Atransipar 200+25 mg kapsler med modificeret udløsning, hårde

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ACETYLSALICYLSYRE, Dipyridamol
Tilgængelig fra:
Endo Ventures Limited (Ireland)
ATC-kode:
B01AC30
INN (International Name):
ACETYLSALICYLIC ACID, Dipyridamol
Dosering:
200+25 mg
Lægemiddelform:
kapsler med modificeret udløsning, hårde
Autorisationsnummer:
55890

1. maj 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Atransipar, hårde kapsler med modificeret udløsning

0.

D.SP.NR.

29771

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atransipar

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 200 mg dipyridamol og 25 mg acetylsalicylsyre.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver kapsel indeholder 32,03 mg lactose og sunset yellow (E110) og Allura red AC

(E129).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler med modificeret udløsning

Kapsel indeholdende acetylsalicylsyre i almindelig udløsningsform og dipyridamol i

depotform.

Hård gelatinekapsel med rød overdel og elfenbensfarvet underdel, der er påtrykt ’PAR’ på

overdelen og ’730’ på underdelen i sort blæk. Hver hård kapsel indeholder en hvid til

råhvid, filmovertrukket, cirkelformet, bikonveks tablet med øjeblikkelig udløsning af

acetylsalicylsyre og gule pellets med depotudløsning af dipyridamol. Kapslens størrelse er

cirka 23,50 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær profylakse af iskæmisk apopleksi og transitorisk iskæmisk apopleksi.

55890_spc.docx

Side 1 af 17

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne, herunder ældre

Den anbefalede dosis er én kapsel to gange daglig, sædvanligvis én kapsel om morgenen

og én om aftenen, helst i forbindelse med måltider (for at forbedre den gastrointestinale

tolerabilitet). Kapslerne skal synkes hele sammen med et glas vand. De må ikke tygges.

Pædiatrisk population

Atransipar er ikke indiceret til brug hos børn og unge under 16 år som følge af

utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed, virkning og dosering.

Nedsat nyrefunktion

På grund af acetylsalicylsyre-komponenten er Atransipar kontraindiceret hos patienter med

svær nyreinsufficiens (se pkt. 4.3). Der bør udvises forsigtighed hos patienter med mild

eller moderat nyreinsufficiens (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

På grund af acetylsalicylsyre-komponenten er Atransipar kontraindiceret hos patienter med

svær leverinsufficiens (se pkt. 4.3). Der bør udvises forsigtighed hos patienter med mild

eller moderat leverinsufficiens (se pkt. 4.4).

Alternativt regime i tilfælde af intolerabel hovedpine

I tilfælde af intolerabel hovedpine i starten af behandlingen kan der skiftes til én kapsel ved

sengetid og en lavdosis acetylsalicylsyre om morgenen.

Da der ikke foreligger data vedrørende resultaterne af dette regime, og da problemer med

hovedpine bliver mindre, efterhånden som behandlingen fortsætter, bør patienterne vende

tilbage til det sædvanlige regime så snart som muligt, som regel i løbet af en uge.

Alkohol

Atransipar bør ikke tages sammen med alkohol (se pkt. 4.5).

Administration

Til oral anvendelse.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

eller over for salicylater.

Patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller med blødnings-

forstyrrelser.

Gastriske symptomer eller patienter, der har haft gastriske smerter i forbindelse med

tidligere brug af dette lægemiddel

Hæmoragisk apopleksi i anamnesen

Svær lever- eller nyreinsufficiens.

Hæmoragisk diatese eller koagulationsforstyrrelser, såsom hæmofili og

hypoprotrombinæmi

Glucose-6-phosphatdehydrogenase-mangel (G6Pd-mangel)

Methotrexat anvendt i doser > 15 mg/uge (se pkt. 4.5)

55890_spc.docx

Side 2 af 17

Patienter i sidste graviditetstrimester

I tilfælde af sjældne arvelige sygdomme, der kan være uforligelige med et af

produktets hjælpestoffer (se pkt. 4.4), er brugen af produktet kontraindiceret.

Overfølsomhed over for jordnødder eller soja

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ligesom med andre trombocythæmmende midler er der en risiko for blødning. Derfor skal

Atransipar anvendes med forsigtighed hos patienter med øget blødningsrisiko, og

patienterne bør følges tæt for tegn på blødning, herunder okkult blødning.

Der bør udvises forsigtighed hos patienter, der får samtidig behandling med lægemidler,

der kan øge risikoen for blødning, såsom trombocythæmmende midler (f.eks. clopidogrel,

ticlopidin) eller selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI’er). Se pkt. 4.5.

Hovedpine eller migrænelignende hovedpine, som især kan indtræde i begyndelsen af

behandlingen med Atransipar, bør ikke behandles med analgetiske doser af

acetylsalicylsyre.

En af egenskaberne ved dipyridamol er vasodilatatorisk virkning. Lægemidlet bør

anvendes med forsigtighed hos patienter med svær koronararteriesygdom, herunder ustabil

angina og/eller nyligt myokardieinfarkt, obstruktion i venstre ventrikels udløbsdel eller

hæmodynamisk ustabilitet (f.eks. dekompenseret hjertesvigt).

Patienter i behandling med regelmæssige orale doser af Atransipar bør ikke modtage

yderligere intravenøs dipyridamol. Den kliniske erfaring tyder på, at patienter i behandling

med oral dipyridamol, som også skal have en stresstest med intravenøs dipyridamol, bør

have seponeret orale lægemidler indeholdende dipyridamol 24 timer inden stresstesten.

