Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
07-10-2019
3. oktober 2019
PRODUKTRESUMÉ
for
Allopurinol "Mylan", tabletter
0.
D.SP.NR.
30214
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Allopurinol "Mylan"
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
En tablet indeholder 100 mg eller 300 mg allopurinol.
Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:
En 100 mg tablet indeholder 48,2 mg lactose.
En 300 mg tablet indeholder 145,9 mg lactose og 2,6 mg sunset yellow FCF (E110).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
100 mg tabletten er hvid til råhvid, ca. 7,5 mm, rund, bikonveks, uden overtræk, på den ene
side præget med "AL" og "100" på hver sin side af delekærven og uden prægning på den
anden side.
300 mg tabletten er ferskenfarvet, ca. 11 mm, rund, bikonveks, uden overtræk, på den ene
side præget med "AL" og "300" på hver sin side af delekærven og uden prægning på den
anden side.
Formålet med delekærven er ikke at kunne brække tabletten over.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Allopurinol "Mylan" er indiceret til voksne ved:
Alle former for hyperuricæmi, som ikke kan kontrolleres ved hjælp af diæt, herunder
sekundær hyperuricæmi af forskellige årsager og i kliniske komplikationer ved
hyperurcæmiske tilstande, især manifest urinsyregigt, uratnefropati og til opløsning og
forebyggelse af urinsyresten.
dk_hum_57482_spc.doc
Side 1 af 14
Behandling af recidiverende blandede calciumoxalatsten ved samtidig hyperuricæmi,
når væske, diæt og lignende tiltag ikke har haft effekt.
Allopurinol "Mylan" er indiceret til børn og unge ved:
Sekundær hyperuricæmi af forskellige årsager.
Urinsyrenefropati under leukæmibehandling.
Arvelige enzymmangelsygdomme, Lesch-Nyhans syndrom (delvis eller total mangel
på hypoxanthin-guaninphosphoribosyltransferase) og mangel på
adeninphosophoribosyltransferase.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne og unge i alderen 15-18 år
Behandlingen med Allopurinol "Mylan" bør opstartes med lav dosering, f.eks. 100 mg/dag,
for at nedsætte risikoen for bivirkninger, og dosis bør kun øges, hvis serumuratresponset er
utilfredsstillende. Der bør udvises ekstra forsigtighed, hvis nyrefunktionen er nedsat (se
Nedsat nyrefunktion).
100 til 200 mg dagligt ved milde tilstande, 300 til 600 mg dagligt ved moderat alvorlige
tilstande eller 700 til 900 mg dagligt ved svært alvorlige tilstande.
Der kan gives op til 300 mg som enkeltdosis. Doser over 300 mg bør fordeles i flere doser
i løbet af dagen.
Hvis det er nødvendigt med en dosering baseret på mg/kg legemsvægt, skal der anvendes
2-10 mg/kg legemsvægt/dag.
Pædiatrisk population
Allopurinol "Mylan" 100 mg tabletter: Pædiatrisk population ≥15 kg legemsvægt
Allopurinol "Mylan" 300 mg tabletter: Indeholder sunset yellow FCF og bør ikke gives til
børn
Børn og unge i alderen 6-15 år: 10-20 mg/kg legemsvægt/dag op til maksimalt 400 mg
dagligt, fordelt på tre doser.
Allopurinols sikkerhed og virkning hos børn under 6 år er ikke klarlagt. Der foreligger
ingen data.
Brug hos børn er sjældent indiceret, undtagen ved maligne sygdomme (især leukæmi) og
visse enzymforstyrrelser såsom Lesch-Nyhans syndrom.
Ældre
Da der mangler specifikke data, bør der anvendes den laveste dosering, der giver
tilfredsstillende uratreduktion. Se dosisanbefalinger under punkterne "Nedsat
nyrefunktion" og i pkt. 4.4.
