Alecensa

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
alectinibhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Roche Registration GmbH
ATC-kode:
L01XE
INN (International Name):
alectinib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Carcinom, ikke-småcellet lunge
Terapeutiske indikationer:
Alecensa som monoterapi er indiceret til førstegangsbehandling af voksne patienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK) -positive avanceret ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Alecensa som monoterapi er indiceret til behandling af voksne patienter med ALK‑positive avanceret NSCLC, der tidligere er behandlet med crizotinib.
Produkt oversigt:
Revision: 7
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004164
Autorisation dato:
2017-02-16
EMEA kode:
EMEA/H/C/004164

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Alecensa 150 mg hårde kapsler

alectinib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes

nye oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst

i afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Alecensa

Sådan skal du tage Alecensa

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er Alecensa?

Alecensa er medicin mod kræft og indeholder det aktive indholdsstof alectinib.

Hvad bruges Alecensa til?

Alecensa bruges til at behandle voksne med en type lungekræft, der kaldes ikke-småcellet lungekræft.

Det kan bruges, hvis lungekræften:

er ALK-positiv - det vil sige, at kræftcellerne har en fejl i det gen, der laver et enzym, der kaldes

ALK (anaplastisk lymfomkinase). Læs mere i afsnittet ‘Sådan virker Alecensa’ nedenfor

og er fremskreden

Alecensa kan ordineres til dig som første behandling af lungekræft, eller hvis du tidligere er blevet

behandlet med medicin, som indeholder ’crizotinib’.

Sådan virker Alecensa

Alecensa blokerer virkningen af enzymet ALK-tyrosinkinase. Unormale former af dette enzym (på

grund af fejl i det gen, der er med til at lave det) er med til at øge kræftcellernes vækst. Alecensa kan

hæmme eller stoppe væksten af kræftceller. Det kan også gøre, at kræften svinder.

Hvis du har spørgsmål til, hvordan Alecensa virker, eller hvorfor lægen har ordineret denne medicin,

skal du spørge lægen, sygeplejersken eller apotekspersonalet.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Alecensa

Tag ikke Alecensa:

hvis du er allergisk over for alectinib eller et af de øvrige indholdsstoffer i Alecensa (angivet i

afsnit 6).

Hvis du ikke er sikker, skal du spørge lægen, sundhedspersonalet eller apotekspersonalet, inden du

tager Alecensa.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Alecensa:

hvis du lider af galactoseintolerans (arvelig), medfødt lactasemangel eller glucose-galactose-

malabsorption.

Hvis du ikke er sikker, skal du spørge lægen, sundhedspersonalet eller apotekspersonalet, før du tager

Alecensa.

Alecensa kan give bivirkninger, som du straks skal informere lægen om. Det drejer sig om:

leverskade (levertoksicitet). Lægen vil tage en blodprøve, inden du begynder behandlingen, hver 2.

uge i de første 3 måneder af behandlingen og derefter med længere mellemrum. Det er for at

kontrollere, at du ikke får leverproblemer, mens du tager Alecensa. Du skal straks kontakte lægen,

hvis du oplever et eller flere af følgende symptomer: gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene,

smerter i højre side af maven, mørk urin, kløende hud, manglende appetit, kvalme eller opkastning,

træthed, at du lettere bløder eller får flere blå mærker, end du plejer.

langsom hjerterytme (bradykardi).

betændelse i lungerne (pneumonitis). Alecensa kan give alvorlige og livstruende hævelser i

lungerne (inflammation). Symptomerne kan være de samme som for lungekræften. Kontakt straks

lægen, hvis du oplever nye eller forværrede symptomer, for eksempel vejrtrækningsbesvær,

åndenød eller hoste med eller uden slim, eller hvis du får feber.

svære smerter, ømhed og svaghed i musklerne (myalgi). Du vil få taget blodprøver mindst hver 2.

uge i den første måned og derefter efter behov under resten af behandlingen med Alecensa. Kontakt

straks lægen, hvis du får nye eller forværrede tegn på muskelproblemer, også uforklarlige

muskelsmerter eller muskelsmerter, der ikke forsvinder, ømhed eller svaghed.

