Anastrozol "Actavis" 1 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ANASTROZOL
Tilgængelig fra:
Actavis Group PTC ehf.
ATC-kode:
L02BG03
INN (International Name):
anastrozole
Dosering:
1 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
39378

20. december 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Anastrozol ”Actavis”, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

23440

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Anastrozol ”Actavis”

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1 mg anastrozol.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver tablet indeholder 93 mg

lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter.

Hvide, filmovertrukne, runde bikonvekse tabletter mærket med ”ANA” og ”1” på den ene

side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Anastrozol Actavis er indiceret til:

Behandling af hormonreceptor-positiv fremskreden brystkræft hos postmenopausale

kvinder.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Den anbefalede dosis anastrozol til voksne, inklusive ældre, er én 1 mg tablet dagligt.

Særlige populationer

Pædiatrisk population

39378_spc.doc

Side 1 af 13

Anastrozol bør ikke anvendes til børn og unge på grund af utilstrækkelige data vedrørende

sikkerhed og virkning (se pkt. 4.4 og 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med svært nedsat nyrefunktion skal anastrozol anvendes med forsigtighed

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat leverfunktion. Der tilrådes,

at der udvises forsigtighed hos patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion (se

pkt. 4.4).

Indgivelsesmåde

Anastrozol Actavis skal indtages oralt.

4.3

Kontraindikationer

Anastrozol er kontraindiceret til:

Gravide eller ammende kvinder

Overfølsomhed over for det aktive stofeller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Anastrozol bør ikke anvendes til præmenopausale kvinder. Menopausen skal defineres

biokemisk (niveauet af luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH)

og/eller estradiol) hos alle patienter, hvor der hersker tvivl om den menopausale status. Der

er ingen data, der understøtter brug af anastrozol med LHRH-analoger.

Indgivelse af tamoxifen eller østrogenholdig behandling sammen med anastrozol bør

undgås, da dette kan mindske dets farmakologiske virkning (se pkt. 4.5 og 5.1).

Virkning på knoglemineraltæthed

Da anastrozol sænker cirkulerende østrogenniveauer, kan det medføre en reduktion i

knoglemineraltæthed med deraf følgende øget risiko for fraktur (se pkt. 4.8).

Kvinder med osteoporose eller risiko for osteoporose bør få foretaget en formel vurdering

af deres knoglemineraltæthed ved behandlingens start og derefter med regelmæssige

mellemrum. Hvis relevant, skal behandling af eller profylakse mod osteoporose

påbegyndes monitoreres nøje. Specifikke behandlinger f.eks. med bisfosfonater kan

standse yderligere knoglemineraltab forårsaget af anastrozol hos postmenopausale kvinder,

og kan overvejes (se pkt. 4.8).

Nedsat leverfunktion

Anastrozol er ikke blevet undersøgt hos brystkræftpatienter med moderat eller svært nedsat

leverfunktion. Eksponering for anastrozol kan være øget hos forsøgspersoner med nedsat

leverfunktion (se pkt. 5.2), Anastrozol skal anvendes med forsigtighed hos patienter med

moderat og svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2). Behandling bør baseres på en benefit-

risk vurdering hos den enkelte patient.

39378_spc.doc

Side 2 af 13

Nedsat nyrefunktion

Anastrozol er ikke blevet undersøgt hos brystkræftpatienter med svært nedsat

nyrefunktion. Eksponering for anastrozol er ikke øget hos forsøgspersoner med svært

nedsat nyrefunktion (GRF < 30 ml/min, se pkt. 5.2). Hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion skal anastrozol anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Anastrozol anbefales ikke til børn og unge, da sikkerhed og virkning ikke er blevet fastlagt

for denne patientgruppe (se pkt. 5.1).

