Atorvastatin "Sandoz" 80 mg filmovertrukne tabletter

Sandoz and

are registered trademarks of Novartis

Indlægsseddel: Information til brugeren

Atorvastatin Sandoz 80 mg filmovertrukne tabletter

atorvastatin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

-

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Atorvastatin Sandoz

Sådan skal du bruge Atorvastatin Sandoz

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Atorvastatin Sandoz tilhører en gruppe lægemidler, som kaldes statiner, og som er kolesterolsænkende

medicin.

Atorvastatin Sandoz bruges til at sænke koncentrationen af fedtstoffer (lipider) som kolesterol og

triglycerider i blodet, når fedtfattig diæt og livsstilsændringer ikke er tilstrækkeligt. Hvis du har en

øget risiko for udvikling af hjertesygdom, kan Atorvastatin Sandoz også bruges til at nedsætte

risikoen, selv om du har normalt kolesteroltal. Du skal fortsætte med en standard kolesterolsænkende

diæt under behandlingen.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Atorvastatin Sandoz

Tag IKKE Atorvastatin Sandoz:

hvis du er allergisk over for atorvastatin eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6).

hvis du har eller har haft en leversygdom

hvis du har haft uforklarlige, unormale levertal

hvis du er i den fødedygtige alder og ikke bruger sikker prævention

hvis du er gravid eller ønsker at blive gravid

hvis du ammer

hvis du bruger kombinationen glecaprevir/pibrentasvir til behandling af hepatitis C.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du bruger Atorvastatin Sandoz:

hvis du har alvorlige vejrtrækningsproblemer

hvis du får fusidinsyre (medicin mod bakterieinfektion) som tabletter eller injektion eller har

fået det inden for de sidste 7 dage. Kombinationen af fusidinsyre og Atorvastatin Sandoz kan

føre til alvorlige muskelproblemer (kaldes rhabdomyolyse).

hvis du tidligere har haft en hjerneblødning, eller hvis du har væske i hjernen efter et tidligere

slagtilfælde

hvis du har nyreproblemer

hvis du har nedsat stofskifte som følge af nedsat hormonproduktion fra skjoldbruskkirtlen

hvis du har haft vedvarende eller uforklarlige muskelsmerter, eller hvis du eller andre i din

nærmeste biologiske familie har haft muskelproblemer

hvis du tidligere har haft muskelproblemer i forbindelse med andre lipidsænkende midler (f.eks.

andre “statiner” eller “fibrater”)

hvis du har et stort alkoholforbrug

hvis du tidligere har haft en leversygdom

hvis du er over 70 år.

Hvis du har haft nogle af ovenstående problemer, vil lægen tage en blodprøve før og muligvis under

behandlingen med Atorvastatin Sandoz. Disse blodprøver vil blive brugt til at vurdere risikoen for

muskelrelaterede bivirkninger. Risikoen for at få muskelrelaterede bivirkninger som rabdomyolyse

øges, hvis du samtidigt bruger visse typer medicin (se afsnit 2 “Brug af anden medicin sammen med

Atorvastatin Sandoz”).

Fortæl det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du har vedvarende muskelsvaghed. Det kan være

nødvendigt med ekstra prøver og lægemidler for at stille diagnosen og behandle dette.

Så længe du tager dette lægemiddel, vil din læge overvåge dit helbred nøje, hvis du har sukkersyge

(diabetes) eller er i risiko for at udvikle sukkersyge. Du vil muligvis være i risiko for at udvikle

sukkersyge, hvis du har et højt indhold af sukker og fedtstoffer i blodet, er overvægtig og har forhøjet

blodtryk.

Brug af anden medicin sammen med Atorvastatin Sandoz

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Nogle lægemidler kan ændre effekten af Atorvastatin Sandoz, eller Atorvastatin Sandoz kan påvirke

effekten af andre lægemidler. Denne gensidige påvirkning kan gøre det ene, eller begge lægemidler

mindre effektive. Alternativt kan det øge risikoen for eller sværhedsgraden af bivirkninger, herunder

den vigtige, men sjældne tilstand med muskelsvind, der kaldes rabdomyolyse (se afsnit 4):

Medicin, der hæmmer immunsystemet, f.eks. ciclosporin

Visse antibiotika eller svampemidler, f.eks. erythromycin, clarithromycin, telithromycin,

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampicin

Anden lipidsænkende medicin, f.eks. gemfibrozil, andre fibrater, colestipol

Nogle calciumantagonister, der bruges mod angina pectoris eller højt blodtryk, f.eks. amlodipin,

diltiazem; medicin til at regulere hjerterytmen, f.eks. digoxin, verapamil, amiodaron

Medicin til behandling af hiv, f.eks. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir,

kombinationen af tipranavir/ritonavir osv.

Visse lægemidler, der bruges til behandling af hepatitis C, f.eks. telaprevir, boceprevir og

kombinationen elbasvir/grazoprevir

Anden medicin, der vides at påvirke Atorvastatin Sandoz, omfatter ezetimib

(kolesterolsænkende), warfarin (blodfortyndende), orale præventionsmidler, stiripentol

(krampestillende middel mod epilepsi), cimetidin (mod halsbrand og mavesår), phenazon

(smertestillende middel), colchicin (bruges i behandling af podagra) og antacider

(syreneutraliserende medicin indeholdende aluminium eller magnesium).

Medicin uden recept: perikon.

Hvis du skal tage fusidinsyretabletter til behandling af en bakterieinfektion, skal du

midlertidigt stoppe med at tage Atorvastatin Sandoz. Lægen vil fortælle dig, hvornår du

skal genoptage behandlingen med Atorvastatin Sandoz. Hvis Atorvastatin Sandoz og

fusidinsyre tages samtidigt, kan det i sjældne tilfælde føre til muskelsvaghed,

muskelømhed eller muskelsmerter (kaldes rhabdomyolyse). Se mere information om

rhabdomyolyse i afsnit 4.

Brug af Atorvastatin Sandoz sammen med mad, drikke og alkohol

Se afsnit 3 “Sådan skal du bruge Atorvastatin Sandoz“. Vær opmærksom på følgende:

Grapefrugtjuice

Du må ikke tage mere end 1–2 små glas grapefrugtjuice dagligt, da store mængder grapefrugtjuice kan

påvirke virkningen af Atorvastatin Sandoz.

Alkohol

Du skal undgå at indtage for meget alkohol, når du tager denne medicin. Se afsnit 2 “Advarsler og

forsigtighedsregler”

.

Graviditet og amning

Du må ikke tage Atorvastatin Sandoz, hvis du er gravid, eller hvis du ønsker at blive gravid.

Hvis du er i den fødedygtige alder, skal du bruge sikker prævention, mens du tager Atorvastatin

Sandoz.

Hvis du ammer, må du ikke tage Atorvastatin Sandoz.

Sikkerheden af Atorvastatin Sandoz under graviditet og amning er ikke undersøgt. Spørg din læge

eller apotekspersonalet til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Normalt vil denne medicin ikke påvirke din evne til at færdes sikkert i trafikken eller betjene

maskiner. Men kør ikke bil eller motorcykel og lad være med at cykle, hvis medicinen påvirker dig, og

lad være med at arbejde med værktøj eller maskiner, hvis din evne til at bruge disse er påvirket.

3.

Sådan skal du bruge Atorvastatin Sandoz

Før du starter behandling, vil din læge sætte dig på en kolesterolfattig diæt, som du skal fortsætte med

under behandlingen med Atorvastatin Sandoz.

Den sædvanlige startdosis af Atorvastatin Sandoz til voksne og børn over 10 år er 10 mg én gang

dagligt. Hvis lægen finder det nødvendigt, kan denne dosis øges, indtil du får den dosis, der er behov

for. Lægen vil justere dosis med intervaller på 4 uger eller mere. Du må højst tage 80 mg Atorvastatin

Sandoz én gang dagligt.