Hos patienter med myasthenia gravis kan det være nødvendigt at rejustere behandlingen

efter ændringer i doseringen af dipyridamol (se Interaktioner).

Der er rapporteret om et lille antal af tilfælde med påvisning af forskellige grader af

inkorporation af dipyridamol i galdesten (op til 70 % af stenens tørvægt). Alle disse

patienter var ældre, havde tegn på ascenderende cholangitis og var blevet behandlet med

oral dipyridamol i nogle år. Der er ingen tegn på, at dipyridamol var den udløsende faktor

for dannelsen af galdesten hos disse patienter. Det er muligt, at bakteriel deglukuronidering

af konjugeret dipyridamol i galden er den mekanisme, der forårsager forekomst af

dipyridamol i galdesten.

På grund af acetylsalicylsyre-komponenten bør Atransipar anvendes med forsigtighed hos

patienter med astma, allergisk rhinitis, næsepolypper, kroniske eller recidiverende gastriske

eller duodenale gener, nyreinsufficiens (kontraindiceret hvis svær) eller leverinsufficiens

eller glucose-6-phosphatdehydrogenasemangel.

Det tilrådes desuden at udvise forsigtighed hos patienter, der er overfølsomme over for

andre non-steroide antiinflammatoriske lægemidler.

Atransipar er ikke indiceret til brug hos børn og unge. Der er en mulig forbindelse mellem

acetylsalicylsyre og Reyes syndrom ved administration til børn. Reyes syndrom er en

meget sjælden sygdom, der påvirker hjernen og leveren, og som kan være dødelig. Derfor

55890_spc.docx

Side 3 af 17

bør acetylsalicylsyre ikke gives til børn under 16 år, medmindre det er specifikt indiceret

(f.eks. mod Kawasakis sygdom).

Der er ikke udført studier af dosen af acetylsalicylsyre i Atransipar til sekundær

prævention af myokardieinfarkt.

Det bør overvejes at seponere behandlingen med Atransipar inden kirurgiske indgreb,

f.eks. tandudtrækning, hvor der er en øget risiko for blødning. Behandlingen bør typisk

seponeres 7 dage inden kirurgi.

Dette lægemiddel bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig

form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glucose-/galactose-

malabsorption.

Atransipar kapsler indeholder farvestofferne sunset yellow (E110) og Allura red AC

(E129), som kan forårsage allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Når dipyridamol anvendes i kombination med andre stoffer, der påvirker koagulationen,

såsom antikoagulantia og trombocythæmmende midler, skal sikkerhedsprofilen af disse

lægemidler tages i betragtning.

Acetylsalicylsyre har vist sig at forstærke virkningen af antikoagulantia (f.eks.

coumarinderivater og heparin), trombocythæmmende midler (f.eks. clopidogrel, ticlopidin)

og selektive serotoningenoptagshæmmere (SSRI’er), og kan øge risikoen for blødning.

Acetylsalicylsyre kan forstærke virkningen af valproinsyre og phenytoin og potentielt øge

risikoen for bivirkninger.

Gastrointestinale bivirkninger kan tiltage, når acetylsalicylsyre administreres samtidig med

NSAID’er, kortikosteroider eller kronisk alkoholindtag. Tilføjelse af dipyridamol til

acetylsalicylsyre øger ikke forekomsten af blødningshændelser. Ved samtidig

administration af dipyridamol og warfarin var hyppigheden og sværhedsgraden af blødning

ikke højere end ved administration af warfarin alene.

Dipyridamol øger plasmaniveauet og de kardiovaskulære virkninger af adenosin. Det bør

derfor overvejes at justere doseringen af adenosin, hvis samtidig brug af dipyridamol ikke

kan undgås.

Dipyridamol kan øge den hypotensive virkning af blodtrykssænkende lægemidler og kan

modvirke den kolinesterasehæmmende virkning af kolinesterasehæmmere, hvilket

potentielt kan forværre myasthenia gravis.

Virkningen af hypoglykæmiske midler og toksiciteten af methotrexat kan øges ved

samtidig administration af acetylsalicylsyre. Samtidig brug af methotrexat > 15 mg/uge er

kontraindiceret (se pkt. 4.3). Ved brug af lavere doser bør der foretages ugentlige

blodtællinger i de første uger af behandlingen. Det anbefales at øge monitoreringen i

tilfælde af nedsat nyrefunktion og hos ældre.

Acetylsalicylsyre kan nedsætte den natriuretiske virkning af spironolacton og hæmme

virkningen af urikosurika (f.eks. probenecid, sulfinpyrazon).

55890_spc.docx

Side 4 af 17

Atransipar bør ikke tages på samme tid som alkohol, da alkohol kan bevirke, at

dipyridamol udløses hurtigere fra depotformuleringen.

Der er en vis forsøgsevidens for, at ibuprofen interfererer med acetylsalicylsyre -induceret

hæmning af trombocyt-cyclooxygenase. Denne interaktion kan reducere de gavnlige

kardiovaskulære virkninger af acetylsalicylsyre. Evidensen for dette er imidlertid ikke

konkluderende. I betragtning af den kendte forøgede risiko for gastrointestinal toksicitet i

forbindelse samtidig brug af NSAID og acetylsalicylsyre bør denne kombination desuden

undgås, når det overhovedet er muligt. Hvis en sådan kombination er nødvendig, bør de

gastrointestinale og kardiovaskulære risici afvejes.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der er ikke udført studier af virkningen på fertiliteten hos mennesker. Der er kun udført

fertilitetsstudier med de individuelle aktive stoffer. Der blev ikke set nedsat fertilitet med

dipyridamol. Acetylsalicylsyre kan hæmme ovulationen hos rotter (se pkt. 5.3).

