Anagrelide "Glenmark" 0,5 mg kapsler, hårde

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Anagrelidhydrochloridmonohydrat
Tilgængelig fra:
Glenmark Arzneimittel GmbH
ATC-kode:
L01XX35
INN (International Name):
Anagrelidhydrochloridmonohydrat
Dosering:
0,5 mg
Lægemiddelform:
kapsler, hårde
Autorisationsnummer:
58778
Autorisation dato:
2018-01-12

11. marts 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Anagrelide "Glenmark", hårde kapsler

0.

D.SP.NR.

30568

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Anagrelide "Glenmark"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder anagrelidhydrochlorid svarende til 0,5 mg anagrelid.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 50 mg lactosemonohydrat og 37 mg vandfri lactose, svarende

til et totalt lactoseindhold på 85 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler

Hvide, hårde gelatinekapsler, størrelse nº4 (14,4 mm), indeholdende hvidt eller nærten

hvidt fint pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Anagrelide "Glenmark" er indiceret til reduktion af forhøjet blodpladetal hos

risikopatienter med essentiel trombocytæmi (ET), der ikke tåler deres nuværende

behandling, eller hvis forhøjede blodpladetal ikke reduceres til et acceptabelt niveau med

den aktuelle behandling.

En patient i risikogruppe

En patient i risikogruppe for essentiel trombocytæmi defineres ved hjælp af én eller flere af

følgende egenskaber:

> 60 år gammel eller

et blodpladetal på > 1000 x 10

/l eller

tidligere forekomst af trombo-hæmoragiske hændelser.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

dk_hum_58778_spc.doc

Side 1 af 13

Behandling med Anagrelide "Glenmark" kapsler skal startes af en kliniker med erfaringer i

styring af essentiel trombocytæmi.

Dosering

Den anbefalede startdosis for anagrelid er 1 mg/dag, der skal indgives oralt fordelt på to

doser (0,5 mg/dosis).

Startdosis skal opretholdes i mindst en uge. Efter en uge kan dosis titreres på individuel

basis, så man opnår den laveste, effektive dosis, der er nødvendig for at reducere og/eller

opretholde et blodpladetal på under 600 x 10

/l og ideelt på et niveau mellem 150 x 10

og 400 x 10

/l. Dosisforhøjelsen må ikke overstige 0,5 mg/dag i en given uge, og den

anbefalede, maksimale enkeltdosis bør ikke overstige 2,5 mg (se pkt. 4.9). Under den

kliniske udvikling er der anvendt doser på 10 mg/dag.

Virkningen af behandling med anagrelid skal overvåges regelmæssigt (se pkt. 4.4). Hvis

startdosis er > 1 mg/dag, skal der udføres blodpladetælling hver anden dag i den første

uges behandling og mindst ugentlig derefter, til en stabil vedligeholdelsesdosis er nået.

Typisk ses et fald i blodpladetallet inden for 14 til 21 dage efter behandlingsstart, og for de

fleste patienter observeres og opretholdes et tilstrækkeligt terapeutisk respons ved en dosis

på 1 til 3 mg/dag (for yderligere oplysninger om de kliniske virkninger henvises til pkt.

5.1).

Ældre

De observerede farmakokinetiske forskelle mellem ældre og yngre patienter med ET (se

pkt. 5.2) giver ikke grund til at anvende et forskelligt start-regimen eller forskellige

dosistitreringstrin for at opnå et behandlingsregimen med anagrelid, der er optimalt for den

enkelte patient.

Under den kliniske udvikling var ca. 50 % af de patienter, der blev behandlet med

anagrelid, over 60 år, og der var ikke behov for nogen aldersspecifikke ændringer i dosis

for disse patienter. Patienter i denne aldersgruppe havde imidlertid som forventet dobbelt

så mange tilfælde af alvorlige negative begivenheder (hovedsagelig vedrørende hjertet).

