Armisarte (previously Pemetrexed Actavis)

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
pemetrexed disyre monohydrat
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf
ATC-kode:
L01BA04
INN (International Name):
pemetrexed
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Carcinoma, Non-Small-Cell Lung, Mesotheliom
Terapeutiske indikationer:
Malignt pleura mesotheliomaPemetrexed i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af kemoterapi-naive patienter med inoperabel malignt pleura mesotheliom. Ikke-småcellet lungekræft cancerPemetrexed i kombination med cisplatin er angivet for den første linje behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft andre end overvejende planocellulært histologi. Pemetrexed er angivet som monoterapi til vedligeholdelse behandling af lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft andre end overvejende planocellulært histologi hos patienter, hvis sygdom ikke har udviklet sig som følger umiddelbart efter platin-baseret kemoterapi. Pemetrexed er angivet som monoterapi for den anden linje behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft andre end overvejende planocellulært histologi.
Produkt oversigt:
Revision: 7
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004109
Autorisation dato:
2016-01-18
EMEA kode:
EMEA/H/C/004109

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Armisarte 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

Pemetrexed (pemetrexedum)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at bruge Armisarte

Sådan skal De bruge Armisarte

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Armisarte er et lægemiddel, der anvendes til behandling af kræft. Det indeholder det aktive stof

pemetrexed. Pemetrexed tilhører en gruppe af lægemidler kendt som folsyreanaloger og forstyrrer

processer, der er afgørende for celler til at dele sig.

Armisarte anvendes sammen med cisplatin, en anden medicin mod kræft, til behandling af malignt

pleuramesoteliom, en kræftform som påvirker lungehinderne, til patienter, som ikke tidligere har fået

kemoterapi.

Armisarte er også en behandling, som gives i kombination med cisplatin, som 1. linje-behandling af

patienter med fremskreden lungecancer.

Armisarte kan ordineres til Dem, hvis De har fremskreden lungekræft, og Deres sygdom har reageret

på behandling, eller hvis den stort set er uforandret efter den indledende kemoterapibehandling.

Armisarte er også en behandling til patienter med fremskreden lungekræft, hvor sygdommen har

udviklet sig, efter anden indledende behandling med kemoterapi har været forsøgt.

2.

Det skal De vide, før De begynder at bruge Armisarte

Brug ikke Armisarte:

hvis De er allergisk over for pemetrexed eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis De ammer, skal De afbryde amningen under behandlingen med Armisarte.

hvis De for nylig er blevet eller snart skal vaccineres mod gul feber.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller sundhedspersonalet, før De får Armisarte.

Hvis De har eller tidligere har haft nyreproblemer, skal De tale med Deres læge eller

hospitalsapoteket, da De muligvis ikke må få Armisarte.

Før hver indgivelse vil De få taget blodprøver til vurdering af, om Deres nyre- og leverfunktion er

tilstrækkelig god, og for at kontrollere, om De har blodlegemer nok til at få Armisarte. Deres læge kan

beslutte at ændre dosen eller udskyde behandlingen, afhængigt af Deres generelle tilstand, og hvis

Deres blodtal er for lave. Hvis De også får cisplatin, vil Deres læge kontrollere, at De får tilstrækkelig

med væske og får den rette behandling før og efter indgivelse af cisplatin for at forebygge opkastning.

Hvis De har fået eller skal have strålebehandling, skal De fortælle det til Deres læge, idet Armisarte

kan medføre en tidlig eller sen strålingsreaktion.

Informér Deres læge, hvis De for nylig er blevet vaccineret, da det muligvis kan forårsage dårlige

virkninger med Armisarte.

Informér Deres læge, hvis De har en hjertesygdom eller tidligere har haft en hjertesygdom.

Hvis De har en væskeansamling omkring lungerne, vil lægen muligvis beslutte at fjerne denne væske,

før De modtager behandling med Armisarte.

Børn og unge

Det er ikke relevant at bruge Armisarte til børn og teenagere.

Brug af anden medicin sammen med Armisarte

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig,

herunder medicin mod smerter eller inflammation (betændelse/hævelse), såsom de såkaldte non-

steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater), herunder ikke-receptpligtig medicin

(som f.eks. ibuprofen), skal De fortælle det til lægen. Der findes mange slags NSAID-præparater med

forskellig varighed af det aktive stof. Ud fra den planlagte dato for Deres infusion af Armisarte

og/eller status for Deres nyrefunktion skal Deres læge fortælle Dem, hvilke typer medicin De må tage,

og hvornår De må tage dem. Hvis De er usikker, skal De spørge lægen eller på apoteket, om noget af

den medicin, De tager, er et NSAID-prærarat.

Ligesom andre kemoterapi medicin anbefales ikke Armisarte med levende svækkede vacciner.

Inaktiveret vaccine bør anvendes hvor det er muligt.

Graviditet

Hvis De er gravid, har mistanke om, at De er gravid eller planlægger at blive gravid,

skal De fortælle

det til Deres læge

. Armisarte må ikke anvendes under graviditet. Deres læge vil sammen med Dem

drøfte den potentielle risiko ved at tage Armisarte under graviditet. Kvinder skal anvende effektive

svangerskabsforebyggende midler under behandlingen med Armisarte.

Amning

Hvis De ammer, skal De fortælle Deres læge dette.

Amningen skal afbrydes under behandling med Armisarte.

Frugtbarhed

Mænd rådes til ikke at gøre en kvinde gravid hverken under eller i op til 6 måneder efter behandlingen

med Armisarte. Derfor skal der bruges effektive svangerskabsforebyggende midler under

behandlingsforløbet med Armisarte og i 6 måneder efter. Hvis De ønsker at gøre en kvinde gravid

under behandlingsforløbet eller tidligere end 6 måneder efter, behandlingen er stoppet, skal De søge

vejledning hos Deres læge eller på apoteket. Det kan være en god idé at søge rådgivning om

opbevaring af sæd, inden behandlingen påbegyndes.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Armisarte kan muligvis gøre Dem træt. Vær derfor forsigtig, hvis De kører bil eller betjener maskiner.

3.

Sådan skal De bruge Armisarte

Armisarte 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning vil altid blive givet til dig af

sundhedspersonal. Dosis er baseret på Deres højde og vægt (som anvendes til beregning af

legemsoverfladearealet), idet der indgives, hvad der svarer til 500 mg Armisarte per kvadratmeter

legemsoverflade. Deres læge vil bruge dette mål på overfladeareal til at bestemme den rette dosis til

Dem. Denne dosis skal muligvis justeres, eller behandlingen skal udskydes, afhængigt af Deres blodtal

og generelle tilstand. Hospitalsapoteket, lægen eller sygeplejersken blander på forhånd Armisarte

koncentrat med 5 % glucose injektionsvæske, opløsning, før det indgives til Dem.

De vil altid få Armisarte ved infusion i en af Deres blodårer. Infusionen tager omkring 10 minutter.

Når Armisarte tages sammen med cisplatin:

Lægen eller hospitalsfarmaceuten beregner den nødvendige dosis ud fra Deres højde og vægt.

Cisplatin indgives også ved infusion i en af Deres blodårer, cirka 30 minutter efter at infusionen med

Armisarte er afsluttet. Infusionen af cisplatin tager omkring 2 timer.

De vil normalt få infusionen én gang hver tredje uge.

Andre lægemidler:

Kortikosteroider: Deres læge vil udskrive steroidtabletter til Dem (svarende til 4 milligram

dexamethason 2 gange dagligt), som De skal tage på dagen før, på behandlingsdagen og dagen efter

behandling med Armisarte. De får denne medicin for at reducere hyppigheden og sværhedsgraden af

eventuelle hudreaktioner, som De kan opleve under kræftbehandlingen.

Vitamintilskud: De skal tage en folsyretablet eller en multivitamin indeholdende folsyre (350-

1000 mikrogram) 1 gang dagligt, mens De tager Armisarte. De skal tage mindst 5 doser i løbet af de 7

dage op til den første dosis Armisarte. De skal fortsætte med at tage folsyre i 21 dage efter indgift af

den sidste dosis Armisarte. De vil også få en injektion med B

-vitamin

(1.000 mikrogram) i løbet af

ugen op til første dosis Armisarte og derefter cirka hver 9. uge (svarende til 3 Armisarte -behandlings-

forløb). De får B

-vitamin og folsyre for at mindske risikoen for mulige toksiske virkninger af

kræftbehandlingen.

Din tilstand vil blive nøje overvåget under behandlingen. Dette involverer rutinemæssigt blodprøver,

herunder kontrol af din lever- og nyrefunktion. Din dosis kan ændres eller behandling forsinkes

afhængig af resultater fra disse tester.

Spørg lægen eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De skal omgående kontakte Deres læge, hvis De mærker nogen af følgende bivirkninger:

Feber eller infektion (almindelig): Hvis Deres temperatur er 38 ºC eller højere, hvis De sveder

eller viser andre tegn på infektion (fordi De muligvis har færre hvide blodlegemer end normalt,

hvilket er meget almindeligt). En infektion (sepsis-blodforgiftning) kan være alvorlig og kan

medføre døden.

Hvis De begynder at føle brystsmerter (almindelig) eller har hjertebanken (ualmindelig).

Hvis De har smerter, rødmen, hævelse eller sår i munden (meget almindelig).

Allergisk reaktion: Hvis De udvikler udslæt (meget almindelig)/en brændende eller prikkende

fornemmelse (almindelig) eller feber (almindelig). Hudreaktioner kan i sjældne tilfælde være

alvorlige og kan medføre døden. Fortæl det til Deres læge, hvis De får alvorligt udslæt, kløe

eller blæredannelse (Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse).

Hvis De føler træthed, svimmelhed, hurtigt mister vejret, eller hvis De er bleg (fordi De

muligvis har mindre hæmoglobin end normalt, hvilket er meget almindeligt).

Hvis De bløder fra gummer, næse eller mund eller anden blødning, som ikke vil stoppe, rødlig

eller lyserødlig urin, uventede blå mærker (fordi De muligvis har færre blodplader end normalt,

hvilket er meget almindeligt).

Hvis De pludselig får åndenød, stærke smerter i brystet eller hoste med blodigt spyt (ikke

almindeligt) (dette kan betyde, at der er en blodprop i en af lungernes blodårer).