Akutte arthritis urica-anfald
Når behandling med allopurinol initieres, kan mobilisering af urat fra aflejringer i vævet
medføre forværring af akutte arthritis urica-anfald. Behandling med Allopurinol "Mylan"
må ikke påbegyndes, før et akut arthritis urica-anfald har fortaget sig fuldstændig. Når
behandlingen skal initieres efter et akut arthritis urica-anfald, anbefales en lav startdosis
(100 mg) med trinvis forøgelse af dosis for at undgå forværring.
dk_hum_57482_spc.doc
Side 2 af 14
Der kan også administreres et antiinflammatorisk lægemiddel i en måned. Hvis patienter
under behandling med Allopurinol "Mylan" får et akut arthritis urica-anfald, bør
behandlingen fortsætte med uændret dosis, mens anfaldet behandles med et passende
antiinflammatorisk lægemiddel.
Da allopurinol anvendes til at erstatte urikosurika, kan forværring af arthritis urica-anfald
undgås, hvis det anvendte urikosurika seponeres gradvist over en periode på mindst en
måned efter behandling med Allopurinol "Mylan" med normal dosis er initieret.
Nedsat nyrefunktion
Eftersom allopurinol og dets metabolitter udskilles via nyrerne, kan nedsat nyrefunktion
resultere i ophobning af lægemidlet og/eller dets metabolitter og deraf følgende forlænget
halveringstid i plasma.
Følgende skema kan anvendes som vejledning i forbindelse med behandling af voksne:
Kreatinin-
clearance
(normalværdi 60 til 120 ml/min)
Dosis ved nedsat nyrefunktion
>20 ml/min
normal dosis
10 til 20 ml/min
100 til 200 mg dagligt
<10 ml/min
100 mg/dag eller længere
dosisinterval
Hvis der er adgang til faciliteter til monitorering af plasmaoxipurinol-koncentrationerne,
bør dosis justeres for at fastholde plasmaniveauerne af oxipurinol under 100 mikromol/liter
(15,2 mg/liter).
Nyredialyse
Allopurinol og dets metabolitter fjernes ved nyredialyse. Hvis der er behov for dialyse to
til tre gange om ugen, bør det overvejes at anvende en anden doseringsplan med 300-400
mg Allopurinol "Mylan" umiddelbart efter hver dialyse og ingen doser imellem
dialysebehandlingerne.
Nedsat leverfunktion
Der bør anvendes lavere doser hos patienter med nedsat leverfunktion.
Behandling af tilstande med høj uratomsætning, f.eks. neoplasi, Lesch-Nyhans syndrom
Det anbefales at korrigere eksisterende hyperurikæmi og/eller hyperurikosuri med
Allopurinol "Mylan" inden opstart af cytotoksisk behandling. Det er vigtigt at sikre
tilstrækkelig hydrering for at opretholde optimal diurese og at forsøge alkalinisering af
urinen for at øge opløseligheden af urat/urinsyre i urinen. Doseringen af allopurinol bør
ligge i den lave ende af den anbefalede doseringsplan.
Hvis nyrefunktionen er kompromitteret som følge af uratnefropati eller anden patologi,
skal rådene i afsnittet "Nedsat nyrefunktion" følges. Disse tiltag kan reducere risikoen for
aflejring af xanthin og/eller oxipurinol, som komplicerer den kliniske situation (se også
pkt. 4.5 og 4.8.).
dk_hum_57482_spc.doc
Side 3 af 14
Anbefalet monitorering
Doseringen bør justeres på baggrund af monitorering af serumuratkoncentrationerne og
niveauerne af urat/urinsyre i urinen med passende mellemrum.
Administration
Oral anvendelse.
Allopurinol "Mylan" bør indtages oralt efter et måltid for at reducere mulige
gastrointestinale forstyrrelser.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Overfølsomhedssyndrom,
Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse
(TEN)
Allopurinol skal straks seponeres, hvis der opstår hududslæt eller andre tegn på
overfølsomhed på grund af risikoen for alvorlige overfølsomhedsreaktioner (inklusive SJS
og TEN (også kendt som lægemiddelfremkaldt udslæt med eosinofili og systemiske
symptomer, DRESS-syndromet)) (se pkt. 4.8 – Immunsystemet og Hud og subkutane
væv).
Hvis hudreaktionen var mild, kan behandling med allopurinol genoptages med en lavere
dosis, som gradvist kan øges. Hvis hudreaktionen vender tilbage, bør Allopurinol
seponeres permanent.