Nedsat nyrefunction

Der er begrænsede farmakokinetiske data for denne patientpopulation. De potentielle risici

og fordele ved behandling med anagrelid til en patient med nedsat nyrefunktion skal

vurderes, før behandlingen påbegyndes (se pkt. 4.3).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænsede farmakokinetiske data for denne patientpopulation. Hepatisk

metabolisme udgør imidlertid den vigtigste metode til clearance af anagrelid, og

leverfunktionen kan derfor forventes at have indflydelse på denne proces. Det anbefales

derfor, at patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion ikke behandles med

anagrelid. De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid til en patient med

let nedsat leverfunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Anagrelids sikkerhed og virkning er ikke klarlagt. Erfaringen med behandling af børn og

unge er meget begrænset: anagrelid bør anvendes med forsigtighed i denne patientgruppe.

Da der ikke foreligger specifikke pædiatriske retningslinjer, anses de diagnostiske kriterier

fra WHO for diagnosticering af ET hos voksne for at have relevans for den pædiatriske

dk_hum_58778_spc.doc

Side 2 af 13

population. Diagnostiske retningslinjer for essentiel trombocytæmi bør følges nøje, og ved

usikkerhed bør diagnosen revurderes regelmæssigt med bestræbelser på at differentiere

mellem hereditær og sekundær trombocytose, hvilket kan omfatte genetisk analyse og

knoglemarvsbiopsi.

Typisk cytoreduktiv behandling skal overvejes hos pædiatriske patienter med høj risiko.

Behandling med anagrelid bør kun påbegyndes, når patienten viser tegn på

sygdomsprogression eller lider af trombose. Hvis behandlingen påbegyndes, skal fordele

og risici ved behandlingen med anagrelid overvåges regelmæssigt og behovet for videre

behandling evalueres regelmæssigt.

Mål for trombocyttal fastsættes individuelt for den enkelte patient af den behandlende

læge.

Seponering af behandlingen bør overvejes hos pædiatriske patienter, der ikke har opnået et

tilfredsstillende behandlingsrespons efter ca. 3 måneder.

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen

anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Til oral anvendelse. Kapslerne skal sluges hele. Indholdet må ikke knuses eller fortyndes i

en væske.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for anagrelid eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

punkt 6.1.

Patienter med moderat eller svær leverinsufficiens.

Patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens (kreatinin clearance < 50 ml/min).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Nedsat leverfunktion

De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid for en patient med let nedsat

leverfunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes. Behandlingen anbefales ikke til

patienter med forhøjede aminotransferaser (> 5 gange den øverste grænse for

normalområdet) (se pkt. 4.2 og 4.3).

Nedsat nyrefunktion

De potentielle risici og fordele ved behandling med anagrelid for en patient med nedsat

nyrefunktion skal vurderes, før behandling påbegyndes (se pkt. 4.2 og 4.3).

Monitorering

Behandling kræver nøje klinisk overvågning af patienten, hvilket vil omfatte komplet

blodtælling (hæmoglobin og hvide blodceller og blodpladetal), vurdering af leverfunktion

(ALT og AST), test af nyrefunktion (serum-kreatinin og urea) samt elektrolytter (kalium,

magnesium og calcium).

Blodplader

dk_hum_58778_spc.doc

Side 3 af 13

Antallet af blodplader stiger inden for 4 dage efter, at behandling med anagrelid er afbrudt

og vil vende tilbage til niveauet før behandling inden for 10 til 14 dage. Antallet vil

muligvis stige til værdier over baseline, hvorfor blodplader bør overvåges hyppigt.

Hjerte

Der er indberettet alvorlige kardiovaskulære bivirkninger, herunder tilfælde af torsade de

pointes, ventrikulær takykardi, kardiomyopati, kardiomegali og kongestiv hjertesvigt (se

pkt. 4.8).

Der skal udvises forsigtighed, når anagrelid bruges hos patienter med kendte risikofaktorer

for forlængelse af QT-intervallet, såsom medfødt langt QT-syndrom, anamnese med

erhvervet QTc-forlængelse, lægemidler, der kan forlænge QTc-intervallet, samt

hypokaliæmi.

