Ammonaps

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Natrium phenylbutyrate
Tilgængelig fra:
Immedica Pharma AB
ATC-kode:
A16AX03
INN (International Name):
sodium phenylbutyrate
Terapeutisk gruppe:
Andre alimentary tract and metabolism produkter,
Terapeutisk område:
Ornithin Carbamoyltransferase Mangelsygdom, Citrullinemia, Carbamoyl-Phosphat-Syntase Jeg Mangelsygdom
Terapeutiske indikationer:
Ammonaps er indiceret som adjuverende behandling i kronisk forvaltning af urinstof-cyklus lidelser, der involverer fejl og mangler af carbamylphosphate synthetase, ornithin transcarbamylase orargininosuccinate synthetase. Det er angivet i alle patienter med neonatal debut præsentation (komplet enzym mangler, der frembyder inden for de første 28 dage for livet). Det er også indiceret til patienter med sent indsættende sygdom(delvis enzym mangler, der frembyder efter den første måned af livet), som har en historie af hyperammonaemic encephalopati.
Produkt oversigt:
Revision: 19
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000219
Autorisation dato:
1999-12-07
EMEA kode:
EMEA/H/C/000219

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

AMMONAPS 500 mg tabletter

Natriumphenylbutyrat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteketspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret AMMONAPS til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage AMMONAPS

Sådan skal du tage AMMONAPS

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

AMMONAPS ordineres til patienter, der lider af forstyrrelser i urinstofcyklus. Patienter med disse

sjældne forstyrrelser mangler nogle bestemte leverenzymer og er derfor ikke i stand til at udskille

kvælstofholdige affaldsstoffer. Kvælstof er en af byggestenene i proteiner, og derfor ophobes der

kvælstof i kroppen, når man har indtaget proteiner. De kvælstofholdige affaldsstoffer findes i kroppen

i form af ammoniak som er specielt giftigt for hjernen og i alvorlige tilfælde kan føre til

bevidsthedsforstyrrelser og koma.

AMMONAPS hjælper kroppen med at fjerne de kvælstofholdige affaldsstoffer og dermed reducere

mængden af ammoniak i kroppen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage AMMONAPS

Tag ikke AMMONAPS

hvis du er gravid

hvis du ammer

hvis du er allergisk over for natriumphenylbutyrat eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen før du tager AMMONAPS

hvis du har svært ved at synke. AMMONAPS tabletterne kan sidde fast i spiserøret og forårsage

sår. Det anbefales, at du i stedet for anvender AMMONAPS granulat, hvis du har svært ved at

synke tabletterne.

hvis du lider af hjertesvigt, nedsat nyrefunktion eller andre sygdomme, hvor ophobningen af det

natriumsalt, der er i dette lægemiddel, kan forværre din tilstand.

hvis du har nedsat nyrefunktion eller leverfunktion, da AMMONAPS udskilles fra kroppen

igennem nyrerne og leveren.

hvis AMMONAPS gives til små børn, da de måske ikke kan sluge tabletterne og kan kvæles.

Det anbefales at bruge AMMONAPS granulat i stedet.

AMMONAPS skal kombineres med en lavproteindiæt, som udarbejdes specielt til dig af en læge eller

en kostvejleder. Du skal følge denne diæt nøje.

AMMONAPS forhindrer ikke fuldstændigt, at en akut tilstand med for meget ammoniak i blodet

opstår, og er ikke egnet til behandling af sådan en tilstand, som er et akut tilfælde.

Hvis du skal have taget laboratorieprøver, er det vigtigt, at du fortæller det til lægen, at du tager

AMMONAPS, da natriumphenylbutyrat kan påvirke resultaterne af bestemte laboratorieprøver.

Brug af anden medicin sammen med AMMONAPS

Fortæl altid lægen eller på apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager medicin, som indeholder:

valproinsyre (et antiepileptisk lægemiddel)

haloperidol (der anvendes til behandling af visse psykotiske lidelser)

kortikosteroider (kortisonlignende lægemidler, som anvendes til at lindre betændelsestilstande i

kroppen)

probenecid (til behandling af forhøjet indhold af urinsyre i blodet i forbindelse med gigt

(hyperurikæmi))

Disse lægemidler kan ændre virkningen af AMMONAPS, og du vil have behov for hyppigere kontrol

af blodet. Spørg din læge eller på apoteket, hvis du er usikker på, om din medicin indeholder disse

stoffer.

Graviditet og amning

Tag ikke AMMONAPS, hvis du er gravid, da denne medicin kan skade det ufødte barn. Hvis du er

kvinde, og du kan blive gravid, skal du bruge en sikker form for svangerskabsforebyggelse under

behandlingen med AMMONAPS.

Tag ikke AMMONAPS, hvis du ammer, da denne medicin kan passere over i modermælken og skade

dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der er ikke lavet undersøgelser af virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

AMMONAPS indeholder natrium, hvor advarsel er påkrævet

Hver AMMONAPS tablet indeholder 62 mg natrium. Hvis du er på natrium- eller saltfattig diæt, skal

du tage hensyn hertil.

3.

Sådan skal du tage AMMONAPS

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Dosering

Den daglige dosis AMMONAPS beregnes på baggrund af din proteintolerance, kost og legemsvægt

eller legemsoverflade. Du skal derfor regelmæssigt have taget blodprøver for at finde den rigtige

daglige dosis. Din læge vil fortælle dig, hvor mange tabletter du skal tage.

Indgivelsesmåde

Du skal tage AMMONAPS gennem munden i ligeligt inddelte doser og sammen med hvert måltid (for

eksempel tre gange om dagen). Du skal tage AMMONAPS sammen med en stor mængde vand.

AMMONAPS skal tages sammen med en særlig lavproteindiæt.

AMMONAPS tabletter bør ikke gives til børn, som ikke er i stand til at sluge tabletter. Det anbefales

at anvende AMMONAPS granulat i stedet.

Du vil hele livet skulle have behandling og følge en særlig kostplan, medmindre du får foretaget en

vellykket levertransplantation.

Hvis du har taget for meget AMMONAPS

Patienter, der har taget meget store doser AMMONAPS, oplever:

søvnighed, træthed, svimmelhed og mindre hyppigt forvirring

hovedpine

smagsforstyrrelser

nedsat hørelse

desorientering

svækket hukommelse

forværring af eksisterende neurologiske tilstande.

Hvis du oplever et af de nævnte symptomer, bør du straks kontakte din læge eller skadestuen på

nærmeste hospital for at få understøttende behandling.

Hvis du har glemt at tage AMMONAPS

Du skal tage en dosis så hurtigt som muligt sammen med dit næste måltid. Der skal være mindst

3 timer mellem to doser. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hyppigheden af mulige bivirkninger er anført herunder:

Meget almindelig: Forekommer hos mere end 1 bruger ud af 10

Almindelig:

Rammer fra 1 til 10 brugere ud af 100

Ikke almindelig:

Rammer fra 1 til 10 brugere ud af 1000

Sjælden:

Rammer fra 1 til 10 brugere ud af 10.000

Meget sjælden:

Rammer færre end 1 bruger ud af 10.000

Ikke kendt:

Hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data

Meget almindelige bivirkninger: uregelmæssige menstruationer og ophør af menstruationer.