Overfølsomhedsreaktioner over for allopurinol kan vise sig på mange forskellige måder,
herunder som makulopapulært eksantem, overfølsomhedssyndrom (også kaldet DRESS)
og SJS/TEN.
Disse reaktioner er kliniske diagnoser, og den kliniske fremtræden af disse reaktioner
udgør grundlaget for beslutningstagning. Hvis der opstår sådanne reaktioner under
behandlingen, bør allopurinol straks seponeres. Det bør ikke forsøges at genoptage
behandlingen med allopurinol hos patienter med overfølsomhedssyndrom og SJS/TEN.
Kortikosteroider kan være nyttige til behandling af overfølsomhedsreaktioner i huden.
HLA-B*5801-allel
Allel HLA-B*5801 har vist sig at være forbundet med risikoen for udvikling af
allopurinolrelateret overfølsomhedssyndrom og SJS/TEN. Forekomsten af allel HLA-
B*5801 varierer meget mellem forskellige etniske populationer, idet den er op til 20 % i
den Han-kinesiske population, 8-15 % i den thailandske population, cirka 12 % i den
koreanske population og 1-2 % hos personer af japansk eller europæisk oprindelse. Brugen
af genotypebestemmelse som screeningsværktøj med henblik på at træffe beslutninger
vedrørende allopurinolbehandling er ikke klarlagt.
Det bør overvejes at screene for HLA-B*5801 inden opstart af behandling med allopurinol
i patientundergrupper, hvor prævalensen af denne allel vides at være høj. Kronisk
nyresygdom kan øge risikoen yderligere hos sådanne patienter. I tilfælde, hvor der ikke
foreligger nogen HLA-B*5801-genotypebestemmelse hos patienter af Han-kinesisk,
thailandsk eller koreansk oprindelse, bør fordelene ved behandling evalueres nøje, og der
dk_hum_57482_spc.doc
Side 4 af 14
bør kun iværksættes behandling, hvis de vurderes at opveje de potentielle øgede risici.
Brugen af genotypebestemmelse er ikke undersøgt i andre patientpopulationer.
Hvis patienten vides at være bærer af HLA-B*5801 (især patienter af Han-kinesisk,
thailandsk eller koreansk oprindelse), bør der ikke opstartes behandling med allopurinol,
medmindre der ikke er andre passende behandlingsmuligheder, og fordelene forventes at
opveje risiciene. Der skal udvises ekstra årvågenhed for tegn på overfølsomhedssyndrom
eller SJS/TEN, og patienten bør informeres om behovet for straks at stoppe behandlingen i
tilfælde af symptomer.
SJS/TEN kan stadig forekomme hos patienter, der testes negative for HLA-B*5801, uanset
deres etniske oprindelse.
Nedsat nyre- og leverfunktion
Der bør anvendes lavere doser hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion.
Der er en kumulativ risiko hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2). Patienter i
behandling for hypertension eller hjerteinsufficiens, for eksempel med diuretika eller ACE-
hæmmere, kan samtidig have en vis nedsættelse af nyrefunktionen, og allopurinol bør
anvendes med forsigtighed i denne gruppe.
Kronisk nyresvigt og samtidig anvendelse af diuretika, især thiazider, er blevet associeret
med en øget risiko for udvikling af allopurinol-induceret SJ/TEN og andre alvorlige
overfølsomhedsreaktioner.
Asymptomatisk hyperurikæmi i sig selv anses normalt ikke som en indikation for brug af
allopurinol. Tilstanden kan korrigeres med væske- og kostændringer ledsaget af
behandling af den underliggende årsag.
Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af aplastisk anæmi med dødeligt udfald ved
behandling med allopurinol. Nedsat nyrefunktion kan være en risikofaktor og dosis bør
tilpasses herefter (se pkt. 4.2). Hvis der er tegn/symptomer på beskadigelse af blodet, skal
det overvejes at seponere allopurinol.
Akutte arthritis urica-anfald
Når behandling med allopurinol initieres, kan mobilisering af urat fra aflejringer i vævet
medføre forværring af akutte arthritis urica-anfald. Behandlingen med Allopurinol
"Mylan" må ikke påbegyndes, før et akut arthritis urica-anfald har fortaget sig fuldstændig.
