Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada" 250+100 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ATOVAQUON, PROGUANILHYDROCHLORID
Tilgængelig fra:
Stada Arzneimittel AG
ATC-kode:
P01BB51
INN (International Name):
ATOVAQUON, PROGUANILHYDROCHLORID
Dosering:
250+100 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
49042

1. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada", filmovertrukne tabletter

1.

D.SP.NR.

27910

2.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada"

3.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 250 mg atovaquon og 100 mg proguanilhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

4.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Pinkbrune til brune, runde, bikonvekse med skrå kant, filmovertrukne tabletter mærket

med "404" på den ene side og med "G" på den anden side.

5.

KLINISKE OPLYSNINGER

5.1

Terapeutiske indikationer

Lægemidlet er indiceret til:

Forebyggelse af malaria forårsaget af Plasmodium falciparum hos voksne og børn, der

vejer over 40 kg.

Behandling af akut, ukompliceret malaria forårsaget af Plasmodium falciparum hos

voksne og børn, der vejer 11 kg eller derover.

Officielle retningslinjer og lokale oplysninger om forekomst af resistens over for

malariamidler bør tages i betragtning. Officielle retningslinjer vil normalt omfatte

Verdenssundhedsorganisationens (WHO) og offentlige myndigheders retningslinjer.

5.2

Dosering og indgivelsesmåde

Indgivelsesmåde

Den daglige dosis bør indtages med mad eller en mælkedrik (for at sikre maksimal

absorption af atovaquon) på samme tidspunkt hver dag.

49042_spc.docx

Side 1 af 12

Hvis patienterne ikke kan tåle mad, bør Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada"

administreres, men den systemiske eksponering for atovaquon vil blive reduceret. Hvis

opkastning finder sted inden for en time efter dosering, bør dosis gentages.

Dosering

Profylakse

Profylaktisk behandling bør

indledes 24-48 timer før ankomst til et malariaområde,

fortsættes under hele opholdet,

fortsættes 7 dage efter udrejse fra området.

Sikkerhed og effekt er undersøgt i studier af op til 12 ugers varighed hos beboere (semi-

immune personer) i endemiske områder.

Dosering til voksne og unge, der vejer over 40 kg

1 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada" tablet daglig.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada" 250 mg /100 mg tabletter anbefales ikke til

malariaprofylakse til personer, der vejer mindre end 40 kg.

Behandling

Dosering til voksne

4 Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada" tabletter 1 gang daglig i 3 på hinanden

følgende dage.

Dosering til børn, der vejer 11 kg eller mere

≥11 kg til < 20 kg: 1 tablet daglig i 3 på hinanden følgende dage.

> kg til < 30 kg: 2 tabletter én gang daglig i 3 på hinanden følgende dage.

>30 kg til < 40 kg: 3 tabletter én gang daglig i 3 på hinanden følgende dage.

≥ 40 kg: Dosis som til voksne.

Særlige populationer

Dosis til ældre

Et farmakokinetisk studie indikerer, at dosisjustering ikke er nødvendig hos ældre (se pkt.

5.2).

Dosis ved nedsat leverfunktion

Et farmakokinetisk studie indikerer, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter med

let til moderat nedsat leverfunktion. Selv om der ikke er udført studier af patienter med

svært nedsat leverfunktion, er særlige forholdsregler eller dosisjustering ikke forudset (se

pkt. 5.2).

Dosis ved nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske undersøgelser tyder på, at dosisjustering ikke er nødvendig hos patienter

med let til moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min) bør der findes alternativer til Atovaquon/Proguanil-

hydrochlorid "Stada" til behandling af akut malaria forårsaget af Plasmodium Falciparum,

49042_spc.docx

Side 2 af 12

hvor det er muligt (se pkt. 4.4 og 5.2). For profylakse mod malaria forårsaget af

Plasmodium falciparum hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, se pkt. 4.3.

5.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Atovaquon/Proguanilhydrochlorid "Stada" er kontraindiceret til profylakse mod

Plasmodium falciparum malaria hos patienter med svært nedsat nyrefunktion

(kreatininclearance < 30 ml/min).

