Atorvastatin "Krka" 10 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ATORVASTATINCALCIUM (trihydrat)
Tilgængelig fra:
Krka Sverige AB
ATC-kode:
C10AA05
INN (International Name):
ATORVASTATINCALCIUM (trihydrate)
Dosering:
10 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
41093
Autorisation dato:
2008-09-09

Indlægsseddel: Information til brugeren

Atorvastatin Krka 10 mg filmovertrukne tabletter

Atorvastatin Krka 20 mg filmovertrukne tabletter

Atorvastatin Krka 40 mg filmovertrukne tabletter

atorvastatin

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Atorvastatin Krka til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Atorvastatin Krka

Sådan skal du tage Atorvastatin Krka

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Atorvastatin Krka tilhører en gruppe af lægemidler kendt som statiner, der er lipid (fedt) regulerende

lægemidler.

Atorvastatin Krka anvendes til at sænke blodets indhold af lipider, kendt som kolesterol og

triglycerider, når fedtfattig diæt og livsstilsændring alene ikke har virket. Hvis du har forhøjet risiko

for hjertesygdomme, kan Atorvastatin Krka også benyttes til at sænke en sådan risiko, selv hvis dit

kolesteroltal er normalt. En standard kolesterolfattig diæt bør fortsættes under behandlingen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Atorvastatin Krka

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

Tag ikke Atorvastatin Krka

hvis du er allergisk over for atorvastatin eller andre tilsvarende typer af medicin, der anvendes til

at sænke indholdet af fedtstoffer i blodet, eller et af de øvrige indholdsstoffer i Atorvastatin Krka

(angivet i punkt 6)

hvis du har eller har haft sygdomme, der påvirker leveren

hvis du har haft uforklarlige, unormale blodprøver med hensyn til leverfunktion

hvis du er en kvinde der kan blive gravid og ikke benytter pålidelig prævention

hvis du er gravid eller forsøger at blive gravid

hvis du ammer

hvis du bruger kombinationen glecaprevir/pibrentasvir til behandling af hepatitis C

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Atorvastatin Krka.

Følgende kan være årsag til, at Atorvastatin Krka ikke er egnet til dig:

hvis du tidligere har haft et slagtilfælde med blødning i hjernen eller har små lommer med væske i

hjernen fra tidligere slagtilfælde

hvis du har problemer med nyrerne

hvis du har en skjoldbruskkirtel med lav aktivitet (hypothyreose)

hvis du har gentagen eller uforklarlig muskelømhed eller -smerter, eller hvis du eller nogen i din

familie har haft muskelproblemer. Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis du har vedvarende

muskelsvaghed. Det kan være nødvendigt med ekstra prøver og lægemidler for at stille diagnosen

og behandle dette.

hvis du tidligere har haft muskelproblemer under behandling med andre lipid-sænkende

lægemidler (f.eks. andre -statin eller -fibrat produkter)

hvis du jævnligt drikker store mængder alkohol

hvis du tidligere har haft leversygdomme

hvis du er ældre end 70 år.

Fortæl det til din læge eller på apoteket inden du tager Atorvastatin Krka

hvis du har alvorlige vejrtrækningsproblemer.

Hvis nogle at disse forhold gælder for dig skal din læge tage en blodprøve før og om muligt under

behandlingen med Atorvastatin Krka, for at vurdere din risiko for muskelrelaterede bivirkninger.

Risikoen for muskelrelaterede bivirkninger f.eks. rhabdomyolyse er kendt for at stige, når visse

lægemidler tages samtidigt (se punkt 2 ”Brug af anden medicin

sammen med Atorvastatin Krka”).

Så længe du tager dette lægemiddel vil din læge overvåge dit helbred nøje, hvis du har sukkersyge

(diabetes) eller er i risiko for at udvikle sukkersyge. Du vil muligvis være i risiko for at udvikle

sukkersyge, hvis du har et højt indhold af sukker og fedtstoffer i blodet, er overvægtig og har forhøjet

blodtryk.

Brug af anden medicin sammen med Atorvastatin Krka

Der er visse lægemidler, der kan ændre virkningen af Atorvastatin Krka eller deres virkning kan

ændres af Atorvastatin Krka. Denne type gensidig påvirkning kan gøre et eller begge lægemidler

mindre effektive. Alternativt kan det øge risikoen for alvorlige bivirkninger, herunder den vigtige

muskelsvindtilstand kendt som rhabdomyolyse beskrevet i punkt 4.

Medicin, der kan ændre dit immunsystems virkemåde, f.eks. ciclosporin

Visse antibiotika eller antisvampemidler, f.eks. erythromycin, clarithromycin, telithromycin,

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol, rifampin, fusidinsyre

Anden medicin, der regulerer lipidniveauet f.eks. gemifibrozil, andre fibrater, colestipol

Visse calciumkanalblokkere, der benyttes til behandling af angina eller højt blodtryk, f.eks.

amlodipin, diltiazem

Medicin til regulering af din hjerterytme f.eks. digoxin, verapamil, amiodarone

Medicin til behandling af hiv, f.eks. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,

darunavir, kombinationen af tipranavir/ritonavir osv.

Noget medicin som bruges til behandling af hepatitis C f.eks. telaprevir, boceprevir og

kombinationen elbasvir/grazoprevir

Anden medicin, der påvirker Atorvastatin Krka, herunder ezetimibe (som sænker kolesterol),

warfarin (som nedsætter blodets evne til at størkne), P-piller, stiripentol (et krampestillende

middel til behandling af epilepsi), cimetidin (mod halsbrand og mavesår), phenazon

(smertestillende), colchicin (mod urinsyregigt), og syreneutraliserende medicin (medicin mod

fordøjelsesbesvær, der indeholder aluminium eller magnesium)

Medicin købt i håndkøb: prikbladet perikum

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Brug af Atorvastatin Krka sammen med mad og drikke

Se punkt 3 for yderligere vejledning i at tage Atorvastatin Krka. Vær opmærksom på følgende:

Grapefrugtjuice

Drik ikke mere end et eller to små glas grapefrugtjuice om dagen, da større mængder grapefrugtjuice

kan ændre virkningerne af Atorvastatin Krka.

Alkohol

Undgå at drikke for meget alkohol, mens du er i behandling med denne medicin. Se punkt 2

”Advarsler og forsigtighedsregler” for detaljer.

Graviditet og amning

Du må ikke tage Atorvastatin Krka, hvis du er gravid eller hvis du forsøger at blive gravid.

Du må ikke tage Atorvastatin Krka, hvis du kan blive gravid, med mindre du anvender sikker

prævention.

Du må ikke tage Atorvastatin Krka, hvis du ammer.

Atorvastatin Krkas sikkerhed under graviditet og amning er ikke dokumenteret.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du bruger lægemidlet.

Trafik og arbejdssikkerhed

Normalt påvirker denne medicin ikke din evne til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. Du må

dog ikke føre motorkøretøj, hvis denne medicin påvirker din evne til det. Du må ikke arbejde med

værktøj eller maskiner, hvis denne medicin påvirker din evne til det.

Atorvastatin Krka indeholder lactose og natrium

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. den er i det

væsentlige natrium-fri.

3.

Sådan skal du tage Atorvastatin Krka

Tag altid Atorvastatin Krka nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Før påbegyndelse af behandlingen vil din læge sætte dig på en kolesterolfattig diæt, som du også skal

overholde under behandlingen med Atorvastatin Krka.

Den sædvanlige startdosis af Atorvastatin Krka er 10 mg én gang dagligt til voksne og børn på 10 år

og derover. Denne dosis kan forhøjes efter behov af din læge, indtil du tager den mængde, du har brug

for. Din læge vil tilpasse dosis i intervaller på 4 uger eller længere. Den højeste dosis af Atorvastatin

Krka er 80 mg én gang dagligt til voksne og 20 mg én gang dagligt til børn.

Atorvastatin Krka-tabletter skal sluges hele med vand og kan tages på et vilkårligt tidspunkt af dagen,

med eller uden et måltid. Du bør dog forsøge at tage tabletterne på samme tidspunkt hver dag.

Varigheden af behandling med Atorvastatin Krka bestemmes af din læge.

Fortæl det til lægen, hvis du føler, at virkningen af Atorvastatin Krka er for stærk eller for svag.

Hvis du har taget for mange Atorvastatin Krka

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Atorvastatin Krka, end der står i

denne information, eller mere end lægen har foreskrevet og du føler dig utilpas.

Hvis du har glemt at tage Atorvastatin Krka

Hvis du har glemt en dosis, så spring den glemte dosis over og fortsæt blot med den sædvanlige dosis.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget du er i tvivl om eller hvis du ønsker at stoppe

behandlingen.

4.

Bivirkninger

Atorvastatin Krka kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du får nogle af følgende alvorlige bivirkninger eller symptomer, skal du stoppe med at tage

tabletterne og straks fortælle det til lægen eller tage til den nærmeste skadestue.

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

Alvorlige allergiske reaktioner, som medfører hævelse af ansigt, tunge og svælg, der kan give

store problemer med at trække vejret.

Alvorlig sygdom med alvorlig afskalning og hævelse af huden, blæredannelse på huden, i

munden, i øjnene, på kønsdelene og feber. Hududslæt med lyserøde-røde pletter, som kan danne

blærer, især i håndflader og under fodsåler.