Anastrozol må ikke anvendes til drenge med væksthormonmangel som supplement til

behandling med væksthormon. I det kliniske hovedforsøg blev der ikke påvist virkning, og

sikkerheden blev ikke fastlagt (se pkt. 5.1). Da anastrozol reducerer estradiolniveauet må

anastrozol ikke anvendes til piger med væksthormonmangel som supplement til

behandlingen med væksthormon. Sikkerhedsdata ved langvarig behandling hos børn og

unge er ikke tilgængelige.

Overfølsomhed overfor lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel (Lapp Lactase deficiency)

eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Anastrozol hæmmer CYP1A2, 2C8/9 og 3A4 in vitro. Kliniske studier med antipyrin og

warfarin viste, at anastrozol ved en dosis på 1 mg ikke signifikant hæmmede

metaboliseringen af antipyrin og R- og S-warfarin, hvilket indicerer, at indgivelse af

anastrozol sammen med andre lægemidler sandsynligvis ikke resulterer i klinisk

signifikante lægemiddelinteraktioner medieret af CYP-enzymer.

Enzymerne, der medierer metaboliseringen af anastrozol, er ikke blevet identificeret.

Cimetidin, en svag, uspecifik CYP-hæmmer, påvirkede ikke plasmakoncentrationen af

anastrozol. Virkningen af stærke CYP-hæmmere er ukendt.

En gennemgang af sikkerhedsdatabasen fra de kliniske forsøg viste ikke nogen tegn på

klinisk signifikant interaktion hos patienter behandlet med anastrozol, der også fik andre,

almindeligt ordinerede lægemidler. Der var ingen klinisk signifikante interaktioner med

bisfosfonater (se pkt. 5.1).

Indgivelse af tamoxifen eller østrogenholdig behandling sammen med anastrozol bør

undgås, da dette kan mindske dets farmakologiske virkning (se pkt. 4.4 og 5.1).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af anastrozol hos gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Anastrozol er kontraindiceret under graviditet (se pkt.

4.3).

Amning

Der er ingen data fra anvendelse af anastrozol under amning. Anastrozol er kontraindiceret

under amning (se pkt. 4.3).

39378_spc.doc

Side 3 af 13

Fertilitet

Anastrozols indvirkning på fertiliteten hos mennesker er ikke blevet undersøgt.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Anastrozol påvirker ikke eller i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Der er imidlertid rapporteret asteni og søvninghed i forbindelse med brug af

anastrozol, og der skal udvises forsigtighed, når man skal føre motorkøretøj eller betjene

maskiner, så længe sådanne symptomer forekommer.

4.8

Bivirkninger

Følgende tabel giver en oversigt over bivirkninger fra kliniske forsøg, post-

marketingsundersøgelser eller spontane rapporter. Medmindre andet er angivet, er

frekvenskategorierne beregnet ud fra antallet af utilsigtede hændelser, som blev rapporteret

i en stort fase III-studie med 9.366 postmenopausale kvinder med operabel brystkræft, som

fik adjuverende behandling i fem år (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination -

ATAC-studiet).

De nedenfor angivne bivirkninger er klassificeret efter frekvens og systemorganklasse

(SOC). Frekvensgrupper er defineret i henhold til følgende konvention: meget almindelig

(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥

1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000). De hyppigst rapporterede

bivirkninger var hovedpine, hedeture, kvalme, udslæt, ledsmerter, stivhed, artrit og asteni.