Atorvastatin Sandoz-tabletter skal synkes hele med et glas vand og kan tages på et hvilket som helst

tidspunkt af døgnet med eller uden mad. Prøv dog at tage tabletten på samme tidspunkt hver dag.

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Lægen vil bestemme, hvor længe du skal behandles med Atorvastatin Sandoz.

Fortæl lægen, hvis du føler, at virkningen af Atorvastatin Sandoz er for kraftig eller for svag.

Hvis du har taget for meget Atorvastatin Sandoz

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Atorvastatin Sandoz end der står i

denne information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Hvis du har glemt at tage Atorvastatin Sandoz

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste dosis som planlagt. Du må ikke tage en

dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Atorvastatin Sandoz

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om, eller hvis du ønsker at stoppe

behandlingen med dette lægemiddel.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du oplever nogle af disse alvorlige bivirkninger, skal du stoppe med at tage medicinen og

straks kontakte lægen eller skadestuen på det nærmeste hospital:

Sjældne: Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede:

En alvorlig, allergisk reaktion, som kan medføre hævelse af ansigt, tunge og hals, hvilket kan

give åndedrætsbesvær.

Alvorlig afskalning og hævelse af huden, blærer på huden, især omkring mund og øjne samt på

kønsdele ledsaget af feber. Hududslæt med lyserøde-røde pletter eller blærer, især på

håndflader og fodsåler.

Muskelsvaghed, muskelømhed eller muskelsmerter kan, især hvis du samtidig er utilpas eller får

høj temperatur, skyldes en unormal nedbrydning af musklerne (rabdomyolyse). Denne unormale

nedbrydning af musklerne går ikke altid væk, heller ikke efter at du er stoppet med at tage

atorvastatin, og det kan være livstruende og medføre nyreproblemer.

Meget sjældne: Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede:

Hvis du oplever problemer med uventet eller usædvanlig blødning eller blå mærker, træthed,

manglende appetit, mavesmerter, kvalme, gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot), kan det

skyldes leverproblemer. Kontakt din læge hurtigst muligt.

Andre mulige bivirkninger med Atorvastatin Sandoz:

Almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

Betændelse i næsen, halssmerter, næseblod

Allergiske reaktioner

Forhøjet blodsukker (hvis du har sukkersyge (diabetes), skal du kontrollere blodsukkerniveauet

omhyggeligt), forhøjet kreatinkinase i blodet

Hovedpine

Kvalme, forstoppelse, luft i tarmen, fordøjelsesproblemer, diarré

Ledsmerter, hævede led, muskelsmerter, muskelkramper og rygsmerter

Blodprøveresultater, der tyder på unormal leverfunktion.

Ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede):

Appetitmangel, vægtøgning, lavt blodsukkerniveau (hvis du har diabetes, skal du kontrollere

blodsukkerniveauet omhyggeligt)

Mareridt, søvnløshed

Svimmelhed, følelsesløshed eller snurren i fingre og tæer, nedsat smertefølelse eller

berøringsfølelse, smagsforstyrrelser, hukommelsestab

Uskarpt syn

Ringen for ørerne

Opkastning, bøvsen, mavesmerter, betændelse i bugspytkirtlen (viser sig ved voldsomme

mavesmerter)

Leverbetændelse

Udslæt, hudkløe, nældefeber, hårtab

Nakkesmerter, muskelsvaghed

Kraftesløshed, utilpashed, svaghed, brystsmerter, hævede ankler (vand i kroppen), forhøjet

temperatur

Hvide blodceller i urinprøver.

Sjældne (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede):

Synsforstyrrelser

Uventet blødning eller blå mærker

Ophobning af galde i leveren (kolestase; gulfarvning af huden og det hvide i øjnene)

Seneskader.

Meget sjældne (kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede):

Allergisk reaktion med hvæsende vejrtrækning, trykken for brystet eller brystsmerter, hævelse

af øjenlåg, ansigt, læber, mund, tunge eller hals, vejrtrækningsbesvær, kollaps

Høretab

Brystforstørrelse hos mænd.

Ikke kendt (frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data):

Vedvarende muskelsvaghed.

Følgende bivirkninger er set ved behandling med nogle statiner (medicin af samme type som

Atorvastatin Sandoz):

Seksuelle problemer

Depression

Vejrtrækningsproblemer herunder vedvarende hoste og/eller åndenød eller feber.

Sukkersyge. Det er mere sandsynligt, hvis du har et højt indhold af sukker og fedtstoffer i

blodet, er overvægtig og har forhøjet blodtryk. Din læge vil overvåge dit helbred, imens du

tager dette lægemiddel.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted:

www.meldenbivirkning.dk

E-mail:

dkma@dkma.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter udløbsdato eller ”EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Atorvastatin Sandoz indeholder:

Aktivt stof: atorvastatin (som atorvastatincalcium).

Hver tablet indeholder 80 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne

: Natriumlaurilsulfat, mikrokrystallinsk cellulose, kolloid vandfri silica,

pregelatineret majsstivelse, trometamol, gul jernoxid (E 172), magnesiumstearat, talcum,

natriumstivelsesglycolat (type A)

Tabletovertræk

Carmellosenatrium, glycerol, trometamol, natriumlaurilsulfat,

hydroxyethylcellulose.

Udseende og pakningsstørrelser

Lysegule, plettede, blanke, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter præget med “HLA” 80" på den

ene side og en længde på 19,3 mm.

De filmovertrukne tabletter er pakket i blisterkort af aluminium/aluminium, der ligger i en æske.

Pakningsstørrelser:

7, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København S, Danmark

Fremstiller:

Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57. Ljubljana. Slovenien

Denne indlægsseddel blev senest ændret 17. Januar 2019

30. august 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Atorvastatin ”Sandoz”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

23181

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atorvastatin ”Sandoz”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 80 mg atorvastatin som atorvastatincalcium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Lysegule, plettede, blanke, ovale, bikonvekse, filmovertrukne tabletter præget med "HLA

80" på den ene side og en længde på 19,3 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atorvastatin ”Sandoz” er indiceret som supplement til diæt ved forhøjet total-kolesterol,

LDL-kolesterol, apolipoprotein B og forhøjede triglycerider hos voksne, unge samt børn

over 10 år med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær hyperkolesterolæmi

(heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (svarende til type IIa og IIb i

Fredricksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke farmakologiske foranstaltninger er

utilstrækkelige.

Atorvastatin ”Sandoz” er også indiceret til at nedsætte total-kolesterol og LDL-kolesterol

hos voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden

lipidsænkende behandling f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er

tilgængelig.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 1 af 23

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne, som har en høj risiko for debut af

en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Atorvastatin

”Sandoz”. Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Atorvastatin

”Sandoz”.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for

behandlingen og behandlingseffekt.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg 1 gang dagligt. Dosis skal justeres med intervaller på 4

uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg én gang dagligt.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi.

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atorvastatin ”Sandoz” 1 gang

dagligt. Terapeutisk virkning ses inden for 2 uger, og maksimalt respons opnås normalt

inden for 4 uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med 10 mg Atorvastatin ”Sandoz” dagligt. Dosis skal individualiseres

og justeres hver 4. uge til 40 mg dagligt. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg

dagligt, eller en galdesyrebinder kan kombineres med 40 mg atorvastatin 1 gang dagligt.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Kun begrænsede data er tilgængelige (se pkt. 5.1).

Dosis af atorvastatin til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80

mg dagligt (se pkt. 5.1). Atorvastatin skal gives som supplement til anden lipidsænkende

behandling (f.eks. LDL-aferese), eller hvis sådan behandling ikke er tilgængelig.

