Atriance

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
nelarabin
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Limited
ATC-kode:
L01BB07
INN (International Name):
nelarabine
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Forløber T-celle lymfoblastisk leukæmi-lymfom
Terapeutiske indikationer:
Nelarabine er indiceret til behandling af patienter med T-celle akut lymfoblastær leukæmi (T-ALL) og T-celle lymphoblastic lymphoma (T-LBL), hvis sygdommen ikke har reageret eller har fået tilbagefald efter behandling med mindst to kemoterapi regimer. På grund af de små patientgrupper i disse sygdom indstillinger, oplysninger til at støtte theseindications er baseret på et begrænset data.
Produkt oversigt:
Revision: 23
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000752
Autorisation dato:
2007-08-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/000752

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Atriance 5 mg/ml infusionsvæske, opløsning.

nelarabin

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Atriance

Sådan skal du bruge Atriance

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Atriance indeholder nelarabin, der tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes

antineoplastiske

midler

, og som bruges i kemoterapi til at dræbe nogle typer kræftceller.

Atriance anvendes til behandling af patienter med:

en type leukæmi kaldet T-celle akut lymfoblastær leukæmi. Leukæmi medfører en unormal

forøgelse af antallet af hvide blodceller. Det unormalt høje antal hvide blodceller kan

forekomme i blodet og andre dele af kroppen. Typen af leukæmi er forbundet med typen af

hvide blodceller, som overvejende bliver dannet. I dette tilfælde hedder cellerne lymfoblaster.

en type lymfom kaldet T-celle lymfoblastær lymfom. Dette lymfom er forårsaget af en stor

mængde lymfoblaster, som er en type hvide blodceller.

Hvis du har spørgsmål om din sygdom, skal du tale med lægen om det.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Atriance

Du (eller dit barn, hvis det er dit barn, der bliver behandlet) må ikke få Atriance

hvis du (eller dit barn, hvis det er dit barn, der bliver behandlet) er allergisk over for nelarabin

eller et af de øvrige indholdsstoffer i Atriance (angivet i punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Der er set alvorlige bivirkninger i nervesystemet ved brug af Atriance. Symptomer kan være mentale

(fx træthed) eller fysiske (fx kramper, en sovende eller prikkende fornemmelse, svaghed og

lammelse).

Lægen vil regelmæssigt undersøge dig for disse symptomer under behandlingen (se

også punkt 4 ”Bivirkninger”).

Før du begynder at få denne medicin, skal du fortælle det til lægen:

hvis du/dit barn (hvis det er dit barn, der bliver behandlet) har nyre- eller leverproblemer

Dosis af Atriance skal muligvis justeres.

hvis du/dit barn (hvis det er dit barn, der bliver behandlet) for nylig er blevet eller har

planer om at blive vaccineret

med en levende vaccine (f.eks. polio, skoldkopper, tyfus).

hvis du/dit barn (hvis det er dit barn, der bliver behandlet) har nogen blodsygdomme

anæmi).

Blodprøver under behandling

Din læge vil regelmæssigt tage blodprøver under behandlingen for at undersøge, om der er nogen

blodsygdomme, som kan skyldes brugen af Atriance.

Ældre

Hvis du er ældre, kan du være mere følsom over for bivirkninger i nervesystemet (se afsnittet herover

”Advarsler og forsigtighedsregler”). Din læge vil regelmæssigt undersøge dig for disse symptomer

under behandlingen.

Tal med lægen, hvis noget af ovennævnte gælder for dig.

Brug af anden medicin sammen med Atriance

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Dette

gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler og vitaminer og mineraler.

Husk at fortælle det til lægen, hvis du begynder på at tage anden medicin, mens du er i behandling

med Atriance.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Atriance bør ikke anvendes til gravide kvinder. Det kan skade et foster, hvis det er undfanget før,

undervejs eller lige efter behandling. Tal med lægen om hensigtsmæssig svangerskabsforebyggelse og

prævention. Forsøg ikke at blive gravid eller gøre en kvinde gravid, før lægen giver dig besked om, at

det er sikkert.

Mandlige patienter, som ønsker at blive fædre, skal spørge lægen til råds om familieplanlægning eller

behandling. Hvis graviditet opstår under behandling med Atriance, skal du straks fortælle det til

lægen.

Det vides ikke, om Atriance udskilles i mælk. Amning skal ophøre, mens du er i behandling med

Atriance. Spørg lægen til råds, inden du tager nogen anden form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Atriance kan få dig til at føle dig sløv eller søvnig både undervejs og i flere dage efter behandling.

Hvis du føler dig træt eller svag, må du ikke køre bil, motorcykel eller cykel, eller arbejde med

værktøj eller maskiner.

Atriance indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindst 23 mg natrium pr. dosis. Hvis du er på natrium- (salt) fattig diæt,

skal du tage hensyn hertil.

3.

Sådan skal du bruge Atriance

Dosis af Atriance er baseret på følgende:

din/dit barns (hvis det er dit barn, der bliver behandlet) kropsoverflade

(som vil blive

beregnet af lægen ud fra din højde og vægt)

resultater af blodprøver

, der er taget før behandling

Voksne og unge (16 år og ældre)

Den sædvanlige dosis

er 1.500 mg/m

af kroppens overfladeareal pr. dag.

En læge eller en sygeplejerske

vil give dig en dosis af Atriance som en infusion (intravenøst drop).

Det dryppes normalt ind i armen i løbet af en periode på ca. 2 timer.

Du vil få en infusion (intravenøst drop) 1 gang om dagen på dag 1, 3 og 5 i en behandling

. Denne

behandling gentages normalt hver 3. uge. Behandlingen kan variere afhængigt af resultaterne af de

regelmæssige blodprøver. Lægen vil beslutte, hvor mange behandlingsforløb der kræves.

Børn og unge (21 år og yngre)

Den anbefalede dosis er 650 mg/m

af kroppens overfladeareal pr. dag.

En læge eller en sygeplejerske

vil give dig/dit barn (hvis det er dit barn, der bliver behandlet) en

dosis Atriance som en infusion (intravenøst drop). Det dryppes normalt ind i armen i løbet af en

periode på ca. 1 time.

Du/dit barn (hvis det er dit, der bliver behandlet) vil få en infusion (intravenøst drop) 1 gang

daglig i 5 dage

. Denne behandling gentages normalt hver 3. uge. Behandlingen kan variere afhængigt

af resultaterne af de regelmæssige blodprøver. Lægen vil beslutte, hvor mange behandlingsforløb der

kræves.

Hvis du holder op med at bruge Atriance

Lægen afgør, hvornår behandlingen skal stoppes.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hovedparten af de bivirkninger, der er indrapporteret for Atriance, er set hos voksne, børn og unge.

Nogle bivirkninger er set oftere hos voksne patienter. Forklaringen på dette er ikke kendt.

