Angiox

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Bivalirudin
Tilgængelig fra:
The Medicines Company UK Ltd
ATC-kode:
B01AE06
INN (International Name):
bivalirudin
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Akut koronarsyndrom
Terapeutiske indikationer:
Angiox er indiceret som antikoagulant til voksne patienter, der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI), herunder patienter med ST-segment-forhøjelse myokardieinfarkt (STEMI) under primær PCI. Angiox er også indiceret til behandling af voksne patienter med ustabil angina / non-ST-segment-elevation myocardial infarction (UA / NSTEMI) planlagte til akutte eller tidlig intervention. Angiox bør administreres med acetylsalicylsyre og clopidogrel.
Produkt oversigt:
Revision: 22
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000562
Autorisation dato:
2004-09-20
EMEA kode:
EMEA/H/C/000562

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Angiox 250 mg pulver til koncentrat til injektionsvæske og infusionsvæske, opløsning

bivalirudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Angiox

Sådan skal du bruge Angiox

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Angiox indeholder stoffet bivalirudin, som er et antitrombotisk lægemiddel. Antitrombotiske

lægemidler forhindrer dannelsen af blodpropper (tromber).

Angiox

anvendes til patienter:

med brystsmerter som skyldes en hjertesygdom (akut koronar syndrom – AKS)

der skal have foretaget et kirurgisk indgreb, der skal forhindre tillukning af blodårerne (en

ballonudvidelse og/eller en undersøgelse, der kaldes perkutan koronar intervention (PCI)).

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Angiox

Brug ikke Angiox:

hvis du er allergisk over for bivalirudin eller et eller flere af de øvrige indholdsstoffer i Angiox

(angivet i punkt 6) eller hirudiner (andre blodfortyndende lægemidler).

hvis du har eller for nylig har haft blødning fra mave, tarme, urinblære eller andre organer for

eksempel opdaget ved blod i din urin eller afføring (ikke menstruation)

hvis dit blod har vanskeligt ved at størkne (nedsat antal blodplader)

hvis du har stærkt forhøjet blodtryk

hvis du har betændelse i hjertet

hvis du har svære nyreproblemer eller er dialysepatient.

Tal med din læge, hvis du er i tvivl.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du bruger Angiox,

hvis der opstår blødning (Angiox-behandling afbrydes, hvis dette sker). Under behandlingen vil

din læge undersøge dig for tegn på blødning.

hvis du tidligere er blevet behandlet med medicin, der ligner Angiox (f.eks. lepirudin).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

inden du får injektionen eller infusionen, vil din læge fortælle dig om kendetegnene ved

allergiske reaktioner. Sådanne reaktioner er ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af

100 personer).

hvis du får strålebehandling af de blodkar, som forsyner hjertet med blod (behandlingen kaldes

for beta- eller gamma-brakyterapi).

Når du er blevet behandlet med Angiox efter en hjertehændelse, skal du blive på hospitalet i mindst 24

timer, og du skal overvåges for symptomer eller tegn, der ligner dem, du havde i forbindelse med din

hjertehændelse, og som medførte, at du blev indlagt på hospitalet.

Børn og unge

hvis du er barn (under 18 år), vil denne medicin ikke være egnet til dig.

Brug af anden medicin sammen med Angiox

Fortæl det altid til lægen

hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

hvis du bruger blodfortyndende medicin eller medicin til at forhindre dannelse af blodpropper

(antikoagulantia eller antitrombotika, f.eks. warfarin, dabigatran, apixaban, rivaroxaban,

acetylsalicylsyre, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor).

Disse typer medicin kan øge risikoen for bivirkninger som blødning, hvis den tages samtidig med

Angiox. Resultatet af din warfarinblodprøve (INR-prøve) kan påvirkes af Angiox.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Angiox må kun

anvendes under graviditet, hvis det er tvingende nødvendigt. Din læge vil beslutte, om

denne behandling er passende for dig. Hvis du ammer, vil din læge vurdere, om Angiox må anvendes.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Virkningen af medicinen er kortvarig. Angiox er et hospitalsprodukt, og det er derfor usædvanligt, at

det kan påvirke din evne til at køre eller betjene maskiner.

Angiox indeholder natrium

Lægemidlet indeholder mindre end 23 mg natrium pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige

”natriumfri”.

3.

Sådan skal du bruge Angiox

Behandlingen med Angiox vil blive overvåget af en læge. Lægen vil fastlægge, hvor meget Angiox du

skal have, samt tilberede medicinen.

Din kropsvægt og typen af behandling afgør, hvor stor dosis du får.

Dosis

For patienter med akut koronar syndrom (AKS), som behandles medicinsk, er den anbefalede

startdosis:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

0,1mg/kg kropsvægt som intravenøs indsprøjtning, efterfulgt af infusion (drop) i en vene på 0,25

mg/kg kropsvægt i timen i op til 72 timer.

Hvis du efter dette skal gennemgå en særlig behandling, som kaldes perkutan koronar intervention

(PCI), vil dosis blive øget til:

0,5 mg/kg legemsvægt som intravenøs indsprøjtning, efterfulgt af infusion (drop) i en vene på

1,75 mg/kg legemsvægt i timen så længe, PCI-behandlingen varer.

Når indgrebet er afsluttet, kan infusionshastigheden sættes ned igen til 0,25 mg/kg legemsvægt i

timen i yderligere 4-12 timer.

Hvis du skal have en koronararterie-graft-operation, vil behandlingen med bivalirudin enten blive

standset en time inden operationen, eller du vil modtage en ekstra dosis på 0,5 mg/kg legemsvægt som

indsprøjtning efterfulgt af infusion med 1,75 mg/kg legemsvægt/time under hele operationen.

For patienter, der starter med perkutan koronar intervention (PCI), er den anbefalede

startdosis:

0,75 mg/kg legemsvægt som indsprøjtning i en blodåre, efterfulgt umiddelbart af infusion (drop)

i en blodåre af 1,75 mg/kg legemsvægt i timen mindst så længe, som PCI'en varer. Den

intravenøse infusion kan fortsætte med denne dosis i op til 4 timer efter PCI'en, og hos STEMI-

patienter (patienter, der har en alvorlig type hjerteanfald) bør den fortsætte med denne dosis i op

til 4 timer. Infusionen kan efterfølges af infusion af en lavere dosis på 0,25 mg/kg legemsvægt i

yderligere 4-12 timer.

Nedsat nyrefunktion: Hvis du har nedsat nyrefunktion, kan dosisnedsættelse være nødvendig.

Hos ældre kan det være nødvendigt at reducere dosis, hvis de har nedsat nyrefunktion.

Lægen vil fastlægge, hvor lang tid behandlingen skal vare.

Angiox

gives i en blodåre (aldrig i en muskel) først som en indsprøjtning og derefter efterfulgt af

infusion (drop). Dette udføres af en læge med erfaring inden for behandling af hjertesygdomme.

Hvis du får for meget Angiox

Din læge vil beslutte, hvordan du skal behandles. Dette kan indbefatte afbrydelse af behandlingen og

overvågning for tegn på bivirkninger.

Spørg lægen, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hvis du får nogle af følgende, potentielt alvorlige bivirkninger:

mens du er indlagt på hospital: fortæl det til en læge eller sygeplejerske med det samme

efter du har forladt hospitalet: kontakt din læge med det samme, eller søg omgående

skadestue eller hospital

De hyppigste (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer) alvorlige bivirkninger ved behandling

med Angiox er større blødning, der kan forekomme overalt inde i kroppen (f.eks. mave, fordøjelse

(herunder opkastning af blod eller blod i afføringen), abdomen, lunger, lyske, blære, hjerte, øjne, ører,

næse eller hjerne). Det kan i sjældne tilfælde medføre slagtilfælde eller døden. Hævelse eller smerter i

lysken eller armen, rygsmerter, blå mærker, hovedpine, hoste blod op, lyserød eller rød urin,

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

svedtendens, mathedsfornemmelse eller svimmelhed på grund af lavt blodtryk kan være tegn på indre

blødninger. Der er større sandsynlighed for, at blødning sker, når Angiox bruges sammen med andre

antikoagulanter eller antitrombotiske lægemidler (se pkt. 2 ’Det skal du vide, før du begynder at bruge

Angiox’).

Blødning eller blå mærker på punktursted (efter PCI-behandling) kan være smertefulde. Det kan

i sjældne tilfælde kræve operation for at reparere blodåren i lysken (fistel, pseudoaneurysme)

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer). Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1

ud af 100 personer) kan antallet af blodplader være lavt, hvilket kan forværre enhver blødning.

Blødende gummer (ikke almindelig, kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) er normalt

ikke alvorligt.

Allergiske reaktioner er ikke almindelige (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer) og

normalt ikke alvorlige, men kan blive alvorlige under visse omstændigheder og kan i sjældne

tilfælde medføre døden på grund af lavt blodtryk (shock). De kan begynde med begrænsede

symptomer, såsom kløe, hudrødme, udslæt eller små buler på huden. Reaktionerne kan blive

alvorligere med kløe i halsen, strammende fornemmelse omkring halsen, hævelse af øjne,

ansigt, tunge eller læber, pibende vejrtrækning (stridor) eller åndedrætsbesvær (hiven efter

vejret).

Blodprop (trombose) er en ikke almindelig bivirkning (kan forekomme hos op til 1 ud af 100

personer), som kan resultere i alvorlige eller dødelige komplikationer som f.eks. hjerteanfald.

Blodprop omfatter også blodprop i hjertets blodårer (koronararterietrombose eller i en stent, der

føles som et hjerteanfald, der også kan være dødelig) eller blodprop i kateteret. Begge er sjældne

(kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer).

Hvis du får nogen af følgende (potentielt mindre alvorlige) bivirkninger:

mens du er indlagt på hospital: fortæl det til en læge eller sygeplejerske

efter du har forladt hospitalet: søg først råd hos lægen. Hvis du ikke kan kontakte lægen,

skal du omgående søge skadestue eller hospital

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer)

mindre blødning

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer)

lavt antal blodlegemer (anæmi)

blå mærker (hæmatom)

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer)

kvalme og/eller opkastning

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer)

højere resultat af warfarinblodprøven (INR-test) (se punkt 2, Brug af anden medicin sammen med

Angiox)

angina eller brystsmerter

langsom puls (hjerterytme)

hurtig puls (hjerterytme)

stakåndethed

intet eller langsomt tilbageløb (reperfusionsskade): dårlig blodstrøm i hjertets blodårer, efter at de

har været åbnet igen

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Eftersom Angiox kun gives på hospitalet, er opbevaring af Angiox sundhedspersonalets ansvar.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på glas og karton efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Frysetørret pulver: Opbevares under 25 ºC.