Samtidig administration med andre lægemidler

Hos patienter, der tager de antivirale midler elbasvir/grazoprevir mod hepatitis C samtidig

med atorvastatin, må dosis af atorvastatin ikke overstige 20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg dagligt. Højere doser kan være

nødvendige for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Nyreinsufficiens

Dosisjustering er ikke nødvendig (se pkt. 4.4).

Leverinsufficiens

Atorvastatin ”Sandoz” skal anvendes med forsigtighed hos patienter med leverinsufficiens

(se pkt. 4.4 og 5.2). Atorvastatin ”Sandoz” er kontraindiceret hos patienter med aktiv

leversygdom (se pkt. 4.3).

Ældre

Virkning og sikkerhed af de anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det,

som ses hos den almindelige befolkning.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 2 af 23

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi:

Børn og unge bør kun behandles af specialister inden for pædiatrisk hyperlipidæmi, og

patienterne bør regelmæssigt revurderes for at vurdere virkningen af behandlingen.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er

10 mg dagligt (se pkt. 5.1). Denne dosis kan øges til 80 mg dagligt alt efter respons og

tolerabilitet. Dosis bør tilpasses den enkelte alt efter behandlingsmål.

Dosisjusteringer bør foretages med intervaller på 4 uger eller mere. Dosistitrering til 80 mg

dagligt understøttes af kliniske data hos voksne og i begrænset omfang hos børn med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.8 og 5.1).

Der er begrænset sikkerheds- og effektdata fra open-label kliniske forsøg med børn med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i alderen 6-10 år. Atorvastatin er ikke indiceret til

anvendelse hos børn under 10 år. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men

der kan ikke gives en dosisrekommandation.

Andre lægemiddelformer og -styrker kan være mere velegnede til denne population.

Administration

Atorvastatin ”Sandoz” er til oral anvendelse. Den daglige dosis af atorvastatin gives som

engangsdosis. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet med eller uden

føde.

4.3

Kontraindikationer

Atorvastatin ”Sandoz” er kontraindiceret hos patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

med aktiv leversygdom eller uforklarlig, vedvarende stigning i serum-

transaminaserne svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet, i ammeperioden samt hos kvinder i den fertile alder, som ikke

benytter sikker kontraception (se pkt. 4.6).

behandlet med de antivirale midler glecaprevir/pibrentasvir mod hepatitis C

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og periodisk under behandlingen.

Patienter, som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, skal have taget leverprøver.

Patienter, som får forhøjede transaminaseniveauer, skal monitoreres, indtil tallene er

normaliserede. Ved vedvarende transaminasestigning til mere end 3 gange den øvre

referenceværdi (ULN) anbefales dosisreduktion eller seponering af Atorvastatin ”Sandoz”

(se pkt. 4.8).

Atorvastatin ”Sandoz” bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store

mængder alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke

Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

dk_hum_44800_spc.doc

Side 3 af 23

I en post-hoc analyse af apopleksi-subgrupper hos patienter uden koronar hjertesygdom

(CHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), var der en

større incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin 80 mg,

sammenlignet med placebo. Den øgede risiko blev især noteret hos patienter, der havde

hæmoragisk apopleksi i anamnesen eller lakunært infarkt ved forsøgets start. Hos patienter

med hæmoragisk apopleksi eller lakunært infarkt i anamnesen var risiko/benefit ratio for

atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle risiko for hæmoragisk apopleksi skal

omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se pkt. 5.1).

Påvirkning af skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde påvirke

skeletmuskulaturen og forårsage myalgi, myositis og myopati, som kan udvikle sig til

rabdomyolyse en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjet

kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange den øvre referenceværdi), myoglobinæmi og

myoglobinuri, som kan medføre nyresvigt.

I meget sjældne tilfælde er der beskrevet immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM)

under eller efter behandling med visse statiner. Klinisk er IMNM karakteriseret ved

vedvarende proksimal muskelsvaghed og forhøjet serum-kreatinkinase, som vedvarer trods

seponering af statinbehandlingen.

Før behandling

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerende faktorer for

rabdomyolyse. Kreatinkinase (CK)værdien bør måles før initiering af behandling med

statiner i følgende situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreoidisme

personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

leversygdom i anamnesen og/eller indtagelse af store mængder alkohol

hos ældre (>70 år) skal nødvendigheden af en sådan måling overvejes alt efter

tilstedeværelsen af andre prædisponerende faktorer for rabdomyolyse.

tilstande hvor en øgning af plasmakoncentrationen kan forekomme, f.eks. ved risiko

for interaktioner (se pkt. 4.5) og hos særlige populationer, herunder genetiske

subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde skal risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til den mulige fordel,

og klinisk monitorering anbefales.

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved baseline,

bør behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase (CK)-måling

CK bør ikke måles efter kraftig, fysisk anstrengelse, eller hvis der er en anden grund til, at

CK kan være forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af værdien. Hvis CK-værdien er

signifikant forhøjet ved baseline (>5 gange den øvre referenceværdi), bør den måles igen

inden for 5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, -kramper eller -

svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 4 af 23

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, skal CK-

værdien måles. Hvis denne værdi er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre

referenceværdi), bør behandlingen stoppes.

Hvis muskelsymptomerne er svære og foranlediger dagligt ubehag, bør seponering af

behandlingen overvejes, selvom CK-værdien er forhøjet til

5 gange den øvre

referenceværdi.

Hvis symptomerne forsvinder, og CK-værdien normaliseres, bør re-introduktion af

atorvastatin eller introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives

laveste dosis og monitoreres tæt.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10

gange den øvre referenceværdi), hvis der er mistanke om rabdomyolyse, eller hvis

rabdomyolyse diagnosticeres.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risikoen for rabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol og HIV-proteasehæmmere, herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir darunavir, tipranavir/ritonavir osv.). Risikoen for

myopati kan også øges ved samtidig administration af gemfibrozil og andre fibrater,

antivirale midler til behandling af hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir,

elbasvir/grazoprevir) erythromycin, niacin eller ezetimib. Alternative behandlinger (uden

interaktion) bør overvejes i stedet for disse lægemidler, hvis det er muligt.

Hvis samtidig anvendelse af denne type medicin er nødvendig, skal fordele og risici ved

samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af atorvastatin

hos patienter, der får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration. Derudover bør

det overvejes at nedsætte initialdosis af atorvastatin, hvis der behandles samtidig med en

potent CYP3A4-hæmmer, og passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se

pkt. 4.5).

Atorvastatin må ikke anvendes samtidig med systemiske formuleringer af fusidinsyre eller

inden for 7 dage efter endt behandling med fusidinsyre. Hos patienter, hvor systemisk

behandling med fusidinsyre er nødvendig, skal statinbehandlingen seponeres under hele

fusidinsyrebehandlingen. Der er set tilfælde af rabdomyolyse (nogle af disse fatale) hos

patienter, der fik fusidinsyre og statiner samtidig (se pkt. 4.5). Patienter skal informeres

om, at de øjeblikkeligt skal søge læge, hvis de oplever symptomer på muskelsvaghed, -

smerte eller -ømhed.

Statinbehandling kan genoptages 7 dage efter den sidste dosis af fusidinsyre.

I særlige situationer, hvor forlænget systemisk behandling med fusidinsyre er nødvendig,

f.eks. til behandling af svære infektioner, skal behovet for samtidig behandling med

Atorvastatin ”Sandoz” og fusidinsyre kun overvejes fra sag til sag og under tæt medicinsk

overvågning.

Pædiatrisk population

I et 3-årigt klinisk forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner-

stadie samt måling af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken

på vækst og kønsmodning (se pkt. 4.8).

dk_hum_44800_spc.doc

Side 5 af 23

Interstitiel lungesygdom

Meget sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle

statiner, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste

og forværring af den almindelige helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Hvis der er

mistanke om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen

afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers påvirkning af atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for

levertransportørerne, det organiske aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1) og

1B3 (OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af atorvastatin er substrater for OATP1B1.