Tal med lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Alvorlige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10 patienter

, som bliver behandlet med Atriance.

Tegn på en infektion

. Atriance kan nedsætte antallet af hvide blodceller og nedsætte din

modstandskraft over for en infektion (herunder lungebetændelse). Dette kan endda være

livstruende. Tegn på en infektion omfatter:

feber

alvorlig forringelse af din almindelige helbredstilstand

lokale symptomer som f.eks. ondt i halsen, ondt i munden eller vandladningsproblemer

(f.eks. en brændende fornemmelse ved vandladning, som kan være en urinvejsinfektion).

Tal straks med lægen

, hvis du oplever noget af dette. Der tages en blodprøve, der viser, om antallet

af hvide blodceller er faldet.

Andre meget almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

flere end 1 ud af 10 patienter

, som bliver behandlet med Atriance.

Ændringer i følesansen i hænder og fødder, muskelsvaghed udtrykt som vanskelighed ved at

komme op af en stol eller svært ved at gå (

perifer neuropati

); nedsat følsomhed ved let

berøring, eller smerter; en unormal fornemmelse på huden som f.eks. brændende, prikkende

følelse, en fornemmelse af at noget kravler på huden.

Generel følelse af svaghed og træthed (

forbigående anæmi

). I nogle tilfælde kan du få brug for

en blodtransfusion.

Usædvanlige blå mærker eller blødninger, forårsaget af et fald i antallet af celler i blodet der får

det til at størkne. Dette kan føre til alvorlig blødning fra forholdsvis små skader, som f.eks små

rifter. I sjældne tilfælde kan det føre til mere alvorlig blødning (

blodtab

). Tal med lægen om,

hvordan risikoen for blødning kan mindskes.

En følelse af slaphed og træthed; hovedpine; svimmelhed.

Åndenød, vanskelig eller besværet vejrtrækning (åndedrætsbesvær); hoste.

Følelse af utilpashed i maven (

kvalme

); sygdomsfornemmelse (

opkastning

); diarré, forstoppelse.

Muskelsmerter.

Opsvulmen af nogle områder af kroppen pga. ophobning af unormale mængder væske (

ødem

Forhøjet temperatur (

feber

); træthed; en fornemmelse af svaghed/styrketab.

Tal med lægen

, hvis noget af dette bliver generende.

Almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

mellem 1 og 10 ud af 100 patienter,

som bliver behandlet med Atriance:

Voldsomme, ukontrollerbare muskelsammentrækninger, der hyppigt er ledsaget af

bevidstløshed, som kan skyldes et epileptisk anfald (

krampeanfald

Klodsethed og manglende koordination, der påvirker balance, gang, eller bevægelse af lemmer

eller øjne, samt tale.

En utilsigtet rytmisk rysten af et eller flere lemmer (

skælven

Muskelsvaghed (muligvis i forbindelse med

perifer neuropati

– se ovenfor); ledsmerter,

rygsmerter, smerter i hænder og fødder, bl.a. en stikkende og prikkende følelse, samt en

fornemmelse af følelsesløshed.

Nedsat blodtryk.

Vægttab og manglende appetit (

anoreksi

); mavesmerter, ondt i munden pga. sår og betændelse.

Hukommelsesbesvær, manglende orientering; sløret syn; ændret eller tab af smagssans

smagsforstyrrelse

Væskeophobning ved lungerne, der fører til brystsmerter og vejrtrækningsbesvær (

pleural

effusion

); pibende åndedræt.

Øget indhold af stoffet bilirubin i dit blod, som kan give en gulfarvning af huden og gøre dig

sløv.

Forhøjet leverenzymtal.

Øget kreatininniveau (et tegn på nyreproblemer, der kan medføre færre vandladninger).

Frigivelse af indhold fra kræftceller (

tumor-lysis-syndrom

), der kan give ekstra stress i kroppen.

De første symptomer omfatter kvalme og opkastning, åndenød, uregelmæssigt hjerteslag, uklar

urin, sløvhed og/eller ledproblemer. Hvis dette sker, vil det med størst sandsynlighed ske ved

den første dosis. Lægen vil tage de relevante forholdsregler for at undgå, at dette sker.

Lavt indhold af nogle stoffer i blodet:

lavt kalciumindhold, som kan forårsage muskelkramper, mavekramper eller spasmer.

lavt magnesiumindhold, som kan forårsage muskelsvaghed, forvirringstilstand, rykvise

bevægelser, højt blodtryk, uregelmæssig hjerterytme samt nedsatte reflekser ved alvorligt

lavt magnesiumindhold i blodet.

lavt kaliumindhold, der kan give en slaphedsfølelse.

lavt sukkerindhold, som kan forårsage kvalme, svedtendens, svaghed, besvimelse,

forvirringstilstand eller hallucinationer.

Tal med lægen

, hvis noget af dette bliver generende.

Sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000 patienter

, som bliver behandlet med Atriance:

Alvorlig sygdom, der ødelægger skeletmuskulaturen, og som er kendetegnet ved myoglobin (et

nedbrydningsprodukt fra muskelceller) i urinen (rabdomyolyse), forhøjet kreatinkinase i blodet.

Tal med lægen

, hvis noget af dette bliver generende.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V.

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og hætteglasset efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Efter anbrud af hætteglasset er Atriance stabil i op til 8 timer ved temperaturer op til 30 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Atriance indeholder:

Aktivt stof: Nelarabin. 1 ml Atriance opløsning til infusion indeholder 5 mg nelarabin. Et

hætteglas indeholder 250 mg nelarabin.

Øvrige indholdsstoffer: Natriumchlorid, vand til injektionsvæsker, saltsyre, natriumhydroxid (se

afsnit 2 ”Atriance indeholder natrium”).

Udseende og pakningsstørrelser

Atriance infusionsvæske, opløsning er en klar, farveløs opløsning. Hætteglasset er af klart glas med

en gummiprop og forseglet med en aluminiumhætte.

Hvert hætteglas indeholder 50 ml.

Atriance findes i pakninger med 1 hætteglas eller 6 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

Fremstiller

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach am Attersee

Østrig

Novartis Farmacéutica SA

Ronda de Santa Maria 158

08210 Barberà del Vallès, Barcelona

Spanien

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD.

Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Sandoz A/S

Tlf: +45 63 95 10 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 555

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Sandoz A/S

Tlf: +45 63 95 10 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.

Tel: +34 900 456 856

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Sandoz

Tél: +33 800 45 57 99

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Sandoz S.R.L.

Tel: +40 021 4075160

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Sandoz A/S

Tel: +45 63 95 10 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Dette lægemiddel er godkendt

under ”særlige vilkår

”. Det betyder, at

det ikke har været muligt at opnå

fuldstændig dokumentation for lægemidlet, fordi det anvendes til en sjælden sygdom.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år

vurdere

nye oplysninger om

lægemidlet,

og denne

indlægsseddel

vil om nødvendigt blive ajourført.