Hvis du er seksuelt aktiv, og dine menstruationer standser helt, må du ikke antage, at det skyldes

AMMONAPS. Fortæl det til din læge, hvis dette sker, da menstruationsophøret kan skyldes, at du er

gravid (se afsnittet herover om graviditet og amning).

Almindelige bivirkninger: ændringer i antallet af blodlegemer (røde blodlegemer, hvide blodlegemer

og blodplader), nedsat appetit, depression, irritabilitet, hovedpine, besvimelse, væskeophobning

(hævelse), smagsforstyrrelser, mavesmerter, opkastning, kvalme, forstoppelse, unormal kropslugt,

udslæt, unormal nyrefunktion, vægtstigning, ændrede resultater af laboratorieanalyser.

Ikke almindelige bivirkninger: mangel på røde blodlegemer som følge af knoglemarvsundertrykkelse,

blå mærker, ændret hjerterytme, blødning fra endetarmen, maveirritation, mavesår, betændelse i

bugspytkirtlen.

Ved vedvarende opkastninger skal du straks kontakte din læge.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke AMMONAPS efter den udløbsdato, der står på pakningen og flaskeetiketten efter ”EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

AMMONAPS indeholder:

Aktivt stof: natriumphenylbutyrat.

Hver tablet med AMMONAPS indeholder 500 mg natriumphenylbutyrat.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat og kolloid vandfri silica.

Udseende og pakningsstørrelser

AMMONAPS tabletter er off-white, ovale og påtrykt “UCY 500”.

Tabletterne er pakket i plastflasker med børnesikret låg. Hver flaske indeholder 250 eller 500 tabletter.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Immedica Pharma AB

SE-113 29 Stockholm

Sverige

Fremstiller

PATHEON France – BOURGOIN JALLIEU

40 boulevard de Champaret

BOURGOIN JALLIEU

38300

Frankrig

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om AMMONAPS på det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Indlægsseddel: Information til brugeren

AMMONAPS 940 mg/g granulat

Natriumphenylbutyrat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteketspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret AMMONAPS til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage AMMONAPS

Sådan skal du tage AMMONAPS

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

AMMONAPS ordineres til patienter, der lider af forstyrrelser i urinstofcyklus. Patienter med disse

sjældne forstyrrelser mangler nogle bestemte leverenzymer og er derfor ikke i stand til at udskille

kvælstofholdige affaldsstoffer. Kvælstof er en af byggestenene i proteiner, og derfor ophobes der

kvælstof i kroppen, når man har indtaget proteiner. De kvælstofholdige affaldsstoffer findes i kroppen

i form af ammoniak som er specielt giftigt for hjernen og i alvorlige tilfælde kan føre til alvorlige

tilfælde til bevidsthedsforstyrrelser og koma.

AMMONAPS hjælper kroppen med at fjerne de kvælstofholdige affaldsstoffer og dermed reducere

mængden af ammoniak i kroppen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage AMMONAPS

Tag ikke AMMONAPS

hvis du er gravid

hvis du ammer

hvis du er allergisk over for natriumphenylbutyrat eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet før du tager AMMONAPS

hvis du lider af hjertesvigt, nedsat nyrefunktion eller andre sygdomme, hvor ophobningen af det

natriumsalt, der er i dette lægemiddel, kan forværre din tilstand.

hvis du har nedsat nyrefunktion eller leverfunktion, da AMMONAPS udskilles fra kroppen

igennem nyrerne og leveren.

AMMONAPS skal kombineres med en lavproteindiæt,som udarbejdes specielt til dig af en læge eller

en kostvejleder. Du skal følge denne diæt nøje.

AMMONAPS forhindrer ikke fuldstændigt, at en akut tilstand med for meget ammoniak i blodet

opstår, og er ikke egnet til behandling af sådan en tilstand, som er et akut tilfælde.

Hvis du skal have taget laboratorieprøver, er det vigtigt, at du fortæller det til lægen, at du tager

AMMONAPS, da natriumphenylbutyrat kan påvirke resultaterne af bestemte laboratorieprøver.

Brug af anden medicin sammen med AMMONAPS

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager medicin, som indeholder:

valproinsyre (et antiepileptisk lægemiddel)

haloperidol (der anvendes til behandling af visse psykotiske lidelser)

kortikosteroider (kortisonlignende lægemidler, som anvendes til at lindre betændelsestilstande i

kroppen)

probenecid (til behandling af forhøjet indhold af urinsyre i blodet i forbindelse med gigt

(hyperurikæmi))

Disse lægemidler kan ændre virkningen af AMMONAPS, og du vil have behov for hyppigere kontrol

af blodet. Spørg din læge eller på apoteket, hvis du er usikker på, om din medicin indeholder disse

stoffer.

Graviditet og amning

Tag ikke AMMONAPS, hvis du er gravid, da denne medicin kan skade det ufødte barn. Hvis du er

kvinde, og du kan blive gravid, skal du bruge en sikker form for svangerskabsforebyggelse under

behandlingen med AMMONAPS.

Tag ikke AMMONAPS, hvis du ammer, da denne medicin kan passere over i modermælken og skade

dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Der er ikke lavet undersøgelser af virkningerne på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

AMMONAPS indeholder natrium, hvor advarsel er påkrævet

Én lille hvid ske med AMMONAPS granulat indeholder 149 mg natrium.

Én mellemstor gul ske med AMMONAPS granulat indeholder 408 mg natrium.

Én stor blå ske med AMMONAPS granulat indeholder 1200 mg natrium.

Hvis du er på natrium- eller saltfattig diæt, skal du tage hensyn hertil.

3.

Sådan skal du tage AMMONAPS

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg lægen eller på apoteket.

Dosering

Den daglige dosis AMMONAPS beregnes på baggrund af din proteinbalance, kost og legemsvægt

eller legemsoverflade. Du skal regelmæssigt have taget blodprøver for at finde den rigtige daglige

dosis. Din læge vil fortælle dig, hvor meget granulat du skal tage.

Indgivelsesmåde

Du skal tage AMMONAPS i ligeligt inddelte doser gennem munden, gennem en gastrostomi (en

sonde, som går gennem maveskindet direkte ind i mavesækken) eller gennem en nasogastrisk sonde

(en sonde, som går gennem næsen til mavesækken).

AMMONAPS skal tages sammen med en særlig lavproteindiæt.

Du skal tage AMMONAPS sammen med hvert måltid eller madning. Dette kan for små børn være 4 til

6 gange om dagen.

Sådan afmåles dosis:

Ryst flasken let, før den åbnes

Brug den rigtige ske til at dosere følgende mængde af Ammonaps, 1,2 g = lille hvid ske;

3,3 g = mellemstor gul ske og 9,7 g = stor blå ske

Tag en skefuld med top af granulatet ud af flasken

Stryg en flad overflade, fx den flade side af en kniv, over toppen af skeen for at fjerne

overskydende granulat

Det granulat, der er tilbage i skeen, er en skefuld

Tag det rigtige antal skefulde granulat fra flasken

Ved indtagelse gennem munden

Bland den opmålte dosis med fast føde (fx kartoffelmos eller æblemos) eller flydende føde (fx vand,

æblejuice, appelsinjuice eller proteinfri modermælkserstatning) og tag det straks, efter det er blandet.

Patienter med gastrostomi eller nasogastrisk sonde

Bland granulatet med vand, indtil der ikke er noget tørt granulat tilbage (omrøring i opløsningen

hjælper til at opløse granulatet). Når granulatet er opløst i vandet, opnås en mælkehvid væske. Tag

opløsningen, straks efter at den er blandet.