Graviditet

Der er utilstrækkelig evidens for sikkerheden af dipyridamol og acetylsalicylsyre i lav

dosis hos gravide kvinder.

Dyrestudier af lægemiddelkombinationen viste ingen øget teratogen risiko med de enkelte

stoffer alene. Der er ikke udført studier af kombinationen, der dækker den peri-postnatale

periode (se pkt. 5.3).

Atransipar bør kun anvendes med forsigtighed i første og andet trimester, hvis lægen

vurderer at det er nødvendigt under hensyntagen til fordele og risici.

Atransipar bør undgås helt i tredje trimester.

Amning

Dipyridamol og salicylater udskilles i modermælk. Derfor bør Atransipar kun

administreres til kvinder, der ammer, hvis det er klart nødvendigt.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke udført studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner. Patienter bør dog informeres om, at der er rapporteret om symptomer, såsom

svimmelhed og forvirring, i kliniske studier. Hvis patienterne oplever sådanne

bivirkninger, bør de undgå potentielt risikable aktiviteter, såsom at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

To store studier (ESPS-2, PRoFESS), der inkluderede i alt 26.934 patienter, hvoraf 11.831

patienter blev behandlet med dipyridamol/acetylsalicylsyre, blev anvendt til at definere

bivirkningsprofilen af dipyridamol/acetylsalicylsyre. Desuden er hændelser fra spontane

indberetninger, som ud fra fakta og evidens blev kvalificeret som bivirkninger, medtaget.

55890_spc.docx

Side 5 af 17

På grund af kodningssystemets granularitet er blødningshændelser fordelt over flere

systemorganklasser (SOC); derfor er der en opsummerende beskrivelse af blødning i tabel

1 nedenfor.

Tabel 1: Blødningshændelser opdelt i kategorierne enhver blødning, større blødning,

intrakraniel hæmoragi og gastrointestinal hæmoragi

ESPS-2

PRoFESS

Dipyridamol/

Acetylsalicylsyre

Placebo

Dipyridamol/

Acetylsalicylsyre

Behandlede patienter (N

(%))

1.650 (100)

1.649 (100)

10.055 (100)

Gennemsnitlig eksponering

(år)

Enhver blødning (%)

Større blødning (%)

Intrakraniel hæmoragi (%)

1,2*

Gastrointestinal

hæmoragi (%)

1,9*

* PRoFESS: intrakraniel hæmoragi (1,0%) og intraokulær hæmoragi (0,2%)

Bivirkninger af dipyridamol/acetylsalicylsyre opdelt i systemorganklasser:

Hyppighed: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig

(≥1/1.000 til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); og meget sjælden (< 1/10.000)

inklusive enkeltstående rapporter.

Systemorganklasse:

MedDRA-term

Hyppighed

Blod og lymfesystem:

Anæmi

Trombocytopeni (nedsat antal trombocytter)

Jernmangelanæmi på grund af okkult gastrointestinal blødning

Almindelig

Sjælden

Sjælden

Immunsystemet

Overfølsomhedsreaktioner

udslæt

urticaria

svær bronkospasme

angioødem

Almindelig

Nervesystemet

Intrakraniel hæmoragi

Hovedpine

Migrænelignende hovedpine

Svimmelhed

Almindelig

Meget almindelig

Almindelig

Meget almindelig

Øjne:

Blødning i øjet (intraokulær hæmoragi)

Ikke almindelig

Hjerte:

Takykardi

Forværring af symptomer på koronarhjertesygdom

(koronararteriesygdom)

Ikke almindelig

Almindelig

55890_spc.docx

Side 6 af 17

Synkope

Almindelig

Vaskulære sygdomme:

Hypotension

Hedestigninger

Ikke almindelig

Ikke almindelig

Luftveje, thorax og mediastinum:

Epistaxis

Almindelig

Mave-tarm-kanalen:

Dyspepsi (epigastriske gener)

Opkastning

Diarré

Kvalme

Erosiv gastritis

Ulcus ventriculi, ulcus duodeni

(svær) Gastrointestinal hæmoragi

Mavesmerter

Meget almindelig

Almindelig

Meget almindelig

Meget almindelig

Sjælden

Ikke almindelig

Almindelig

Meget almindelig

Hud og subkutane væv:

Blødning i huden

kontusion

ekkymose

hæmatom

Ikke kendt*

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Myalgi

Almindelig

Undersøgelser:

Forlænget blødningstid

Ikke kendt*

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Postoperativ hæmoragi

Operativ hæmoragi

Ikke kendt*

Ikke kendt*

*Disse bivirkninger blev ikke indberettet i kliniske studier, og hyppigheden kunne derfor ikke

beregnes.

Nedenstående bivirkninger er yderligere bivirkninger, der er fastlagt for det pågældende

enkeltstof, og som derfor også skal tages i betragtning med dipyridamol/acetylsalicylsyre.