Du kan finde yderligere oplysninger om

dette lægemiddel

på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/ og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside

http://laegemiddelstyrelsen.dk. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme og om,

hvordan de behandles.

Nedenstående oplysninger til læger og sundhedspersonale:

OPLYSNINGER OM OPBEVARING OG DESTRUKTION AF ATRIANCE

Opbevaring af Atriance infusionsvæske, opløsning

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Efter anbrud af hætteglas er Atriance stabil i op til 8 timer ved op til 30 °C.

Oplysninger om håndtering og destruktion af Atriance

De almindelige procedurer for korrekt håndtering og destruktion af tumorhæmmende lægemidler skal

følges dvs.:

Personalet skal være uddannet i at håndtere og overføre lægemidlet.

Gravide medarbejdere må ikke arbejde med dette lægemiddel.

Personale, der håndterer dette lægemiddel, skal bære beskyttelsesdragt inklusiv maske, briller

og handsker.

Alt udstyr brugt til administration eller rengøring inklusiv handsker, bør anbringes i en

højrisiko-affaldssæk til forbrænding ved høj temperatur. Alt flydende affaldsmateriale fra

klargøring af nelarabin infusionsvæske, opløsning kan skylles ud med rigelige mængder vand.

Ved uforvarende kontakt med hud eller øjne skal området omgående behandles med rigelige

mængder vand.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atriance 5 mg/ml infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml infusionsvæske indeholder 5 mg nelarabin.

Et hætteglas indeholder 250 mg nelarabin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

1 ml infusionsvæske indeholder 1,725 mg (75 mikromol) natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Infusionsvæske, opløsning.

Klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Nelarabin er indiceret til behandling af patienter med T-celle akut lymfoblastær leukæmi (T-ALL) og

T-celle lymfoblastær lymfom (T-LBL), hvor sygdommen ikke har responderet på eller er recidiveret

efter behandling med mindst to kemoterapiregimer.

På grund af små patientpopulationer i dette sygdomsstadie er oplysningerne til støtte for

indikationerne baseret på begrænsede data.

4.2

Dosering og administration

Nelarabin må kun gives under supervision af en læge, der har erfaring med anvendelse af cytotoksiske

midler.

Dosering

Komplet blodtælling inkl. trombocytter skal monitoreres regelmæssigt (se pkt. 4.4 og 4.8).

Voksne og unge (16 år og ældre)

Den anbefalede dosis nelarabin til voksne og unge i alderen 16 år og ældre er 1.500 mg/m

indgivet

intravenøst over 2 timer på dag 1, 3 og 5 og gentaget hver 21. dag.

Børn og unge (21 år og yngre)

Den anbefalede dosis nelarabin til børn og unge (21 år og yngre) er 650 mg/m

indgivet intravenøst

over 1 time daglig i 5 på hinanden følgende dage og gentaget hver 21. dag.

I kliniske studier blev både 650 mg/m

og 1.500 mg/m

anvendt til patienter i aldersgruppen 16 til

21 år. Effekt og sikkerhed var den samme for begge doseringer. Lægen skal nøje overveje, hvilken

dosering der passer bedst til behandling af patienter i denne aldersgruppe.

Kun begrænsede klinisk-farmakologiske data er tilgængelige for patienter under 4 år (se pkt. 5.2).

Dosisjustering

Nelarabin skal seponeres ved første tegn på neurologiske hændelser af typen

National Cancer Institute

Common Toxicity Criteria

grad 2 eller derover. Udsættelse af efterfølgende doser er en mulighed ved

anden toksicitet inkl. hæmatologisk toksicitet.

Særlige populationer

Ældre

Antallet af patienter på 65 år eller ældre, som har været i behandling med nelarabin, er ikke

tilstrækkeligt til, at det kan fastslås, om de responderer anderledes end yngre patienter (se pkt. 4.4 og

5.2).

Nedsat nyrefunktion

Nelarabin er ikke undersøgt hos personer med nedsat nyrefunktion. Nelarabin og -9-β-D

arabinofuranosylguanin (ara-G) udskilles delvis via nyrerne (se pkt. 5.2). Der er ikke tilstrækkelige

data til at fastslå en anbefalet dosisjustering til personer med kreatininclearance på under 50 ml/min.

Patienter med nedsat nyrefunktion skal overvåges nøje for toksicitet, når de behandles med nelarabin.

Nedsat leverfunktion

Nelarabin er ikke undersøgt hos personer med nedsat leverfunktion. Disse patienter skal behandles

med forsigtighed.

Administration

Nelarabin er kun til intravenøs anvendelse og må ikke fortyndes før administration. Den ønskede dosis

nelarabin skal overføres til en infusionspose af polyvinylchlorid (PVC) eller ethylvinylacetat (EVA)

eller til en glasbeholder og administreres intravenøst som infusion over 2 timer til voksne patienter og

over 1 time til børn.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

NEUROLOGISKE BIVIRKNINGER

Der er rapporteret alvorlige neurologiske bivirkninger ved brug af nelarabin. Disse bivirkninger

inkluderer: ændret mental tilstand herunder svær døsighed, konfusion og koma, påvirkning af

centralnervesystemet inkl. kramper, ataksi og status epilepticus og perifer neuropati inkl. hypoæstesi

fra følelsesløshed og paræstesi til motorisk svækkelse og paralyse. Der er rapporteret om bivirkninger

associeret med demyelinisering og om ascenderende perifer neuropati, der ligner Guillain-Barré

syndrom (se pkt. 4.8).

Neurotoksicitet er den dosisbegrænsende toksicitet for nelarabin. Disse bivirkninger har ikke altid

været fuldt reversible efter seponering af nelarabin. Det anbefales derfor på det kraftigste at overvåge

patienten nøje for neurologiske bivirkninger. Nelarabin skal seponeres ved første tegn på

neurologiske bivirkninger af

NCI Common Toxicity Criteria

grad 2 eller derover.

Patienter, der tidligere er blevet eller sideløbende bliver behandlet med intratekal kemoterapi eller

tidligere har modtaget kraniospinal strålebehandling, har potentielt øget risiko for neurologiske

bivirkninger (se pkt. 4.2 - dosisjustering). Derfor frarådes samtidig intratekal kemoterapi og/eller

kraniospinal strålebehandling.

Immunisering med vacciner med levende organismer kan forårsage infektion hos

immunokompromitterede værter. Derfor frarådes vaccination med levende organismer.

Leukopeni, trombocytopeni, anæmi og neutropeni (inkl. febril neutropeni) er blevet forbundet med

nelarabin-behandling. Det totale blodtal inkl. trombocytter skal monitoreres regelmæssigt (se pkt. 4.2

og 4.8).