Du vil hele livet skulle have behandling og følge en særlig kostplan, medmindre du får foretaget en

vellykket levertransplantation.

Hvis du har taget for meget AMMONAPS

Patienter, der har taget meget store doser AMMONAPS, oplever:

søvnighed, træthed, svimmelhed og mindre hyppigt forvirring

hovedpine

smagsforstyrrelser

nedsat hørelse

desorientering

svækket hukommelse

forværring af eksisterende neurologiske tilstande.

Hvis du oplever et af de nævnte symptomer, bør du straks kontakte din læge eller skadestuen på

nærmeste hospital for at få understøttende behandling.

Hvis du har glemt at tage AMMONAPS

Du skal tage en dosis så hurtigt som muligt sammen med dit næste måltid. Der skal være mindst

3 timer mellem to doser. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hyppigheden af mulige bivirkninger er anført herunder:

Meget almindelig: Forekommer hos mere end 1 bruger ud af 10

Almindelig:

Rammer fra 1 til 10 brugere ud af 100

Ikke almindelig:

Rammer fra 1 til 10 brugere ud af 1000

Sjælden:

Rammer fra 1 til 10 brugere ud af 10.000

Meget sjælden:

Rammer færre end 1 bruger ud af 10.000

Ikke kendt:

Hyppigheden kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data

Meget almindelige bivirkninger: uregelmæssige menstruationer og ophør af menstruationer.

Hvis du er seksuelt aktiv, og dine menstruationer standser helt, må du ikke antage, at det skyldes

AMMONAPS. Fortæl det til din læge, hvis dette sker, da menstruationsophøret kan skyldes, at du er

gravid (se afsnittet herover om graviditet og amning).

Almindelige bivirkninger: ændringer i antallet af blodlegemer (røde blodlegemer, hvide blodlegemer

og blodplader), nedsat appetit, depression, irritabilitet, hovedpine, besvimelse, væskeophobning

(hævelse), smagsforstyrrelser, mavesmerter, opkastning, kvalme, forstoppelse, unormal kropslugt,

udslæt, unormal nyrefunktion, vægtstigning, ændrede resultater af laboratorieanalyser.

Ikke almindelige bivirkninger: mangel på røde blodlegemer som følge af knoglemarvsundertrykkelse,

blå mærker, ændret hjerterytme, blødning fra endetarmen, maveirritation, mavesår, betændelse i

bugspytkirtlen.

Ved vedvarende opkastninger skal du straks kontakte din læge.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke AMMONAPS efter den udløbsdato, der står på pakningen og flaskeetiketten efter ”EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25°C.

Spørg på apoteket hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

AMMONAPS indeholder:

Aktivt stof: natriumphenylbutyrat.

Ét gram AMMONAPS granulat indeholder 940 mg natriumphenylbutyrat.

Øvrige indholdsstoffer: calciumstearat og kolloid vandfri silica.

Udseende og pakningsstørrelser

AMMONAPS granulat er off-white.

Granulatet er pakket i plastflasker med børnesikret låg. Hver flaske indeholder 266 g eller 532 g

granulat. Tre skefulde (én lille hvid ske, én mellemstor gul ske og én stor blå ske) er vedlagt til

afmåling af din daglige dosis.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Immedica Pharma AB

SE-113 29 Stockholm

Sverige

Fremstiller

PATHEON France – BOURGOIN JALLIEU

40 boulevard de Champaret

BOURGOIN JALLIEU

38300

Frankrig

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om AMMONAPS på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

AMMONAPS 500 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 500 mg natriumphenylbutyrat.

Hver AMMONAPS-tablet indeholder 62 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Tabletterne er off-white, ovale og præget med ”UCY 500”.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

AMMONAPS er indiceret som adjuvant behandling til den kroniske kontrol af urinstofcyklusdefekter,

som involverer mangel på carbamylphosphatsyntetase, ornithintranscarbamylase eller

argininosuccinatsyntetase.

Det er indiceret til alle patienter med neonatalt indsættende sygdom (komplet enzymmangel, som

viser sig inden for 28 dage post partum). Det er også indiceret til patienter med sent indsættende

sygdom (partiel enzymmangel, som viser sig efter den første måned post partum), som har tidligere

tilfælde af hyperammonæmisk encefalopati.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen med AMMONAPS bør kontrolleres af en læge med erfaring inden for behandling af

urinstofcyklusdefekter.

AMMONAPS tabletter er indiceret til voksne og børn, som kan sluge tabletter.

AMMONAPS findes også som granulat til spædbørn, børn der ikke kan sluge tabletter, og til patienter

med dysfagi.

Den daglige dosis bør justeres individuelt svarende til patientens proteintolerance og den daglige

indtagelse af kostprotein, som er nødvendig for at fremme vækst og udvikling.

Den normale daglige dosis natriumphenylbutyrat i kliniske undersøgelser er:

450-600 mg/kg/dag til børn, som vejer mindre end 20 kg.

9,9-13,0 g/m

/dag til børn, som vejer mere end 20 kg, samt unge og voksne.

Sikkerheden og effekten ved doser over 20 g/dag (40 tabletter) er ikke undersøgt.

Terapeutisk kontrol: Plasmakoncentrationerne af ammoniak, arginin, essentielle aminosyrer (især

aminosyrer med forgrenede sidegrupper), carnitin og serumproteiner skal holdes inden for

normalområderne. Plasmaglutamin skal holdes på koncentrationer under 1000 µmol/l.

Koststyring: AMMONAPS skal kombineres med indskrænkning i fødens indhold af protein og i nogle

tilfælde suppleres med essentielle aminosyrer og carnitin.

Citrullin- eller arginintilskud er nødvendigt til patienter, som har fået diagnosticeret neonatalt

indsættende mangel på carbamylphosphatsyntetase eller ornithintranscarbamylase med en dosering på

0,17 g/kg/dag eller 3,8 g/m

/dag.

Arginintilskud er nødvendigt til patienter, som har fået diagnosticeret mangel på

argininosuccinatsyresyntetase med en dosering på 0,4-0,7 g/kg/dag eller 8,8-15,4 g/m

/dag.

Hvis kalorietilskud er påkrævet, anbefales et proteinfrit produkt.

Den totale daglige dosis bør inddeles i lige store mængder og indgives ved hvert måltid (fx tre gange

dagligt). Tabletterne skal indtages med en stor mængde vand.

4.3

Kontraindikationer

Graviditet

Amning

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

punkt 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

AMMONAPS tabletter bør ikke anvendes hos patienter med dysfagi på grund af den potentielle risiko

for ulceration i esophagus, hvis tabletterne ikke straks kommer ned i mavesækken.

Hver AMMONAPS tablet indeholder 62 mg (2,7 mmol) natrium, svarende til 2,5 g (108 mmol)

natrium pr. 20 g natriumphenylbutyrat, som er den maksimale daglige dosis. AMMONAPS skal derfor

anvendes med forsigtighed til patienter med kongestiv hjerteinsufficiens eller svær nyreinsufficiens og

ved kliniske tilstande, hvor der foreligger natriumretention med ødemdannelse.

Da metaboliseringen og udskillelsen af natriumphenylbutyrat sker via lever og nyre, skal

AMMONAPS anvendes med forsigtighed til patienter med lever- eller nyreinsufficiens.