Den rekonstituerede opløsning: Opbevares i køleskab (2 - 8

C). Må ikke nedfryses.

Den fortyndede opløsning: Opbevares ved temperaturer under 25

C. Må ikke nedfryses.

Opløsningen skal være klar til svagt opaliserende, farveløs til svagt gul.

Lægen vil kontrollere opløsningen inden brug og smide den ud, hvis den indeholde partikler eller er

misfarvet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Angiox indeholder

Aktivt stof: bivalirudin.

Hvert hætteglas indeholder 250 mg bivalirudin.

Efter rekonstitution (tilsætning af 5 ml vand til injektion i hætteglasset for at opløse pulveret)

indeholder 1 ml 50 mg bivalirudin.

Efter fortynding (blanding af 5 ml af den rekonstituerede opløsning i en infusionspose [samlet

mængde på 50 ml] med glucoseopløsning eller natriumchloridopløsning) indeholder 1 ml 5 mg

bivalirudin.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol og natriumhydroxid 2 % (til pH-justering)

Udseende og pakningsstørrelser

Angiox er et pulver til koncentrat til injektions- eller infusionsvæske, opløsning (pulver til koncentrat).

Angiox

er et hvidt til råhvidt pulver i et hætteglas.

Angiox fås i pakninger med 10 hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

The Medicines Company UK Limited

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

STORBRITANNIEN

Fremstiller

Hälsa Pharma GmbH

Nikolaus Dürkopp-Str. 4A

33602 Bielefeld

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

TYSKLAND

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België/Belgique/Belgien

The Medicines Company UK Ltd

Tél/Tel : +32 (0) 80081522

ou/oder +32 (0) 27006752

Email/E-Mail :

medical.information@themedco.com

Lietuva

The Medicines Company UK Ltd

Tel. Nr.: +370 880031794

arba +370 852140678

El. paštas:

medical.information@themedco.com

България

The Medicines Company UK Ltd

Teл.: 00800 1103246

или +359(0) 24916041

e-mail:

medical.information@themedco.com

Luxembourg/Luxemburg

The Medicines Company UK Ltd

Tél/Tel : +352 80028211

ou/oder +352 24871691

Email/E-Mail :

medical.information@themedco.com

Česká republika

The Medicines Company UK Ltd

Tel.: +420 800050070

nebo +420 239018449

E-mail:

medical.information@themedco.com

Magyarország

The Medicines Company UK Ltd

Tel. : +36 (0) 680986235

vagy +36 (0) 617777410

E-mail :

medical.information@themedco.com

Danmark

The Medicines Company UK Ltd

Tlf.nr.: +45 80251618

eller +45 43314966

E-mail :

medical.information@themedco.com

Malta

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +356 80062399

jew +356 27780987

Email :

medical.information@themedco.com

Deutschland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +49 (0) 8007238819

oder +49 (0) 69299571318

E-Mail :

medical.information@themedco.com

Nederland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +31 (0) 8003712001

of +31 (0) 707709201

Email :

medical.information@themedco.com

Eesti

The Medicines Company UK Ltd

Tel. : +372 8000044560

või +372 8801076

E-mail:

medical.information@themedco.com

Norge

The Medicines Company UK Ltd

Tlf.: +47 80056935

eller +47 22310956

E-post:

medical.information@themedco.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ελλάδα

Ferrer-Galenica A.E.

Τηλ: +30 210 5281700

Österreich

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +43 (0) 800070265

oder +43 (0) 1206092417

E-Mail :

medical.information@themedco.com

España

Ferrer Internacional, S.A.

Gran Vía Carlos III, 94

08028-Barcelona

Tel.: +34 93 600 37 00

Polska

The Medicines Company UK Ltd

Tel.: +48 800702695

lub +48 223060790

E-mail:

medical.information@themedco.com

France

The Medicines Company France SAS

Tél : +33 (0)805542540

ou + 33 (0)1 41 29 75 75

ou + 33 (0)1 57 32 92 42

Email :

medical.information@themedco.com

Portugal

Ferrer Portugal, S.A.

Tel.: +351 21 444 96 00

Hrvatska

The Medicines Company UK Ltd

Tel: 00800 843 633 26

ili +41 44 828 1084

Email: medical.information@themedco.com

România

The Medicines Company UK Ltd

Tel: 00800 843 633 26

sau +41 44 828 1084

E-mail :

medical.information@themedco.com

Ireland

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +353 1800812065

or +353 (0)19075583

Email :

medical.information@themedco.com

Slovenija

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +386 (0) 80080631

ali +386 (0) 18888602

E-pošta:

medical.information@themedco.com

Ísland

The Medicines Company UK Ltd

Sími : +354 8007260

eða +41 44 828 1084

Netfang :

medical.information@themedco.com

Slovenská republika

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +421 (0 )268622610

alebo +421 (0) 268622610

Email :

medical.information@themedco.com

Italia

The Medicines Company UK Ltd

Tel: +39 800979546

o +39 (0)291294790

Email: medical.information@themedco.com

Suomi/Finland

The Medicines Company UK Ltd

Puh./tel. +358 (0) 800774218

tai +358 (0) 972519943

S-posti:

medical.information@themedco.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Κύπρος

THESPIS PHARMACEUTICAL LtdΤηλ:

Τηλ: +357-22677710

Sverige

The Medicines Company UK Ltd

Tfn : +46 (0) 20100527

eller +46 (0) 859366368

E-post :

medical.information@themedco.com

Latvija

The Medicines Company UK Ltd

Tālr. +371 80004842

vai +371 67859709

E-pasts:

medical.information@themedco.com

United Kingdom

The Medicines Company UK Ltd

Tel : +44 (0)800 587 4149

or +44 (0)203 684 6344

Email :

medical.information@themedco.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/ .

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale:

Sundhedspersonalet skal se de fuldstændige oplysninger om ordinering i produktresuméet.

Angiox er indiceret som antikoagulans til voksne patienter, som skal have foretaget perkutan koronar

intervention (PCI), herunder patienter med myokardieinfarkt med ST-elevation (STEMI), som skal

have foretaget primær PCI.

Angiox er også indiceret til behandling af voksne med ustabil angina/ myokardieinfarkt uden ST-

elevation (UA/NSTEMI) enten i tilfælde af akut eller tidligt indgreb.

Angiox bør administreres sammen med acetylsalicylsyre og clopidogrel.

Vejledning til klargøring

Opløsning, fortynding og indgivelse bør udføres under aseptiske forhold.

Tilsæt 5 ml sterilt vand til et hætteglas Angiox, og vend hætteglasset forsigtigt, indtil alt tørstof er

opløst, og opløsningen syner helt klar.

Udtræk de 5 ml opløsning fra hætteglasset, og fortynd i et totalt volumen på 5 % 50 ml

glucoseopløsning til injektion eller en 9 mg/ml natriumchloridopløsning til injektion (0,9 %), således

at den endelige koncentration af bivalirudin bliver 5 mg/ml.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning både efter

tilsætning af de 5 ml samt efter den endelige fortynding til 50 ml. Opløsninger, der indeholder

partikler, bør ikke anvendes.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning vil være klar til let opaliserende og farveløs til svagt gul.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Uforligeligheder

Følgende lægemidler bør ikke administreres intravenøst via det samme system som bivalirudin, da det

resulterer i uklarheder, dannelse af mikropartikler eller udfældninger, der kan ses med det blotte øje i

opløsningen. Det drejer sig om alteplase, amiodaron HCI, amphotericin B, chlorpromazinhydrochlorid

(HCI), diazepam, prochlorperazinedisylat, reteplase, streptokinase og vancomycin HCI.

Følgende 6 lægemidler udviser koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin. Se pkt. 6.2,

der indeholder en oversigt over forligelige og uforligelige koncentrationer af disse stoffer. De

lægemidler, der er uforligelige med med bivalirudin i højere koncentrationer, er:

Dobutaminhydrochlorid, famotidin, haloperidollactat, labetalolhydrochlorid, lorazepam og

promethazin HC1.

Kontraindikationer

Angiox er kontraindiceret hos patienter med:

en kendt overfølsomhed over for bivalirudin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1 eller over for hirudiner

aktiv blødning eller øget blødningsrisiko på grund af hæmostaseforstyrrelser og/eller

irreversible koagulationsforstyrrelser

alvorlig ukontrolleret hypertension

subakut bakteriel endocarditis

svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter

(se pkt. 4.3 i produktresuméet).

Dosering

Patienter, der skal have foretaget PCI, herunder patienter med myokardieinfarkt med ST-elevation

(STEMI), der skal have foretaget primær PCI

Til patienter, som skal have foretaget PCI, er den anbefalede dosis bivalirudin en intravenøs bolus på

0,75 mg/kg legemsvægt, direkte efterfulgt af intravenøs infusion af 1,75 mg/kg legemsvægt/time som

minimum til afsluttet PCI. Infusionen med 1,75 mg/kg legemsvægt/time kan forlænges i op til 4 timer

efter PCI og med en reduceret dosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time i yderligere 4-12 timer, hvis det

er klinisk relevant. Hos STEMI-patienter bør infusionen med 1,75 mg/kg legemsvægt/time fortsættes i

op til 4 timer efter PCI og med en reduceret dosis på 0,25 mg/kg legemsvægt /time i yderligere 4-12

timer, hvis det er klinisk relevant (se pkt. 4.4).

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på

myokardieiskæmi.

Patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI).

Til medicinske patienter med akut koronart syndrom (AKS) er den anbefalede startdosis bivalirudin en

intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time.

Patienter, der skal have medicinsk behandling, kan fortsætte med infusion af 0,25 mg/kg

legemsvægt/time, i op til 72 timer.