Det anbefales, at patienter i behandling med nelarabin får intravenøs hydrering i henhold til standard

klinisk praksis for behandling af hyperurikæmi hos patienter med risiko for tumor-lysis-syndrom. For

patienter med risiko for hyperurikæmi bør det overvejes at anvende allopurinol.

Ældre

Antallet af patienter, som er 65 år eller ældre i de kliniske studier med nelarabin er ikke tilstrækkeligt

til at kunne fastslå, om de responderer anderledes end yngre patienter. I en eksplorativ analyse viste

højere alder, især 65 år og ældre, at være forbundet med øgede forekomster af neurologiske

bivirkninger.

Karcinogeniciet og mutagenicitet

Der er ikke foretaget karcinogenicitetstest på nelarabin. Nelarabin er dog kendt for at være

genotoksisk for pattedyrsceller (se pkt. 5.3).

Advarsel om natrium

Denne medicin indeholder 1,725 mg/ml (75 mikromol/ml) natrium. Dette skal tages i betragtning hos

patienter, der er på en kontrolleret natriumdiæt.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Nelarabin og ara-G hæmmede ikke i signifikant grad aktiviteterne af de vigtigste levercytokrom P450

(CYP)-isoenzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller

CYP3A4

in vitro

Samtidig administration af nelarabin og adenosindeaminasehæmmere, så som pentostatin frarådes.

Samtidig administration kan reducere effekten af nelarabin og/eller ændre bivirkningsprofilen for

begge de aktive stoffer.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Såvel seksuelt aktive mænd som kvinder skal anvende sikker prævention under behandling med

nelarabin. Mænd med partnere, som er gravide eller har mulighed for at blive gravid, skal anvende

kondom under behandling med nelarabin og i mindst tre måneder efter afslutning af behandlingen.

Graviditet

Der foreligger ingen eller begrænset data fra anvendelse af nelarabin til gravide kvinder.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker

kendes ikke, men eksponering under graviditet vil sandsynligvis føre til abnormiteter og misdannelser

hos fosteret.

Nelarabin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klart nødvendigt. Patienter, der bliver

gravide under behandling med nelarabin, skal informeres om den mulige risiko for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om nelarabin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Det kan ikke udelukkes, at

der er risiko for påvirkning af nyfødte/spædbørn. Amning skal ophøre under behandling med Atriance.

Fertilitet

Nelarabins virkning på fertiliteten hos mennesker kendes ikke. Ud fra stoffets farmakologiske virkning

er der risiko for uønskede virkninger på fertiliteten. Familieplanlægning bør diskuteres med

patienterne efter behov.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Atriance påvirker i væsentlig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter, der behandles med nelarabin, har potentiel risiko for at lide af sovetrang under og i

adskillige dage efter behandlingen. Patienterne skal advares om, at denne sovetrang kan påvirke evnen

til at udføre krævende opgaver som f.eks. at køre bil.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sikkerhedsprofilen fra pivotale kliniske studier med de anbefalede doser nelarabin til voksne

(1.500 mg/m

) og børn (650 mg/m

) baserer sig på data fra hhv. 103 voksne og 84 pædiatriske

patienter. De hyppigste bivirkninger var træthed, gastro-intestinale forstyrrelser, hæmatologiske

forstyrrelser, respiratoriske forstyrrelser, forstyrrelser i nervesystemet (døsighed, perifere neurologiske

forstyrrelser

sensoriske og motoriske], svimmelhed, hypoæstesi, paræstesi, hovedpine) og pyreksi.

Neurotoksicitet er den dosisbegrænsende toksicitet i forbindelse med nelarabin-behandling (se

pkt. 4.4).

Liste over bivirkninger i tabelform

Følgende termer er anvendt til klassifikation af frekvenser: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden (< 1/10.000), og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger

Voksne (1.500 mg/m

2

)

N = 103

Børn (650 mg/m

2

)

N = 84

Infektioner og parasitære sygdomme

Infektion (inkl. men ikke begænset til;

sepsis, bakteriæmi, pneumoni,

svampeinfektion)

Meget almindelig: 40 (39 %) Meget almindelig: 13 (15 %)

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Tumor-lysis-syndrom (se også data fra

programmet for udleveringstilladelse og

fra de ikke pivotale-studier)

Almindelig: 1 (1 %)

Ikke tilgængelig

Blod og lymfesystem

Febril neutropeni

Meget almindelig: 12 (12 %) Almindelig: 1 (1 %)

Neutropeni

Meget almindelig: 83 (81 %) Meget almindelig: 79 (94 %)

Leukopeni

Almindelig: 3 (3 %)

Meget almindelig: 32 (38 %)

Trombocytopeni

Meget almindelig: 89 (86 %) Meget almindelig: 74 (88 %)

Anæmi

Meget almindelig: 102

(99 %)

Meget almindelig: 80 (95 %)

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi

Ikke tilgængelig

Almindelig: 5 (6 %)

Hypocalcæmi

Almindelig: 3 (3 %)

Almindelig: 7 (8 %)

Hypomagnesiæmi

Almindelig: 4 (4 %)

Almindelig: 5 (6 %)

Hypokaliæmi

Almindelig: 4 (4 %)

Meget almindelig: 9 (11 %)

Anoreksi

Almindelig: 9 (9 %)

Ikke tilgængelig

Psykiske forstyrrelser

Konfusion

Almindelig: 8 (8 %)

Almindelig: 2 (2 %)

Nervesystemet

Anfald (inkl. kramper, grand mal

kramper, status epilepticus)

Almindelig: 1 (1 %)

Almindelig: 5 (6 %)

Amnesi

Almindelig: 3 (3 %)

Ikke tilgængelig

Døsighed

Meget almindelig: 24 (23 %) Almindelig: 6 (7 %)

Perifere neurologiske forstyrrelser

(sensoriske og motoriske)

Meget almindelig: 22 (21 %) Meget almindelig: 10 (12 %)

Hypoæstesi

Meget almindelig: 18 (17 %) Almindelig: 5 (6 %)

Paræstesi

Meget almindelig: 15 (15 %) Almindelig: 3 (4 %)

Ataksi

Almindelig: 9 (9 %)

Almindelig: 2 (2 %)

Balanceforstyrrelser

Almindelig: 2 (2 %)

Ikke tilgængelig

Tremor

Almindelig: 5 (5 %)

Almindelig: 3 (4 %)

Svimmelhed

Meget almindelig: 22 (21 %) Ikke tilgængelig

Hovedpine

Meget almindelig: 15 (15 %) Meget almindelig: 14 (17 %)

Dysgeusi

Almindelig: 3 (3 %)

Ikke tilgængelig

Øjne

Sløret syn

Almindelig: 4 (4 %)

Ikke tilgængelig

Vaskulære sygdomme

Hypotension

Almindelig: 8 (8 %)

Ikke tilgængelig

Luftveje, thorax og mediastinum

Pleural effusion

Almindelig: 10 (10 %)