Dipyridamol:

Yderligere bivirkninger, der er indberettet med monoterapi med dipyridamol:

Der er påvist inkorporation af dipyridamol i galdesten (se "Særlige advarsler og

forsigtighedsregler vedrørende brugen").

Acetylsalicylsyre:

Yderligere bivirkninger, der er indberettet med monoterapi med acetylsalicylsyre:

Blod og lymfesystem

Dissemineret intravaskulær koagulation, koagulopati

Immunsystemet

Anafylaktiske reaktioner (især hos patienter med astma)

55890_spc.docx

Side 7 af 17

Metabolisme og ernæring

Hypoglykæmi (børn), hyperglykæmi, tørst, dehydrering, hyperkaliæmi, metabolisk

acidose, respiratorisk alkalose

Psykiske forstyrrelser

Forvirring

Nervesystemet

Agitation, hjerneødem, letargi, kramper

Øre og labyrint

Tinnitus, døvhed

Hjerte

Arytmi

Luftveje, thorax og mediastinum

Dyspnø, gingival blødning, larynxødem, hyperventilation, lungeødem, takypnø

Mave-tarm-kanalen

Perforation af ulcus ventriculi, perforation af ulcus duodeni, melæna, hæmatemese,

pankreatitis

Lever og galdeveje

Hepatitis, Reyes syndrom

Hud og subkutane væv

Erythema exsudativum multiforme

Knogler, led, muskler og bindevæv

Rabdomyolyse

Nyrer og urinveje

Nyresvigt, interstitiel nefritis, renal papillær nekrose, proteinuri

Graviditet, puerperium og den perinatale periode

Forlænget graviditet, forlænget fødsel, lille spædbarn i forhold til fødselsdato, dødfødsel,

blødning inden fødsel, blødning efter fødsel

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Pyreksi, hypotermi

Undersøgelser

Abnorme leverfunktionstest, øget urinsyre i blodet (kan føre til anfald af urinsyregigt),

forlænget protrombintid

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

55890_spc.docx

Side 8 af 17

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Som følge af dosisforholdet af dipyridamol og acetylsalicylsyre vil overdosering

sandsynligvis være domineret af tegn og symptomer på overdosering af dipyridamol.

Som følge af det lave antal observationer er erfaringen med overdosering af dipyridamol

begrænset.

Der kan forventes symptomer såsom varmefølelse, hedestigninger, øget svedtendens,

hurtigere puls, rastløshed, svaghed, svimmelhed og anginagener. Der kan eventuelt ses

blodtryksfald og takykardi.

Salicylatforgiftning er som regel forbundet med plasmakoncentrationer >350 mg/l (2,5

mmol/l). De fleste dødsfald hos voksne indtræder hos patienter, hvor koncentrationen

overstiger 700 mg/l (5,1 mmol/l). Enkeltdoser under 100 mg/kg vil sandsynligvis ikke

forårsage alvorlig forgiftning.

Symptomerne på overdosering af salicylat omfatter opkastning, dehydrering, tinnitus,

vertigo, døvhed, øget svedtendens, varme ekstremiteter med bankende puls, øget

respirationsfrekvens og hyperventilation. Syre-base-forstyrrelser forekommer i en vis grad

i de fleste tilfælde.

Blandet respiratorisk alkalose og metabolisk acidose med normal eller høj arteriel pH

(normal eller reduceret koncentration af hydrogenioner) er normal hos voksne og børn over

fire år. Hos børn på fire år eller derunder er dominerende metabolisk acidose med lav

arteriel pH (øget koncentration af hydrogenioner) normal. Acidose kan øge overførslen af

salicylat gennem blodhjernebarrieren.

Ikke almindelige symptomer ved salicylatforgiftinng omfatter hæmatemese, hyperpyreksi,

hypoglykæmi, hypokaliæmi, trombocytopeni, øget INR/PTR, intravaskulær koagulation,

nyresvigt og ikke-kardielt lungeødem. Symptomer vedrørende centralnervesystemet,

herunder forvirring, desorientering, koma og kramper, er mindre almindelige hos voksne

end hos børn.

Svimmelhed og tinnitus kan, især hos ældre patienter, være symptomer på overdosering.

Behandling

Administration af xanthinderivater (f.eks. aminophyllin) kan reversere de hæmodynamiske

virkninger af dipyridamol-overdosering. Som følge af den omfattende fordeling til væv og

overvejende hepatiske elimination vil dipyridamol sandsynligvis ikke være tilgængelig for

forstærkede fjernelsesprocedurer.

55890_spc.docx

Side 9 af 17

I tilfælde af salicylatforgiftning bør der gives aktivt kul til voksne, der kommer til

behandling inden for en time efter indtagelse af mere end 250 mg/kg.

Plasmakoncentrationen af salicylat bør måles, selvom sværhedsgraden af forgiftning ikke

kan bestemmes alene på baggrund deraf, og der skal tages højde for de kliniske og

biokemiske symptomer. Eliminationen øges ved alkalinisering af urinen, hvilket opnås ved

administration af 1,26 % natriumbicarbonat. Urin-pH bør monitoreres. Metabolisk acidose

korrigeres med intravenøs 8,4 % natriumbicarbonat (serumkalium skal kontrolleres først).

Forceret diurese bør ikke anvendes, da det ikke øger udskillelsen af salicylat, og da det kan

forårsage lungeødem.