Muskelsvaghed, -ømhed, -smerter, -beskadigelse, eller rødbrun misfarvning af urinen, især hvis du

samtidigt føler dig utilpas eller har høj temperatur. Dette kan skyldes en unormal nedbrydning af

musklerne (rhabdomyolyse). Den unormale nedbrydning af musklerne går ikke altid væk, selv

efter at du er stoppet med at tage atorvastatin, og den kan være livstruende og medføre

nyreproblemer.

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Hvis du får problemer med uventet eller uforklarlig blødning eller blå mærker, kan dette tyde på

leversygdom. Du skal så hurtigt som muligt fortælle det til lægen.

Lupuslignende sygdomsbillede (inklusive kløe, ledproblemer og påvirkning af blodlegemer).

Andre mulige bivirkninger ved Atorvastatin Krka:

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

betændelse i næseslimhinden, ondt i halsen, næseblod

allergiske reaktioner

øgede blodsukkerværdier (hvis du har sukkersyge, skal du fortsætte med nøje at kontrollere

blodsukkerværdierne), øget kreatinkinase i blodet

hovedpine

kvalme, forstoppelse, luft i maven, fordøjelsesbesvær, diarré

ledsmerter, muskelsmerter og rygsmerter

blodprøveresultater, der viser, at din leverfunktion kan blive unormal

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer):

anoreksi (appetitløshed), vægtøgning, fald i blodsukkerværdier (hvis du har sukkersyge, skal du

fortsætte med nøje at kontrollere blodsukkerværdierne)

mareridt, søvnforstyrrelser

svimmelhed, følelsesløshed eller prikken i fingre og tæer, nedsat følesans for smerte eller

berøring, ændring i smagssansen, hukommelsestab

sløret syn

ringen i ørerne og/eller hovedet

opkastning, opstød, smerter i den øvre og nedre del af maven, betændelse i bugspytkirtlen med

mavesmerter (pankreatitis)

leverbetændelse (hepatitis)

udslæt, hududslæt og kløe, nældefeber, hårtab

nakkesmerter, muskeltræthed

træthed, utilpashed, svaghed, brystsmerter, hævelser, især af ankler (ødem), øget temperatur

positiv urinprøve for hvide blodlegemer

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer):

synsforstyrrelser

uventet blødning eller blå mærker

kolestase (gulfarvning af hud og det hvide i øjnene)

seneskade

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

en allergisk reaktion – symptomer kan omfatte pludselig hvæsende vejrtrækning og brystsmerter

eller tæthed for brystet, hævelse af øjenlåg, ansigt, læber, mund, tunge eller svælg,

vejrtrækningsbesvær, kollaps

høretab

hævede bryster hos mænd (gynækomasti)

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke bestemmes ud fra de forhåndenværende data):

vedvarende muskelsvaghed

Eventuelle bivirkninger, der er indberettet for nogle statiner (samme type medicin):

seksuelle problemer

depression

vejrtrækningsproblemer herunder vedvarende hoste og/eller åndenød eller feber

sukkersyge. Det er mere sandsynligt, hvis du har et højt indhold af sukker og fedtstoffer i blodet,

er overvægtig og har forhøjet blodtryk. Din læge vil overvåge dit helbred, imens du tager dette

lægemiddel.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke Atorvastatin Krka efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Atorvastatin Krka 10 mg, 20 mg og 40 mg filmovertrukne tabletter indeholder:

Det aktive stof er atorvastatin. Hver Atorvastatin Krka 10, 20, 40 mg filmovertrukket tablet

indeholder henholdsvis 10 mg, 20 mg eller 40 mg atorvastatin som atorvastatincalcium.

De øvrige indholdsstoffer er natriumhydroxid, natriumlaurilsulfat, hydroxypropylcellulose,

lactosemonohydrat (se punkt 2 ”Atorvastatin Krka indeholder lactose og natrium”),

mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, povidon, magnesiumstearat i tabletkernen

og polyvinylalkohol, titandioxid (E171), macrogol 3000 og talcum i filmovertrækket.

Udseende og pakningsstørrelser

10 mg filmovertrukne tabletter er hvide, runde, svagt konvekse med skrå kant og en diameter på 6

20 mg filmovertrukne tabletter er hvide, runde, svagt konvekse med skrå kant og en diameter på 8

40 mg filmovertrukne tabletter er hvide, runde, svagt konvekse med skrå kant og en diameter på 10

Beholdere med 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 og 100 filmovertrukne tabletter fås i

blisterpakning.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

KRKA Sverige AB, Göta Ark 175, 118 72 Stockholm, Sverige

Fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Denne indlægsseddel blev senest ændret 01/2020

10. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Atorvastatin ”Krka”, filmovertrukne tabletter 10 mg, 20 mg og 40 mg

0.

D.SP.NR.

25142

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atorvastatin ”Krka”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Atorvastatin ”Krka”

10 mg filmovertrukne tabletter

1 filmovertrukket tablet indeholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium).

Atorvastatin ”Krka”

20 mg filmovertrukne tabletter

1 filmovertrukket tablet indeholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium).

Atorvastatin ”Krka”

40 mg filmovertrukne tabletter

1 filmovertrukket tablet indeholder 40 mg atorvastatin (som atorvastatincalcium).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

10 mg tabletter

20 mg tabletter

40 mg tabletter

Laktosemonohydrat

(mg/tablet)

56,9

113,8

227,6

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

10 mg tabletter: Hvide, runde, svagt konvekse med skråkant, diameter 6 mm.

20 mg tabletter: Hvide, runde, svagt konvekse med skråkant, diameter 8 mm.

40 mg tabletter: Hvide, runde, svagt konvekse med skråkant, diameter 10 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hyperkolesterolæmi

Atorvastatin ”Krka” er indiceret som supplement til diæt til reduktion af forhøjet total-

kolesterol (total-C), LDL-kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B og triglycerider hos voksne,

dk_hum_41093_spc.doc

Side 1 af 23

unge og børn på 10 år og derover med primær hyperkolesterolæmi inklusive familiær

hyperkolesterolæmi (heterozygot variant) eller kombineret (blandet) hyperlipidæmi (svarende

til type IIa og IIb i Fredericksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke-farmakologiske

foranstaltninger er utilstrækkelige.

Atorvastatin ”Krka” er også indiceret til reduktion af total-kolesterol og LDL-kolesterol hos

voksne med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden

lipidsænkende behandling, f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er

tilstrækkelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos voksne patienter, som har en høj risiko for

debut af en kardiovaskulær hændelse (se pkt. 5.1), som supplement til afhjælpning af andre

risikofaktorer.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Atorvastatin

”Krka”. Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Atorvastatin ”Krka”.

Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-C, mål for behandlingen og

patientrespons.

Startdosis er sædvanligvis 10 mg én gang dagligt. Dosis bør indstilles med intervaller på 4

uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg én gang dagligt.

Primær hyperkolesterolæmi og kombineret (blandet) hyperlipidæmi.

Størstedelen af patienterne er velkontrollerede på 10 mg Atorvastatin ”Krka” én gang dagligt.

Terapeutisk virkning ses allerede indenfor 2 uger, og maksimal respons opnås normalt inden

for 4 uger. Virkningen opretholdes under vedvarende behandling.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Patienter bør starte med Atorvastatin ”Krka” 10 mg dagligt. Dosis bør individualiseres og

indstilles hver 4. uge op til 40 mg dagligt. Derefter kan dosis enten øges til maksimalt 80 mg

dagligt eller kan kombineres med en galdesyrebinder og 40 mg atorvastatin én gang dagligt.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

Der er kun begrænsede data tilgængelige (se pkt. 5.1).

Atorvastatindosis til patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi er 10-80 mg

dagligt (se pkt. 5.1). Atorvastatin gives som supplement til anden lipidsænkende behandling

(f.eks. LDL-aferese), eller hvis en sådan behandling ikke er tilgængelig.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I de primære forebyggelsesstudier var dosis 10 mg/døgn. Højere doser kan være nødvendige

for at opnå LDL-kolesterolniveauer i henhold til gældende guidelines.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering ikke er nødvendig (se pkt. 4.4).

dk_hum_41093_spc.doc

Side 2 af 23

Nedsat leverfunktion

Atorvastatin ”Krka” skal anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion

(se pkt. 4.4 og pkt 5.2). Atorvastatin ”Krka” er kontraindiceret hos patienter med en aktiv

leversygdom (se pkt. 4.3).

Ældre

Virkning og sikkerhed af anbefalede doser til ældre patienter over 70 år svarer til det, som ses

hos den almindelige befolkning.

Pædiatrisk population

Hyperkolesterolæmi:

Pædiatrisk anvendelse bør kun udføres af læger, der har erfaring med behandling af

pædiatrisk hyperlipidæmi og patienter skal re-evalueres med regelmæssige mellemrum for at

vurderede fremskridt.

Anbefalet startdosis til patienter over 10 år med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er

10 mg daglig (se pkt. 5.1). Denne dosis kan øges til 80 mg daglig alt efter respons og

tolerance. Dosis bør tilpasses den enkelte alt efter behandlingsmål. Dosisjusteringer bør

foretages med intervaller på 4 uger eller mere. Dosistitrering til 80 mg daglig understøttes af

kliniske data hos voksne og i begrænset omfang hos børn med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (se pkt. 4.8 og 5.1).

Der er begrænset sikkerheds- og effektdata fra open-label kliniske forsøg med børn med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi i alderen 6-10 år. Atorvastatin er ikke indiceret til

anvendelse hos børn under 10 år. De tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men

der kan ikke gives en dosisrekommandation.

Andre lægemiddelformer/-styrker kan være mere anvendelige til denne population.