5.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Personer, der tager atovaquon/proguanil som malariaprofylakse eller –behandling, bør

gentage dosis, hvis de kaster op inden for en time efter dosering. I tilfælde af diaré

fortsættes med den anbefalede dosering. Absorptionen af atovaquon kan være nedsat hos

patienter med diaré eller opkastning, men hos patienter, der ikke seponerede behandlingen,

var diaré og opkastning ikke forbundet med en reduceret effekt i kliniske forsøg med

atovaquon/proguanil til malariaprofylakse. Som for andre antimalariamidler anbefales det,

at samtlige patienter, herunder patienter med diaré eller opkastning, fortsat anvender fysisk

beskyttelse (afskrækningsmidler, imprægnerede myggenet).

Ved diaré eller opkastning hos patienter med akut malaria bør alternativ behandling

overvejes. Hvis atovaquon/proguanil anvendes til behandling af malaria hos disse

patienter, bør blodets indhold af parasitter og patientens kliniske tilstand følges nøje.

Atovaquon/proguanil er ikke undersøgt til behandling af cerebral malaria eller andre

alvorlige manifestationer af kompliceret malaria, herunder hyperparasitæmi, pulmonalt

ødem eller nyresvigt.

Der er nogle gange indberettet svære allergiske reaktioner (herunder anafylaksi) hos

patienter, der tager atovaquon/proguanil. Hvis patienterne oplever en allergisk reaktion (se

pkt. 4.8) bør atovaquon/proguanil seponeres øjeblikkeligt og passende behandling

påbegyndes.

Atovaquon/proguanil har vist sig ikke at have nogen virkning mod hypnozoitter fra

plasmodium vivax, idet parasitrecidiv hyppigt ses, når malaria forårsaget af Plasmodium

vivax behandles med atovaquon/proguanil alene. Rejsende, der har været intenst udsat for

Plasmodium vivax eller Plasmodium ovale, og som udvikler malaria forårsaget af én af

disse parasitter, har brug for yderligere behandling med et middel, der er aktivt over for

hypnozoitterne.

I tilfælde af nye infektionsudbrud forårsaget af Plasmodium falciparum efter behandling

med atovaquon/proguanil, eller svigtende kemoprofylakse med atovaquon/proguanil, bør

patienterne behandles med et andet blodskizontocid, da det kan skyldes resistente

parasitter.

Parasitindholdet i blodet bør følges nøje ved samtidig behandling med tetracyclin (se pkt.

4.5).

Samtidig behandling med atovaquon/proguanil og efavirenz eller boostede

proteaseinhibitorer bør om muligt undgås (se pkt. 4.5). Samtidig behandling med

atovaquon/proguanil og rifampicin eller rifabutin kan ikke anbefales (se pkt. 4.5).

49042_spc.docx

Side 3 af 12

Bør ikke gives samtidig med metoclopramid. Der bør gives et alternativt antiemetikum (se

pkt. 4.5).

Forsigtighed tilrådes ved initiering eller seponering af malariaprofylakse eller -behandling

med atovaquon/proguanil hos patienter i kontinuerlig behandling med warfarin eller andre

coumarinbaserede antikoagulanter (se pkt. 4.5).

Atovaquon kan øge niveauet af etoposid og dets metabolit (se pkt. 4.5). Hos patienter med

svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) anbefales det, hvor det end er

muligt, at finde alternativer til behandling med atovaquon/proguanil af akut Plasmodium

falciparum malaria (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Sikkerheden og effektiviteten af atovaquon 250 mg/proguanilhydrochlorid 100 mg

tabletter ved profylakse mod malaria hos patienter, som vejer under 40 kg, og ved

behandling af malaria hos børn, som vejer under 11 kg, er ikke fastlagt.

5.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Bør ikke gives samtidig med rifampicin eller rifabutin, da det er kendt for at reducere

plasmakoncentrationen af atovaquon med henholdsvis ca. 50 % og 34 % (se pkt. 4.4).

Samtidig behandling med metoclopramid har været forbundet med væsentlige nedsættelser

(ca. 50 %) af plasmakoncentrationen af atovaquon (se pkt. 4.4). Der bør gives en anden

antiemetisk behandling.

