Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
22-01-2020
28-05-2018
Side 1 af 7
Indlægsseddel: Information til brugeren
Aripiprazole Amneal 5 mg, tabletter
Aripiprazole Amneal 10 mg, tabletter
Aripiprazole Amneal 15 mg, tabletter
Aripiprazole Amneal 30 mg, tabletter
aripiprazol
Læs denne indlægsseddel grundigt, før du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder
vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg hos lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen
til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du oplever bivirkninger, herunder bivirkninger, som
ikke er nævnt her. Se afsnit 4.
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen:
1. Virkning og anvendelse
2. Det skal du vide, før du begynder at tage Aripiprazole Amneal
3. Sådan skal du tage Aripiprazole Amneal
4. Bivirkninger
5. Opbevaring
6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Aripiprazole Amneal indeholder det virksomme stof aripiprazol og tilhører en gruppe lægemidler, der
kaldes antipsykotika. Det anvendes til behandling af voksne samt unge fra 15 år, der lider af
sygdomme,
kendetegnes
symptomer
hallucinationer,
mistænksomhed
vrangforestillinger, usammenhængende tale og adfærd samt nedslået stemningsleje. Mennesker med
denne tilstand kan lide af depression, skyldfølelse, nervøsitet eller anspændthed.
Kontakt lægen, hvis du får det værre, eller hvis du ikke får det bedre.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage Aripiprazole Amneal
Tag ikke Aripiprazol Amneal
hvis du er allergisk over for aripiprazol eller et af de øvrige indholdsstoffer i Aripiprazole Amneal
(angivet i afsnit 6).
Advarsler og forholdsregler
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Aripiprazole Amneal, hvis du lider af eller har lidt
af en eller flere af nedenstående tilstande eller sygdomme:
Højt blodsukker (kendetegnet af symptomer som overdreven tørst, udskillelse af store mængder
urin, øget appetit og en følelse af svaghed), eller hvis der er tilfælde af diabetes i familien.
Anfald.
Side 2 af 7
Ufrivillige, uregelmæssige muskelbevægelser, især i ansigtet.
Hjertekarsygdom,
hjertekarsygdom
familien,
slagtilfælde
eller
forbigående
slagtilfælde,
unormalt blodtryk.
Blodpropper eller hvis der har været tilfælde af blodpropper i familien, da antipsykotika er kædet
sammen med dannelse af blodpropper.
Tidligere problemer med spilafhængighed.
Kontakt lægen hvis du tager på i vægt, begynder at bevæge dig unormalt, oplever døsighed, der
påvirker dine normale dagligdags aktiviteter, oplever synkebesvær eller symptomer på allergi.
Hvis du er ældre, som lider af demens (tab af hukommelse og andre mentale evner), skal du eller dine
pårørende fortælle din læge, hvis du har haft et slagtilfælde eller et forbigående slagtilfælde.
Kontakt straks lægen hvis du har tanker om at skade dig selv.
Der har været indberetninger om selvmordstanker og selvmordsadfærd i forbindelse med aripiprazol-
behandling.
Kontakt straks lægen, hvis du lider af muskelstivhed eller manglende fleksibilitet og høj feber,
svedeture, ændret mental tilstand eller meget hurtig eller uregelmæssig hjerterytme.
Børn og unge
Aripiprazole Amneal må ikke gives til børn og unge under 15 år. Spørg lægen eller på apoteket, før du
tager Aripiprazole Amneal.
Brug af anden medicin sammen med Aripiprazole Amneal
Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.
Blodtrykssænkende medicin: Aripiprazole Amneal kan forøge virkningen af medicin, som anvendes
til at sænke blodtrykket. Kontakt lægen, hvis du tager blodtryksregulerende medicin.
Hvis du tager Aripiprazole Amneal sammen med visse typer medicin, skal din dosis af Aripiprazole
Amneal muligvis ændres. Det er især vigtigt at fortælle lægen hvis du tager:
Medicin, der regulerer hjerterytmen.
Antidepressiva eller naturlægemedicin, som anvendes til at behandle depression og angst.
Medicin mod svampeinfektion
Visse lægemidler til behandling af HIV-infektion.
Krampestillende lægemidler til behandling af epilepsi.
Medicin, som øger serotoninniveauet: triptaner, tramadol, tryptophan, SSRI'er (f.eks. paroxetin og
fluoxetin), tricykliske lægemidler (fx clomipramin, amitriptylin), pethidin, perikon og venlafaxin.
Disse lægemidler øger risikoen for bivirkninger. Oplever du uventede symptomer, mens du tager et
eller flere af disse lægemidler sammen med Aripiprazole Amneal, skal du kontakte din læge.
Brug af Aripiprazole Amneal sammen med fødevarer, drikke og alkohol
Aripiprazole Amneal kan tages uafhængigt af måltider.
Du bør ikke indtage alkohol mens du er i behandling med Aripiprazole Amneal.
Graviditet, amning og fertilitet
Side 3 af 7
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid eller planlægger at blive gravid, skal
du spørge din læge eller apotekspersonalet, før du tager dette lægemiddel.
Følgende symptomer kan opstå hos nyfødte, hvor moderen har anvendt Aripiprazole Amneal i det
sidste
trimester
sidste
måneder
graviditeten):
rystelser,
muskelstivhed
og/eller
muskelsvaghed, døsighed, ophidselse, vejrtrækningsproblemer og problemer med at die. Hvis dit barn
får et eller flere af disse symptomer, bør du kontakte din læge.
Det er vigtigt at du straks fortæller det til lægen, hvis du ammer. Du må ikke amme hvis du er i
behandling med Aripriprazol Amneal.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Du må ikke køre bil eller betjene værktøj eller maskiner, før du ved, hvordan Aripiprazole Amneal
påvirker dig.
Aripiprazole Amneal indeholder allura rød AC aluminium lak (E129)
Aripiprazole Amneal 10 mg og 30 mg tabletter indeholder azo-farvestoffet allura rød AC aluminium
lak (E129), der kan forårsage allergiske reaktioner.
3.
Sådan skal du tage Aripiprazole Amneal
Tag altid Aripiprazole Amneal nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl,
så spørg lægen eller apotekspersonalet.
Forsøg at tage Aripiprazole Amneal på samme tidspunkt hver dag. De kan tages både med og uden
mad. Tabletten skal altid tages sammen med vand, og den skal synkes hel.
Den anbefalede dosis til voksne er 15 mg én gang dagligt.
Lægen kan dog ordinere en lavere eller
højere dosis op til maksimalt 30 mg én gang dagligt.
Brug til børn og unge
Aripiprazole kan startes som en lav dosis i oral opløsning (væskeform). Dosen kan øges gradvist til
den anbefalede dosis for unge på 10 mg én gang dagligt
. Lægen kan dog ordinere en lavere eller
højere dosis op til maksimalt 30 mg én gang dagligt.
(Der anvendes alternative produkter med samme indholdsstof til doser, der ikke kan opnås med dette
produkt)
Kontakt lægen eller apoteket, hvis du mener at effekten af Aripiprazole Amneal er for kraftig eller for
svag.
Hvis du har taget for meget Aripiprazole Amneal
Hvis du opdager, at du har taget flere Aripiprazole Amneal tabletter, end din læge har anbefalet (eller
hvis en anden har taget dine aripiprazol-tabletter), skal du straks kontakte din læge. Hvis du ikke kan
komme i kontakt med lægen, skal du tage til det nærmeste hospital og medbringe pakningen.
Hvis du glemmer at tage Aripiprazole Amneal
Side 4 af 7
Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den manglende dosis, straks når du kommer i tanke om det.
Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.
Hvis du holder op med at tage Aripiprazole Amneal
Du må ikke ændre din dosis eller holde op med at tage Aripiprazole Amneal dagligt uden først tale
med din læge, selvom du har fået det bedre.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Almindelige (kan forekomme hos mellem 1 og 10 patienter):
Ukontrollerbare rykkende eller spjættende bevægelser, hovedpine, træthed, kvalme, opkastning, en
ubehagelig fornemmelse i maven, forstoppelse, øget spytproduktion, svimmelhed, søvnproblemer,
rastløshed, ængstelse, døsighed, rystelser og sløret syn.
Ikke almindelige (kan forekomme hos mellem 1 og 100 patienter):
Nogle patienter kan føle svimmelhed, især når de rejser sig fra liggende eller siddende stilling, eller
hurtig hjertefrekvens (puls) eller dobbeltsyn.
Nogle patienter kan føle nedtrykthed.
Øget niveau af hormonet prolaktin i blodet. Nogle patienter kan opleve ændret eller øget seksuel
interesse.