Samtidig administration med andre lægemidler

Hos patienter, der tager de antivirale midler elbasvir/grazoprevir mod hepatitis C samtidig

med atorvastatin, må dosis af atorvastatin ikke overstige 20 mg/dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Administration

Atorvastatin ”Krka” er til peroral administration. Hver daglig atorvastatindosis gives på én

gang og kan gives på et hvilket som helst tidspunkt på dagen med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Atorvastatin ”Krka” er kontraindiceret hos patienter:

med overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1

med aktiv leversygdom eller uforklarlig vedvarende stigning i serumtransaminaserne

svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi

under graviditet, under amning og hos kvinder i den fertile alder, som ikke benytter

sikker antikonception (se pkt. 4.6)

behandlet med de antivirale midler glecaprevir/pibrentasvir mod hepatitis C

dk_hum_41093_spc.doc

Side 3 af 23

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Leverpåvirkninger

Der bør tages leverprøver før behandlingens start og med mellemrum under behandlingen.

Patienter, som udvikler tegn eller symptomer på leverskade, bør have taget leverprøver.

Patienter, som udvikler forhøjede transaminaseniveauer, skal kontrolleres til tallene er

normaliserede. Ved vedvarende stigning i transaminaserne på mere end 3 gange den øvre

referenceværdi (ULN), anbefales dosisreduktion eller seponering af Atorvastatin ”Krka” (se

pkt. 4.8).

Atorvastatin ”Krka” bør bruges med forsigtighed hos patienter, som indtager store mængder

alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen.

Forebyggelse af apopleksi ved aggresiv reduktion af kolesterolniveauerne (Stroke Prevention

by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

I en post-hoc analyse af apopleksi subgrupper hos patienter uden iskæmisk hjertesygdom

(IHD), som for nylig havde apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) var der en større

incidens af hæmoragisk apopleksi hos patienter, der fik atorvastatin 80 mg sammenlignet med

placebo. Den øgede risiko var især noteret hos patienter, der havde hæmoragisk apopleksi

eller lacunarinfarkt ved forsøgets start. Hos patienter med tidligere hæmoragisk apopleksi

eller lacunarinfarkt var risiko/benefit ratio for atorvastatin 80 mg usikker, og den potentielle

risiko for hæmoragisk apopleksi bør omhyggeligt overvejes før initiering af behandling (se

pkt. 5.1).

Effekt på skeletmuskulaturen

Atorvastatin kan som andre HMG-CoA-reduktasehæmmere i sjældne tilfælde have en effekt

på skeletmuskulaturen og kan forårsage myalgi, myositis, og myopati som kan udvikle sig til

rhabdomyolyse, en potentielt livstruende tilstand, som kendetegnes ved markant forhøjet

kreatinkinase (CK)-værdi (>10 gange ULN), myoglobinæmi og myoglobinuri, som kan føre

til nyresvigt.

Før behandlingen

Atorvastatin bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerede faktorer for

rhabdomyolyse. CK-værdien bør måles før initiering af behandling med statiner, i følgende

situationer:

nedsat nyrefunktion

hypotyreose

personlig eller familiær anamnese med arvelig muskelsygdomme

tidligere muskeltoksicitet med statin eller fibrat

tidligere leversygdom i anamnesen og/eller hvor der indtages store

mængder alkohol

hos ældre (alder >70 år), bør en sådan måling overvejes i overensstemmelse

med tilstedeværelse af andre prædisponerede faktorer for rhabdomyolyse

i situationer, hvor der kan forekomme øgning i plasmaniveau, såsom

interaktioner (se pkt. 4.5) og særlige populationer herunder genetiske

subpopulationer (se pkt. 5.2).

I sådanne tilfælde bør risikoen ved behandlingen vurderes i forhold til mulig fordel, og klinisk

monitorering anbefales.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 4 af 23

Hvis CK-værdien er signifikant forhøjet (>5 gange den øvre referenceværdi) ved basisniveau,

bør behandlingen ikke startes.

Kreatinkinase-måling

Kreatinkinase (CK) bør ikke måles efter kraftig fysisk anstrengelse, eller hvis der er en

alternativ grund til at CK er forhøjet, da det vanskeliggør fortolkningen af værdien. Hvis CK-

værdien er signifikant forhøjet ved basisniveau (>5 gange ULN), bør den måles igen inden for

5-7 dage for at bekræfte resultatet.

Under behandlingen

Patienter skal opfordres til omgående at rapportere muskelsmerter, kramper eller svaghed,

især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber.

Hvis sådanne symptomer opstår under behandling med atorvastatin, bør CK-værdien

måles. Hvis denne værdi findes signifikant forhøjet (>5 gange ULN), bør behandlingen

stoppes.

Hvis muskelsymptomer er svære og foranlediger daglig ubehag, selv hvis CK-værdien er

forhøjet til

5 gange ULN, bør seponering af behandlingen overvejes.

Hvis symptomerne forsvinder og CK-værdien normaliseres, bør re-introduktion eller

introduktion af anden statinbehandling overvejes, idet der gives laveste dosis og med tæt

monitorering.

Atorvastatin skal seponeres ved klinisk signifikant stigning i CK-værdien (>10 gange

ULN), eller hvis rhabdomyolyse diagnosticeres eller mistænkes.

Samtidig behandling med andre lægemidler

Risikoen for rhabdomyolyse er øget, hvis atorvastatin gives samtidig med visse lægemidler,

som kan øge atorvastatins plasmakoncentration, såsom potente CYP3A4-hæmmere eller

transportproteiner (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol,itraconazol, ketoconazol, posaconazol og hiv-proteasehæmmere,

herunder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir osv.).

Risikoen for myopati kan også være øget ved samtidig administration af gemfibrozil og andre

fibrinsyrederivater, antivirale midler til behandling af hepatitis C (HCV) (boceprevir,

telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erythromycin, niacin eller ezetimib. Alternative (non-

interaagerende) behandlinger bør overvejes i stedet for disse lægemidler, hvis det er muligt.

Der er i sjældne tilfælde blevet rapporteret om en immun-medieret nekrotiserende myopati

(IMNM) under eller efter behandling med statiner, inklusiv atorvastatin. IMNM er klinisk

karakteriseret ved proksimal muskelsvaghed og øget serum kreatinin kinase, som fortsætter

på trods af ophør med statin behandling.

I tilfælde, hvor samtidig anvendelse af disse lægemidler er nødvendig, bør fordele og risici for

samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere maksimaldosis af atorvastatin,

når patienter får lægemidler, der øger atorvastatins plasmakoncentration. I tilfælde af potente

CYP3A4-hæmmere bør der desuden overvejes en lavere initialdosis af atorvastatin og

passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales (se pkt. 4.5).

Samtidig anvendelse af atorvastatin og fusidinsyre frarådes. Derfor bør der overvejes

midlertidig seponering af atorvastatin under behandling med fusidinsyre (se pkt. 4.5).

dk_hum_41093_spc.doc

Side 5 af 23

Pædiatrisk population

I et 3-årigt klinisk forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner

stadie samt måling af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken

på vækst og seksuel modning (se pkt. 4.8).

Interstitiel lungesygdom

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom er blevet rapporteret ved brug af nogle statiner,

særlig ved langtidsbrug (se pkt. 4.8). Symptomer kan inkludere dyspnø, tør hoste og

forværring af den generelle helbredsstatus (træthed, vægttab og feber). Hvis der er mistanke

om, at en patient har udviklet interstitiel lungesygdom, skal statinbehandlingen afbrydes.

Diabetes mellitus

Der er tegn på at statiner kan øge blodsukkeret og hos nogle patienter, med høj risiko for

udvikling af diabetes, kan medføre en grad af hyperglykæmi, hvor egentlig

diabetesbehandling er relevant. Denne risiko opvejes dog af statiners reduktion af den

vaskulære risiko, og bør derfor ikke være grund til seponering af statinbehandlingen.

Risikopatienter (fasteglukose 5,6 til 6,9 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, forhøjede triglycerider,

forhøjet blodtryk i anamnesen) bør monitoreres både klinisk og biokemisk i henhold til

nationale retningslinjer.

Hjælpestoffer

Lactose

Atorvastatin ”Krka” indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med

hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. dosis, dvs. den er i det

væsentlige natrium-fri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre samtidigt administrerede lægemidlers virkning på atorvastatin

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for

levertransportørerne, det organiske aniontransporterende polypeptid 1B1 (OATP1B1) og 1B3

(OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af atorvastatin er substrater for OATP1B1.

Atorvastatin er også identificeret som et substrat for MDR1 (multi-drug resistance protein 1)

og BCRP (breast cancer resistance protein 1), der kan begrænse den intestinale absorption og

den biliære clearance af atorvastatin (se pkt. 5.2). Samtidig administration af lægemidler, der

er CYP3A4-hæmmere eller transportproteiner, kan medføre øget atorvastatin-

plasmakoncentration og øget risiko for myopati. Risikoen kan også øges ved samtidig

administration af atorvastatin og andre lægemidler med potentiale til at inducere myopati

såsom fibrinsyrederivater og ezetimib (se pkt. 4.3 og 4.4).

CYP3A4-hæmmere

Potente CYP3A4-hæmmere har ofte medført markant øgede atorvastatin-koncentrationer (se

Tabel 1 og særlig vejledning nedenfor). Samtidig administration af potente CYP3A4-

hæmmere (f.eks. ciclosporin, telithromycin, clarithromycin, delavirdin, stiripentol,

ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, visse antivirale midler, der anvendes i

behandlingen af HCV (f.eks. elbasvir/grazoprevir) og hiv-proteasehæmmere herunder

ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir osv.) bør undgås, hvis det er muligt.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 6 af 23

I tilfælde hvor samtidig administration af disse lægemidler og atorvastatin ikke kan undgås,

skal lavere start- og maksimaldoser af atorvastatin overvejes, og passende klinisk

monitorering af patienten anbefales (se Tabel 1).