Ved samtidig administration af efavirenz eller boostede proteaseinhibitorer er der set

observeret fald i atovaquonkoncentrationen på op til 75 %. Denne kombination bør om

muligt undgås (se pkt. 4.4). Samtidig administration af atovaquon og indinavir nedsætter

for indinavir (23 % nedsættelse; 90 % CI 8-35 %). Der bør udvises forsigtighed ved

samtidig behandling med atovaquon og indinavir pga. faldet i dalniveauer af indinavir.

Proguanil kan øge effekten af warfarin og andre coumarinbaserede antikoagulanter og kan

derved føre til øget risiko for blødninger. Mekanismen for denne potientielle interaktionen

er ikke kendt. Forsigtighed tilrådes ved behandlingsstart eller seponering af

malariaprofylakse og -behandling med atovaquon/proguanil hos patienter i kontinuerlig

behandling med orale antikoagulanter. Baseret på INR resultater kan dosisjustering af de

orale antikoagulanter være nødvendig under eller efter behandlingen med

atovaquon/proguanil.

Samtidig behandling med tetracyclin har været forbundet med nedsættelser af

plasmakoncentrationen af atovaquon.

Co-administration af atovaquon i doser på 45 mg/kg/dag hos børn (n = 9) med akut

lymfoblastær leukæmi som profylakse for PCP, har vist at øge plasmakoncentrationerne

(AUC) af etoposid og dets metabolit etoposidcatechol med en median på henholdsvis 8,6

% (P = 0,055) og 28,4 % (P = 0,031) (sammenlignet med co-administration af etoposid og

sulfamethoxazole-trimethoprim). Forsigtighed tilrådes ved patienter, som får samtidig

behandling med etoposid (se pkt. 4.4).

49042_spc.docx

Side 4 af 12

Proguanil metaboliseres primært af CYP2C19. Potentielle farmakokinetiske interaktioner

med andre substrater, inhibitorer (f.eks. moclobemid, fluvoxamin) eller inducers (f.eks.

artemisinin, carbamazepin) af CYP2C19 er imidlertid ikke kendt (se pkt. 5.2).

49042_spc.docx

Side 5 af 12

5.6

Graviditet og amning

Graviditet

Sikkerheden af atovaquon og proguanilhydrochlorid ved samtidig administration til brug

ved human graviditet er ikke blevet fastslået, og den potentielle risiko er ukendt.

Kombinationen viste ingen tegn på teratogenicitet i dyreforsøg. De individuelle

bestanddele viste ikke påvirkning af parturitio eller den præ- og postnatale udvikling.

Maternal toksicitet blev set hos drægtige kaniner i et teratogenicitetsstudie (se pkt. 5.3).

Anvendelsen af atovaquon/proguanil under graviditet bør kun overvejes, hvis den

forventede fordel for moderen er større end enhver risiko for fostret.

Proguanilbestanddelen af atovaquon/proguanil virker ved at hæmme dihydrofolatreduktase

hos parasitten. Der er ingen kliniske data, der tyder på, at folattilskud forringer virkningen

af lægemidlet. Gravide kvinder eller kvinder, der planlægger graviditet, og som tager

folattilskud for at forebygge neuralrørsdefekt hos fosteret, bør fortsat tage dette tilskud

samtidig med atovaquon/proguanil.

Amning

I et studie af rotter var atovaquonkoncentrationen i mælk 30 % af den maternelle

plasmakoncentration. Det vides ikke, om atovaquon udskilles i modermælken hos

mennesker.

Proguanil udskilles i modermælk i små mængder.

Atovaquon/proguanil bør ikke anvendes i ammeperioden.

5.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Der er set tilfælde af svimmelhed. Patienter bør advares om, at de, hvis de påvirkes, ikke

bør føre motorkøretøj, betjene maskiner eller deltage i aktiviteter, hvor de udsætter sig selv

eller andre for risiko.

5.8

Bivirkninger

I kliniske forsøg med atovaquon/proguanil til behandling af malaria var de hyppigst

indberettede bivirkninger abdominalsmerter, hovedpine, appetitmangel, kvalme,

opkastning, diaré og hoste. I kliniske forsøg med atovaquon/proguanil til malariaprofylakse

var de hyppigst indberettede bivirkninger hovedpine, abdominalsmerter og diaré.