Behandlingsvalget ved svær forgiftning er hæmodialyse, som bør overvejes hos patienter

med plasmakoncentrationer af salicylat > 700 mg/l (5,1 mmol/l) eller lavere

koncentrationer forbundet med svære kliniske eller metaboliske symptomer. Patienter

under 1 år eller over 70 år har en øget risiko for salicylatforgiftning og kan have brug for

dialyse på et tidligere stadium.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: B 01 AC 30. Antitrombosemidler, trombocytaggregationshæmmere eksklusive

heparin.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Den antitrombotiske virkning af kombinationen af acetylsalicylsyre/dipyridamol er baseret

på forskellige biokemiske mekanismer. Acetylsalicylsyre forårsager irreversibel

inaktivering af enzymet cyclooxygenase i trombocytterne, hvorved det forhindrer

dannelsen af tromboxan A2, som er en potent inducer af trombocytaggregation og

vasokonstriktion.

Dipyridamol hæmmer optaget af adenosin i erythrocytter, trombocytter og endotelceller in

vitro og in vivo; hæmningen udgør cirka 80 % som det maksimale og er dosisafhængig ved

terapeutiske koncentrationer (0,5-2 mikrogram/ml). Som følge deraf er der en øget lokal

koncentration af adenosin med virkning på trombocytternes A

-receptor, hvilket stimulerer

adenylatcyklase i trombocytterne, hvorved cAMP-niveauerne i trombocytterne forøges.

Derved hæmmes trombocytaggregationen som respons på diverse stimuli, såsom

trombocytaktiverende faktor (PAF), kollagen og adenosindisphophat. Reduceret

trombocytaggregation reducerer trombocytforbruget mod normale niveauer. Derudover har

adenosin en vasodilatatorisk virkning, og det er en af de mekanismer, der får dipyridamol

til at frembringe vasodilatation.

Hos apopleksipatienter har dipyridamol også vist sig at reducere densiteten af

protrombotiske overfladeproteiner (PAR-1: trombinreceptor) på trombocytterne og

reducere niveauerne af c-reaktivt protein (CRP) og von Willebrand-faktor (vWF). In vitro-

undersøgelser har vist, at dipyridamol selektivt hæmmer inflammatoriske cytokiner (MCP-

1 og MMP-9) som følge af trombocyt-monocyt-interaktion. Dipyridamol hæmmer

phosphodiesterase (PDE) i diverse væv.

55890_spc.docx

Side 10 af 17

Mens hæmningen af cAMP-PDE er svag, så hæmmer terapeutiske niveauer af dipyridamol

cGMP-PDE og øger dermed den stigning i cGMP, der er forårsaget af EDRF

(endotelderiveret relakserende faktor, identificeret som nitrogenoxid (NO)).

Dipyridamol øger frigivelsen af t-PA fra mikrovaskulære endotelceller og har vist sig at

forstærke endotelcellernes antitrombotiske egenskaber på trombedannelse på tilstødende

subendotelmatrix på dosisafhængig vis. Dipyridamol er en potent antioxidant for oxy- og

peroxyradikaler.

Dipyridamol stimulerer også biosyntesen og frigivelsen af prostacyklin via endotellet og

reducerer trombogeniciteten af subendotelstrukturer ved at øge koncentrationen af den

beskyttende mediator 13-HODE (13-hydroxyoctadecadiensyre).

Mens acetylsalicylsyre kun hæmmer trombocytaggregationen, hæmmer dipyridamol også

trombocytaktiveringen og -adhæsionen. Der kan derfor forventes en yderligere gavnlig

virkning ved kombination af begge lægemidler.

Kliniske studier:

Dipyridamol/acetylsalicylsyre er blevet undersøgt i et dobbeltblindet, placebokontrolleret

studie af 24 måneders varighed (European Stroke Prevention Study 2, ESPS2), i hvilket

6.602 patienter havde oplevet iskæmisk apopleksi eller transitorisk iskæmisk attak (TIA)

inden for 3 måneder inden inklusion i studiet. Patienterne blev randomiseret til én af fire

behandlingsgrupper: ASA/depotformulering af dipyridamol 25 mg/200 mg;

depotformulering af dipyridamol (ER-DP) 200 mg alene; ASA 25 mg alene; eller placebo.

Patienterne fik én kapsel to gange daglig (morgen og aften). Vurderingerne af virkningen

omfattede analyser af apopleksi (dødelig eller ikke-dødelig) og død (af alle årsager), som

blev bekræftet af en blindet morbiditets- og mortalitetsvurderingsgruppe. I ESPS-2

reducerede dipyridamol/acetylsalicylsyre risikoen for apopleksi med 22,1 % i forhold til

ASA 50 mg/dag alene (p =0,008) og reducerede risikoen for apopleksi med 24,4 % i

forhold til dipyridamol i depotformulering 400 mg/dag alene (p = 0,002).

Dipyridamol/acetylsalicylsyre reducerede risikoen for apopleksi med 36,8 % i forhold til

placebo (p <0,001).