Tabel 1 Bivirkninger efter systemorganklasse og frekvens

Bivirkninger efter SOC og frekvens

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi,

Hyperkolesterolæmi

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed

Karpaltunnelsyndrom*

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig

Hedeture

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig

Kvalme

Almindelig

Diarré, opkastning

Lever og galdeveje

Almindelig

Stigning i alkalisk fosfatase,

alanin-aminotransferase og

aspartat-aminotransferase

Ikke almindelig

Stigning i gamma-GT og

bilirubin. Hepatitis

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Kløe

Almindelig

Hårtudtynding (alopecia),

Allergiske reaktioner

Ikke almindelig

Urticaria

Sjælden

Erythema multiforme,

Anafylaktoid reaktion, kutan

vaskulitis (inklusive enkelte

39378_spc.doc

Side 4 af 13

rapporteringer om Henoch-

Schönlein purpura)**

Meget sjælden

Stevens-Johnson syndrom,

Angioødem

Knogler, led muskler og

bindevæv

Meget almindelig

Ledsmerter/stivhed, artrit,

osteoporose

Almindelig

Knoglesmerter

Ikke almindelig

Springfinger

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Vaginal tørhed,

vaginalblødning***

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Asteni

* Karpaltunnelsyndrom er rapporteret hos flere patienter, som fik behandling med

anastrozol i kliniske forsøg, end hos patienter, der blev behandlet med tamoxifen. De fleste

af disse hændelser forekom hos patienter med identificerbare risikofaktorer for udvikling

af tilstanden.

** Da kutan vasculitis og Henoch-Schönlein purpura ikke blev observeret i ATAC, kan

frekvenskategorien for disse hændelser anses for at være ”Sjælden” (≥ 1/10.000 til <

1/1.000) baseret på den værste værdi i punktestimatet.

*** Vaginalblødning er almindeligt rapporteret, hovedsagelig hos patienter med

fremskreden brystkræft i de første få uger efter at have skiftet fra den eksisterende

hormonbehandling til behandling med anastrozol. Hvis blødningen fortsætter, bør

yderligere evaluering overvejes.

Nedenstående tabel viser frekvensen, uanset kausalitet, af forudspecificerede utilsigtede

hændelser i ATAC-forsøget efter en median opfølgning på 68 måneder, rapporteret hos

patienter som får forsøgsbehandling, og op til 14 dage efter ophør af forsøgsbehandling.

Tabel 2. Forudspecificerede utilsigtede hændelser i ATAC-forsøget

Utilsigtede hændelser

anastrozol

(n=3092)

Tamoxifen

(n=3094)

Hedeture

1104 (35,7 %)

1264 (40,9 %)

Ledsmerter/stivhed

1100 (35,6 %)

911 (29,4 %)

Humørsvingninger

597 (19,3 %)

554 (17,9 %)

Træthed/asteni

575 (18,6 %)

544 (17,6 %)

Kvalme og opkastning

393 (12,7 %)

384 (12,4 %)

Frakturer

315 (10,2 %)

209 (6,8 %)

Frakturer i rygrad, hofte

eller håndled/Colles

133 (4,3 %)

91 (2,9 %)

Frakturer i

håndled/Colles

67 (2,2 %)

50 (1,6 %)

Frakturer i rygraden

43 (1,4 %)

22 (0,7 %)

Frakturer i hoften

28 (0,9 %)

26 (0,8 %)

Katarakt

182 (5,9 %)

213 (6,9 %)

Vaginalblødning

167 (5,4 %)

317 (10,2 %)

Iskæmisk hjerte-

karsygdom

127 (4,1 %)

104 (3,4 %)

39378_spc.doc

Side 5 af 13

Angina pectoris

71 (2,3 %)

51 (1,6 %)

Myokardieinfarkt

37 (1,2 %)

34 (1,1 %)

Koronar sygdom

25 (0,8 %)

23 (0,7 %)

Myokardieiskæmi

22 (0,7 %)

14 (0,5 %)

Vaginalt udflåd

109 (3,5 %)

408 (13,2 %)

Enhver venøs

tromboembolsk hændelse

87 (2,8 %)

140 (4,5 %)

Dyb venetrombose,

inklusive lungeemboli

48 (1,6 %)

74 (2,4 %)

Iskæmiske,

cerebrovaskulære

hændelser

62 (2,0 %)

88 (2,8 %)

Endometriecancer

4 (0,2 %)

13 (0,6 %)

Frakturhyppigheder på 22 per 1000 patient-år og 15 per 1000 patient-år blev observeret for

henholdsvis anastrozol- og tamoxifengruppen efter en median opfølgning på 68 måneder.