Der skal også udvises forsigtighed hos populationer, der kan have en højere maksimal

plasmakoncentration (C

) af anagrelid eller den aktive metabolit, 3-hydroxy-anagrelid,

f.eks. nedsat leverfunktion eller anvendelse sammen med CYP1A2-hæmmere (se pkt. 4.5).

Omhyggelig monitorering for en virkning på QTc-intervallet er tilrådelig.

Det anbefales at udføre en kardiovaskulær undersøgelse, herunder baseline-EKG og

baselineekkokardiografi, hos alle patienter, før behandlingen med anagrelid påbegyndes.

Alle patienterne bør monitoreres regelmæssigt under behandlingen (f.eks. EKG eller

ekkokardiografi) for tegn på kardiovaskulære virkninger, der kan kræve yderligere

kardiovaskulær undersøgelse. Hypokaliæmi eller hypomagnesæmi skal korrigeres før

administration af anagrelid og bør monitoreres periodisk under behandlingen.

Anagrelid hæmmer cyklisk AMP-fosfodiesterase III, og på grund af dets positive inotope

og kronotrope virkninger skal anagrelid anvendes med forsigtighed hos patienter med

kendt eller mistænkt hjertesygdom uanset alder. Alvorlige kardiovaskulære bivirkninger er

også forekommet hos patienter uden mistænkt hjertesygdom, og hvor de kardiovaskulære

undersøgelser før behandlingen var normale.

Anagrelid bør kun anvendes, hvis de mulige fordele ved behandlingen opvejer de mulige

risici.

Pulmonal hypertension

Der er blevet rapporteret tilfælde af pulmonal hypertension hos patienter behandlet med

anagrelid. Patienter bør evalueres for tegn og symptomer på underliggende kardiopulmonal

sygdom, før behandlingen med anagrelid påbegyndes og under behandlingen..

Pædiatrisk population

Der er meget begrænsede data til rådighed vedrørende brug af anagrelid til pædiatriske

patienter, og anagrelid skal anvendes med forsigtighed til denne patientgruppe (se pkt. 4.2,

4.8, 5.1 og 5.2).

Som hos den voksne population bør der udføres en komplet blodtælling, og hjerte-, lever-

og nyrefunktionen bør vurderes før behandlingen og regelmæssigt under behandlingen.

Sygdommen kan progrediere til myelofibrose eller AML. Selvom hyppigheden for en

sådan progression ikke er kendt, har børn et længere sygdomsforløb og kan derfor have en

øget risiko for malign transformation i forhold til voksne. Børn bør overvåges

dk_hum_58778_spc.doc

Side 4 af 13

regelmæssigt for sygdomsprogression i henhold til klinisk standardpraksis såsom

lægeundersøgelse, vurdering af relevante sygdomsmarkører og knoglemarvsbiopsi.

Alle anomalier bør evalueres prompte, og der skal tages passende foranstaltninger, hvilket

også kan omfatte dosisreduktion, -afbrydelse eller -seponering.

Klinisk relevante interaktioner

Anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III (PDE III). Samtidig brug af anagrelid

og andre PDE III-hæmmere som milrinon, amrinon, enoximon, olprinon og cilostazol

anbefales ikke.

Brug af anagrelid sammen med acetylsalicylsyre er blevet forbundet med større

blødningshændelser (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Anagrelide "Glenmark" indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp lactase insufficiens eller glucose/galactosemalabsorption må ikke

tage dette lægemidel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er kun gennemført begrænsede farmakokinetiske og/eller farmakodynamiske

undersøgelser af eventuelle interaktioner mellem anagrelid og andre lægemidler.

Andre aktive stoffers virkning på anagrelid

In vivo interaktionsundersøgelser hos mennesker har påvist, at digoxin og warfarin ikke

påvirker anagrelids farmakokinetiske egenskaber.

-

CYP1A2-hæmmere

Anagrelid metaboliseres primært af CYP1A2. Det vides, at CYP1A2 hæmmes af flere

lægemidler, herunder fluvoxamin og enoxacin, og sådanne lægemidler kunne teoretisk

påvirke anagrelid clearance negativt.