I starten af behandlingen med allopurinol, kan der i lighed med andre urikosurika, opstå
akut arthritis urica-anfald. Derfor tilrådes det at give profylaktisk behandling med et egnet
antiinflammatorisk lægemiddel eller colchicin i flere måneder. Der henvises til litteraturen
for oplysninger om korrekt dosering og advarsler og forsigtighedsregler.
Hvis patienter under behandling med Allopurinol "Mylan" får et akut arthritis urica-anfald,
bør behandlingen fortsætte med uændret dosis, mens anfaldet behandles med et passende
antiinflammatorisk lægemiddel.
Xanthin-aflejring
I situationer, hvor hastigheden af uratdannelse er kraftigt forøget (f.eks. ved malign
sygdom og behandling heraf og Lesch-Nyhans syndrom), ledsages den reducerede
dk_hum_57482_spc.doc
Side 5 af 14
uratdannelse under allopurinol-behandling af en relativ stigning i xanthin og hypoxanthin
fraktioner. I sådanne situationer kan den absolutte koncentration af xanthin i urinen i
sjældne tilfælde stige så meget, at der aflejres xanthin i urinvejen. Denne risiko kan
minimeres ved hjælp af tilstrækkelig hydrering. Alkalisering af urinen er af afgørende
betydning ved behandling af nyresten, men af mindre betydning ved behandling af
xanthinsten. Der er fundet xanthinkrystaller i muskelvæv hos patienter, der behandles med
allopurinol, men den kliniske signifikans af dette menes at være minimal.
Thyreoidealidelser
Der er set øgede TSH-værdier (>5,5 μIE/ml) hos patienter i langvarig behandling med
allopurinol (5,8%) i et langvarigt forlængelsesstudie med åben behandling.
Der skal
udvises forsigtighed, når allopurinol anvendes hos patienter med forandringer i
thyroideafunktionen.
Urinsyresten
Adækvat behandling med allopurinol vil resultere i opløsning af store urinsyresten i
nyrebækkenet med en forsvindende lille risiko for fastkiling i urinlederen.
Allopurinol "Mylan" indeholder lactose og bør derfor ikke anvendes til patienter med
hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose-/galactosemalabsorption.
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. den er i
det væsentlige natrium-fri.
Allopurinol "Mylan" 300 mg tabletter indeholder også sunset yellow FCF (azo farvestof).
Dette kan medføre allergiske reaktioner.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Ampicillin/amoxicillin
Der er rapporteret om en øget forekomst af hududslæt hos patienter, der får ampicillin eller
amoxicillin samtidigt med allopurinol, i forhold til patienter, der ikke får begge
lægemidler. Årsagen til den indberettede sammenhæng er ikke fastlagt. Det anbefales dog,
at der om muligt anvendes andre lægemidler end ampicillin eller amoxicillin hos patienter,
der får allopurinol.
Azathioprin
Allopurinol kan forstærke azathioprins virkning ved at hæmme dets metabolisme. Hvis
disse lægemidler skal administreres samtidig, skal den cytostatiske dosis reduceres til 25 %
af den sædvanlige dosis.
Mercaptopurin
Allopurinol kan forstærke mercaptopurins virkning ved at hæmme dets metabolisme via
xanthin-oxidase. Ved samtidig administration med allopurinol skal den cytostatiske dosis
reduceres til 25 % af den sædvanlige dosis.
Vidarabin (adeninarabinosid)
Der er rapporter som antyder, at samtidig administration af allopurinol og vidarabin kan
øge risikoen for toksisk effekt af vidarabin.
dk_hum_57482_spc.doc
Side 6 af 14
Chlorpropamid
Hvis allopurinol gives samtidig med chlorpropamid hos patienter med nedsat nyrefunktion,
kan der være en øget risiko for en forlænget hypoglykæmisk virkning, fordi allopurinol og
chlorpropamid kan konkurrere om udskillelsen i nyretubuli.
