Atomoxetin "Medical Valley" 40 mg kapsler, hårde

15. juni 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Atomoxetin "Medical Valley", hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

30015

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Atomoxetin "Medical Valley"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Atomoxetin "Medical Valley" 10 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 10 mg atomoxetin som 11,43 mg atomoxetinhydrochlorid.

Atomoxetin "Medical Valley" 18 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 18 mg atomoxetin som 20,57 mg atomoxetinhydrochlorid.

Atomoxetin "Medical Valley" 25 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 25 mg atomoxetin som 28,57 mg atomoxetinhydrochlorid.

Atomoxetin "Medical Valley" 40 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 40 mg atomoxetin som 45,71 mg atomoxetinhydrochlorid.

Atomoxetin "Medical Valley" 60 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 60 mg atomoxetin som 68,57 mg atomoxetinhydrochlorid.

Atomoxetin "Medical Valley" 80 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 80 mg atomoxetin som 91,42 mg atomoxetinhydrochlorid.

Atomoxetin "Medical Valley" 100 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 100 mg atomoxetin som 114,28 mg atomoxetinhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

56815_spc.docx

Side 1 af 23

Atomoxetin "Medical Valley" 10 mg hårde kapsler

Hvidt pulver i en hård gelatinekapsel, str. 3 (længde 15,7 ± 0,4 mm), med en

uigennemsigtig hvid overdel mærket med '10' i sort og en uigennemsigtig hvid underdel

mærket med 'mg' i sort.

Atomoxetin "Medical Valley" 18 mg hårde kapsler

Hvidt pulver i en hård gelatinekapsel, str. 3 (længde 15,7 ± 0,4 mm), med en

uigennemsigtig gul overdel mærket med '18' i sort og en uigennemsigtig hvid underdel

mærket med 'mg' i sort.

Atomoxetin "Medical Valley" 25 mg hårde kapsler

Hvidt pulver i en hård gelatinekapsel, str. 3 (længde 15,7 ± 0,4 mm), med en

uigennemsigtig blå overdel mærket med '25' i sort og en uigennemsigtig hvid underdel

mærket med 'mg' i sort.

Atomoxetin "Medical Valley" 40 mg hårde kapsler

Hvidt pulver i en hård gelatinekapsel, str. 3 (længde 15,7 ± 0,4 mm), med en

uigennemsigtig blå overdel mærket med '40' i sort og en uigennemsigtig blå underdel

mærket med 'mg' i sort.

Atomoxetin "Medical Valley" 60 mg hårde kapsler

Hvidt pulver i en hård gelatinekapsel, str. 2 (længde 17,6 ± 0,4 mm), med en

uigennemsigtig blå overdel mærket med '60' i sort og en uigennemsigtig gul underdel

mærket med 'mg' i sort.

Atomoxetin "Medical Valley" 80 mg hårde kapsler

Hvidt pulver i en hård gelatinekapsel, str. 2 (længde 17,6 ± 0,4 mm), med en

uigennemsigtig brun overdel mærket med '80' i sort og en uigennemsigtig hvid underdel

mærket med 'mg' i sort.

Atomoxetin "Medical Valley" 100 mg hårde kapsler

Hvidt pulver i en hård gelatinekapsel, str. 1 (længde 19,1 ± 0,4 mm), med en

uigennemsigtig brun overdel mærket med '100' i sort og en uigennemsigtig brun underdel

mærket med 'mg' i sort.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Atomoxetin "Medical Valley" er indiceret til behandling af ADHD (Attention-

Deficit/Hyperactivity Disorder) hos børn på 6 år og ældre, hos unge og hos voksne, som en

del af et omfattende behandlingsprogram. Behandlingen skal indledes af en specialist inden

for behandling af ADHD, såsom en pædiater, børne- og ungdomspsykiater eller psykiater.

Diagnosen bør stilles i overensstemmelse med gældende kriterier i DSM eller

retningslinjerne i ICD.

Hos voksne bør tilstedeværelsen af symptomer på ADHD i barndommen bekræftes.

Bestyrkelse fra en tredjepart er ønskeligt, og behandling med Atomoxetin "Medical

Valley" bør ikke påbegyndes, hvis verificeringen af ADHD-symptomer i barndommen er

usikker. Diagnosen kan ikke stilles alene på baggrund af tilstedeværelsen af et eller flere

56815_spc.docx

Side 2 af 23

symptomer på ADHD. Baseret på en klinisk vurdering bør patienten som minimum have

ADHD af moderat sværhedsgrad, indikeret ved som minimum en moderat

funktionsnedsættelse i to eller flere sammenhænge (f.eks. social, akademisk og/eller

erhvervsmæssig funktion), med påvirkning af flere aspekter i den enkeltes liv.

Yderligere information om sikker anvendelse af dette lægemiddel: Et omfattende

behandlingsprogram omfatter typisk psykologiske, uddannelsesmæssige og sociale

foranstaltninger og har til formål at stabilisere patienter med et adfærdsmæssigt syndrom.

Dette er karakteriseret ved symptomer, som kan inkludere langvarig anamnese med

koncentrationsbesvær, lethed ved at blive distraheret, emotionel labilitet, impulsivitet,

moderat til svær hyperaktivitet, mindre neurologiske tegn og abnorm EEG. Indlæring kan

være forringet, men behøver ikke at være forringet.

Medicinsk behandling er ikke indiceret hos alle patienter med dette syndrom, og

beslutningen om at anvende lægemidlet bør baseres på en meget grundig gennemgang af

sværhedsgraden af patientens symptomer og funktionsnedsættelse i forhold til patientens

alder og symptomernes vedholdenhed.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Atomoxetin "Medical Valley" kan administreres som en enkelt daglig dosis om morgenen.

Patienter, der ikke opnår et tilfredsstillende klinisk respons (tolerance [f.eks. kvalme eller

somnolens] eller effekt), når de tager Atomoxetin "Medical Valley" som en enkelt daglig

dosis, kan have gavn af at tage Atomoxetin "Medical Valley" to gange dagligt, så dosis

fordeles ligeligt mellem morgen og sen eftermiddag eller tidlig aften.

Pædiatrisk population

Dosering til den pædiatriske population med en legemsvægt op til 70 kg:

Behandling med Atomoxetin "Medical Valley" bør påbegyndes med en samlet daglig dosis

på ca. 0,5 mg/kg. Initialdosis bør fastholdes i mindst 7 dage, før dosis titreres op på

baggrund af klinisk respons og tolerance. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er ca.

1,2 mg/kg/dag (afhængigt af patientens vægt og de tilgængelige styrker af atomoxetin).

Der er ikke påvist yderligere gavnlig effekt ved doser på over 1,2 mg/kg/dag. Sikkerheden

ved enkeltdoser på over 1,8 mg/kg/dag og samlede daglige doser på over 1,8 mg/kg/dag er

ikke systematisk evalueret. I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at fortsætte

behandlingen ind i voksenalderen.

Dosering til den pædiatriske population med en legemsvægt over 70 kg

Behandling med Atomoxetin "Medical Valley" bør påbegyndes med en samlet daglig dosis

på 40 mg. Initialdosis bør fastholdes i mindst 7 dage, før dosis titreres op på baggrund af

klinisk respons og tolerance. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 80 mg. Der er ikke

påvist yderligere gavnlig effekt ved doser på over 80 mg. Den anbefalede maksimale

samlede daglige dosis er 100 mg. Sikkerheden ved enkeltdoser på over 120 mg og samlede

daglige doser på over 150 mg er ikke systematisk evalueret.