Hold øje med disse symptomer, mens du tager Alecensa. Læs afsnit 4 ‘Bivirkninger’ for mere

information.

Øget følsomhed for sollys

Du må ikke opholde dig i solen i lang tid, mens du tager Alecensa og i 7 dage efter, behandlingen er

slut. Du skal bruge solcreme og læbepomade med faktor 50 eller højere beskyttelse for at undgå at

blive skoldet.

Børn og unge

Alecensa er ikke undersøgt hos børn og unge. Børn og unge under 18 år må ikke få dette lægemiddel.

Test og kontroller

Lægen vil tage blodprøver, inden du begynder behandlingen med Alecensa, hver 2. uge i de første 3

måneder af behandlingen og derefter med længere mellemrum. Det er for at kontrollere, at du ikke får

lever- eller muskelproblemer, mens du tager Alecensa.

Brug af anden medicin sammen med Alecen

sa

Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Det

gælder også medicin, der kan købes uden recept, og naturlægemidler. Det er vigtigt, fordi Alecensa

kan påvirke andre lægemidlers virkning, og fordi andre lægemidler kan påvirke, hvordan Alecensa

virker.

Det er særligt vigtigt, at du fortæller lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af

følgende lægemidler:

digoxin, hjertemedicin

dabigatran-etexilat, medicin mod blodpropper

methotrexat, medicin mod bestemte typer kræft og autoimmune sygdomme (fx leddegigt)

nilotinib, medicin mod bestemte typer kræft

lapatinib, medicin mod bestemte typer brystkræft

mitoxantron, medicin mod bestemte typer kræft og autoimmune sygdomme (fx sklerose)

everolimus, medicin mod bestemte typer kræft eller for at forebygge, at kroppens immunsystem

afstøder en transplanteret nyre, hjerte eller lever

sirolimus, medicin, der forebygger, at kroppens immunsystem afstøder en transplanteret nyre,

hjerte eller lever

topotecan, medicin mod bestemte typer kræft.

medicin mod AIDS/HIV (fx ritonavir, saquinavir)

medicin mod infektioner, herunder medicin mod svampeinfektioner (såsom ketoconazol,

itraconazol, voriconazol, posaconazol) og medicin mod bestemte bakterielle infektioner

(antibiotika som telithromycin)

perikon, et naturlægemiddel mod depression

medicin mod krampeanfald (antiepileptika såsom phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital)

medicin mod tuberkulose (fx rifampicin, rifabutin)

nefazodon, medicin mod depresssion

Oral prævention

Hvis du bruger oral prævention (såsom p-piller), mens du er i behandling med Alecensa, kan

præventionen være mindre sikker.

Brug af Alecensa sammen med mad og drikke

Du skal være forsigtig med at drikke grapefrugtjuice eller spise grapefrugt eller pomerans, mens du er

i behandlig med Alecensa, eftersom disse fødevarer kan påvirke mængden af Alecensa i din krop.

Graviditet, amning og frugtbarhed – information til kvinder

Prævention – information til kvinder

Du må ikke blive gravid, mens du tager dette lægemiddel. Hvis du kan blive gravid, skal du

bruge meget sikker prævention, mens du er i behandling og i mindst 3 måneder efter, du har

afsluttet behandlingen. Tal med lægen om, hvilken former for prævention, der er bedst for dig

og din partner. Hvis du bruger oral prævention (såsom p-piller), mens du er i behandling med

Alecensa, kan præventionen være mindre sikker.

Graviditet

Tag ikke Alecensa, hvis du er gravid. Det kan skade barnet.

Hvis du bliver gravid, mens du tager dette lægemiddel eller inden for 3 måneder efter, du har

afsluttet behandlingen, skal du straks kontakte lægen.

Amning

Du må ikke amme, mens du tager dette lægemiddel. Det vides ikke, om Alecensa udskilles i

mælken og derfor kan skade barnet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Du skal være særlig opmærksom, når du fører motorkøretøj eller bruger maskiner, da du kan få

problemer med synet eller langsom hjerterytme eller lavt blodtryk, der kan være forbundet med

besvimelse eller svimmelhed, mens du er i behandling med Alecensa.