Serum-kalium bør overvåges i behandlingsforløbet, idet den renale udskillelse af

phenylacetylglutamin kan fremkalde tab af kalium via urinen.

Selv under behandling kan akut hyperammonæmisk encefalopati opstå hos nogle patienter.

AMMONAPS anbefales ikke til behandling af akut hyperammonæmi, som er en akut tilstand.

Til børn, som ikke er i stand til at sluge tabletter, anbefales det at bruge AMMONAPS granulat i

stedet.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig indgift af probenecid kan påvirke den renale udskillelse af konjugeringsproduktet af

natriumphenylbutyrat.

Der er publiceret rapporter om hyperammoniæmi, som var udløst af haloperidol og valproat.

Kortikosteroider kan medføre nedbrydning af vævsprotein og på denne måde øge

plasmakoncentrationen af ammoniak. En hyppigere kontrol af plasmakoncentrationen af ammoniak

tilrådes, når disse præparater skal anvendes.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Sikkerheden ved brugen af dette produkt er ikke undersøgt hos gravide kvinder. Evalueringen af

eksperimentelle dyreforsøg har vist reproduktiv toksicitet, dvs. virkninger på udviklingen af embryo

eller foster. Prænatal eksponering af rotteunger for phenylacetat (den aktive metabolit af

phenylbutyrat) medførte læsioner i de kortikale pyramideceller; de dendritiske udløbere var længere

og tyndere end normalt og reduceret i antal. Betydningen af disse data med hensyn til gravide kvinder

kendes ikke; derfor er brugen af AMMONAPS kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Effektiv antikonception skal bruges af kvinder i den fertile alder.

Amning

Da store doser phenylacetat (190-474 mg/kg) blev givet subkutant til rotteunger, blev der observeret

nedsat proliferation og øget tab af neuroner samt reduktion af indholdet af myelin i CNS. Modningen

af de cerebrale synapser var forsinket, og antallet af fungerende nerveterminaler i hjernen var nedsat,

hvilket førte til hæmmet vækst af hjernen. Det er ikke fastlagt, om phenylacetat udskilles i

modermælken, og derfor er brugen af AMMONAPS kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

I kliniske forsøg med AMMONAPS oplevede 56 % af patienterne mindst én uønsket hændelse, og det

blev antaget, at 78 % af disse uønskede hændelser ikke var relateret til AMMONAPS.

Uønskede hændelser involverede hovedsagelig det reproduktive og det gastrointestinale system. De

uønskede hændelser er angivet nedenfor inddelt efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden

defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100, sjælden (1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe skal bivirkningerne opstilles

efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Blod og lymfesystem

Almindelig: Anæmi, trombocytopeni, leukopeni, leukocytose, trombocytose

Ikke almindelig: Aplastisk anæmi, ekkymose

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Metabolisk acidose, alkalose, nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Depression, irritabilitet

Nervesystemet

Almindelig: Synkope, hovedpine

Hjerte

Almindelig: Ødem

Ikke almindelig: Arytmi

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Mavesmerter, opkastning, kvalme, forstoppelse, smagsforstyrrelser

Ikke almindelig: Pankreatitis, mavesår, blødning i rectum, gastritis

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt, unormal kropslugt

Nyrer og urinveje

Almindelig: Renal tubulær acidose

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig: Amenorrhoea, uregelmæssig menstruationscyklus

Undersøgelser

Almindelig: Nedsat niveau af kalium, albumin, total protein og phosphat i blodet. Øget alkalisk

phosphatase, transaminaser, bilirubin, urinsyre, chlorid, phosphat og natrium i blodet. Vægtøgning.

Et sandsynligt tilfælde af en toksisk reaktion mod AMMONAPS (450 mg/kg/dag) er indberettet for en

18-årig anorektisk kvinde, der udviklede metabolisk encefalopati associeret med lactacidose, alvorlig

hypokalæmi, pancytopeni, perifer neuropati og pankreatitis. Hun kom sig, efter at dosis blev reduceret,

med undtagelse af tilbagevendende episoder af pankreatitis, der slutteligt førte til, at behandlingen

blev seponeret.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Et enkelt tilfælde af overdosering indtraf hos et 5 måneder gammelt spædbarn med en utilsigtet enkelt

dosis på 10 g (1370 mg/kg). Patienten udviklede diaré, irritabilitet og metabolisk acidose med

hypokalæmi. Patienten blev rask i løbet af 48 timer efter symptomatisk behandling.

Disse symptomer er konsistente med akkumulering af phenylacetat, som viste dosisbegrænsende

neurotoksicitet, når det blev administreret intravenøst ved doser på op til 400 mg/kg/dag.

Neurotoksicitet var fortrinsvis manifesteret ved somnolens, træthed og svimmelhed. Mindre hyppige

manifestationer var konfusion, hovedpine, smagsforstyrrelser, hørenedsættelse, desorientering,

svækket hukommelse og forværring af allerede eksisterende neuropati.

I tilfælde af overdosering seponeres behandlingen, og symptomatisk behandling gives.

Hæmodialyse og peritonealdialyse kan have effekt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Div. midler til fordøjelsesorganer og stofskifte, ATC-kode:

A16A X03.

Natriumphenylbutyrat er et prodrug og metaboliseres hurtigt til phenylacetat. Phenylacetat er en

metabolisk aktiv substans, som konjugeres med glutamin ved acetylering for at danne

phenylacetylglutamin, som derefter udskilles af nyrerne. På molær basis er natriumphenylbutyrat

sammenlignelig med urinstof (indeholder begge 2 mol nitrogen). Derfor er phenylacetylglutamin et

alternativt middel til udskillelse af restkvælstof. Baseret på undersøgelser af udskillelsen af

phenylacetylglutamin hos patienter med urinstofcyklusdefekter er det muligt at skønne, at der dannes

mellem 0,12 og 0,15 g phenylacetylglutaminkvælstof for hvert gram natriumphenylbutyrat, der er

indgivet. Som følge heraf reducerer natriumphenylbutyrat forhøjede plasmaammoniak- og

glutaminkoncentrationer hos patienter med urinstofcyklusdefekt. Det er vigtigt, at diagnosen stilles

tidligt, og at behandlingen indsættes straks for at forbedre overlevelsen og det kliniske udfald.

Tidligere var den neonatalt indsættende form af urinstofcyklusdefekt næsten altid dødelig inden for

det første leveår, selv når det blev behandlet med peritonealdialyse og essentielle aminosyrer eller

disses kvælstoffrie analoger. Med hæmodialyse, brug af alternative udskillelsesveje for kvælstofaffald

(natriumphenylbutyrat, natriumbenzoat og natriumphenylacetat), restriktiv proteinindtagelse med

føden og i nogle tilfælde tilskud af essentielle aminosyrer steg overlevelsen for nyfødte, som blev

diagnosticeret efter fødslen (men inden for den første levemåned), til næsten 80 %, hvor de fleste

dødsfald skete under et tilfælde med akut hyperammonæmisk encefalopati. Patienter med den

neonatalt indsættende sygdom havde en høj hyppighed af mental retardering.

Hos patienter, som blev diagnosticeret under svangerskabet og behandlet, før der forekom anfald af

hyperammonæmisk encefalopati, var overlevelsen 100 %, men selv hos disse patienter viste de fleste i

efterforløbet kognitiv svækkelse eller andre neurologiske defekter.