Voksne

Behandling med Atomoxetin "Medical Valley" bør påbegyndes med en samlet daglig dosis

på 40 mg. Initialdosis bør fastholdes i mindst 7 dage, før dosis titreres op på baggrund af

klinisk respons og tolerance. Den anbefalede daglige vedligeholdelsesdosis er 80 mg til

56815_spc.docx

Side 3 af 23

100 mg. Den anbefalede maksimale samlede daglige dosis er 100 mg. Sikkerheden ved

enkeltdoser på over 120 mg og samlede daglige doser på over 150 mg er ikke systematisk

evalueret.

Yderligere information om sikker anvendelse af dette lægemiddel:

Undersøgelser før behandling:

Det er nødvendigt at optage en passende anamnese og foretage en baseline evaluering af

patientens kardiovaskulære status, herunder blodtryk og puls før behandling ordineres (se

pkt. 4.3 og 4.4).

Løbende opfølgning:

Den kardiovaskulære status skal følges nøje med blodtryk- og pulsmålinger efter hver

dosisjustering, og derefter mindst hver 6. måned. Hos pædiatriske patienter anbefales det at

benytte et percentildiagram. Hos voksne skal gældende retningslinjer for hypertension

følges (se pkt. 4.4).

Seponering:

I de kliniske forsøg er der ikke beskrevet særlige abstinenssymptomer. I tilfælde af

betydelige bivirkninger kan atomoxetin seponeres omgående. Alternativt kan lægemidlet

nedtrappes over en passende periode.

Behandling med Atomoxetin "Medical Valley" er ikke nødvendigvis livslang. Behovet for

behandling udover 1 år skal revurderes, særligt når patienten har opnået et stabilt og

tilfredsstillende respons.

Særlige patientgrupper

Ældre population:

Behandling med atomoxetin hos patienter over 65 år er ikke undersøgt systematisk.

Leverinsufficiens:

Hos patienter med moderat leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B) bør startdosis og

vedligeholdelsesdosis reduceres til 50 % af den sædvanlige dosis. Hos patienter med svær

leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) bør startdosis og vedligeholdelsesdosis reduceres

til 25 % af den sædvanlige dosis (se pkt. 5.2).

Nyreinsufficiens:

Forsøgspersoner med terminal nyresygdom (ESRD) havde højere systemisk eksponering

for atomoxetin end raske forsøgspersoner (en stigning på ca. 65 %), men der var ingen

forskel, når eksponeringen blev korrigeret for mg/kg dosis. Atomoxetin "Medical Valley"

kan derfor administreres til ADHD-patienter med terminal nyresygdom eller mindre grad

af nyreinsufficiens ved brug af det normale dosisregime. Atomoxetin kan forværre hyper-

tension hos patienter med terminal nyresygdom (se pkt. 5.2).

Omtrent 7 % af kaukasiere har en genotype, der svarer til et ikke-fungerende CYP2D6

enzym (kaldet patienter med ringe metabolisering af CYP2D6 [CYP2D6 poor

metabolisers]). Patienter med denne genotype har flere gange højere eksponering overfor

atomoxetin sammenlignet med patienter med et fungerende enzym. Patienter med ringe

metabolisering har derfor en højere risiko for bivirkninger (se pkt. 4.8 og 5.2). Lavere

startdosis og langsommere op-titrering kan overvejes til patienter med kendt ringe

metaboliseringsgenotype.

56815_spc.docx

Side 4 af 23

Pædiatrisk population under 6 år:

Sikkerheden og effekten af atomoxetin in hos børn under 6 år er ikke fastlagt. Atomoxetin

"Medical Valley" bør derfor ikke anvendes hos børn under 6 år (se pkt. 4.4).

Administration

Til oral anvendelse.

Atomoxetin "Medical Valley" kan tages med eller uden mad.

Kapslerne må ikke åbnes, og indholdet i dem må ikke tages ud for at blive indtaget på

anden vis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1.

Atomoxetin må ikke anvendes sammen med monoaminooxidasehæmmere (MAO-

hæmmere). Atomoxetin må ikke anvendes før mindst to uger efter, at behandlingen med en

MAO-hæmmer er ophørt. Behandling med en MAO-hæmmer må ikke påbegyndes før to

uger efter, at behandlingen med atomoxetin er ophørt.

Atomoxetin bør ikke anvendes hos patienter med snævervinklet glaukom, da atomoxetin i

kliniske forsøg blev forbundet med en øget forekomst af mydriasis.

Atomoxetin må ikke anvendes hos patienter med alvorlige kardiovaskulære eller

cerebrovaskulære sygdomme (se pkt. 4.4 - Kardiovaskulære virkninger). Alvorlige

kardiovaskulære sygdomme inkluderer svær hypertension, hjertesvigt, arteriel okklusiv

sygdom, angina, hæmodynamisk signifikant medfødt hjertesygdom, kardiomyopati,

myokardieinfarkt, potentielt livstruende arytmier og sygdomme forårsaget af dysfunktion

af ionkanaler. Alvorlige cerebrovaskulære sygdomme inkluderer cerebralt aneurisme og

slagtilfælde

Atomoxetin må ikke anvendes hos patienter med fæokromocytom eller med

fæokromocytom i anamnesen (se pkt. 4.4 - Kardiovaskulære virkninger).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordsrelateret adfærd:

Selvmordsrelateret adfærd (selvmordsforsøg og selvmordsforestillinger) er rapporteret hos

patienter i behandling med atomoxetin. I dobbeltblindede kliniske forsøg var selvmords-

relateret adfærd ikke almindeligt, men hyppigere observeret blandt børn og unge behandlet

med atomoxetin sammenlignet med den gruppe, som fik placebo, hvor der ingen tilfælde

forekom. I dobbeltblindede kliniske forsøg hos voksne var der ikke forskel på atomoxetin

og placebo i hyppigheden af selvmordsrelateret adfærd. De patienter, som bliver behandlet

for ADHD, bør følges nøje for forekomst eller forværring af selvmordsrelateret adfærd.

Pludselig død og præeksisterende hjerteabnormiteter:

Hos patienter med strukturelle hjerteabnormiteter, som tager atomoxetin i normale doser,

er pludselig død rapporteret. Atomoxetin bør kun anvendes med forsigtighed til patienter

med kendte, alvorlige strukturelle hjerteabnormiteter og i samråd med en hjertespecialist,

selv om visse alvorlige strukturelle hjerteabnormiteter alene indebærer en øget risiko for

pludselig død.

56815_spc.docx

Side 5 af 23

Kardiovaskulære virkninger:

Atomoxetin kan påvirke puls og blodtryk. De fleste patienter, der tager atomoxetin,

oplever en beskeden stigning i hjertefrekvensen (gennemsnitlig < 10 slag pr. minut)

og/eller en stigning i blodtrykket (gennemsnitlig < 5 mmHg) (se pkt. 4.8).

Samlede data fra kontrollerede og ikke-kontrollerede kliniske forsøg med ADHD viser

imidlertid, at ca. 8 – 12 % af børn og unge, og 6 – 10 % af voksne oplever mere udtalte

ændringer i hjertefrekvens (20 slag i minuttet eller derover) og blodtryk (15 – 20 mmHg

eller derover). En analyse af disse data viste, at omkring 15 – 26 % af de børn og unge og

27 – 32 % af de voksne, som fik sådanne ændringer i blodtryk og hjertefrekvens under

behandlingen med atomoxetin, havde vedvarende eller progressive stigninger heraf.

Vedvarende ændringer i blodtryk over længere tid kan potentielt have kliniske

konsekvenser såsom myokardiehypertrofi.

Som følge af disse resultater, skal patienter, som er i betragtning til behandling med

atomoxetin, have optaget en nøje anamnese og foretaget en grundig fysisk undersøgelse for

at vurdere tilstedeværelsen af hjertesygdom, og skal have foretaget yderligere udredning

hos en kardiolog, såfremt de foreløbige undersøgelser tyder på disse sygdomme.