Hvis den medicinske patient fortsætter til PCI, bør der inden proceduren indgives en bolus yderligere

på 0,5 mg bivalirudin per kg legemsvægt, og dosis skal øges til 1,75 mg/kg legemsvægt/time under

selve proceduren. Efter PCI kan den reducerede dosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time - fortsættes i 4–

12 timer, hvor det er klinisk relevant.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) uden brug af pumpe, skal fortsat

have intravenøs infusion af bivalirudin op til operationstidspunktet. Umiddelbart før operation

administreres en bolus på 0,5 mg/kg legemsvægt efterfulgt af intravenøs infusion på 1,75 mg/kg

legemsvægt/time under hele operationsforløbet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) med brug af pumpe, skal fortsat

have intravenøs infusion med bivalirudin op til 1 time før operation, hvorefter infusionen afbrydes, og

patienten behandles med ufraktioneret heparin (UFH).

For at sikre en hensigtsmæssig administration af bivalirudin skal det helt opløste, rekonstituerede og

fortyndede præparat blandes grundigt før anvendelse (se pkt. 6). Bolusdosis skal indgives hurtigt

intravenøst for at sikre, at hele bolusdosis når patienten, før proceduren starter.

Intravenøse infusionsslanger skal primes med bivalirudin for at sikre kontinuitet i

lægemiddelinfusionen efter administration af bolusdosis.

Infusionen skal initieres straks efter administration af bolusdosis for at sikre dosering af patienten før

proceduren og kontinuerligt uden afbrydelser under hele proceduren. Sikkerheden og virkningen af en

bolusdosis af bivalirudin uden efterfølgende infusion er ikke evalueret og frarådes – også ved en

planlagt kortvarig PCI.

Stigning i aktiveret koagulationstid (ACT) kan benyttes som tegn på, at en patient har fået bivalirudin.

Nedsat nyrefunktion

Angiox er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat nyreinsufficiens (GFR<30 ml/min) samt

hos dialyseafhængige patienter (se pkt. 4.3).

Dosis ved AKS (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg legemsvægt/time infusion) skal ikke reduceres hos

patienter med let til moderat nyreinsufficiens.

Ved PCI (uanset om der er initieret behandling for AKS med bivalirudin) bør infusionshastigheden

nedsættes til 1,4 mg/kg legemsvægt/time hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (GFR

30-59 ml/min). Bolusdosis skal bibeholdes som beskrevet ovenfor ved AKS eller PCI.

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig.

(Fuldstændige oplysninger om dosering findes i pkt. 4.2 i produktresuméet)

Opbevaringstid

4 år

Den rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen er under

disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses.

Den fortyndede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under disse

forhold både kemisk og fysisk stabil. Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Må ikke

nedfryses.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Angiox 250 mg pulver til koncentrat til injektionsvæske eller infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 hætteglas indeholder 250 mg bivalirudin.

Efter rekonstitution indeholder 1 ml 50 mg bivalirudin.

Efter fortynding indeholder 1 ml 5 mg bivalirudin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til koncentrat til injektionsvæske eller infusionsvæske, opløsning (pulver til koncentrat).

Udseende: Hvidt til råhvidt pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Angiox er indiceret som antikoagulans til voksne patienter, som skal have foretaget perkutan koronar

intervention (PCI), herunder patienter med myokardieinfarkt med ST-elevation (STEMI), som skal

have foretaget primær PCI.

Angiox er også indiceret til behandling af voksne med ustabil angina/ myokardieinfarkt uden ST-

elevation (UA/NSTEMI) enten i tilfælde af akut eller tidligt indgreb.

Angiox bør administreres sammen med acetylsalicylsyre og clopidogrel.

4.2

Dosering og administration

Angiox skal administreres af læger med erfaring inden for akut koronarbehandling eller koronare

interventionsprocedurer.

Dosering

Patienter, der skal have foretaget PCI, herunder patienter med myokardieinfarkt med ST-elevation

(STEMI), der skal have foretaget primær PCI

Til patienter, som skal have foretaget PCI, er den anbefalede dosis bivalirudin en intravenøs bolus på

0,75 mg/kg legemsvægt, direkte efterfulgt af intravenøs infusion af 1,75 mg/kg legemsvægt/time som

minimum til afsluttet PCI. Infusionen med 1,75 mg/kg legemsvægt/time kan forlænges i op til 4 timer

efter PCI og med en reduceret dosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time i yderligere 4-12 timer, hvis det

er klinisk relevant. Hos STEMI-patienter bør infusionen med 1,75 mg/kg legemsvægt/time fortsættes i

op til 4 timer efter PCI og med en reduceret dosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time i yderligere 4-12

timer, hvis det er klinisk relevant (se pkt. 4.4).

Patienterne skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på

myokardieiskæmi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI).

Til medicinske patienter med akut koronart syndrom (AKS) er den anbefalede startdosis bivalirudin en

intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af infusion af 0,25 mg/kg legemsvægt/time.

Patienter, der skal have medicinsk behandling, kan fortsætte med infusion af 0,25 mg/kg

legemsvægt/time i op til 72 timer.

Hvis den medicinske patient fortsætter til PCI, bør der inden proceduren indgives en bolus yderligere

på 0,5 mg bivalirudin per kg legemsvægt, og dosis skal øges til 1,75 mg/kg legemsvægt/time under

selve proceduren. Efter PCI kan den reducerede dosis på 0,25 mg/kg legemsvægt/time fortsættes i 4-12

timer, hvor det er klinisk relevant.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graft-bypass (CABG) uden brug af pumpe, skal fortsat

have intravenøs infusion af bivalirudin op til operationstidspunktet. Umiddelbart før operation

administreres en bolus på 0,5 mg/kg legemsvægt efterfulgt af intravenøs infusion på 1,75 mg/kg

legemsvægt/time under hele operationsforløbet.

Patienter, der fortsætter til en koronararterie-graff-bypass (CABG) med brug af pumpe, skal fortsat

have intravenøs infusion med bivalirudin op til 1 time før operation, hvorefter infusionen afbrydes og

patienten behandles med ufraktioneret heparin (UFH).

For at sikre en hensigtsmæssig administration af bivalirudin skal det helt opløste, rekonstituerede og

fortyndede præparat blandes grundigt før anvendelse (se pkt. 6). Bolusdosis skal indgives hurtigt

intravenøst for at sikre, at hele bolusdosis når patienten, før proceduren starter.

Intravenøse infusionsslanger skal primes med bivalirudin for at sikre kontinuitet i

lægemiddelinfusionen efter administration af bolusdosis.

Infusionen skal initieres straks efter administration af bolusdosis for at sikre dosering af patienten før

proceduren og kontinuerligt uden afbrydelser under hele proceduren. Sikkerheden og virkningen af en

bolusdosis af bivalirudin uden efterfølgende infusion er ikke evalueret og frarådes – også ved en

planlagt kortvarig PCI.

Stigning i aktiveret koagulationstid (ACT) kan benyttes som tegn på, at en patient har fået bivalirudin.

5 minutter efter bivalirudin bolus ligger ACT-værdien i gennemsnit på 365

100 sekunder. Hvis

ACT-værdien efter 5 minutter er lavere end 225 sekunder, bør der indgives en ny bolusdosis på

0,3 mg/kg.

Når ACT-værdien er over 225 sekunder, er yderligere monitorering ikke nødvendig, forudsat at den

fortsatte infusion administreres med 1,75 mg/kg/t.

Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en medicineringsfejl, f.eks.

utilstrækkelig blanding af Angiox eller fejl i det intravenøse udstyr.

Den arterielle sheath kan fjernes 2 timer efter afsluttet bivalirudininfusion uden monitorering af

antikoagulationen.

Brug sammen med andre antikoagulantia

Hos STEMI-patienter, der skal have foretaget primær PCI, skal supplerende standardbehandling før

hospitalsindlæggelse omfatte clopidogrel og kan omfatte tidlig administration af UFH (jf. pkt. 5.1).

Angioxbehandlingen kan påbegyndes 30 minutter efter seponering af intravenøst administreret

ufraktioneret heparin eller 8 timer efter seponering af subkutant administreret lavmolekylært heparin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Angiox kan benyttes sammen med en GPIIb/IIIa-inhibitor. Yderligere information om brug af

bivalirudin med eller uden GPIIb/IIIa-inhibitor kan findes i pkt. 5.1.

Nedsat nyrefunktion

Angiox er kontraindiceret hos patienter med alvorligt nedsat nyreinsufficiens (GFR<30 ml/min) samt

hos dialyseafhængige patienter (se pkt. 4.3).

Dosis ved AKS (0,1 mg/kg bolus/0,25 mg/kg legemsvægt/time infusion) skal ikke reduceres hos

patienter med let til moderat nyreinsufficiens.

Ved PCI (uanset om der er initieret behandling for AKS med bivalirudin) bør infusionshastigheden

nedsættes til 1,4 mg/kg legemsvægt/time hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (GFR

30-59 ml/min). Bolusdosis skal bibeholdes som beskrevet ovenfor ved AKS eller PCI.

Patienter med nedsat nyrefunktion skal monitoreres omhyggeligt for kliniske tegn på blødning under

PCI, eftersom clearance af bivalirudin er nedsat hos disse patienter (se pkt. 5.2).

Hvis ACT-værdien er lavere end 225 sekunder, skal der indgives en ny bolusdosis på 0,3 mg/kg, og 5

minutter efter denne bolusdosis skal ACT måles igen.

Hvis stigningen i ACT er utilstrækkelig, skal det overvejes, om der er sket en medicineringsfejl, f.eks.

utilstrækkelig blanding af Angiox eller fejl i det intravenøse udstyr.

Nedsat leverfunktion

Justering af dosis er ikke nødvendig. Farmakokinetiske undersøgelser viser, at levermetabolisme af

bivalirudin er begrænset, og man har derfor ikke specifikt undersøgt virkning og sikkerhed af

bivalirudin hos patienter med nedsat leverfunktion.

Ældre

Der bør udvises særlig opmærksomhed på grund af høj risiko for blødning ved behandling af

ældresom følge af aldersbetinget nedsat nyrefunktion. Dosisjustering i denne aldersgruppe bør

foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion.