Nedenstående skema indeholder en oversigt over bivirkninger set i kliniske studier og

spontant rapporteret efter markedsføringen, og som har en mistænkt (eller mulig) kausal

sammenhæng med administration af atovaquon/proguanil. Bivirkningerne er anført efter

følgende hyppigheder: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (

1/1.000 til < 1/100), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Der er begrænsede data om langtidssikkerheden hos børn. Specielt er langtidsvirkning af

atovaquon/proguanil på vækst, pubertet og almindelig udvikling ikke undersøgt.

49042_spc.docx

Side 6 af 12

System organ klasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Ikke kendt

2

Blod og lymfesystem

Anæmi.

Neutropeni

Pancytopeni.

Immunsystemet

Allergiske

reaktioner.

Angioødem

Anafylaksi (se pkt.

4.4).

Vaskulitis

Metabolisme og

ernæring

Hyponatriæmi

Appetitmangel.

Forhøjet

amylase-

niveau

Psykiske forstyrrelser

Abnorme

drømme.

Depression.

Angst.

Panikanfald.

Gråd.

Hallucinationer.

Mareridt.

Nervesystemet

Hovedpine.

Søvnløshed.

Svimmelhed.

Krampeanfald.

Hjerte

Palpitationer.

Takykardi.

Mave-tarm-kanalen

Kvalme

Opkastning.

Diaré.

Abdominalsmerter.

Stomatitis.

Gastrisk intolerans

Mundsår

Lever og galdeveje

Forhøjede

leverenzymer

Hepatitis.

Kolestase

Hud og subkutane væv

Pruritus.

Udslæt.

Hårtab.

Urticaria.

Stevens-Johnson's

syndrom.

Erythema multi-

forme.

Blærer

.

Hudeksfoliation.

Fotosensitivitet.

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Feber.

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hoste.

Hyppigheden er udregnet på basis af kliniske forsøg med atovaquon. Patienter i disse

forsøg har fået højere doser og har ofte haft komplikationer i relation til fremskreden

hiv-infektion. Disse bivirkninger kan være observeret med lavere hyppighed eller slet

ikke set i kliniske forsøg med atovaquon/proguanil.

Observeret ved spontane rapporter efter markedsføring, hvorfor hyppigheden ikke er

kendt.

Observeret for proguanil.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

49042_spc.docx

Side 7 af 12

E-mail: dkma@dkma.dk

5.9

Overdosering

Der er ikke tilstrækkelig erfaring til at forudsige konsekvenser eller foreslå specifik

behandling af overdosering med atovaquon/proguanil. I de rapporterede tilfælde af

overdosering med atovaquon/proguanil var de observerede virkninger i overensstemmelse

med de kendte bivirkninger for lægemidlet. I tilfælde af overdosering skal patienten

overvåges, og der skal gives støttende standard behandling.

5.10

Udlevering

6.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: P 01 BB 51. Malariamidler, biguanider, proguanilkombinationer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atovaquon/proguanil 250 mg/100 mg filmovertrukne tabletter er en fast dosiskombination

af atovaquon og proguanilhydrochlorid, der virker som et blodskizontocid, og ligeledes er

aktiv mod hepatiske skizonter af Plasmodium falciparum.

Virkningsmåde

Bestanddelene af atovaquon 250 mg/proguanilhydrochlorid 100 mg tabletter, atovaquon og

proguanilhydrochlorid, griber ind i to forskellige synteseveje for pyrimidin, som er

nødvendige for replikationen af nukleinsyre. Atovaquons virkningsmekanisme mod P.

falciparum skyldes en hæmning af elektrontransportkæden i parasittens mitokondrier via

cytochrom bc

komplekset og kollaps af mitokondrie-membranen. En virkningsmekanisme

for proguanil, via metabolitten cycloguanil, er hæmning af dihydrofolatreduktase. Herved

forhindres deoxythymidylatsyntesen. Proguanil har også en antimalariaeffekt, der virker

uafhængigt af metaboliseringen til cycloguanil. Proguanil, men ikke cycloguanil, er i stand

til at øge atovaquons evne til at forårsage kollaps af mitrokondriemembranen i

malariaparasitten. Denne mekanisme kan muligvis forklare den synergisme, der ses, når

atovaquon og proguanil kombineres.