Det anbefales at puls og blodtryk måles før behandling påbegyndes, og efter hver

dosisjustering i løbet af behandlingen samt mindst hver 6. måned derefter, for at opdage

mulige klinisk vigtige stigninger. Hos pædiatriske patienter anbefales det at benytte et

percentildiagram. Hos voksne bør gældende retningslinjer for hypertension følges.

Atomoxetin må ikke anvendes hos patienter med alvorlige kardiovaskulære eller

cerebrovaskulære sygdomme (se pkt. 4.3). Atomoxetin bør anvendes med forsigtighed hos

patienter, hvis underliggende sygdomme kan forværres af stigninger i blodtryk og puls,

såsom patienter med hypertension, takykardi eller kardiovaskulær eller cerebrovaskulær

sygdom.

Patienter, som under behandlingen med atomoxetin udvikler symptomer såsom

palpitationer, brystsmerter ved anstrengelse, uforklarlig synkope, dyspnø eller andre

symptomer, der tyder på hjertesygdom, skal omgående udredes af en kardiolog.

Derudover bør atomoxetin anvendes med forsigtighed hos patienter med medfødt eller

erhvervet langt QT-interval eller med QT-forlængelse i familiens anamnese (se pkt. 4.5 og

pkt. 4.8).

Da ortostatisk hypotension også er rapporteret, bør atomoxetin anvendes med forsigtighed

ved enhver tilstand, der kan prædisponere patienter for hypotension eller ved tilstande

forbundet med pludselige ændringer i hjerterytme eller blodtryk.

Cerebrovaskulære virkninger:

Patienter med yderligere risikofaktorer for cerebrovaskulære sygdomme (såsom

kardiovaskulære sygdomme i anamnesen eller samtidig behandling med lægemidler, som

kan øge blodtrykket) skal ved hvert besøg vurderes med henblik på neurologiske tegn og

symptomer efter påbegyndt behandling med atomoxetin.

56815_spc.docx

Side 6 af 23

Levervirkninger:

Spontane rapporter om leverskade, manifesteret ved forhøjede leverenzymer og forhøjet

bilirubin med gulsot, er indberettet meget sjældent. Alvorlig leverskade, herunder akut

leverinsufficiens, er ligeledes indberettet meget sjældent. Atomoxetin "Medical Valley"

skal seponeres hos patienter med gulsot eller hvor laboratorieundersøgelser viser tegn på

leverskade, og må ikke genoptages.

Psykotiske eller maniske symptomer:

Atomoxetin i sædvanlige doser kan forårsage behandlingsfremkaldte psykotiske eller

maniske symptomer, f.eks. hallucinationer, vrangforestillinger, mani eller agitation, hos

patienter uden tidligere anamnese med psykotisk sygdom eller mani. Hvis sådanne

symptomer forekommer, bør atomoxetins mulige kausale rolle overvejes, og seponering af

behandlingen bør overvejes. Muligheden for at Atomoxetin "Medical Valley" vil medføre

forværring af præeksisterende psykotiske eller maniske symptomer kan ikke udelukkes.

Aggressiv adfærd, fjendtlighed eller emotionel labilitet:

Fjendtlighed (fortrinsvis aggression, oppositionel adfærd og vrede) blev observeret

hyppigere i kliniske forsøg blandt børn, unge og voksne behandlet med atomoxetin

sammenholdt med gruppen behandlet med placebo. I kliniske studier blev emotionel

labilitet hyppigere observeret hos børn behandlet med atomoxetin sammenlignet med de

placebobehandlede. Patienterne bør følges nøje for forekomst eller forværring af aggressiv

adfærd, fjendtlighed eller emotionel labilitet.

Mulige allergiske reaktioner:

Selv om de ikke er almindelige, er der indberettet allergiske reaktioner, herunder,

anafylaktiske reaktioner, udslæt, angioneurotisk ødem og nældefeber, hos patienter i

behandling med atomoxetin.

Øjenirritant:

Kapslerne er ikke beregnet til at blive åbnet. Atomoxetin kan medføre øjenirritation. Hvis

kapslernes indhold kommer i kontakt med et øje, skal øjet straks skylles med vand, og

patienten skal søge lægehjælp. Hænder og andre eventuelt kontaminerede flader skal

vaskes snarest muligt.

Kramper:

Der er risiko for krampeanfald med atomoxetin. Atomoxetin bør introduceres med

forsigtighed hos patienter med krampeanfald i anamnesen. Seponering af atomoxetin bør

overvejes hos enhver patient, som udvikler krampeanfald, eller hvis der ses en stigning i

hyppigheden af anfaldene uden anden grund.

Vækst og udvikling:

Vækst og udvikling bør overvåges hos børn og unge under behandlingen med atomoxetin.

Patienter, der kræver langvarig behandling, bør overvåges, og det bør overvejes at nedsætte

dosis eller afbryde behandlingen hos hos børn og unge, der ikke på tilfredsstillende vis

vokser eller tager på i vægt.

De kliniske data tyder ikke på, at atomoxetin har en skadelig virkning på de kognitive

funktioner eller seksuel modning. Mængden af langtidsdata er imidlertid begrænsede.

Patienter, der kræver langvarig behandling, bør derfor overvåges nøje.

56815_spc.docx

Side 7 af 23

Nyopstået eller forværring af komorbid depression, angst og tics:

I et kontrolleret pædiatrisk studie hos patienter med ADHD og komorbide kroniske

motoriske tics eller Tourettes sygdom, oplevede patienter behandlet med atomoxetin ikke

en forværring af tics, sammenlignet med placebo-behandlede patienter. I et kontrolleret

studie hos unge patienter med ADHD og komorbid moderat til svær depression, oplevede

patienter behandlet med atomoxetin ikke en forværring af depressionen, sammenlignet

med placebo-behandlede patienter. I to kontrollerede studier (et med en pædiatrisk

population og et med voksne patienter) hos patienter med ADHD og komorbid angst,

oplevede patienter behandlet med atomoxetin ikke en forværring af angsttilstanden,

sammenlignet med placebo-behandlede patienter.

Efter markedsføring har der været sjældne indberetninger om angst og depression eller

nedsat stemningsleje, samt meget sjældne indberetninger om tics, hos patienter behandlet

med atomoxetin (se pkt. 4.8).

Patienter i behandling for ADHD med atomoxetin, bør følges med henblik på opståen eller

forværring af angstsymptomer, nedsat stemningsleje og depression og tics.

Pædiatrisk population under 6 år:

Atomoxetin bør ikke anvendes til patienter under 6 år, da sikkerhed og effekt ikke er

fastlagt for denne aldersgruppe.

Anden terapeutisk anvendelse:

Atomoxetin er ikke indiceret til behandling af svære depressive episoder og/eller angst, da

resultaterne af kliniske forsøg hos voksne med disse tilstande, hvor ADHD ikke var til

stede, ikke viste en virkning i forhold til placebo (se pkt. 5.1).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers effekt på atomoxetin

MAO-hæmmere:

Atomoxetin må ikke anvendes sammen med MAO-hæmmere (se pkt. 4.3).

CYP2D6-hæmmere (SSRI’er (f.eks. fluoxetin, paroxetin), chinidin, terbinafin):

Hos patienter i behandling med disse lægemidler, kan atomoxetin-eksponeringen blive 6 til

8 gange forhøjet og C

ss max

3 til 4 gange højere, idet det metaboliseres via CYP2D6-

enzymsystemet. Det kan være nødvendigt med langsommere titrering og lavere slutdosis af

atomoxetin hos patienter, der allerede tager CYP2D6-hæmmere. Hvis behandling med en

CYP2D6-hæmmer påbegyndes eller stoppes efter der er titreret til passende atomoxetin

dosis, skal patientens kliniske respons og tolerabilitet revurderes for at afgøre, om

dosisjustering er nødvendig.