Atorvastatin er også identificeret som et substrat for MDR1 (multi-drug resistance protein

1) og BCRP (breast cancer resistance protein 1), der kan begrænse den intestinale

absorption og den biliære clearance af atorvastatin (se pkt. 5.2). Samtidig indgift af

lægemidler, der hæmmer CYP3A4 eller transportproteiner, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af atorvastatin og øget risiko for myopati. Denne risiko er også

være øget ved samtidig behandling med atorvastatin og andre lægemidler, der kan

forårsage myopati, f.eks. fibrater og ezetimibe (se pkt. 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere er vist at kunne medføre kraftigt forøgede koncentrationer af

atorvastatin (se tabel 1 samt specifik information nedenfor). Samtidig behandling med

potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin,

stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, visse antivirale midler, der

anvendes i behandlingen af HCV (f.eks. elbasvir/grazoprevir) samt HIV-

proteasehæmmere, herunder ritonavir, lopinavir, atanazavir, indinavir og darunavir m.fl.)

bør så vidt muligt undgås. I tilfælde, hvor samtidig behandling med disse lægemidler og

atorvastatin ikke kan undgås, skal lavere initial- og maksimaldoser af atorvastatin

overvejes. Det anbefales desuden, at der foretages passende klinisk monitorering af

patienten (se tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol)

kan øge plasmakoncentrationen af atorvastatin (se tabel 1). Der er set en øget risiko for

myopati ved samtidig brug af erythromycin og statiner. Der er ikke udført

interaktionsstudier, der vurderes virkningen af amiodaron eller verapamil på atorvastatin.

Det er kendt, at både amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4, og samtidig indgift af

atorvastatin kan resultere i forhøjede koncentrationer af atorvastatin. Ved samtidig

behandling med moderate CYP3A4-hæmmere bør en lavere maksimaldosis af atorvastatin

derfor overvejes, og passende klinisk monitorering af patienten anbefales. Passende klinisk

dk_hum_44800_spc.doc

Side 6 af 23

monitorering anbefales efter initiering af behandling eller efter dosisjustering af en

CYP3A4-hæmmer.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og cytokrom P450 3A-induktorer (f.eks. efavirenz,

rifampicin, perikon) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration.

På grund af rifampicins dualinteraktionsmekanisme (cytochrom P450 3A-induktion og

hæmning af transportproteinet OATP1B1 i leveren) anbefales indtagelse af atorvastatin og

rifampicin på samme tid, da udskudt administration af atorvastatin i forhold til

administration af rifampicin været forbundet med en signifikant reduktion i atorvastatins

plasmakoncentration. Virkningen af rifampicin på atorvastatinkoncentrationen i

hepatocytter er derimod ukendt, og hvis samtidig behandling ikke kan undgås, bør

patienterne monitoreres nøje for effekt.

Transporthæmmere

Hæmmere af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske

atorvastatineksponering (se tabel 1). Det er ukendt, hvordan hæmning af transportproteiner

i leveren påvirker atorvastatinkoncentrationen i hepatocytter. Hvis samtidig behandling

ikke kan undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering for effekt (se tabel 1).

Gemfibrozil/fibrater

Monoterapi med fibrater kan i sjældne tilfælde være forbundet med muskelrelaterede

bivirkninger, herunder rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved

samtidig brug af fibrater og atorvastatin. Hvis samtidig behandling ikke kan undgås, skal

den lavest mulig atorvastatindosis anvendes, og patienten bør monitoreres passende (se

pkt. 4.4).

Ezetimib

Monoterapi med ezetimib er forbundet med muskelrelaterede bivirkninger, herunder

rabdomyolyse. Risikoen for disse bivirkninger kan øges ved samtidig brug af ezetimib og

atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (andel af

atorvastatinkoncentrationen: 0,74), når colestipol blev indgivet sammen med atorvastatin.

Effekten på lipiderne var imidlertid større, når atorvastatin og colestipol blev indgivet

samtidig, end hvis stofferne blev givet hver for sig.

Fusidinsyre

Der kan være forøget risiko for myopati, herunder rabdomyolyse, ved samtidig behandling

med systemisk fusidinsyre og statiner. Mekanismen for denne interaktion (hvad enten det

gælder farmakodynamik, farmakokinetik eller begge) er ukendt. Der er set tilfælde af

rabdomyolyse (nogle af disse fatale) hos patienter, der fik denne kombination.

Hvis behandling med systemisk fusidinsyre er nødvendig, skal behandling med

atorvastatin seponeres under hele behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4).

Colchicin

Der er ikke udført interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, men der er rapporteret

om tilfælde af myopati ved samtidig administration af atorvastatin og colchicin. Der skal

derfor udvises forsigtighed når atorvastatin ordineres sammen med colchicin.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 7 af 23

Atorvastatins virkning på andre lægemidler

Digoxin

Når multiple doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev givet samtidigt, blev steady state

plasma-koncentrationen af digoxin øget en smule. Patienter i digoxinbehandling bør

monitoreres passende.

Orale kontraceptiva

Samtidig anvendelse af atorvastatin og et oralt kontraceptivum medførte forhøjede

plasmakoncentrationer af norethisteron og ethinylestradiol.

Warfarin

I et klinisk studie med patienter i kronisk warfarinbehandling forårsagede samtidig

behandling med 80 mg atorvastatin dagligt en lille stigning på omkring 1,7 sekunder i

protrombintid i løbet af de første 4 dage af behandlingen. Protrombintid blev normal igen

inden for 15 dage af atorvastatinbehandlingen. Selvom der kun er set meget sjældne

tilfælde af klinisk signifikante interaktioner med antikoagulantia, bør protrombintid

bestemmes inden atorvastatinbehandling igangsættes hos patienter, der tager coumarin-

antikoagulantia, samt tilstrækkeligt hyppigt i starten af behandlingen til at sikre, at der ikke

forekommer signifikant ændring i protrombintid. Når der er opnået en stabil protrombintid,

kan protrombintiden måles med de intervaller, der normalt anbefales for patienter på

coumarin-antikoagulantia. Hvis atorvastatindosis ændres, eller behandlingen seponeres,

bør samme procedure gentages. Atorvastatinbehandling er ikke blevet forbundet med

blødning eller med ændringer i protrombintid hos patienter, der ikke tager antikoagulantia.

Pædiatrisk population

Interaktionsundersøgelser er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner i den

pædiatriske population er ikke kendt. Ved behandling af børn og unge skal der tages højde

for de oven for nævnte interaktioner for voksne og for advarslerne i pkt. 4.4.

Lægemiddelinteraktioner

Tabel 1: Effekt af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosisregime

(mg)

AUC-

ratio

&

Klinisk rekommandation

Tipranavir 500 mg x 2/

Ritonavir 200 mg x 2, 8 dage

(dag 14 til 21)

40 mg på dag 1,

10 mg på dag

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, må

atorvastatindosis ikke overskride 10

mg/dag. Klinisk monitorering

anbefales.

Telaprevir 750 mg hver 8.

time, 10 dage

20 mg,

enkeltdosis

dk_hum_44800_spc.doc

Side 8 af 23

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag,

stabil dosering

10 mg x 1 i 28

dage

Glecaprevir 400 mg 1 gang

dagligt/ Pibrentasvir 120 mg

1 gang dagligt, 7 dage

10 mg 1

gang dagligt

i 7 dage

Samtidig administration med

produkter, der indeholder

glecaprevir eller pibrentasvir, er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Lopinavir 400 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14

dage

20 mg x 1 i 4

dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, anbefales en

lavere vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved atorvastatindoser

over 20 mg anbefales klinisk

monitorering.