Bivirkninger med Armisarte kan være:

Meget almindelig (forekommer hos flere end 1 ud af 10 patienter)

Lavt antal hvide blodlegemer

Lavt hæmoglobin niveau (anæmi)

Lavt antal blodplader

Diarré

Opkastning

Smerter, rødmen, hævelse eller sår i munden

Kvalme

Appetitløshed

Træthed

Udslæt, afskalning af huden

Hårtab

Forstoppelse

Nedsat føleevne

Nyrer: abnorme blodprøveresultater

Almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 10 patienter)

Allergisk reaktion: udslæt/en brændende eller prikkende fornemmelse

Infektion, inklusive sepsis (blodforgiftning)

Feber

Dehydrering (væskemangel)

Nyresvigt

Hudirritation og –kløe

Nældefeber

Øget hudpigmentering

Brystsmerter

Muskelsvaghed

Bindehindebetændelse (øjenbetændelse)

Mavegener

Mavesmerter

Smagsforstyrrelser

Lever: abnorme blodprøveresultater

Rindende øjne

Svimmelhed

Ikke almindelig (forekommer hos op til 1 ud af 100 patienter)

Akut nyresvigt

Hurtig ler uregelmæssig puls

Betændelse i spiserørets overflade er forekommet med pemetrexed i kombination med

strålebehandling.

Tyktarmsbetændelse (betændelse i tyktarmen, som kan ledsages af blødning fra tarm eller

endetarm).

Interstitiel lungebetændelse (lungebetændelse med talrige små udbredte infektionsområder

mellem alveolerne).

Ødemer (væskeophobning i væv, som medfører hævelse)

Nogle patienter har oplevet et hjertetilfælde, et slagtilfælde eller et ”mini-slagtilfælde”, mens de

har fået pemetrexed, sædvanligvis i kombination med anden kræftbehandling.

Pancytopeni – en kombination af lavt antal hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader.

Strålingspneumonitis (arvæv i de fineste bronkier samt alveolerne på grund af strålebehandling)

kan opstå hos patienter, som også behandles med stråling enten før, under eller efter deres

behandling med pemetrexed.

Smerter i arme og ben, lav temperatur og misfarvning er indberettet

Blodpropper i lungernes blodårer (lungeemboli)

Sjælden (forekommer hos op til 1 ud af 1000 patienter)

Radiation recall (et hududslæt, der ligner en alvorlig solskoldning), som kan opstå på hud, der

tidligere har været udsat for strålebehandling, dage eller op til år efter strålebehandlingen.

Bulløse tilstande (hudsygdomme med blæredannelser), inklusive Stevens-Johnsons syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse.

Immun-medieret hæmolytisk anæmi (antistof-medieret ødelæggelse af de røde blodlegemer)

Leverbetændelse (hepatitis)

Anafylaktisk shock (alvorlig allergisk reaktion)

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes udfra forhåndenværende data)

Hævelse i de nedre lemmer med smerte og rødme.

Betændelse i huden, hovedsagligt i underbenet med hævelse, smerte og rødme

Øget urinproduktion

Tørst og øget vandforbrug

Øget koncentration af natrium i blodet (hypernatriæmi)

De vil muligvis kunne opleve nogle af disse symptomer og/eller tilstande. Hvis De begynder at mærke

nogle af dem, skal De hurtigst muligt fortælle det til Deres læge.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller sygeplejerske. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V*. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på etikett og karton efter Exp. Udløbsdatoen er

den sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i køleskab og transporteres nedkølet (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Infusionsopløsning:

Infusionsopløsninger af pemetrexed har vist sig at have en kemisk og fysisk

holdbarhed på 24 timer ved stuetemperatur

og 7 dage

ved køleskabstemperatur. Ud fra et

mikrobiologisk synspunkt skal opløsningen bruges straks. Hvis det ikke anvendes straks, er

opbevaringstiden under anvendelse og opbevaringsbetingelserne forud for anvendelse brugerens

ansvar og vil normalt ikke være længere end 24 timer ved 2 °C - 8 °C med mindre fortynding har

fundet sted under kontrollerede og validerede aseptiske betingelser.

Armisarte bør ikke anvendes, hvis der er tegn på partikler.

Dette lægemiddel er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt affald herfra bør

bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Armisarte indeholder:

Aktivt stof: Pemetrexed.

1 ml koncentrat

indeholder 25 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Opløsningen skal fortyndes yderligere af sundhedsfagligt personale inden indgivelse.

Et 4 ml hætteglas

indeholder 100 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et 20 ml hætteglas

indeholder 500 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et 34 ml hætteglas

indeholder 850 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et 40 ml hætteglas

indeholder 1000 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Øvrige indholdsstoffer: trometamol (til pH-justering), citronsyre, vandfri, metionin, vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Armisarte koncentrat til infusionsvæske, opløsning (koncentrat, sterilt) er en klar, farveløs til svagt

gulligt eller gul-grønlig opløsning.

Armisarte er anbragt i et farveløs hætteglas med gummirop og aluminiumshætte med polypropylen

skive. Hætteglassene må eller må ikke være opbevaret i et beskyttende hylster.

Hver pakke Armisarte indeholder ét hætteglas.

Pakningsstørrelser

1 x 4 ml hætteglas (100 mg/4 ml)

1 x 20 ml hætteglas (500 mg/20 ml)

1 x 34 ml hætteglas (850 mg/34 ml)

1 x 40 ml hætteglas (1000 mg/40 ml)

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

Fremstiller

PLIVA CROATIA Ltd.

10000 Zagreb

Prilaz baruna Filipovića 25

Kroatien

Actavis Italy S.p.A.

Viale Pasteur 10

20014 Nerviano (Milan)

Italien

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Bukarest

Rumænien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den

lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: + 32 (0)38 20 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Актавис ЕАД

Teл.: +359 2 489 95 85

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: + 32 (0)38 20 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 6400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Actavis Ltd.

Tel: +35621693533

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228 400

Eesti

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43(0)1 97007 0

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tél: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Actavis Ireland Limited

Tel: +353 (0)21 4619040

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Actavis Group PTC ehf.

Sími: +354 550 3300

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 (0) 20 180 5900

Κύπρος

Specifar ABEE

Τηλ: +30 210 5401500

Ελλάδα

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 673 23 666

United Kingdom

Actavis UK Limited

Tel: +44 1271 385257

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Følgende oplysninger er tiltænkt læger og sundhedspersonale:

Instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering samt bortskaffelse

Anvend aseptisk teknik ved fortynding af pemetrexed til intravenøs infusion.

Beregn den nødvendige dosis og det nødvendige antal hætteglas med Armisarte.

Armisarte må kun fortyndes med 5% glucoseopløsning,uden konserveringsmiddel. Passende

mængde pemetrexedkonsentrat skal fortyndes til 100 ml med 5 % glucoseopløsning og indgives

som langsom intravenøs infusion over 10 minutter.

Pemetrexedinfusionsopløsninger, der er forberedt som angivet ovenfor, er kompatible med

indgivelsessæt og dropposer belagt med polyvinylchlorid og polyolefin. Pemetrexed er

inkompatibel med opløsningsvæsker, der indeholder calcium, herunder lakteret Ringer’s

opløsning og Ringer’s opløsning.

Armisarte indeholder trometamol som hjælpestof. Trometamol er uforenelig med cisplatin og

resulterer i nedbrydning af cisplatin. Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler.

Intravenøse linjer skal skylles efter administration af Armisarte.

Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning før indgift. Hvis

der observeres partikler, må opløsningen ikke indgives.

Pemetrexed-infusionsvæske er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt

affald herfra skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Forsigtighedsregler i forbindelse med forberedelse og indgivelse

Som med et hvilket som helst andet potentielt toksisk lægemiddel til behandling af kræft skal der

udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af infusionsopløsninger af pemetrexed. Det

anbefales at bruge handsker. Hvis pemetrexedopløsningen kommer i kontakt med huden, skal det

berørte område straks vaskes grundigt med vand og sæbe. Hvis pemetrexedopløsningen kommer i

kontakt med slimhinderne, skal de skylles grundigt med vand. Pemetrexed er ikke blæretrækkende.

Der findes ikke en specifik modgift mod ekstravasation af pemetrexed. Der er rapporteret enkelte

tilfælde af ekstravasation af pemetrexed, som investigatoren ikke betragtede som alvorlige. Som med

andre ikke-blæretrækkende stoffer skal eventuel ekstravasation håndteres i henhold til lokal

standardpraksis.

Fortyndet opløsning

Infusionsopløsninger af pemetrexed har vist sig at have en kemisk og fysisk holdbarhed på 24 timer

ved stuetemperatur

og 7 dage

ved køleskabstemperatur. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal

opløsningen bruges straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden under anvendelse og

opbevaringsbetingelserne forud for anvendelse brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end

24 timer ved 2 °C - 8 °C med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede

aseptiske betingelser.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC

s vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for pemetrexed er CHMP

nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

Ved en periodisk regulatorisk gennemgang af anvendelsen af pemetrexed blev der beskrevet en række

tilfælde af pigmenteringsforstyrrelser med hyppigheden almindelig. Data fra originalpræparatet

identificerede 141 tilfælde af pigmenteringslidelser såsom hyperpigmentering (n=48) og

pigmenteringsforstyrrelser NEC (

not elsewhere classified)

(n=80), svarende hovedsagligt til mørk eller

forøget pigmentering. I en række tilfælde blev der også beskrevet positiv

de-challenge

(bivirkningen

forsvandt ved seponering eller reduktion af dosis) og positiv

re-challenge

( bivirkningen kom igen

re-eksponering). Dette understøttes yderligere af data fra et klinisk studie. Som resultat heraf er der

tilstrækkelig evidens, som antyder et årsagsforhold mellem anvendelsen af pemetrexed og

hyperpigmentering. Produktresumeets punkt 4.8 opdateres i overensstemmelse hermed og

indlægssedlen ændres ligeledes.

En række tilfælde, der beskriver cellulitis, pseudocellulitis, dermatitis og dermo-hypodermitis er blevet

rapporteret med hyppigheden ikke kendt. Der blev identificeret 91 tilfælde af cellulitis, 42 tilfælde af

dermatitis, 13 tilfælde af dermo-hypodermitis og 3 tilfælde af pseudocellulitis i data fra

originalpræparatet. Som resultat heraf er der tilstrækkelig evidens, som antyder et årsagsforhold

mellem anvendelsen af pemetrexed og infektiøse og ikke-infektiøse sygdomme i dermis, hypodermis

og/eller det subkutane væv, herunder akut bakteriel dermo-hypodermitis, cellulitis, pseudocellulitis og

dermatitis. Produktresumeets punkt 4.8 opdateres i overensstemmelse hermed og indlægssedlen

ændres ligeledes.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for pemetrexed er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder pemetrexed, forbliver uændret

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Armisarte 25 mg/ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat

indeholder 25 mg pemetrexed (pemetrexedum) (som pemetrexeddiacid).

Et 4 ml hætteglas

indeholder 100 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et 20 ml hætteglas

indeholder 500 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et 34 ml hætteglas

indeholder 850 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Et 40 ml hætteglas

indeholder 1000 mg pemetrexed (som pemetrexeddiacid).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (koncentrat, sterilt).

Koncentratet er en klar, farveløs til svagt gulligt eller gul-grønlig opløsning, pH er mellem 7,0 og 8,0.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Malignt pleuramesoteliom

Pemetrexed er indiceret til behandling af kemoterapinaive patienter med inoperabelt malignt

pleuramesoteliom i kombination med cisplatin.