Følgende bivirkninger er rapporteret siden aripiprazol præparater kom på markedet, men hyppigheden
af dem er ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes på grundlag af tilgængelige data):
Ændring
niveauet
visse
blodceller,
unormalt
hjerteslag,
pludseligt
uforklarligt
dødsfald,
hjerteanfald, allergiske reaktioner (f.eks. hævelse i munden, tunge, ansigt og hals, kløe, udslæt), højt
blodsukker, opstået eller forværret diabetes, ketoacidose (ketoner i blod og urin) eller koma, lavt
natriumniveau i blodet, vægtøgning,
vægttab, appetitløshed, nervøsitet, ophidselse, angstfølelse,
overdreven
spilletrang
selvmordstanker,
selvmordsforsøg
selvmord,
taleforstyrrelse,
krampeanfald, serotoninsyndrom (en reaktion, der kan forårsage lykkefølelse, døsighed, klodsethed,
rastløshed, en følelse af at være beruset, feber, svedeture eller stive muskler), kombination af feber,
muskelstivhed, hurtigere vejrtrækning, svedeture, reduceret bevidsthed og pludselige ændringer i
blodtryk
hjertefrekvens,
besvimelse,
højt
blodtryk,
blodpropper
venerne
især
benene
(symptomerne er bl.a. hævelse, smerter og rødmen af benet), som kan bevæge sig via blodkar til
lungerne og forårsage brystsmerter og vejrtrækningsbesvær (søg straks læge, hvis du oplever nogen af
disse symptomer), kramper i musklerne omkring talecentret, fejlsynkning af føde med risiko for
lungebetændelse, synkebesvær, inflammation i bugspytkirtlen, leversvigt, leverbetændelse, gulfarve i
hud og øjets hvide del, rapportering af unormale levertestværdier, ubehag i maven, diarré, udslæt og
lysfølsomhed, usædvanligt hårtab eller tyndt hår, kraftig svedproduktion, stivhed eller kramper,
muskelsmerter, svaghed, ufrivillig vandladning, vandladningsbesvær, langvarig og/eller smertefuld
erektion, problemer med at holde varmen eller med at komme af med varmen, brystsmerter, hævede
hænder, ankler eller fødder, aggression og hikke.
ældre
patienter
demens
der rapporteret
flere dødsfald
under
behandling
aripiprazol. Desuden er der rapporteret tilfælde af slagtilfælde eller forbigående slagtilfælde.
Andre bivirkninger hos børn og unge
Side 5 af 7
Unge på 15 år og derover har haft bivirkninger svarende i hyppighed og type til bivirkningerne hos
voksne. Dog var søvnighed, ukontrollerbare rykkende eller spjættende bevægelser, rastløshed og
træthed meget hyppige (flere end mellem 1 og 10 patienter), og smerter i den øvre maveregion, tør
mund, øget hjertefrekvens (puls), vægtøgning, øget appetit, sitren i muskler, ukontrolleret bevægelse
af lemmer og svimmelhed, især når patienten rejser sig fra liggende eller siddende stilling, var
”almindelige” (mere end mellem 1 og 100 patienter).
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder
også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan
også indberette bivirkninger direkte til
Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides Gade 1, 2300 København S.
Websted: www.meldenbivirkning.dk eller E-mail: dkma@dkma.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden
af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar Aripripazole Amneal utilgængeligt for børn.
Brug ikke Aripiprazole Amneal efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen
er den sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningens indhold og yderligere oplysninger
Aripiprazole Amneals indhold
Det virksomme stof er aripiprazol.
Aripiprazole Amneal 5 mg tablet indeholder 5 mg aripiprazol.
Aripiprazole Amneal 10 mg tablet indeholder 10 mg aripiprazol.
Aripiprazole Amneal 15 mg tablet indeholder 15 mg aripiprazol.
Aripiprazole Amneal 30 mg tablet indeholder 30 mg aripiprazol.
øvrige
indholdsstoffer
mikrokrystallinsk
cellulose
(E460),
vinsyre
(E334),
croscarmellosenatrium (E468), indigocarmin aluminiumlak (E132) (5 mg), allura rød ac aluminium
lak (E129) (10 og 30 mg), jernoxid gul (E172) (15 mg) og magnesiumstearat (E470b).
Aripiprazole Amneals udseende og pakningens indhold
Aripiprazole Amneal 5 mg, tabletter: Blå til lyseblå farve, modificeret rektangulær form, uglaseret
tablet med ‘A7’ og ‘5’ præget på den ene side og glat på den anden side.
Aripiprazole Amneal 10 mg, tabletter: Mørk til lys lyserød farve, modificeret rektangulær form,
uglaseret tablet med ‘A7’ og ‘
’ præget på den ene side og glat på den anden side.
Side 6 af 7
Aripiprazole Amneal 15 mg, tabletter: Gul til lys gul farve, rund uglaseret tablet med ‘A7’ og ‘2’
præget på den ene side og glat på den anden side.
Aripiprazole Amneal 30 mg, tabletter: Mørk til lys lyserød farve, rund uglaseret tablet med ‘A7’ og
‘7’ præget på den ene side og glat på den anden side.
Aripiprazole Amneal fås i blisterpakninger med 14, 28, 49, 56, 98 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Indehaver af markedsføringsstilladelsen:
Amneal Pharma Europe Limited
70 Sir John Rogerson’s Quay,
Dublin 2,
Irland
Repræsentant
Amneal Nordic ApS
Kanalholmen 14-18
2650 Hvidovre
Danmark
Fremstiller:
Amneal Netherlands B.V.,
Emmaplein 4D,
’s-Hertogenbosch,
5211 VW,
Holland
Amneal Nordic ApS
Kanalholmen 14-18
2650 Hvidovre
Danmark
Dette lægemiddel er godkendt i EØS-medlemslandene under følgende navne:
Land
Produktnavn
Holland
Aripiprazole Amneal 5 mg/10mg/15 mg/30 mg
Tabletten
Danmark
Aripiprazole Amneal
Tyskland
Aripiprazol Amneal 5 mg/10mg/15 mg/30 mg
Tabletten
Spanien
Aripiprazol Amneal 5 mg/10 mg/15 mg EFG
Comprimidos
Storbritannien
Aripiprazole 5 mg/10 mg/ 15 mg/ 30 mg Tablets
Sverige
Aripiprazole Amneal
Side 7 af 7
Norge
Aripiprazole Amneal
Finland
Aripiprazole Amneal
Denne indlægsseddel er senest revideret 06/2016
23. maj 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Aripiprazole ”Amneal”, tabletter
0.
D.SP.NR.
29387
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Aripiprazole ”Amneal”
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver tablet indeholder 5 mg aripiprazol.
Hver tablet indeholder 10 mg aripiprazol.
Hver tablet indeholder 15 mg aripiprazol.
Hver tablet indeholder 30 mg aripiprazol.
Hjælpestoffer som behandleren skal være opmærksom på:
10 mg: Allura Rød AC (E129): 0,12 mg
30 mg: Allura Rød AC (E129): 0,10 mg
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter.
5 mg:
Blå til lyseblå, 6,5 x 3,6 mm modificeret rektangulær form, affasede kanter, tablet med
‘A7’ og ‘5’ præget på den ene side og glat på den anden side.
10 mg:
Mørk til lys lyserød, 8,0 x 4,5 mm modificeret rektangulær form, affasede kanter, tablet
med ‘AI008’ og ‘10’ præget på den ene side og glat på den anden side.
15 mg:
Gul til lys gul, 7,0 mm rund tablet, affasede kanter, med ‘AI009’ og ‘15’ præget på den ene
side og glat på den anden side.
30 mg:
Mørk til lys lyserød, 9,0 mm rund tablet, affasede kanter, med ‘AI010’ og ‘30’ præget på
den ene side og glat på den anden side.
54485_spc.docx
Side 1 af 19
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Aripiprazole ”Amneal” er indiceret til behandling af skizofreni hos voksne samt unge på
15 år og derover.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne
Skizofreni: Den anbefalede startdosis for aripiprazol er 10 eller 15 mg/dag med en
vedligeholdelsesdosis på 15 mg/dag, administreret som en enkelt daglig dosis, der kan
tages uafhængigt af måltider.
Aripiprazol er effektiv i et dosisområde på 10-30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret
effekt ved doser over 15 mg daglig, selvom individuelle patienter kan have gavn af en
højere dosis. Den maksimale daglige dosis bør ikke overstige 30 mg.