Ciclosporin
Der er indberetninger, som antyder, at plasmakoncentrationen af ciclosporin kan være
forøget ved samtidig behandling med allopurinol. Der bør tages højde for muligheden for
øget ciclosporin-toksicitet ved samtidig administration af lægemidlerne.
Cytostatika
Bloddyskrasier forekommer hyppigere ved samtidig administration af allopurinol og
cytostatika (f.eks. cyclophosphamid, doxorubicin, bleomycin, procarbazin,
alkylhalogenider), end når disse aktive stoffer administreres alene.
Der bør derfor gennemføres regelmæssig kontrol i form af blodtællinger.
Theophyllin
Høje, daglige doser allopurinol (f.esk. 600 mg) reducerer clearance af theophyllin, og
derfor tilrådes det at monitorere theophyllin-niveauet.
Salicylater og urikosurika
Stoffer, som øger udskillelsen af urinsyre, f.eks. probenecid og høje doser salicylater, kan
medføre en øget udskillelse af allopurinols aktive metabolit, oxipurinol, hvilket til gengæld
kan føre til nedsat terapeutisk virkning af allopurinol. Dette må vurderes i hvert enkelt
tilfælde.
Phenytoin
Allopurinol kan hæmme den hepatiske metabolisme af phenytoin.
Antikoagulantia af coumarintypen
Der er i sjældne tilfælde rapporteret om øget virkning af warfarin og andre antikoagulantia
af coumarintypen ved samtidig administration af allopurinol. Derfor skal alle patienter, der
får antikoagulantia, monitoreres nøje.
Didanosin
Hos raske frivillige og hiv-patienter, der fik didanosin, var C
og AUC-værdierne af
plasmadidanosin ca. fordoblet ved samtidig behandling med allopurinol (300 mg dagligt).
Den terminale halveringstid var upåvirket. Ved samtidig administration af allopurinol kan
det være nødvendigt at reducere dosis af didanosin.
Diuretika
Der er rapporteret om interaktion mellem allopurinol og furosemid, som medfører forhøjet
koncentration af serumurat og forhøjet plasmakoncentration af oxipurinol. Der er
rapporteret øget risiko for overfølsomhed, når allopurinol administreres sammen med
diuretika, især thiazider, og især ved nedsat nyrefunktion.
Angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere)
Der er rapporteret øget risiko for overfølsomhed, når allopurinol administreres sammen
med ACE-hæmmere, især ved nedsat nyrefunktion.
dk_hum_57482_spc.doc
Side 7 af 14
Aluminiumhydroxid
Allopurinol kan have nedsat virkning, hvis det tages samtidig med aluminiumhydroxid.
Der bør være et mellemrum på mindst 3 timer mellem indtagelse af de to lægemidler.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Der foreligger ingen data om påvirkningen af allopurinol på fertilitet.
Graviditet
Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af allopurinol hos gravide.
Dyrestudier er utilstrækkelige med hensyn til reproduktionstoksicitet.
Allopurinol bør kun anvendes under graviditet, hvis der ikke er noget sikkert alternativ
eller hvis fordelene er større end de mulige risici.
Amning
Allopurinol og dets metabolit oxipurinol udskilles i human mælk. Der er ingen data
vedrørende virkningen af allopurinol eller dets metabolitter hos det ammede barn.
Det frarådes at anvende allopurinol under amning.
Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med allopurinol seponeres, idet
der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for
moderen.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der kan forekomme døsighed, svimmelhed og ataksi hos patienter i behandling med
allopurinol. Det skal der tages højde for i situationer, der kræver stor koncentration, f.eks.
når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner.
4.8
Bivirkninger
Der foreligger ingen nyere klinisk dokumentation for dette lægemiddel, der kan anvendes i
beregningen af bivirkningshyppigheden. Hyppigheden af bivirkninger kan variere med
dosis og ved kombination med andre lægemidler.