Hos patienter med ringe CYP2D6 metabolisering bør der udvises forsigtighed, når

atomoxetin kombineres med potente hæmmere af andre cytochrom P450 enzymer end

CYP2D6, da risikoen for klinisk relevant stigning i atomoxetin eksposition in vivo er

ukendt.

56815_spc.docx

Side 8 af 23

Salbutamol (eller andre beta

2

-agonister):

Atomoxetin bør administreres med forsigtighed hos patienter, der behandles med høj dosis

nebuliseret eller systemisk administreret salbutamol (eller andre beta

-agonister), da

virkningen på hjerte-karsystemet kan øges.

Der er modstridende fund vedrørende denne interaktion. Systemisk administreret

salbutamol (600 µg i.v. over 2 timer) i kombination med atomoxetin (60 mg to gange

daglig i 5 dage) inducerede stigning i hjertefrekvens og blodtryk. Disse virkninger var mest

udtalte efter den initiale samtidige administration af salbutamol og atomoxetin, men vendte

tilbage til baseline efter 8 timer. I et forsøg med raske asiatiske voksne, som var extensive

metabolisers af atomoxetin, blev effekten på blodtryk og hjertefrekvens af en inhaleret

standard salbutamoldosis (200 µg) ikke øget af kortvarig samtidig administration af

atomoxetin (80 mg en gang daglig i 5 dage). Ligeledes, efter multiple inhalationer af

salbutamol (800 µg) var hjertefrekvensen den samme med eller uden atomoxetin.

Hjertefrekvens og blodtryk skal følges nøje, og dosisjustering af enten atomoxetin eller

salbutamol (eller andre beta

-agonister) kan være påkrævet, i tilfælde af signifikante

stigninger i hjertefrekvens eller blodtryk ved samtidig behandling med disse lægemidler.

Der kan være en øget risiko for forlængelse af QT-intervallet, når atomoxetin administreres

sammen med andre QT-forlængende lægemidler (såsom neuroleptika, klasse IA og III

antiarytmika, moxifloxacin, erythromycin, metadon, mefloquin, tricykliske antidepressiva,

lithium eller cisaprid), lægemidler, som medfører elektrolyt-ubalance (såsom thiazid

diuretika) og lægemidler, der hæmmer CYP2D6.

Der er risiko for krampeanfald med atomoxetin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig

brug af lægemidler, som vides at sænke krampetærsklen (såsom tricykliske antidepressiva

eller SSRI’er, neuroleptika, phenothiaziner eller butyrophenon, mefloquin, chloroquin,

bupropion eller tramadol) (se pkt. 4.4). Derudover tilrådes forsigtighed ved seponering af

benzodiazepiner på grund af risiko for anfald ved seponering.

Antihypertensiva:

Der skal udvises forsigtighed når atomoxetin anvendes samtidig med antihypertensiva. På

grund af en mulig stigning i blodtryk, kan atomoxetin nedsætte virkningen af

antihypertensiva/lægemidler som anvendes til behandling af hypertension. Blodtryk skal

følges nøje, og det kan være nødvendigt at genoverveje behandling med atomoxetin eller

antihypertensiva i tilfælde af signifikante ændringer i blodtryk.

Pressorstoffer eller lægemidler, som øger blodtrykket:

Atomoxetin bør anvendes med forsigtighed sammen med pressorstoffer eller lægemidler,

der kan øge blodtrykket (såsom salbutamol) på grund af en mulig øget indvirkning på

blodtrykket. Blodtryk skal følges nøje, og det kan være nødvendigt at genoverveje

behandling med atomoxetin eller pressorstoffer i tilfælde af signifikante ændringer i

blodtryk.

Lægemidler, der påvirker noradrenalin:

Lægemidler, der påvirker noradrenalin, bør anvendes med forsigtighed ved samtidig

administration af atomoxetin på grund af risikoen for en additiv eller synergistisk

farmakologisk effekt. Af eksempler kan nævnes antidepressiva, f.eks. imipramin,

venlafaxin og mirtazapin, eller midler mod kongestion, pseudoephedrin eller phenylephrin.

56815_spc.docx

Side 9 af 23

Lægemidler, der påvirker mavens pH-værdi:

Lægemidler, der øger mavens pH-værdi (magnesiumhydroxid/aluminiumhydroxid,

omeprazol) havde ingen effekt på biotilgængeligheden af atomoxetin.

Lægemidler, der er stærkt bundet til plasmaproteiner:

Der er udført in vitro-”drug-displacement”-undersøgelser med atomoxetin og andre

lægemidler, som ved terapeutiske koncentrationer er stærkt bundet til plasmaproteiner.

Warfarin, acetylsalicylsyre, phenytoin og diazepam påvirkede ikke bindingen af

atomoxetin til humant albumin. Tilsvarende påvirkede atomoxetin ikke bindingen af disse

stoffer til humant albumin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Dyreforsøg tyder generelt ikke på nogen direkte skadelig effekt med hensyn til graviditet,

udvikling af embryo/foster, fødsel eller post natal udvikling (se pkt. 5.3). Der foreligger

begrænsede kliniske data om atomoxetins virkning på gravide. Disse data er ikke

tilstrækkelige til at kunne indikere en sammenhæng eller mangel på samme mellem

atomoxetin og utilsigtede hændelser under graviditet og amning. Atomoxetin bør ikke

anvendes under graviditet, medmindre den potentielle gavn retfærdiggør den potentielle

risiko for fosteret.

Amning

Atomoxetin og/eller dets metabolitter udskilles i mælken hos rotter. Det vides ikke, om

atomoxetin udskilles i modermælken. På grund af manglende data bør atomoxetin undgås

under amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der foreligger begrænsede data om atomoxetins indflydelse på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Atomoxetin påvirker i mindre grad evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Atomoxetin er hos pædiatriske og voksne patienter

blevet forbundet med øget træthed, somnolens og svimmelhed i forhold til placebo.

Patienter bør rådes til at udvise forsigtighed, når de fører motorkøretøj eller betjener farlige

maskiner, indtil de er rimeligt sikre på, at evnen hertil ikke påvirkes af atomoxetin.

4.8

Bivirkninger

Pædiatrisk population

Resumé af sikkerhedsprofilen

I placebokontrollerede forsøg hos børn er hovedpine, mavesmerter1 og nedsat appetit de

mest almindelige bivirkninger ved atomoxetin. Disse bivirkninger er rapporteret af

henholdsvis ca. 19 %, ca. 18 % og ca. 16 % af patienterne, men de fører sjældent til, at

behandlingen seponeres (seponeringshyppigheden er 0,1 % ved hovedpine, 0,2 % ved

mavesmerter og 0,0 % ved nedsat appetit). Mavesmerter og nedsat appetit er sædvanligvis

forbigående.

Nogle patienter oplevede væksthæmning hvad angår både vægtøgning og højdevækst

tidligt i behandlingsforløbet, hvilket var forbundet med nedsat appetit. I gennemsnit, efter

56815_spc.docx

Side 10 af 23

en indledende nedsat vægtøgning og højdevækst, genvandt patienter i behandling med

atomoxetin deres gennemsnitlige, forventede vægt og højde baseret på baseline

gruppedata, ved langvarig behandling.

Der kan opstå kvalme, opkastning og somnolens

hos ca. 10 % til 11 % af patienterne, især

i behandlingens første måned. Sværhedsgraden af disse tilfælde var imidlertid

sædvanligvis mild til moderat og forbigående og resulterede ikke i et signifikant antal

patienter, som ophørte med behandlingen (seponeringshyppighed ≤ 0,5 %).