Ikke-småcellet lungecancer

Pemetrexed er indiceret til behandling sammen med cisplatin, som 1. linje-behandling til patienter

med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt

bestående af pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

Pemetrexed er indiceret som monoterapi til vedligeholdelsesbehandling af lokalt fremskreden eller

metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller,

hos patienter, hvis sygdom ikke har vist progression umiddelbart efter platinbaseret kemoterapi (se

pkt. 5.1).

Pemetrexed er indiceret som 2. linjes monoterapi til behandling af patienter med lokalt fremskreden

eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer, bortset fra cancer hovedsageligt bestående af

pladeepitelceller (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Pemetrexed må kun administreres under tilsyn af en læge, som er kvalificeret i brugen af kemoterapi

mod cancer.

Pemetrexed i kombination med cisplatin

Den anbefalede dosis af pemetrexed er 500 mg/m

legemesoverflade indgivet som intravenøs infusion

over 10 minutter på den første dag i hver 21-dages-serie. Den anbefalede dosis cisplatin er 75 mg/m

legemsoverflade infunderet over 2 timer cirka 30 minutter efter afsluttet infusion af pemetrexed på den

første dag i hver 21-dages-serie. Patienten skal have modtaget passende antiemetisk behandling og

relevant hydrering inden og/eller efter indgift af cisplatin. (Se også produktresuméet for cisplatin for at

få specifikke oplysninger om dosering).

Pemetrexed givet alene

Til patienter, der behandles for ikke-småcellet lungecancer efter tidligere behandling med kemoterapi,

er den anbefalede dosis af pemetrexed 500 mg/m

legemesoverflade indgivet som intravenøs infusion

over 10 minutter på den første dag i hver 21-dages-serie.

Præmedicineringsregime

For at reducere incidensen og sværhedsgraden af hudreaktioner bør der indgives et kortikosteroid-

præparat dagen før, på dagen for og dagen efter indgift af pemetrexed. Dette kortikosteroidpræparat

skal svare til 4 mg dexamethason indgivet oralt 2 gange dagligt (se pkt 4.4).

For at mindske risikoen for toksicitet skal patienter, der er i behandling med pemetrexed, også have

vitamintilskud (se pkt. 4.4). Patienter skal dagligt tage et oralt folsyretilskud eller en multivitamin

indeholdende folsyre (350-1.000 mikrogram). Patienter skal indtage mindst fem doser folsyre i løbet

af de sidste syv dage inden indgift af den første dosis pemetrexed, og doseringen skal fortsætte under

hele behandlingsforløbet og i 21 dage efter indgift af den sidste dosis pemetrexed. Patienter skal også

have en intramuskulær injektion af B

-vitamin (1.000 mikrogram) i ugen op til indgift af den første

dosis pemetrexed og herefter én gang hver tredje cyklus. De efterfølgende injektioner af B

-vitamin

kan indgives samme dag som pemetrexed.

Monitorering

Patienter i behandling med pemetrexed, skal før hver dosis monitoreres med en komplet blodtælling,

herunder differentialtælling af hvide blodlegemer (WCC) og bestemmelse trombocyttal. Inden hver

administration af kemoterapi skal der indsamles laboratorieanalyser af blodet til evaluering af nyre- og

leverfunktion. Før påbegyndelse af en kemoterapiserie skal patienter opfylde følgende parametre: Det

absolutte neutrofiltal (ANC) skal være

1.500 celler/mm

, og trombocyttallet skal være

100.000 celler/mm

Kreatinin-clearance skal være

45 ml/min.

Total-bilirubin skal være

1,5 gange den normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase (AP),

aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT) skal være

3 gange den

normale øvre grænseværdi. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT

5 gange den normale øvre

grænseværdi er acceptabelt, hvis patientens lever er beskadiget af tumor.

Dosisjusteringer

Dosisjusteringer i begyndelsen af en efterfølgende serie skal baseres på hæmatologisk nadir eller den

maksimale ikke-hæmatologiske toksicitet fra den foregående behandlingsserie. Behandlingen kan

eventuelt udsættes, så der er tilstrækkelig tid til rekonvalescens. Efter rekonvalescens skal patienter

efterbehandles ud fra retningslinjerne i tabel 1, 2 og 3, der gælder for brug af pemetrexed som

enkeltstof eller i kombination med cisplatin.

Tabel 1 – Dosisjustering for pemetrexed (som enkeltstof eller i kombination) og cisplatin –

hæmatologisk toksicitet

ANC-nadir < 500 /mm

og nadir for

trombocytter

50.000 /mm

75 % af tidligere dosis (både pemetrexed og

cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000 /mm

uanset

ANC-nadir

75 % af tidligere dosis (både pemetrexed og

cisplatin)

Nadir for trombocytter < 50.000/ mm

blødning

uanset ANC-nadir

50 % af tidligere dosis (både pemetrexed og

cisplatin)

Disse kriterier opfylder National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)

definition på ≥CTC grad 2 blødning.

Hvis patienter udvikler ikke-hæmatologisk toksicitet

grad 3 (undtagen neurotoksicitet), skal

behandlingen med pemetrexed seponeres, indtil patientens værdier er nået ned på eller under niveauet

fra før behandlingen. Behandlingen bør genoptages i henhold til retningslinjerne i tabel 2.

Tabel 2 – Dosisjustering for pemetrexed (som enkeltstof eller i kombination) og cisplatin –

ikke-hæmatologisk toksicitet

a, b

Dosis af pemetrexed

(mg/m

2

)

Dosis af cisplatin (mg/m

2

)

Al toksicitet af grad 3 eller 4

undtagen mucositis

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Alle tilfælde af diarré, der kræver

indlæggelse (uanset grad) eller

diarré af grad 3 eller 4.

75 % af tidligere dosis

75 % af tidligere dosis

Mucositis af grad 3 eller 4

50 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v 2.0; NCI 1998)

Undtagen neurotoksicitet

I tilfælde af neurotoksicitet er den anbefalede dosisjustering for pemetrexed og cisplatin angivet i tabel

3. Patienten bør afbryde behandlingen, hvis der observeres neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Tabel 3 – Dosisjustering for pemetrexed (som enkeltstof eller i kombination) og cisplatin –

neurotoksicitet

CTC

a

-grad

Dosis af pemetrexed (mg/m

2

)

Dosis af cisplatin (mg/m

2

)

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

100 % af tidligere dosis

50 % af tidligere dosis

National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v 2.0; NCI 1998)

Behandlingen med pemetrexed skal afbrydes, hvis patienten efter to dosisreduktioner oplever

hæmatologisk eller ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 eller 4 eller omgående, hvis der observeres

neurotoksicitet af grad 3 eller 4.

Ældre

Der er i kliniske studier ikke fundet tegn på, at patienter på 65 år eller ældre har forøget risiko for

bivirkninger sammenlignet med patienter under 65 år. Der kræves ingen særlige dosisreduktioner ud

over de, der anbefales til alle patienter.

Pædiatrisk population

Det er ikke relevant at bruge pemetrexed til malignt pleuramesoteliom og ikke-småcellet lungecancer i

den pædiatriske population.

Patienter med nedsat nyrefunktion

(standardformel, der er udviklet af Cockcroft og Gault, eller

glomerulær filtrationshastighed baseret på Tc99m-DPTA-serum-clearancemetoden)

Pemetrexed udskilles primært uforandret via nyrerne. I kliniske studier krævede patienter med en

kreatinin-clearance på

45 ml/min ingen særlige dosisjusteringer ud over de, der anbefales til alle

patienter. Der foreligger ikke tilstrækkelige data om anvendelse af pemetrexed til patienter med en

kreatinin-clearance under 45 ml/min, og pemetrexed anbefales derfor ikke til disse patienter (se pkt.

4.4).

Patienter med nedsat leverfunktion

Der er ikke fundet nogen sammenhæng mellem ASAT, ALAT eller total-bilirubin og pemetrexeds

farmakokinetik. Der er dog ikke foretaget specifikke studier med patienter med nedsat leverfunktion

såsom bilirubin > 1,5 gange den normale øvre grænseværdi og/eller aminotransferase > 3,0 gange den

normale øvre grænseværdi (uden forekomst af levermetastaser) eller > 5,0 gange den normale øvre

grænseværdi (med forekomst af levermetastaser).

Administration

For information om sikkerhedsforanstaltninger, der skal tages før håndtering og administration af

pemetrexed, se pkt. 6.6.

Armisarte skal administreres som intravenøs infusion over 10 minutter på den første dag i hver 21-

dages serie. For instruktioner vedrørende fortynding af Armisarte før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Amning (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af vaccination mod gul feber (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Pemetrexed kan hæmme knoglemarvsfunktionen, hvilket kan ytre sig som neutropeni, trombocytopeni

og anæmi (eller pancytopeni) (se pkt. 4.8). Myelosuppression er normalt den dosisbegrænsende

toksicitet. Under behandlingen skal patienten monitoreres for myelosuppression, og pemetrexed må

ikke gives til patienter, før det absolutte neutrofiltal (ANC) igen er

1.500 celler/mm

, og trombocyt-

tallet igen er

100.000 celler/mm

. Dosisreduktioner for efterfølgende serier baseres på ANC-nadir,

trombocyttal og maksimal ikke-hæmatologisk toksicitet, som er observeret under den foregående serie

(se pkt. 4.2).

Der blev observeret en mindre toksicitet og en reduktion i antallet af hæmatologiske og ikke-

hæmatologiske toksiciteter af grad 3/4 såsom neutropeni, febril neutropeni og infektion med

neutropeni af grad 3/4, når patienterne var i forbehandling med folsyre og B

-vitamin. Alle patienter,

der skal behandles med pemetrexed, skal derfor bedes om at tage et profylaktisk tilskud af folsyre og

-vitamin for at reducere den behandlingsrelaterede toksicitet (se pkt. 4.2).

Der er rapporteret om hudreaktioner hos patienter, som ikke modtog forbehandling med et

kortikosteroidpræparat. Forbehandling med dexamethason (eller tilsvarende) kan reducere incidensen

og sværhedsgraden af hudreaktioner (se pkt. 4.2).

Der er ikke foretaget studier med tilstrækkeligt mange patienter med en kreatinin-clearance på under

45 ml/min. Pemetrexed anbefales derfor ikke til patienter med en kreatinin-clearance på < 45 ml/min

(se pkt. 4.2).

Patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance på 45-79 ml/min) skal undgå at tage

non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater) såsom ibuprofen og acetylsalicyl-

syre (>1,3 g daglig) i mindst 2 dage før, på dagen for og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se

pkt. 4.5).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens, som er egnet til behandling med pemetrexed, skal

behandling med NSAID-præparater med en lang halveringstid afbrydes mindst 5 dage før, på dagen

for og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.5).