De nedenfor tildelte hyppighedskategorier er estimater. Bivirkningerne er klassificeret
ifølge systemorganklasse og hyppighed. Der er benyttet følgende konvention til
klassificering af hyppigheden: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10),
ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden
(<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Tabel 1. Tabel over bivirkninger
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Infektioner og parasitære sygdomme
Meget sjælden
Furunkler
Blod og lymfesystem
Meget sjælden
Agranulocytose
Aplastisk anæmi
Thrombocytopeni
Leucopeni
Leucocytose
Eosinofili
dk_hum_57482_spc.doc
Side 8 af 14
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Immunsystemet
Ikke almindelig
Overfølsomhed
Sjælden
Generaliseret overfølsomhedssyndrom
Meget sjælden
Angioimmunoblastært T-cellelymfom
Anafylaktisk shock
Anafylaktiske reaktioner
Metabolisme og ernæring
Meget sjælden
Diabetes mellitus
Hyperlipidæmi
Psykiske forstyrrelser
Meget sjælden
Depression
Nervesystemet
Meget sjælden
Koma
Paralyse
Ataksi
Perifer neuropati
Paræstesi
Perifer neuritis
Døsighed
Hovedpine
Dysgeusi
Krampeanfald
Øjne
Meget sjælden
Katarakt
Nedsat syn
Makulopati
Øre og labyrint
Meget sjælden
Vertigo
Hjerte
Meget sjælden
Angina pectoris
Bradykardi
Vaskulære sygdomme
Meget sjælden
Hypertension
Vasculitis
Mave-tarm-kanalen
Ikke almindelig
Opkastning
Kvalme
Diarré
Meget sjælden
Hæmatemese
Steatorré
Stomatitis
Ændret afføringsmønster
Lever og galdeveje
Ikke almindelig
Unormal leverfunktionstest
Sjælden
Hepatitis (inklusive levernekrose og
granulomatøs hepatitis)
Hud og subkutane væv
Almindelig
Udslæt
Sjælden
Granulomatøse eller makulopapulære
forandringer, kløe, rødme, afskalning af
huden,
Stevens-Johnsons syndrom/toksisk
Epidermal nekrolyse
Lyell’s syndrom
Erythema multiforme
Meget sjælden
Angioødem
Medicinudslæt
Alopeci
Ændret hårfarve
dk_hum_57482_spc.doc
Side 9 af 14
Systemorganklasse
Hyppighed
Bivirkning
Knogler, led, muskler og bindevæv
Meget sjælden
Myalgi
Artralgi
Nyrer og urinveje
Meget sjælden
Hæmaturi
Azotæmi
interstitiel nefritis
Xanthin-nyresten
Nyresvigt
Det reproduktive system og mammae
Meget sjælden
Mandlig infertilitet
Erektil dysfunktion
Gynækomasti
Almene symptomer og reaktioner på
administrationsstedet
Meget sjælden
Ødem
Utilpashed
Asteni
Pyreksi
Undersøgelser
Almindelig
Øget indhold af thyroideastimulerende
hormon i blodet
Der er modtaget meget sjældne indberetninger om trombocytopeni, agranulocytose og aplastisk
anæmi, især hos personer med nedsat nyre- og/eller leverfunktion. Der skal derfor udvises særlig
forsigtighed i denne patientgruppe.
I sjældne tilfælde kan der forekomme alvorlige overfølsomhedsreaktioner, inklusive
hudreaktioner med feber, udslæt, vasculitis, lymfadenopati, pseudolymfom, artralgi, leucopeni,
og/eller eosinofili (DRESS), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse
(TEN) (se Hud og subkutane væv). Relateret vasculitis og vævsrespons kan manifestere sig på
forskellige måder, inklusive hepatosplenomegali, hepatitis, abnorme leverfunktionsværdier og
nedbrydning af galdegange (vanishing bile duct syndrome) (vækst og tab af intrahepatiske
galdegange) og nyresvigt og, i meget sjældne tilfælde, krampeanfald. Andre organer kan også
påvirkes (f.eks. lever, lunger, nyrer, pancreas, myokardium og colon). Der er rapporteret meget
sjældne tilfælde af akut anafylaktisk shock. Sådanne reaktioner kan opstå på et hvilket som helst
tidspunkt i løbet af behandlingen, og i så tilfælde skal allopurinol seponeres omgående og
permanent. Behandlingen må ikke genoptages hos patienter med overfølsomhedssyndrom og
SJS/TEN. Kortikosteroider kan være gavnlige til behandling af overfølsomhedsreaktioner på
huden. En forsinket overfølsomhedsforstyrrelse, der berører flere organer (kaldet
overfølsomhedssyndrom eller DRESS) og som er forbundet med feber, udslæt, vaskulitis,
lymfadenopati, pseudolymfom, artralgi, leukopeni, eosinofili, hepatosplenomegali, abnorme
leverfunktionsværdier og vanishing bile duct syndrome (et syndrom, hvor de intrahepatiske
galdegange nedbrydes og forsvinder), optræder i diverse kombinationer; andre organer kan også
påvirkes (f.eks. lever, lunger, nyrer, pancreas, myokardium og colon). Sådanne reaktioner kan
opstå på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af behandlingen, og i så tilfælde skal allopurinol
seponeres omgående og permanent. I de tilfælde, hvor der er opstået generaliserede
overfølsomhedsreaktioner, har det som regel været hos patienter med nyre- og/eller
leversygdom, især når udfaldet var fatalt.