-

CYP1A2-induktorer

CYP1A2-induktorer (såsom omeprazol) kan reducere eksponeringen for anagrelid og

øge den primære aktive metabolit. Konsekvenserne for sikkerheds- og virkningsprofilen

for anagrelid er ikke klarlagt. Derfor anbefales en klinisk og biologisk overvågning hos

patienter, der samtidig tager CYP1A2-induktorer. Hvis det er nødvendigt, kan der

foretages dosisjustering af anagrelid.

Anagrelids virkning på andre aktive stoffer

Anagrelid udviser begrænset hæmmende aktivitet over for CYP1A2, hvilket kan udgøre

en teoretisk mulighed for interaktion med andre samtidigt indgivne lægemidler, der har

samme clearance mekanisme, f.eks. theophyllin.

Anagrelid hæmmer PDE III. Virkningen af lægemidler med tilsvarende egenskaber,

f.eks. inotroperne milrinon, enoximon, amrinon, olprinon og cilostazol, kan blive

forstærket af anagrelid.

In vivo humane undersøgelser af interaktion har påvist, at anagrelid ikke påvirker

digoxins eller warfarins farmakokinetiske egenskaber.

Ved de doser, der anbefales til brug ved behandling af essentiel trombocytæmi, kan

anagrelid forstærke virkningen af andre lægemidler, der hæmmer eller

modificerertrombocytfunktionen, f.eks. acetylsalicylsyre.

Et klinisk interaktionsstudie med raske studiedeltagere viste, at samtidig indgift af en

gentagen dosis anagrelid 1 mg én gang daglig og acetylsalicylsyre 75 mg én gang daglig

dk_hum_58778_spc.doc

Side 5 af 13

kan øge den trombocytfunktionshæmmende virkning af hvert aktive stof sammenlignet

med indgift af acetylsalicylsyre alene. Hos nogle patienter med ET, der samtidigt blev

behandlet med acetylsalicylsyre og anagrelid, forekom der større blødninger. De

potentielle risici ved samtidig brug af anagrelid og acetylsalicylsyre skal derfor

vurderes, før behandlingen påbegyndes, særligt hos patienter med høj risiko for

blødning.

Anagrelid kan medføre intestinal forstyrrelse hos nogle patienter og skade

absorberingen af hormonal, oral antikonception.

Interaktion med fødevarer

Føde forsinker absorberingen af anagrelid, men ændrer ikke signifikant den systemiske

eksponering.

Virkningen af fødeindtagelse på biotilgængeligheden anses ikke for klinisk relevant for

brugen af anagrelid.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder

Kvinder i den fertile alder bør anvende passende prævention under behandling med

anagrelid.

Graviditet

Der er ikke tilstrækkelige data om brug af anagrelid hos gravide kvinder. Dyrestudier har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ukendt.

Derfor bør Anagrelide "Glenmark" ikke anvendes under graviditet.

Hvis anagrelid anvendes under graviditet eller hvis patienten bliver gravid under brug af

lægemidlet, skal hun underrettes om den potentielle risiko for fosteret.

Amning

Det er ukendt, om anagrelid/metabolitter udskilles i human mælk. De tilgængelige data fra

dyre studier viser, at anagrelid/metabolitter udskilles i mælk. En risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes.

Amning bør ophøre under behandling med anagrelid.

Fertilitet

Der foreligger ingen data om virkningen af anagrelid på fertiliteten hos mennesker. Hos

hanrotter havde anagrelid ingen indvirkning på fertilitet eller reproduktionsevne. Hos

hunrotter forstyrrede anagrelid implantation ved doser over det terapeutiske interval (se

pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Under den kliniske udvikling blev svimmelhed ofte indberettet. Patienterne rådes til ikke at

køre bil eller betjene maskiner, medens de tager anagrelid, hvis de oplever svimmelhed.

4.8

Bivirkninger

dk_hum_58778_spc.doc

Side 6 af 13

Oversigt over sikkerhedsprofilen

Sikkerheden for anagrelid er undersøgt i 4 kliniske open-label-studier. I 3 af

undersøgelserne blev 942 patienter, der modtog anagrelid i en gennemsnitlig dosis på ca. 2

mg/dag, vurderet for sikkerhed. I disse undersøgelser modtog 22 patienter anagrelid i indtil

4 år.