Resistens

Der er i litteraturen offentliggjort tilfælde af manglende reaktion på atovaquon-proguanil

sammen med resistens over for stammer af P. falciparum. Resistensmekanismen kan

omfatte involvering af punktmutationer i target-genet af atovaquon, P. falciparum

mitokondrie cytochrom b-genet. Denne resistensmekanisme er imidlertid ikke fuldt belyst.

Resistensens prævalens kan variere geografisk og over tid. Oplysninger om resistens kan

hentes fra officielle retningslinjer, såsom sundhedsmyndighedernes og WHO’s

retningslinjer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Der er ingen farmakokinetiske interaktioner mellem atovaquon og proguanil ved den

anbefalede dosering. I kliniske forsøg, hvor børn havde modtaget atovaquon/proguanil-

hydrochlorid doseret efter kropsvægt, var dalværdierne af atovaquon, proguanil og

cycloguanil hos børnene generelt inden for samme område som hos voksne.

49042_spc.docx

Side 8 af 12

Absorption

Atovaquon er stærkt lipofilt med lav vandopløselighed. Hos hiv-smittede er den absolutte

biotilgængelighed af en enkeltdosis på 750 mg atovaquon i tabletform 23 % efter

fødeindtagelse med en interindividuel variabilitet på ca. 45 %.

Fedtholdig mad øger graden og hastigheden af den mængde atovaquon, der absorbers.

Således øges AUC 2-3 gange og C

5 gange sammenlignet med fastende tilstand.

Patienterne anbefales at tage atovaquon/proguanil tabletter sammen med mad, fortrinsvis

fedtholdig mad eller en mælkedrik (se pkt. 4.2).

Proguanilhydrochlorid absorberes hurtigt og fuldstændigt uanset fødeindtagelse.

Fordeling

Det tilsyneladende fordelingsvolumen for atovaquon og proguanil er en funktion af

legemsvægt.

Atovaquon er stærkt proteinbundet (> 99 %), men fortrænger ikke andre stærkt

proteinbundne lægemidler in vitro hvilket indicerer, at signifikant interaktion med andre

lægemidler som følge af fortrængning ikke er sandsynlig.

Atovaquons fordelingsvolumen efter oral administration til voksne og børn er

tilnærmelsesvis 8,8 l/kg.

Proguanil er 75 % proteinbundet. Proguanils fordelingsvolumen efter oral administration

til voksne og børn er fra 20 til 42 l/kg.

Bindingen af atovaquon og proguanil påvirkede ikke hinanden i humant plasma.

Biotransformation

Der er ingen tegn på, at atovaquon nedbrydes, og udskillelsen i urinen er ubetydelig.

Hovedparten (> 90 %) udskilles uomdannet i fæces.

Proguanilhydrochlorid nedbrydes delvist, primært ved hjælp af polymorf cytochrom P450

isoenzym 2C19, og mindre end 40 % udskilles uomdannet i urinen. Metabolitterne

cycloguanil og 4-chlorofenylbiguanid udskilles ligeledes i urinen.

Under administration af atovaquon/proguanilhydrochlorid ved den anbefalede dosering

synes nedbrydningsgraden af proguanil ikke at have betydning for behandling eller

forebyggelse af malaria.

Udskillelse

Halveringstiden for atovaquon er 2-3 dage hos voksne og 1-2 dage hos børn.

Halveringstiden for både proguanil og cycloguanil er ca. 12-15 timer hos både voksne og

børn.

Clearance efter oral administration af atovaquon og proguanil stiger med stigende

legemsvægt og er ca. 70 % højere ved en patient på 80 kg i forhold til en patient på 40 kg.

Den gennemsnitlige clearance efter oral administration hos børn og voksne patienter, der

vejer 10 til 80 kg, er fra 0,8 til 10,8 l/time for atovaquon og fra 15 til 106 l/time for

proguanil.