Hos patienter med sent indsættende sygdom, herunder kvinder, der var heterozygote for mangel på

ornithintranscarbamylase, og som kom sig efter hyperammonæmisk encefalopati og siden blev

behandlet kronisk med begrænset proteinindtagelse og natriumphenylbutyrat, var overlevelsen 98 %.

Hovedparten af patienterne, som blev undersøgt, havde en intelligenskvotient i området middel til

under middel/grænsende til retardering. Deres kognitive funktion forblev relativ stabil under

behandling med phenylbutyrat.

Forbedring i allerede eksisterende neurologiske defekter kan ikke forventes under behandling, og

neurologisk forværring kan fortsætte hos nogle patienter.

AMMONAPS kan være nødvendig på livstid, medmindre ortotopisk levertransplantation vælges.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Man ved, at phenylbutyrat bliver oxyderet til phenylacetat, som enzymatisk konjugeres med glutamin

for at danne phenylacetylglutamin i leveren og nyren. Phenylacetat bliver desuden hydrolyseret af

esteraser i lever og blod.

Plasma- og urinkoncentrationer af phenylbutyrat og dets metabolitter er blevet målt på fastende raske

voksne, efter at de havde fået en enkelt dosis på 5 g natriumphenylbutyrat, og fra patienter med

urinstofcyklusdefekter, hæmoglobinopatier og levercirrhose, som fik enkelte og gentagne doser

peroralt på op til 20 g/dag (ukontrollerede forsøg). Fordelingen af phenylbutyrat og dets metabolitter

har også været undersøgt hos cancerpatienter efter intravenøs infusion af natriumphenylbutyrat (op til

2 g/m

) eller phenylacetat.

Absorption

Phenylbutyrat bliver hurtigt absorberet ved faste: Efter en enkelt oral dosis på 5 g

natriumphenylbutyrat i form af tabletter kan der påvises målbare koncentrationer i plasma af

phenylbutyrat 15 minutter efter indgift. Den gennemsnitlige tid til maksimumkoncentration er

1,35 timer, og den gennemsnitlige maksimumkoncentration er 218 µg/ml. Halveringstiden blev

skønnet til at være 0,8 time. Fødeindtagelsens betydning for absorptionen er ukendt.

Distribution

Distributionsvolumen for phenylbutyrat er 0,2 l/kg.

Biotransformation

Efter en enkelt dosis på 5 g natriumphenylbutyrat i tabletform påvises målelige plasmakoncentrationer

af phenylacetat og phenylacetylglutamin henholdsvis 30 og 60 minutter efter indgift. Den

gennemsnitlige tid til maksimumkoncentration er henholdsvis 3,74 og 3,43 timer, og de

gennemsnitlige maksimumkoncentrationer er henholdsvis 48,5 og 68,5 µg/ml. Halveringstiden blev

skønnet til at være henholdsvis 1,2 og 2,4 timer.

Forsøg med indgift af høje doser phenylacetat intravenøst viste ikke-lineær farmakokinetik, der var

karakteriseret ved saturabel metabolisme til phenylacetylglutamin. Gentagen indgift med phenylacetat

viste tegn på fremkaldelse af clearance.

Hos størstedelen af patienter med urinstofdefekter eller hæmoglobinopatier, der fik forskellige doser

phenylbutyrat (300-650 mg/kg/dag op til 20 g/dag), kunne plasmakoncentrationen af phenylacetat ikke

påvises efter faste til dagen efter. Hos patienter med svækket leverfunktion kan omdannelsen af

phenylacetat til phenylacetylglutamin være relativt langsommere. Tre cirrhosepatienter (ud af 6), som

fik gentagen peroral indgift af natriumphenylbutyrat (20 g/dag i tre doser), viste på tredjedagen

vedvarende plasmakoncentrationer af phenylacetat, som var fem gange højere end de, som blev opnået

efter den første dosis.

Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der fundet en forskel mellem kønnene i de farmakokinetiske

parametre for phenylbutyrat og phenylacetat (AUC og C

omkring 30-50 % større for kvinder), men

ikke for phenylacetylglutamin. Dette kan skyldes lipofiliciteten af natriumphenylbutyrat og en deraf

betinget forskel i distributionsvolumen.

Elimination

Cirka 80-100 % af medicinen udskilles af nyrerne inden for 24 timer som det konjugerede produkt

phenylacetylglutamin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Natriumphenylbutyrat var negativ i 2 mutagentest, dvs. Ames test og mikronukleustesten. Resultaterne

indikerer, at natriumphenylbutyrat ikke inducerer nogen mutagen effekt ved Ames test med eller uden

metabolisk aktivering.

Resultaterne af mikronukleustesten viser, at natriumphenylbutyrat ikke fremkaldte nogen klastogen

effekt hos rotter, der blev behandlet med toksiske eller non-toksiske doser (undersøgt 24 og 48 timer

efter en enkelt oral administration af 878 til 2800 mg/kg). Der er ikke udført undersøgelser af

karcinogenicitet og fertilitet med natriumphenylbutyrat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-flaske med børnesikret låg med 250 eller 500 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Immedica Pharma AB

SE-113 29 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/120/001 (250 tabletter)

EU/1/99/120/002 (500 tabletter)

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 08/12/1999

Dato for seneste fornyelse: 08/12/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om AMMONAPS findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

AMMONAPS 940 mg/g granulat

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert gram af granulatet indeholder 940 mg natriumphenylbutyrat.

En lille skefuld AMMONAPS granulat indeholder 149 mg natrium.

En mellemstor skefuld AMMONAPS granulat indeholder 408 mg natrium.

En stor skefuld AMMONAPS granulat indeholder 1200 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Granulat

Granulatet er off-white.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

AMMONAPS er indiceret som adjuvant behandling til den kroniske kontrol af urinstofcyklusdefekter,

som involverer mangel på carbamylphosphatsyntetase, ornithintranscarbamylase eller

argininosuccinatsyntetase.

Det er indiceret til alle patienter med neonatalt indsættende sygdom (komplet enzymmangel, som viser

sig inden for 28 dage post partum). Det er også indiceret til patienter med sent indsættende sygdom

(partiel enzymmangel, som viser sig efter den første måned post partum), som har tidligere tilfælde af

hyperammonæmisk encefalopati.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen med AMMONAPS bør kontrolleres af en læge med erfaring inden for behandling af

urinstofcyklusdefekter.

AMMONAPS granulat skal indtages peroralt (til spædbørn og børn, som ikke kan sluge tabletter, og

til patienter med dysfagi) eller via gastrostomi eller nasogastrisk sonde.

Den daglige dosis bør justeres individuelt svarende til patientens proteintolerance og den daglige

indtagelse af kostprotein, som er nødvendig for at fremme vækst og udvikling.

Den normale daglige dosis natriumphenylbutyrat i kliniske undersøgelser er:

450-600 mg/kg/dag til børn, som vejer mindre end 20 kg.

9,9-13,0 g/m

/dag til børn, som vejer mere end 20 kg, samt unge og voksne.

Sikkerheden og effekten ved doser over 20 g/dag er ikke undersøgt.