Ikke tilgængelig

Pibende åndedræt

Almindelig: 5 (5 %)

Ikke tilgængelig

Dyspnø

Meget almindelig: 21 (20 %) Ikke tilgængelig

Hoste

Meget almindelig: 26 (25 %) Ikke tilgængelig

Mave-tarmkanalen

Diarré

Meget almindelig: 23 (22 %) Almindelig: 2 (2 %)

Stomatitis

Almindelig: 8 (8 %)

Almindelig: 1 (1 %)

Opkastning

Meget almindelig: 23 (22 %) Almindelig: 8 (10 %)

Mavesmerter

Almindelig: 9 (9 %)

Ikke tilgængelig

Obstipation

Meget almindelig: 22 (21 %) Almindelig: 1 (1 %)

Kvalme

Meget almindelig: 42 (41 %) Almindelig: 2 (2 %)

Lever og galdeveje

Hyperbilirubinæmi

Almindelig: 3 (3 %)

Almindelig: 8 (10 %)

Forhøjede aminotransferaser

Ikke tilgængelig

Meget almindelig: 10 (12 %)

Forhøjet aspartataminotransferase

Almindelig: 6 (6 %)

Ikke tilgængelig

Knogler, led, muskler og bindevæv

Muskelsvaghed

Almindelig: 8 (8 %)

Ikke tilgængelig

Myalgi

Meget almindelig: 13 (13 %) Ikke tilgængelig

Artralgi

Almindelig: 9 (9 %)

Almindelig: 1 (1 %)

Rygsmerter

Almindelig: 8 (8 %)

Ikke tilgængelig

Smerter i ekstremitet

Almindelig: 7 (7 %)

Almindelig: 2 (2 %)

Rabdomyolyse, forhøjet kretinkinase i

blodet (se Data efter markedsføring)

Sjælden: Ikke tilgængelig

Sjælden: Ikke tilgængelig

Nyrer og urinveje

Forhøjet blodkreatinin

Almindelig: 2 (2 %)

Almindelig: 5 (6 %)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ødem

Meget almindelig: 11 (11 %) Ikke tilgængelig

Abnormal gangart

Almindelig: 6 (6 %)

Ikke tilgængelig

Perifert ødem

Meget almindelig: 15 (15 %) Ikke tilgængelig

Feber

Meget almindelig: 24 (23 %) Almindelig: 2 (2 %)

Smerter

Meget almindelig: 11 (11 %) Ikke tilgængelig

Træthed

Meget almindelig: 51 (50 %) Almindelig: 1 (1 %)

Asteni

Meget almindelig: 18 (17 %) Almindelig: 5 (6 %)

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Der var en enkelt supplerende rapport med biopsiverificeret progressiv multifokal leukoencefalopati i

den voksne population.

Der er rapporter om undertiden letal opportunistisk infektion hos patienter i nelarabinbehandling.

Nervesystemet

Der er rapporter om bivirkninger associeret med demyelinisering og ascenderende perifere

neuropatier, der ligner Guillain-Barré syndrom.

To pædiatriske patienter havde en letal neurologisk bivirkning.

Data fra studierne fra

National Cancer Institute

/programmet for udleveringstilladelse og fase I-studier

Ud over de bivirkninger, der er observeret i de pivotale kliniske studier, er der også data fra

875 patienter fra

NCI

studier/program for udleveringstilladelse (694 patienter) og fase I-studier

(181 patienter) med nelarabin. Følgende yderligere bivirkninger er observeret:

Benigne og maligne tumorer (inkl. cyster og polypper)

Tumor-lysis-syndrom – 7 tilfælde (se pkt. 4.2 og 4.4).

Data efter markedsføring

Rabdomyolyse og forhøjet kreatinkinase i blodet er blevet identificeret ved anvendelse af nelarabin

efter godkendelse. Dette omfatter spontane bivirkningsindberetninger såvel som alvorlige hændelser

fra igangværende studier.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret tilfælde af overdosering.

Nelarabin er i kliniske studier givet i doser på op til 75 mg/kg (ca. 2.250 mg/m

) daglig i 5 dage til en

pædiatrisk patient, i doser på op til 60 mg/kg (ca. 2.400 mg/m

) daglig i 5 dage til 5 voksne patienter

og op til 2.900 mg/m

til yderligere 2 voksne på dag 1, 3 og 5.

Symptomer og tegn

Det er sandsynligt, at en overdosis af nelarabin vil resultere i svær neurotoksicitet (muligvis inkl.

paralyse, koma), myelosuppression og potentielt død. Ved en dosis på 2.200 mg/m

givet på dag 1, 3

og 5 hver 21. dag, udviklede 2 patienter en signifikant grad 3 ascenderende sensorisk neuropati. MRI-

undersøgelser af de 2 patienter viste hændelser, som var overensstemmende med demyeliserende

lidelser i columna cervicalis.

Behandling

Der findes ingen kendt antidot i tilfælde af overdosering med nelarabin. Der bør gives støttende

behandling iht. god klinisk praksis.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antineoplastiske midler, antimetabolitter, purinanaloger, ATC-

kode: L01B B 07

Nelarabin er et pro-drug af deoxyguanosin analog ara-G. Nelarabin demethyleres hurtigt af

adenosindeaminase (ADA) til ara-G, som derefter phosphoryleres intracellulært af

deoxyguanosinkinase og deoxycytidinkinase til dets 5’-monophosphatmetabolit.

Monophosphatmetabolitten omdannes derefter til den aktive 5’-triphosphat fra ara-GTP.

Akkumulering af ara-GTP i leukæmiske stamceller giver mulighed for selektiv indarbejdning af ara-

GTP i deoxyribonukleinsyre (DNA), som fører til hæmning af DNA-syntesen. Dette resulterer i

celledød. Andre mekanismer kan bidrage til nelarabins cytotoksiske virkning.

In-vitro

er T-celler mere

sensitive end B-celler over for nelarabins cytotoksiske virkning.

Klinisk effekt og data

Voksen klinisk studie med recidiverende eller refraktær T-ALL og T-LBL

I et åbent studie udført af Cancer and Leukaemia Group B og Southwest Oncology Group blev

nelarabins sikkerhed og effekt undersøgt hos 39 voksne med T-celle akut lymfoblastær leukæmi (T-

ALL) eller lymfoblastær lymfom (T-LBL). 28 ud af de 39 voksne, i alderen 16 til 65 år (i gennemsnit

34 år), var recidiverede eller refraktære i mindst to tidligere induktionsregimer. Nelarabin i doser på

1.500 mg/m

/døgn blev givet intravenøst over 2 timer på dag 1, 3 og 5 i en cyklus på 21 dage. 5 af de

28 patienter (18 %) [95 % CI: 6 % — 37 %], som blev behandlet med nelarabin, opnåede komplet

respons (knoglemarvscelletal ≤ 5 %, ingen andre tegn på sygdom og fuld restitution af perifere

blodtal). I alt 6 patienter (21 %) [95 % CI: 8 % – 41 %] opnåede komplet respons med eller uden

hæmatologisk restitution. Tid til komplet respons i begge responsgrupper varierede mellem 2,9 og

11,7 uger. Varigheden af respons (i begge responsklassifikationer (n = 5) varierede mellem 15 og

195+ uger. Median af samlet overlevelse var 20,6 uger [95 % Cl: 10,4 – 36,4]. Overlevelse efter 1 år

var 29 % [95 % CI: 12 % – 45 %].