Clarithromycin 500 mg x 2,

9 dage

80 mg x 1 i 8

dage

Saquinavir 400 mg x 2/

Ritonavir (300 mg x 2 fra

dag 5-7, øget til 400 mg x 2

på dag 8), dag 4-18, 30

minutter efter

atorvastatindosis

40 mg x 1 i 4

dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, anbefales en

lavere vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved atorvastatindoser

over 40 mg anbefales klinisk

monitorering.

Darunavir 300 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 9 dage

10 mg x 1 i 4

dage

Itraconazol 200 mg x 1, 4

dage

40 mg

enkeltdosis

Fosamprenavir 700 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14

dage

10 mg x 1 i 4

dage

Fosamprenavir 1.400 mg x

2, 14 dage

10 mg x 1 i 4

dage

Nelfinavir 1.250 mg x 2, 14

dage

10 mg x 1 i 28

dage

1,74

Ingen særlig rekommandation.

Grapefrugtjuice, 240 ml x 1*

40 mg

enkeltdosis

1,37

Samtidig indtagelse af store mængder

grapefrugtjuice og atorvastatin kan

ikke anbefales.

Diltiazem 240 mg x 1, 28

dage

40 mg

enkeltdosis

1,51

Efter initiering af behandling eller

efter dosisjustering af diltiazem

anbefales passende klinisk

monitorering.

Erythromycin 500 mg x 4, 7

dage

10 mg

enkeltdosis

1,33

Nedsat maksimaldosis samt klinisk

monitorering anbefales.

Amlodipin 10 mg

enkeltdosis

80 mg

enkeltdosis

1,18%

Ingen særlig rekommandation.

Cimetidin 300 mg x 4, 2

uger

10 mg x 1 i 2

uger

1,00

Ingen særlig rekommandation.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 9 af 23

Colestipol 10 g x 2, 28 uger

40 mg x 1 i

28 uger

0,74**

Ingen særlig rekommandation.

Antacida suspension med

magnesium- og aluminium-

hydroxid, 30 ml x 4, 17 dage

10 mg x 1 i 15

dage

0,66

Ingen særlig rekommandation.

Efavirenz 600 mg x 1, 14

dage

10 mg i 3 dage

0,59

Ingen særlig rekommandation.

Rifampicin 600 mg x 1, 7

dage (samtidig indgift)

40 mg

enkeltdosis

1,12

Hvis samtidig behandling ikke kan

undgås, anbefales samtidig indgift af

atorvastatin og rifampicin samt klinisk

monitorering.

Rifampicin 600 mg x 1, 5

dage (adskilt indgift)

40 mg

enkeltdosis

0,20

Gemfibrozil 600 mg x 2, 7

dage

40 mg

enkeltdosis

1,35

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales.

Fenofibrat 160 mg x 1, 7

dage

40 mg

enkeltdosis

1,03

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales.

Boceprevir 800 mg x 3, 7

dage

40 mg

enkeltdosis

Nedsat initialdosis samt klinisk

monitorering anbefales. Daglig

atorvastatindosis bør ikke overstige

20 mg, når det administreres sammen

med boceprevir.

Elbasvir 50 mg 1 gang

dagligt/Grazoprevir 200 mg 1

gang dagligt, 13 dage

10 mg

enkeltdosis

1,95

Daglig atorvastatindosis må ikke

overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

produkter, der indeholder

elbasvir eller grazoprevir.

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt administreret lægemiddel samt atorvastatin over for

atorvastatin alene).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

*Indeholder et eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse af et

glas (240 ml) grapefrugtjuice resulterede også i en reduktion af AUC på 20,4 % for den

aktive orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefrugtjuice (over 1,2 l dagligt i 5

dage) øgede AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og

metabolitter). HMG-CoA-reduktasehæmmere 1,3 gange.

**Ratio er baseret på en enkelt prøve taget 8-16 timer efter indtagelse.

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/Dosisregime (mg)

AUC-ratio

&

Klinisk

rekommanda-

tion

80 mg x 1 i 10 dage

Digoxin 0,25 mg x 1, 20 dage

1,15

Patienter, der

tager

dk_hum_44800_spc.doc

Side 10 af 23

digoxin, skal

monitoreres

passende.

40 mg x 1 i 22 dage

Orale kontraceptiva x 1, 2 måneder

- norethisteron 1 mg

- ethinylestradiol 35 μg

1,28

1,19

Ingen særlig

rekommanda-

tion.

80 mg x 1 i 15 dage

* Phenazon, 600 mg enkeltdosis

1,03

Ingen særlig

rekommanda-

tion.

10 mg, enkeltdosis

Tipranavir 500 mg x 2/ritonavir

200 mg x 2, 7 dage

1,08

Ingen særlig

rekommanda-

tion.

10 mg x 1 i 4 dage

Fosamprenavir 1400 mg x 2, 14

dage

0,73

Ingen særlig

rekommanda-

tion.

10 mg x 1 i 4 dage

Fosamprenavir 700 mg x

2/ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

0,99

Ingen særlig

rekommanda-

tion.

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt administreret lægemiddel samt atorvastatin

overfor atorvastatin alene).

* Samtidig indgift af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen

målbar virkning på phenazons clearance.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt.

4.3).

Graviditet

Atorvastatin ”Sandoz” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden ved

anvendelse af atorvastatin under graviditet er ikke fastslået. Der er ikke udført

kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos gravide kvinder. Sjældne rapporter om

medfødte anomalier efter intrauterin påvirkning af HMG-CoA-reduktasehæmmere er set.

Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Behandling af gravide med atorvastatin kan nedsætte koncentrationen af mevalonat (et

forstadium i kolesterolbiosyntesen) hos fostret. Aterosklerose er en kronisk proces, og

sædvanligvis vil seponering af kolesterolsænkende medicin under graviditet kun have en

lille indflydelse på den langsigtede risiko forbundet med primær hyperkolesterolæmi.

Af disse årsager må Atorvastatin ”Sandoz” ikke anvendes til kvinder, der er gravide,

prøver at blive det eller formoder, at de er det. Behandling med Atorvastatin ”Sandoz” skal

seponeres under graviditet, eller indtil det er blevet afklaret, at kvinden ikke er gravid (se

pkt. 4.3).

Amning

Det er ukendt, om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Hos rotter

svarer koncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter i plasma til

koncentrationerne i mælken (se pkt. 5.3). På grund af risiko for alvorlige bivirkninger må

kvinder, der tager Atorvastatin ”Sandoz”, ikke amme deres børn (se pkt. 4.3). Atorvastatin

er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

dk_hum_44800_spc.doc

Side 11 af 23

Fertilitet

I dyreforsøg havde atorvastatin ingen indvirkning på fertiliteten hos hverken hanner eller

hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Atorvastatin ”Sandoz” har ubetydelig indflydelse på evnen til at føre bil eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

I følge databasen over placebo-kontrollerede kliniske forsøg med atorvastatin hos 16.066

patienter (8.755 fik atorvastatin og 7.311 placebo), der blev behandlet i gennemsnitligt 53

uger, seponerede 5,2 % af de patienter, der fik atorvastatin, behandlingen pga. bivirkninger

sammenlignet med 4,0 % af de patienter, der fik placebo.

Atorvastatins sikkerhedsprofil, baseret på data fra kliniske studier og omfattende erfaring

efter markedsføring, fremgår af nedennævnte tabel.

De estimerede bivirkningsfrekvenser er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (≥

1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til <1/1.000);

meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige

data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: Nasopharyngitis.

Blod- og lymfesystem

Sjælden: Trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: Allergiske reaktioner.

Meget sjælden: Anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Hyperglykæmi.

Ikke almindelig: Hypoglykæmi, vægtstigning, vægttab.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: Mareridt, søvnløshed.

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Ikke almindelig: Svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: Perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: Uskarpt syn.