Der er rapporteret om alvorlige nyrepåvirkninger, inklusive akut nyresvigt, med pemetrexed både som

eneste lægemiddel, og når det blev brugt i kombinationsbehandling med andre cytostatika. Mange af

de patienter, der oplevede disse bivirkninger, havde underliggende risikofaktorer for udvikling af

nyrepåvirkninger inklusive dehydrering, tidligere hypertension eller diabetes. Nefrogen diabetes

insipidus og renal tubulær nekrose blev også indberettet efter markedsføring af lægemidlet både med

pemetrexed alene og i kombination med andre cytostatika. De fleste af disse bivirkninger forsvandt

efter seponering af pemetrexed. Patienterne bør overvåges regelmæssigt for akut tubulær nekrose,

nedsat nyrefunktion og tegn og symptomer på nefrogen diabetes insipidus (f.eks. hypernatriæmi).

Effekten af ekstracellulærvæske, såsom pleuraeffusion eller ascites, på pemetrexed er ikke fuldt

defineret. Et pemetrexed fase 2-studie med 31 patienter med solide tumorer og stabil

ekstracellulærvæske viste ingen forskel i pemetrexeds dosis-normaliserede plasmakoncentrationer

eller clearance sammenlignet med patienter uden ekstracellulære væskeansamlinger. Derfor bør

drænage af ekstracellulære væskeansamlinger inden behandling med pemetrexed overvejes, men er

muligvis ikke nødvendig.

Grundet den gastrointestinale toksicitet af pemetrexed i kombinationsbehandling med cisplatin

forekommer der observationer på svær dehydrering. Patienter skal derfor have modtaget passende

anti-emetisk behandling og relevant hydrering inden og/eller efter behandlingen.

Under kliniske studier med pemetrexed er der ikke almindeligt rapporteret om svære kardiovaskulære

hændelser herunder myokardieinfarkt og cerebrovaskulære hændelser sædvanligvis når pemetrexed

gives i kombination med et andet cytotoksisk lægemiddelstof. Størstedelen af de patienter, hvor disse

hændelser er observeret, havde allerede kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.8).

Svækkelse af immunsystemet er almindelig hos kræftpatienter. Som et resultat heraf frarådes samtidig

indgift af levende svækkede vacciner (se pkt. 4.3 og 4.5).

Pemetrexed kan have skadelige genetiske virkninger. Det frarådes, at kønsmodne mænd gør en kvinde

gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det anbefales at anvende

prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem. På grund af risikoen for, at behandling med

pemetrexed kan forårsage irreversibel infertilitet, rådes mandlige patienter til at søge rådgivning om

opbevaring af sæd, inden behandlingen påbegyndes.

Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive svangerskabsforebyggende midler under

behandlingen med pemetrexed (se pkt. 4.6).

Der er rapporteret om tilfælde af strålingspneumonitis hos patienter, som fik strålebehandling enten

før, under eller efter behandling med pemetrexed. Man skal være særlig opmærksom ved disse

patienter, og der bør udvises forsigtighed ved brug af andre radiosensibiliserende stoffer.

Der er rapporteret tilfælde af radiation recall hos patienter, som uger eller år forinden har modtaget

strålebehandling.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Pemetrexed udskilles primært uforandret gennem nyrerne ved tubulær sekretion og i mindre grad ved

glomerulær filtration. Samtidig behandling med nefrotoksiske lægemidler (f.eks. aminoglycosid, loop-

diuretika, platinforbindelser, ciclosporin) kan resultere i forsinket clearance af pemetrexed. Denne

kombination skal anvendes med forsigtighed. Patientens kreatinin-clearance skal om nødvendigt

monitoreres nøje.

Samtidig indgivelse af præparater, som også udskilles tubulært (f.eks. probenecid, penicillin), kan

resultere i en forsinket clearance af pemetrexed. Der skal udvises forsigtighed, når disse stoffer bruges

i kombination med pemetrexed. Patientens kreatinin-clearance skal om nødvendigt monitoreres nøje.

Hos patienter med en normal nyrefunktion (kreatinin-clearance

80 ml/min) kan høje doser af non-

steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID-præparater såsom ibuprofen > 1600 mg/dag) og

acetylsalicylsyre i høje doser (

1,3 g daglig) nedsætte udskillelsen af pemetrexed, og dermed øge

forekomsten af bivirkninger relateret til pemetrexed. Der skal derfor udvises forsigtighed ved indgift

af højere doser af NSAID-præparater eller acetylsalicylsyre samtidig med pemetrexed hos patienter

med normal nyrefunktion (kreatinin-clearance

80 ml/min).

Hos patienter med let til moderat nyreinsufficiens (kreatinin-clearance 45-79 ml/min) bør samtidig

administration af pemetrexed og NSAID-præparater (for eksempel ibuprofen) eller acetylsalicylsyre i

højere doser undgås 2 dage inden, på behandlingsdagen og i mindst 2 dage efter indgift af pemetrexed

(se pkt. 4.4).

Da der ikke foreligger data om potentielle interaktioner mellem pemetrexed og NSAID-præparater

med længere halveringstid, såsom piroxicam og rofecoxib, skal behandling med disse afbrydes hos

patienter med let til moderat nyreinsufficiens mindst 5 dage før, på behandlingsdagen og i mindst 2

dage efter indgift af pemetrexed (se pkt. 4.4). Hvis samtidig administration af NSAID-præparater er

nødvendig, skal patienterne følges nøje for toksicitet, især myelosuppression og gastrointestinal

toksicitet.

Pemetrexed gennemgår en begrænset metabolisering i leveren. Resultaterne af

in vitro

-forsøg med

humane levermikrosomer tyder på, at pemetrexed ikke burde forårsage en klinisk signifikant inhibition

af den metaboliske clearance af lægemidler, der metaboliseres af CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og

CYP1A2.

Interaktioner, der er fælles for alle cytotoksiske stoffer

På grund af den forøgede risiko for trombotiske komplikationer hos cancerpatienter anvendes anti-

koagulationsbehandling ofte til disse patienter. Den høje intra-individuelle variation i koagulations-

status under sygdomsforløb og risikoen for interaktion mellem orale antikoagulantia og kemoterapi

mod cancer kræver hyppigere monitorering af INR (International Normalised Ratio), hvis der træffes

beslutning om at behandle patienten med orale antikoagulantia.

Følgende samtidig brug er kontraindiceret: Gul feber vaccine: risiko for generel vaccine sygdom med

dødelig udgang (se pkt. 4.3).

Følgende samtidig brug frarådes: Levende svækkede vacciner (med undtagelse af gul feber, for

hvilken samtidig brug er kontraindiceret): risiko for systemisk sygdom med mulig dødelig udgang.

Risikoen øges hos patienter, som i forvejen har et svækket immunforsvar på grund af deres

tilgrundliggende sygdom. Brug en inaktiveret vaccine, hvis muligt (poliomyelitis) (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kontraception til mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende effektiv kontraception under behandling med pemetrexed.

Pemetrexed kan have genetisk skadelige virkninger. Det frarådes, at kønsmodne mænd gør en kvinde

gravid under behandlingen og i op til 6 måneder efter behandlingen. Det anbefales at anvende

prævention eller afholde sig fra seksuelt samkvem.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af pemetrexed til gravide kvinder, men ligesom andre anti-meta-

bolitter formodes pemetrexed at kunne forårsage alvorlige misdannelser, hvis det indgives under

graviditeten. Dyreforsøg har vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Pemetrexed må ikke anvendes

under graviditet, medmindre det er strengt nødvendigt og kun efter nøje vurdering af moderens behov

og risikoen for fostret (se pkt. 4.4).

Amning

Det er ukendt, om pemetrexed udskilles i human mælk, og en påvirkning af ammede børn kan ikke

udelukkes. Amning skal ophøre under behandling med pemetrexed se pkt. 4.3).

Fertilitet

På grund af risikoen for, at behandling med pemetrexed kan forårsage irreversibel infertilitet, rådes

mandlige patienter til at søge rådgivning om opbevaring af sæd, inden behandlingen påbegyndes.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af påvirkningen af evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Det

er dog blevet rapporteret, at pemetrexed kan forårsage træthed. Patienten skal derfor advares mod at

køre bil eller betjene maskiner, hvis han/hun oplever træthed.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

De hyppigst indberettede bivirkninger relateret til pemetrexed ved både monoterapi og

kombinationsbehandling, er knoglemarvssuppression med anæmi, neutropeni, leukopeni,

trombocytopeni samt gastrointestinal toksicitet med anoreksi, kvalme, opkastning, diaré, forstoppelse,

pharyngitis, mucositis og stomatitis. Andre bivirkninger omfatter renal toksicitet, forhøjede

aminotransferaser, alopeci, træthed, dehydrering, udslæt, infektion/sepsis og neuropati. Sjældne

bivirkninger omfatter Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Resumé af bivirkninger i tabelform

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev rapporteret hos

> 5 % af 168 patienter med mesoteliom, som var randomiseret til behandling med cisplatin og

pemetrexed, og 163 patienter med mesoteliom, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med

cisplatin. I begge behandlingsarme fik disse patienter, som ikke tidligere havde været i kemoterapi,

fuldt tilskud af folsyre og B

-vitamin.

Hyppighed: Meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000) og ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstilles efter, hvor

alvorlige bivirkningerne er. De alvorligste er anført først.

Organsystem-

klasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed/cisplatin

Cisplatin

(n = 168)

(n = 163)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

neutrofiler/

granulocyter

56,0

23,2

13,5

Nedsat

leukocytter

53,0

14,9

16,6

Nedsat

hæmoglobin

26,2

10,4

Nedsat

trombocytter

23,2

Metabolisme og

ernæring

Almindelig

Dehydrering

Nervesystemet

Meget

almindelig

Sensorisk

neuropati

10,1

Almindelig

Smagsforstyr-

relser

0,0***

0,0***

Øjne

Almindelig

Konjunctivitis

Mave-

tarmkanalen

Meget

almindelig

Diarré

16,7

Opkastning

56,5

10,7

49,7

Stomatitis/

pharyngitis

23,2

Kvalme

82,1

11,9

76,7

Anoreksi

20,2

14,1

Forstoppelse

11,9

Almindelig

Dyspepsi

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt

16,1

Alopeci

11,3

0,0***

0,0***

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet

kreatininnivea

10,7

Nedsat

kreatinin-

clearance**

16,1

17,8

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Meget

almindelig

Træthed

47,6

10,1

42,3

* Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet, undtagen udtrykket "nedsat

kreatinin-clearance",

** som stammer fra udtrykket "andre renale/genitourinære faktorer".

*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør smagsforstyrrelser og alopeci kun

rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser, hvor

indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed og cisplatin.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og < 5 % af de patienter, der

randomiseret

cisplatin

pemetrexed,

omfattede:

nyresvigt,

infektion,

pyreksi,

febril

neutropeni, forhøjet ASAT, ALAT og GGT, nældefeber og brystsmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, der var

randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede arytmi og motorisk neuropati.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev rapporteret hos

>5 % af 265 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med pemetrexed og tilskud af

folsyre og B

-vitamin, og 276 patienter, som var randomiseret til enkeltstofbehandling med docetaxel.