Moderate CYP3A4-hæmmere (f.eks. erythromycin, diltiazem, verapamil og fluconazol) kan

øge atorvastatins plasmakoncentration (se Tabel 1). Der er observeret en øget risiko for

myopati ved anvendelse af erythromycin i kombination med statiner. Der er ikke udført

interaktionsundersøgelser, der har evalueret amiodarons eller verapamils virkning på

atorvastatin. Både amiodaron og verapamil hæmmer CYP3A4-aktiviteten og samtidig

administration med atorvastatin kan medføre en øget atorvastatineksponering. Der skal derfor

overvejes en lavere maksimaldosis af atorvastatin og passende klinisk monitorering af

patienten anbefales ved samtidig anvendelse af moderate CYP3A4-hæmmere. Passende

klinisk monitorering anbefales efter initiering eller dosisjustering af hæmmeren.

CYP3A4-induktorer

Samtidig anvendelse af atorvastatin og induktorer af cytochrom P450 3A (f.eks. efavirenz,

rifampin, prikbladet perikum) kan medføre variable reduktioner i atorvastatins

plasmakoncentration. På grund af dual interaktionsmekanisme af rifampin (cytochrom P450

3A4-induktion og hæmning af hepatocyt-uptake-transporteren OATP1B1) anbefales

indtagelse af atorvastatin og rifampin på samme tid, da forsinket administration af atorvastatin

efter administration af rifampin har været forbundet med en signifikant reduktion i

atorvastations plasmakoncentration. Rifampins virkning på atorvastatinkoncentration i

hepatocytter er dog ikke kendt, og hvis samtidig administration ikke kan undgås, skal

virkningen på patienten omhyggeligt monitoreres.

Transport-hæmmere

Hæmning af transportproteiner (f.eks. ciclosporin) kan øge den systemiske eksponering af

atorvastatin (se Tabel 1). Hepatiske uptake-transporteres hæmmende virkning på

atorvastetinkoncentrationer i hepatocytter er kendes ikke. Hvis samtidig administration ikke

kan undgås, anbefales dosisreduktion og klinisk monitorering af virkningen (se Tabel 1).

Gemfibrozil/fibrinsyrederivater

Anvendelsen af fibrater alene er af og til forbundet med muskelrelaterede hændelser, herunder

rhabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan øges ved samtidig anvendelse af

fibrinsyrederivater og atorvastatin. Hvis samtidig administration ikke kan undgås, skal der

anvendes den laveste atorvastatindosis, der giver terapeutisk virkning, og patienten skal

passende monitoreres (se pkt. 4.4).

Ezetimib

Anvendelsen af ezetimib alene er forbundet med muskelrelaterede hændelser, herunder

rhabdomyolyse. Risikoen for disse hændelser kan således øges ved samtidig anvendelse af

ezetimib og atorvastatin. Passende klinisk monitorering af disse patienter anbefales.

Colestipol

Plasmakoncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter var lavere (andel af

atorvastatinkoncentrationen: 0,74), når colestipol blev administreret sammen med

atorvastatin. Virkningen på lipiderne var imidlertid større, når atorvastatin og colestipol blev

administreret samtidig, end hvis lægemidlerne blev givet alene.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 7 af 23

Fusidinsyre

Der er ikke udført interaktionsundersøgelser med atorvastatin og fusidinsyre. Som for andre

statiner er der i perioden efter markedsføring rapporteret muskelrelaterede hændelser,

herunder rhabdomyolyse, ved samtidig administration af atorvastatin og fusidinsyre.

Mekanismen for denne interaktion kendes ikke. Patienterne skal nøje monitoreres og det kan

være nødvendigt midlertidigt at seponere atorvastatinbehandling.

Colchicin

Selvom der ikke er lavet interaktionsstudier med atorvastatin og colchicin, er der rapportret

tilfælde af myopati med atorvastatin administreret samtidig med colchicin, og forsigtighed bør

udvises når atorvastatin ordineres sammen med colchicin.

Atorvastatins virkning på andre samtidigt administrerede lægemidler

Digoxin

Når gentagne doser af digoxin og 10 mg atorvastatin blev administreret samtidigt, øgedes

steady-state digoxinkoncentrationerne let. Patienter, der tager digoxin, bør monitoreres

passende.

Oral antikonception

Samtidig administration af atorvastatin og et oralt antikonceptivum medførte forhøjede

plasmakoncentrationer af norethindron og ethinylestradiol.

Warfarin

I en klinisk undersøgelse med patienter i kronisk warfarinbehandling medførte samtidig

administration af atorvastatin 80 mg dagligt og warfarin et lille fald på ca. 1,7 sekunder i

protrombintid i de første 4 dage efter indgift. Dette normaliseredes inden for 15 dages

behandling med atorvastatin. Selv om der kun er rapporteret meget sjældne tilfælde af klinisk

signifikante antikoagulationsinteraktioner, skal protrombintiden bestemmes inden initiering af

atorvastatin hos patienter, der tager coumarinantikoagulantia og så hyppigt i den tidlige

behandlingsperiode, at det sikres, at der ikke opstår signifikant ændring i protrombintiden.

Når der er dokumenteret en stabil protrombintid, kan protrombintider monitoreres med

samme interval, som normalt anbefales hos patienter i behandling med

coumarinantikoagulantia. Hvis atorvastatindosis ændres eller seponeres, skal den samme

procedure gentages. Hos patienter, der ikke er i antikoagulationsbehandling, har

atorvastatinbehandling ikke været forbundet med blødning eller med ændret protrombintid.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. Omfanget af interaktioner hos den pædiatriske

population kendes ikke. De ovenfor nævnte interaktioner for voksne og advarslerne i pkt. 4.4

skal tages i betragtning for den pædiatriske population.

Tabel 1: Virkningen af samtidigt administrerede lægemidler på atorvastatins farmakokinetik

Samtidigt administreret

lægemiddel og dosisregime

Atorvastatin

Dosis (mg)

AUC-ratio

&

Klinisk rekommandation

Glecaprevir 400 mg x 1/

Pibrentasvir 120 mg x 1, 7 dage

10 mg x 1 i

7 dage

Samtidig administration med

produkter, der indeholder

glecaprevir eller pibrentasvir,

er kontraindiceret (se pkt. 4.3).

dk_hum_41093_spc.doc

Side 8 af 23

Tipranavir 500 mg x 2/

Ritonavir 200 mg x 2, 8 dage

(dag 14 til 21)

40 mg på dag 1,

10 mg på dag 20

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig, må

atorvastatindosis ikke

overskride 10 mg/dag. Klinisk

monitorering anbefales.

Telaprevir 750 mg hver 8. time,

10 dage

20 mg

enkeltdosis

Ciclosporin 5,2 mg/kg/dag,

stabil dosering

10 mg x 1 i

28 dage

Lopinavir 400 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

20 mg x 1 i

4 dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 20 mg

anbefales klinisk

monitorering.

Clarithromycin 500 mg x 2,

9 dage

80 mg x 1 i

8 dage

Saquinavir 400 mg x 2/

Ritonavir (300 mg x 2 fra dag 5-

7, øget til 400 mg x 2 på dag 8),

dag 5-18, 30 minutter efter

atorvastatindosis

40 mg x 1 i

4 dage

Hvis samtidig behandling med

atorvastatin er nødvendig,

anbefales en lavere

vedligeholdelsesdosis af

atorvastatin. Ved

atorvastatindoser over 40 mg

anbefales klinisk

monitorering.

Darunavir 300 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 9 dage

10 mg x 1 i

4 dage

Itraconazol 200 mg x 1, 4 dage

40 mg

enkeltdosis

Fosamprenavir 700 mg x 2/

Ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

10 mg x 1 i

4 dage

Fosamprenavir 1.400 mg x 2, 14

dage

10 mg x 1 i

4 dage

Nelfinavir 1.250 mg x 2,

14 dage

10 mg x 1 i

28 dage

1,74

Ingen særlig rekommandation

Grapefrugtjuice, 240 ml x 1*

40 mg

enkeltdosis

1,37

Samtidig indtagelse af store

mængder grapefrugtjuice og

atorvastatin kan ikke

anbefales.

Diltiazem 240 mg x 1, 28 dage

40 mg

enkeltdosis

1,51

Efter initiering af behandling

eller efter dosisjustering af

diltiazem anbefales passende

klinisk monitorering.

Erythromycin 500 mg x 4,

7 dage

10 mg

enkeltdosis

1,33

Nedsat maksimaldosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Amlodipin 10 mg enkeltdosis

80 mg

enkeltdosis

1,18

Ingen særlig rekommandation.

Cimetidin 300 mg x 4, 2 uger

10 mg x 1 i

2 uger

Ingen særlig rekommandation.

Colestipol 10 g x 2, 24 uger

40 mg x 1 i

8 uger

0,74**

Ingen særlig rekommandation.

Antacida (suspension med

magnesium- og

aluminiumhydroxid, 30 ml x 4,

17 dage

10 mg x 1 i

15 dage

0,66

Ingen særlig rekommandation.

Efavirenz 600 mg x 1, 14 dage

10 mg i 3 dage

0,59

Ingen særlig rekommandation.