I den senere undersøgelse blev 3660 patienter, der modtog anagrelid i en gennemsnitlig

dosis på ca. 2 mg/dag, vurderet for sikkerhed. I denne undersøgelse modtog 34 patienter

anagrelid i indtil 5 år.

De hyppigst indberettede bivirkninger forbundet med anagrelid var hovedpine, der optrådte

hos ca. 14 %, palpitationer hos ca. 9 %, væskeophobning og kvalme forekom begge hos ca.

6 %, og diare forekom hos 5 %. Disse bivirkninger er forventelige ud fra anagrelids

farmakologiske virkning (hæmning af PDE III). Gradvis dosistitrering kan måske være

med til at formindske disse bivirkninger (se pkt. 4.2).

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger fra kliniske studier, sikkerhedsstudier efter markedsføringstilladelse og

spontane rapporter fremlægges i nedenstående tabel. Inden for de enkelte

systemorganklasserne: Meget almindelig (≥1/10); Almindelig (≥1/100 til <1/10); Ikke

almindelig (≥1/1.000 til <1/100); Sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); Meget sjælden

(<1/10.000); Ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver

hyppighedsgruppering er bivirkningerne anført efter alvorlighedsgrad. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

MedDRA

systemorgan-

klasse

Bivirkningshyppighed

Meget

almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Ikke kendt

Blod og

lymfesystem

Anæmi

Pancytopeni

Trombocytopeni

Ekkymose

Blødning

Metabolisme og

ernæring

Væske-

retention

Ødemer

Vægttab

Vægtøgning

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Depression

Amnesi

Forvirring

Søvnløshed

Paræstesi

Hypæstesi

Nervøsitet

Tør mund

Migræne

Dysartri

Døsighed

Unormal

koordination

Øjne

Dobbeltsyn

Unormalt syn

Øre og labyrint

Tinnitus

Hjerte

Takykardi

Palpitationer

Ventrikulær

takykardi

Kongestiv

hjertesvigt

Atrieflimmer

Supraventikulær

takykardi

Arytmi

Myokardial

infarkt

Kardiomyopati

Kardiomegali

Perikardie-

effusion

Angina pectoris

Postural

Torsade de

pointes

dk_hum_58778_spc.doc

Side 7 af 13

Hypertension

Synkope

hypotension

Vasodilatation

Luftveje, thorax

og mediastinum

Pneumoni

Pleuraeffusion

Dyspnø

Epistaxis

Pulmonal

hypertension

Lungeinfiltrat

Interstitiel

lungesygdom,

herunder

pneumonitis

og allergisk

alveolitis

Mave-tarm-

kanalen

Diare

Opkastning

Mavesmerter

Kvalme

Flatulens

Gastrointestinal

blødning

Pankreatitis

Anoreksi

Dyspepsi

Obstipation

Gastrointestinale

gener

Colitis

Gastritis

Gingival-

blødning

Lever og

galdeveje

Forhøjede

leverenzymer

Hepatitis

Hud og subkutane

væv

Udslæt

Alopeci

Pruritus

Misfarvning af

huden

Tør hud

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Artralgi

Myalgi

Rygsmerter

Nyrer og urinveje

Impotens

Nyresvigt

Nykturi

Tubulointersti-

tiel nefritis

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Træthed

Brystsmerter

Feber

Kuldegysninger

Utilpashed

Svaghed

Influenza-

lignende

symptomer

Smerte

Astæni

Undersøgelser

Forhøjet

kreatinin

i blodet

Pædiatrisk population

48 patienter i alderen 6-17 år (19 børn og 29 unge) har fået anagrelid i op til 6,5 år, enten i

kliniske studier eller som led i et registerstudie (se pkt. 5.1).