Terapeutisk kontrol: Plasmakoncentrationerne af ammoniak, arginin, essentielle aminosyrer (især

aminosyrer med forgrenede sidegrupper), carnitin og serumproteiner skal holdes inden for

normalområderne. Plasmaglutamin skal holdes på koncentrationer under 1000 µmol/l.

Koststyring: AMMONAPS skal kombineres med indskrænkning i fødens indhold af protein og i nogle

tilfælde suppleres med essentielle aminosyrer og carnitin.

Citrullin- eller arginintilskud er nødvendigt til patienter, som har fået diagnosticeret neonatalt

indsættende mangel på carbamylphosphatsyntetase eller ornithintranscarbamylase med en dosering på

0,17 g/kg/dag eller 3,8 g/m

/dag.

Arginintilskud er nødvendigt til patienter, som har fået diagnosticeret mangel på

argininosuccinatsyresyntetase med en dosering på 0,4-0,7 g/kg/dag eller 8,8-15,4 g/m

/dag.

Hvis kalorietilskud er påkrævet, anbefales et proteinfrit produkt.

Den samlede daglige dosis bør inddeles i lige store mængder og indgives til hvert måltid eller madning

(f.eks. 4-6 gange dagligt til små børn). Når granulatet indtages peroralt, skal det blandes med fast føde

(fx kartoffelmos eller æblemos) eller flydende føde (fx vand, æblejuice, appelsinjuice eller proteinfri

modermælkserstatning).

Der medfølger tre doseringsskeer, som afmåler 1,2 g, 3,3 g eller 9,7 g natriumphenylbutyrat. Flasken

skal rystes let før afmåling af dosis.

4.3

Kontraindikationer

Graviditet

Amning

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

punkt 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

AMMONAPS granulat indeholder 124 mg (5,4 mmol) natrium pr. gram natriumphenylbutyrat. Den

maksimale daglige dosis er 20 g natriumphenylbutyrat svarende til 2,5 g (108 mmol) natrium, som er

den maksimale daglige dosis. AMMONAPS skal derfor anvendes med forsigtighed til patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens eller svær nyreinsufficiens og ved kliniske tilstande, hvor der foreligger

natriumretention med ødemdannelse.

Da metaboliseringen og udskillelsen af natriumphenylbutyrat sker via lever og nyre, skal

AMMONAPS anvendes med forsigtighed til patienter med lever- eller nyreinsufficiens.

Serum-kalium bør overvåges i behandlingsforløbet, idet den renale udskillelse af

phenylacetylglutamin kan fremkalde tab af kalium via urinen.

Selv under behandling kan akut hyperammonæmisk encefalopati opstå hos nogle patienter.

AMMONAPS anbefales ikke til behandling af akut hyperammonæmi, som er en akut tilstand.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig indgift af probenecid kan påvirke den renale udskillelse af konjugeringsproduktet af

natriumphenylbutyrat.

Der er publiceret rapporter om hyperammoniæmi, som var udløst af haloperidol og valproat.

Kortikosteroider kan medføre nedbrydning af vævsprotein og på denne måde øge

plasmakoncentrationen af ammoniak. En hyppigere kontrol af plasmakoncentrationen af ammoniak

tilrådes, når disse præparater skal anvendes.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Sikkerheden ved brugen af dette produkt er ikke undersøgt hos gravide kvinder. Evalueringen af

eksperimentelle dyreforsøg har vist reproduktiv toksicitet, dvs. virkninger på udviklingen af embryo

eller foster. Prænatal eksponering af rotteunger for phenylacetat (den aktive metabolit af

phenylbutyrat) medførte læsioner i de kortikale pyramideceller; de dendritiske udløbere var længere

og tyndere end normalt og reduceret i antal. Betydningen af disse data med hensyn til gravide kvinder

kendes ikke; derfor er brugen af AMMONAPS kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3).

Effektiv antikonception skal bruges af kvinder i den fertile alder.

Amning

Da store doser phenylacetat (190-474 mg/kg) blev givet subkutant til rotteunger, blev der observeret

nedsat proliferation og øget tab af neuroner samt reduktion af indholdet af myelin i CNS.

Modningen af de cerebrale synapser var forsinket, og antallet af fungerende nerveterminaler i hjernen

var nedsat, hvilket førte til hæmmet vækst af hjernen. Det er ikke fastlagt, om phenylacetat udskilles i

modermælken, og derfor er brugen af AMMONAPS kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

I kliniske forsøg med AMMONAPS oplevede 56 % af patienterne mindst én uønsket hændelse, og det

blev antaget, at 78 % af disse uønskede hændelser ikke var relateret til AMMONAPS. Uønskede

hændelser involverede hovedsagelig det reproduktive og det gastrointestinale system.

De uønskede hændelser er angivet nedenfor inddelt efter systemorganklasse og hyppighed.

Hyppigheden defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig

(≥1/1.000 til <1/100, sjælden (1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt hyppighedsgruppe skal bivirkningerne

opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Blod og lymfesystem

Almindelig: Anæmi, thrombocytopeni, leukopeni, leukocytose, thrombocytose

Ikke almindelig: Aplastisk anæmi, ekkymose

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Metabolisk acidose, alkalose, nedsat appetit

Psykiske forstyrrelser

Almindelig: Depression, irritabilitet

Nervesystemet

Almindelig: Synkope, hovedpine

Hjerte

Almindelig: Ødem

Ikke almindelig: Arytmi

Mave-tarmkanalen

Almindelig: Mavesmerter, opkastning, kvalme, forstoppelse, smagsforstyrrelser

Ikke almindelig: Pankreatitis, mavesår, blødning i rectum, gastritis

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt, unormal kropslugt

Nyrer og urinveje

Almindelig: Renal tubulær acidose

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig: Amenorrhoea, uregelmæssig menstruationscyklus

Undersøgelser

Almindelig: Nedsat kalium, albumin, total protein, og phosphat i blodet.

Øget alkalisk phosphatase, transaminaser, bilirubin, urinsyre, chlorid, phosphat og natrium i blodet.

Vægtøgning.

Et sandsynligt tilfælde af en toksisk reaktion mod AMMONAPS (450 mg/kg/dag) er indberettet for en

18-årig anorektisk kvinde, der udviklede metabolisk encefalopati associeret med lactacidose, alvorlig

hypokalæmi, pancytopeni, perifer neuropati og pankreatitis. Hun kom sig, efter at dosis blev reduceret,

med undtagelse af tilbagevendende episoder af pankreatitis, der slutteligt førte til, at behandlingen

blev seponeret.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Et enkelt tilfælde af overdosering indtraf hos et 5 måneders gammelt spædbarn med en utilsigtet enkelt

dosis på 10 g (1370 mg/kg). Patienten udviklede diaré, irritabilitet og metabolisk acidose med

hypokalæmi. Patienten blev rask i løbet af 48 timer efter symptomatisk behandling.

Disse symptomer er konsistente med akkumulering af phenylacetat, som viste dosisbegrænsende

neurotoksicitet, når det blev administreret intravenøst ved doser på op til 400 mg/kg/dag.

Neurotoksicitet var fortrinsvis manifesteret ved somnolens, træthed og svimmelhed. Mindre hyppige

manifestationer var konfusion, hovedpine, smagsforstyrrelser, hørenedsættelse, desorientering,

svækket hukommelse og forværring af allerede eksisterende neuropati.

I tilfælde af overdosering seponeres behandlingen, og symptomatisk behandling gives.