Rifampicin 600 mg x 1, 7 dage

40 mg

1,12

Hvis samtidig behandling ikke

dk_hum_41093_spc.doc

Side 9 af 23

(samtidig administration)

enkeltdosis

kan undgås, anbefales

samtidig administration af

atorvastatin og rifampicin

samt klinisk monitorering.

Rifampicin 600 mg x 1, 5 dage

(adskilt administration)

40 mg

enkeltdosis

0,20

Gemfibrozil 600 mg x 2,

7 dage

40 mg

enkeltdosis

1,35

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Fenofibrat 160 mg x 1, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

1,03

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales.

Boceprevir 800 mg x 3, 7 dage

40 mg

enkeltdosis

Nedsat initialdosis samt

klinisk monitorering

anbefales. Daglig

atorvastatindosis bør ikke

overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

boceprevir.

Elbasvir 50 mg x 1/

Grazoprevir 200 mg x 1,

13 dage

10 mg

enkeltdosis

1,95

Daglig atorvastatindosis må

ikke overstige 20 mg, når det

administreres sammen med

produkter, der indeholder

elbasvir eller grazoprevir.

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt atorvastatin overfor atorvastatin

alene).

Se pkt. 4.4 og 4.5 for klinisk signifikans.

Indeholder en eller flere komponenter, der hæmmer CYP3A4, og kan øge

plasmakoncentrationen af lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4. Indtagelse af et glas

(240 ml) grapefrugtjuice resulterede også i en reduktion af AUC på 20,4 % for den aktive

orthohydroxy-metabolit. Store mængder grapefrugtjuice (over 1,2 l dagligt i 5 dage) øgede

AUC for atorvastatin 2,5 gange og AUC for aktive (atorvastatin og metabolitter). HMG-CoA-

reduktasehæmmere 1,3 gange.

** Ratio er baseret på en enkelt prøve taget 8-16 timer efter indtagelse.

Tabel 2: Atorvastatins virkning på farmakokinetikken af samtidigt administrerede lægemidler

Atorvastatin-

dosisregime

Samtidigt administreret lægemiddel

Lægemiddel/dosis (mg)

AUC-ratio

&

Klinisk rekommandation

80 mg x 1 i

10 dage

Digoxin 0,25 mg x 1, 20 dage

1,15

Patienter, der tager digoxin, skal

monitoreres passende.

40 mg x 1 i

22 dage

Orale kontraceptiva x 1,

2 måneder

- norethisteron 1 mg

- ethinylestradiol 35 µg

1,28

1,19

Ingen særlig rekommandation.

80 mg x 1 i

15 dage

* Phenazon, 600 mg

enkeltdosis

1,03

Ingen særlig rekommandation.

10 mg

enkeltdosis

Tipranavir 500 mg x 2/ritonavir

200 mg x 2, 7 dage

1,08

Ingen særlig rekommandation

10 mg x 1 i 4

dage

Fosamprenavir 1400 mg x 2,

14 dage

0,73

Ingen særlig rekommandation

10 mg x 1 i 4

dage

Fosamprenavir 700 mg x

2/ritonavir 100 mg x 2, 14 dage

0,99

Ingen særlig rekommandation

&

Repræsenterer behandlingsratio (samtidigt behandlet lægemiddel samt atorvastatin overfor atorvastatin

alene).

dk_hum_41093_spc.doc

Side 10 af 23

Samtidig administration af multiple doser af atorvastatin og phenazon viste en lille eller ingen målbar

virkning på phenazons clearance.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fødedygtige alder

Kvinder i den fødedygtige alder bør anvende passende antikonception under behandling (se

pkt. 4.3).

Graviditet

Atorvastatin ”Krka” er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheden under

graviditet er endnu ikke klarlagt. Der er ikke udført kontrollerede kliniske forsøg med

atorvastatin hos gravide kvinder. Der er modtaget sjældne rapporter om anomalier efter

intrauterin eksponering for HMG-CoA-reduktasehæmmere. Dyrestudier har vist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Moderens behandling med atorvastatin kan nedsætte fostrets niveau af mevalonat, som er et

kolesterolbiosynteseforstadie. Atherosclerose er en kronisk proces og almindeligvis har

seponering af lipidsænkende lægemidler under graviditet kun en lille indflydelse på

langtidsrisikoen i forbindelse med primær hyperkolesterolæmi.

Atorvastatin ”Krka” bør derfor ikke anvendes til gravide kvinder, kvinder, der forsøger at

blive gravide eller som formoder graviditet. Behandling med Atorvastatin ”Krka” skal

seponeres under graviditet eller indtil det er påvist, at kvinden ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Amning

Det vides ikke om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i modermælk.

Hos rotter er plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter den samme

som i mælk (se pkt. 5.3). Kvinder, der ammer, bør på grund af risikoen for alvorlige

bivirkninger, ikke amme deres spædbørn (se pkt. 4.3). Atorvastatin er kontraindiceret under

amning (se pkt. 4.3).

Fertilitet

I dyrestudier havde atorvastatin ingen virkning på mandlig eller kvindelig fertilitet (se pkt.

5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ingen mærkning.

Atorvastatin ”Krka” har ingen indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

I den atorvastatin-placebokontrollerede kliniske forsøgsdatabase med 16.066 (8.755

atorvastatin versus 7.311 placebo) patienter behandlet i en gennemsnitligt 53 uger, blev

atorvastatin seponeret hos 5,2% af patienterne på grund af bivirkninger sammenlignet med

4% af patienterne i placebogruppen.

På baggrund af data fra kliniske studier og omfattende erfaring efter markedsføring fremgår

Atorvastatin ”Krka”s sikkerhedsprofil af nedennævnte tabel.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 11 af 23

Anslåede hyppigheder af bivirkninger er opstillet i henhold til følgende: Almindelig (

1/100,

<1/10); ikke almindelig (

1/1.000 og <1/100); sjælden (

1/10.000 og <1/1.000); meget

sjælden (

1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig: nasopharyngitis.

Blod og lymfesystem

Sjælden: trombocytopeni.

Immunsystemet

Almindelig: allergiske reaktioner.

Meget sjælden: anafylaksi.

Metabolisme og ernæring

Almindelig: hyperglykæmi.

Ikke almindelig: hypoglykæmi, vægtøgning, anoreksi.

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig: mareridt, søvnforstyrrelser.

Nervesystemet

Almindelig: hovedpine.

Ikke almindelig: svimmelhed, paræstesi, hypæstesi, dysgeusi, amnesi.

Sjælden: perifer neuropati.

Øjne

Ikke almindelig: sløret syn

Sjælden: synsforstyrrelser.

Øre og labyrint

Ikke almindelig: tinnitus

Meget sjælden: høretab.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig: pharyngolaryngeale smerter, næseblod.

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme, diarré.

Ikke almindelig: opkastning, smerter i øvre og nedre abdomen, eruktation, pankreatitis.

Lever- og galdeveje

Ikke almindelig: hepatitis.

Sjælden: kolestase.

Meget sjælden: leversvigt.

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig: urticaria, hududslæt, pruritus, alopeci

Sjælden: angioneurotisk ødem, bulløs dermatitis, herunder erythema multiforme, Stevens

Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 12 af 23

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig: myalgi, artralgi, smerter i ekstremiteter, muskelspasmer, hævede led, rygsmerter.

Ikke almindelig: nakkesmerter, muskeltræthed.

Sjælden: myopati, myositis, rhabdomyolyse, m

uskelruptur,

tendonopati, nogle gange

kompliceret med ruptur.

Meget sjælden: lupuslignende syndrom

Ikke kendt: immunmedieret nekrotiserende myopati (se pkt. 4.4).

Det reproduktive system og mammae

Meget sjælden: gynækomasti.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Ikke almindelig: utilpashed, asteni, brystsmerter, perifere ødemer, træthed, pyreksi.

Undersøgelser

Almindelig: unormal leverfunktionstest, øget blodkreatinkinase

Ikke almindelig: urin positiv for hvide blodlegemer.

Som for andre HMG-CoA-reduktasehæmmere er der rapporteret forhøjede serum-

transaminaser hos patienter, der behandles med atorvastatin. Disse ændringer er sædvanligvis

milde og forbigående og kræver ikke afbrydelse af behandlingen. Klinisk relevante (>3 gange

den øvre normalværdi) forhøjelser i serum-transaminaser er set hos 0,8 % af de patienter, som

behandles med atorvastatin. Disse forhøjelser var dosisafhængige og var reversible hos alle

patienter.

Forhøjet serum-kreatinkinase (CK)-niveau på mere end 3 gange den øvre normalværdi er set

hos 2,5 % af de patienter, som behandles med atorvastatin, hvilket svarer til andre HMG-

CoA-reduktasehæmmere i kliniske forsøg. Niveauer på mere end 10 gange den øvre

normalværdi er set hos 0,4 % af de atorvastatin-behandlede patienter (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

Pædiatriske patienter i alderen 10-17 år, der blev behandlet med atorvastatin havde en

bivirkningsprofil lignende den, som blev set hos patienter, der fik placebo. Den hyppigste

bivirkning i begge grupper uanset kausalitetsvurdering var infektion. I et 3-årigt klinisk

forsøg, der vurderede den overordnede modning og udvikling, Tanner stadie samt måling

af højde og vægt, blev der ikke set nogen klinisk signifikant indvirken på vækst og seksuel

modning. Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen hos pædiatriske patienter var tilsvarende den

kendte sikkerhedsprofil for atorvastatin hos voksne patienter.