Al

ecensa indeholder lactose

Alecensa indeholder lactose (en sukkerart). Hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler eller kan fordøje

visse sukkerarter, skal du kontakte lægen, inden du begynder at tage dette lægemiddel.

Alecensa indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder 48 mg natrium (hovedingrediens i almindelig madsalt af den anbefalede

daglige dosis (1200 mg). Det svarer til 2,4% af den anbefalede maksimale daglige indtagelse af

natrium for en voksen.

3.

Sådan skal du tage Alecensa

Tag altid medicinen nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalet anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Hvor meget skal du tage?

Den anbefalede dosis er 4 kapsler (600 mg) 2 gange dagligt.

Det betyder, at du i alt skal tage 8 kapsler (1200 mg) hver dag.

Hvis du har svært nedsat leverfunktion før du begynder i behandling med Alecensa:

Den anbefalede dosis er 3 kapsler (450 mg) 2 gange dagligt.

Det betyder, at du skal tage 6 kapsler (900 mg) hver dag.

Hvis du bliver utilpas, kan lægen vælge at give dig en mindre dosis, at afbryde behandlingen i en kort

periode eller helt at stoppe behandlingen.

Hvordan skal du indtage medicinen?

Alecensa skal synkes. Synk hver enkelt kapsel hel. Du må ikke åbne eller opløse kapslerne.

Alecensa skal tages i forbindelse med et måltid.

Hvis du kaster op, efter du har taget Alecensa

Du skal ikke tage en ekstra dosis, hvis du kaster op, efter du har taget en dosis Alecensa; du tager bare

næste dosis til sædvanlig tid.

Hvis du har taget for meget Alecensa

Hvis du har taget mere Alecensa, end du skulle, skal du kontakte lægen eller straks tage på hospitalet.

Tag medicinpakningen og denne indlægsseddel med.

Hvis du har glemt at tage Alecensa

Hvis der er mere end 6 timer til din næste dosis, skal du tage den manglende dosis straks, du

kommer i tanker om det.

Hvis der er mindre end 6 timer til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over og bare

tage næste dosis til almindelig tid.

Tag aldrig en dobbeltdosis som erstatning for en glemt dosis.

Hvis du holder op med at tage Alecensa

Du må ikke holde op med at tage medicinen uden først at have talt med din læge. Det er vigtigt at

blive ved med at tage Alecensa 2 gange dagligt lige så længe, lægen har ordineret det.

Hvis du har flere spørgsmål til brugen af denne medicin, skal du kontakte lægen, sundhedspersonalet

eller apotekspersonalet.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan forekomme med medicinen.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige.

Kontakt straks lægen, hvis du bemærker en eller flere af nedenstående bivirkninger

. Lægen

kan vælge at nedsætte dosis, afbryde behandlingen i en kortere periode eller at stoppe behandlingen

helt:

gulfarvning af huden eller det hvide i øjnene, smerter i højre side af maven, mørkfarvet urin,

kløende hud, mindre appetit end sædvanligt, kvalme eller opkastning, træthed, blødning eller

tendens til at få blå mærker (kan være tegn på leverproblemer)

nye eller forværrede tegn på muskelproblemer, fx uforklarlige muskelsmerter eller

muskelsmerter, der ikke forsvinder, ømhed eller svaghed (kan være tegn på muskelproblemer)

besvimelse, svimmelhed og lavt blodtryk (kan være tegn på langsom hjerterytme)

nye eller forværrede tegn, fx vejrtrækningsbesvær, åndenød, hoste med eller uden slim, eller

feber. Det kan minde om generne fra lungekræften og kan være tegn på betændelseslignende

reaktioner (inflammation) i lungerne (pneumonitis). Alecensa kan forårsage svær og livstruende

inflammation i lungerne under behandlingen.