Resultaterne fra ESPS-2-studiet understøttes af studiet European/Australasian Stroke

Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) [112], i hvilket der blev foretaget en

undersøgelse af en kombinationsbehandling med dipyridamol 400 mg daglig (83 % af

patienterne blev behandlet med dipyridamol i depotformulering) og ASA 30-325 mg

daglig. I alt 2.739 patienter med forudgående apopleksi af arteriel oprindelse blev

inkluderet i henholdsvis armen med ASA alene (n = 1376) og armen med kombination af

ASA og dipyridamol (n = 1363). Den primære udfaldshændelse var en sammensætning af

død af alle vaskulære årsager, ikke-fatal apopleksi, ikke-fatalt myokardieinfarkt (MI) eller

større blødningskomplikationer. Patienterne i den gruppe, der fik ASA og dipyridamol,

udviste en risikoreduktion på 20 % (p < 0,05) vedrørende det primære sammensatte

endepunkt sammenlignet med patienterne i den gruppe, der fik ASA alene (12,7 % kontra

15,7 %; hazard ratio [HR] 0,80; 95 % CI 0,66-0,98)

Studiet PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) var et

randomiseret, internationalt, dobbeltblindet, aktiv- og placebokontrolleret, 2x2-faktorielt

parallelgruppeforsøg med dobbelt-dummy til sammenligning af dipyridamol/acetyl-

salicylsyre med clopidogrel og telmisartan med matchende placebo til forebyggelse af

55890_spc.docx

Side 11 af 17

apopleksi hos patienter, som tidligere havde oplevet iskæmisk apopleksi af ikke-

kardioembolisk oprindelse. I alt 20.332 blev randomiseret til dipyridamol/acetylsalicylsyre

(n = 10.181) eller clopidogrel (n = 10.151), som begge blev givet på en baggrund af

standardbehandling. Det primære endepunkt var tid til første recidiv af apopleksi af enhver

type.

Forekomsten af det primære endepunkt var ensartet i begge behandlingsgrupper (9,0 %

med dipyridamol/acetylsalicylsyre kontra 8,8 % med clopidogrel; HR 1,01; 95 % CI 0,92-

1,11). Der blev ikke fundet nogen signifikant forskel mellem de behandlingsgrupper, der

fik hhv. dipyridamol/acetylsalicylsyre og clopidogrel, vedrørende flere andre vigtige

forudspecificerede endepunkter, herunder det sammensatte endepunkt i form af

recidiverende apopleksi, myokardieinfarkt eller død af vaskulære årsager (13,1 % i begge

behandlingsgrupper; HR 0,99; 95 % CI 0,92-1,07) og det sammensatte endepunkt i form

af recidiverende apopleksi eller større blødningshændelse (11,7 % med dipyridamol/ace-

tylsalicylsyre kontra 11,4 % med clopidogrel; HR 1,03; 95 % CI 0,95-1,11). Det

funktionelle neurologiske udfald 3 måneder efter recidiverende apopleksi blev vurderet på

skalaen Modified Rankin Scale (MRS), og der blev ikke observeret nogen signifikant

forskel i fordelingen af MRS mellem dipyridamol/acetylsalicylsyre og clopidogrel

(p=0,3073 ved Cochran-Armitage-test for lineær tendens).

Der var flere af de patienter, der blev randomiseret til ASA+ER-DP (4,1 %), der oplevede

en større blødningshændelse, end de patienter, der blev randomiseret til clopidogrel (3,6

%) (HR = 1,15; 95 % CI 1,00, 1,32; p = 0,0571). Forskellen mellem behandlingsgrupperne

skyldtes primært den højere forekomst af ikke-livstruende større blødningshændelser i

ASA+ER-DP-gruppen (2,9 %) i forhold til clopidogrelgruppen (2,5 %), hvorimod

forekomsten af livstruende blødningshændelser var ensartet i de to grupper (128 patienter

kontra 116 patienter). Den samlede forekomst af intrakraniel blødning var højere i

ASA+ER-DP-gruppen (1,4 %) end i clopidogrelgruppen (1,0 %), hvilket resulterede i en

HR på 1,42 (95 % CI 1,11, 1,83) med en p-værdi på 0,0062. Forskellen mellem

behandlingsgrupperne skyldtes primært den højere forekomst af hæmoragisk apopleksi i

ASA+ER-DP-gruppen (0,9 % kontra clopidogrel 0,5 %).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ingen bemærkelsesværdig farmakokinetisk interaktion mellem depot-pellets med

dipyridamol og acetylsalicylsyre. Farmakokinetikken af Atransipar afspejler derfor

farmakokinetikken af de enkelte stoffer.

Dipyridamol

(De fleste farmakokinetiske data stammer fra raske frivillige).

Med dipyridamol er der dosislinearitet for alle terapeutiske doser.

Med henblik på langvarig behandling blev der udviklet depotkapsler med dipyridamol i

form af pellets. Den pH-afhængige opløselighed af dipyridamol, som forhindrer udløsning

i de nedre dele af mave-tarm-kanalen (hvor depotpræparater stadig skal udløse det aktive

stof) blev overvundet ved at kombinere det med vinsyre. Den forsinkede udløsning opnås

via en diffusionsmembran, der bliver sprøjtet på pellets.

Diverse kinetiske studer ved steady-state viste, at alle farmakokinetiske parametre, som er

egnede til at karakterisere de farmakokinetiske egenskaber af depotpræparater, enten er

55890_spc.docx

Side 12 af 17

ækvivalente eller noget forbedret med dipyridamol i form af depotkapsler givet to gange

daglig end med dipyridamol i form af tabletter givet tre gange daglig/fire gange daglig.