De fleste observerede bivirkninger var som anført i produktresuméet. Der er imidlertid

begrænsede sikkerhedsdata, og de tillader ikke, at der udføres en meningsfyldt

sammenligning mellem voksne og pædiatriske patienter (se pkt. 4.4).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

dk_hum_58778_spc.doc

Side 8 af 13

4.9

Overdosering

Efter markedsføringen er der modtaget rapporter om tilsigtet overdosering af anagrelid. De

rapporterede symptomer omfatter sinus takykardi og opkastning. Symptomerne forsvandt

med konservativ behandling.

Anagrelid givet ved højere doser end de anbefalede har fremkaldt blodtryksfald med

lejlighedsvise tilfælde af hypotension. En enkelt 5 mg dosis anagrelid kan medføre

blodtryksfald, normalt ledsaget af svimmelhed.

Der er ikke identificeret en specifik modgift mod anagrelid. I tilfælde af overdosering er

nøje klinisk overvågning af patienten påkrævet; dette omfatter også overvågning af

blodpladetallet for trombycytopeni. Dosis bør nedsættes eller afbrydes efter behov, til

blodpladetallet er tilbage i det normale interval.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 01 XX 35. Andre antineoplastiske stoffer.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Den specifikke måde, hvorpå anagrelid reducerer antallet af blodplader, er ukendt. I

cellekulturundersøgelser undertrykte anagrelid ekspressionen af transkriptionsfaktorer,

herunder GATA-1 og FOG-1, der er nødvendige for megakaryocytopoiese, hvilket i sidste

instans fører til reduceret blodpladeproduktion.

In vitro undersøgelser af human megakaryocytopoiese har fastslået, at anagrelids

hæmmende virkning på dannelsen af blodplader hos mennesker fremkaldes via forsinkelse

af modningen af megakaryocytter, og ved at reducere deres størrelse og ploidi. Tegn på

tilsvarende in vivo virkning er observeret i knoglemarvsbiopsier fra behandlede patienter.

Anagrelid hæmmer cyklisk AMP fosfodiesterase III.

Klinisk virkning og sikkerhed

Anagrelids sikkerhed og virkning som et middel til reduktion af blodpladerne er vurderet i

fire openlabel, ikke-kontrollerede kliniske undersøgelser (undersøgelsesnummer 700-012,

700-014, 700-999 og 13970-301), der omfattede mere end 4000 patienter med

myeloproliferative sygdomme (MPD). Hos patienter med essentiel trombocytæmi blev

komplet respons defineret som et fald i blodpladetallet til ≤ 600 x10

/l eller en ≥ 50 %

reduktion i forhold til baseline og opretholdelse af reduktionen i mindst 4 uger. I

undersøgelserne 700-012, 700-014, 700-999 og undersøgelse 13970-301 varierede tiden til

komplet respons fra 4 til 12 uger. Kliniske fordele mht. trombohæmoragiske hændelser er

ikke påvist overbevisende.

Virkninger på hjerterytmen og QTc-intervallet

dk_hum_58778_spc.doc

Side 9 af 13

Virkningen af to dosisniveauer af anagrelid (0,5 mg og 2,5 mg enkeltdoser) på

hjerterytmen og QTc-intervallet blev evalueret i et dobbeltblindet, randomiseret, placebo-

og aktivt kontrolleret overkrydsningsstudie hos raske, voksne mænd og kvinder.

Der blev observeret en dosisrelateret forøget hjerterytme i løbet af de første 12 timer med

den maksimale forøgelse omkring tidspunktet for maksimale koncentrationer. Den

maksimale ændring i gennemsnitlig hjerterytme opstod 2 timer efter administration og var

+7,8 slag pr. minut (beats per minute, bpm) for 0,5 mg og +29,1 bpm for 2,5 mg.

Der blev observeret en forbigående forøget gennemsnitlig QTc for begge doser i løbet af

perioderne med øget hjerterytme, og den maksimale ændring i gennemsnitlig QTcF

(Fridericia-korrektion) var +5,0 msek., der opstod efter 2 timer for 0,5 mg, +10,0 msek.,

der opstod efter 1 time for 2,5 mg.