Pædiatrisk population
Skizofreni hos unge på 15 år og derover:
Den anbefalede dosis aripiprazol er 10 mg/dag indgivet én gang daglig, med eller uden
mad. Behandlingen bør påbegyndes med 2 mg (ved brug af aripiprazol i oral opløsning 1
mg/ml) i 2 dage hvorefter der optitreres til 5 mg i yderligere 2 dage indtil den anbefalede
daglige dosis på 10 mg nås. I relevante tilfælde skal efterfølgende dosisforøgelser gives
trinvis med 5 mg uden at overskride den maksimale daglige dosis på 30 mg (se pkt. 5.1).
Aripiprazol er effektivt i et dosisinterval på 10 til 30 mg/dag. Der er ikke påvist forbedret
effekt ved doser over 10 mg daglig, selvom patienter individuelt kan have gavn af en
højere dosis.
Aripiprazol bør ikke anvendes til skizofrenipatienter under 15 år, da der ikke foreligger
tilstrækkelige data om sikkerhed og virkning (se pkt. 4.8 og 5.1).
Irritabilitet associeret med autisme:
Sikkerheden og virkningen af aripiprazol hos børn og unge under 18 år er endnu ikke
fastslået. De aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke angives en
anbefalet dosering.
Tics associeret med Tourettes syndrom:
Sikkerheden og virkningen af aripiprazol hos børn og unge mellem 6 og 18 år er endnu
ikke fastslået. De aktuelt tilgængelige data er beskrevet i pkt. 5.1, men der kan ikke
angives en anbefalet dosering.
Patienter med nedsat leverfunktion
Det er ikke nødvendigt at justere dosis for patienter med let til moderat nedsat
leverfunktion. De tilgængelige data er ikke tilstrækkelige til at angive anbefalinger for
patienter med kraftigt nedsat leverfunktion. Hos disse patienter bør dosering administreres
med forsigtighed. Den maksimale daglige dosis på 30 mg bør dog anvendes med
forsigtighed til patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).
54485_spc.docx
Side 2 af 19
Patienter med nedsat nyrefunktion
Det er ikke nødvendigt at justere dosis for patienter med nedsat nyrefunktion.
Ældre patienter
Virkningen af aripiprazol til behandling af skizofreni hos patienter på 65 år og derover er
ikke undersøgt. På grund af den større sensitivitet i denne population, bør en lavere
startdosis overvejes, når det er relevant i forhold til de kliniske faktorer (se pkt. 4.4).
Køn
Det er ikke nødvendigt at justere dosis for kvindelige patienter sammenlignet med
mandlige patienter (se pkt. 5.2).
Rygere
Ifølge den metaboliske bane for aripiprazol kræves ingen dosisjustering for rygere (se pkt.
4.5).
Dosisjusteringer på grund af interaktioner
Ved samtidig administration af potente CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmere og aripiprazol
bør dosis af aripiprazol reduceres. Når CYP3A4- eller CYP2D6-hæmmerne seponeres fra
kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol øges (se pkt. 4.5).
Ved samtidig administration af potente CYP3A4-induktorer og aripiprazol skal
aripiprazol-dosis forøges. Når CYP3A4-induktoren seponeres fra
kombinationsbehandlingen, bør dosis af aripiprazol reduceres til den anbefalede dosis (se
pkt. 4.5).
Administration
Tabletterne er til oral anvendelse.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Ved antipsykotisk behandling kan der gå fra nogle dage og op til nogle uger, før patientens
kliniske tilstand forbedres. Patienten skal overvåges tæt i denne periode.
Selvmord
Psykotiske lidelser og humørforstyrrelser er forbundet med selvmordsadfærd, der i nogle
tilfælde har været rapporteret kort tid efter påbegyndt eller ændret antipsykotisk
behandling, herunder behandling med aripiprazol (se pkt. 4.8). Antipsykotisk behandling
skal ledsages af tæt overvågning af patienter i højrisikogruppen. Resultater af en
epidemiologisk undersøgelse har vist, at der ikke var øget risiko for selvmord med
aripiprazol sammenlignet med andre antipsykotika hos voksne patienter med skizofreni
eller bipolær sygdom. Der foreligger ikke tilstrækkelige data, der omhandler børn og unge,
til at risikoen hos yngre patienter (under 18 år) kan vurderes, men der er dokumentation
for, at risikoen for selvmord fortsætter ud over de første 4 behandlingsuger for atypiske
antipsykotika, herunder aripiprazol.
Hjertekarsygdomme
Aripiprazol bør anvendes med forsigtighed til patienter med kendt hjertekarsygdom
54485_spc.docx
Side 3 af 19
(myokardieinfarkt eller iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt eller ledningsforstyrrelser i
anamnesen), cerebrovaskulær sygdom, tilstande, der gør patienten disponeret for
hypotension (dehydrering, hypovolæmi og behandling med antihypertensive lægemidler)
eller hypertension, herunder både accelereret og malign.
Der er rapporteret tilfælde af venøs tromboemboli (VTE) i forbindelse med antipsykotiske
lægemidler. Da patienter, som behandles med antipsykotika ofte har risikofaktorer for
VTE, skal alle mulige risikofaktorer for VTE identificeres før og under behandling med
aripiprazol, og forebyggende tiltag skal gennemføres.
QT-forlængelse
I kliniske forsøg med aripiprazol var forekomsten af forlænget QT sammenlignelig med
placebo. Som med andre antipsykotika skal aripiprazol anvendes med forsigtighed hos
patienter med forlænget QT i familieanamnesen (se pkt. 4.8).
Tardiv dyskinesi
I kliniske forsøg med en varighed på højst et år, blev der sjældent rapporteret
behandlingsbetingede dyskinesier under behandling med aripiprazol. Hvis tegn og
symptomer på tardiv dyskinesi opstår hos en patient, der behandles med aripiprazol, skal
dosisreduktion eller seponering overvejes. Disse symptomer kan forværres midlertidigt og
kan også opstå efter seponering af behandlingen.
Andre ekstrapyramidale symptomer
I pædiatriske kliniske forsøg med aripiprazol er der observeret akatisi og parkinsonisme.
Hvis tegn og symptomer på andre ekstrapyrimidale symptomer opstår hos en patient, der
behandles med aripiprazol, skal dosisreduktion og tæt klinisk overvågning overvejes.
Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)
NMS er et potentielt dødeligt sygdomskompleks, der er knyttet til antipsykotiske
lægemidler. I kliniske forsøg er der rapporteret sjældne tilfælde af NMS under behandling
med aripiprazol. Kliniske manifestationer af NMS omfatter hyperpyreksi, muskelstivhed,
ændret mental status og tegn på autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller
uregelmæssigt blodtryk, takykardi, diaforese og hjertearytmi). Yderligere tegn kan omfatte
forhøjet kreatinfosfokinase, myoglobinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Desuden er
der rapporteret forhøjet kreatinfosfokinase og rhabdomyolyse, som ikke nødvendigvis er
knyttet til NMS. Hvis en patient udvikler tegn og symptomer, der tyder på NMS, eller får
uforklaret høj feber uden yderligere kliniske manifestationer på NMS, skal al behandling
med antipsykotiske lægemidler, herunder aripiprazol, seponeres.
Krampeanfald
I kliniske forsøg er der rapporteret sjældne tilfælde af krampeanfald under behandling med
aripiprazol.
Aripiprazol skal derfor anvendes med forsigtighed til patienter med krampeanfald eller
lidelser, hvor der kan forekomme krampeanfald, i anamnesen.
Ældre patienter med demensrelateret psykose
Forhøjet dødelighed
I tre placebokontrollerede studier (n= 938; gennemsnitsalder: 82,4 år; aldersspænd: 56-99
år) med ældre patienter med psykose i forbindelse med Alzheimers sygdom sås en øget
risiko for dødsfald hos patienter behandlet med aripiprazol sammenlignet med placebo.
54485_spc.docx
Side 4 af 19
Dødeligheden hos patienterne, der modtog aripiprazol var 3,5 % sammenlignet med 1,7 %
for placebogruppen. Årsagerne til dødsfaldene varierede, men de fleste dødsfald skyldtes
enten hjertekarsygdomme (f.eks. hjertesvigt, pludselig død) eller infektioner (f.eks.
lungebetændelse) (se pkt. 4.8).
Cerebrovaskulære bivirkninger
I de samme studier blev der rapporteret cerebrovaskulære bivirkninger (f.eks. apopleksi,
forbigående iskæmisk anfald), herunder dødsfald, hos patienterne (gennemsnitsalder: 84
år; aldersspænd: 78-88 år). Samlet rapporterede 1,3 % af patienter behandlet med
aripiprazol cerebrovaskulære bivirkninger sammenlignet med 0,6 % af de patienter, der
modtog placebo, i disse studier. Denne forskel var ikke statistisk signifikant. I ét af disse
studier, et fastdosisstudie, var der dog en statistisk signifikant sammenhæng for dosis-
responsforholdet for cerebrovaskulære bivirkninger hos patienter behandlet med
aripiprazol (se pkt. 4.8).