I både pædiatriske og voksen placebokontrollerede forsøg oplevede patienter i behandling

med atomoxetin stigninger i hjertefrekvensen samt i det systoliske og diastoliske blodtryk

(se pkt. 4.4).

På grund af atomoxetins virkning på den noradrenerge tonus er der rapporteret ortostatisk

hypotension (0,2 %) og besvimelse (0,8 %) hos patienter i behandling med atomoxetin.

Atomoxetin bør anvendes med forsigtighed ved enhver tilstand, der kan prædisponere

patienter for hypotension.

Nedenstående tabel over bivirkninger er baseret på indberetninger af utilsigtede hændelser

og laboratorieundersøgelser fra kliniske forsøg samt spontan indberetning fra børn/unge

efter markedsføringen:

Oversigt over bivirkninger

Estimeret hyppighed: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til

1/10), ikke

almindelig (

1/1.000 til

1/100), sjælden (

1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000).

System

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Anoreksi

(appetitløshed)

Psykiske

forstyrrelser

Irritabilitet,

humør-

svingninger,

søvnløshed

agitation*,

angst,

depression og

nedsat

stemningsleje*,

tics*

Selvmords-

relaterede

hændelser,

aggression,

fjendtlighed,

emotionel

labilitet*,

psykose (inklusive

hallucinationer)*

Nervesystemet

Hovedpine,

somnolens

Svimmelhed

Besvimelses-

anfald, rysten,

migræne,

paræstesi*,

hypæstesi*,

krampeanfald**

Øjne

Mydriasis

Sløret syn

Hjerte

Hjertebanken,

sinustakykardi,

forlængelse af QT-

interval**

Vaskulære

Raynauds syndrom

56815_spc.docx

Side 11 af 23

sygdomme

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø (se pkt.

4.4)

Mave-

tarmkanalen

Mavesmerter

opkastning,

kvalme

Forstoppelse,

dyspepsi

Lever og galdeveje

Forhøjet bilirubin i

blodet*

Abnorme/forhøjede

leverfunktions-

undersøgelser,

gulsot, hepatitis,

leverskade, akut

leverinsufficiens*

Hud og subkutane

væv

Dermatitis, kløe,

udslæt

Hyperhidrose,

allergiske

reaktioner

Nyrer og urinveje

Forsinket

vandladning,

urinretention

Det reproduktive

system og

mammae

Priapisme, genitale

smerter hos mænd

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed,

letargi,

brystsmerter (se

pkt. 4.4)

Asteni

Undersøgelser

Forhøjet

blodtryk

forhøjet

hjertefrekvens

Vægttab

Inkluderer også smerter øverst i maven, mavegener, abdominale gener og epigastriske gener.

Inkluderer også sedation.

Inkluderer indsovningsbesvær og afbrudt søvnmønster (inkluderer at vågne tidligt om morgenen).

Hjertefrekvens- og blodtryksfund er baseret på måling af vitale tegn.

* Se pkt. 4.4.

** Se pkt. 4.4 og pkt. 4.5.

Ringe metabolisering via CYP2D6 (PM – poor metabolisers):

Følgende utilsigtede hændelser forekom hos mindst 2 % af patienterne med ringe

metabolisering via CYP2D6 (PM – poor metabolisers), og de var statistisk signifikant

hyppigere hos patienter med ringe metabolisering i forhold til patienter med omfattende

metabolisering via CYP2D6 (EM – extensive metabolisers): Nedsat appetit (24,1 % af PM,

17,0 % af EM); søvnløshed kombineret (omfatter søvnløshed, afbrudt søvn og

indsovningsbesvær, 14,9 % af PM og 9,7 % af EM); depression kombineret (omfatter

depression, moderat til svær depressiv episode, depressive symptomer, forstemthed og

dysfori, 6,5 % af PM og 4,1 % af EM, vægttab (7,3 % af PM, 4,4 % af EM), forstoppelse

(6,8 % af PM, 4,3 % af EM), tremor (4,5 % af PM, 0,9 % af EM), sedation (3,9 % af PM,

2,1 % af EM); ekskoriation (3,9 % af PM, 1,7 % af EM); ufrivillig vandladning (3,0 % af

PM, 1,2 % af EM); konjunktivitis (2,5 % af PM, 1,2 % af EM); besvimelse (2,5 % af PM,

0,7 % af EM); vågner tidligt om morgenen (2,3 % af PM, 0,8 % af EM); mydriasis (2,0 %

af PM, 0,6 % af EM). Følgende hændelse oversteg ikke ovennævnte kriterier, men er

betydningsfuld: Generaliseret angst (0,8 % PM og 0,1 % EM). I forsøg af op til 10 ugers

56815_spc.docx

Side 12 af 23

varighed var vægttab endvidere mere udtalt hos PM-patienter (gennemsnitligt 0,6 kg hos

EM og 1,1 kg hos PM).

Voksne:

Resumé af sikkerhedsprofilen

I kliniske studier med ADHD hos voksne havde følgende organklasser den største

hyppighed af utilsigtede hændelser ved behandling med atomoxetin: Mave-tarmkanalen,

nervesystemet samt psykiske forstyrrelser. De mest almindelige (

5 %), indberettede

utilsigtede hændelser var nedsat appetit (14,9 %), søvnløshed (11,3 %), hovedpine (16,3

%), mundtørhed (18,4 %) og kvalme (26,7 %). Hovedparten af disse hændelser var lette til

moderate i sværhedsgraden, og de hændelser, som hyppigst blev indberettet med

sværhedsgraden alvorlig, var kvalme, søvnløshed, træthed og hovedpine. En klage over

urinretention eller vandladningshesitation hos voksne bør betragtes som potentielt relateret

til atomoxetin.

Nedenstående tabel over bivirkninger er baseret på indberetninger af utilsigtede hændelser

og laboratorieundersøgelser fra kliniske forsøg samt spontan indberetning fra voksne efter

markedsføringen:

Oversigt over bivirkninger

Estimeret hyppighed: Meget almindelig (

1/10), almindelig (

1/100 til

1/10), ikke

almindelig (

1/1.000 til

1/100), sjælden (

1/10.000 til

1/1.000), meget sjælden

(<1/10.000).

System

organklasse

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Psykiske

forstyrrelser

Søvnløshed

Agitation*,

nedsat libido,

søvnforstyrrelser,

depression og

nedsat

stemningsleje*,

angst

Selvmords-

relaterede

hændelser*,

aggression,

fjendtlighed,

emotionel labilitet*,

rastløshed,

tics*

Psykose (inkluderer

hallucinationer)*

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed,

dysgeusi,

paræstesier,

somnolens

(inkluderer

sedation),

tremor

Besvimelsesanfald,

migræne,

hypæstesi*

Krampeanfald**

Øjne

Sløret syn

Hjerte

Hjertebanken,

takykardi

Forlængelse af QT-

interval**

Vaskulære

sygdomme

Rødmen, hedeture

Perifer kulde-

fornemmelse

Raynauds syndrom

Luftveje, thorax

og mediastinum

Dyspnø (se pkt. 4.4).

56815_spc.docx

Side 13 af 23

Mave-

tarmkanalen

Mundtørhed,

kvalme

Mavesmerter

forstoppelse,

dyspepsi,

flatulens,

opkastning

Lever og

galdeveje

Abnorme/forhøjede

leverfunktions-

undersøgelser,

gulsot, hepatitis,

leverskade, akut

leverinsufficiens,

forhøjet bilirubin i

blodet*

Hud og

subkutane væv

Dermatitis,

øget perspiration,

udslæt

Allergiske

reaktioner

, kløe,

nældefeber

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskelkramper

Nyrer og urinveje

Vandladnings-

besvær,

pollakisuri,

vandladnings-

hesitation,

urinretention

Akut vandladnings-

trang

Det reproduktive

system og

mammae

Dysmenorrhoea,

ejakulations-

forstyrrelser,

erektil

dysfunktion,

prostatitis,

genitale smerter

hos mænd

Manglende

ejakulation,

uregelmæssig

menstruation,

unormal orgasme

Priapisme

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Asteni, træthed,

letargi,

kulderystelser,

nervøs følelse,

irritabilitet,

tørst

Kuldefølelse,

brystsmerter (se pkt.