Børn

Der er på nuværende tidspunkt ingen indikation for brug af Angiox til børn eller unge under 18 år, og

der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. De foreliggende data er beskrevet i pkt.

5.1 og 5.2.

Administration

Angiox er beregnet til intravenøs anvendelse.

Angiox skal først rekonstitueres til en opløsning på 50 mg bivalirudin/ml. Rekonstitueret materiale

skal derefter fortyndes yderligere til en volumen på 50 ml, så der opnås en opløsning på 5 mg

bivalirudin/ml.

Rekonstitueret og fortyndet produkt skal blandes grundigt inden indgivelse.

For instruktioner om rekonstitution og fortynding af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6.

4.3

Kontraindikationer

Angiox er kontraindiceret hos patienter med:

en kendt overfølsomhed over for bivalirudin eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1 eller over for hirudiner

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

aktiv blødning eller øget blødningsrisiko på grund af hæmostaseforstyrrelser og/eller

irreversible koagulationsforstyrrelser

alvorlig ukontrolleret hypertension

subakut bakteriel endocarditis

svært nedsat nyrefunktion (GFR <30 ml/min) samt hos dialyseafhængige patienter

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Angiox er ikke beregnet til intramuskulær brug. Må ikke gives intramuskulært.

Blødning

Patienten skal observeres omhyggeligt for symptomer og tegn på blødning under behandlingen,

navnlig hvis bivalirudin kombineres med et andet antikoagulantium (se pkt. 4.5). Selv om de fleste

blødningstilfælde relateret til bivalirudin opstår ved arteriepunkturstedet hos patienter, som får

foretaget PCI, kan blødning opstå hvor som helst under behandlingen.

Uforklarede fald i hæmatokrit, hæmoglobin eller blodtryk kan indikere blødning. Behandlingen bør

stoppes ved observeret blødning eller mistanke om blødning.

Der er ingen kendt antidot til bivalirudin, men virkengen aftager hurtigt (T

er 25 ± 12 minutter).

Langvarig infusion af bivalirudin i de anbefalede doser efter PCI er ikke blevet forbundet med en øget

blødningsfrekvens (se pkt. 4.2).

Samtidig administration med trombocythæmmere eller antikoagulantia

Kombineret anvendelse af antikoagulantia kan forventes at øge blødningsrisikoen (se pkt. 4.5).

Kliniske og biologiske hæmostaseparametre skal måles regelmæssigt, når bivalirudin kombineres med

en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.

Hos patienter, som tager warfarin og behandles med bivalirudin, skal det overvejes at monitorere INR

(International Normaliseret Ratio) for at sikre, at det vender tilbage til niveauerne fra før behandling

efter seponering af bivalirudinbehandlingen.

Overfølsomhed

Allergiske hypersensitivitetsreaktioner er rapporteret med hyppigheden ”ikke almindelig” (≥ 1/1.000

til ≤ 1/100) i de kliniske forsøg. Der bør tages de nødvendige forholdsregler til håndtering af disse.

Patienten bør informeres om de tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner som omfatter nældefeber,

generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og anafylaksi. I

tilfælde af chok skal gældende standard for shockbehandling initieres. I post-marketing rapporter er

anafylaksi, herunder anafylaktisk chok med dødelig udgang, rapporteret meget sjældent (<1/10.000)

(se pkt. 4.8).

Behandlingsrelaterede positive bivalirudinantistoffer er sjældne og har ikke været forbundet med

kliniske tilfælde af allergiske eller anafylaktiske reaktioner. Forsigtighed bør udvises hos patienter som

tidligere har været behandlet med lepirudin og som har dannet antistoffer mod lepirudin.

Akut stenttrombose

Akut stenttrombose (<24 timer) er observeret hos patienter med STEMI, der skal have foretaget

primær PCI, og er blevet behandlet med revaskularisering af det behandlede kar (TVR) (jf. pkt. 4.8 og

5.1). Størstedelen af disse tilfælde var ikke dødelige. Den øgede risiko for akut stenttrombose sås i de

første 4 timer efter afslutningen af indgrebet blandt patienter, hvor bivalirudin enten blev seponeret

ved afslutningen af indgrebet, eller som fik fortsat infusion med en reduceret dosis på 0,25 mg/kg/time

(se pkt. 4.2). Patienter skal blive mindst 24 timer på en klinik, som kan behandle iskæmiske

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

komplikationer, og skal monitoreres omhyggeligt efter primær PCI for tegn og symptomer på

myokardieiskæmi.

Brakyterapi

Under behandling med Angiox er set trombedannelse under gamma-brakyterapi-procedurer.

Angiox bør anvendes med forsigtighed under beta-brakyterapi-procedurer.

Hjælpestof

Angiox indeholder mindre end 1 mmol natrium (23 mg) pr. hætteglas, dvs. det er i det væsentlige

”natriumfri”.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsundersøgelser har været udført med blodplade-inhibitorer, herunder acetylsalicylsyre,

ticlopidin, clopidogrel, abciximab, eptifibatid eller tirofiban. Resultaterne antyder ingen

farmakodynamiske interaktioner med disse stoffer.

På baggrund af kendskab til virkningsmekanismen kan kombineret brug af antikoagulantia (heparin,

warfarin, trombolytika eller trombocythæmmende stoffer) forventes at øge risikoen for blødning.

I alle tilfælde bør kliniske og biologiske hæmostaseparametre måles regelmæssigt, når bivalirudin

kombineres med en trombocythæmmer og et antikoagulerende lægemiddel.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af bivalirudin til gravide kvinder. Data fra

dyreforsøg er utilstrækkelige hvad angår virkningen på graviditet, embryonal/føtal udvikling, fødsel og

postnatal udvikling (se pkt. 5.3).

Angiox bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand nødvendiggør

behandling med bivalirudin.

Amning

Det vides ikke, om bivalirudin udskilles i human mælk. Angiox bør anvendes med forsigtighed til

ammende kvinder.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Angiox påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigste alvorlige og letale bivirkninger er major blødning (blødning på indstiksstedet og

andre steder, herunder også intrakraniel blødning) og overfølsomhed, herunder også

anafylaktisk shock. Der er indberettet sjældne tilfælde af koronararterietrombose og koronar

stenttrombose med myokardieinfarkt samt katetertrombose. Administrationsfejl kan medføre

letal trombose.

Hos patienter, som får warfarin, øges INR ved administration af bivalirudin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Skematisk oversigt over bivirkninger

Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY- og REPLACE-2-studierne samt fra erfaring

efter markedsføring er anført efter systemorganklasse i Tabel 1.

Tabel 1:

Bivirkninger ved bivalirudin fra HORIZONS-, ACUITY- og REPLACE-2-

studierne samt fra erfaring efter markedsføring

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Blod og

lymfesystem

Fald i

hæmoglobin

Trombocytopeni,

anæmi

Immunsystemet

Overfølsomhed, inkl.

anafylaktiske

reaktioner og shock,

inkl. rapporter med

letal udgang

Nervesystemet

Hovedpine

Intrakraniel

blødning

Øjne

Intraokulær

blødning

Øre og labyrint

Blødning i øret

Hjerte

Hjertetamponade

Hæmo-

perikardium

Myokardieinfarkt

Koronararterie-

trombose

Bradykardi

Ventrikulær

takykardi

Angina pectoris

Brystsmerter

Vaskulære

sygdomme

Minor

blødning på

ethvert sted

Major blødning

på ethvert sted,

inkl. rapporter

med letal udgang

Hæmatom

Hypotension

Koronar

stenttrombose,

inkl. rapporter

med letal

udgang

Trombose, inkl.

rapporter med

letal udgang

AV-fistel

Katetertrombose

Vaskulær

pseudoaneurisme

Kompartment-

syndrom

a, b

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Hæmoptyse

Faryngeal blødning

Pulmonal

blødning

Dyspnø

Mave-tarm-

kanalen

Gastrointestinal

blødning (inkl.

hæmatemese,

melæna, øsofageal

blødning, anal

blødning),

Retroperitoneal

blødning

Gingival blødning

Kvalme

Peritoneal

blødning

Retroperitonealt

hæmatom

Opkastning

Hud og subkutane

væv

Ekkymose

Udslæt

Urticaria

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorgan-

klasse

Meget

almindelig

(≥1/10)

Almindelig

(≥1/100 til <1/10)

Ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100)

Sjælden

(≥1/10.000 til

<1/1.000)

Meget

sjælden

(<1/10.000)

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Lyskesmerter

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning på

administrations-

stedet

Hæmatom ved

arteriepunktur-

stedet >5 cm

Hæmatom ved

arteriepunktur-

stedet <5 cm

Reaktioner på

administrations-

stedet (gener ved

administrations-

stedet, smerter

ved administra-

tionsstedet,

reaktioner ved

punkturstedet)

Undersøgelser

Forhøjet INR

Traumer,

forgiftninger og

behandlingskompl

ikationer

Reperfusions-

skade (intet eller

langsomt reflow)

Kontusion

a. Bivirkninger påvist efter markedsføring

b. Kompartmentsyndrom er rapporteret efter markedsføring som en komplikation ved

underarmshæmatom efter administration af bivalirudin via arteria radialis

c. Stenttrombose er beskrevet nærmere i pkt. 4.8: HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der får

foretaget primær PCI). Der henvises også til pkt. 4.4 vedr. anvisninger for monitorering af akut

stenttrombose. Instruktioner angående monitorering af akut stenttrombose findes i pkt. 4.4.

d. Pkt. 4.4 beskriver forsigtighedsregler for monitorering af INR, når bivalirudin administreres

samtidig med warfarin.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Blødning

I alle kliniske forsøg blev blødningsdata indsamlet separat fra andre bivirkninger, og disse er

opsummeret i Tabel 6 sammen med de blødningsdefinitioner, der anvendes i hvert forsøg.

HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der fik foretaget primær PCI)

Blodplader, blødning og størkning

I HORIZONS-studiet var både major og minor blødning almindelig (

1/100 til <1/10). Forekomsten

af major og minor blødning var signifikant mindre hos patienter, som blev behandlet med bivalirudin, i

forhold til patienter, som blev behandlet med heparin plus en GP IIb/IIIa-inhibitor. Forekomsten af

major blødning fremgår af Tabel 6. Major blødning forekom hyppigst på sheath-punkturstedet. Den

hyppigste hændelse var et hæmatom på <5 cm ved punkturstedet.