Aripiprazol er ikke indiceret til behandling af demensrelateret psykose.
Hyperglykæmi og diabetes mellitus
Hyperglykæmi, i nogle tilfælde ekstrem og forbundet med ketoacidose eller hyperosmolært
koma eller dødsfald, er rapporteret hos patienter behandlet med atypiske antipsykotiske
stoffer, herunder aripiprazol. Risikofaktorer, som kan disponere patienter for alvorlige
komplikationer omfatter overvægt samt arvelig diabetes. I kliniske forsøg med aripiprazol
var der ingen signifikante forskelle i forekomsten af hyperglykæmirelaterede bivirkninger
(herunder diabetes) eller i abnorme laboratorieværdier for glykæmi sammenlignet med
placebo. Præcise risikovurderinger for hyperglykæmirelaterede bivirkninger hos patienter,
der modtager behandling med aripiprazol og med andre atypiske antipsykotiske stoffer, er
ikke tilgængelige, så direkte sammenligninger kan foretages. Patienter, der modtager
behandling med alle former for antipsykotiske stoffer, herunder aripiprazol, bør observeres
for tegn og symptomer på hyperglykæmi (f.eks. polydipsi, polyuri, polyfagi og svækkelse),
og patienter med diabetes mellitus eller med risikofaktorer for diabetes mellitus bør
overvåges regelmæssigt for forværring af glucosekontrollen (se pkt. 4.8).
Overfølsomhed
Aripiprazol kan som andre lægemidler føre til overfølsomhed, der er kendetegnet ved
allergiske symptomer (se pkt. 4.8).
Vægtstigning
Vægtstigning ses ofte hos patienter med skizofreni og bipolær sygdom som følge af
komorbiditeter, brug af antipsykotika, der forårsager vægtøgning og dårlig livsstil, hvilket
kan føre til alvorlige komplikationer. Vægtstigning er rapporteret efter markedsføring hos
patienter, der har fået ordineret aripiprazol. Når det ses, er det ofte hos personer med
væsentlige risikofaktorer som eksempelvis diabetes, thyroideasygdomme eller pituitært
adenom i anamnesen. I kliniske forsøg er det ikke påvist, at aripiprazol har induceret
klinisk relevant vægtstigning hos voksne (se pkt. 5.1). I kliniske forsøg med unge patienter
med bipolær mani er det påvist, at aripiprazol er forbundet med vægtstigning efter 4 ugers
behandling. Vægtstigning bør overvåges hos unge patienter med bipolær mani. Hvis
vægtstigningen er klinisk signifikant, skal dosisreduktion overvejes (se pkt. 4.8).
Dysfagi
Øsofagusdysmotilitet og aspiration er associeret med antipsykotisk behandling, herunder
54485_spc.docx
Side 5 af 19
aripiprazol. Aripiprazol og andre antipsykotiske aktive stoffer bør bruges med forsigtighed
hos patienter med risiko for aspirationspneumoni.
Ludomani
Der er efter markedsføring rapporteret tilfælde af lodumani hos patienter, der har fået
ordineret aripiprazol, uafhængigt af om patienterne havde ludomani i anmnesen eller ej.
Patienter, der tidligere har lidt af ludomani, kan have en øget risiko og bør overvåges tæt
(se pkt. 4.8).
Patienter med ADHD som co-morbiditet
På trods af den høje hyppighed af co-morbiditet med bipolær 1 og ADHD, er der meget
begrænsede sikkerhedsdata til rådighed om samtidig brug af aripiprazol og stimulantia. Der
skal derfor udvises den yderste forsigtighed ved samtidig administration af disse
lægemidler.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
På grund af den α
-adrenerge receptorantagonisme har aripiprazol potentiale til at øge
effekten af visse antihypertensive stoffer.
Med den primære CNS-påvirkning, som aripiprazol har, bør der udvises forsigtighed, når
aripiprazol tages i kombination med alkohol eller andre CNS-lægemidler med
overlappende bivirkninger som eksempelvis sedering (se pkt. 4.8).
Der skal udvises forsigtighed, hvis aripiprazol administrers samtidigmed lægemidler, der
vides at forårsage QT-forlængelse eller elektrolytforstyrrelser.
Andre lægemidler, der kan påvirke optagelsen aripiprazol
-antagonisten og syreblokkeren famotidin, reducerer absorptionshastigheden for
aripiprazol, men denne effekt vurderes ikke at være klinisk relevant.
Aripiprazol metaboliseres via flere enzymsystemer, der involverer CYP2D6- og CYP3A4-
enzymer, men ikke CYP1A-enzymer. Der kræves derfor ingen dosisjustering for rygere.
Quinidin og andre CYP2D6-hæmmere:
I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner forøgede en potent CYP2D6-hæmmer
(quinidin) aripiprazols AUC med 107 %, mens C
var uændret. AUC og C
for dehydro-
aripiprazol, den aktive metabolit, faldt med henholdsvis 32 % og 47 %. Dosis af
aripiprazol bør reduceres til det halve ved samtidig indgift af quinidin. Andre potente
hæmmere af CYP2D6, som eksempelvis fluoxetin og paroxetin, kan forventes at have
tilsvarende virkninger, og der bør derfor anvendes tilsvarende dosisreduktioner.
Ketoconazol og andre CYP3A4-hæmmere:
I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner forøgede en potent CYP3A4-hæmmer
(ketoconazol) aripiprazols AUC og C
med henholdsvis 63 % og 37 %. AUC og C
dehydro-aripiprazol forøgedes med henholdsvis 77 % og 43 %. Hos langsomme CYP2D6-
omsættere kan samtidig brug af potente hæmmere af CYP3A4 og aripiprazol medføre
højere plasmakoncentrationer af aripiprazol sammenlignet med ekstensive CYP2D6-
omsættere. Såfremt samtidig administration af ketoconazol eller andre potente CYP3A4-
hæmmere og aripiprazol overvejes, bør de potentielle fordele opveje de potentielle risici
for patienten. Ved samtidig administration af ketoconazol og aripiprazol bør dosis af
aripiprazol halveres. Andre potente hæmmere af CYP3A4 som eksempelvis itraconazol og
54485_spc.docx
Side 6 af 19
HIV-proteasehæmmere, kan forventes at have tilsvarende virkninger, og der bør derfor
anvendes en tilsvarende dosisreduktion.
Ved seponering af CYP2D6- eller CYP3A4-hæmmere bør dosis af aripiprazol øges til det
niveau, der blev anvendt, før den samtidige behandling blev indledt.
Når svage CYP3A4-hæmmere (f.eks. diltiazem eller escitalopram) eller CYP2D6-
hæmmere administreres samtidigt med aripiprazol, kan mindre stigninger i
koncentrationen af aripiprazol forventes.
Carbamazepin og andre CYP3A4-induktorer:
Efter samtidig behandling med carbamazepin, som er en potent CYP3A4-induktor, var de
geometriske middelværdier for C
og AUC for aripiprazol henholdsvis 68 % og 73 %
lavere sammenlignet end ved indgift af aripiprazol (30 mg) alene. Tilsvarende var de
geometriske gennemsnit for dehydro-aripiprazol for C
og AUC efter samtidig brug af
carbamazepin henholdsvis 69 % og 71 % lavere end ved behandling med aripiprazol alene.
Dosis af aripiprazol bør fordobles ved samtidig administration af aripiprazol og
carbamazepin. Andre potente CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, fenytoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin og johannesurt) kan forventes af have
tilsvarende virkninger, og der bør derfor anvendes tilsvarende dosisforøgelser. Ved
seponering af potente CYP3A4-induktorer bør dosis af aripiprazol reduceres til den
anbefalede dosis.
Valproat og lithium:
Ved samtidig administrationen af aripiprazol og enten valproat eller lithium blev der ikke
observeret klinisk relevante ændringer i koncentrationerne af aripiprazol.
Serotoninsyndrom:
Der er rapporteret tilfælde af serotoninsyndrom hos patienter, der tager aripiprazol. Tegn
og symptomer på denne tilstand kan navnlig forekomme ved samtidig brug af aripiprazol
med andre serotonergiske lægemidler som eksempelvis SSRI/SNRI eller med lægemidler,
hvor det er påvist, at de øger koncentrationerne af aripiprazol (se pkt. 4.8).