4.4)

Undersøgelser

Forhøjet

blodtryk

forhøjet

hjertefrekvens

Vægttab

Inkluderer også smerter øverst i maven, mavegener, abdominale gener og epigastriske gener.

Inkluderer også indsovningsbesvær og afbrudt søvnmønster (inkluderer at vågne tidligt om

morgenen).

Hjertefrekvens- og blodtryksfund er baseret på måling af vitale tegn.

Inkluderer anafylaktiske reaktioner og angioneurotisk ødem.

* Se pkt. 4.4.

** Se pkt. 4.4 og pkt. 4.5.

Ringe metabolisering via CYP2D6 (PM – poor metabolisers)

Følgende utilsigtede hændelser forekom hos mindst 2 % af patienterne med ringe

metabolisering via CYP2D6 (PM – poor metabolisers), og de var statistisk signifikant

hyppigere hos patienter med ringe metabolisering i forhold til patienter med omfattende

56815_spc.docx

Side 14 af 23

metabolisering via CYP2D6 (EM – extensive metabolisers): Sløret syn (3,9 % af PM, 1,3

% af EM), mundtørhed (34,5 % af PM, 17,4 % af EM), forstoppelse (11,3 % af PM, 6,7 %

af EM), nervøs følelse (4,9 % af PM, 1,9 % af EM), nedsat appetit (23,2 % af PM, 14,7 %

af EM), tremor (5,4 % af PM, 1,2 % af EM), søvnløshed (19,2 % af PM, 11,3 % af EM),

søvnforstyrrelse (6,9 % af PM, 3,4 % af EM), afbrudt søvnmønster midtvejs (5,4 % af PM,

2,7 % af EM), afbrudt søvnmønster i slutfasen (3 % af PM, 0,9 % af EM), urinretention

(5,9 % af PM, 1,2 % af EM), erektil dysfunktion (20,9 % af PM, 8,9 % af EM),

ejakulationsforstyrrelse (6,1 % af PM, 2,2 % af EM), hyperhidrose (14,8 % af PM, 6,8 %

af EM), perifer kuldefølelse (3 % af PM, 0,5 % af EM).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Tegn og symptomer

Efter markedsføringen er der indberettet ikke-dødelige akutte og kroniske overdoseringer

af atomoxetin givet alene. De mest almindelige symptomer ved akutte og kroniske

overdoseringer er gastrointestinale symptomer, somnolens, svimmelhed, rysten og unormal

adfærd. Hyperaktivitet og agitation er også indberettet. Der blev også observeret tegn og

symptomer, som var i overensstemmelse med mild til moderat aktivering af det sympatiske

nervesystem (f.eks. takykardi, forhøjet blodtryk, mydriasis, mundtørhed), og der er

modtaget rapporter om kløe og udslæt. De fleste tilfælde var lette til moderate i

sværhedsgrad. I nogle tilfælde af overdosering med atomoxetin er der rapporteret om

krampeanfald og meget sjældent om forlængelse af QT-interval. Der er også rapporter om

fatal, akut overdosering ved samtidig indtagelse af atomoxetin og mindst et andet

lægemiddel.

Der er begrænset erfaring med overdosis af atomoxetin i kliniske forsøg.

Afhjælpning

Der skal skabes passage i patientens luftveje. Aktivt kul kan være nyttigt til begrænsning af

absorptionen, hvis patienten er til stede indenfor 1 time efter indtagelse. Monitorering af

hjerterytme og vitale tegn anbefales sammen med passende symptomatiske og understøt-

tende foranstaltninger. Patienten bør observeres i mindst 6 timer. Da atomoxetin er stærkt

proteinbundet, er dialyse næppe gavnligt ved behandling af overdosering.

4.10

Udlevering

56815_spc.docx

Side 15 af 23

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 06 BA 09. Psykoanaleptika, centralt virkende sympatomimetika.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Atomoxetin er en meget selektiv og potent inhibitor af den præsynaptiske noradrenalin-

transporter, dens formodede virkningsmekanisme, uden direkte at påvirke serotonin- eller

dopamintransporterne. Atomoxetin har minimal affinitet for andre noradrenerge receptorer

eller for andre neurotransmittertransportere eller -receptorer. Atomoxetin har to væsentlige

oxidative metabolitter: 4-hydroxyatomoxetin og N-desmethylatomoxetin. 4-hydroxy-

atomoxetin er ækvipotent med atomoxetin som inhibitor af noradrenalintransporteren, men

i modsætning til atomoxetin udviser denne metabolit også nogen inhibitorisk aktivitet på

serotonintransporteren. Imidlertid er enhver påvirkning af denne transporter sandsynligvis

minimal, da størstedelen af 4-hydroxyatomoxetin bliver metaboliseret yderligere, således

at det cirkulerer i plasma i langt lavere koncentrationer (1 % af atomoxetin koncentrationen

hos patienter med omfattende metabolisering og 0,1 % af atomoxetinkoncentrationen hos

patienter med ringe metabolisering). N-desmethylatomoxetin har væsentlig mindre

farmakologisk aktivitet i forhold til atomoxetin. Ved steady-state cirkulerer det i plasma i

lavere koncentrationer end parent compound hos patienter med omfattende metabolisering

og i tilsvarende koncentrationer i forhold til parent compound hos patienter med ringe

metabolisering.

Atomoxetin er ikke psykostimulerende og er ikke et amfetaminderivat. I et randomiseret,

dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg vedrørende eventuelt misbrug blandt voksne blev

effekten af atomoxetin og placebo sammenlignet. Atomoxetin blev her ikke forbundet med

et reaktionsmønster, som tydede på stimulerende eller euforiserende egenskaber.

Klinisk virkning og sikkerhed

Pædiatrisk population

Atomoxetin er blevet undersøgt i kliniske forsøg med over 5.000 børn og unge med

ADHD. atomoxetins umiddelbare effekt i behandlingen af ADHD blev initialt fastslået i

seks randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg af 6-9 ugers varighed.

Tegn og symptomer på ADHD blev evalueret ved en sammenligning af den

gennemsnitlige ændring fra forsøgenes start- til slutpunkt for Atomoxetin- og

placebobehandlede patienter. I hvert af de seks forsøg var atomoxetin statistisk signifikant

bedre end placebo til at reducere tegn og symptomer på ADHD.

Desuden blev atomoxetins effekt med hensyn til fastholdelse af respons påvist i et 1-årigt,

placebokontrolleret forsøg med over 400 børn og unge, primært i Europa (ca. 3 måneders

åben akut behandling efterfulgt af 9 måneders dobbeltblind, placebokontrolleret vedlige-

holdelsesbehandling). Andelen af patienter, der fik recidiv efter 1 år, var 18,7 % og 31,4 %

(henholdsvis atomoxetin og placebo). Efter 1 års atomoxetinbehandling var de patienter,

der fortsatte med atomoxetin i yderligere 6 måneder, mindre tilbøjelige til at få recidiv eller

opleve partielt recidiv i forhold til de patienter, der ophørte med aktiv behandling og

skiftede til placebo (henholdsvis 2 % versus 12 %). For børn og unge i langvarig

behandling bør værdien af fortsat behandling med mellemrum vurderes.