I HORIZONS-studiet blev trombocytopeni rapporteret hos 26 (1,6 %) af de bivalirudinbehandlede

patienter og hos 67 (3,9 %) af de patienter, som blev behandlet med heparin plus en GP IIb/IIIa-

inhibitor. Alle disse bivalirudinbehandlede patienter fik samtidig acetylsalicylsyre, og alle undtagen 1

fik clopidogrel, mens 15 også fik en GP IIb/IIIa-inhibitor.

ACUITY-studiet (patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI))

Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin hos 13.819 patienter med AKS;

4.612 patienter blev randomiseret til behandling kun med bivalirudin; 4.604 blev randomiseret til

behandling med bivalirudin og en GP IIb/IIIa-inhibitor og 4.603 blev randomiseret til behandling med

enten ufraktioneret heparin eller enoxaprin og en GP IIb/IIIa-inhibitor. Bivirkninger sås hyppigere hos

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

kvinder og ældre patienter over 65 år sammenlignet med mænd eller yngre patienter, såvel i gruppen

behandlet med bivalirudin, som i den heparin-behandlede sammenligningsgruppe.

Cirka 23,3 % af de patienter som fik bivalirudin oplevede mindst én uønsket hændelse og 2,1 %

oplevede en lægemiddelrelateret bivirkning. Bivirkningerne ved bivalirudin er grupperet i organklasser

og listet i Tabel 1.

Blodplader, blødning og størkning

I ACUITY blev blødningsdata indsamlet adskilt fra bivirkningsdata.

Major blødning blev defineret som en af følgende: intrakraniel, retroperitoneal, intraokulær blødning

eller blødning på punkturstedet, hvor radiologisk eller kirurgisk indgreb var nødvendigt, hæmatom ≥5

cm diameter på punkturstedet, reduktion af hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden synlig

blødningskilde, reduktion af hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med synlig blødningskilde,

gentaget operation for blødning eller brug af ethvert blodprodukt til transfusion.

Minor blødning er defineret som en hvilken som helst blødning, som ikke opfyldte kriteriet for en

major blødning. Minor blødning var meget almindelig (

1/10), og major blødning var almindelig

1/100 og

1/10).

Hyppigheden af major blødning fremgår af Tabel 6 for Intent-to-treat- (ITT) populationen og Tabel 7

for per protokol-populationen (patienter som fik clopidogrel og acetylsalicylsyre).. Både major

blødning og minor blødning var signifikant mindre hyppige i gruppen, der kun fik bivalirudin end i

heparin- + GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen og bivalirudin + GP IIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Lignende fald

i antal blødninger blev observeret hos patienter, der blev skiftet fra heparinbaseret behandling til

behandling med bivalirudin (N=2.078).

Major blødning optrådte hyppigst på sheath-punkturstedet. Andre mindre hyppigt observerede

blødningssteder med blødning med en frekvens på over 0,1 % (ikke almindelig) omfattede: ”andre”

punktursteder, retroperitonealt, mave-tarmkanal, øre, næse eller hals.

Trombocytopeni blev rapporteret hos 10 bivalirudin-behandlede patienter, som deltog i ACUITY-

undersøgelsen (0,1 %). Størstedelen af disse patienter var i samtidig behandling med acetylsalicylsyre

og clopidogrel, og 6 ud af 10 patienter fik også en GP IIb/IIIa-hæmmer. Dødeligheden blandt disse

patienter var lig nul.

REPLACE-2-studiet (patienter, der får foretaget PCI)

Følgende data er baseret på en klinisk undersøgelse med bivalirudin med 6.000 patienter, som fik

foretaget PCI, hvoraf halvdelen blev behandlet med bivalirudin (REPLACE-2). Bivirkninger var

hyppigere hos kvinder og hos patienter over 65 år i forhold til hos mænd og hos yngre patienter, såvel

i gruppen behandlet med bivalirudin som i sammenligningsgruppen behandlet med heparin.

Cirka 30 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én uønsket hændelse, og 3 %

oplevede en bivirkning. Bivirkninger ved bivalirudin er listet i Tabel 1 efter organklasser.

Blodplader, blødning og størkning

I REPLACE-2 blev blødningsdata indsamlet særskilt fra bivirkningsdata. Hyppigheden af major

blødning hos ITT-populationen vises i Tabel 6.

Major blødning blev defineret som forekomst af: Intrakraniel blødning, retroperitoneal blødning,

blodtab, som udløser transfusion af mindst to portioner fuldblod eller pakkede røde blodceller, eller

blødning, som resulterer i et fald i hæmoglobinkoncentrationen på mere end 3 g/dl eller et fald i

hæmoglobinkoncentrationen på mere end 4g/dl (eller 12 % i hæmatokrit), uden at der er identificeret

en blødningskilde. Minor blødning blev defineret som enhver blødning, som ikke opfyldte kriterier for

en major blødning. Minor blødning var meget almindelig (

1/10), og major blødning var almindelig

1/100 til

1/10).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Både minor blødning og major blødning var signifikant mindre hyppig i bivalirudingruppen end i

heparin- + GPIIb/IIIa-inhibitor-gruppen. Major blødning opstod hyppigst ved punkturstedet. Andre,

mindre hyppigt observerede blødningssteder inkluderede ”andre” punktursteder, retroperitonealt,

gastrointestinalt, øre, næse eller hals. Disse forekom med en hyppighed på mere end 0,1 % (ikke

almindelig).

I REPLACE-2 forekom trombocytopeni hos 20 bivalirudinbehandlede patienter (0,7 %). De fleste af

disse patienter fik samtidig acetylsalicylsyre og clopidogrel, og 10 ud af 20 patienter fik også en GP

IIb/IIIa-inhibitor. Dødeligheden blandt disse patienter var lig nul.

Akutte kardielle tilfælde

HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)

Følgende data er baseret på et klinisk forsøg med bivalirudin til patienter med STEMI, der fik

foretaget primær PCI. 1.800 patienter blev randomiseret til bivalirudin alene, mens 1.802 blev

randomiseret til heparin plus GP IIb/IIIa-inhibitor. Alvorlige bivirkninger blev rapporteret hyppigere i

gruppen med heparin plus GP IIb/IIIa end i gruppen, der blev behandlet med bivalirudin.

I alt 55,1 % af de patienter, som fik bivalirudin, oplevede mindst én ugunstig hændelse, og 8,7 %

oplevede en bivirkning. Bivirkninger for bivalirudin er anført efter systemorganklasse i Tabel 1.

Forekomsten af stenttrombose i løbet af de første 24 timer var 1,5 % hos patienter, som fik bivalirudin,

versus 0,3 % hos patienter, som fik UFH plus GP IIb/IIIa-inhibitor (p=0,0002). Der forekom to

dødsfald efter akut stenttrombose, 1 i hver arm af forsøget. Forekomsten af stenttrombose fra 24 timer

til 30 dage var 1,2 % hos patienter, som fik bivalirudin, versus 1,9 % hos patienter, som fik UFH plus

GP IIb/IIIa-inhibitor (p=0,1553). I alt forekom der 17 dødsfald efter subakut stenttrombose, 3 i

bivalirudinarmen og 14 i UFH plus GP IIb/IIIa-armen. Der var ingen statistisk signifikant forskel i

hyppigheden af stenttrombose mellem behandlingsarmene efter 30 dage (p=0,3257) og 1 år

(p=0,7754).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske studier er der rapporteret om overdosering ved op til 10 gange den anbefalede dosering.

Bolusdoser op til 7,5 mg/kg med bivalirudin som enkeltdosis er også rapporteret. Blødning er

observeret i nogle rapporter om overdosering.

I tilfælde af overdosering skal behandling med bivalirudin straks afbrydes, og patienten skal overvåges

nøje for tegn på blødning.

I tilfælde af alvorlig blødning skal behandling med bivalirudin afbrydes straks. Der er ingen kendt

antidot til bivalirudin, men bivalirudin kan fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antitrombotiske midler, direkte virkende trombin-inhibitor.

ATC-kode: B01AE06

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Virkningsmekanisme

Angiox indeholder bivalirudin, som er en direkte og specifik trombininhibitor, som bindes både til det

katalytiske site og det anionbindende exosite for både det frie trombin i opløsning og det fibrinbundne

trombin i tromben.

Trombin spiller en central rolle i den trombotiske proces ved at spalte fibrinogen til fibrinmonomerer

og ved at aktivere faktor XIII til faktor XIIIa, således at fibrin danner et kovalent krydsbundet netværk,

som stabiliserer tromben. Trombin aktiverer også faktor V og VIII, som fremmer yderligere

trombindannelse og aktiverer trombocytterne, hvilket stimulerer aggregation og frigivelse fra granula.

Bivalirudin hæmmer alle disse trombinvirkninger.

Bindingen af bivalirudin til trombin – og dermed dets aktivitet – er reversibel, idet trombin langsomt

spalter bivalirudin, Arg

-Pro

-bindingen, hvilket medfører en genetablering af trombins funktion som

aktiv site. Dermed virker bivalirudin initialt som en komplet non-kompetitiv trombin-inhibitor, men

ændrer sig over tid til at blive en kompetetiv inhibitor, som muliggør, at initialt inhiberede

trombinmolekyler kan interagere med andre koagulationsubstrater og medvirke til koagulation om

nødvendigt.

In vitro undersøgelser har vist, at bivalirudin hæmmer både opløst (frit) og fibrinbundet trombin i

tromben. Bivalirudin forbliver aktiv og bliver ikke neutraliseret af stoffer, der frigives ved

trombocytaktivering.

In vitro undersøgelser har også vist, at bivalirudin forlænger den aktiverede partielle tromboplastintid

(aPTT), trombintiden (TT) og pro-trombintiden (PT) i normal human plasma på en

koncentrationsafhængig måde og at bivalirudin ikke inducerer blodpladeaggregationsrespons mod sera

fra patienter med kendt tidligere Heparin-Induceret-Trombocytopeni/Trombose Syndrom

(HIT/HITTS).