Andre lægemidler der kan påvirkes af aripiprazol
I kliniske studier havde en daglig dosis på 10-30 mg aripiprazol ingen signifikant effekt på
metabolismen af CYP2D6-substrater (dextromethorphan/3-methoxymorphinan-forholdet),
CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol) og CYP3A4 (dextromethorphan). Desuden
viste aripiprazol og dehydro-aripiprazol ikke potentiale for ændring af CYP1A2-medieret
metabolisme in vitro. Det er således usandsynligt, at aripiprazol medfører klinisk relevante
lægemiddelinteraktioner, som medieres af disse enzymer.
Der blev ikke observeret klinisk signifikante ændringer i koncentrationerne af valproat,
lithium eller lamotrigin ved samtidig administration af aripiprazol og valproat, lithium eller
lamotrigin.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af aripiprazol til gravide. Der er
rapporteret medfødte anormaliteter, men der kunne ikke påvises en kausal sammenhæng
med aripiprazol.
54485_spc.docx
Side 7 af 19
Potentiel udviklingstoksicitet kunne ikke udelukkes i dyreforsøg (se pkt. 5.3). Patienterne
rådes til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller planlægger at blive gravide
under behandling med aripiprazol. På grund af utilstrækkelige humane sikkerhedsdata og
forstyrrelser set under reproduktionsstudier hos dyr, bør dette lægemiddel ikke anvendes
under graviditet, medmindre de forventede fordele for den gravide klart opvejer den
potentielle risiko for fosteret.
Nyfødte, som har været udsat for antipsykotika (herunder aripiprazol) under tredje
trimester af graviditeten, har risiko for bivirkninger heriblandt ekstrapyramidale
symptomer og/eller abstinenser, som kan variere i sværhedsgrad og varighed, efter fødslen.
Der er blevet rapporteret om tilfælde af ophidselse, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed,
akut respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtag. Nyfødte bør derfor overvåges tæt.
Amning
Aripiprazol udskilles i modermælken. Patienter bør derfor frarådes at amme under
behandling med aripiprazol
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Som med andre antipsykotika bør patienterne advares mod at betjene farlige maskiner og
føre motorkøretøjer, førend man er sikker på, hvordan patienten påvirkes af aripiprazol.
Der er observeret en hyppiggere forekomst af døsighed og træthed hos nogle pædiatriske
patienter med bipolær lidelse type 1 (se pkt. 4.8).
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
De hyppigst rapporterede bivirkninger i placebokontrollerede forsøg er akatisi og kvalme,
som begge forekom hos over 3 % af patienter, der blev behandlet med aripiprazol.
Tabel over bivirkninger
Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed: meget almindelig (≥
1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥
1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud
fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført
efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
Hyppigheden af bivirkninger, der er rapporteret efter markedsføringen, kan ikke fastsættes,
da der er tale om spontane indberetninger. Hyppigheden af sådanne bivirkninger er derfor
angivet som "ikke kendt".
Almindelig
Ikke almindelig
Ikke kendt
Blod og
lymfesystem
Leukopeni
Neutropeni
Trombocytop
Immunsystemet
Allergisk reaktion (fx
anafylaktisk reaktion,
angioødem, herunder hævelse
af tunge, tungeødem,
54485_spc.docx
Side 8 af 19
Det endokrine
system
Hyperprolaktinæmi
Diabetisk hyperosmolær koma
Diabetisk ketoacidose
Hyperglykæmi
Metabolisme og
ernæring
Diabetes
mellitus
Hyperglykæmi
Hyponatriæ
Anoreksi
Vægttab
Psykiske
forstyrrelser
Søvnløsh
ed Angst
Rastløsh
Depression
Hyperseksuali
Selvmordsforsøg,
selvmordsforestillinger og
gennemførte selvmord (se pkt.
4.4) Ludomani
Aggressivi
Agitation
Nervesystemet
Akatisi
Ekstrapyramid
forstyrrelser
Tremor
Hovedpine
Sedation
Somnolens
Svimmelhed
Tardiv
dyskinesi
Dystoni
Malignt
neuroleptikasyndrom
(MNS)
Grand mal-
kramper
Serotoninsyndro
Taleforstyrrelser
Øjne
Sløret syn
Diplopi
Hjerte
Takykardi
Pludselig uforklarlig
død Torsades de
pointes
QT-forlængelse
Ventrikulære
arytmier Hjertestop
Bradykardi
Vaskulæ
re
sygdom
me
Ortostatis
hypotensi
Venøs tromboemboli (inklusive
lungeemboli og dyb
venetrombose) Hypertension
Synkope
Luftveje, thorax
og mediastinum
Hikke
Aspirationspneumon
i Laryngospasmer
Orofaryngeale
spasmer
Mave-tarm-
kanalen
Forstoppe
Dyspepsi
Kvalme
Øget
spytsekreti
Opkastnin
Pankreati
Dysfagi
Diarré
Ubehag i
abdomen
Ubehag i maven
Almindeli
g
Ikke almindelig
Ikke kendt
54485_spc.docx
Side 9 af 19
Lever og galdeveje
Leversvigt
Hepatitis
Gulsot
Forhøjet alanin-
aminotransferase (ALAT)
Forhøjet aspartat-
aminotransferase (ASAT)
Forhøjet
gammaglutamyltransferase
(GGT)
Hud og
subkutane væv
Udslæt
Fotosensibilitetsreakti
on Alopeci
Hyperhidrose
Knogler,
led,
muskler
Rabdomyoly
se Myalgi
Stivhed
Nyrer og urinveje
Urininkontine
Graviditet,
puerperium og
den perinatale
periode
Abstinenssyndrom hos nyfødte
(se pkt. 4.6)
Det reproduktive
system og
Priapisme
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations-
stedet
Fatigue
Forstyrrelser i
temperaturreguleringen
(fx hypotermi, pyreksi)
Brystsmerter
Perifert ødem
Undersøgelser
Forhøjet blodsukker
Forhøjet glykosyleret
hæmoglobin Fluktuerende
blodsukkerniveau Forhøjet
kreatinkinase
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Ekstrapyramidale symptomer (EPS)
Skizofreni: I et længerevarende 52-ugers kontrolleret forsøg havde patienter behandlet med
aripiprazol en samlet lavere forekomst (25,8 %) af EPS, herunder parkinsonisme, akatisi,
dystoni og dyskinesi sammenlignet med patienter, der modtog behandling med haloperidol
(57,3 %). I et længerevarende 26-ugers placebokontrolleret forsøg var forekomsten af EPS
19 % for patienter behandlet med aripiprazol og 13,1 % for patienter, der modtog placebo.
I et andet længerevarende 26-ugers kontrolleret forsøg var forekomsten af EPS 14,8 % for
patienter, der modtog behandling med aripiprazol, og 15,1 % for patienter behandlet med
olanzapin.
Maniske episoder ved bipolær lidelse 1 - i et 12-ugers, kontrolleret forsøg var forekomsten
af EPS 23,5 % for patienter, der modtog behandling med aripiprazol og 53,3 % for
patienter behandlet med haloperidol. I et andet 12-ugers forsøg var forekomsten af EPS
26,6 % for patienter, der blev behandlet med aripiprazol og 17,6 % for patienter behandlet
med lithium. I den længerevarende 26-ugers vedligeholdelsesfase i et placebokontrolleret
forsøg var forekomsten af EPS 18,2 % for patienter behandlet med aripiprazol og 15,7 %
for patienter, der modtog placebo.
54485_spc.docx
Side 10 af 19
Akatisi
I placebokontrollerede forsøg var forekomsten af akatisi hos bipolære patienter 12,1 % ved
behandling med aripiprazol og 3,2 % med placebo. Hos patienter med skizofreni var
forekomsten af akatisi 6,2 % ved behandling med aripiprazol og 3,0 % med placebo.
Dystoni
Klasseeffekt: Symptomer på dystoni, længerevarende anormale kontraktioner af
muskelgrupper, kan forekomme hos disponerede individer i de første behandlingsdage.
Symptomer på dystoni omfatter: Spasmer i nakkemuskler, som kan udvikle sig til
spændinger i halsen, synkebesvær, vejrtrækningsproblemer og/eller tungen stikker ud.
Disse symptomer kan forekomme ved lave doser, men de forekommer hyppigere og
kraftigere med høj potens antipsykotika og ved højere doser af førstegenerations
antipsykotika. En øget risiko for akut dystoni er observeret hos mænd og i yngre
aldersgrupper.
Prolaktin
I kliniske forsøg for de godkendte indikationer og efter markedsføring af aripiprazol, blev
der både observeret stigninger og fald i serumprolaktin sammenlignet med baseline (pkt.