Hæmodialyse og peritonealdialyse kan have effekt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: forskellige fordøjelseskanals- og metabolismeprodukter, ATC-

kode: A16A X03.

Natriumphenylbutyrat er et prodrug og metaboliseres hurtigt til phenylacetat. Phenylacetat er en

metabolisk aktiv substans, som konjugeres med glutamin ved acetylering for at danne

phenylacetylglutamin, som derefter udskilles af nyrerne. På molær basis er natriumphenylbutyrat

sammenlignelig med urinstof (indeholder begge 2 mol nitrogen). Derfor er phenylacetylglutamin et

alternativt middel til udskillelse af restkvælstof. Baseret på undersøgelser af udskillelsen af

phenylacetylglutamin hos patienter med urinstofcyklusdefekter er det muligt at skønne, at der dannes

mellem 0,12 og 0,15 g phenylacetylglutaminkvælstof, for hvert gram natriumphenylbutyrat, der er

indgivet.

Som følge heraf reducerer natriumphenylbutyrat forhøjede plasmaammoniak- og

glutaminkoncentrationer hos patienter med urinstofcyklusdefekt.

Det er vigtigt, at diagnosen stilles tidligt, og at behandlingen indsættes straks for at forbedre

overlevelsen og det kliniske udfald.

Tidligere var den neonatalt indsættende form af urinstofcyklusdefekt næsten altid dødelig inden for

det første leveår, selv når det blev behandlet med peritonealdialyse og essentielle aminosyrer eller

disses kvælstoffrie analoger. Med hæmodialyse, brug af alternative udskillelsesveje for kvælstofaffald

(natriumphenylbutyrat, natriumbenzoat og natriumphenylacetat), restriktiv proteinindtagelse med

føden og i nogle tilfælde tilskud af essentielle aminosyrer, steg overlevelsen for nyfødte, som blev

diagnosticeret efter fødslen (men inden for den første levemåned), til næsten 80 %, hvor de fleste

dødsfald skete under et tilfælde med akut hyperammonæmisk encefalopati. Patienter med den

neonatalt indsættende sygdom havde en høj hyppighed af mental retardering.

Hos patienter, som blev diagnosticeret under svangerskabet og behandlet, før der forekom anfald af

hyperammonæmisk encefalopati, var overlevelsen 100 %, men selv hos disse patienter viste de fleste i

efterforløbet kognitiv svækkelse eller andre neurologiske defekter.

Hos patienter med sent indsættende sygdom, herunder kvinder, der var heterozygote for mangel på

ornithintranscarbamylase, og som kom sig efter hyperammonæmisk encefalopati og siden blev

behandlet kronisk med begrænset proteinindtagelse og natriumphenylbutyrat, var overlevelsen 98 %.

Hovedparten af patienterne, som blev undersøgt, havde en intelligenskvotient i området middel til

under middel/grænsende til retardering. Deres kognitive funktion forblev relativ stabil under

behandling med phenylbutyrat.

Forbedring i allerede eksisterende neurologiske defekter kan ikke forventes under behandling, og

neurologisk forværring kan fortsætte hos nogle patienter.

AMMONAPS kan være nødvendig på livstid, medmindre ortotopisk levertransplantation vælges.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Man ved, at phenylbutyrat bliver oxyderet til phenylacetat, som enzymatisk konjugeres med glutamin

for at danne phenylacetylglutamin i leveren og nyren. Phenylacetat bliver desuden hydrolyseret af

esteraser i lever og blod.

Plasma og urinkoncentrationer af phenylbutyrat og dets metabolitter er blevet målt på fastende raske

voksne, efter at de havde fået en enkelt dosis på 5 g natriumphenylbutyrat og fra patienter med

urinstofcyklusdefekter, hæmoglobinopatier og levercirrhose, som fik enkelte og gentagne doser

peroralt på op til 20 g/dag (ukontrollerede forsøg). Fordelingen af phenylbutyrat og dets metabolitter

har også været undersøgt hos cancerpatienter efter intravenøs infusion af natriumphenylbutyrat (op til

2 g/m

) eller phenylacetat.

Absorption

Phenylbutyrat bliver hurtigt absorberet ved faste. Efter en enkelt oral dosis på 5 g

natriumphenylbutyrat i form af granulat kan der påvises målbare koncentrationer i plasma af

phenylbutyrat 15 minutter efter indgift. Den gennemsnitlige tid til maksimumkoncentration er 1 time,

og den gennemsnitlige maksimumkoncentration er 195 µg/ml. Halveringstiden blev skønnet til at være

0,8 time.

Fødeindtagelsens betydning for absorptionen er ukendt.

Distribution

Distributionsvolumen for phenylbutyrat er 0,2 l/kg.

Biotransformation

Efter en enkelt dosis på 5 g natriumphenylbutyrat i granulatform påvises der målelige

plasmakoncentrationer af phenylacetat og phenylacetylglutamin henholdsvis 30 og 60 minutter efter

indgift. Den gennemsnitlige tid til maksimumkoncentration er henholdsvis 3,55 og 3,23 timer, og de

gennemsnitlige maksimumkoncentrationer er henholdsvis 45,3 og 62,8 µg/ml. Halveringstiden blev

skønnet til at være henholdsvis 1,3 og 2,4 timer.

Forsøg med indgift af høje doser phenylacetat intravenøst viste ikke-lineær farmakokinetik, der var

karakteriseret ved saturabel metabolisme til phenylacetylglutamin. Gentagen indgift med phenylacetat

viste tegn på fremkaldelse af clearance.

Hos størstedelen af patienter med urinstofdefekter eller hæmoglobinopatier, der fik forskellige doser

phenylbutyrat (300-650 mg/kg/dag op til 20 g/dag), kunne plasmakoncentrationen af phenylacetat ikke

påvises efter faste til dagen efter. Hos patienter med svækket leverfunktion kan omdannelsen af

phenylacetat til phenylacetylglutamin være relativt langsommere. Tre cirrhosepatienter (ud af 6), som

fik gentagen peroral indgift af natriumphenylbutyrat (20 g/dag i tre doser), viste på tredjedagen

vedvarende plasmakoncentrationer af phenylacetat som var fem gange højere end de, som blev opnået

efter den første dosis.

Hos raske frivillige forsøgspersoner blev der fundet en forskel mellem kønnene i de farmakokinetiske

parametre for phenylbutyrat og phenylacetat (AUC og C

omkring 30-50 % større for kvinder), men

ikke for phenylacetylglutamin. Dette kan skyldes lipofiliciteten af natriumphenylbutyrat og en deraf

betinget forskel i distributionsvolumen.

Elimination

Cirka 80-100 % af medicinen udskilles af nyrerne inden for 24 timer som det konjugerede produkt

phenylacetylglutamin.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Natriumphenylbutyrat var negativ i 2 mutagentest, dvs. Ames test og mikronukleustesten. Resultaterne

indikerer, at natriumphenylbutyrat ikke inducerer nogen mutagen effekt ved Ames test med eller uden

metabolisk aktivering.

Resultaterne af mikronukleustesten viser, at natriumphenylbutyrat ikke fremkaldte nogen klastogen

effekt hos rotter, der blev behandlet med toksiske eller non-toksiske doser (undersøgt 24 og 48 timer

efter en enkelt oral administration af 878 til 2800 mg/kg). Der er ikke udført undersøgelser af

karcinogenicitet og fertilitet med natriumphenylbutyrat.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Calciumstearat

Kolloid vandfri silica

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

HDPE-glas med børnesikret låg med 266 g eller 532 g granulat.