Hos raske frivillige og patienter udviser bivalirudin en dosis- og koncentrationsafhængig

antikoagulationsaktivitet påvist ved forlængelse af ACT, aPTT, PT, INR og TT. Intravenøs

administration af bivalirudin viser målbar antikoagulation inden for minutter.

Farmakodymanisk virkning

Den farmakodynamiske virkning af bivalirudin kan vurderes ved måling af antikoagulationsaktivitet,

herunder ACT. ACT-værdien er positivt korreleret med dosis og plasmakoncentrationen af den

indgivne mængde bivalirudin. Data fra 366 patienter viser, at ACT ikke påvirkes af samtidig

behandling med en GP IIb/IIIa-inhibitor.

Klinisk virkning og sikkerhed

I kliniske undersøgelser har bivalirudin vist sig at give tilstrækkelig antikoagulation under PCI-

procedurer.

HORIZONS-studiet (patienter med STEMI, der får foretaget primær PCI)

HORIZONS-studiet var et prospektivt, enkeltblindt, randomiseret, multicenterforsøg med to arme

udført med henblik på at klarlægge bivalirudins sikkerhed og virkning hos patienter med STEMI, der

får foretaget en primær PCI-med stentimplantation med enten en langsomt afgivende paclitaxel-

afgivende stent (TAXUS™) eller en i øvrigt identisk stent i bart metal uden overfladebehandling

(Express2™). I alt 3.602 patienter blev randomiseret til at få enten bivalirudin (1.800 patienter) eller

ufraktioneret heparin plus en GP IIb/IIIa-inhibitor (1.802 patienter). Alle patienter fik acetylsalicylsyre

og clopidogrel, og dobbelt så mange patienter (omtrent 64 %) fik en begyndelsesdosis clopidogrel på

600 mg i stedet for en begyndelsesdosis clopidogrel på 300 mg. Omtrent 66 % af patienterne var

tidligere blevet behandlet med ufraktioneret heparin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Den bivalirudindosis, der blev brugt i HORIZONS, var den samme, som blev anvendt i REPLACE-2-

studiet (bolus på 0,75 mg/kg efterfulgt af en infusion på 1,75 mg/kg legemsvægt/time). I alt 92,9 % af

de behandlede patienter gennemgik primær PCI som deres primære behandlingsstrategi.

Analysen og resultaterne for HORIZONS-studiet efter 30 dage for den samlede (ITT) population

fremgår af Tabel 2. Resultaterne efter 1 år stemte overens med resultaterne efter 30 dage.

Blødningsdefinitioner og resultater fra HORIZONS-studiet fremgår af Tabel 6.

Tabel 2.

HORIZONS 30-dages forsøgsresultater (intent-to-treat-population)

Endepunkt

Bivalirudin

(%)

Ufraktioneret

heparin + GP

IIb/IIIa-inhibitor

(%)

Relativ risiko

[95 % CI]

p-værdi*

N= 1.800

N= 1.802

Sammensat, 30 dage

MACE

0,98

[0,75-1,29]

0,8901

Major blødning

0,58

[0,45-0,74]

<0,0001

Iskæmiske komponenter

Alle dødsårsager

0,66

[0,44-1,0]

0,0465

Reinfarkt

1,06

[0,66-1,72]

0,8003

Iskæmi trods

revaskularisering af

det behandlede kar

1,29

[0,83-1,99]

0,2561

Apopleksi

1,17

[0,54-2,52]

0,6917

*Superioritet p-værdi.

Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events (MACE) blev defineret som

forekomst af ethvert af følgende: Død, reinfarkt, apopleksi eller iskæmi trods revaskularisering af det

behandlede kar.

Major blødning blev defineret ved hjælp af blødningsskalaen i ACUITY.

ACUITY-studiet (patienter med ustabil angina/myokardieinfarkt uden ST-elevation (UA/NSTEMI))

ACUITY-studiet var et prospektivt, randomiseret open label-studie med bivalirudinbehandling med

eller uden GP IIb/IIIa-inhibitor (henholdsvis arm B eller C) versus behandling med ufraktioneret

heparin eller enoxaparin med GP IIb/IIIa-inhibitor (arm A). Det inkluderede 13.819 patienter med høj

risiko for AKS.

I ACUITY-studiets arm B og C var den rekommanderede bivalirudindosis en initialt postrandomiseret

intravenøs bolus på 0,1 mg/kg legemsvægt efterfulgt af en kontinuerlig intravenøs infusion med 0,25

mg/kg legemsvægt/time under angiografi eller som klinisk påkrævet.

Patienter der gik videre til en PCI fik en ekstra intravenøs bolus af bivalirudin på 0,5 mg/kg

legemsvægt efterfulgt af en øget intravenøs -infusion op til 1,75 mg/kg legemsvægt/time.

I ACUITY-studiets arm A blev UFH eller enoxaparin administreret i henhold til relevante

retningslinjer for AKS-patienter med UA og NSTEMI. Patienter i arm A og B blev også randomiseret

til behandling med GP IIb/IIIa-inhibitor enten på randomiseringstidspunktet (før angiografi) eller ved

PCI. I alt 356 patienter (7,7 %) som var randomiseret til arm C blev også behandlet med en GP

IIb/IIIa-inhibitor.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Højrisiko-patienter i ACUITY-populationen, som havde brug for en angiografi inden for 72 timer,

blev ligeligt fordelt ud på de tre behandlingsarme. Cirka 77 % af patienterne havde tilbagevendende

iskæmi, cirka 70 % havde dynamiske EKG-forandringer eller forhøjede kardiale biomarkører, cirka

28 % havde diabetes og cirka 99 % af alle patienter undergik en angiografi inden for 72 timer.

Efter angiografi blev patienterne enten henvist til medicinsk behandling (33 %), PCI (56 %) eller

CABG (11 %). Patienter fra studiet, der fik blodfortyndende behandling, fik det i form af

acetylsalicylsyre og clopidogrel.

De primære analyser og resultater af ACUITY ved 30 dage og 1 år er vist i Tabel 3 og 4 for den

samlede population (ITT) og for patienter, der fik acetylsalicylsyre og clopidogrel som foreskrevet i

protokollen (før angiografi eller før PCI).

Tabel 3.

ACUITY-studiet: 30-dages endepunktsdata og 1 årsdata og forskelle mellem det

sammensatte iskæmiske endepunkt og dens bestanddele overfor den samlede

population (ITT)

Samlede population (ITT)

Arm A

UFH/enox

+GP IIb/IIIa-

inhibitor

(N=4.603)

%

Arm B

bival +GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(N=4.604)

%

B – A

Forskel i

risiko

(95 % CI)

Arm C

Bival alene

(N=4.612)

%

C – A

Forskel i risiko

(95 % CI)

30-dage

Sammensat

iskæmi

7,7

0,48

(-0,60-1,55)

7,8

0,55

(-0,53-1,63)

Død

0,17

(-0,31-0,66)

0,26

(-0,23-0,75)

Myokardie-

infarkt

0,04

(-0,84-0,93)

0,45

(-0,46-1,35)

Uplanlagt

revask.

2,7

0,39

(-0,24-1,03)

0,10

(-0,51-0,72)

1 år

Sammensat

iskæmi

15,3

15,9

0,65

(-0,83-2,13)

16,0

0,71

(-0,77-2,19)

Død

0,04

(-0,83-0,74)

-0,18

(-0,96-0,60)

Myokardie-

infarkt

0,19

(-0,84-1,23)

0,83

(-0,22-1,89)

Uplanlagt

revask.

0,78

(-0,36-1,92)

0,37

(-0,75- 1,50)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 4.

ACUITY studiet; 30-dages endepunkt og 1 årsdata og forskelle mellem det

sammensatte iskæmiske endepunkt og dets bestanddele overfor patienter der blev

behandlet med acetylsalicylsyre og clopidogrel per protokolgruppe*

Patienter behandlet med acetylsalicylsyre & clopidogrel per protokolgruppe

Arm A

UFH/enox

+GP IIb/IIIa-

inhibitor

(N=2.842)

%

Arm B

bival +GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(N=2.924)

%

B – A

Forskel i

risiko

(95 % CI)

Arm C

bival

alene

(N=2.911)

%

C – A

Forskel i risiko

(95 % CI)

30 dage

Sammensat

iskæmi

7,4

0,03

(-1,32-1,38)

7,0

-0,35

(-1,68-0,99)

Død

-0,00

(-0,60-0,60)

-0,14

(-0,72-0,45)

Myokardie-

infarkt

0,04

(-1.07-1.14)

-0,08

(-1,18-1,02)

Uplanlagt

revask.

2,8

0,23

(-0,61-1,08)

-0,41

(-1,20-0,39)

1 år

Sammensat

iskæmi

16,1

16,8

0,68

(-1,24-2,59)

15,8

-0,35

(-2,24-1,54)

Død

0,20

(-0,78-1,19)

-0,36

(-1,31-0,59)

Myokardie-

infarkt

0,60

(-0,71-1,91)

0,19

(-1,11, 1,48)

Uplanlagt

revask.

10,0

0,59

(-0,94-2,12)

-0,53

(-2,02-0,96)

*clopidogrel præ-angiografi eller præ-PCI

Hyppigheden af blødningstilfælde ved både ACUITY-skalaen og TIMI-skalaen frem til dag 30 for

intent-to-treat-populationen er vist i Tabel 6. Hyppigheden af blødningstilfælde ved både ACUITY-

skalaen og TIMI-skalaen ved dag 30 for per protokol-populationen er vist i Tabel 7. Fordelen ved

bivalirudin i forhold til UFH/enoxaparin plus GP IIb/IIIa-inhibitor for blødningshændelser blev kun

observeret i monoterapiarmen med bivalirudin.

REPLACE-2-studiet (patienter, der får foretaget PCI)

Resultaterne dag 30 baseret på firdobbelte og tredobbelte endepunkter fra en randomiseret, dobbelt-

blind undersøgelse med over 6000 patienter, som fik foretaget PCI (REPLACE-2), er vist i Tabel 5.

Blødningsdefinitioner og -resultater fra REPLACE-2-studiet fremgår af Tabel 6.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 5.