5.1).
Laboratorieparametre
Sammenligninger af aripiprazol og placebo hos de patienter, der oplevede potentielt klinisk
signifikante ændringer i rutinemæssige laboratorie- og lipidparametre (se pkt. 5.1) viste
ingen medicinsk væsentlige forskelle. Der blev set forhøjet CPK (kreatinfosfokinase),
generelt af midlertidig og asymptomatisk karakter, hos 3,5 % af de patienter, der modtog
behandling med aripiprazol, sammenlignet med 2,0 % af de patienter, der modtog placebo.
Pædiatrisk population
Skizofreni hos unge på 15 år og derover
I et korterevarende placebokontrolleret klinisk forsøg med deltagelse af 302 unge (i alderen
13-17 år) med skizofreni svarede hyppigheden og typen af bivirkninger til bivirkningerne
hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger, som blev rapporteret hyppigere hos
unge, der modtog behandling med aripiprazol, sammenlignet med voksne, der modtog
behandling med aripiprazol (og hyppigere end med placebo):
Døsighed/sedation og ekstrapyramidale forstyrrelser blev rapporteret som meget
almindeligt (≥ 1/10), mundtørhed, appetitøgning og ortostatisk hypotension blev
rapporteret hyppigt (≥ 1/100, < 1/10).
Sikkerhedsprofilen i et 26-ugers open-label, forlænget forsøg svarede til den, der blev
observeret i det korte placebokontrollerede forsøg.
Sikkerhedsprofilen i et længerevarende, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg var
også den samme, når der ses bort fra følgende reaktioner, som blev indberettet oftere end
hos pædiatriske patienter, der fik placebo: Vægttab, øget blodinsulin, arytmi og leukopeni
blev rapporteret med hyppigheden almindelig (≥ 1/100 til < 1/10).
I den poolede population af unge med skizofreni (13-17 år) med op til 2 års eksponering
var forekomsten af lave serumprolaktinniveauer hos kvinder (<3 ng/ml) og mænd (<2
ng/ml), henholdsvis 29,5 % og 48,3 %. I den unge population (13-17 år) med skizofreni
54485_spc.docx
Side 11 af 19
der blev eksponeret med 5 mg til 30 mg i op til 72 måneder var forekomsten af lavt
serumprolaktin hos piger (<3 ng/ml) og mænd (<2 ng/ml) henholdsvis 25,6 % og 45,0 %.
I to længerevarende forsøg med unge patienter i alderen 13-17 år med skizofreni og
bipolær lidelse, der blev behandlet med aripiprazol, var forekomsten af lavt
serumprolaktin hos piger (< 3 ng/ml) og drenge (< 2 ng/ml) henholdsvis 37,0 % og 59,4
Maniske episoder ved bipolær lidelse type 1 hos unge i alderen 13 år og ældre
Hyppigheden og typen af bivirkninger hos unge med bipolær lidelse type 1 svarede til
forekomsten hos voksne med undtagelse af følgende bivirkninger: meget almindelige (≥
1/10) døsighed (23,0 %), ekstrapyramidale forstyrrelser (18,4 %), akatisi (16,0 %) og
træthed (11,8 %), og almindelige (≥ 1/100 til < 1/10) øvre abdominalsmerter, øget
hjertefrekvens, vægtstigning, øget appetit, muskeltrækninger og dyskinesi.
Følgende bivirkninger har et muligt dosis-respons forhold: ekstrapyramidale forstyrrelser
(forekomsten var, ved indgift af 10 mg, 9,1 %, ved 30 mg, 28,8 %, ved placebo, 1,7 %,) og
akatisi (forekomsten var, ved indgift af 10 mg, 12,1 %, ved 30 mg, 20,3 %, ved placebo,
1,7 %).
Gennemsnitsændringen i kropsvægt var hos unge med bipolær lidelse type 1 ved 12 og 30
uger for aripiprazol henholdsvis 2,4 kg og 5,8 kg og for placebo henholdsvis 0,2 kg og 2,3
Hos den pædiatriske population blev døsighed og træthed observeret hyppigere hos
patienter med bipolær lidelse sammenlignet med patienter med skizofreni.
I den pædiatriske population (10-17 år) med bipolær lidelse med op til 30 ugers
eksponering var forekomsten af lavt serumprolaktin hos kvinder (<3 ng/ml) og mænd (<2
ng/ml), henholdsvis 28,0% og 53,3%.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Tegn og symptomer
I kliniske forsøg og erfaring efter markedsføring blev der konstateret utilsigtet eller tilsigtet
akut overdosering af aripiprazol, alene, hos voksne patienter i estimerede doser på op til
1.260 mg uden dødsfald. De potentielt medicinsk vigtige tegn og symptomer, der blev
observeret, var letargi, forhøjet blodtryk, døsighed, takykardi, kvalme, opkastninger og
diarré. Desuden er der rapporteret om utilsigtet overdosering med aripiprazol alene (op til
195 mg) hos børn uden dødsfald. De potentielt medicinsk alvorlige tegn og symptomer,
54485_spc.docx
Side 12 af 19
som blev rapporteret, omfattede døsighed, midlertidig bevidstløshed og ekstrapyramidale
symptomer.
Behandling af overdosering
Håndteringen af overdosering bør omfatte understøttende behandling, sikring af frie
luftveje, tilførsel af ilt og ventilering samt behandling af symptomer. Muligheden for, at
der kan indgå flere lægemidler, bør overvejes. Kardiovaskulær overvågning bør derfor
straks indledes, og den bør omfatte løbende elektrokardiografisk overvågning med henblik
på registrering af eventuelle arytmier. Efter bekræftet eller mistænkt overdosering med
aripiprazol skal tæt lægefagligt tilsyn og overvågning fortsætte, til patienten er i bedring.
Aktivt kul (50 g) administreret en time efter aripiprazol, reduceret C
med ca. 41 % og
AUC med ca. 51 %. Dettetyder på, at kul kan være effektivt i behandlingen af
overdosering.
Hæmodialyse
Der foreligger ingen oplysninger om virkningen af hæmodialyse til behandling af
overdosering med aripiprazol, men det er usandsynligt, at hæmodialyse vil være gavnligt
ved håndtering af overdosering, da aripiprazol i udstrakt grad binder til plasmaproteiner.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 05 AX 12. Andre antipsykotika.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Det er foreslået, at aripiprazols effekt på skizofreni skyldes en kombination af partiel
agonisme ved dopamin D2- og serotonin 5HT1a-receptorer og antagonisme af serotonin
5HT2a-receptorer. Aripiprazol har vist antagonistiske egenskaber i dyremodeller med
dopaminerg hyperaktivitet og agonistiske egenskaber i dyremodeller med dopaminerg
hypoaktivitet. Aripiprazol viste en høj bindingsaffinitet in vitro for dopamin D2- og D3-,
serotonin 5HT1a- og 5HT2a-receptorer og moderat affinitet for dopamin D4-, serotonin
5HT2c- og 5HT7-, alpha-1 adrenerge- og histamin H1-receptorer. Aripiprazol viste også
moderat bindingsaffinitet for serotoningenoptagelsesstedet og ingen væsentlig affinitet for
muskarine receptorer. Interaktion med andre receptorer end dopamin- og serotonin-
subtyper kan forklare nogle af de øvrige kliniske virkninger af aripiprazol.
Ved administration af aripiprazoldoser i intervallet 0,5-30 mg, én gang daglig til raske
personer i 2 uger, sås dosisafhængig reduktion i bindingen af
C-racloprid, en D2/D3-
receptorligand til caudatus og putamen påvist ved positronemissionstomografi
Klinisk virkning og sikkerhed
Skizofreni
I tre kortvarende (4 til 6 uger) placebokontrollerede forsøg med 1.228 skizofrene voksne
patienter med positive eller negative symptomer var aripiprazol forbundet med en statistisk
signifikant større bedring af psykotiske symptomer sammenlignet med placebo.
54485_spc.docx
Side 13 af 19
Aripiprazol er effektivt til at opretholde klinisk forbedring under vedligeholdelses-
behandling af voksne patienter med respons på den indledende behandling. I et kontrolleret
forsøg med haloperidol var andelen af responderende patienter, hvor responsen på
lægemidlet var opretholdt efter 52 uger, den samme i begge grupper (aripiprazol 77 %
haloperidol 73 %). Den samlede fuldførelsesprocent var signifikant højere for patienter,
der blev behandlet med aripiprazol (43 %), sammenlignet med haloperidol (30 %). De
faktiske scorer på bedømmelsesskalaer, der bruges som sekundære endepunkter, herunder
PANSS og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, viste en signifikant forbedring
sammenlignet med haloperidol.