Biotilgængeligheden er lidt højere, de maksimale koncentrationer er stort set den samme,

dalkoncentrationerne er betydeligt højere, og den maksimale dalfluktuation er reduceret.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed er ca. 70 %. Da cirka 1/3 af den administrerede dosis

fjernes ved first pass, kan der forventes næsten fuldstændig absorption af dipyridamol efter

administration af depotkapsler med acetylsalicylsyre.

De maksimale plasmakoncentrationer af dipyridamol efter en daglig dosis af 400 mg

acetylsalicylsyre (givet som 200 mg to gange daglig) nås cirka 2-3 timer efter

administration. Føde har ingen relevant indvirkning på farmakokinetikken af dipyridamol i

depotkapsler med acetylsalicylsyre.

Fordeling

Som følge af dets høje lipofilicitet, log P 3.92 (n-octanol/0.1N, NaOH), fordeles

dipyridamol til mange organer.

Hos dyr fordeles dipyridamol fortrinsvist til leveren og derefter til lungerne, nyrerne,

milten og hjertet. Selvom den foretrukne fordeling af dipyridamol ikke er blevet klarlagt

hos mennesker, så er der i vid udstrækning rapporteret om stor tilstedeværelse i lever, nyrer

og hjerte efter oral administration hos mennesker.

Det tilsyneladende fordelingsvolumen i det centrale fordelingsrun (Vc) er cirka 5 l (i lighed

med plasmavolumen). Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady-state er cirka 100

l, hvilket afspejler fordeling til forskellige rum.

Lægemidlet krydser ikke blodbanebarrieren i signifikant omfang.

Proteinbindingen af dipyridamol er cirka 97-99 %; det bindes primært til alpha 1-syre-

glycoprotein og albumin

I kraft af tilstedeværelsen af BCPR, en aktiv lægemiddeloptagelsestransporter i human

placenta, kan dipyridamol overføres til fosteret.

Biotransformation

Dipyridamol metaboliseres i leveren. Dipyridamol metaboliseres primært via konjugation

med glucuronsyre, primært for at danne et monoglucuronid og mindre mængder af

diglucuronid. I plasma er cirka 80 % af den totale mængde til stede som moderstof, og 20

% af den totale mængde som monoglucuronid. Dipyridamolglucuroniders

farmakodynamiske aktivitet er betydeligt lavere end dipyridamols.

Elimination

Den dominerende halveringstid efter oral administration er cirka 40 minutter, ligesom det

er tilfældet efter i.v. administration.

Moderstoffet udskilles i ubetydelig grad via nyrerne (< 0,5 %). Udskillelsen af

glucuronidmetabolitten via urinen er lav (5 %). Metabolitterne udskilles primært (ca. 95 %)

via galden til fæces med nogen evidens for enterohepatisk recirkulation.

55890_spc.docx

Side 13 af 17

Den totale clearance er cirka 250 ml/min, og den gennemsnitlige residenstid er cirka 11

timer (som følge af en intrinsisk MRT på cirka 6,4 timer og en gennemsnitlig

absorptionstid på 4,6 timer).

Ligesom ved i.v. administration ses der en forlænget terminal eliminationshalveringstid på

cirka 13 timer.

Denne terminale eliminationsfase er af relativt lille betydning, idet den repræsenterer en

lille andel af det totale AUC, hvilket kan ses på det faktum, at steady-state nås i løbet af 2

dage med regimer med administration af depotkapsler to gange om dagen. Der er ingen

betydelig akkumulation af lægemidlet ved gentagen dosering.

Kinetik hos ældre

Plasmakoncentrationerne af dipyridamol (bestemt som AUC) hos ældre forsøgsdeltagere

(> 65 år) var omkring 50 % højere med tabletbehandling og cirka 30 % højere med

administration af depotkapsler med dipyridamol/acetylsalicylsyre end hos yngre

forsøgsdeltagere (<55 år). Forskellen skyldes primært nedsat clearance. Absorptionen er

tilsyneladende den samme.

Der blev set lignende forøgelser i plasmakoncentrationen hos ældre patienter i ESPS2-

studiet med depotkapsler med dipyridamol og med dipyridamol/acetylsalicylsyre.

Kinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion:

Da udskillelsen via nyrerne er meget lav (5 %), forventes der ingen ændring i

farmakokinetikken i tilfælde af nedsat nyrefunktion. I ESPS2-studiet blev der ikke set

nogen ændringer i farmakokinetikken af dipyridamol eller dets glucuronidmetabolit hos

patienter med kreatininclearance fra cirka 15 ml/min. til > 100 ml/min., når dataene blev

korrigeret for aldersforskelle.

Kinetik hos patienter med nedsat leverfunktion:

Patienter med nedsat leverfunktion udviser ingen ændring i plasmakoncentrationen af

dipyridamol, men en stigning i glucuronider (som har lav farmakodynamisk aktivitet). Det

foreslås at dosere dipyridamol uden begrænsning, så længe at der ikke er klinisk evidens

for leversvigt.

Acetylsalicylsyre

Absorption

Efter oral administration absorberes acetylsalicylsyre hurtigt og fuldstændigt i mave og

tarm. Cirka 30 % af acetylsalicyldosen hydrolyseres præsystemisk til salicylsyre. De

maksimale plasmakoncentrationer efter en daglig dosis af 50 mg acetylsalicylsyre fra

dipyridamol/acetylsalicylsyre (givet som 25 mg to gange daglig) nås 30 minutter efter hver

dosis, og den maksimale plasmakoncentration ved steady-state var cirka 360 ng/ml for

acetylsalicylsyre. De maksimale plasmakoncentrationer af salicylsyre opnås efter 60-90

minutter og er cirka 1100 ng/ml. Føde har ingen relevant indvirkning på

farmakokinetikken af acetylsalicylsyre i dipyridamol/acetylsalicylsyre.