Alle patienterne var blevet diagnosticeret med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet

lungecancer og havde tidligere modtaget kemoterapi.

Organsystem-

klasse

Hyppighed

Bivirkning*

Pemetrexed

n = 265

Docetaxel

n = 276

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

neutrofiler/

granulocytter

10,9

45,3

40,2

Nedsat

leukocytter

12,1

34,1

27,2

Nedsat

hæmoglobin

19,2

22,1

Almindelig

Nedsat

trombocytter

Mave-

tarmkanalen

Meget

almindelig

Diarré

12,8

24,3

Opkastning

16,2

12,0

Stomatitis/

pharyngitis

14,7

17,4

Kvalme

30,9

16,7

Anoreksi

21,9

23,9

Almindelig

Forstoppelse

Lever og

galdeveje

Almindelig

ALAT-øgning

ASAT-øgning

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Udslæt/hudafs

kalning

14,0

Almindelig

Pruritus

Alopeci

0,4**

37,7

2,2**

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Meget

almindelig

Træthed

34,0

35,9

Almindelig

Feber

*Se National Cancer Institute CTC version 2 for hver grad af toksicitet.

** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør alopeci kun rapporteres som grad 1

eller 2.

Til denne tabel blev der anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser, hvor

indberetteren anså, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og < 5 % af de patienter, der

var randomiseret til pemetrexed, omfattede: infektion uden neutropeni, febril neutropeni, allergisk

reaktion/overfølsomhed, forhøjet kreatinin, motorisk neuropati, sensorisk neuropati, erythema

multiforme og mavesmerter.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos <1 % af de patienter, der var

randomiseret til pemetrexed, omfattede supraventrikulær arytmi.

De klinisk relevante laboratorierelaterede toksiciteter af grad 3 og 4 var ensartede mellem de

integrerede fase 2-resultater fra tre studier med pemetrexed som enkeltstofbehandling (n = 164) og det

fase 3-enkeltstofstudie med pemetrexed, som er beskrevet ovenfor, med undtagelse af neutropeni

(12,8 %

versus

5,3 %) og forhøjet alaninaminotransferase

(15,2 %

versus

1,9 %). Disse forskelle

skyldtes sandsynligvis forskelle i patientpopulationen, eftersom fase 2-studierne både omfattede

patienter, som ikke tidligere havde modtaget kemoterapi, og intensivt forbehandlede brystcancer-

patienter med eksisterende levermetastaser og/eller unormale leverfunktionsanalyser ved baseline.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger, der blev vurderet som

muligt relateret til studiesubstans, og som blev rapporteret hos > 5 % af de 839 patienter med NSCLC,

der blev randomiseret til at få cisplatin og pemetrexed, samt de 830 patienter med NSCLC, som blev

randomiseret til at få cisplatin og gemcitabin. Alle patienter fik studiebehandling som initial

behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, og patienterne i begge

behandlingsgrupper fik fuldstændigt dækkende tilskud af folsyre og vitamin B

Organsystem-

klasse

Hyppighed

Bivirkning**

Pemetrexed/

cisplatin

(N = 839)

Gemcitabin/

cisplatin

(N = 830)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

hæmoglobin

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Nedsat

neutrofiler/

granulocytter

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Nedsat

leukocytter

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Nedsat

trombocytter

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk

neuropati

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Smagsforstyr-

relser

0,0***

0,0***

Mave-

tarmkanalen

Meget

almindelig

Kvalme

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Opkastning

39,7

35,5

Anoreksi

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Forstoppelse

21,0

19,5

Stomatitis/

pharyngitis

13,5

12,4

Diarré uden

kolostomi

12,4

12,8

Almindelig

Dyspepsi/

halsbrand

Hud og

subkutane væv

Meget

almindelig

Alopeci

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Almindelig

Udslæt/

hudafskalning

Nyrer og

urinveje

Meget

almindelig

Forhøjet

kreatinin

10,1*

6,9*

Organsystem-

klasse

Hyppighed

Bivirkning**

Pemetrexed/

cisplatin

(N = 839)

Gemcitabin/

cisplatin

(N = 830)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet i

grad 3-4

(%)

Toksicitet i

alle grader

(%)

Toksicitet

i grad 3-4

(%)

Almene

symptomer og

reaktioner på

administra-

tionsstedet

Meget

almindelig

Træthed

42,7

44,9

*P-værdier <0.05 sammenligning af pemetrexed/cisplatin med gemcitabin/cisplatin, ved brug af Fisher Exact

test.

** Se National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for hver toksicitetsgrad.

***I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), smagsforstyrrelser og alopeci bør kun

rapporteres som grad 1 eller 2.

Til denne tabel blev anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser, hvor

indberetteren vurderede, at bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed og cisplatin.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos ≥ 1 % og ≤ 5 % af de patienter, der var

randomiseret til cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet AST, forhøjet ALT, infektion, febril

neutropeni, nyresvigt, pyreksi, dehydrering, konjunktivitis og nedsat kreatininclearance.

Klinisk relevant toksicitet, som blev rapporteret hos < 1 % af de patienter, som blev randomiseret til at

få cisplatin og pemetrexed, omfattede: forhøjet GGT, brystsmerter, arytmier og motorisk neuropati.

Den klinisk relevante toksicitet med hensyn til køn var den samme for den totale population af de

patienter, som fik pemetrexed plus cisplatin.

Nedenstående tabel viser hyppigheden og sværhedsgraden af de bivirkninger, der blev vurderet som

muligt relateret til studiemedicinen. Bivirkningerne blev rapporteret hos > 5 % af de 800 patienter,

som var randomiseret til enkeltstofbehandling med pemetrexed, og de 402 patienter, som var

randomiseret til placebo i studiet med pemetrexed vedligeholdelsesbehandling (JMEN: N=663) og

studiet med pemetrexed induktionsbehandling efterfulgt af pemetrexed vedligeholdelsesbehandling

(PARAMOUNT: N=539). Alle patienter var diagnosticeret med NSCLC stadie IIIB eller IV og havde

forud fået platinbaseret kemoterapi. Patienterne i begge behandlingsgrupper fik fuldstændigt

dækkende tilskud af folsyre og cyanocobalamin (vitamin B

Organsystemklas

se

Hyppighed

Bivirkning

Pemetrexed***

(N = 800)

Placebo***

(N = 402)

Alle

grader

(%)

Grad

3/4

(%)

Alle

grader

(%)

Grad

3/4

(%)

Blod og

lymfesystem

Meget

almindelig

Nedsat

hæmoglobin

18,0

Almindelig

Nedsat

leukocytttal

Nedsat

neutrofilocyttal

Nervesystemet

Almindelig

Sensorisk

neuropati

Mave-tarm-

kanalen

Meget

almindelig

Kvamle

17,3

Anoreksi

12,8

Almindelig

Opkastning

Mucositis/stomati-

Lever og

galdeveje

Almindelig

ALAT-forhøjelse

ASAT-forhøjelse

Hud og subkutane

væv

Almindelig

Udslæt/

hudafskalning

Almene

symptomer og

symptomer på

administrations-

stedet

Meget

almindelig

Træthed

24,1

10,9

Almindelig

Smerte

Ødemer

Nyrer og urinveje

Almindelig

Nyresygdomme**

Forkortelser: ALAT = alanin-aminotransferase; ASAT = aspartat-aminotransferase; CTCAE = Common

Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute.

Definition af hyppighed: Meget almindelig - ≥ 10%; Almindelig - > 5% og < 10%. Til denne tabel blev

anvendt en afskæringsværdi på 5 % til inkludering af alle hændelser, hvor indberetteren vurderede, at

bivirkningen muligvis var forbundet med pemetrexed.

Se NCI CTCAE Criteria (Version 3.0; NCI 2003) for hver toksicitetsgrad De viste indberetningsfrekvenser

er i henhold til CTCAE version 3.0.

*** Den integrerede bivirkningstabel kombinerer resultaterne fra de to studier JMEN (pemetrexed

vedligeholdelsesbehandling (N=663)) og PARAMOUNT (pemetrexed-induktionsbehandling efterfulgt af

pemetrexed-vedligeholdelsesbehandling (N=539)).

**** Den kombinerede term omfatter forøget serum/blod-kreatinin, nedsat glomerulær filtrationshastighed,

nyresvigt og andre renale/genitourinale faktorer.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter af enhver grad, der blev rapporteret hos ≥1% og ≤5% af de

patienter, som var randomiseret til pemetrexed, omfatter: febril neutropeni, infektion, nedsat antal

blodplader, diarré, forstoppelse, alopeci, kløe, feber (uden neutropeni), sygdom i øjets overflade

(inklusive konjunktivitis), øget tåreflåd, svimmelhed og motorisk neuropati.

De klinisk relevante CTC-toksiciteter, som blev rapporteret hos <1% af de patienter, som blev

randomiseret til pemetrexed, omfatter: allergisk reaktion/overfølsomhed, erythema multiforme,

supraventrikulær arytmi og lungeemboli.

Sikkerheden blev vurderet for de patienter, som blev randomiseret til pemetrexed (N=800). Incidensen

af bivirkninger blev evalueret for de patienter, som fik ≤6 serier af pemetrexed-

vedligeholdelsesbehandling (N=519), og sammenlignet med de patienter, som fik >6 serier

pemetrexed (N=281). Der blev observeret en øget frekvens af bivirkninger (alle grader) ved længere

eksponering. Der blev observeret en signifikant øget forekomst af grad 3/4 neutropeni, som muligvis

var relateret til studiemedicinen, ved længere eksponering for pemetrexed (≤6 serier: 3,3%; > 6 serier:

6,4%; p=0,046). Der blev ikke set statistisk signifikante forskelle i andre individuelle grad 3/4/5

bivirkninger ved længere eksponering.

Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære bivirkninger, herunder myokardieinfarkt, angina

pectoris, cerebrovaskulære hændelser og forbigående iskæmisk anfald er ikke almindeligt rapporteret

under kliniske studier med pemetrexed, sædvanligvis når pemetrexed gives i kombination med et

andet cytotoksisk lægemiddelstof. Størstedelen af de patienter, hvor disse hændelser er observeret,

havde allerede kardiovaskulære risikofaktorer.

Potentielt alvorlige tilfælde af hepatitis er sjældent rapporteret under kliniske studier med pemetrexed.

Pancytopeni er sjældent rapporteret under kliniske studier med pemetrexed.

Tilfælde af colitis (inklusive intestinal og rektal blødning, sommetider dødelig, intestinal nekrose og

typhliitis) er ikke almindeligt rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed i kliniske studier.

Tilfælde af pnemonia interstitialis med respiratorisk insufficiens, sommetider dødeligt, er ikke

almindeligt rapporteret hos patienter behandlet med pemetrexed i kliniske studier.