Pædiatrisk population

I et åbent klinisk studie med 8 børn og 10 unge (herunder patienter, der var naive med

hensyn til behandling med anagrelid, eller som havde fået anagrelid i op til 5 år inden

studiet), faldt det mediane trombocyttal til kontrollerede niveauer efter 12 ugers

behandling. Den gennemsnitlige daglige dosis havde en tendens til at være højere hos

unge.

I et pædiatrisk registerstudie blev det mediane trombocyttal nedsat i forhold til

diagnosticeringstidspunktet og opretholdt i op til 18 måneder hos 14 pædiatriske ET-

patienter (4 børn, 10 unge) i behandling med anagrelid. I tidligere åbne studier blev fald i

mediane trombocyttal observeret hos 7 børn og 9 unge, der blev behandlet i en periode fra

3 måneder til 6,5 år.

Den gennemsnitlige totale daglige anagreliddosis i alle studierne med pædiatriske ET-

patienter varierede meget, men samlet tyder data på, at unge kan følge start- og

vedligeholdelsesdoser, der ligner dem for voksne, og at en lavere startdosis på 0,5 mg/dag

vil være mest hensigtsmæssig for børn over 6 år (se pkt. 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Hos alle

pædiatriske patienter er forsigtig titrering til en patientspecifik daglig dosis nødvendig.

Reference lægemidlet, som indeholder anagrelid, er godkendt under ”særlige forhold”. Det

betyder, at det ikke har været muligt at opnå fuldstændig dokumentation for lægemidlet,

fordi det drejer sig om en sjælden sygdom.

Det Europæiske Lægemiddelagentur vil hvert år vurdere nye oplysninger om lægemidlet,

og produktresuméet vil om nødvendigt blive ajourført.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral indgivelse af anagrelid til mennesker absorberes mindst 70 % fra

mavetarmkanalen. Hos fastende patienter opstod højeste plasmaniveauer ca. 1 time efter

administration. Farmakokinetiske data fra raske personer klarlagde, at mad nedsætter C

for anagrelid med 14 %, men øger AUC med 20 %. Mad reducerede også C

for den

aktive metabolit, 3-hydroxyanagrelid, med 29 %, selvom det ikke havde nogen virkning på

AUC.

Biotransformation

dk_hum_58778_spc.doc

Side 10 af 13

Anagrelid metaboliseres primært ved CYP1A2; så der dannes 3-hydroxyanagrelid, som

metaboliseres videre via CYP1A2 til den inaktive metabolit, 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-

dihydroquinazolin.

Elimination

Halveringstiden i plasma af anagrelid er kort, ca. 1,3 timer, og som det forventes fra

halveringtiden, er der ikke evidens for akkumulation af anagrelid i plasma. Under 1 %

genfindes i urinen som anagrelid.

Den gennemsnitlige genfinding af 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydroquinazolin i urinen er

ca. 18-35 % af den administrerede dosis.

Desuden viser disse resultater ikke evidens for autoinduktion af anagrelids clearance.

Linearitet

Der er fundet dosisproportionalitet i dosisintervallet fra 0,5 mg til 2 mg.

Pædiatrisk population

Farmakokinetiske data fra eksponerede fastende børn og unge (i alderen 7-16 år) med

essentiel trombocytæmi viser, at dosis-normaliseret eksponering, C

og AUC for

anagrelid har en tendens til at være højere hos børn/unge i sammenligning med voksne.

Der var desuden en tendens imod højere dosis-normaliseret eksponering for den aktive

metabolit.

Ældre

Farmakokinetiske data fra fastende ældre patienter med ET (i alderen 65-75 år)

sammenlignet med fastende voksne patienter (i alderen 22-50 år) viser, at C

og AUC for

anagrelid var henholdsvis 36 % og 61 % højere hos ældre patienter, hvorimod C

AUC for den aktive metabolit 3-hydroxyanagrelid var henholdsvis 42 % og 37 % lavere

hos ældre patienter. Disse forskelle skyldtes sandsynligvis en lavere præsystemisk

metabolisme af anagrelid end af 3-hydroxyanagrelid hos ældre patienter.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Toksicitet ved gentagne doser

Efter gentagen oral indgivelse af anagrelid hos hunde blev der observeret subendokardial

blødning og fokal myokardial nekrose ved 1 mg/kg/dag eller derover hos han- og

hunhunde, hvor hanhundene var mest følsomme. AUC ved niveauet for ingen observeret

virkning (no observed effect level, NOEL) hos hanhunde (0,3 mg/kg/dag) svarer til hhv.