Fordeling

Acetylsalicylsyre omdannes hurtigt til salicylat, men er den dominerende form af

lægemidlet i plasma i de første 20 minutter efter oral administration.

55890_spc.docx

Side 14 af 17

Plasmakoncentrationen af acetylsalicylsyre falder hurtigt med en halveringstid på cirka 15

minutter. Hovedmetabolitten, salicylsyre, bindes i høj grad til plasmaproteiner, og

bindingen er koncentrationsafhængig (non-lineær). Ved lave koncentrationer (< 100 μg/ml)

bindes cirka 90 % af salicylsyre til albumin. Salicylater fordeles bredt til alle kropsvæv og

-væsker, herunder centralnervesystemet, modermælk og fostervæv.

Biotransformation

Acetylsalicylsyre metaboliseres hurtigt via ikke-specifikke esteraser til salicylsyre.

Salicylsyre metaboliseres til salicylurinsyre, salicylphenolglucuronid, salicylacyl-

glucuronid og i mindre grad til gentisinsyre og gentisinurinsyre. Dannelsen af

hovedmetabolitterne salicylurinsyre og salicylphenolglucuronid mættes hurtigt og følger

Michaelis-Menten-kinetik; de øvrige metaboliseringsveje er processer af første orden.

Elimination

Acetylsalicylsyre har en eliminationshalveringstid med elimination på 15-20 minutter i

plasma; hovedmetabolitten salicylsyre har en eliminationshalveringstid på 2-3 timer ved

lave doser (f.eks. 325 mg), som kan stige til 30 timer ved højere doser på grund af non-

linearitet i metabolisme og plasmaproteinbinding.

Mere end 90 % af acetylsalicylsyre udskilles som metabolitter via nyrerne. Fraktionen af

salicylsyre, der udskilles uomdannet i urinen, stiger i takt med dosis, og den renale

clearance af totalt salicylat stiger også i takt med øget urin-pH.

Kinetik hos patienter med nedsat nyrefunktion:

Nedsat nyrefunktion: Acetylsalicylsyre skal undgås hos patienter med svær

nyreinsufficiens (glomerulær filtrationshastighed under 10 ml/min). Der er rapporteret om

en stigning i de totale plasmakoncentrationer og i den ubundne fraktion af salicylsyre.

Kinetik hos patienter med nedsat leverfunktion:

Nedsat leverfunktion: Acetylsalicylsyre skal undgås hos patienter med svær

leverinsufficiens. Der er rapporteret om en stigning i den ubundne fraktion af salicylsyre.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Der er foretaget omfattende undersøgelser af dipyridamol og acetylsalicylsyre hver for sig i

dyremodeller, og der er ikke observeret nogen klinisk signifikante fund ved doser, der

svarer til de terapeutiske doser hos mennesker. Disse studier omfattede ikke

toksikokinetiske vurderinger.

Studier med kombinationen dipyridamol/acetylsalicylsyre i forholdet 1:4 viste additive,

men ingen forstærkende toksiske virkninger. Et enkeltdosisstudie hos rotter, hvor der blev

anvendt dipyridamol/acetylsalicylsyre i forholdet 1:0,125 gav resultater, der var

sammenlignelige med resultaterne i studier med kombinationen 1:4.

Der er kun udført fertilitetsstudier med de individuelle aktive stoffer. Der blev ikke set

nedsat fertilitet med dipyridamol. Acetylsalicylsyre kan hæmme ovulationen hos rotter.

55890_spc.docx

Side 15 af 17

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pellets med depotudløsning af dipyridamol:

Depotovertræk:

Vinsyre

Hypromellose

Talcum

Acacia

Stearinsyre

Povidon

Ethylcellulose

Hypromellosephthalat

Triacetin

Silica, kolloid vandfri

Tablet med acetylsalicylsyre (Aspirin):

Tabletkerne:

Lactose

Alginsyre

Pregelatineret stivelse.

Stearinsyre

Filmovertræk:

Polyvinylalkohol - delvist hydrolyseret [E1203]

Titandioxid [E171]

Talcum [E553b]

Lecithin [E322]

Xanthangummi [E415]

Kapselskal:

Kapseloverdel:

Gelatine

Allura red AC [E129]

Titandioxid [E171]

Sunset yellow FCF [E110]

Natriumlaurylsulfat

Kapselunderdel:

Gelatine

Rød jernoxid [E172]

Gul jernoxid [E172]

Titandioxid [E171]

Natriumlaurylsulfat

Trykfarve:

Shellac

Propylenglycol

Sort jernoxid [E 172]

Kaliumhydroxid

55890_spc.docx

Side 16 af 17

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

Uåbnet: 2 år.

Efter ibrugtagning: Resterende kapsler skal kasseres 30 dage efter første åbning af

beholderen.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale emballage for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt

tillukket.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvide HPDE-beholdere med børnesikret låg.

Pakningsstørrelser: 60 kapsler.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Endo Ventures Limited

First Floor, Minerva House

Ballsbridge

Dublin 4

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

55890

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. maj 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. maj 2018

55890_spc.docx

Side 17 af 17

Andre produkter

search_alerts

share_this_information