49042_spc.docx

Side 9 af 12

Farmakokinetik hos ældre

Der er ingen klinisk signifikant forskel på unge og ældre med hensyn til gennemsnitlig

absorptionshastighed og absorptionsgrad af atovaquon eller proguanil. Den systemiske

koncentration af cycloguanil er højere hos ældre end hos unge patienter (AUC er forøget

med 140 % og C

forøget med 80 %), men der er ingen klinisk signifikant forskel på dets

halveringstid (se pkt. 4.2).

Farmakokinetik ved nedsat nyrefunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion er clearance og/eller AUC for oral

atovaquon, proguanil og cycloguanil inden for samme interval som de værdier, der ses hos

patienter med normal nyrefunktion.

Atovaquon C

og AUC er nedsat med henholdsvis 64 % og 54 % hos patienter med svært

nedsat nyrefunktion.

Halveringstiden for proguanil (t

39 timer) og cycloguanil (t

37 timer) er forlænget hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion, og der er mulighed for lægemiddelakkumulering

ved gentagen dosering (se pkt. 4.2 og 4.4).

Farmakokinetik ved nedsat leverfunktion

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion er koncentrationen af atovaquon

ikke signifikant øget sammenlignet med raske.

Hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion er AUC for proguanil øget med 85

%, mens halveringstiden er uændret, og der er et fald på 65-68 % i C

og AUC for

cycloguanil.

Data mangler om patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Kronisk toksicitet

Fund i de kroniske toksicitetsundersøgelser med kombinationen atovaquon +

proguanilhydrochlorid kunne udelukkende tilskrives proguanil og blev observeret ved

doser, der ikke var signifikant forskellige fra de doser, der forventes anvendt klinisk. Da

proguanil har været anvendt i vidt omfang og vist sig sikkert til behandling og

forebyggelse af malaria i doser, der svarer til dem, der bruges i kombinationen, skønnes

disse fund at være uden klinisk betydning.

Reproduktionstoksicitet

Kombinationen indikerede ingen teratogene virkninger hos rotter og kaniner. Der findes

ingen tilgængelige data vedrørende virkningerne af kombinationen på fertilitet eller den

præ- og postnatale udvikling, men studier af de individuelle bestanddele i

atovaquon/proguanilhydrochlorid har ikke vist nogen effekt på disse parametre. I et

teratogenicitetsstudie af kaniner med denne kombination blev der fundet uforklaret

maternel toksicitet ved en systemisk eksponering svarende til den, der blev observeret hos

mennesker efter klinisk brug.

Mutagenicitet

49042_spc.docx

Side 10 af 12

En lang række mutagenicitetsprøver har ikke vist tegn på, at atovaquon eller proguanil som

enkeltstoffer er mutagene.

Der er ikke foretaget mutagenicitetsstudier med atovaquon i kombination med proguanil.

Cycloguanil, som er den aktive metabolit af proguanil, var negativ i Ames test, men positiv

i Lymphoma og Micronucleus assays på mus. Disse positive virkninger med cycloguanil

(en dihydrofolatantagonist) forsvandt dog eller reduceredes signifikant ved supplerende

folinsyre.

Karcinogenicitet

Onkogenicitetsstudier af atovaquon alene hos mus viste en øget forekomst af

hepatocellulære adenomer og karcinomer. Disse fund blev ikke gjort hos rotter, og

mutagenicitetsprøverne var negative. Mus synes at være specielt følsomme over for

atovaquon, og disse fund anses ikke for at være klinisk relevante.

Onkogenicitetsstudier af proguanil alene har ikke vist karcinogenitet i mus eller rotter.

Der er ikke foretaget onkogenicitetsstudier af proguanil i kombination med atovaquon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Poloxamer 188

Mikrokrystallinsk cellulose

Lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

Povidon K30

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Kolloid vandfri silica

Magnesiumstearat

Overtræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Macrogol 400

Macrogol 8000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

49042_spc.docx

Side 11 af 12

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning af PVC/PVDC (klar) og hårdthærdet PVC/PVDC-aluminiumsfolie

indeholdende 12 tabletter.

Pakningsstørrelser: 12, 24 og 36 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

49042

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. august 2012

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

1. august 2017

49042_spc.docx

Side 12 af 12

Andre produkter

search_alerts

share_this_information