Andre bivirkninger

Kontakt lægen, sundhedspersonalet eller apotekspersonalet, hvis du bemærker en eller flere af

følgende bivirkninger:

Meget almindelig

(kan påvirke flere end 1 ud af 10 patienter)

unormale resultater af blodprøver til vurdering af leverfunktionen (højt niveau af alanin-

aminotransferase, aspartat-aminotransferase og bilirubin)

unormale resultater af blodprøver til vurdering af muskelskader (højt niveau af kreatinkinase)

træthed, svækkelse eller åndenød på grund af nedsat antal røde blodlegemer (anæmi)

opkastning – hvis du kaster op efter at have taget en dosis Alecensa, skal du ikke tage en ekstra

dosis; du tager bare næste dosis til sædvanlig tid

forstoppelse

diarré

kvalme

udslæt

hævelser på grund af væskeansamlinger i kroppen (ødem).

vægtstigning

Almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

unormale værdier af en blodprøve til kontrol af nyrefunktionen (høje værdier af kreatinin)

sløret syn, synstab, sorte eller hvide pletter for øjnene og dobbeltsyn (øjenproblemer)

unormale værdier af en blodprøve til kontrol af leversygdomme eller knoglesygdomme (høje

værdier af alkalisk fosfatase)

betændelse i slimhinderne i munden

øget følsomhed for sollys - du må ikke opholde dig i solen i længere tid, mens du er i

behandling med Alecensa og i 7 dage efter, du er stoppet med behandlingen. Du skal bruge

solcreme og læbepomade med solfaktor 50 eller mere for at undgå solskoldning

ændring i smagssans

hurtig nyrefunktionstab (nyreproblemer)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du eller dine pårørende hjælpe med at fremskaffe

mere information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på ydre emballage og enten på blisterkort

eller beholder efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Hvis Alecensa er pakket i blisterpakning, skal det opbevares i den originale pakning for at beskytte

mod fugt.

Hvis Alecensa er pakket i beholder, skal det opbevares i den original pakning og hold beholderen

tæt lukket for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Alecensa indeholder

Aktivt stof: alectinib. En hård kapsel indeholder alectinibhydrochlorid svarende til 150 mg

alectinib.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold:

lactosemonohydrat (se afsnit 2 ‘Alecensa indeholder lactose’),

hydroxypropylcellulose, natriumlaurilsulfat (se afsnit 2 ”Alecensa indeholder natrium”,

magnesiumstearat og carmellosecalcium

Kapselskal:

hypromellose, carrageenan, kaliumchlorid, titandioxid (E171), majsstivelse og

carnaubavoks

Prægeblæk:

rød jernoxid (E172), gul jernoxid (E172), indigocarmin aluminium lake (E132),

carnaubavoks, hvid shellac og glycerylmonooleat.

Udseende og pakningsstørrelser

Alecensa hårde kapsler er hvide med ‘ALE’ trykt med sort blæk på hætten og ‘150 mg’ trykt med sort

blæk på underdelen.

Kapslerne leveres i blisterkort og fås i pakning med 224 hårde kapsler (4 pakker a 56). Kapslerne er

også tilgængelige i plastbeholder indeholdende 240 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Fremstiller

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 23 446 800

Danmark

Roche a/s

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: +385 1 4722 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche a/s

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.

Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom

Roche Products Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Denne indlægsseddel blev senest ændret <{MM/ÅÅÅÅ}

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Alecensa 150 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En hård kapsel indeholder alectinibhydrochlorid svarende til 150 mg alectinib.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

En hård kapsel indeholder 33,7 mg lactose (som monohydrat) og 6 mg natrium (som

natriumlaurilsulfat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

Hvid hård kapsel, 19,2 mm i længden, med “ALE” præget i sort blæk på hætten og “150 mg” præget i

sort blæk på bunden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Alecensa er indiceret som monoterapi til første-linje-behandling af voksne patienter med anaplastisk

lymfomkinase (ALK)-positiv, fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Alecensa er indiceret som monoterapi til behandling af voksne patienter med ALK-positiv,

fremskreden ikke-småcellet lungekræft tidligere behandlet med crizotinib.

4.2

Dosering og administration

Behandling med Alecensa bør initieres og superviseres af en læge med erfaring i brug af lægemidler

mod kræft.

En valideret ALK-test er nødvendig for at udvælge patienter med ALK-positiv ikke-småcellet

lungekræft. ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft -status skal fastlægges inden påbegyndelse af

Alecensa-behandling.