56815_spc.docx

Side 16 af 23

Atomoxetin var effektivt, når det blev administreret som en enkelt daglig dosis og som en

opdelt dosis, der blev administreret om morgenen og sen eftermiddag/tidlig aften. I

henhold til læreres og forældres bedømmelse viste atomoxetin, administreret en gang

dagligt, en statistisk signifikant større reduktion i sværhedsgraden af ADHD-symptomerne

i forhold til placebo.

Forsøg med aktiv komparator:

I et randomiseret, dobbeltblindet, parallelt, 6 ugers pædiatrisk forsøg for at undersøge non-

inferiority af atomoxetin i forhold til en standard depot-methylphenidat komparator, viste

komparator at være forbundet med responsrater, der var superior, sammenlignet med

atomoxetin. Andelen af patienter klassificeret som respondere var 23,5 % (placebo), 44,6

% (atomoxetin) og 56,4 % (methylphenidat). Både atomoxetin og komparator var statistisk

superior sammenlignet med placebo, og methylphenidat var statistisk superior

sammenlignet med atomoxetin (p = 0,016). Dette forsøg udelukkede imidlertid stimulant

nonrespondere.

Voksen population

Atomoxetin er blevet undersøgt i forsøg med over 4800 voksne som opfyldte DSM-IV

diagnosekriterierne for ADHD. Den akutte behandlingseffekt af atomoxetin hos voksne

blev påvist i seks randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg af ti til

seksten ugers varighed. Tegn og symptomer på ADHD blev evalueret ved en

sammenligning af middelændringen fra baseline til endepunkt for atomoxetin-behandlede

og placebo-behandlede patienter. I hvert af de seks forsøg var atomoxetin statistisk

signifikant bedre end placebo til at reducere tegn og symptomer på ADHD (tabel X). I

samtlige 6 akut-forsøg, oplevede patienter behandlet med atomoxetin en statistisk

signifikant større forbedring i Clinical Global Impression af sværhedsgraden (CGI-S) ved

endepunkt sammenlignet med placebobehandlede patienter, og en statistisk signifikant

større forbedring i ADHD-relateret funktionsniveau i de 3 akut-studier, hvor dette blev

evalueret (tabel X). Langtidsvirkningen blev bekræftet i 2 placebo-kontrollerede studier af

seks måneders varighed, men blev ikke påvist i et tredje (tabel X).

56815_spc.docx

Side 17 af 23

Tabel X: Gennemsnitlige ændringer i effektparametre i placebokontrollerede studier

Ændringer fra baseline hos patienter med mindst en post-baseline værdi

(LOCF)

CAARS-Inv:SV eller

AISRS

CGI-S

AAQoL

Studie

Behandling

N

Gennemsnitlig

ændring

p-

værdi

Gennemsnitlig

ændring

p-

værdi

Gennemsnitlig

ændring

p-

værdi

Akut-studier

LYAA ATX

-9,5

-6,0

0,006

-0,8

-0,4

0,011

LYAO ATX

-10,5

-6,7

0,002

-0,9

-0,5

0,002

LYBY ATX

-13,6

-8,3

0,007

-1,0

-0,7

0,048

LYDQ ATX

-8,7

-5,6

<0,001 -0,8

-0,6

0,022

14,9

11,1

0,030

LYDZ

-10,7

-7,2

<0,001 -1,1

-0,7

<0,001 15,8

11,0

0,005

LYEE

-14,3

-8,8

<0,001 -1,3

-0,8

<0,001 12,83

8,20

<0,001

Langtidsstudier

LYBV ATX

-11,6

-11,5

0,412

-1,0

-0,9

0,173

13,90

11,18

0,045

LYCU ATX

-13,2

-10,2

0,005

-1,2

-0,9

0,001

13,14

8,62

0,004

LYCW ATX

-14,3

-8,3

<0,001 -1,2

-0,7

<0,001 -

Forkortelser: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life Total Score; AISRS = Adult ADHD

Investigator Symptom Rating Scale Total Score; ATX = atomoxetin; CAARS-Inv:SV = Conners

Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score;

CGI-S = Clinical Global Impression of Severity; LOCF = last observation carried forward; PBO =

placebo.

ADHD symptom-skalaer; De viste resultater fra LYBY-studiet er for AISRS; de viste resultater fra

alle andre studier er for CAARS-Inv:SV.

Ved sensitivitetsanalyser med anvendelse af en baseline-observation-carried-forward-

metode for patienter, som ikke havde en post-baseline værdi (d.v.s. samtlige behandlede

patienter), stemte resultaterne overens med resultaterne vist i tabel X.

I analyser af klinisk betydningsfuldt respons i samtlige 6 akut-studier samt begge

vellykkede langtidsstudier, hvor en række a priori og post hoc definitioner anvendtes,

havde atomoxetin-behandlede patienter konsekvent en statistisk signifikant højere respons-

rate end placebo-behandlede patienter (tabel Y).

56815_spc.docx

Side 18 af 23

Tabel Y: Antal (n) og procentdel af patienter, som opfylder responskriterier, i en samlet

datapulje fra placebokontrollerede studier

Respons defineret som forbedring på

mindst 1 point på CGI-S

Respons defineret som 40% forbedring af

CAARS-Inv:SV ved endepunkt

Gruppe

Behandling

N

n (%)

p-værdi

N

n (%)

p-værdi

Akut-studier datapulje

a

401 (62,7%)

283 (43,4%)

<0,001

347 (41,3%)

215 (25,3%)

<0,001

Langtidsstudier datapulje

a

482 (63,6%)

301 (49,3%)

<0,001

292 (44,0%)

175 (31,4%)

<0,001

Inkluderer samtlige studier i tabel X undtaget: Akut CGI-S respons-analysen omfatter ikke 2

studier hos patienter med komorbide tilstande (LYBY, LYDQ); Akut CAARS respons-analysen

omfatter ikke 1 studie i hvilket CAARS ikke blev anvendt (LYBY)

I to akut-forsøg undersøgtes patienter med ADHD og komorbid alkoholisme eller social

angst, og i begge forsøg forbedredes ADHD symptomerne. I forsøget med komorbid

alkoholisme var der ingen forskel på atomoxetin og placebo mht. adfærd relateret til brug

af alkohol. I forsøget med komorbid angst, blev den komorbide tilstand ikke forværret ved

behandling med atomoxetin.

Atomoxetins virkning mht. vedligeholdelse af symptomlindring blev vist i et studie, hvor

patienter, som opfyldte kriterierne for klinisk betydningsfuldt respons (defineret ved

forbedring af både CAARS-Inv:SV og CGI-S score), efter en indledende periode på 24

uger med aktiv behandling, blev randomiseret til enten atomoxetin eller placebo i

yderligere 6 måneder med dobbeltblind, placebo-kontrolleret behandling. Større andele af

de atomoxetin-behandlede patienter sammenlignet med de placebo-behandlede patienter

opfyldte kriterierne for vedligeholdelse af klinisk betydningsfuldt respons ved udgangen af

de 6 måneder (64,3 % vs. 50,0 %, p = 0,001).

Atomoxetin-behandlede patienter oplevede en statistisk signifikant bedre vedligeholdelse

af det generelle funktionsniveau sammenlignet med placebo-behandlede patienter som vist

ved en mindre gennemsnitsændring af den samlede score på Adult ADHD Quality of Life

(AAQoL) efter 3 måneder (p = 0,003) og efter 6 måneder (p = 0,002).

QT/QTc studie

Et grundigt QT/QTc studie, udført hos raske voksne, som har en ringe CYP2D6-

metabolisme (PM) og som fik doser på op til 60 mg atomoxetin to gange daglig, viste, at

virkningen af atomoxetin på QTc-intervallet ikke var signifikant forskelligt fra placebo ved

maksimalt forventede koncentrationer. Ved øget atomoxetinkoncentration var der en lille

øgning i QTc-intervallet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af atomoxetin hos børn og unge svarer til egenskaberne

hos voksne. Atomoxetins farmakokinetiske egenskaber er ikke evalueret hos børn på under

6 år.