Den observerede frakturerhyppighed for anastrozol ligger i det interval, der er rapporteret i

aldersmatchende postmenopausale populationer. Forekomsten af osteoporose var 10,5%

hos patienter behandlet med anastrozol og 7,3% hos patienter behandlet med tamoxifen.

Det er ikke fastslået, om hyppigheden af fraktur og osteoporose set i ATAC hos patienter i

anastrozol behandling, afspejler en beskyttende virkning af tamoxifen, en sepcifik virkning

af anastrozol eller begge dele.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via på

www.meldenbivirkning.dk

eller via Lægemiddelstyrelsen, Axel Heides Gade 1, DK-2300

København S, e-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset klinisk erfaring med overdosering. I dyrestudier viste anastrozol lav akut

toksicitet.

Der er gennemført kliniske forsøg med varierende doser af anastrozol. Der blev

administreret op til 60 mg som en enkelt, daglig dosis til raske mandlige forsøgspersoner

og op til 10 mg daglig til post-menopausale kvinder med avanceret brystcancer. Disse

doser var veltolererede. En enkelt dosis af anastrozol, som resulterer i livstruende

symptomer, er ikke påvist.

Der er ingen specifik antidot mod overdosis og behandlingen bør være symptomatisk.

Ved behandling af en overdosis bør det overvejes om eventuelt flere præparater er indtaget.

Opkastning kan fremkaldes, hvis patienten er ved bevidsthed.

På grund af den lave proteinbinding kan dialyse være værdifuld. Generel understøttende

behandling, herunder monitorering af vitale tegn, og tæt observation af patienten anbefales.

4.10

Udlevering

39378_spc.doc

Side 6 af 13

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Farmakoterapeutisk gruppe: Enzymhæmmere

ATC-kode: L02B G03

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Anastrozol er en potent og stærk selektiv non-steroid aromatase-hæmmer. Hos

postmenopausale kvinder produceres østradiol primært fra omdannelsen af adrostenedion

til østron. Dette sker i perifære væv via et aromatse-enzym-kompleks. Herefter omdannes

østron til østradiol. Hos kvinder med brystcancer har en reduktion af det cirkulerende

østradiol en gavnlig effekt.

Hos postmenopausale kvinder har 1 mg anastrozol pr. dag sænket østradiol-indholdet med

mere end 80 %.

Anastrozol har ingen progestogen, androgen eller østrogen effekt.

Anastrozol i daglige doser op til 10 mg har ingen effekt på sekretion af cortisol eller

aldosteron målt før eller efter en standard ACTH-test. Derfor er tilskud af kortikosteroider

ikke nødvendigt.

Klinisk effekt og sikkerhed

Fremskreden brystkræft

Førstelinie-behandling hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft

To dobbeltblinde, kontrollerede kliniske studier med tilsvarende design (studie

1033IL/0030 og studie 1033IL/0027) blev udført for at vurdere effekten af anastrozol

sammenlignet med tamoxifen som førsteliniebehandling af lokalt fresmkreden eller

metastatisk brystlræft hos postmenopausale kvinder, enten hormonreceptor-positiv eller

med ukendt hormonreceptor–status. I alt 1021 patienter blev randomiseret til at få 1 mg

anastrozol en gang dagligt eller 20 mg tamoxifen en gang dagligt. De primære

endepunkter i begge studier var tid til tumorprogression, objektiv tumorresponsrate og

sikkerhed.

For de primære endepunkter viste studie 1033IL/0030 en statistisk signifikant fordel for

anastrozol i forhold til tamoxifen for tid til tumor progression (hazard ratio (HR) 1,42; 95

% konfidensinterval (CI) [1.11, 1.82], median tid til progression 11,1 and 5,6 måned for

henholdsvis anastrozol og tamoxifen, p=0.006); objektiv tumorresponsrate var

sammenlignelige for anastrozol og tamoxifen. Studie 1033IL/0027 viste, at objektive

tumorresponsrate og tid til tumorprogression var sammenlignelige for anastrozol og

tamoxifen. Resultater fra de sekundære endepunkter understøttede resultaterne af de

primære effekt-endepunkter. I begge forsøg var der for få dødsfald på tværs af

behandlingsgrupperne til at drage nogen konklusioner om forskelle i den overordnede

overlevelse.