Den kliniske sikkerhedsdatabase indeholder data for 520 pædiatriske patienter, der fik

atorvastatin. Heriblandt var 7 patienter <6 år, 121 patienter var mellem 6 og 9 år og

392 patienter var mellem 10 og 17 år. Ud fra de tilgængelige data er frekvens, type og

alvorlighed af bivirkningerne hos børn de samme som hos voksne.

Følgende bivirkninger er rapporteret ved brug af nogle statiner:

Seksuel dysfunktion.

Depression.

Sjældne tilfælde af interstitiel lungesygdom, særlig ved langtidsbehandling (se pkt. 4.4)

Diabetes mellitus: frekvensen vil afhænge af tilstedeværelse eller fravær af risikofaktorer

(fasteglukose ≥5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m2, forhøjede triglycerider, forhøjet blodtryk i

anamnesen).

dk_hum_41093_spc.doc

Side 13 af 23

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der findes ingen specifik behandling ved overdosis af atorvastatin. I tilfælde af overdosering

bør patienten behandles symptomatisk, og de nødvendige understøttende forholdsregler

institueres. Leverfunktionsmålinger og serum-CK-niveauet bør monitoreres. På grund af

udpræget atorvastatinbinding til plasmaproteinerne forventes hæmodialyse ikke at forhøje

atorvastatins clearance signifikant.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk klassifikation: lipidmodificerende midler, HMG-CoA

reduktasehæmmere, ATC kode C10AA05

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Atorvastatin er en selektiv, kompetitiv HMG-CoA-reduktasehæmmer, det

hastighedsbegrænsende enzym, som er ansvarlig for omdannelsen af 3-hydroxy-3-methyl-

glutaryl-coenzym A til mevalonat, et forstadium til steroler, herunder kolesterol. Triglycerider

og kolesterol i leveren optages i very low density lipoprotein (VLDL) og frigøres i plasma

med henblik på udnyttelse i det perifere væv. Low-density lipoprotein (LDL) dannes fra

VLDL og kataboliseres primært ved hjælp af LDL-receptorer med høj affinitet LDL (LDL-

receptor).

Farmakodynamisk virkning

Atorvastatin sænker plasmakolesterol- og lipoproteinserumkoncentrationer ved at hæmme

HMG-CoA- reduktase og derefter kolesterolbiosyntese i leveren og øger antallet af lever

LDL-receptorer på celleoverfladen, hvilket fører til øget optagelse og katabolisering af LDL.

Atorvastatin reducerer LDL-produktionen og antallet af LDL-partikler. Atorvastatin giver en

væsentlig og vedvarende forøgelse af LDL-receptoraktiviteten forbundet med en fordelagtig

ændring i kvaliteten af cirkulerende LDL-partikler. Atorvastatin reducerer effektivt LDL-

kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi, en patientgruppe, som

ikke sædvanligvis responderer på lipidsænkende behandling.

Det er vist at atorvastatin reducerer koncentrationen af total-C (30-46 %), LDL-C (41-61 %),

apolipoprotein B (34-50 %) og triglycerider (14-33 %), men forårsagede variable stigninger i

HDL-C og apolipoprotein A1 i et dosis-respons-studie.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 14 af 23

Disse resultater er konsistente hos patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi,

nonfamiliære former for hyperkolesterolæmi og kombineret hyperlipidæmi herunder patienter

med ikke-insulinkrævende diabetes mellitus.

Der er vist, at reduktion i total-C, LDL-kolesterol og apolipoprotein B reducerer risikoen for

kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær mortalitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi

335 patienter var inkluderet i et 8 ugers multicenter åbent compassionate-use studie med en

frivillig forlængelsesfase af variabel længde. 89 af disse blev identificeret som patienter med

homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Af disse 89 patienter var den gennemsnitlige

procentvise reduktion LDL-C ca. 20%. Atorvastatin blev administreret i doser op til 80

mg/dag.

Aterosclerose

I ”Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lovering Study” (REVERSAL) blev

effekten af intensiv lipidsænkning med atorvastatin 80 mg og standard lipidsænkning med

pravastatin 40 mg på koronar aterosclerose under angiografi vurderet ved hjælp af

intravaskulær ultralyd (IVUS) hos patienter med koronarhjertesygdom. I dette randomiserede,

dobbelt-blinde, multicenter, kontrollerede kliniske studie blev IVUS udført ved basisniveau

og ved 18 måneder hos 502 patienter. I atorvastatingruppen (n=253) var der ingen progression

af aterosclerose.

Middel procentændring i total atheromavolumen (primært studiekriterie) fra basisniveau var

– 0,4 % (p=0,98) i atorvastatingruppen, og +2,7 % (p=0,001) i pravastatingruppen (n=249).

Effekten af atorvastatin var statistisk signifikant (p=0,02) ved sammenligning med

pravastatin. Effekten af intensiv lipidsænkning på kardiovaskulære endepunkter (dvs. behov

for revaskularisering, ikke-fatalt myokardieinfarkt, koronardød) blev ikke undersøgt i dette

studie.

I atorvastatingruppen blev LDL-kolesterol reduceret til et gennemsnit på 2,04 mmol/L

(78,9 mg/dL

30) fra basisniveau 3, 89 mmol/L

0,7 (150 mg/dL

28) og i

pravastatingruppen til et gennemsnit på 2,85 mmol/L

0,7 (110 mg/dL

26) fra basisniveau

3,89 mmol/L

0,7 (150 mg/dL

26) (p<0,0001). Atorvastatin reducerede også signifikant

gennemsnit total-kolesterol (TC) med 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), gennemsnit

triglycerid (TG) niveauer med 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009), og gennemsnit

apolipoprotein B med 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin øgede

gennemsnit HDL-kolesterol med 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Der var 36,4 %

gennemsnits reduktion i CRP i atorvastatingruppen sammenlignet med 5,2 % reduktion i

pravastatingruppen (p<0,0001).

Studieresultaterne blev opnået for styrken 80 mg, hvorfor disse ikke kan ekstrapoleres til de

lavere doser.

Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilerne var sammenlignelige i de to grupper.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 15 af 23

Effekten af intensiv lipidsænkning på større kardiovaskulære endemål blev ikke undersøgt i

dette studie. Derfor er den kliniske signifikans af disse imaginære resultater ikke kendte, hvad

angår primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser.

Akut koronarsyndrom

I MIRACL-studiet blev atorvastatin 80 mg evalueret hos 3.086 patienter (atorvastatin

n=1.538, placebo n=1.548) med akut koronarsyndrom (non Q-tak AMI eller ustabil angina).

Behandlingen blev initieret under den akutte fase efter hospitalsindlæggelse og varede i en

periode på 16 uger. Behandling med atorvastatin 80 mg/dag øgede tiden til forekomst af det

kombinerede primære endepunkt, defineret som død uanset årsag, ikke-fatalt AMI,

genoplivning efter hjertestop eller angina pectoris med dokumenteret myokardieiskæmi, der

nødvendiggjorde hospitalsindlæggelse, hvilket indicerer en risikoreduktion på 16% (p=0,048).

Dette skyldtes hovedsageligt en reduktion på 26% i genindlæggelse for angina pectoris med

evident myokardieiskæmi (p=0,018). Det andet sekundære endepunkt opnåede ikke i sig selv

statistisk signifikans (samlet: placebo: 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Atorvastatins sikkerhedsprofil i MIRACL-studiet var konsistent med beskrivelserne i pkt. 4.8.

Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie, Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) blev effekten af atorvastatin på fatal og

ikke-fatal iskæmisk hjertesygdom undersøgt hos patienter med hypertension i alderen 40-79

år, uden tidligere myokardieinfarkt eller behandling for angina, og som havde total-kolesterol

6,5 mmol/L (251 mg/dL). Alle patienter havde mindst 3 af de foruddefinerede

kardiovaskulære risikofaktorer: mand, alder

55 år, ryger, diabetes, iskæmisk hjertesygdom

hos 1. grads slægtning, total-kolesterol/HDL-kolesterol >6, perifer vaskulær sygdom,

venstresidig hjertehypertrofi, tidligere cerebrovaskulær sygdom, specifikke EKG-

forandringer, proteinuri/albuminuri. Ikke alle inkluderede patienter var vurderet til at have en

høj risiko for debut af kardiovaskulær hændelse.

Patienterne fik antihypertensiv behandling (enten behandling med amlodipin eller atenolol)

og enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=5168) eller placebo (n=5137).

Den absolutte og relative risikoreduktion med atorvastatin er følgende:

Hændelse

Relativ risiko-

reduktion (%)

Antal hændelser

(Atorvastatin vs.