Dosering

Anbefalet Alecensa-dosis er 600 mg (4 kapsler a 150 mg) 2 gange dagligt i forbindelse med et måltid

(daglig dosis i alt er 1200 mg).

Til patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh C) skal startdosis være 450 mg 2 gange

dagligt i forbindelse med et måltid (daglig dosis i alt er 900 mg).

Behandlingsvarighed

Behandling med Alecensa bør fortsætte indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Forsinket eller glemt dosis

Hvis en planlagt Alecensa-dosis springes over, kan patienten tage den manglende dosis, medmindre

der er mindre end 6 timer til næste planlagte dosis. Patienten må ikke tage 2 doser på samme tid for at

kompensere for en manglende dosis. Hvis patienten kaster op efter at have taget en dosis Alecensa,

skal patienten tage næste dosis på det planlagte tidspunkt.

Dosisjustering

Håndtering af bivirkninger kan nødvendiggøre dosisreduktion, midlertidig behandlingsafbrydelse eller

seponering af Alecensa. Alecensa-dosis reduceres i trin af 150 mg 2 gange dagligt afhængigt af

tolerabilitet. Alecensa skal seponeres permanent, hvis patienten ikke tåler en dosis på 300 mg 2 gange

dagligt.

Anbefalinger vedrørende dosisændringer fremgår af Tabel 1 og 2 nedenfor.

Tabel 1 Skema for dosisreduktion

Dosisreduktion

Dosisniveau

Dosis

600 mg 2 gange dagligt

Første dosisreduktion

450 mg 2 gange dagligt

Anden dosisreduktion

300 mg 2 gange dagligt

Tabel 2 Anbefalinger for dosisjustering ved særlige bivirkninger (se pkt. 4.4 og 4.8)

CTCAE-grad

Alecensa-behandling

ILD/pneumonitis af enhver sværhedsgrad

Afbryd straks behandlingen og seponér Alecensa

permanent, hvis der ikke identificeres anden

potentiel årsag til ILD/pneumonitis.

Stigning i ALAT eller ASAT grad ≥3 (>5 gange

øvre referencegrænse) med total-bilirubin

gange øvre referencegrænse

Afbryd behandlingen midlertidigt, indtil værdierne

er på

baseline

-niveau eller grad

1 (≤3 gange øvre

referencegrænse). Herefter genoptages behandling

med reduceret dosis (se Tabel 1).

Stigning i ALAT eller ASAT grad ≥2 (>3 gange

øvre referencegrænse) med total-bilirubin >2

gange øvre referencegrænse, hvis der ikke er

kolestase eller hæmolyse

Seponér Alecensa permanent.

CTCAE-grad

Alecensa-behandling

Bradykardi

grad 2 eller 3 (symptomatisk, kan

være svær og klinisk signifikant; intervention

indiceret)

Afbryd behandlingen indtil bedring til grad

(asymptomatisk) bradykardi eller til en

hjertefrekvens på ≥60 slag per minut. Evaluér

samtidig behandling med lægemidler, der vides at

forårsage bradykardi, samt antihypertensiva.

Hvis anden samtidig lægemiddelbehandling

identificeres som bidragende til tilstanden, og

denne seponeres, eller dosis heraf justeres, kan

behandling med Alecensa genoptages med den

tidligere dosis, når bradykardien er af grad

(asymptomatisk) eller ved en hjertefrekvens på

≥60 slag per minut.

Hvis der ikke identificeres bidragende samtidig

lægemiddelbehandling, eller hvis denne behandling

ikke seponeres, eller dosis heraf ikke justeres,

genoptages behandling med Alecensa med

reduceret dosis (se Tabel 1), når bradykardien er af

grad ≤1 (asymptomatisk) eller ved en

hjertefrekvens på ≥60 slag per minut.

Bradykardi

grad 4 (livstruende, akut

intervention indiceret)

Seponér behandlingen permanent, såfremt der ikke

identificeres bidragende samtidig behandling.

Hvis anden samtidig lægemiddelbehandling

identificeres som bidragende til tilstanden, og

denne seponeres, eller dosis heraf justeres, kan

behandling med Alecensa genoptages med

reduceret dosis (se Tabel 1), når bradykardien er af

grad

1 (asymptomatisk) eller ved en

hjertefrekvens på ≥60 slag per minut, med hyppig

monitorering som klinisk indiceret.