Andenlinie-behandling hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft

Anastrozol blev undersøgt i to kontrollerede kliniske forsøg (studie 0004 og studie 0005)

hos postmenopausale kvinder med fremskreden brystkræft, der havde sygdomsprogression

39378_spc.doc

Side 7 af 13

efter tamoxifenbehandling for enten fremskreden eller tidlig brystkræft. I alt 764 patienter

blev randomiseret til at få enten 1 mg eller 10 mg anastrozol en gang dagligt eller

megestrolacetat 40 mg fire gange dagligt. Tid til progression og objektiv responsrate var

de primære effektvariable. Hyppigheden af længerevarende (mere end 24 uger) stabil

sygdom, progressionsrate og overlevelse blev også beregnet. Der var ingen signifikant

forskel mellem behandlingsarmene i de to forsøg, hvad angår nogen af effektparametrene.

Knoglemineraltæthed (BMD)

I et fase III/IV-studie (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate

[SABRE]) blev 234 postmenopausale kvinder med hormonreceptor-positiv tidlig

brystkræft, planlagt til behandling med anastrozol 1 mg/dag, stratificeret til lav, moderat

og høj risikogruppe i henhold til deres eksisterende risiko for fraktur på grund af øget

knogleskørhed. Den primære effektparameter var analyse af knogledensiteten i columna

lumbalis ved hjælp af DXA-scanning. Alle patienter fik vitamin D og calcium. Patienter i

lavrisikogruppen fik anastrozol alene (N=42), patienter med moderat risiko blev

randomiseret til anastrozol plus risedronat 35 mg en gang om ugen (N=77) eller anastrozol

plus placebo (N=77), og patienter i højrisikogruppen fik anastrozol plus risedronat 35 mg

en gang om ugen (N=38). Det primære endepunkt var ændring fra baseline i

knogledensitet i columna lumbalis efter 12 måneder.

12-måneders hovedanalyse viste, at patienter med eksisterende moderat til høj risiko for

fraktur ikke havde et fald i knogledensitet (vurderet ud fra knogledensitet i columna

lumbalis ved hjælp af DXA-scanning), når de blev behandlet med anastrozol 1 mg/dag i

kombination med risedronat 35 mg en gang om ugen. Et fald i BMD, som ikke var

statistisk signifikant, blev desuden konstateret i lavrisikogruppen, som blev behandlet med

anastrozol 1 mg/dag alene. Disse fund afspejledes i den sekundære effektvariabel med

ændring i total hofte-BMD i forhold til baseline efter 12 måneder.

Dette studie påviste, at bisfosfonater kan overvejes til behandling af et muligt

knoglemineraltab hos postmenopausale kvinder med tidlig brystkræft, som planlægges

behandlet med anastrozol.

Pædiatrisk population

Anastrozol er ikke indiceret til brug hos børn og unge. Virkningen er ikke fastslået i de

undersøgte pædiatriske populationer (se nedenfor). Antallet af behandlede børn var for

begrænset til at drage pålidelige konklusioner om sikkerheden. Der findes ingen data om

de potentielle langtidsvirkninger af anastrozol-behandling hos børn og unge (se også pkt.

5.3).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med anastrozol hos alle undergrupper af den pædiatriske population,

som er små af vækst på grund af væksthormonmangel (GHD), testotoksikose,

gynækomasti og McCune-Albrights syndrom (se pkt. 4.2).