I et 26-ugers placebokontrolleret forsøg med voksne stabiliserede patienter med kronisk
skizofreni havde aripiprazol en væsentlig større reduktion i tilbagefald med 34 % i
aripiprazolgruppen og 57 % i placebogruppen.
Vægtstigning
I kliniske forsøg er det ikke påvist, at aripiprazol har forårsaget klinisk relevante
vægtstigninger. I et 26-ugers kontrolleret, dobbeltblindt, multinationalt studie af olanzapin
som behandling af skizofreni, der omfattede 314 voksne patienter, og hvor det primære
endpunkt var vægtstigning, havde signifikant færre patienter en vægtstigning på minimum
7 % over baseline (dvs. en øgning på mindst 5,6 kg for en gennemsnitlig baselinevægt på
ca. 80,5 kg) ved behandling med aripiprazol (n= 18, eller 13 % af de evaluérbare patienter)
sammenlignet med olanzapin (n= 45, eller 33 % af de evaluérbare patienter).
Lipidparametre
I en samlet analyse af lipidparametrene fra placebokontrollerede kliniske forsøg hos
voksne er det ikke påvist, at aripiprazol inducerer klinisk relevante ændringer i niveauerne
af totalkolesterol, triglycerider, HDL og LDL.
Totalkolesterol: forekomsten af ændringer fra normalt niveau (<5,18 mmol/l) til højt
niveau (≥ 6,22 mmol/l) var 2,5 % for aripiprazol og 2,8 % for placebo, og den
gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,15 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,115) for
aripiprazol og -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) for placebo.
Fastende triglycerider: forekomsten af ændringer fra normalt niveau (<1,69 mmol/l) til
højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var 7,4 % for aripiprazol og 7,0 % for placebo, og den
gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,182, -0,046) for
aripiprazol og -0,07 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,007) for placebo.
HDL: forekomsten af ændringer fra normalt niveau (≥1,04 mmol/l) til lavt niveau (<
1,04 mmol/l) var 11,4 % for aripiprazol og 12,5 % for placebo, og den gennemsnitlige
ændring fra baseline var -0,03 mmol/l (95 % CI: -0,046, -0,017) for aripiprazol og
-0,04 mmol/l (95 % CI: -0,056, -0,022) for placebo.
Fastende LDL: forekomsten af ændringer fra normalt niveau (<2,59 mmol/l) til højt
niveau (≥ 4,14 mmol/l) var 0,6 % for aripiprazol og 0,7 % for placebo, og den
gennemsnitlige ændring fra baseline var -0,09 mmol/l (95 % CI: -0,139, -0,047) for
aripiprazol og -0,06 mmol/l (95 % CI: -0,116, -0,012) for placebo.
Prolaktin
Prolaktin-niveauerne blev vurderet i alle studier og ved alle doser af aripiprazol (n =
28.242). Forekomsten af hyperprolaktinæmi eller forhøjet serumprolaktin i aripiprazol-
gruppen (0,3 %) svarede til forekomsten i placebo-gruppen (0,2 %). Hos de patienter, der
fik aripiprazol, var mediantiden til debut 42 dage og medianvarigheden 34 dage.
54485_spc.docx
Side 14 af 19
Forekomsten af hypoprolaktinæmi eller nedsat serumprolaktin i aripiprazol-gruppen var
0,4 %, mens den var 0,02 % i placebo-gruppen. Hos de patienter, der fik aripiprazol, var
mediantiden til debut 30 dage og medianvarigheden 194 dage.
Pædiatrisk population
Skizofreni hos unge
I et 6-ugers placebokontrolleret forsøg med 302 skizofrene unge patienter (13-17 år) med
positive eller negative symptomer, var aripiprazol forbundet med statistisk signifikant
større bedring af psykotiske symptomer sammenlignet med placebo.
I en delanalyse af de unge patienter i gruppen 15-17 år, der udgjorde 74 % af den samlede
deltagende population, blev effekten opretholdt over det 26-ugers open-label,
forlængelsesforsøg.
I et 60-89-ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med unge i
alderen 13-17 år (n = 146) med skizofreni sås en statistisk signifikant forskel i forekomsten
af recidiverende psykotiske symptomer mellem aripiprazol-gruppen (19,39 %) og placebo-
gruppen (37,50 %). Punktestimatet for hazard ratioen i hele populationen var 0,461 (95 %-
konfidensinterval, 0,242-0,879). I delgruppe- analyserne var punktestimatet for hazard
ratioen 0,495 hos patienter i alderen 13-14 år og 0,454 hos patienter i alderen 15-17 år.
Estimatet for hazard ratio hos den yngste gruppe (13-14 år) var imidlertid ikke præcist, idet
der var et lavere antal patienter i den gruppe (aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12), og
konfidensintervallet for dette estimat (0,151-1,628) gjorde det ikke muligt at drage en
konklusion med hensyn til eventuel behandlingseffekt. Derimod var 95 %
konfidensintervallet for hazard ratioen i den ældste delgruppe (aripiprazol, n = 69; placebo,
n = 36) 0,242-0,879, og derfor kunne der konstateres en behandlingseffekt blandt de ældste
patienter.
Irritabilitet forbundet med autistisme hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)
Aripiprazol blev undersøgt i patienter i alderen 6-17 år i to 8-ugers, placebokontrollerede
forsøg [ét med fleksibel dosis (2-15 mg/dag) og ét med fast dosis (5, 10, eller 15 mg/dag)]
og i et 52-ugers open-label forsøg. Dosis i disse forsøg var initialt 2 mg/dag, øget til 5
mg/dag efter en uge og derefter øget med 5 mg/dag ugentligt indtil måldosis var nået. Over
75 % af patienterne var under 13 år gamle. Aripiprazol viste en statistisk signifikant større
effekt sammenlignet med placebo på Aberrant Behaviour Checklist Irritability-
underskalaen. Den kliniske relevans af dette fund er dog ikke påvist. Sikkerhedsprofilerne
omfattede vægtstigning og ændringer i prolaktinniveauet. Varigheden af det
længerevarende sikkerhedsstudie var begrænset til 52 uger. I de samlede forsøg var
forekomsten af lavt serum-prolaktin hos piger (<3 ng/ml) og drenge (<2 ng/ml) hos
patienter behandlet med aripiprazol henholdsvis 27/46 (58,7 %) og 258/298 (86,6 %). I de
placebokontrollerede forsøg var den gennemsnitlige vægtstigning 0,4 kg for placebo og 1,6
kg for aripiprazol.
Aripiprazol blev også undersøgt i et længerevarende placebokontrolleret
vedligeholdelsesforsøg. Efter 13-26 ugers stabilisering på aripiprazol (2-15 mg/dag)
fortsatte patienter med stabil respons enten på aripiprazol eller blev substitueret til placebo
i yderligere 16 uger. Kaplan-Meier recidivraten ved uge 16 var 35 % for aripiprazol og 52
% for placebo. Hazard ratio for recidiv inden for 16 uger (aripiprazol/placebo) var 0,57 (en
ikke statistisk signifikant forskel). Den gennemsnitlige vægtstigning over
stabiliseringsfasen (op til 26 uger) på aripiprazol var 3,2 kg, og der blev observeret en
yderligere øgning på 2,2 kg for aripiprazol sammenlignet med 0,6 kg for placebo i
54485_spc.docx
Side 15 af 19
forsøgets anden fase (16 uger). Ekstrapyramidale symptomer blev rapporteret, især under
stabiliseringsfasen, hos 17 % af patienterne, tremor udgjorde 6,5 %.
Tics associeret med Tourettes syndrom hos pædiatriske patienter (se pkt. 4.2)
Virkningen af aripiprazol blev undersøgt hos pædiatriske patienter med Tourettes syndrom
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) i et 8-ugers randomiseret, dobbeltblindet,
placebokontrolleret studie med anvendelse af et design med fast dosis i en vægtbaseret
behandlingsgruppe med doser fra 5 mg/dag til 20 mg/dag og en startdosis på 2 mg.
Patienterne var i aldersgruppen 7 - 17 år og havde en gennemsnitlig baseline-score for
samlede tics (Total Tic Score) på 30 på Yale Global Tic Severity-skalaen (TTS-YGTSS).
Aripiprazol viste en forbedring på TTS-YGTSS fra baseline til uge 8 på 13,35 for
lavdosisgruppen (5 mg eller 10 mg) og 16,94 for højdosisgruppen (10 mg eller 20 mg). Til
sammenligning var der en forbedring på 7,09 i placebogruppen.