Sjælden: Synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: Tinnitus

dk_hum_44800_spc.doc

Side 12 af 23

Meget sjælden: Høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: Faryngolaryngeale smerter epistaxis

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: Opkastning, abdominalsmerter, ructus, pancreatitis.

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: Hepatitis.

Sjælden: Kolestase.

Meget sjælden: Leversvigt

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: Urticaria, hududslæt, kløe, alopeci.

Sjælden: Angioødem, bulløs dermatitis (herunder erythema multiforme, Stevens-Johnsons

syndrom og toksisk epidermal nekrolyse).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: Myalgi, artralgi, ekstremitetssmerter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: Nakkesmerter, muskelsvaghed.

Sjælden: Myopati, myositis, rabdomyolyse, muskelruptur, senelidelser herunder

seneruptur.

Ikke kendt: Immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: Gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: Utilpashed, asteni, brystsmerter, perifært ødem, træthed, feber.

Undersøgelser

Almindelig: Unormale leverfunktionsprøver, forhøjet kreatinkinase i blodet.

Ikke almindelig: Leukocyturi.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der blevet rapporteret om forhøjede

serum-transaminaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer er

sædvanligvis milde og forbigående og fører ikke til afbrydelse af behandlingen. Klinisk

relevante (>3 gange den øvre referenceværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos

0,8 % af de patienter, som behandles med atorvastatin. Disse forhøjelser var

dosisafhængige og var reversible hos alle patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre referenceværdi er

set hos 2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre

HMG-CoA-reduktasehæmmere i kliniske studier. Niveauer på mere end 10 gange den øvre

referenceværdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

dk_hum_44800_spc.doc

Side 13 af 23

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter i alderen 10-17 år, der blev behandlet med atorvastatin, havde en

bivirkningsprofil lignende den, som blev set hos patienter, der fik placebo. Den hyppigste

bivirkning i begge grupper uanset kausalitetsvurdering var infektion. I et 3-årigt klinisk

forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner-stadie samt måling

af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken på vækst og

kønsmodning. Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen hos pædiatriske patienter var

tilsvarende den kendte sikkerhedsprofil for atorvastatin hos voksne patienter.

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder data for 520 pædiatriske patienter, der fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter < 6 år, 121 patienter var mellem 6 og 9 år, og 392

patienter var mellem 10 og 17 år.

Ud fra de tilgængelige data er frekvens, type og alvorlighed af bivirkningerne hos børn de

samme som hos voksne.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion

Depression

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særligt ved langtidsbrug (se pkt. 4.4).

Diabetes mellitus: Frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af

risikofaktorer (fasteglukose ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen)

Indberetning af

formodede

bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling af overdosering med Atorvastatin ”Sandoz”. I

tilfælde af overdosering skal patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige

understøttende forholdsregler institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet

bør monitoreres. På grund af udpræget binding af atorvastatin til plasmaproteiner forventes

hæmodialyse ikke at forhøje atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC kode C10AA 05, farmakoterapeutisk klassifikation: lipid-modificerende midler,

HMG-CoA-reduktasehæmmere..

dk_hum_44800_spc.doc

Side 14 af 23

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase, det

hastighedsbegrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-

glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder kolesterol.

Triglycerider og kolesterol i leveren inkorporeres i very low-density lipoproteiner (VLDL)

og frigøres til plasma med henblik på frigivelse til perifere væv. Low-density lipoprotein

(LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af receptorer med høj affinitet

til LDL (LDL-receptorer).

Atorvastatin sænker plasma-kolesterol- og serum-lipoprotein-koncentrationen ved at

hæmme HMG-CoA- reduktase og som følge deraf kolesterolbiosyntesen i leveren og øger

antallet af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og

katabolisering af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver

en væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten koblet med en

fordelagtig ændring i kvaliteten af de cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer

effektivt LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en

patientgruppe, som sædvanligvis ikke har responderet på lipidsænkende behandling.

I et dosis-respons-studie reducerede atorvastatin koncentrationen af total-kolesterol (30-46

%), LDL-kolesterol (41-61 %), apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %) og

forårsagede variable stigninger i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultater er

konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, nonfamiliære

former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi, herunder patienter med ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B nedsætter

risikoen for kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

I et multicenter 8-ugers open-label compassionate-use klinisk forsøg med valgfri

forlængelsesfase af variable længde blev 335 patienter indrulleret. Heraf havde 89 patienter

homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Hos disse patienter var den gennemsnitlige

procentvise reduktion i LDL-kolesterol ca. 20%. Atorvastatin blev administreret i doser op

til 80 mg/dag.

Aterosklerose

I ”Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study” (REVERSAL) blev

effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard-lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosklerose vurderet ved hjælp af intravaskulær ultralyd

(IVUS) under angiografi hos patienter med koronar hjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbelt-blinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved baseline og

ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression

af aterosklerose.

Den mediane ændring i total ateromavolumen (det primære studiekriterie) i procent fra

baseline var -0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen og +2,7 % (p=0,001) i

pravastatingruppen (n=249). Effekten af atorvastatin er statistisk signifikant (p=0,02) ved

sammenligning med pravastatin. Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære

dk_hum_44800_spc.doc

Side 15 af 23

endepunkter (dvs. behov for revaskularisering, ikke-letalt myokardieinfarkt (MI), koronar

død) blev ikke undersøgt i dette studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/l ±0,8

(78,9 mg/dl ±30) fra baseline 3,98 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ±28) og i pravastatingruppen til

et gennemsnit på 2,85 mmol/l ± 0,7

(110 mg/dl ±26) fra baseline 3,89 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ±26) (p<0,0001). Atorvastatin

reducerede også signifikant det gennemsnitlige total-kolesterol (TC) med 34,1 %

(pravastatin: -18,4 %; p<0,0001), de gennemsnitlige triglycerid (TG)-niveauer med 20 %

(pravastatin: -6,8 %; p<0,0009), og det gennemsnitlige apolipoprotein B med 39,1 %

(pravastatin: -22,0 %; p<0,0001). Atorvastatin øgede det gennemsnitlige HDL-kolesterol

med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Der var 36,4 % gennemsnitsreduktion i C-reaktivt

protein (CRP) i atorvastatingruppen sammenlignet med 5,2 % reduktion i

pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg. Derfor kan de ikke ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen var sammenlignelig i de 2 grupper.

Effekten af den intensive lipidsænkning på de primære kardiovaskulære endepunkter blev

ikke undersøgt i dette studie. Derfor er den kliniske relevans af disse resultater med hensyn

til primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser ikke kendt.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg vurderet hos 3.086 patienter (atorvastatin

n=1.538; placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non-Q-tak MI eller ustabil angina).

Behandling blev initieret i den akutte fase under hospitalsindlæggelse og blev fortsat i 16

uger. Behandling med 80 mg atorvastatin dagligt forlængede tiden til forekomst af det

kombinerede primære endepunkt, defineret som død af enhver årsag, ikke-letalt MI,

genoplivet efter hjertestop eller angina pectoris med tegn på myokardieiskæmi, der kræver

hospitalsindlæggelse, og indikerede en risikoreduktion på 16 % (p=0,048). Dette skyldes

primært en risikoreduktion på 26 % i genindlæggelse for angina pectoris med tegn på

myokardieiskæmi (p=0,018). De øvrige sekundære endepunkter var ikke selvstændigt

signifikante (samlet: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Sikkerhedsprofilen af atorvastatin i MIRACL-studiet var i overensstemmelse med det, der

er beskrevet i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på letal

og ikke-letal koronar hjertesygdom undersøgt. Patienterne var hypertensive, i alderen 40-

79 år, uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina og havde total-kolesterol

på ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder ≥55 år, ryger, diabetes, koronar hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol:HDL-kolesterol >6, perifer vaskulær sygdom,

venstre ventrikel-hypertrofi, tidligere cerebrovaskulær hændelse, specifikke ekg-

forandringer, proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter blev vurderet til at have

en høj risiko for debut af kardiovaskulær hændelse.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 16 af 23

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten amlodipin- eller atenolol-baseret regime)

og enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=5.168) eller placebo (n=5.137).