Lille af vækst på grund af væksthormonmangel

I et randomiseret, dobbeltblindet, multicenter-studie blev 52 drenge i puberteten (11-16 år

begge inklusive) med GHD behandlet i 12-36 måneder med anastrozol 1 mg/dag eller

placebo i kombination med væksthormon. Kun 14 forsøgspersoner på anastrozol

gennemførte de 36 måneder.

39378_spc.doc

Side 8 af 13

Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel med placebo for de

vækstrelaterede parametre for forventet voksenhøjde, højde, højde-SDS (standard

deviationskurve) og væksthastighed. Sluthøjdedata var ikke tilgængelige. Antallet af

behandlede børn var for begrænset til at drage pålidelige konklusioner vedrørende

sikkerhed, men der var en øget frakturrate og en tendens til reduceret knoglemineraltæthed

i anastrozol-armen sammenlignet med placebo.

Testotoksikose

I et open-label, ikke-komparativt, multicenter-studie evalueredes 14 drenge (alder 2-9 år)

med familiær mandlig pubertas praecox, også kendt som testotoksikose, behandlet med en

kombination af anastrozol og bicalutamid. Det primære formål var at vurdere virkningen

og sikkerheden af dette kombinationsregime over 12 måneder. 13 af de 14 rekrutterede

patienter gennemførte 12 måneder med kombinationsbehandlingen (en patient var tabt for

opfølgning). Der var ingen signifikant forskel i vækstraten efter 12 måneders behandling i

forhold til vækstraten i de seks måneder før deltagelsen i studiet.

Gynækomasti studier

Studie 0006 var et randomiseret, dobbeltblindet, multicenter forsøg med 82 drenge i

puberteten (11-18 år inklusiv) med gynækomasti med en varighed på over 12 måneder. De

var i behandling med anastrozol 1 mg/dag eller placebo i op til 6 måneder. Der sås ingen

statistisk signifikant forskel i antallet af patienter som havde en reduktion i totalt

brystvolumen på 50% eller derover efter 6 måneders behandling mellem gruppen der blev

behandlet med anastrozol 1 mg og placebo gruppen.

Studie 0001 var et åbent, multidosis farmakokinetik-studie af anastrozol 1 mg/dag hos 36

drenge i puberteten med gynækomasti af mindre end 12 måneders varighed. De sekundære

mål var at evaluere andelen af patienter med reduktioner fra baseline af det beregnede

brystvolumen på begge bryster på mindst 50 % mellem dag 1 og efter 6 måneders

forsøgsbehandling, samt patient tolerabilitet og sikkerhed. Hos 55,6% (20/36) af drengene

sås efter 6 måneder en reduktion i brystvolumenet på 50% eller mere.

McCune Albright Syndrom studie

Studie 0046 var et internationalt, multicenter, åbent, eksplorativt studie med anastrozol til

28 piger (2 til ≤10 år) med McCune Albright Syndrom (MAS). Det primære endepunkt var

at undersøge sikkerhed og effekt af anastrozol 1 mg/dag hos patienter med MAS. Effekt af

studiebehandling blev baseret på andelen af patienter der opfyldte de definerede kriterier

med henblik på vaginal blødning, knoglealder og væksthastighed. Hos de behandlede sås

der ingen statistisk signifikant ændring i frekvensen af dage med vaginal blødning.

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante ændringer i Tanner-stadieinddeling,

gennemsnitlig ovarievolumen eller gennemsnitlig livmodervolumen. Der blev ikke

observeret nogen statistisk signifikant ændring i stigningsraten i knoglealder ved

behandling sammenlignet med raten ved baseline. Væksthastigheden (i cm/år) blev

signifikant reduceret (p<0,05) fra før behandling til måned 0 og til måned 12, og fra før

behandling til de sidste 6 måneder (måned 7 til 12).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorptionen af anastrozol sker hurtigt, og maksimale plasmakoncentrationer nås normalt

inden for 2 timer efter dosering (ved faste).