REPLACE-2-studieresultater: 30-dages endepunkt (intent-to-treat- og per-protokol-

population)

Endepunkt

Intent-to-treat

Per-protokol

bivalirudin

(N=2.994)

%

heparin

GP IIb/IIIa-

inhibitor

(N=3.008)

%

bivalirudin

(N=2.902)

%

heparin

GP IIb/IIIa-

inhibitor

(N=2.882)

%

Firdobbelt endepunkt

10,0

10,0

Tredobbelt endepunkt*

Delelementer:

Død

Myokardieinfarkt

Major blødning**

(baseret på non-TIMI

kriterier- se pkt. 4.8)

Tidlig revaskularisering

* undtaget delelementet alvorlige blødninger **p

0,001.

Tabel 6.

Hyppigheden af major blødning i kliniske forsøg med bivalirudin 30-dages

endepunkt for intent-to-treat-populationer.

Bivalirudin (%)

Bivalirudin

+ GP

IIb/IIIa-

inhibitor

(%)

UFH/Enox

1

+ GP IIb/IIIa-

inhibitor (%)

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

ACUITY

REPLACE-

ACUITY

HORIZONS

N = 2.994

N = 4.612

N = 1.800

N = 4.604

N = 3.008

N = 4.603

N = 1.802

Protokol-

defineret

major

blødning

TIMI:

Major

blødning

(ikke-

CABG)

blødning

Enoxaparin blev kun anvendt som komparator i ACUITY.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 7.

ACUITY-studiet. Blødningshændelser op til dag 30 for den population af

patienter, som fik acetylsalicylsyre og clopidogrel ifølge protokol*

UFH/enoxaparin + GP

IIb/IIIa-inhibitor (N=

2.842) %

Bivalirudin + GP

IIb/IIIa-inhibitor

(N=2.924) %

Bivalirudin

alene (N=2.911)

%

ACUITY-skala major

blødning

TIMI-skala major

blødning

*clopidogrel præangiografi eller præ-PCI

Blødningsdefinitioner

REPLACE-2 major blødning blev defineret som forekomsten af ethvert af følgende: Intrakraniel

blødning, retroperitoneal blødning, blodtab førende til transfusion af mindst to enheder helblod eller

pakkede erytrocytter, eller blødning, der resulterer i et hæmoglobinfald på mere end 3 g/dl, eller et fald

i hæmoglobin på mere end 4 g/dl (eller 12 % af hæmatokrit) uden identificeret blødningssted.

ACUITY major blødning blev defineret som ethvert af følgende: Intrakraniel, retroperitoneal,

intraokulær, blødning på adgangsstedet, der kræver radiologisk eller kirurgisk indgreb, ≥5 cm diameter

hæmatom på punkturstedet, reduktion i hæmoglobinkoncentrationen på ≥4 g/dl uden identificeret

blødningssted, reduktion i hæmoglobinkoncentrationen på ≥3 g/dl med identificeret blødningssted,

transfusion af et hvilket som helst blodprodukt.

Major blødning i HORIZONS-studiet blev defineret ved hjælp af ACUITY-skalaen.

TIMI major blødning blev defineret som intrakraniel blødning eller et fald i

hæmoglobinkoncentrationen på ≥5 g/dl.

HeparinInduceret Trombocytopeni (HIT) og HeparinInduceret TrombocytopeniTromboseSyndrom

(HIT/HITTS)

Kliniske studier med et lille antal patienter har givet begrænset viden om brug af Angiox hos patienter

med HIT/HITTS.

Pædiatrisk population

I det kliniske studie TMC-BIV-07-01 var det farmakodynamiske respons, målt ved ACT, det samme

som i undersøgelser hos voksne. ACT steg hos alle patienter – fra nyfødte til større børn samt voksne –

i takt med stigende koncentration af bivalirudin. ACT versus koncentration tyder på en tendens til en

lavere koncentration-responskurve for voksne sammenlignet med større børn (6 år til <16 år) og

mindre børn (2 år til <6 år), og for større børn sammenlignet med spædbørn (31 dage til <24 måneder)

og nyfødte (fødsel til 30 dage). Farmakodynamiske modeller indikerede, at denne virkning skyldes en

højere ACT ved baseline hos nyfødte og spædbørn end hos større børn. De maksimale ACT-værdier

for alle grupper (voksne og alle pædiatriske populationer) konvergerer dog mod det samme niveau i

nærheden af en ACT på 400 sekunder. Den kliniske anvendelighed af ACT hos nyfødte og børn skal

nøje overvejes under hensyntagen til deres hæmatologiske stade rent udviklingsmæssigt.

Der blev observeret trombotiske (9/110; 8,2 %) og større blødningshændelser (2/110; 1,8 %) i

undersøgelsen. Andre hyppigt rapporterede bivirkninger var nedsat fodpuls, blødning ved

kateterstedet, unormal puls og kvalme (henholdsvis 8,2 %, 7,3 %, 6,4 % og 5,5 %). 5 patienter havde

et trombocyttal efter baseline med en nadirværdi på <150.000 celler/mm

, hvilket udgjorde et fald på

≥50 % i trombocyttal i forhold til baseline. Alle 5 hændelser var forbundet med yderligere kardiale

procedurer, hvor heparin blev anvendt som antikoagulans (n=3), eller med infektioner (n=2). En

farmakokinetisk/farmakodynamisk populationsanalyse og en model for evaluering af eksponering og

bivirkninger, som var baseret på data fra denne undersøgelse, har fastslået, at brug af voksendoser

med plasmaniveauer, der ligner dem, som blev opnået hos voksne, hos børn er forbundet med færre

trombotiske hændelser og ingen indvirkning på blødningshændelser (se pkt. 4.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber af bivalirudin er blevet undersøgt og har vist sig at være lineære hos

patienter, som skal have foretaget perkutan koronar intervention og hos patienter med AKS.

Absorption

Biotilgængeligheden af bivalirudin ved intravenøst brug er fuldstændig og øjeblikkelig. Middel steady

state koncentrationen af bivalirudin ved en konstant intravenøs infusion på 2,5 mg/kg

legemsvægt/time er 12,4 μg/ml.

Fordeling

Bivalirudin fordeles hurtigt mellem blod og ekstracellulære væsker. Steady state distributionsvolumen

er 0,1 l/kg. Bivalirudin binder sig ikke til plasmaproteiner (andre end trombin) eller til erytrocytter.

Biotransformation

Da bivalirudin er et peptid, forventes det at blive kataboliseret til dets bestanddele af aminosyrer med

efterfølgende optagelse af aminosyrerne i kroppen. Bivalirudin metaboliseres af proteaser, inklusive

trombin. Den primære metabolit, som fremkommer når Arg

-Pro

-bindingen af den N-terminale

sekvens fraspaltes af trombin, er ikke aktiv på grund af tabet af affinitet til det katalytiske site på

trombin. Cirka 20 % af bivalirudin udskilles uforandret i urinen.

Elimination

Koncentration/tids-profilen efter intravenøs administration er godt beskrevet ved en to-kompartment

model. Eliminationen følger en 1. ordens- proces med en terminal halveringstid på 25 ± 12 minutter

hos patienter med normal nyrefunktion. Den relaterede clearance er cirka 3,4 ± 0,5 ml/min/kg.

Nedsat leverfunktion

Bivalirudins farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med nedsat leverfunktion, men forventes

at være uændret, idet bivalirudin ikke metaboliseres af leverenzymer som cytokrom P-450 isoenzymer.

Nedsat nyrefunktion

Den systemiske clearance af bivalirudin falder med den glomerulære filtrationsratio (GFR). Clearance

af bivalirudin er ens hos patienter med normal nyrefunktion og hos patienter med let nedsat

nyrefunktion. Clearance er reduceret med cirka 20 % hos patienter med moderat eller svært nedsat

nyrefunktion, og med 80 % hos dialyseafhængige patienter (Se Tabel 8).

Tabel 8.

Farmakokinetiske parametre for bivalirudin hos patienter med normal og nedsat

nyrefunktion.

Nyrefunktion (GFR)

Clearance

(ml/min/kg)

Halveringstid

(minutter)

Normal nyrefunktion (≥ 90 ml/min)

Let nedsat nyrefunktion (60 - 89 ml/min)

Moderat nedsat nyrefunktion (30 - 59 ml/min)

Svært nedsat nyrefunktion (10 - 29 ml/min)

Dialyseafhængige patienter (der ikke er i dialyse)

3,5 timer

Ældre

Farmakokinetik er undersøgt hos ældre som en del af en nyrefarmakokinetik-undersøgelse.

Dosisjustering i denne aldersgruppe bør foretages på basis af den enkeltes nyrefunktion, se pkt. 4.2.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Køn

Der er ingen kønsforskelle i bivalirudins farmakokinetik.

Pædiatrisk population

Bivalirudins sikkerhed og farmakokinetiske og farmakodynamiske profil blev undersøgt i en klinisk

undersøgelse med 110 pædiatriske patienter (nyfødte til <16 år), som gennemgik perkutane

intravaskulære procedurer [TMC-BIV-07-01]. Den godkendte, vægtbaserede intravenøse bolusdosis til

voksne på 0,75 mg/kg efterfulgt af infusion af 1,75 mg/kg/time blev undersøgt, og en

farmakokinetisk/farmakodynamisk analyse fandt, at responset svarede til det, der sås hos voksne, selv

om bivalirudins vægtnormaliserede clearance (ml/min/kg) var højere hos nyfødte end hos større børn

og faldt i takt med stigende alder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og reproduktionstoksicitet.

Toksicitet hos dyr udsat for gentagen eller kontinuerlig eksponering (fra 1 dag til 4 ugers

behandlingsniveau med op til 10 gange klinisk steady state plasmakoncentration) var begrænset til

overdreven farmakologisk virkning. Sammenligning af enkeltdosis- og flerdosisundersøgelser viste, at

toksiciteten primært var relateret til varigheden af behandlingen. Alle bivirkninger, primære og

sekundære, forårsaget af ekstraordinær stor farmakologisk aktivitet, var reversible. Bivirkninger

forårsaget af forlænget fysiologisk stress som resultat af en non-hæmostatisk koagulationstilstand

forekom ikke efter kort tids behandling – hvilket er sammenligneligt med klinisk brug - selv ved meget

højere doser.