Hos patienter behandlet med pemetrexed er tilfælde af ødem rapporteret som ikke almindelig.

Øsophagitis/ strålings-øsophagitis er ikke almindeligt rapporteret under kliniske studier med

pemetrexed.

Sepsis, sommetider dødelig, blev rapporteret med frekvensen "almindelig" under kliniske studier med

pemetrexed.

I forbindelse med overvågning efter markedsføring er der rapporteret følgende bivirkninger hos

patienter behandlet med pemetrexed:

Hyperpigmentering er rapporteret med hyppigheden almindelig.

Ikke almindelige tilfælde af akut nyresvigt er rapporteret ved brug af pemetrexed alene og i

kombinationsbehandling med andre cytostatika (se pkt. 4.4). Nefrogen diabetes insipidus og renal

tubulær nekrose er indberettet efter markedsføring af lægemidlet med hyppigheden "ikke kendt".

Ikke almindelige tilfælde af strålingspneumonitis (se pkt. 4.4) er rapporteret hos patienter i

strålebehandling enten før, under eller efter behandling med pemetrexed.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af radiation recall hos patienter, som tidligere har fået stråle-

behandling (se pkt. 4.4).

Der er rapporteret ikke almindelige tilfælde af perifer iskæmi, som af og til medfører

ekstremitetsnekrose.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af bulløse tilstande omfattende Stevens-Johnsons syndrom og

toksisk epidermal nekrolyse, som i nogle tilfælde var dødelige.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af immunmedieret hæmolytisk anæmi hos patienter behandlet med

pemetrexed.

Der er rapporteret sjældne tilfælde af anafylaktisk shock.

Der er med ukendt hyppighed rapporteret erytematøst ødem, primært i underekstremiteterne.

Infektiøse og ikke-infektiøse sygdomme i dermis, hypodermis og/eller det subkutane væv (f.eks. akut

bakteriel dermo-hypodermitis, pseudocellulitis, dermatitis) er rapporteret med hyppigheden ikke

kendt.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

De rapporterede symptomer ved overdosering omfattede neutropeni, anæmi, trombocytopeni,

mucositis, sensorisk polyneuropati og udslæt. De forventede komplikationer ved overdosering

omfattede knoglemarvshæmning, som ytrede sig ved neutropeni, trombocytopeni og anæmi.

Derudover kan der optræde infektion med eller uden feber, diarré og/eller mucositis. Hvis der er

mistanke om overdosering, skal patienten monitoreres med blodtællinger og eventuelt i understøttende

behandling. Til afhjælpning af en overdosering af pemetrexed bør det overvejes at anvende

kalciumfolinat/folsyre.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske midler, folsyreanaloger, ATC-kode L01BA04

Pemetrexed er et bredspektret anti-cancer-antifolat, som virker ved at forstyrre de centrale

folatafhængige metaboliske processer, der er afgørende for celledannelsen.

In vitro

-forsøg har vist, at pemetrexed fungerer som et bredspektret anti-folat ved at hæmme

thymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og glycinamidribonucleotidformyltransferase

(GARFT), som er folatafhængige nøgleenzymer i forbindelse med

de novo

-biosyntesen af thymidin og

purinnukleotider. Pemetrexed transporteres ind i cellerne både via to proteintransportsystemer: den

reducerede folatbærer og membranens folatbindingsprotein. Når pemetrexed er trængt ind i cellen,

omdannes det hurtigt til polyglutamatformer via enzymfolylpolyglutamatsyntetase

Polyglutamatformerne forbliver i cellerne og fungerer som endnu mere potente hæmmere af TS og

GARFT. Polyglutamation er en tids- og koncentrationsafhængig proces, som primært finder sted i

tumorceller og i mindre grad i normalt væv. Polyglutamerede metabolitter har en forøget intracellulær

halveringstid, hvilket resulterer i en forlænget virkning af lægemidlet i maligne celler.

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med pemetrexed i alle undergrupper af den pædiatriske population for de godkendte indikationer (se

pkt 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Klinisk effekt

Mesoteliom

EMPHACIS, et randomiseret, enkeltblindet, fase 3-multicenterstudie med pemetrexed sammen med

cisplatin

versus

cisplatin alene til patienter, der ikke tidligere havde fået kemoterapi, og som led af

malignt pleuramesoteliom, viste, at de patienter, som blev behandlet med pemetrexed og cisplatin,

havde en klinisk meningsfuld længere median-levetid på 2,8 måneder end patienter, som kun blev

behandlet med cisplatin.

I løbet af studiet blev patienternes behandling suppleret med et lavdosistilskud af folsyre og B

vitamin for at mindske toksiciteten. Den primære analyse af dette studie blev udført på en population

bestående af alle de patienter, som var randomiseret til en behandlingsarm, og som modtog

studiemedicinen (randomiseret og behandlet). Der blev udført en undergruppeanalyse af de patienter,

som fik et folsyre- og B

-vitamintilskud under hele studieforløbet (fuldt tilskud). Resultaterne af disse

effektanalyser er vist i nedenstående tabel:

Effekt af pemetrexed sammen med cisplatin versus cisplatin alene

til patienter med malignt pleuramesoteliom

Randomiseret og behandlet

Fuldt tilskud

patienter

patienter

Effektparameter

pemetrexed/

cisplatin

Cisplatin

pemetrexed/

cisplatin

Cisplatin

(n = 226)

(n = 222)

(n = 168)

(n = 163)

Median overlevelse (OS)

(måneder)

12,1

13,3

10,0

(95 %-CI)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Log-rank-p-værdi*

0,020

0,051

Median-tid til tumorprogression

(måneder)

(95 %-CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log-rank-p-værdi*

0,001

0,008

Tid til behandlingssvigt

(måneder)

(95 %-CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log-rank-p-værdi*

0,001

0,001

Samlet responsrate**

41,3 %

16,7 %

45,5 %

19,6 %

(95 %-CI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2)

(37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fishers eksakte p-niveau*

< 0,001

< 0,001

Forkortelse:

CI = konfidensinterval

* p-værdi henviser til sammenligning mellem arme.

** I pemetrexed/cisplatin-armen, randomiseret og behandlet (n = 225) og fuldt tilskud (n = 167)

Ved hjælp af lungecancersymptomskalaen blev der påvist en statistisk signifikant bedring af de klinisk

relevante symptomer (smerte og dyspnø) i forbindelse med malignt pleuramesoteliom i

pemetrexed/cisplatin-armen (212 patienter)

versus

armen med cisplatin alene (218 patienter). Der blev

også observeret en signifikant forskel ved test af lungefunktionen. Spredningen mellem behandlings-

armene viste sig ved en forbedring af lungefunktionen i pemetrexed/cisplatin-armen og en med tiden

dårligere lungefunktion i kontrolarmen.

Der foreligger en begrænset mængde data for de patienter med malignt pleuramesoteliom, som blev

behandlet med pemetrexed alene. Pemetrexed i en dosis på 500 mg/m

blev undersøgt som enkeltstof-

behandling til 64 patienter med malignt pleuramesoteliom, som ikke tidligere havde modtaget

kemoterapi. Den samlede responsrate var 14,1 %.

NSCLC, 2. linje-behandling

Et åbent, randomiseret fase 3-multicenterstudie med pemetrexed

versus

docetaxel til patienter med

lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC (ikke-småcellet lungekræft), der tidligere var behandlet

med kemoterapi, har vist en median-overlevelsestid på 8,3 måneder for patienter, som blev behandlet

med pemetrexed (intent-to-treat-population n = 283), og 7,9 måneder for patienter, som blev behandlet

med docetaxel (ITT n = 288). Forudgående kemoterapi inkluderede ikke pemetrexed. En analyse af

virkningen på NSCLCs histologi for behandlingens virkning på overlevelse var til fordel for

pemetrexed

versus

docetaxel bortset fra cancerformer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller

(n=399; 9,3

versus

8,0 måneder, justeret HR= 0,78; 95 % CI= 0,61-1,00; p= 0,047) og til fordel for

docetaxel for carcinom af pladeepitelceller (n= 172; 6,2

versus

7,4 måneder, justeret HR = 1,56; 95 %

CI= 1,08-2,26; p= 0,0018). Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i pemetrexeds

sikkerhedsprofil inden for de histologiske undergrupper.

Begrænsede kliniske data fra et andet randomiseret fase 3 kontrolleret studie tyder på, at effektdata

(total overlevelse, progressionsfri overlevelse) for pemetrexed er sammenlignelig for patienter, som

tidligere er behandlet med docetaxel (n=41), og patienter, som ikke tidligere har fået

docetaxelbehandling (n=540).

Effekt af pemetrexed versus docetaxel mod NSCLC – ITT-population

Pemetrexed

Docetaxel

Overlevelsestid (måneder

Median (m)

95 %-CI for median

(n = 283)

(7,0-9,4)

(n = 288)

(6,3-9,2)

95 %-CI for HR

P-værdi for non-inferioritet (HR)

0,99

(0,82-1,20)

0,226

Progressionsfri overlevelse (måneder)

Median

(n = 283)

(n = 288)

HR (95 %-CI)

0,97 (0,82-1,16)

Tid til behandlingssvigt (TTTF – måneder)

Median

(n = 283)

(n = 288)

HR (95 %-CI)

0,84 (0,71-0,997)

Respons

(n: kvalificeret til respons)

Responsrate (%) (95 %-CI)

Stabil sygdom (%)

(n = 264)

9,1 (5,9-13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7-12,8)

46,4

Forkortelser: CI = konfidensinterval; HR = hazard-ratio; ITT = intent to treat; n = samlet populationsstørrelse.

NSCLC, 1. linje-behandling

Et randomiseret, åbent, fase 3-multicenterstudie af pemetrexed plus cisplatin mod gemcitabin plus

cisplatin med patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi, med lokalt fremskreden eller

metastatisk (fase IIIb eller IV) ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) viste, at pemetrexed plus

cisplatin (Intent-To-Treat [ITT] population n=865) mødte dets primære endepunkt og viste lignende

klinisk virkning som gemcitabin plus cisplatin (ITT n=863) på total overlevelse (justeret hazard ratio

0,94; 95 % CI = 0,84-1,05). Alle patienter, der var inkluderet i dette studie havde en ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group) performancestatus på 0 eller 1.

De primære effektanalyser var baseret på ITT-populationen. Følsomhedsanalyser af hovedvirkningens

endepunkter blev også bedømt ud fra den protokolkvalificerede (PQ) population. Effektalyser med

brug af PQ-populationen er konsistente med analyser for ITT-populationen og understøtter non-

inferiøriteten af AC mod GC.