Pædiatrisk klinisk studie med recidiverende eller refraktær T-ALL og T-LBL

I et åbent multicenterstudie udført af Childrens Oncology Group, blev nelarabin givet intravenøst over

1 time i 5 dage til 151 patienter ≤ 21 år, hvoraf 149 havde fået recidiv eller havde refraktær T-celle

akut lymfoblastær leukæmi (T-ALL) eller T-celle lymfoblastær lymfom (T-LBL). 84 patienter, hvoraf

39 havde fået 2 eller flere tidligere induktionsbehandlinger, og hvoraf 31 havde fået 1 tidligere

induktionsbehandling, blev behandlet med 650 mg/m

/døgn nelarabin givet intravenøst over 1 time

daglig i 5 på hinanden følgende dage gentaget hver 21. dag.

Af de 39 patienter, der havde fået 2 eller flere tidligere induktionsbehandlinger, oplevede 5 (13 %)

[95 % CI: 4 % – 27 %] et komplet respons (knoglemarvscelletal ≤ 5 %, ingen andre tegn på sygdom,

og fuldstændig restitution af perifere blodtal) og 9 (23 %) [95 % CI: 11 % – 39 %] opnåede komplet

respons med eller uden fuldstændig hæmatologisk restitution. Varighed af respons i begge

responsgrupper varierede mellem 4,7 og 36,4 uger, samlet median overlevelse var 13,1 uger [95 %

CI: 8,7 – 17,4], og overlevelse efter 1 år var 14 % [95 % CI: 3 % – 26 %].

13 (42 %) af de 31 patienter, der tidligere havde modtaget 1 induktionsbehandling, opnåede et komplet

respons. 9 af disse 31 patienter havde ikke haft respons på tidligere induktion (refraktære patienter). 4

(44 %) af disse 9 refraktære patienter opnåede et komplet respons på nelarabin.

Dette lægemiddel er godkendt under ”særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været

muligt at opnå fuldstændig dokumentation for lægemidlet, fordi det drejer sig om en sjælden sygdom.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om Atriance, og

produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Nelarabin er et pro-drug af deoxyguanosin analog ara-G. Nelarabin demethyleres hurtigt af

adenosindeaminase (ADA) til ara-G, som derefter phosphoryleres intracellulært af

deoxyguanosinkinase og deoxycytidinkinase til dets 5’-monophosphatmetabolit.

Monophosphatmetabolitten omdannes derefter til den aktive 5’-triphosphat fra ara-GTP.

Akkumulering af ara-GTP i leukæmiske stamceller giver mulighed for selektiv indarbejdning af ara-

GTP i deoxyribonukleinsyre (DNA), som fører til hæmning af DNA-syntesen. Dette resultere i

celledød. Andre mekanismer kan bidrage til nelarabins cytotoksiske virkning.

In-vitro

er T-celler mere

sensitive end B-celler over for nelarabins cytotoksiske virkning.

I en krydsanalyse af data fra 4 fase I-studier blev farmakokinetikken af nelarabin og ara-G undersøgt

hos patienter under 18 år og voksne patienter med refraktær leukæmi eller lymfom.

Absorption

Voksne patienter

Plasma ara-G C

-værdier sås generelt ved afslutningen af nelarabin-infusionen og var generelt højere

end nelarabin C

-værdier, hvilket tyder på hurtig og ekstensiv omdannelse af nelarabin til ara-G.

Efter infusion af 1.500 mg/m

nelarabin over 2 timer til voksne patienter, var middelplasma for

nelarabin C

og AUC

hhv 13,9 µmol/l (81 %) og 13,5 µmol/l time (56 %). Middelplasma for ara-G

og AUC

var hhv. 115 µmol/l (16 %) og 571 µmol/l time (30 %).

Intracellulær C

for ara-GTP blev set i løbet af 3 – 25 timer på dag 1. Middel intracellulær ara-GTP

og AUC-var 95,6 µmol/l (139 %) og 2.214 µmol/l time (263 %) efter denne dosis.

Pædiatriske patienter

Efter infusion af 400 eller 650 mg/m

nelarabin over 1 time til 6 pædiatriske patienter var

middelplasma for nelarabin C

og AUC

, justeret til en 650 mg/m

dosis, hhv. 45,0 µmol/l (40 %)

og 38,0 µmol/l time (39 %). Middelplasma ara-G C

og AUC

var hhv. 60,1 µmol/l (17 %) og

212 µmol/l time (18 %).

Fordeling

Nelarabin og ara-G fordeles i vid udstrækning i hele kroppen, baseret på kombinerede fase I

farmakokinetiske data for nelarabindoser på 104 – 2.900 mg/m

. Specifikt for nelarabin var middel

hhv. 115 l/m

(159 %) og 89,4 l/m

(278 %) for voksne og pædiatriske patienter. For ara-G var

middel V

hhv. 44,8 l/m

(32 %) og 32,1 l/m

(25 %) for voksne og pædiatriske patienter.

Nelarabin og ara-G er ikke overvejende bundet til humane plasmaproteiner (mindre end 25 %)

in

vitro

, og bindingen er uafhængig af nelarabin eller ara-G i koncentrationer op til 600 µmol/l.

Der blev ikke set nogen akkumulering af nelarabin eller ara-G i plasma efter administration af

nelarabin daglig eller efter administration på dag 1, 3, 5.

Intracellulær ara-GTP koncentationer i leukæmiske stamceller kunne kvantificeres i en længere

periode efter administration af nelarabin. Intracellulær ara-GTP ophobes efter gentagen administration

af nelarabin. Ved administration på dag 1, 3, og 5 var C

og AUC

(0-t)

-værdier på dag 3 hhv. ca. 50 %

og 30 % større end C

og AUC

(0-t)

-værdier på dag 1.

Biotransformation

Den primære metabolisering af nelarabin er O-demethylering vha. adenosindeaminase til dannelse af

ara-G, som undergår hydrolyse og danner guanin. Desuden hydrolyseres noget nelarabin og danner

methylguanin, som O-demethyleres og danner guanin. Guanin N-deamineres og danner xantin, som

yderligere oxideres for at give urinsyre.