Bivalirudin er beregnet til korttidsbehandling, og der foreligger derfor ikke data på

langtidskarcinogenicitets-potentialet af bivalirudin. Dog har bivalirudin ikke vist hverken mutagen

eller klastogen virkning i de gennemførte standardundersøgelser.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mannitol

Natriumhydroxid 2 % (til justering af pH).

6.2

Uforligeligheder

Nogle lægemidler bør ikke administreres intravenøst via det samme system som bivalirudin, da det

resulterer i uklarheder, dannelse af mikropartikler eller udfældninger, der kan ses med det blotte øje i

opløsningen. Det drejer sig om alteplase, amiodaron, amphotericin B, chlorpromazinhydrochlorid

(HCI), diazepam, prochlorperazinedisylat, reteplase, streptokinase og vancomycin.

Følgende 6 lægemidler udviser koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin. I Tabel 9

opsummeres kendte forligelige og uforligelige koncentrationer af disse stoffer. De lægemidler, der er

uforligelige med med bivalirudin i højere koncentrationer er: Dobutaminhydrochlorid, famotidin,

haloperidollactat, labetalolhydrochlorid, lorazepam og promethazin HC1.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 9.

Lægemidler med koncentrationsafhængig uforligelighed med bivalirudin.

Lægemidler

Forligelig dosiskoncentration

Uforligelig

dosiskoncentration

Dobutaminhydrochlorid

4 mg/ml

12,5 mg/ml

Famotidin

2 mg/ml

10 mg/ml

Haloperidollactat

0,2 mg/ml

5 mg/ml

Labetalolhydrochlorid

2 mg/ml

5 mg/ml

Lorazepam

0,5 mg/ml

2 mg/ml

Promethazinhydrochlorid

2 mg/ml

25 mg/ml

6.3

Opbevaringstid

4 år

Den rekonstituerede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 2 – 8 °C. Opløsningen er under

disse forhold både kemisk og fysisk stabil. Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C). Må ikke nedfryses.

Den fortyndede opløsning kan opbevares i op til 24 timer ved 25 °C. Opløsningen er under disse

forhold både kemisk og fysisk stabil. Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C. Må ikke

nedfryses.

Produktet bør ud fra en mikrobiologisk synsvinkel anvendes straks. Hvis den

rekonstituerede/fortyndede opløsning ikke anvendes straks, er opbevaringstid og -forhold før

anvendelse brugerens eget ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer ved 2 til 8 °C, medmindre

rekonstitution/fortynding er blevet foretaget under kontrollerede og validerede aseptiske forhold..

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution og fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

10 ml engangshætteglas af type I glas lukket med en gummiprop (butyl) og en krympet

aluminiumsring med forsegling.

Pakningsstørrelser: 10 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Vejledning til klargøring

Opløsning, fortynding og indgivelse bør udføres under aseptiske forhold.

Tilsæt 5 ml sterilt vand til et hætteglas Angiox og vend hætteglasset forsigtigt, indtil alt tørstof er

opløst og opløsningen syner helt klar.

Udtræk de 5 ml opløsning fra hætteglasset og fortynd i et totalt volumen på 50 ml ved tilsætning i

enten en 5 % glucoseopløsning til injektion eller en 9 mg/ml natriumchloridopløsning til injektion

(0,9 %), således at den endelige koncentration af bivalirudin bliver 5 mg/ml.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning både efter

tilsætning af de 5 ml samt efter den endelige fortynding til 50 ml. Opløsninger, der indeholder

partikler, bør ikke anvendes.

Den rekonstituerede/fortyndede opløsning vil være klar til let opaliserende og farveløs til svagt gul.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

STORBRITANNIEN

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/04/289/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20.09.2004

Dato for seneste fornyelse: 23.06.2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu,.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

EMA/33050/2013

EMEA/H/C/000562

EPAR - sammendrag for offentligheden

Angiox

bivalirudin

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Angiox. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Angiox.

Hvad er Angiox?

Angiox er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof bivalirudin. Det fås som et pulver, der blandes

til en opløsning til injektion eller infusion (drop i en vene).

Hvad anvendes Angiox til?

Angiox anvendes til forebyggelse af blodpropper hos voksne, som får foretaget perkutan koronar

intervention (PCI), dvs. et ikke-kirurgisk indgreb til udvidelse af hjertets blodkar. Dette omfatter

patienter, som har myokardieinfarkt (et hjertetilfælde) med "forhøjelse af ST-segmentet" (en unormal

visning på elektrokardiogrammet (EKG)).

Angiox anvendes også til behandling af voksne med ustabil angina (en type brystsmerte af varierende

sværhedsgrad) eller myokardieinfarkt uden forhøjelse af ST-segmentet, som venter på yderligere

behandling, f.eks. PCI eller en bypassoperation i hjertet, eller som anvender andre lægemidler.

Angiox anvendes sammen med aspirin og clopidogrel (andre lægemidler, der hjælper med at

forebygge blodpropper).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Angiox?

Angiox skal administreres af en læge, der har erfaring med akut behandling af patienter med

hjerteproblemer eller med udførelse af hjerteindgreb.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dosis af Angiox og behandlingens varighed afhænger af årsagen til lægemidlets anvendelse. Den første

dosis indgives ved injektion i en vene, som omgående skal efterfølges af en infusion, der som minimum

skal vare lige så længe som indgrebet. Hos patienter, der behandles for angina eller myokardieinfarkt

uden forhøjelse af ST-segmentet, afhænger infusionens varighed af, hvordan patienten skal behandles.

Infusionshastigheden skal nedsættes hos patienter med moderate nyresygdomme, som får foretaget

PCI.

Nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Angiox?

Blodkoagulation kan være et problem, når der opstår blodpropper i blodkarrene, som begrænser

blodtilstrømningen til vigtige organer som f.eks. hjertet og hjernen. Angiox er et antikoagulerende

middel, dvs. det forhindrer blodet i at koagulere. Det aktive stof i Angiox, bivalirudin, er et syntetisk

stof, der oprindeligt fremstilles på basis af hirudin, som er det antikoagulerende stof, der produceres af

igler. Det blokerer specielt ét af de stoffer, der medvirker ved blodets koagulering, nemlig trombin.

Trombin spiller en central rolle i blodkoagulationsprocesserne. Anvendelse af Angiox nedsætter i høj

grad risikoen for dannelse af blodpropper. Dette kan gøre PCI mere effektiv og bidrage til at opretholde

blodtilstrømningen til hjertet hos patienter med angina eller myokardieinfarkt.

Hvordan blev Angiox undersøgt?

Ved PCI blev Angiox sammenlignet med en anden type antikoagulerende middel, heparin, i to

undersøgelser, der i alt omfattede omkring 10 000 voksne. Heparin blev indgivet i kombination med en

glykoprotein IIb/IIIa-hæmmer (GPI, en anden type lægemiddel, der hjælper med at forebygge

blodpropper), og enkelte patienter, der blev behandlet med Angiox, fik ligeledes en GPI i de tilfælde,

hvor det var hensigtsmæssigt. Næsten 4 000 af patienterne fik foretaget PCI til behandling af

myokardieinfarkt med forhøjelse af ST-segmentet.

Hovedundersøgelsen af patienter med ustabil angina eller myokardieinfarkt uden forhøjelse af ST-

segmentet, som ventede på yderligere behandling, omfattede ca. 14 000 voksne. I denne

undersøgelse blev Angiox, taget alene eller med en GPI, sammenlignet med kombinationen af heparin

og en GPI.

I alle tre undersøgelser fik patienterne også andre lægemidler til forebyggelse af blodpropper, såsom

aspirin og clopidogrel. Virkningen blev hovedsageligt bedømt på reduktionen af antallet af patienter,

der oplevede "iskæmiske tilfælde" (et problem forårsaget af reduceret blodtilførsel), herunder antallet

af dødsfald, hjertetilfælde, akut revaskularisering (genoprettelse af blodtilstrømningen til hjertet) eller

slagtilfælde efter 30 dage. I undersøgelserne så man desuden nærmere på antallet af patienter med

større blødninger.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Angiox?

I begge undersøgelser af patienter, der fik foretaget PCI, var Angiox (alene eller med en GPI i de

tilfælde, hvor det var hensigtsmæssigt) lige så effektivt som heparin i kombination med en GPI til

forebyggelse af nye iskæmiske tilfælde. Ved behandling af ustabil angina eller myokardieinfarkt uden

forhøjelse af ST-segmentet var Angiox givet med eller uden en GPI lige så effektivt som kombinationen

heparin og en GPI til forebyggelse af dødsfald, hjertetilfælde eller revaskulariseringer. Angiox var mest

effektivt hos patienter, der også fik aspirin og clopidogrel. Større blødninger var mindre hyppige med

Angiox alene end med heparin sammen med GPI.

Angiox

EMA/33050/2013

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvilken risiko er der forbundet med Angiox?

Den hyppigste bivirkning ved Angiox (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er mindre

blødninger. Den fuldstændige liste over alle indberettede bivirkninger ved Angiox fremgår af

indlægssedlen.

Angiox må ikke anvendes af patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for bivalirudin, andre

hirudiner eller andre af indholdsstofferne. Det må heller ikke anvendes af patienter, der for nyligt har

haft blødninger, eller patienter med stærkt forhøjet blodtryk, med alvorlige nyresygdomme eller med

en hjerteinfektion. Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Angiox godkendt?

CHMP konkluderede, at Angiox er en acceptabel erstatning for heparin ved PCI og under behandlingen

af ustabil angina og myokardieinfarkt. Udvalget besluttede, at fordelene ved Angiox opvejer risiciene,

og anbefalede udstedelse af en markedsføringstilladelse.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Angiox?

Virksomheden, der fremstiller Angiox, skal levere oplysnings- og uddannelsesmateriale om korrekt

anvendelse af lægemidlet, herunder doseringsinstruktioner, til samtlige læger, der forventes at

ordinere lægemidlet.

Andre oplysninger om Angiox

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Angiox den 20. september 2004.

Den fuldstændige EPAR for Angiox findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Angiox, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 12-2012.

Angiox

EMA/33050/2013

Side 3/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information