Virkningen af aripiprazol hos pædiatriske forsøgspersoner med Tourettes syndrom
(aripiprazol: n =
32, placebo: n = 29) blev også undersøgt inden for et fleksibelt
dosisområde på 2 mg/dag til 20 mg/dag med en startdosis på 2 mg i et 10-ugers
randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, der blev gennemført i Sydkorea.
Patienterne var 6-18 år og havde en gennemsnitlig baseline-score på 29 på TTS-YGTSS.
Aripiprazol-gruppen viste en forbedring på 14,97 TTS-YGTSS fra baseline til uge 10. Til
sammenligning var der en forbedring på 9,62 i placebogruppen.
I betragtning af behandlingseffektens størrelsesorden sammenlignet med den store
placeboeffekt og de uklare virkninger med hensyn til psykosociale funktioner er den
kliniske relevans af virkningsresultaterne i disse to kortvarige studier ikke klarlagt. Der
mangler langtidsdata, hvad angår aripiprazols virkning og sikkerhed til behandling af
denne udsvingsprægede lidelse.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af
studier med aripiprazol i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved
behandlingen af skizofreni og behandlingen af bipolær lidelse i henhold til afgørelsen i det
Pædiatriske Forsknings- og Udviklingsprogram (PIP) (se oplysninger om pædiatrisk
anvendelse i pkt. 4.2).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Aripiprazol absorberes godt, med maksimal plasmakoncentration inden for 3-5 timer efter
administration. Aripiprazol gennemgår minimal præ-systemisk metabolisme.
Tabletformuleringens absolutte orale biotilgængelighed er 87 %. Farmakokinetikken for
aripiprazol påvirkes ikke af måltider med højt fedtindhold.
Fordeling
Aripiprazol distribueres i hele kroppen med et faktisk fordelingsvolumen på 4,9 l/kg,
hvilket indikerer omfattende ekstravaskulær distribution. Ved terapeutiske koncentrationer
bindes aripiprazol og dehydro-aripiprazol mere end 99 % til serumproteiner, primært
albumin.
Biotransformation
Aripiprazol metaboliseres primært i leveren, via tre biotransformationsveje:
Dehydrogenering, hydroxylering og N-dealkylering. På basis af in vitro-studier er
CYP3A4 og CYP2D6 ansvarlige for dehydrogenering og hydroxyleringaf aripiprazol, N-
54485_spc.docx
Side 16 af 19
dealkylation katalyseres af CYP3A4. Aripiprazol er den dominerende lægemiddelhalvdel
ved systemisk cirkulation. Ved steady-state udgør dehydro-aripiprazol, den aktive
metabolit, ca. 40 % af aripiprazol AUC i plasma.
Elimination
Middel-eliminationshalveringstiden for aripiprazol er ca. 75 timer hos ekstensive
omdannere via CYP2D6 og cirka 146 timer hos dårlige omdannere.
Total-clearance af aripiprazol er 0,7 ml/min/kg, og er primært hepatisk.
Efter én oral dosis
C-mærket aripiprazol, blev ca. 27 % af den administrerede
radioaktivitet genfundet i urinen og ca. 60 % i fæces. Mindre end 1 % uomddannet
aripiprazol blev udskilt i urinen, og ca. 18 % blev genfundet uomdannet i fæces.
Farmakokinetik i særlige patientgrupper
Pædiatrisk population
Farmakokinetikken for aripiprazol og dehydro-aripiprazole hos pædiatriske patienter i
alderen 10 til 17 år svarede til den for voksne efter korrigering for forskel i kropsvægt.
Ældre patienter
Der er ingen forskelle i farmakokinetikken for aripiprazol for raske ældre og yngre voksne
forsøgspersoner, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene
patienter ikke er set påviselig effekt af alder.
Køn
Der er ingen forskelle i farmakokinetikken for aripiprazol for raske mænd og kvinder i
forsøgspopulationen, ligesom der i en befolkningsfarmakokinetisk analyse af skizofrene
patienter ikke er set påviselig effekt af køn.
Rygning
En befolkningsfarmakokinetisk evaluering har ikke vist tegn på klinisk signifikant
påvirkning af rygning på farmakokinetikken for aripiprazol.
Race
Farmakokinetisk populationsanalyse viste ingen tegn på racerelaterede forskelle, hvad
angår aripiprazols farmakokinetik.
Nedsat nyrefunktion
De farmakokinetiske egenskaber for aripiprazol og dehydro-aripiprazol er fundet at være
ens hos patienter med svær nyrelidelse og unge, raske forsøgspersoner.
Nedsat leverfunktion
Et enkeltdosis-forsøg med patienter med varierende grad af levercirrhose (Child-Pugh-
klasse A, B og C) har ikke vist, at hepatisk svækkelse skulle have signifikant betydning for
farmakokinetik for aripiprazol og dehydro-aripiprazol, men undersøgelsen omfattede kun 3
patienter med klasse C levercirrhose, hvilket er utilstrækkelig basis for en konklusion
vedrørende metabolisk kapacitet.
54485_spc.docx
Side 17 af 19
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,
karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet.
Der er kun observeret signifikante toksikologiske virkninger ved doser eller optagelse, der
i væsentlig grad overstiger den maksimale humane eksponering eller optagelse. Disse
virkninger vurderes derfor til at være af ringe relevans ved klinisk brug. Dette indbefattede:
Dosisafhængig binyretoksicitet (lipofuscin pigmentakkumulering og/eller parenkymalt
celletab) hos rotter efter 104 uger med 20-60 mg/kg/dag (3-10 gange middel-steady-state
AUC ved den maksimale, anbefalede humane dosis) samt øget forekomst af
binyrekarcinomer og kombinerede binyreadenomer/karcinomer hos hunrotter ved 60
mg/kg/dag (10 gange middel-steady-state AUC ved den maksimale, anbefalede humane
dosis).
Den højeste ikke-tumorfremkaldende eksponering hos hunrotter var 7 gange den
anbefalede humane dosis.
Derudover sås cholelithiasis som følge af udfældning af sulfatkonjugater af
hydroxymetabolitter af aripiprazol i galden hos aber efter gentagne orale doser på 25-125
mg/kg/dag (1-3 gange middelsteady-state AUC ved den maksimale, anbefalede kliniske
dosis eller 16-81 gange den anbefalede, humane dosis baseret på mg/m
Koncentrationerne af sulfatkonjugat af hydroxyaripiprazol i den humane galdeblære ved
den højeste foreslåede dosis (30 mg/dag) var dog ikke mere end 6 % af de
galdekoncentrationer, der sås hos aber i 39-ugers forsøget og lå godt under (6 %)
grænserne for in vitro opløselighed.
I forsøg med gentagne doser hos juvenile rotter og hunde var toksicitetsprofilen af
aripiprazol sammenlignelig med den, der blev observeret hos voksne dyr, og der var intet,
der tydede på neurotoksicitet eller bivirkninger på udviklingen.
Aripiprazol er, baseret på resultater fra en fuld skala af standard-genotoksicitetstest, ikke
fundet at være genotoksisk. Aripiprazol har i reproduktionstoksicitetsforsøg ikke påvirket
fertiliteten. Der er hos rotter observeret udviklingsmæssig toksicitet, inklusive
dosisafhængig, forsinket føtal ossifikation og mulig teratogen effekt ved doser som
resulterede i sub-terapeutisk optagelse (baseret på AUC), og i kaniner ved doser, der
resulterede i optagelser henholdsvis 3 og 11 gange middel-steady-state AUC ved
maksimal, anbefalet klinisk dosis. Der sås maternal toksicitet ved doser svarende til de, der
medfører udviklingsmæssig toksicitet.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Vinsyre (E334)
Croscarmellosenatrium (E468)
Indigotin I (E132) (for tabletter med 5 mg)
Allura rød AC (E129) (for tabletter med 10 og 30 mg)
Gul jernoxid (E172) (for tabletter med 15 mg)
Magnesiumstearat (E470b).
54485_spc.docx
Side 18 af 19
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
OPA-aluminium-pvc/aluminium-blisterpakning.
Pakningsstørrelser:
14, 28, 49, 56, 98 tabletter
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Amneal Pharma Europe Limited
70 Sir John Rogerson’s Quay
Dublin 2
Irland
Repræsentant
Amneal Nordic ApS
Kanalholmen 14-18
2650 Hvidovre
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
5 mg:
54482
10 mg:
54483
15 mg:
54484
30 mg:
54485
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
21. oktober 2015
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
23. maj 2018
54485_spc.docx
Side 19 af 19