Elimination

Nelarabin og ara-G elimineres hurtigt fra plasma med en halveringstid på hhv. ca. 30 minutter og

3 timer. Disse resultater blev vist hos patienter med refraktær leukæmi eller lymfom efter en dosis på

1.500 mg/m

nelarabin (voksen) eller 650 mg/m

(børn).

Kombineret fase I farmakokinetiske data ved nelarabindoser på 104 – 2.900 mg/m

tyder på, at middel

clearance-værdier for nelarabin er hhv. 138 l/time/m

(104 %) og 125 l/time/m

(214 %) hos voksne

og pædiatriske patienter på dag 1 (n = 65 voksne, n = 21 pædiatriske patienter). Den umiddelbare

clearance for ara-G er sammenlignelig i de to grupper [9,5 l/time/m

(35 %) hos voksne patienter og

10,8 l/time/m

(36 %) i pædiatriske patienter] på dag 1.

Nelarabin og ara-G udskilles delvis via nyrerne. 24 timer efter nelarabin infusion på dag 1 var den

gennemsnitlige urinudskillelse af nelarabin og ara G hos 28 voksne patienter hhv. 5,3 % og 23,2 % af

den administrerede dosis. Den renale clearance var i gennemsnit hos 21 voksne patienter 9,0 l/time/m

(151 %) for nelarabin og 2,6 l/time/m

(83 %) for ara-G.

Da tidsforløbet for intracellulær ara-GTP var forlænget, kunne dets halveringstid ikke fastsættes

nøjagtigt.

Pædiatrisk population

Kun begrænsede klinisk-farmakologiske data er tilgængelige for patienter under 4 år.

Kombinerede fase I farmakokinetiske data ved nelarabindoser på 104 - 2.900 mg/m

tyder på, at

clearance og V

-værdier for nelarabin og ara-G er sammenlignelige mellem de to grupper. Yderligere

data, hvad angår nelarabin og ara-G farmakokinetik i den pædiatriske population findes i andre afsnit.

Køn

Køn har ingen indflydelse på farmakokinetikken af nelarabin og ara-G i plasma. Intracellulær ara-GTP

og AUC

(0-t)

-værdier på samme dosisniveau var 2 – 3 gange større i gennemsnit hos voksne

kvindelige patienter end hos voksne mandlige patienter.

Race

Indflydelsen af race på farmakokinetikken af nelarabin og ara-G er ikke undersøgt specifikt. I en

farmakokinetisk/farmakodynamisk krydsanalyse havde race ikke nogen tydelig virkning på

farmakokinetikken af nelarabin, ara-G eller intracellulær ara-GTP.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af nelarabin og ara-G er ikke undersøgt specifikt hos patienter med nedsat

nyrefunktion eller hos patienter i hæmodialyse. Nelarabin udskilles kun i ringe grad via nyrerne

(5 - 10 % af den indgivne dosis). Ara-G udskilles i højere grad via nyrerne (20 - 30 % af den indgivne

nelarabindosis). Voksne og børn i kliniske studier blev delt op i 3 grupper efter nedsat nyrefunktion:

normal nyrefunktion med clearance større end 80 ml/min (n = 56), let nedsat nyrefunktion med

clearance på 50 - 80 ml/min (n = 12), og moderat nedsat nyrefunktion med clearance under 50 ml/min

(n = 2). Den umiddelbare middelclearance af ara-G var ca. 7 % lavere hos patienter med let nedsat

nyrefunktion end hos patienter med normal nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der findes ingen data til støtte

for dosisvejledning til patienter med clearance mindre end 50 ml/min.

Ældre

Alder har ingen indvirkning på farmakokinetikken for nelarabin eller ara-G. Nedsat nyrefunktion, som

er mere almindeligt hos ældre, kan nedsætte ara-G clearance (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Bivirkninger, som ikke er set i de kliniske studier, men set hos dyr efter eksponering, der svarer til

klinisk eksponering og med mulig relevans over for klinisk anvendelse, er følgende: Nelarabin

forårsagede histopatologiske ændringer i centralnervesystemet (den hvide substans, vakuolisering og

degenerative ændringer i cerebrum, cerebellum og rygmarv) hos aber efter daglig behandling med

nelarabin i 23 dage ved eksponering under den humane, terapeutiske eksponering. Nelarabin har

in

vitro

vist cytotoksicitet over for monocytter og makrofager.

Karcinogenicitet

Der er ikke foretaget karcinogenicitetstest på nelarabin.

Mutagenicitet

Nelarabin var mutagen for L5178Y/TK muselymfomceller med og uden metabolisk aktivering.

Reproduktionstoksicitet

Sammenlignet med kontrolgruppen, forårsagede nelarabin øgede forekomster af føtale misdannelser,

anomali og afvigelser hos kaniner ved administration af doser på ca. 24 % af voksendosis baseret på

mg/m

i løbet af perioden for organdannelse. Der blev set ganespalte hos kaniner efter doser på ca.

2 gange human voksendosis, manglende pollex hos kaniner efter en dosis på ca. 79 % af humane

voksendosis, mens manglende galdeblære, accessoriske lungelapper, sammensmeltede eller ekstra

sternebrae og forsinket knogledannelse blev set for alle doser. Moderens vægtøgning og fostrenes

kropsvægt var nedsat hos kaniner efter en dosis på ca. 2 gange den humane voksne dosis.

Fertilitet

Der er ikke udført forsøg med dyr til vurdering af effekten af nelarabin på fertilitet. Men der er ikke

set uønskede virkninger i testes eller ovarier hos aber, der fik nelarabin intravenøst i doser op til ca.

32 % af den humane voksne dosis baseret på mg/m

i 30 på hinanden følgende dage.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natiumchlorid

Vand til injektionsvæsker

Saltsyre (til pH justering)

Natriumhydroxid (til pH justering)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Atriance er stabil i op til 8 timer ved temperaturer op til 30 °C efter anbrud af hætteglas.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevaringsforhold efter anbrud af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hætteglas af klart glas (Type I) med en bromobutyl-gummiprop og en aluminiumforsegling med en

rød

snap-off

-hætte.

Hvert hætteglas indeholder 50 ml opløsning. Atriance findes i pakninger med 1 hætteglas eller

6 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

De almindelige procedurer for korrekt håndtering og destruktion af cytotoksiske tumorhæmmende

lægemidler skal følges dvs.:

Personalet skal være uddannet i at håndtere og overføre lægemidlet.

Gravide medarbejdere bør ikke arbejde med dette lægemiddel.

Personale, der håndterer dette lægemiddel, bør bære beskyttelsesdragt inklusive maske, briller

og handsker.

Alt udstyr brugt til administration eller rengøring inklusive handsker, bør anbringes i en

højrisiko-affaldssæk til forbrænding ved høj temperatur. Alt flydende affaldsmateriale fra

klargøring af nelarabin infusionsvæske, opløsning kan skylles ud med rigelige mængder vand.