39378_spc.doc

Side 9 af 13

Fødeindtagelse nedsætter absorptionshastigheden en smule, men ikke

absorptionsfraktionen. Den lille ændring i absorptionshastigheden forventes ikke at

resultere i en klinisk signifikant effekt på steady-state plasmakoncentrationen ved dosering

af anastrozol 1 mg tabletter én gang dagligt. Efter 7 døgndoser opnås 90-95 % af steady-

state plasmakoncentrationen og akkumulationen er 3-4 gange. Der er ikke tegn på, at de

farmakokinetiske parametre for anastrozol er tids- eller dosisafhængige.

Anastrozols farmakokinetik er uafhængig af alder hos postmenopausale kvinder.

Kun 40 % af anastrozol er bundet til plasmaproteiner.

Anastrozols elimineres langsomt med en plasmahalveringstid på 40-50 timer.

Postmenopausale kvinder metaboliserer anastrozol i udpræget grad, idet mindre end 10%

udskilles uomdannet i urinen inden for 72 timer efter doseringen. Anastrozol metaboliseres

ved N-dealkylering, hydroxylering og glukuronidering. Metabolitterne udskilles primært

gennem urinen. Triazol, hovedmetabolitten i plasma, hæmmer ikke aromatase.

Nedsat nyre- eller leverfunktion

Den tilsyneladende clearance (CL/F) for anastrozol efter oral indgift var ca. 30 % lavere

hos frivillige med stabil levercirrose end hos tilsvarende kontrolpersoner (studie

1033IL/0014). Plasmakoncentrationerne af anastrozol hos frivillige med levercirrose lå

inden for det koncentrationsområde, som sås hos normale forsøgspersoner i andre forsøg.

Plasmakoncentrationerne af anastrozol, observeret under langvarige behandlingsforsøg hos

patienter med nedsat leverfunktion, lå inden for det plasmakoncentrationsområde, der blev

set hos patienter uden nedsat leverfunktion.

Den tilsyneladende clearance (CL/F) af anastrozol efter oral indgift blev ikke ændret hos

frivillige med svært nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min) i studie 1033IL/0018, hvilket

stemmer overens med, at anastrozol primært elimineres via metabolisering.

Plasmakoncentrationer observeret under langvarige behandlingsforsøg hos patienter med

nedsat nyrefunktion, lå inden for det plasmakoncentrationsområde, der blev set hos

patienter uden nedsat nyrefunktion. Der bør udvises forsigtighed ved administration af

anastrozol til patienter med svær nyreinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.4).

Pædiatrisk population

Hos drenge (10-17 år) med pubertal gynækomasti blev anastrozol absorberet hurtigt,

fordelt i vid udstrækning og elimineret langsomt med en halveringstid på ca. 2 dage.

Anastrozolclearance var lavere hos piger (3-10 år) end hos de ældre drenge og

eksponeringen højere. Anastrozol blev hos piger fordelt i vid udstrækning og elimineret

langsomt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Ikke klinisk data viser ingen særlige farer for mennesker vurderet ud fra konventionelle

undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,

karcinogenicitet og reproduktionstoksicitet.

Akut toksicitet

I dyreforsøg blev der kun set toksicitet ved høje doser. I akutte toksicitetsforsøg med

gnavere var den gennemsnitlige letale dosis af anastrozol større end 100 mg/kg/dag oralt

39378_spc.doc

Side 10 af 13

og større end 50 mg/kg/dag intraperitonealt. I et oralt akut toksicitetsstudie hos hunde var

den gennemsnitlige letale dosis større end 45 mg/kg/dag.

Kronisk toksicitet

I dyreforsøg forekom der kun bivirkninger ved høje doser. Der blev udført

toksicitetsforsøg med multiple doser hos rotter og hunde. Der blev ikke fastlagt et ingen-

virkningsniveau for anastrozol i toksicitetsstudierne, men de virkninger, som blev

observeret ved lave doser (1 mg/kg/dag) og middeldoser (hund 3 mg/kg/dag, rotter 5

mg/kg/dag) var enten relateret til anastrozols farmakologiske eller enzym-inducerende

egenskaber og var ikke ledsaget af signifikante toksiske eller degenerative ændringer.