Placebo)

Absolut risiko-

reduktion

p-værdi

Fatal CHD og ikke-

fatal AMI

36 %

100 vs. 154

1,1 %

0,0005

Totale

kardiovaskulære

hændelser og

revaskulariserings-

indgreb

20 %

389 vs. 483

1,9 %

0,0008

Totale koronare

hændelser

29 %

178 vs. 247

1,4 %

0,0006

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en middelopfølgningsperiode på 3,3 år

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt

dk_hum_41093_spc.doc

Side 16 af 23

Total mortalitetet og den kardiovaskulære mortalitet blev ikke signifikant nedsat (185 vs. 212

hændelser, p=0,17 og 74 vs. 82 hændelser, p=0,51). I undergruppeanalyserne af køn (81 %

mænd, 19 % kvinder) blev atorvastatins gavnlige effekt bekræftet blandt mænd, men ikke

blandt kvinder, muligvis på grund af det lille antal observerede hændelser hos kvinder i

undergruppen. Samlet mortalitet og kardiovaskulær mortalitet var numerisk højere hos

kvinder (38 vs. 30 og 17 vs. 12), men det var ikke statistisk signifikant. Der var en signifikant

behandlingsinteraktion ved antihypertensiv basisniveau behandling. Det primære endepunkt

(fatal iskæmisk hjertesygdom samt ikke-fatal myokardieinfarkt) blev signifikant nedsat af

atorvastatin hos patienter behandlet med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), men

ikke hos dem, der blev behandlet med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, multicenter, placebokontrolleret studie, Collaborative

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) blev effekten af atorvastatin på fatal og ikke-fatal

kardiovaskulær sygdom også vurderet hos patienter med type 2 diabetes i alderen 40-75 år,

uden kardiovaskulær sygdom i anamnesen og med LDL-kolesterol

4,14 mmol/L

(160 mg/dL) og triglycerid

6,78 mmol/L (600 mg/dL). Alle patienter havde mindst 1 af

følgende risikofaktorer: hypertension, ryger, retinopati, mikroalbuminuri eller

makroalbuminuri.

Patienterne blev behandlet med enten atorvastatin 10 mg dagligt (n=1428) eller placebo

(n=1410) med en middelopfølgningsperiode på 3,9 år.

Den absolutte og relative risikoreduktion med atorvastatin er følgende:

Hændelse

Relativ

risiko-

reduktion

Antal

hændelser

(atorvastatin

vs. Placebo)

Absolut

risiko-

Reduktion

p-værdi

Større kardiovaskulære

hændelser (fatal og ikke-fatal

AMI, tavs MI, akut dødelig

CDH, ustabil angina, CABG,

PTCA, revaskularisering,

apopleksi)

37 %

83 vs. 127

3,2 %

0,0010

MI (fatal og ikke-fatal AMI,

tavs MI)

42 %

38 vs. 64

1,9 %

0,0070

Apopleksi (fatal og ikke-

fatal)

48 %

21 vs. 39

1,3 %

0,0163

På baggrund af forskelle i de samlede hændelseshyppigheder opstået over en middelopfølgningsperiode på 3,9

år.

AMI = akut myokardieinfarkt; CABG = koronar arterie bypass transplantat;

CDH = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; PTCA = perkutan transluminal koronar angioplastik.

Der var ikke bevis for en forskel i effekten af behandlingen med hensyn til patienternes køn,

alder eller basisniveau-værdien for LDL-kolesterol. Der er set en favorabel tendens med

hensyn til mortalitetsraten (82 dødsfald i placebogruppen vs. 61 dødsfald i

atorvastatingruppen, p=0,0592).

Tilbagevendende apopleksi

I studiet Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) blev

effekten af atorvastatin 80 mg dagligt eller placebo på apopleksi evalueret hos 4.731 patienter

med tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI) inden for de forudgående 6

måneder og uden koronar hjertesygdom (CHD) i anamnesen. Patienterne var 60 % mænd, i

dk_hum_41093_spc.doc

Side 17 af 23

alderen 21-92 år (gennemsnitsalderen 63 år), og som havde en gennemsnitlig LDL på

133 mg/dL (3,4 mmol/l) ved basisniveau. Det gennemsnitlige LDL-kolesterol var 73 mg/dL

(1,9 mmol/l) under behandling med atorvastatin og 129 mg/dL (3,3 mmol/l) under behandling

med placebo. Middelopfølgningsperioden var 4,9 år.

Atorvastatin 80 mg reducerede risikoen for det primære endepunkt for fatal eller ikke-fatal

apopleksi med 15 % (HR 0,85; 95 % CI, 0,72-1,00; p=0,05 eller 0,84; 95 % CI, 0,71-0,99;

p=0.03 efter justering af baseniveau-faktorer) sammenlignet med placebo. Død totalt var 9,1

% (216/2.365) for atorvastatin versus 8,9 % (211/2.366) for placebo.

I en post-hoc analyse reducerede atorvastatin 80 mg incidensen af iskæmisk apopleksi

(218/2.365, 9,2 % vs. 274/2.366, 11,6 %, p=0,01) og øgede incidensen af hæmoragisk

apopleksi (55/2.365, 2,3 % vs. 33/2.366, 1,4 %, p=0,02) sammenlignet med placebo.

- Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde haft

hæmoragisk apopleksi (7/45 for atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR 4,06; 95 % CI, 0,84-

19,57), og risikoen for iskæmisk apopleksi var sammenlignelig mellem grupperne (3/45 for

atorvastatin versus 2/48 for placebo; HR 1,64; 95 % CI, 0,27-9,82).

- Risikoen for hæmoragisk apopleksi steg hos patienter, som før forsøgets start havde haft

lacunarinfarkt (20/708 for atorvastatin versus 4/701 for placebo; HR 4,99; 95 % CI, 1,71-

14,61), men risikoen for iskæmisk apopleksi faldt også hos disse patienter (79/708 for

atorvastatin versus 102/701 for placebo; HR 0,76; 95 % CI, 0,57-1,02). Det er muligt, at den

absolutte risiko for apopleksi er øget hos patienter med tidligere lacunarinfarkt, som fik

atorvastatin 80 mg/dag.

Død uanset årsag var 15,6 % (7/45) for atorvastatin versus 10,4 % (5/48) i subgruppen af

patienter, der tidligere har haft hæmoragisk apopleksi. Død totalt var 10,9 % (77/708) for

atorvastatin versus 9,1 % (64/701) for placebo i subgruppen af patienter, der tidligere har haft

lacunarinfarkt.

Pædiatrisk population

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 6-17 år

Et 8 ugers open-label studie blev udført for at evaluere atorvastatins farmakokinetik,

farmakodynamik og sikkerhed og tolerabilitet hos børn og unge med genetisk dokumenteret

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og basisniveau LDL-C > 4 mmol/l. Der blev i alt

inkluderet 39 børn og unge i alderen 6-17 år. Kohorte A inkluderede 15 børn, 6-12 år og i

Tanner Stadie 1. Kohorte B inkluderede 24 børn, 10-17 år og i Tanner Stadie >2.

I kohorte A var initial atorvastatindosis 5 mg dagligt som tyggetablet og i kohorte B 10 mg

dagligt som tablet. Atorvastatindosis kunne fordobles, hvis personen ikke havde opnået LDL-

Cl-målet på <3,35 mmol/l i uge 4 og hvis atorvastatin var veltålt.

Gennemsnitlige værdier for LDL-C, total-C, VLDL-C og Apo B faldt i uge 2 hos alle

personer. Hos personer, hvor dosis var fordoblet, blev der observeret yderligere fald ved

første vurdering så tidligt som 2 uger efter dosisøgning. Det gennemsnitlige procentvise fald i

lipidparametrene var ens i begge kohorter, uanset om personerne forblev på deres initialdosis

eller fik fordoblet initialdosis. I uge 8 var den gennemsnitlige procentvise ændring fra

basisniveau i LDL-C og total-C henholdsvis ca. 40% og 30% i eksponeringsintervallet.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 18 af 23

I et andet open-label, enkeltarm klinisk studie, blev 271 piger og drenge i alderen 6-15 år med

heterozygot familiær hyperkolesterolæmi behandlet med atorvastatin i op til 3 år. Inklusions-

kriterier var bekræftet heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og LDL-kolesterol ≥4 mmol/

l (ca. 152 mg/dl) ved baseline. Det kliniske forsøg omfattede 139 børn i Tanner

udviklingsstadie 1 (generelt i alderen 6-10 år). Initial atorvastatindosis var 5 mg (som

tyggetablet) 1 gang dagligt til børn under 10 år. Initial dosis til børn på 10 år eller derover var

10 mg atorvastatin 1 gang dagligt. Alle børn kunne optitreres til højere doser for at opnå et

mål på <3,35 mmol/l LDL-kolesterol. Det vægtede gennemsnit for børn i alderen 6-9 år var

19,6 mg mens det for børn på 10 år og derover var 23,9 mg.

Den gennemsnitslige LDL-kolesterol ved baseline (+/- standardafvigelse) var

6,12 (1,26) mmol/l, hvilket svarer til ca. 233 (48) mg/dl. Se Tabel 3 herunder for alle

resultater.

Data viste ingen virkning af atorvastatin på nogen af vækst- eller udviklingsparametrene

(f.eks. højde, vægt, BMI, Tanner stadie og investigators vurdering af overordnet modning og

udvikling) hos pædiatriske patienter med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi, der blev

behandlet med atorvastatin i de 3 år det kliniske forsøg varede. Investigator fandt heller ingen

påvirkning af højde, vægt, BMI i forhold til alder eller køn.

Tabel 3 Lipidsænkende virkning af atorvastatin hos unge drenge og piger med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (mmol/l)

Timepoint

(enkelt

dosis)

LDL-K

(enkelt

dosis)

HDL-K

(enkelt

dosis)

(enkelt

dosis)

Apo B

(enkelt

dosis)#

Baseline

7,86 (1,30)

6,12 (1,26)

1,314

(0,2663)

0,93 (0,47)

1,42

(0,28)**

Måned 30

4,95

(0,77)*

3,25 (0,67)

1,327

(0,2796)

0,79

(0,38)*

0,90

(0,17)*

Måned 36/ET

5,12 (0,86)

3,45 (0,81)

1,308

(0,2739)

0,78 (0,41)

0,93

(0,20)***

TC=total cholesterol; LDL-C = low density cholesterol-C; HDL-C = high density cholesterol –C;

TG = triglycerider; Apo B = apolipoprotein B. Måned 36/ET= omfatter data for sidste besøg for

patienter, der stoppede inden de planlagte 36 måneder såvel som data for patienter, der deltog i

alle 36 måneder af det kliniske forsøg.