Progressionsfri overlevelse (PFS) og størrelsen af det totale respons var ens mellem de to

behandlingsarme: Middel PFS var 4,8 måneder for pemetrexed plus cisplatin mod 5,1 måneder for

gemcitabin plus cisplatin (justeret hazard ratio 1.04; 95 % CI = 0,94-1,15) og det totale respons var

30,6 % (95 % CI = 27,3- 33,9) for pemetrexed plus cisplatin mod 28,2 % (95 % CI = 25,0-31,4) for

gemcitabin plus cisplatin. PFS data blev delvist bekræftet af en uafhængig undersøgelse (400/1715

patienter blev randomiseret og udvalgt til undersøgelsen).

Analysen af indvirkningen på NSCLC-histologien for total overlevelse viste klinisk relevante forskelle

i overlevelse baseret på histologi, se nedenstående tabel.

Effekt af pemetrexed + cisplatin mod gemcitabin + cisplatin ved 1. linje-behandling af ikke-

småcellet lungecancer – ITTpopulation og histologiske undergrupper.

ITT-population

og histologiske

undergrupper

Middel overlevelse i måneder

(95% CI)

Justeret

Hazard ratio

(HR)

(95% CI)

Superioritet

p-værdi

Pemetrexed + Cisplatin

Gemcitabine + Cisplatin

ITT population

(N = 1.725)

10.3

(9,8 – 11.2)

N=862

10,3

(9,6 – 10,9)

N=863

0,94

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenocarcinom

(N=847)

12,6

(10,7 – 13,6)

N=436

10,9

(10,2 – 11,9)

N=411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Store celler

(N=153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N=76

(5,5 – 9,0)

N=77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Andre

(N=252)

(6,8 – 10,2)

N=106

(8,1 – 10,6)

N=146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Pladeepitelceller

(N=473)

(8,4 – 10,2)

N=244

10,8

(9,5 – 12,1)

N=229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Forkortelser: CI = konfidensinterval; ITT = intent-to-treat; N = samlet populationsstørrelse.

Statistisk signifikans for non-inferiøritet med hele konfidensintervallet for HR pænt under 1,17645 for non-

inferiøritet-margin (p <0,001).

Kaplan Meier-kurver over overlevelse (OS, overall survival) efter histologi

Der blev ikke set klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed plus cisplatin inden

for de histologiske undergrupper.

Patienter, der blev behandlet med pemetrexed og cisplatin, havde brug for færre transfusioner (16,4 %

mod 28,9 %; p<0,001), transfusioner af røde blodlegemer (16,1 % mod 27,3 %; p<0,001) og

blodpladetransfusioner (1,8 % mod 4,2 %; p=0,002). Patienterne behøvede ligeledes mindre

erythropoietin/darbopoietin (10,4 % mod 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % mod 6,1 %;

p=0,004) og midler med jern (4,3 5 mod 7,0 %; p=0,021).

NSCLC, vedligeholdelsesbehandling

JMEN

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase 3-multicenterstudie (JMEN) sammenlignede

virkning og sikkerhed af vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus bedste understøttende pleje

(BSC) (n = 441) med placebo plus BSC (n = 222) hos patienter med lokalt fremskreden (trin IIIB)

eller metastatisk (trin IV) ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), som ikke fik bedring efter 4 serier

med 1. linje-dubletbehandling bestående af cisplatin eller carboplatin sammen med gemcitabin,

paclitaxel eller docetaxel. 1. linje-dubletbehandling inkluderende pemetrexed blev ikke inkluderet.

Adenocarcinoma

Survival Time (months)

Survival Probability

Large Cell Carcinoma

Survival Time (months)

Survival Probability

Alle patienter, som var inkluderet i dette studie, havde en ECOG performancestatus på 0 eller 1.

Patienterne fik vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression. Virkning og sikkerhed blev

målt fra tidspunktet for randomisering efter gennemført 1. linje-(induktions) behandling. Patienterne

fik i gennemsnit 5 serier vedligeholdelsesbehandling af pemetrexed og 3,5 serier af placebo. I alt

gennemførte 213 (48,3%) patienter ≥6 serier og i alt 103 (23,4%) ≥10 serier med pemetrexed.

Studiet mødte dets primære endepunkt og viste statistisk signifikant forbedring i PFS i pemetrexed-

delen i forhold til placebodelen (n = 581, en uafhængig overvåget population, gennemsnit på

henholdsvis 4 måneder og 2 måneder) (hazard ratio = 0,60, 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Den

uafhængige undersøgelse af patientscanninger bekræftede PFS fundene som fastslået af investigator.

Den gennemsnitlige overlevelse (OS, overall survival) for den totale population (n = 663) var 13,4

måneder for pemetrexed-delen og 10,6 måneder for placebodelen, hazard ratio = 0,79 (95% CI = 0,65-

0,95; p = 0,01192).

I lighed med andre studier med pemetrexed blev der i JMEN set en forskel i virkning i

overensstemmelse med NSCLC´s histologi. For patienter med NSCLC bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 430), uafhængig overvåget population) var middel

PFS 4,4 måneder for pemetrexed-delen og 1,8 måneder for placebodelen, hazard ratio = 0,47, 95% CI

= 0,37-0,60; p=0,00001. Den gennemsnitlige OS for patienter med NSCLC bortset fra cancer

hovedsageligt bestående af pladeepitelceller (n = 481) var 15,5 måneder for pemetrexed-delen og 10,3

måneder for placeboarmen (hazard ratio = 0,70, 95% CI = 0,56 – 0,88, p = 0,002). Ved at inkludere

induktionsfasen blev middel OS for patienter med NSCLC bortset fra cancer hovedsageligt bestående

af pladeepitelceller 18,6 måneder for pemetrexed-delen og 13,6 måneder for placebodelen (hazard

ratio=0,71, 95% CI = 0,56 – 0,88, p=0,002).

PFS og OS resultaterne hos patienter med pladecellehistologi tydede ikke på nogen fordel for

pemetrexed i forhold til placebo.

Der blev ikke set nogen klinisk relevante forskelle i sikkerhedsprofilen for pemetrexed inden for de

histologiske undergrupper.

JMEN: Kaplan Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS,

overall survival). Pemetrexed versus placebo hos patienter med NSCLC bortset fra cancer

hovedsagelig bestående af pladeepitelceller:

Progressionsfri overlevelse

Total overlevelse (OS)

PARAMOUNT

Et multi-center, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie (PARAMOUNT)

sammenlignede virkningen og sikkerheden af fortsat vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed plus

bedste understøttende pleje (BSC, Best Supportive Care) (n=359) med placebo plus BSC (n=180) hos

PFS Time (months)

PFS Probability

Pemetrexed

Placebo

Survival Time (months)

Survival Probability

Pemetrexed

Placebo

patienter med lokalt fremskreden (stadium IIIB) eller metastaserende (stadium IV) ikke-småcellet

lungecancer (NSCLC) bortset fra cancer hovedsageligt bestående af pladeepitelceller, som ikke

progredierede efter 4 serier med 1. linje-dubletbehandling bestående af pemetrexed i kombination med

cisplatin.

Ud af de 939 patienter, som blev behandlet med pemetrexed og cisplatin i induktionfasen, blev 539

patienter randomiseret til vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed eller placebo. 44,9 % af de

randomiserede patienter havde komplet/partielt respons, og 51,9 % af de randomiserede patienter

havde respons i form af stabil sygdom på pemetrexed og cislatin induktionsbehandling.

De patienter, som blev randomiseret til vedligeholdelsesbehandling, skulle have en ECOG

performancestatus på 0 eller 1. Median-tiden fra start af pemetrexed og cisplatin-induktionsbehandling

til start af vedligeholdelsesbehandling var 2,96 måneder i både pemetrexed- og placeboarmen. De

randomiserede patienter fik vedligeholdelsesbehandling indtil sygdomsprogression. Virkning og

sikkerhed blev målt fra randomiseringstidspunktet efter fuldførelse af 1. linje-behandlingen

(induktionsbehandlingen). Median var 4 serier af vedligeholdelsesbehandling med pemetrexed og 4

serier med placebo. I alt fuldførte 169 patienter (47,1 %) ≥ 6 serier af vedligeholdelsesbehandlingen

med pemetrexed, hvilket svarer til mindst 10 komplette serier pemetrexed.

Studiets primære endepunkt blev mødt og viste en statistisk signifikant forbedring i PFS i pemetrexed-

armen over for placebo-armen (n = 472, uafhængigt evalueret population; median på henholdsvis

3,9 måneder og 2,6 måneder) (hazard ratio = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Den uafhængige

evaluering af patienternes skanninger bekræftede investigatorernes vurdering af PFS. Investigatorernes

mediane PFS-vurdering for de randomiserede patienter var 6,9 måneder for pemetrexed-armen og 5,6

måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,59; 95% CI = 0,47-0,74) målt fra start af pemetrexed og

cisplatin førstelinje-induktionsbehandling.

Efter induktionsbehandling med pemetrexed plus cisplatin (4 serier) var behandling med pemetrexed

statistisk superior i forhold til placebo med hensyn til total overlevelse (median 13,9 måneder

versus

11,0 måneder, hazard ratio = 0,78; 95 % CI=0,64-0,96; p=0,0195). På tidspunktet for den endelige

analyse af den totale overlevelse var 28,7 % af patienterne i pemetrexed-armen i live eller kunne ikke

følges op

versus

21,7 % i placebo-armen. Den relative behandlingseffekt af pemetrexed var internt

konsistent imellem undergrupperne (inklusive sygdomsstadie, induktionsrespons, ECOG

performancestatus, rygestatus, køn, histologi og alder) og svarende til det, som blev observeret i

analyserne for den ikke-justerede totale overlevelse og progressionsfrie overlevelse. Den 1-årige og 2-

årige overlevelsesrate for patienterne i behandling med pemetrexed var henholdsvis 58 % og 32 %

sammenlignet med 45 % og 21 % for patienterne i placebo-behandling. Målt fra starttidspunktet for

pemetrexed plus cisplatin førstelinje-induktionsbehandling var den mediane overlevelse 16,9 måneder

for pemetrexed-armen og 14,0 måneder for placebo-armen (hazard ratio= 0,78, 95 % CI= 0,64-0,96).

64,3 % af pemetrexed-patienterne og 71,7 % af placebo-patienterne fik behandling efter studiet.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-kurver for progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse

(OS, overall survival) for pemetrexed-induktionsbehandling efterfulgt af pemetrexed-

vedligeholdelsesbehandling vs. placebo hos patienter med NSCLC bortset fra cancer

hovedsagelig bestående af pladeepitelceller (målt fra randomiseringen)

rogressionsfri overlevelse

Total overlevelse

Sikkerhedsprofilerne for vedligeholdelsesbehandlingen med pemetrexed var sammenlignelig i de to

studier JMEN og PARAMOUNT.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Pemetrexeds farmakokinetiske egenskaber efter enkeltstofadministration er blevet vurderet hos 426

cancerpatienter med forskellige typer massive tumorer i doser på 0,2-838 mg/m

infunderet over 10

minutter. Pemetrexed har et steady state-fordelingsvolumen

9 l/m

In vitro

-forsøg tyder på, at

omtrent 81 % bindes til plasmaproteiner. Bindingen blev ikke bemærkelsesværdigt påvirket af

varierende grader af nedsat nyrefunktion. Pemetrexed gennemgår en begrænset metabolisering i

leveren. Pemetrexed udskilles primært med urinen, og 70-90 % af den indgivne dosis kan genfindes

uforandret i urinen inden for de første 24 timer efter indgift.