Der medfølger tre måleskeer af forskellige størrelser.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Det anbefales, at man tager en skefuld med top af granulatet, hvorefter man stryger fx den flade side af

en kniv over toppen af målet. Dette vil give følgende doser: lille mål 1,2 g, mellemstort mål 3,3 g og

stort mål 9,7 g natriumphenylbutyrat.

Hvis en patient behøver indtagelse gennem en sonde, er det muligt at opløse AMMONAPS granulat i

vand før anvendelsen (opløseligheden af natriumphenylbutyrat er op til 5 g i 10 ml vand). Bemærk, at

det opløste granulat normalt vil give en mælkeagtig hvid suspension.

Hvis AMMONAPS skal tilsættes mad, væske eller vand, er det vigtigt, at det bliver indtaget straks

efter tilberedning.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Immedica Pharma AB

SE-113 29 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/99/120/003 (266 g granulat)

EU/1/99/120/004 (532 g granulat)

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 08/12/1999

Dato for seneste fornyelse: 08/12/2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om AMMONAPS findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Dok. ref.: EMEA/703034/2009

EMEA/H/C/219

Ammonaps

natriumphenylbutyrat

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Ammonaps?

Ammonaps er et lægemiddel, som indeholder det aktive stof natriumphenylbutyrat. Det leveres som

hvide, ovale tabletter (500 mg) og som granulat (940 mg/g).

Hvad anvendes Ammonaps til?

Ammonaps anvendes til behandling af patienter, der lider af forstyrrelser i urinstofcyklus. Disse

patienter kan ikke udskille de kvælstofholdige affaldsstoffer, fordi de mangler visse enzymer, som

normalt findes i leveren. De kvælstofholdige affaldsstoffer findes i kroppen i form af ammoniak, som

er specielt giftigt for hjernen.

Ammonaps anvendes til patienter, der mangler et eller flere af følgende enzymer: carbamylfosfat

syntetase, ornithin transcarbamylase eller argininosuccinat syntetase. Det kan anvendes til patienter

med følgende former af sygdommen:

tidlig sygdomsdebut hos spædbørn, hvor et eller flere af disse enzymer mangler fuldstændigt,

inden for den første måned efter fødslen

sen sygdomsdebut hos patienter, der er over en måned gamle og delvis mangler et enzym og har

haft hjerneskade forårsaget af højt ammoniakindhold.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Ammonaps?

Behandling med Ammonaps bør overvåges af en læge med erfaring i behandling af patienter med

forstyrrelser i urinstofcyklus.

Ammonaps anvendes som en tillægsbehandling til andre behandlinger og sammen med en særlig

lavproteindiæt for at begrænse indtagelsen af kvælstof. Den daglige dosis af Ammonaps tilpasses den

enkelte patient og afhænger af patientens kost, højde og vægt. Der skal regelmæssigt tages blodprøver

for at finde frem til den korrekte daglige dosis. Den daglige dosis Ammonaps skal deles i lige store

mængder, der indtages med hvert måltid.

Tabletterne anvendes til voksne og børn, mens granulatet bruges til spædbørn og patienter, der ikke

kan sluge tabletter. Granulatet blandes enten i mad eller væske umiddelbart inden indtagelse eller

opløses i vand, inden det tilføres gennem et rør, der er ført gennem bugvæggen eller næsen ind i

maven.

Behandlingen med Ammonaps er langsigtet og skal fortsætte, indtil patienten har fået foretaget en

vellykket levertransplantation.

Hvordan virker Ammonaps?

Indtagelse af protein tilfører kroppen kvælstof, som herefter omdannes til ammoniak. Patienter med

forstyrrelser i urinstofcyklus kan ikke udskille ammoniak, som derfor kan forekomme i høje

koncentrationer i kroppen, hvilket kan medføre alvorlige problemer, bl.a. invaliditet, hjerneskade og

død. Det aktive stof i Ammonaps, natriumphenylbutyrat, omdannes i kroppen til et andet stof kaldet

phenylacetat. Phenylacetat bindes til aminosyren glutamin, som indeholder kvælstof, hvorved der

dannes et stof, som kan udskilles gennem nyrerne. Det får kvælstofindholdet i kroppen til at falde,

hvorved produktionen af ammoniak nedsættes.

Hvordan blev Ammonaps undersøgt?

Ammonaps er blevet undersøgt hos 82 patienter med forstyrrelser i urinstofcyklus, som fik behandling

med Ammonaps og ikke var blevet behandlet for deres sygdom tidligere. Ammonaps blev ikke

sammenlignet med andre behandlinger. Det vigtigste mål for behandlingens virkning var overlevelse,

men derudover undersøgtes antallet af tilfælde af hyperammoniæmi (perioder med meget højt

ammoniakindhold i blodet), kognitiv udvikling (udvikling af evnen til at tænke, lære og huske), vækst

samt blodets indhold af ammoniak og glutamin.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Ammonaps?

I alt overlevede ca. 80 % af nyfødte patienter, som fik Ammonaps. I modsætning hertil dør

ubehandlede nyfødte almindeligvis inden for det først leveår. Overlevelsesprocenten var højere hos

patienter, der havde udviklet sygdommen senere i livet. Tidlig diagnose af sygdommen og øjeblikkelig

påbegyndelse af behandlingen er vigtigt for at nedsætte risikoen for invaliditet.

Hvilken risiko er der forbundet med Ammonaps?

De mest almindelige bivirkninger ved Ammonaps (som ses hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

udeblivende menstruation og uregelmæssig menstruation, men disse bivirkninger optræder kun hos

kvinder i den fødedygtige alder. Andre almindelige bivirkninger er unormal nyrefunktion og unormal

blodtælling (røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader). Den fuldstændige liste over alle de

indberettede bivirkninger ved Ammonaps fremgår af indlægssedlen.

Ammonaps må ikke anvendes af patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for

natriumphenylbutyrat eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes hos patienter, der er

gravide eller ammer.

Hvorfor blev Ammonaps godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konstaterede, at forstyrrelser i urinstofcyklus er

en alvorlig sygdom med få tilgængelige behandlingsmuligheder, og at det er påvist, at Ammonaps

forebygger for høje mængder ammoniak hos patienterne. Selvom der kun forelå begrænsede

oplysninger, besluttede CHMP derfor, at fordelene ved Ammonaps er større end risiciene til

tillægsbehandling i forbindelse med kronisk kontrol af forstyrrelser i urinstofcyklus. Udvalget

anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Ammonaps.

Ammonaps blev godkendt på "særlige omstændigheder", da der på godkendelsestidspunktet kun forelå

sparsomme oplysninger som følge af sygdommens sjældenhed. Efter at virksomheden havde fremlagt

de yderligere oplysninger, som man havde anmodet om, blev de ’særlige omstændigheder’ ophævet

den 6. juli 2004.

Andre oplysninger om Ammonaps:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Ammonaps den 8. december 1999. Markedsføringstilladelsen blev fornyet den 8. december

2004 og den 8. december 2009. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er Swedish Orphan

International AB.

Den fuldstændige EPAR for Ammonaps findes

her.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 12-2009

Andre produkter

search_alerts

share_this_information