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ

risiko-

reduktion

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

placebo)

Absolut

risiko-

reduktion

værdi

Letal koronar hjertesygdom og ikke-

letalt myokardieinfarkt

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totale kardiovaskulære hændelser og

revaskulariseringsindgreb

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totale koronare hændelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i det samlede antal hændelser opstået over en middelopfølgningsperiode

på 3,3 år

Den totale mortalitet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185

vs. 212 hændelser; p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser; p=0,51). I subgruppeanalyserne af køn

(81 % mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men

ikke blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder

i subgruppen. Total mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos

kvinder (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en

signifikant behandlingsinteraktion ved antihypertensiv baseline behandling. Det primære

endepunkt (letal koronar hjertesygdom samt ikke-letalt myokardieinfarkt) blev signifikant

nedsat af atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (hazard ratio (HR) 0,47 (0,32-

0,69); p=0,00008), men ikke hos atenololbehandlede (HR 0,83 (0,59-1,17); p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev effekten af atorvastatin på letal og ikke-letal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2-diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/

dl) og triglycerid ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle patienter havde mindst 1 af følgende

risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=1.428) eller placebo

(n=1.410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 17 af 23

Den absolutte og relative risikoreduktion i atorvastatingruppen var følgende:

Hændelse

Relativ

risiko-

reduktion

Antal hændelser

(Atorvastatin

vs. placebo)

Absolut

risiko-

reduktion

værdi

Større kardiovaskulære hændelser (letalt og ikke-

letalt AMI, tavst MI, akut, dødelig CHD, ustabil

angina, CABG, PTCA, revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

MI (letalt og ikke-letalt AMI, tavst MI)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (letal og ikke-letal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en

middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronararterie bypass graft operation;

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar

angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i behandlingseffekten på grund af patienternes køn, alder

eller baseline-værdien for LDL-kolesterol. Der blev set en favorabel tendens med hensyn

til mortalitetsrate (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i atorvastatingruppen,

p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

effekten af atorvastatin 80 mg dagligt eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731

patienter med apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. 60% af patienterne var

mænd, aldersintervaller 21-92 år (gennemsnitsalder 63 år) og LDL-kolesterol 3,4 mmol/l

(133 mg/dl) ved baseline. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 1,9 mmol/l (73 mg/dl)

under behandling med atorvastatin og 3,3 mmol/l (129 mg/dl) under behandling med

placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt (letal eller ikke-letal

apopleksi) med 15 % (HR 0,85; 95 % CI: 0,72-1,00; p=0,05 eller HR 0,84; 95% CI:

0,71-0,99; p=0,03 efter justering for baseline-faktorer) sammenlignet med placebo. Død

uanset årsag var 9,1 (216/2.365) i atorvastatingruppen vs. 8,9% (211/2.366) i

placebogruppen.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af koronar apopleksi

(218/2.365, 9,2% vs. 274/2.366, 11,6%: p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3% vs. 33/2.366, 1,4%; p=0,02) sammenlignet med placebo.

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft hæmoragisk apopleksi (7/45 i atorvastatingruppen versus 2/48 i

placebogruppen; HR 4,06; 95% CI: 0,84-19,57). Risikoen for koronar apopleksi var

sammenlignelig mellem grupperne (3/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR

1,64; 95% CI: 0,27-9,82).

Risikoen for hæmoragisk apopleksi var øget hos patienter, som før forsøgets start

havde haft lakunært infarkt (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo; HR

dk_hum_44800_spc.doc

Side 18 af 23

4,99; 95% CI: 1,71-14,61), men risikoen for koronar apopleksi faldt også hos disse

patienter (79/708 for atorvastatin versus 102/701 for placebo; HR 0,76; 95% CI: 0,57-

1,02). Det er muligt, at den absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med

tidligere lakunært infarkt, som får 80 mg atorvastatin dagligt.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) for placebo i

subgruppen af patienter, der tidligere havde haft hæmoragisk apopleksi. Død uanset årsag

totalt var 10,9 % (77/708) for atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen

af patienter, der tidligere havde haft lakunært infarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17

år

Et 8-ugers, open-label klinisk forsøg til evaluering af farmakokinetik, farmakodynamik

samt sikkerhed og tolerabilitet af atorvastatin blev udført med børn og unge med genetisk

bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l.

Der deltog i alt 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A omfattede 15 børn i alderen 6-12

år i Tanner-stadie 1. Kohorte B omfattede 24 børn i alderen 10-17 år i Tanner-stadie ≥ 2.

Startdosis i kohorte A var 5 mg atorvastatin dagligt i form af en tyggetablet og i kohorte B

10 mg dagligt i form af en konventionel tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis

patienten ikke havde nået target-LDL-kolesterol på < 3,35 mmol/l i uge 4, og hvis atorvastatin

var veltolereret.

Gennemsnitsværdier for LDL-kolesterol, total-kolesterol, VLDL-kolesterol og apolipoprotein

B faldt ved uge 2 hos alle forsøgspersoner. Hos de patienter, hvor dosis blev fordoblet, sås

yderligere fald så tidligt som ved første evaluering 2 uger efter dosisøgning. Det

gennemsnitlige procentvise fald i lipidparametre var ens for begge kohorter, uanset om

forsøgspersonerne fik uændret initialdosis eller fik fordoblet initialdosis. Ved uge 8 var den

gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i LDL-kolesterol og total-kolesterol hhv. ca.

40 % og 30 % over hele gruppen.

I et andet open-label, enkeltarm klinisk forsøg blev 271 piger og drenge i alderen 6-15 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi behandlet med atorvastatin i op til 3 år. Inklusions-

kriterier var bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/

l (ca. 152 mg/dl) ved baseline. Det kliniske forsøg omfattede 139 børn i Tanner-

udviklingsstadie 1 (generelt i alderen 6-10 år). Initial atorvastatindosis var 5 mg (som

tyggetablet) 1 gang dagligt til børn under 10 år. Initial dosis til børn på 10 år eller derover var

10 mg atorvastatin 1 gang dagligt. Alle børn kunne optitreres til højere doser for at opnå et

mål på < 3,35 mmol/l LDL-kolesterol. Det vægtede gennemsnit for børn i alderen 6-9 år var

19,6 mg, mens det for børn på 10 år og derover var 23,9 mg.

Den gennemsnitlige LDL-kolesterol ved baseline (+/- standardafvigelse) var

6,12 (1,26) mmol/l, hvilket svarer til ca. 233 (48) mg/dl. Se Tabel 3 herunder for alle

resultater.

Data viste ingen virkning af atorvastatin på nogen af vækst- eller udviklingsparametrene (dvs.

højde, vægt, BMI, Tanner-stadie og investigators vurdering af overordnet modning og

udvikling) hos pædiatriske patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, der blev

behandlet med atorvastatin i de 3 år, det kliniske forsøg varede. Investigator fandt heller ingen

påvirkning af højde, vægt, BMI i forhold til alder eller køn.

dk_hum_44800_spc.doc

Side 19 af 23

Tabel 3. Lipidsænkende virkning af atorvastatin hos unge drenge og piger med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (mmol/l)

Tidspunkt

Total-

kolesterol

(enkelt

dosis)

LDL-C

(enkelt dosis)

HDL-C

(enkelt dosis)

Triglycerider

(enkelt

dosis)

Apolipoprotein

(enkelt dosis)

Baseline

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314 (0,2663)

0,93 (0,47)

1,42 (0,28)**

Måned 30

4,95 (0,77)*

3,25 (0,67)

1,327 (0,2796)

0,79 (0,38)*

0,90 (0,17)*

Måned

36/ET

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308 (0,2739)

0,78 (0,41)

0,93 (0,20)***

LDL-C = lavdensitetskolesterol

HDL-C = højdensitetskolesterol

Måned 36/ET= omfatter data for sidste besøg for patienter, der stoppede inden de planlagte 36 måneder, såvel som data for

patienter, der deltog i alle 36 måneder af det kliniske forsøg.