In vitro

-studier indikerer, at pemetrexed

udskilles ved aktiv sekretion via OAT3 (organisk anion-transporter). Pemetrexeds samlede systemiske

clearance er 91,8 ml/min, og halveringstiden i plasma er 3,5 timer hos patienter med normal nyre-

funktion (kreatinin-clearance på 90 ml/min). Der er en moderat variation i clearance blandt patienterne

på 19,3 %. Pemetrexeds samlede systemiske eksponering (AUC) og maksimale plasmakoncentration

er proportionalt stigende med dosis. Pemetrexeds farmakokinetik er ensartet over flere

behandlingscykler.

De farmakokinetiske egenskaber for pemetrexed påvirkes ikke af samtidig indgivelse af cisplatin. Oral

folsyre og intramuskulært tilskud af B

-vitamin påvirker ikke pemetrexeds farmakokinetik.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Indgift af pemetrexed til gravide mus resulterede i lavere føtal levedygtighed, lavere føtal fødselsvægt,

ufuldstændig forbening af visse skeletstrukturer og ganespalte.

Indgift af pemetrexed til hanmus resulterede i reproduktionstoksicitet karakteriseret ved nedsatte

fertilitetsrater og testikelatrofi. Der blev set en påvirkning af testiklerne (degenerering/nekrose af

seminiferous epithelium) i et studie udført i beaglehunde, der fik intravenøse bolus injektioner i 9

måneder. Dette tyder på, at pemetrexed kan nedsætte fertiliteten hos hanner. Fertiliteten hos hunner

blev ikke undersøgt.

Pemetrexed var hverken mutagent i

in vitro

-testen for kromosomafvigelse hos kinesiske hamstere eller

i Ames-testen. Pemetrexed har vist sig at være clastogent hos mus i

in vivo

-mikronukleustesten.

Der er ikke foretaget studier til klarlæggelse af pemetrexeds mulige karcinogene effekt.

PFS Time (Months)

Time (Months)

Survival Probability

lity

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pemetrexed

Placebo

OS Time (Months)

OS Probability

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Trometamol (til pH-justering)

Citronsyre, vandfri

Metionin

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Pemetrexed er fysisk inkompatibelt med fortyndinger, der indeholder calcium, heriblandt Ringers

laktat og Ringers væske. Samtidig indgivelse af pemetrexed og andre lægemidler og fortyndinger er

ikke blevet undersøgt og kan derfor ikke anbefales.

Armisarte indeholder trometamol som hjælpestof. Trometamol er uforenelig med cisplatin og

resulterer i nedbrydning af cisplatin. Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler.

Intravenøse linjer skal skylles efter administration af Armisarte.

6.3

Opbevaringstid

Ubrudt hætteglas

18 måneder.

Fortyndet opløsning

Infusionsopløsninger af pemetrexed har vist sig at have en kemisk og fysisk holdbarhed på 24 timer

ved stuetemperatur

og 7 dage

ved køleskabstemperatur. Ud fra et mikrobiologisk synspunkt skal

opløsningen bruges straks. Hvis det ikke anvendes straks, er opbevaringstiden under anvendelse og

opbevaringsbetingelserne forud for anvendelse brugerens ansvar og vil normalt ikke være længere end

24 timer ved 2 °C - 8 °C med mindre fortynding har fundet sted under kontrollerede og validerede

aseptiske betingelser.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab og transporteres nedkølet (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Farveløs hætteglas (type I) med type 1 gummiserumprop (bromobutyl) og aluminiumshætte med

polypropylen skive. Hætteglassene

må eller må ikke være opbevaret i et beskyttende hylster.

Pakningsstørrelser

1 x 4 ml hætteglas (100 mg/4 ml)

1 x 20 ml hætteglas (500 mg/20 ml)

1 x 34 ml hætteglas (850 mg/34 ml)

1 x 40 ml hætteglas (1000 mg/40 ml)

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Anvend aseptisk teknik ved fortynding af pemetrexed til intravenøs infusion.

Beregn den nødvendige dosis og det nødvendige antal hætteglas med Armisarte.

Armisarte må kun fortyndes med 5% glucoseopløsning,uden konserveringsmiddel. Passende

mængde pemetrexedkonsentrat skal fortyndes til 100 ml med 5 % glucoseopløsning

og indgives

som langsom intravenøs infusion over 10 minutter.

Pemetrexedinfusionsopløsninger, der er forberedt som angivet ovenfor, er kompatible med

indgivelsessæt og dropposer belagt med polyvinylchlorid og polyolefin.

Parenterale lægemidler skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarvning før indgift. Hvis

der observeres partikler, må opløsningen ikke indgives.

Pemetrexed-infusionsvæske er kun beregnet til engangsbrug. Ikke anvendt lægemiddel samt

affald herfra skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Forsigtighedsregler i forbindelse med forberedelse og administration

Som med et hvilket som helst andet potentielt toksisk lægemiddel til behandling af kræft skal der

udvises forsigtighed ved håndtering og forberedelse af infusionsopløsninger af pemetrexed. Det

anbefales at bruge handsker. Hvis pemetrexedopløsning kommer i kontakt med huden, skal det berørte

område straks vaskes grundigt med vand og sæbe. Hvis pemetrexedopløsning kommer i kontakt med

slimhinderne, skal de skylles grundigt med vand. Pemetrexed er ikke blæretrækkende. Der findes ikke

en specifik modgift mod ekstravasation af pemetrexed. Der er kun rapporteret enkelte tilfælde af

ekstravasation af pemetrexed, som investigatoren ikke betragtede som alvorlige. Som med andre ikke-

blæretrækkende stoffer skal eventuel ekstravasation håndteres i henhold til lokal standardpraksis.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegi 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

EU/1/15/1063/004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 18. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/87733/2016

EMEA/H/C/004109

EPAR sammenfatning for offentligheden

Armisarte

pemetrexed

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Armisarte. Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af

en markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Armisarte bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Armisarte, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Armisarte, og hvad anvendes det til?

Armisarte er et kræftlægemiddel til behandling af to typer af lungekræft:

malignt pleuramesoteliom (kræft i lungehinderne, der sædvanligvis skyldes udsættelse for asbest).

Det anvendes hertil sammen med cisplatin hos patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi, og

hos hvem kræften ikke kan fjernes ved operation

fremskreden ikke-småcellet lungekræft af typen ikke-pladecellekarcinom, hvor det enten anvendes

i kombination med cisplatin hos tidligere ubehandlede patienter eller som eneste behandling hos

patienter, der tidligere har fået kræftbehandling. Det kan desuden anvendes som

vedligeholdelsesbehandling hos patienter, der har fået platinbaseret kemoterapi.

Armisarte er et "hybridt lægemiddel". Det betyder, at Armisarte svarer til et "referencelægemiddel",

som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU). Referencelægemidlet er her Alimta, men fås i

en anden form. Alimta fås som et pulver, der anvendes til fremstilling af en opløsning til drop i en vene

(infusionsvæske), mens Armisarte fås som en koncentreret væske, der anvendes til fremstilling af en

infusionsvæske.

Tidligere kaldet Pemetrexed Actavis

Armisarte

EMA/87733/2016

Side 2/3

Armisarte indeholder det aktive stof pemetrexed.

Hvordan anvendes Armisarte?

Armisarte fås som et koncentrat til infusionsvæske, opløsning, til infusion i en vene. Lægemidlet

udleveres kun på recept og bør kun gives under overvågning af en læge, der er specialiseret i brug af

kræftmedicin.

Den anbefalede dosis er 500 mg pr. kvadratmeter legemsoverflade (beregnet efter patientens højde og

vægt). Det gives hver tredje uge ved en infusion, der varer 10 minutter. For at mindske bivirkningerne

under behandlingen med Armisarte bør patienten få binyrebarkhormon (en type lægemiddel, der

mindsker inflammation), folsyre (en type vitamin) og indsprøjtninger med vitamin B12. Når Armisarte

gives sammen med cisplatin, bør der desuden før og efter cisplatin gives medicin mod kvalme og

opkastninger samt væsketilskud for at forhindre udtørring.

Hvis patienten får unormale blodtal, eller der opstår visse andre bivirkninger, bør behandlingen

udsættes eller ophøre. Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes er en del af

EPAR.

Hvordan virker Armisarte?

Det aktive stof i Armisarte, pemetrexed, er et vævsgiftigt (cytotoksisk) lægemiddel (dvs. det dræber

celler, der deler sig, såsom kræftceller) i gruppen "antimetabolitter". I kroppen omdannes pemetrexed

til en aktiv form, der blokerer de enzymer, der medvirker ved dannelsen af nukleotider (byggestenene

i DNA og RNA, cellernes genetiske materiale). Dannelsen af DNA og RNA bremses derved af den aktive

form af pemetrexed. Dette forhindrer cellerne i at dele og formere sig. I kræftceller omdannes

pemetrexed hurtigere til den aktive form end i normale celler. Derfor findes den aktive form af

lægemidlet i højere koncentration og virker i længere tid i kræftceller end i normale celler. Det får

kræftcellerne til at dele sig langsommere, men har kun ringe virkning på normale celler.

Hvordan er Armisarte blevet undersøgt?

Virksomheden fremlagde data fra faglitteraturen om pemetrexed. Der var ikke brug for yderligere

undersøgelser, da Armisarte er et hybridt lægemiddel, som gives ved infusion og indeholder samme

aktive stof som referencelægemidlet Alimta.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Armisarte?

Da Armisarte er et hybridt lægemiddel, der gives ved infusion og indeholder samme aktive stof som

referencelægemidlet, antages det at have de samme fordele og risici som referencelægemidlet.

Hvorfor er Armisarte blevet godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s

krav er påvist, at Armisarte er sammenligneligt med Alimta. Det var derfor CHMP's opfattelse, at

fordelene opvejer de identificerede risici som for Alimta. Udvalget anbefalede, at Armisarte godkendes

til anvendelse i EU.

Armisarte

EMA/87733/2016

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Armisarte?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Armisarte anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Armisarte, herunder passende forholdsregler, som sundhedspersonale og patienter skal følge.

Yderligere oplysninger fremgår af resuméet af risikostyringsplanen.

Andre oplysninger om Armisarte

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Pemetrexed Actavis den 18. januar 2016. Lægemidlets navn blev ændret til Armisarte den

10. februar 2016.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Armisarte findes på agenturets

websted under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om behandling med Armisarte, kan du læse indlægssedlen (også

en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2016.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information