Generaliseret overfølsomhedsssyndrom inklusive feber, angioødem, lymfadenopati, vaskulitis,
artralgia, eosinofili, hudforandringer som f.eks. SJS, TEN og nedsat nyre- og leverfunktion.
4. Der er rapporteret om meget sjældne tilfælde af angioimmunoblastær lymfadenopati efter biopsi
af generaliseret lymfadenopati. Det synes at være reversibelt ved seponering af allopurinol.
dk_hum_57482_spc.doc
Side 10 af 14
5. Der er rapporteret om hepatisk dysfunktion uden åbenlyse tegn på mere generaliseret
overfølsomhed.
6. Der er rapporteret om angioødemer med og uden tegn og symptomer på en mere generaliseret
overfølsomhedsreaktion.
7. Der er rapporteret om feber med og uden tegn og symptomer på en mere generaliseret
overfølsomhedsreaktion over for allopurinol (se Immunsystemet).
Forekomsten af øget thyroideastimulerende hormon (TSH) i de relevante studier havde ingen
indvirkning på niveauerne af frit T4 eller havde TSH-niveauer, der tydede på subklinisk
hypothyreoidisme.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
4.9
Overdosering
Toksicitet
10 g hos voksne fremkaldte moderat forgiftning, mens 22,5 g hos en 15-årig patient ikke
medførte symptomer efter tidlig ventrikeltømning.
Symptomer og tegn
Hos en patient, der havde indtaget 20 g allopurinol, omfattede de indberettede symptomer
og tegn kvalme, opkastning, diarré og svimmelhed. Patienten kom sig efter almene
understøttende tiltag. Se pkt. 4.8 for andre mulige symptomer. Der kan forekomme
udskillelse af krystaller i urinvejene.
Behandling
Eventuel ventrikelskylning med kul. En god diurese bør opretholdes. Eventuel alkalisering
af urinen til pH 7. Symptomatisk behandling.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: M 04 AA 01. Midler, der hæmmer urinsyreproduktionen.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Enzymet xanthinoxidase katalyserer omdannelsen af hypoxanthin til xanthin og af xanthin
til urinsyre. Allopurinol hæmmer xanthinoxidase og sænker uratniveauet ved at reducere
dk_hum_57482_spc.doc
Side 11 af 14
dannelsen af ny urinsyre. Allopurinol sænker derfor niveauet af urinsyre i serum, fremmer
mobiliseringen af udfældningen af urat i vævet, reducerer udskillelsen af urat i urinen og
forhindrer dannelsen af nyresten og nyregrus i urinen.
Farmakodynamisk virkning
Udover hæmningen af purinkatabolismen hos visse, men ikke alle hyperurikæmiske
patienter, undertrykkes de novo-purinbiosyntesen via feedback-hæmning af hypoxanthin-
guaninphosphoribosyltransferase.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Allopurinol er aktivt, når det indgives oralt, og det absorberes hurtigt. Biotilgængeligheden
estimeres at være fra 67 % til 90 %.
De maksimale plasmaniveauer af allopurinol opnås som regel cirka 1,5 time efter oral
administration af allopurinol. De maksimale niveauer af oxipurinol indtræder som regel 3-
5 timer efter oral administration af allopurinol.