* N for denne parameter var 207

** N for denne parameter var 270

*** N for denne parameter var 243

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17

år

I et dobbelt-blindet, placebokontrolleret klinisk forsøg efterfulgt af en periode med open-label

blev 187 drenge og piger (der havde fået første menstruation) i alderen 10-17 år (gennemsnit

14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi eller svær hyperkolesterolæmi

randomiseret til enten atorvastatin (n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger, hvorefter alle fik

atorvastatin i 26 uger. Atorvastatin-dosis var 10 mg 1 gang dagligt i de første 4 uger og

derefter titreret til 20 mg, hvis LDL-kolesterol var > 3,36 mmol/l. Atorvastatin sænkede

signifikant total-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og apolipoprotein B i de første

26 uger (dobbelt-blindede fase). Gennemsnitlig LDL-kolesterol på 3,38 mmol/l (1,81-

6,26 mmol/l) i atorvastatingruppen sammenlignet med 5,91 mmol/l (3,93-9,96 mmol/l) i

placebogruppen blev nået i løbet af de første 26 uger (dobbelt-blindede fase).

Yderligere et pædiatrisk forsøg sammenlignede atorvastatin med colestipol hos patienter i

alderen 10-18 år med hyperkolesterolæmi. Dette forsøg viste, at atorvastatin (n=25) gav en

signifikant reduktion af LDL-kolesterol ved uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol

(n=31).

Et særligt klinisk program (”compassionate use”) med patienter med svær

hyperkolesterolæmi (inklusive homozygot hyperkolesterolæmi) omfattede 46 pædiatriske

patienter behandlet med atorvastatin titreret til respons (nogle patienter fik 80 mg

atorvastatin dagligt). Programmet kørte over 3 år. LDL-kolesterol blev sænket med 36 %.

Langtidsvirkninger af atorvastatinbehandling hos børn og unge til reduktion af morbiditet

og mortalitet i voksenalderen er ikke undersøgt.

Det europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne fra studier med atorvastatin hos børn i alderen 0-6 år til behandling af

heterozygot hyperkolesterolæmi og hos børn i alderen 0-18 år til behandling af homozygot

familiær hyperkolesterolæmi, kombineret hyperkolesterolæmi, primær hyperkolesterolæmi

dk_hum_44800_spc.doc

Side 20 af 23

og til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift; maksimal plasmakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Mængden, der absorberes, øges proportionalt med atorvastatindosis.

Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 % sammenlignet med

oral opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12 %, og den

systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %.

Den lave systemiske tilgængelighed tilskrives præsystemisk clearance i

gastrointestinalslimhinden og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Atorvastatins gennemsnitlige fordelingsvolumen er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet ≥ 98

% til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Uafhængigt af andre omsætningsveje

metaboliseres disse produkter yderligere via glukuronidering. In vitro hæmmer ortho- og

parahydroxylerede metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca.

70 % af hæmningen af HMG-CoA-reduktase tilskrives aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Lægemidlet undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige plasma-halveringstid hos mennesker er ca. 14 timer. Halveringstiden for

den hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase er ca. 20-30 timer på grund af

aktive metabolitter.

Atorvastatin er substrat for levertransportørerne, det organiske aniontransporterende

polypeptid 1B1 (OATP1B1) og 1B3 (OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af

atorvastatin er substrater for OATP1B1. Atorvastatin er også identificeret som substrat for

effluxtransportører, MDR1 (multidrug resistance protein 1) og BCRP (breast cancer

resistance protein), der kan begrænse den intestinale absorption og den biliære clearance af

atorvastatin.

Særlige patientgrupper

Ældre

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske

ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelig med den, som ses

hos yngre patientgrupper.

Pædiatrisk population

I et 8-ugers, open-label klinisk forsøg blev børn i alderen 6-17 år og i Tanner-stadie 1 (n=15)

eller Tanner-stadie ≥ 2 (n=24) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og baseline

LDL-kolesterol ≥ 4 mmol/l behandlet med hhv. 5 mg eller 10 mg tyggetabletter eller 10 mg

eller 20 mg filmovertrukne tabletter 1 gang dagligt. Legemsvægt var den eneste signifikante

covariant i den farmakokinetiske model for atorvastatinpopulationen. Den tilsyneladende

clearance efter oral administration var sammenlignelig med voksnes efter korrektion for

dk_hum_44800_spc.doc

Side 21 af 23

legemsvægt ved allometrisk skalering. Tilsvarende hermed sås fald i LDL-kolesterol og total-

kolesterol i forhold til atorvastatin- og o-hydroxyatorvastatin-niveauer.

Køn

Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (C

ca. 20

% højere og AUC ca. 10 % lavere) fra koncentrationerne hos mænd. Disse forskelle havde

ingen klinisk betydning og resulterede ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i den

lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Nyreinsufficiens

Nyresygdomme har ingen indflydelse på plasmakoncentrationerne af atorvastatin eller dets

aktive metabolitter eller på deres effekt på lipiderne.

Leverinsufficiens

Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er markant forhøjede

ca. 16 gange og AUC ca. 11 gange) hos patienter med kronisk alkoholisk

leversygdom (Child-Pugh B).

SLCO1B1-polymorfisme

Hepatisk optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder atorvastatin,

involverer OATP1B1-transportproteinet. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfisme er

der en risiko for forhøjede koncentrationer af atorvastatin, der kan medføre en øget risiko

for rabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfisme i det gen, der koder for OATP1B1

(SLCO1B1 c.521CC), er forbundet med en 2,4-gange højere atorvastatineksponering

(AUC) end hos individer uden denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk forårsaget

nedsat hepatisk optagelse af atorvastatin er også mulig hos disse patienter. De mulige

konsekvenser for effekten er ukendte.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin viste ikke mutagent eller klastogent potentiale i et batteri af 4 in vitro tests og

1 in vivo undersøgelse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje doser hos

mus (resulterende i en 6-11 gange så høj AUC

0-24t

, som der ses hos mennesker ved

maksimale doser) viste hepatocellulære adenomer hos hanner og hepatocellulære

karcinomer hos hunner.

Dyreforsøg har vist, at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen af

embryoner eller fostre. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen effekt på

fertiliteten og var ikke teratogent, dog blev der set føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved

doser, der var toksiske for moderdyret. Rotteafkom udviste forsinket udvikling, og den

postnatale overlevelse var lavere, hvis moderdyrene havde været udsat for høje doser

atorvastatin. Hos rotter er der tegn på, at atorvastatin krydser placenta. Hos rotter svarer

koncentrationerne i plasma til koncentrationerne i mælk. Det vides ikke, om atorvastatin

eller dets metabolitter udskilles i human mælk.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Natriumlaurilsulfat

Mikrokrystallinsk cellulose

dk_hum_44800_spc.doc

Side 22 af 23

Silica, kolloid vandfri

Majsstivelse, pregelatineret

Trometamol

Jernoxid, gul (E 172)

Magnesiumstearat

Talcum

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Tabletovertræk:

Carmellosenatrium

Glycerol

Trometamol

Natriumlaurilsulfat

Hydroxyethylcellulose

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i original emballage for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Tabletterne er pakket i blisterkort af aluminium/aluminium, der ligger i en æske.

Pakningsstørrelser:

7, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

44800

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. juli 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

30. august 2019

dk_hum_44800_spc.doc

Side 23 af 23