Farmakokinetiske studier har vist, at atomoxetin kapsler og oral opløsning er

bioækvivalente.

56815_spc.docx

Side 19 af 23

Absorption

Atomoxetin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral adminitration og når en

gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration (Cmax) omkring 1-2 timer efter dosering.

Den absolutte biotilgængelighed af atomoxetin efter oral administration varierede fra 63 %

til 94 %, afhængigt af forskellene fra person til person i den beskedne first pass-

metabolisme. Atomoxetin kan administreres med eller uden mad.

Fordeling

Atomoxetin distribueres i vidt omfang og er i høj grad (98 %) bundet til plasmaproteiner,

primært albumin.

Biotransformation

Atomoxetin gennemgår primært biotransformation gennem cytokrom P450 2D6

(CYP2D6) enzymsystemet. Personer med nedsat aktivitet af dette system (patienter med

ringe metabolisering) repræsenterer omkring 7 % af den kaukasiske population. Disse

personer har højere plasmakoncentration af atomoxetin sammenlignet med personer med

normal aktivitet (patienter med omfattende metabolisering). For patienter med ringe

metabolisering er AUC for atomoxetin omkring 10 gange højere og C

ss, max

er omkring 5

gange højere end hos patienter med omfattende metabolisering. Den væsentligste oxidative

metabolit, der dannes, er 4-hydroxyatomoxetin, som hurtigt glukuronideres. 4-hydroxy-

atomoxetin er ækvipotent med atomoxetin, men cirkulerer i plasma i langt lavere

koncentrationer. Selv om 4-hydroxyatomoxetin hovedsageligt dannes af CYP2D6, kan 4-

hydroxyatomoxetin dannes af flere andre cytokrom P450-enzymer hos personer, der

mangler CYP2D6-aktivitet, dog ved en langsommere hastighed. Atomoxetin hverken

hæmmer eller inducerer CYP2D6 ved terapeutiske doser.

Cytokrom P450-enzymer: Atomoxetin forårsagede ikke en klinisk signifikant hæmning

eller induktion af cytokrom P450-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 og

CYP2C9.

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af atomoxetin efter oral administration er 3,6 timer hos

patienter med omfattende metabolisering og 21 timer hos patienter med ringe

metabolisering. Atomoxetin udskilles primært som 4-hydroxyatomoxetin-O-glukuronid,

hovedsageligt med urinen.

Linearitet/non-linearitet

Atomoxetins farmakokinetiske egenskaber er lineære i det dosisinterval, som er undersøgt

hos patienter med både omfattende metabolisering og ringe metabolisering.

Særlige patientgrupper

Leverinsufficiens resulterer i en nedsat atomoxetin clearance, forøget atomoxetin

eksponering (AUC forøget 2 gange ved moderat insufficiens og 4 gange ved svær

insufficiens), og en forlænget halveringstid af atomoxetin sammenlignet med raske

kontrolpersoner med den samme CYP2D6 omfattende metaboliserings-genotype. Hos

patienter med moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B og C) skal start- og

slutdosis justeres (se pkt. 4.2).

Atomoxetins gennemsnitlige plasmakoncentration hos patienter med terminal nyresygdom

(ESRD) var generelt højere, end gennemsnittet for raske kontrolpersoner vist ved

forhøjelser i C

(7 % forskel) og AUC

(omkring 65 % forskel). Efter justering for

56815_spc.docx

Side 20 af 23

legemsvægt blev forskellen mellem de to grupper minimeret. Pharmakokinetikken for

atomoxetin og dets metabolitter hos individer med ESRD tyder på, at det ikke er

nødvendigt med justering af dosis (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data afslørede ingen særlige risici for mennesker baseret på konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet,

carcinogenicitet eller reproduktion og udvikling. På grund af begrænsning af dosis på

baggrund af forsøgsdyrenes kliniske (eller farmakologiske) respons på stoffet i kom-

bination med den metaboliske forskel mellem arter, gav den maksimale tolererede dosis i

dyr brugt i non-kliniske forsøg atomoxetin eksponeringer svarende til eller let højere end

det, der blev opnået hos patienter med ringe CYP2D6 metabolisering ved den maksimale

rekommanderede daglige dosis.

Der blev foretaget et forsøg med unge rotter for at evaluere effekten af atomoxetin på

væksten og den neuroadfærdsmæssige og seksuelle udvikling. Der blev observeret små

forsinkelser i forekomsten af vaginal åbenhed (alle doser) og preputial separation (

mg/kg/dag) samt små reduktioner i vægten af epididymis og antallet af sædceller (

mg/kg/dag). Fertiliteten og reproduktionsevnen blev imidlertid ikke påvirket. Betydningen

af disse resultater i forhold til mennesker kendes ikke.

Drægtige kaniner blev behandlet med op til 100 mg/kg/dag af atomoxetin via sonde i hele

organogeneseperioden. Ved denne dosis blev der i 1 af 3 forsøg observeret en reduktion i

antallet af levende fostre, en stigning i tidlig resorption, små stigninger i forekomsten af

atypisk oprindelse for carotis-arterie samt manglende arteria subclavia. Disse resultater

blev observeret ved doser, der forårsagede lille maternel toksicitet. Forekomsten af disse

resultater ligger inden for de historiske kontrolværdier. Den ikke-toksiske dosis for disse

fund var 30 mg/kg/dag. Eksponeringen (AUC) for frit atomoxetin hos kaniner ved 100

mg/kg/dag var ca. 3,3 gange (patienter med omfattende metabolisering via CYP2D6) og

0,4 gange (patienter med ringe metabolisering via CYP2D6) så stor som hos mennesker

ved den maksimale daglige dosis på 1,4 mg/kg/dag. Fundene i 1 af 3 kaninforsøg var

dobbelttydig og relevansen for mennesker er ukendt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Pregelatineret majsstivelse

Silica kolloid vandfri

Dimeticon (350)

Kapselskal

Atomoxetin "Medical Valley" 10 mg hårde kapsler

Gelatine

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Renset vand

56815_spc.docx

Side 21 af 23

Atomoxetin "Medical Valley" 18 mg hårde kapsler

Gelatine

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Renset vand

Atomoxetin "Medical Valley" 25 mg hårde kapsler

Gelatine

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Renset vand

Atomoxetin "Medical Valley" 40 mg hårde kapsler

Gelatine

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Renset vand

Atomoxetin "Medical Valley" 60 mg hårde kapsler

Gelatine

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Gul jernoxid (E172)

Renset vand

Atomoxetin "Medical Valley" 80 mg hårde kapsler

Gelatine

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Renset vand

Atomoxetin "Medical Valley" 100 mg hårde kapsler

Gelatine

Natriumlaurilsulfat (E487)

Titandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Renset vand

Trykfarve (sort)

Shellakglasur 45 % (20 % esterificeret) i ethanol

Sort jernoxid (E172)

Propylenglycol

56815_spc.docx

Side 22 af 23

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

En papæske indeholdende gennemsigtige blistre i PVC/PE/PCTFE-aluminiumsfolie eller

blistre i PA/AL/PVC-aluminiumsfolie.

Pakningsstørrelser:

7, 14, 28 og 56 hårde kapsler

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Medical Valley Invest AB

Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg:

56812

18 mg:

56813

25 mg:

56814

40 mg:

56815

60 mg:

56816

80 mg:

56817

100 mg:

56818

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. juni 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

56815_spc.docx

Side 23 af 23