Ved uforvarende kontakt med hud eller øjne skal området omgående skylles med rigelige

mængder vand.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/07/403/001-002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2007

Dato for seneste fornyelse: 16. juni 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/594159/2019

EMEA/H/C/000752

Atriance (nelarabin)

En oversigt over Atriance, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Atriance, og hvad anvendes det til?

Atriance er et kræftlægemiddel, der anvendes til behandling af patienter med akut lymfoblastisk T-

celle-leukæmi (T-ALL) eller lymfoblastisk T-celle-lymfom (T-LBL). Disse kræftformer skyldes uhæmmet

vækst af T-lymfoblaster (en art umodne hvide blodlegemer). Ved T-ALL findes de unormale celler

hovedsagelig i blodet og knoglemarven. Ved T-LBL findes de hovedsagelig i lymfesystemet (i

lymfeknuderne eller brislen). Atriance anvendes, når mindst to typer kemoterapi har været uden

virkning eller ikke længere virker.

Atriance indeholder det aktive stof nelarabin.

Hvordan anvendes Atriance?

Atriance fås kun på recept og gives ved drop i en vene under opsyn af en læge med erfaring i

anvendelse af denne type lægemidler.

Den anvendte dosis og hyppigheden af infusionerne afhænger af patientens alder og legemsoverflade

(beregnet ud fra patientens højde og vægt). Hos voksne og hos unge i alderen 16 år og derover er den

anbefalede startdosis 1.500 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade, givet i løbet af to timer på dag 1, 3

og 5 og gentaget hver 21. dag. Patienter under 16 år får en mindre dosis på 650 mg pr. kvadratmeter,

givet i løbet af én time i fem på hinanden følgende dage og gentaget hver 21. dag. Denne

doseringsplan kan også anvendes hos patienter i alderen 16 til 21 år. Behandlingen bør bringes til

ophør, hvis der opstår alvorlige bivirkninger, som påvirker hjernen eller nervesystemet. Behandlingen

kan udsættes, hvis der forekommer andre bivirkninger.

Patienter, der er i behandling med Atriance, bør overvåges regelmæssigt for ændringer i blodtallene.

Desuden bør de have passende væsketilførsel, hvis der er risiko for tumorlysis-syndrom (en

komplikation, der skyldes nedbrydningen af kræftceller).

Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Atriance, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte lægen eller apotekspersonalet.

Hvordan virker Atriance?

Det aktive stof i Atriance, nelarabin, er et cytotoksisk stof, dvs. et lægemiddel, der dræber celler, der

deler sig, f.eks. kræftceller. Det hører til den gruppe af kræftlægemidler, der kaldes "antimetabolitter".

I cellerne omdannes nelarabin til en guanin-analog, dvs. et stof, der ligner guanin, som er en af de

grundlæggende kemiske byggesten i dna. I kroppen går denne analog ind på guaninets plads og

forstyrrer virkningen af de enzymer, der medvirker ved dannelsen af nyt dna, dna-polymeraser. Dette

forhindrer dannelsen af dna og forhaler således cellernes vækst og formering. Da den aktive guanin-

analog ophobes i T-cellerne og forbliver længere i disse celler, bremser Atriance væksten og

formeringen af de celler, der optræder ved T-ALL og T-LBL.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Atriance?

Atriance viste sig at være effektivt i to hovedstudier, der omfattede T-ALL- og T-LBL-patienter, hos

hvem en eller flere tidligere kræftbehandlinger var holdt op med at virke. I begge studier blev

patienterne behandlet med Atriance, men dets virkninger blev ikke sammenlignet med virkningerne af

andre lægemidler. Det første studie omfattede 70 børn og unge under 21 år. Blandt de, der ikke viste

respons på to eller flere tidligere behandlinger (39), viste fem (13 %) fuldstændig respons på

behandlingen efter en måned, dvs. de var fri for sygdomstegn og havde normale blodtal. Det andet

studie omfattede i alt 40 voksne og unge over 16 år. Blandt de, der ikke havde vist respons (28), viste

fem (18 %) fuldstændig respons på behandlingen. I begge studier viste en større del af patienterne

delvis respons på behandlingen med Atriance, med blodtal, der vendte tilbage til normalområdet,

sammenlignet med patienter, der viste fuldstændig respons.

Hvilke risici er der forbundet med Atriance?

De hyppigste bivirkninger ved Atriance hos voksne (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10

personer) er infektion, febril neutropeni (nedsat antal hvide blodlegemer og feber), neutropeni (nedsat

antal hvide blodlegemer), thrombocytopeni (nedsat antal blodplader), anæmi (nedsat antal røde

blodlegemer), somnolens (søvnighed), perifer neuropati (beskadigelse af nerverne i ekstremiteterne),

hypoæstesi (nedsat følesans), paræstesi (prikkende og stikkende fornemmelse), svimmelhed,

hovedpine, dyspnø (stakåndethed), hoste, diarré, opkastning, forstoppelse, kvalme, myalgi

(muskelsmerter), ødemer (hævelse), perifere ødemer (hævelse af ankler og fødder), pyreksi (feber),

smerter, træthed og kraftesløshed. De fleste af disse bivirkninger var også hyppige hos børn.

Der er også indberettet svære bivirkninger i hjernen eller nervesystemet hos patienter, som tager

Atriance, herunder somnolens, krampeanfald og perifer neuropati, som giver følelsesløshed,

usædvanlige sanseindtryk, kraftesløshed og tilmed lammelse. Patienterne bør nøje overvåges for

sådanne bivirkninger, og om nødvendigt bør behandlingen bringes til ophør.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Atriance fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Atriance godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Atriance opvejer risiciene, og at

det kan godkendes til anvendelse i EU. Agenturet konstaterede, at der som følge af det beskedne antal

patienter med disse sygdomme kun foreligger begrænsede oplysninger til støtte for godkendelsen af

Atriance, men fandt, at lægemidlet kan give nogle patienter mulighed for at gå videre til

knoglemarvstransplantation, hvorved deres overlevelsesmuligheder øges.

Atriance er godkendt under "særlige omstændigheder". Det skyldes, at det grundet sygdommens

sjældenhed ikke har været muligt at indhente fyldestgørende oplysninger om Atriance. Hvert år

gennemgår agenturet alle nye oplysninger, der måtte foreligge, og ajourfører om nødvendigt denne

oversigt.

Hvilke oplysninger afventes der stadig for Atriance?

Eftersom Atriance er godkendt under særlige omstændigheder, vil virksomheden, der markedsfører

Atriance, fremlægge årlige opdateringer fra et studie af Atriances effektivitet og sikkerhed hos børn og

unge voksne.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Atriance?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Atriance.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Atriance løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Atriance vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Atriance

Atriance fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 22. august 2007.

Yderligere information om Atriance findes på agenturets websted under:

https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/atriance

Denne oversigt blev sidst ajourført i 11-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information