0,1, 0,1 og 1,6 gange AUC for anagrelid 2 mg/dag og for metabolitterne BCH24426 og

RL603 hos mennesker.

Reproduktiv toksikologi

Fertilitet

Der blev ikke set nogen indvirkning på fertilitet og reproduktionsevne hos hanrotter, der

fik anagrelid i orale doser på op til 240 mg/kg/dag (> 1.000 gange større end en dosis på 2

mg/dag, baseret på legemsoverfladeareal). Hos hunrotter blev der observeret en stigning i

præ- og postimplantationstab og en reduktion i det gennemsnitlige antal levende embryoer

ved 30 mg/kg/dag. AUC (ved NOEL-dosis 10 mg/kg/dag) for denne indvirkning var hhv.

143, 12 og 11 gange højere end AUC for anagrelid 2 mg/dag og for metabolitterne

BCH24426 og RL603 hos mennesker.

dk_hum_58778_spc.doc

Side 11 af 13

Embryoføtale udviklingsstudier

Toksiske doser af anagrelid til moderdyr hos rotter og kaniner blev sat i forbindelse med

øget fosterresorption og fosterdødelighed.

I et præ- og postnatalt udviklingsstudie med hunrotter førte anagrelid ved orale doser på ≥

10 mg/kg til en ikke negativ forlængelse af gestationsvarigheden. Ved NOEL-dosis (3 mg/

kg/dag) var AUC for anagrelid og metabolitterne BCH24426 og RL603 hhv. 14, 2 og 2

gange større end AUC hos mennesker, der fik administreret en oral dosis anagrelid på 2

mg/dag.

Anagrelid ved ≥ 60 mg/kg forlængede fødselsperioden og forhøjede mortaliteten hos hhv.

hunner og fostre. Ved NOEL-dosis (30 mg/kg/dag) var AUC for anagrelid og

metabolitterne BCH24426 og RL603 hhv. 425, 31 og 13 gange højere end AUC hos

mennesker, der fik administreret en oral dosis anagrelid på 2 mg/dag.

Mutagent og karcinogent potentiale

Undersøgelser vedrørende anagrelids genotoksiske potentiale har ikke identificeret nogen

mutagene eller klastogene virkninger.

I et to-årigt studie af karcinogenitet hos rotter blev der gjort ikke-neoplastiske og

neoplastiske observationer, som kunne føres tilbage til en udtalt farmakologisk virkning.

Blandt disse var en forøget forekomst af fæokromocytomer i binyrerne hos hanrotter

sammenlignet med kontrollen på alle dosisniveauer (> 3 mg/kg/dag) og hos hunrotter, som

modtog 10 mg/kg/dag og derover. Den laveste dosis hos hanrotter (3 mg/kg/dag) svarer til

37 gange den humane AUC-eksponering efter en dosis på 1 mg to gange daglig. Uterine

adenokarcinomer med epigenetisk ophav var forbundet med en enzyminduktion af CYP1-

familien. De blev observeret hos hunrotter, som modtog 30 mg/kg/dag svarende til 572

gange den humane AUC-eksponering efter en dosis på 1 mg to gange daglig.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Povidon K-30 (E1201)

Lactose, vandfri

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon type A (E1202)

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine (E441)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

dk_hum_58778_spc.doc

Side 12 af 13

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

Efter første åbning

100 dage.

Hold beholderen tæt tillukket, og opbevar den tørt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Beholder af high-density polyethylen (HDPE) med børnesikret lukning, der indeholder

tørremiddel.

Pakningsstørrelser: 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Tyskland

Repræsentant

Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB

Skeppsbron 5

211 20 Malmö

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

58778

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

12. januar 2018

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

11. marts 2019

dk_hum_58778_spc.doc

Side 13 af 13

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information