Mutagenicitet

Gentoksicitetsstudier med anastrozol har vist, at det ikke har nogen mutagen eller

klastogen aktivitet.

Reproduktionstoksicitet

I et fertilitetsstudie blev afvænnede hanrotter oralt doseret i 10 uger med 50 eller 400 mg

anastrozol per liter gennem drikkevandet. De målte middelplasmakoncentrationer var

henholdsvis 44,4 (±14,7) ng/ml og 165 (±90) ng/ml. Parringsindekset blev negativt

påvirket i begge dosisgrupper, men en reduktion i fertilitet var kun tydelig ved

dosisniveauet på 400 mg/l. Reduktionen var forbigående, da alle parrings- og

fertilitetsparametre svarede til kontrolgruppeværdierne efter en 9-ugers behandlingsfri

restitutionsperiode.

Anastrozol indgivet oralt til hunrotter gav en høj forekomst af infertilitet ved 1 mg/kg/dag

og øgede præimplantationstabet ved 0,02 mg/kg/dag. Disse virkninger optrådte ved klinisk

relevante doser. En virkning hos mennesker kan ikke udelukkes. Disse virkninger var

relateret til stoffets farmakologi og var helt ophævet efter en 5-ugers behandlingsfri

periode.

Anastrozol indgivet oralt til drægtige rotter og kaniner havde ingen teratogene virkninger

ved doser op til henholdsvis 1,0 og 0,2 mg/kg/dag. De virkninger, der sås (forstørret

placenta hos rotter og spontane aborter hos kaniner), var relateret til stoffets farmakologi.

Hos kuld født til rotter, der fik anastrozol 0,02 mg/kg/dag og derover (fra dag 17 i

graviditeten til dag 22 postpartum), sås nedsat overlevelse. Disse virkninger var relateret til

stoffets farmakologiske virkning ved fødslen. Der sås ingen indvirkning på adfærd eller

reproduktion, som kunne tilskrives behandling af moderen med anastrozol, hos den første

generation.

Karcinogenicitet

I et toårigt onkogenicitetsforsøg med rotter blev der kun set en stigning i forekomsten af

hepatiske neoplasmer og uterine stromale polypper hos hundyr og tyroide adenomer hos

handyr ved den høje dosis (25 mg/kg/dag). Disse ændringer skete ved en dosis, der

repræsenterer en 100 gange større eksponering, end der forekommer ved terapeutiske doser

hos mennesker, og anses ikke for at være klinisk relevante ved behandling af patienter med

anastrozol.

Et to årigt onkogenicitets studie hos mus førte til en induktion af benigne ovarietumorer og

en ændring i forekomsten af lymforetikulære neoplasmer (færre histiocytiske sarkomer hos

hundyr og flere dødsfald som følge af lymfomer). Disse ændringer anses for at være

39378_spc.doc

Side 11 af 13

musespecifikke virkninger på grund aromatasehæmning og ikke klinisk relevante ved

behandling af patienter med anastrozol.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Lactosemonohydrat

Natriumstivelsesglycolat (type A)

Povidon (K31) (E1201)

Magnesiumstearat (E572)

Filmovertræk

Macrogol 400

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige opbevaringsforhold

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Karton med PVC/PE/PVDC/Aluminiumblisterpakning med 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60,

84, 90, 98, 100, 120 eller 300 tabletter og blisterpakninger (PVC/PE/PVDC/Aluminium) til

hospitalsbrug med 28, 50, 84, 98, 300 eller 500 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

Repræsentant

Actavis Nordic A/S

c/o Teva Denmark A/S

Vandtårnsvej 83A

2860 Søborg

39378_spc.doc

Side 12 af 13

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

39378

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

31. august 2007

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

20. december 2017

39378_spc.doc

Side 13 af 13

Andre produkter

search_alerts

share_this_information