* = N for denne parameter var 207

** = N for denne parameter var 270

*** = N for denne parameter var 243

# = g/L for Apo B.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi hos pædiatriske patienter i alderen 10-17 år

I et dobbelt-blindt, placebokontrolleret studie efterfulgt af en open-label fase, blev 187 drenge

og post-menarke piger på 10-17 år (gennemsnitsalder på 14,1) med heterozygot familiær

hyperkolesterolæmi (FH) eller alvorlig hyperkolesterolæmi randomiseret til atorvastatin

(n=140) eller placebo (n=47) i 26 uger og derefter blev alle behandlet med atorvastatin i 26

uger. Doseringen af atorvastatin (én gang dagligt) var 10 mg i de første 4 uger og blev

optitreret til 20 mg, hvis LDL-C-niveauet var >3,36 mmol/l. Atorvastatin reducerede

plasmaniveauerne af total-C, LDL-C, triglycerider og apolipoprotein B signifikant i den 26

uger lange dobbelt-blinde fase. Det opnåede gennemsnit for LDL-C-niveauet i

atorvastatingruppen var 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26 mmol/l) sammenlignet med 5,91

mmol/l (interval: 3,93-9,96 mmol/l) i placebogruppen i den 26 uger lange dobbelt-blinde fase.

dk_hum_41093_spc.doc

Side 19 af 23

Yderligere et pædiatrisk studie med atorvastatin vs. colestipol hos patienter i alderen 10-18 år

med hyperkolesterolæmi viste at atorvastatin (N=25) medførte en signifikant reduktion i

LDL-C i uge 26 (p<0,05) sammenlignet med colestipol (N=31).

Et compassionate-use studie med patienter med svær hyperkolesterolæmi (herunder

homozygot familiær hyperkolesterolæmi) inkluderede 46 pædiatriske patienter behandlet med

atorvastatin titreret i henhold til respons (nogle personer fik 80 mg atorvastatin dagligt).

Studiet havde en varighed på 3 år: LDL-C faldt med 36%.

Langtidssikkerhed af atorvastatinbehandling i barndommen for at reducere morbiditet og

mortalitet i ungdommen er ikke undersøgt.

Det europæiske Lægemiddelagentur har frafaldet forpligtelsen til at indsende

undersøgelsesresultater for atorvastatin til børn i alderen 0 til under 6 år i behandling for

heterozygot hyperkolesterolæmi, og til børn i alderen 0 til under18 år i behandling for

homozygot familiær hyperkolesterolæmi, kombineret (blandet) hyperkolesterolæmi, primær

hyperkolesterolæmi og forebyggelse af vaskulære hændelser (se pkt. 4.2 for information om

pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Atorvastatin absorberes hurtigt efter oral indgift; maksimal plasmakoncentration (C

) nås

inden for 1-2 timer. Absorptionsgraden øges proportionalt med dosis af atorvastatin.

Biotilgængeligheden af atorvastatin filmovertrukne tabletter er 95-99 % sammenlignet med

den orale opløsning. Den absolutte biotilgængelighed af atorvastatin er ca. 12 %, og den

systemiske tilgængelighed af den HMG-CoA-reduktasehæmmende aktivitet er ca. 30 %. Den

lave systemiske tilgængelighed skyldes præsystemisk clearance i gastrointestinal mucosa

og/eller first-pass metabolisme i leveren.

Fordeling

Det gennemsnitlige fordelingsvolumen af atorvastatin er ca. 381 l. Atorvastatin er bundet

98 % eller mere til plasmaproteiner.

Biotransformation

Atorvastatin metaboliseres via cytokrom P450 3A4 til orto- og parahydroxylerede derivater

og forskellige beta-oxidationsprodukter. Bortset fra andre omsætningsveje metaboliseres disse

produkter yderligere via glucuronidering. In vitro hæmmer orto- og parahydroxylerede

metabolitter HMG-CoA-reduktase i samme grad som atorvastatin. Ca. 70 % af hæmningen af

HMG-CoA-reduktase skyldes aktive metabolitter.

Elimination

Atorvastatin udskilles primært i galden efter metabolisering i eller uden for leveren.

Atorvastatin undergår imidlertid ikke signifikant enterohepatisk recirkulation. Den

gennemsnitlige eliminationshalveringstid for atorvastatin i plasma hos mennesker er ca. 14

timer. Halveringstiden for hæmmende aktivitet over for HMG-CoA-reduktase som følge af

aktive metabolitter er ca. 20-30 timer.

Atorvastatin er substrat for levertransportørerne, det organiske aniontransporterende

polypeptid 1B1 (OATP1B1) og 1B3 (OATP1B3)-transportøren. Metabolitter af atorvastatin

er substrater for OATP1B1. Atorvastatin er også identificeret som substrat for

effluxtransportører, MDR1 (multidrug resistance protein 1) og BCRP (breast cancer

dk_hum_41093_spc.doc

Side 20 af 23

resistance protein), der kan begrænse den intestinale absorption og den biliære clearance af

atorvastatin.

Særlige patientgrupper

Ældre: Plasmakoncentrationer af atorvastatin og dets aktive metabolitter er højere hos raske

ældre end hos yngre, mens virkningen på lipiderne er sammenlignelige med dem, som ses hos

yngre patientgrupper.

Børn: I et 8 ugers open-label studie, Tanner Stadie 1 (N=15) og Tanner Stadie >2 (N=24) hos

pædiatriske patienter (alder 6-17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolæmi og

basisniveau LDL-C >4 mmol/l blev behandlet henholdsvis med tyggetabletter 5 eller 10 mg

eller filmovertrukne tabletter 10 eller 20 mg én gang dagligt. Legemsvægten var den eneste

ko-variant i atorvastatinpopulationens PK-model. Tilsyneladende er atorvastatins orale

clearance hos pædiatriske personer svarende til den hos voksne, ved allometrisk skalering

m.h.t. legemsvægt. Konsistente fald blev observeret LDL-C og total-C over

eksponeringsområderne for atorvastatin og o-hydroxyatorvastatin.

Køn: Koncentrationen af atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinder afviger (ca.

20 % højere for C

og 10 % lavere for AUC) fra koncentrationerne hos mænd. Disse

forskelle har ingen klinisk betydning og resulterer ikke i nogen klinisk signifikante forskelle i

den lipidregulerende virkning mellem kønnene.

Nedsat nyrefunktion: Nyresygdomme har ingen virkning på atorvastatins eller dets aktive

metabolitters plasmakoncentration eller på deres effekt på lipiderne.

Nedsat leverfunktion: Plasmakoncentrationerne af atorvastatin og dets aktive metabolitter er

markant forhøjede (ca. 16 gange for C

og ca. 11 gange for AUC) hos patienter med kronisk

alkoholisk leversygdom (Childs-Pugh B).

SLCO1B1-polymorfi: Leverens optagelse af alle HMG-CoA-reduktasehæmmere, herunder

atorvastatin, involverer OATP1B1-transporteren. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfi er

der risiko for øget atorvastatineksponering, som kan medføre en øget risiko for

rhabdomyolyse (se pkt. 4.4). Polymorfi i genkodning OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) er

associeret med en 2,4 gange højere atorvastatineksponering (AUC) end hos individer uden

denne genotype-variant (c.521TT). En genetisk nedsat atorvastatinoptagelse i leveren er

derfor mulig hos disse patienter. De eventuelle konsekvenser af denne virkning er kendes

ikke.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Atorvastatin var negativt for mutagent og klastogent potentiale i et batteri på 4 in vitro-

undersøgelser og i 1 in vivo-analyse. Atorvastatin var ikke karcinogent hos rotter, men høje

doser til mus (resulterende i 6-11 gange AUC

0-24t

opnået hos mennesker ved den højest

anbefalede dosis) viste hepatocellulære adenomer hos hanmus og hepatocellulære carcinomer

hos hunmus.

Det er set i dyreforsøg at HMG-CoA-reduktasehæmmere kan påvirke udviklingen af embryo

eller foster. Hos rotter, kaniner og hunde havde atorvastatin ingen virkning på fertilitet og var

ikke teratogent, der blev dog ved doser, der var toksiske for moderen, observeret føtal

toksicitet hos rotter og kaniner. Udviklingen af afkommet hos rotter var forsinket og den

postnatale overlevelse reduceret under atorvastetineksponeringen hos moderdyrene med høje

dk_hum_41093_spc.doc

Side 21 af 23

doser. Hos rotter er der set placental passage. Atorvastatins plasmakoncentration hos rotter er

den samme som i mælk. Det vides ikke om atorvastatin eller dets metabolitter udskilles i

human mælk.

6

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkernen:

Natriumhydroxid

Natriumlaurilsulfat

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Mikrokrystalinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Crospovidon

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Macrogol 3000

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys og fugt.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterpakning (OPA/AluA1/PVC-aluminiumsfolie): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84,

90, 98 og 100 filmovertrukne tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler

ved bortskaffelse

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Krka Sverige AB

Göta Ark 175

118 72 Stockholm

Sverige

dk_hum_41093_spc.doc

Side 22 af 23

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 41093

20 mg: 41094

40 mg: 41095

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

9. september 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

10. oktober 2019

dk_hum_41093_spc.doc

Side 23 af 23

Andre produkter

search_alerts

share_this_information