Fordeling
Allopurinol bindes i ubetydelig grad til plasmaproteiner, og derfor forventes variationer i
proteinbindingen ikke at ændre clearance betydeligt. Allopurinols tilsyneladende
fordelingsvolumen er cirka 1,6 liter/kg.
Biotransformation
Allopurinols vigtigste metabolit er oxipurinol, som også er en hæmmer af xanthinoxidase.
Andre af allopurinols metabolitter er allopurinolribosid og oxipurinol-7-ribosid.
Elimination
Cirka 20 % af indtaget allopurinol udskilles via fæces. Allopurinol elimineres primært ved
metabolisk omdannelse til oxipurinol via xanthinoxidase og aldehydoxidase, og under 10
% af det uomdannede stof udskilles via urinen.
Plasmahalveringstiden for allopurinol er ca. 1 til 2 timer.
Oxipurinol er en mindre potent hæmmer af xanthinoxidase end allopurinol, men
plasmahalveringstiden for oxipurinol er meget længere. Den vurderes at være fra 13 til 30
timer hos mennesker. Der opretholdes derfor effektiv hæmning af xanthinoxidase over en
24-timers periode med en enkelt daglig dosis allopurinol. Patienter med normal
nyrefunktion, der tager 300 mg allopurinol om dagen, vil generelt have plasmaoxipurinol-
koncentrationer på 5-10 mg/liter.
Særlige populationer
Nedsat nyrefunktion
Udskillelsen af allopurinol og oxipurinol er kraftigt nedsat hos patienter med nedsat
nyrefunktion, hvilket resulterer i højere plasmaniveauer ved kronisk behandling. Patienter
med nedsat nyrefunktion og kreatinin-clearance-værdier mellem 10 og 20 ml/min. havde
oxipurinolkoncentrationer i plasma på cirka 30 mg/liter efter langvarig behandling med
300 mg allopurinol om dagen. Dette svarer cirka til den koncentration, der normalt ville
blive opnået med doser på 600 mg/dag hos patienter med normal nyrefunktion. Derfor skal
allopurinoldosen reduceres hos patienter med nedsat nyrefunktion.
dk_hum_57482_spc.doc
Side 12 af 14
Ældre
Der forventes ingen anden indvirkning på lægemidlets kinetik end indvirkningen af nedsat
nyrefunktion (se Nedsat nyrefunktion).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Genotoksicitet
Cytogene studier viste, at allopurinol ikke inducerer kromosomabnormaliteter i humant
blod in vitro ved koncentrationer på op til 100 mikrogram/ml og in vivo ved doser på op til
600 mg/dag i en gennemsnitlig periode på 40 måneder.
Allopurinol danner ikke nitrosostoffer in vitro og påvirker ikke omdannelsen af
lymfocytter in vitro.
Teratogenicitet
I et studie med mus, der fik intraperitoneale doser på 50 eller 100 mg/kg på gestationsdag
10 eller 13, blev der set føtale abnormiteter.
Et in vitro-studie med brug af føtale spytkirtler fra mus i kultur med henblik på detektering
af embryotoksicitet viste, at allopurinol ikke forventes at forårsage embryotoksicitet uden
også at forårsage maternel toksicitet.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Allopurinol 100 mg tabletter
Lactosemonohydrat
Majsstivelse
Povidon
Natriumstivelsesglycolat
Stearinsyre
Allopurinol 300 mg tabletter
Lactosemonohydrat
Majsstivelse
Povidon
Natriumstivelsesglycolat
Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
Stearinsyre
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
dk_hum_57482_spc.doc
Side 13 af 14
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Allopurinol "Mylan" 100 mg tabletter fås i PVDC/PVC-Aluminium folieblisterpakninger i
kartonæsker med 20, 50, 60 og 100 tabletter
Allopurinol "Mylan" 300 mg tabletter fås i PVDC/PVC-Aluminium folieblisterpakninger i
kartonæsker med 30, 60 og 100 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Mylan AB
Postboks 23033
104 35 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
100 mg: 57482
300 mg: 57483
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
23. november 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
3. oktober 2019
dk_hum_57482_spc.doc
Side 14 af 14