Ved recidiv skal behandlingen seponeres

permanent.

CTCAE-grad

Alecensa-behandling

CK-stigning > 5 gange øvre referencegrænse

Afbryd behandlingen indtil bedring til

baseline

niveau eller ≤2,5 gange øvre referencegrænse;

herefter genoptages behandlingen med samme

dosis.

CK-stigning >10 gange øvre referencegrænse

eller 2. gang, der forekommer CK-stigning >5

gange øvre referencegrænse

Afbryd behandlingen indtil bedring til

baseline

niveau eller ≤2,5 gange øvre referencegrænse;

herefter genoptages behandlingen med reduceret

dosis i overensstemmelse med Tabel 1.

ALAT = alanin-aminotransferase; ASAT = aspartat-aminotransferase; CK = kreatinkinase; CTCAE = National

Cancer Institute

Common Terminology Criteria for Adverse Events

; ILD = interstitiel lungesygdom.

Hjertefrekvens under 60 slag per minut.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

Justering af startdosis er ikke nødvendig hos patienter med let (Child-Pugh A)

eller moderat (Child-Pugh B) nedsat leverfunktion. Startdosis til patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh C) er 450 mg 2 gange dagligt (dosis i alt er 900 mg) (se pkt. 5.2). Der

anbefales passende monitorering (fx markører for leverfunktionen) for alle patienter med nedsat

leverfunktion, se pkt. 4.4.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion. Alecensa er

ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Da alectinib kun i ubetydelig grad

elimineres gennem nyrerne, er dosisjustering ikke nødvendig hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Ældre (≥65 år)

De begrænsede data vedrørende Alecensas sikkerhed og virkning hos patienter på 65 år og derover

tyder ikke på, at dosisjustering er nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Der foreligger ingen data

for patienter over 80 år.

Pædiatrisk population

Alecensas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Ekstrem kropsvægt (>130 kg)

Selvom farmakokinetiske simulationer for Alecensa ikke indikerer lav eksponering hos patienter med

ekstrem kropsvægt (dvs. >130 kg), har alectinib et stort fordelingsvolumen. Kliniske studier med

alectinib har omfattet patienter med kropsvægt i intervallet 36,9-123 kg. Der er ingen tilgængelige data

vedrørende patienter med kropsvægt over 130 kg.

Administration

Alecensa tages oralt. De hårde kapsler skal synkes hele og må ikke åbnes eller opløses. De skal tages i

forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for alectinib eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Interstitiel lungesygdom /pneumonitis

Der er rapporteret tilfælde af interstitiel lungesygdom/pneumonitis i kliniske studier med Alecensa (se

pkt. 4.8). Patienterne skal monitoreres for pulmonale symptomer, der er indikative for pneumonitis.

Behandlingen skal straks afbrydes hos patienter, hvor interstitiel lungesygdom/pneumonitis

diagnosticeres, og Alecensa skal seponeres permanent, hvis der ikke identificeres andre potentielle

årsager til interstitiel lungesygdom/pneumonitis (se pkt. 4.2).

Hepatotoksicitet

I pivotale kliniske studier med Alecensa er der set stigninger i alanin-aminotransferase (ALAT) og

aspartat-aminotransferase (ASAT) over 5 x øvre referencegrænse såvel som stigninger i bilirubin på

mere end 3 x øvre referencegrænse (se pkt. 4.8). De fleste af disse hændelser opstod inden for de

første 3 behandlingsmåneder. I de pivotale kliniske studier med Alecensa er der rapporteret 3 patienter

med grad 3-4 ASAT/ALAT-stigning som havde lægemiddelinduceret leverskade. I de kliniske forsøg

med Alecensa er der hos 1 patient set stigning i ALAT eller ASAT ≥3 gange øvre referenceramme og

total-bilirubin ≥2 gange øvre referenceramme med samtidig normal alkalisk fosfatase.

Leverfunktion, inklusive ALAT, ASAT og total-bilirubin, bør bestemmes ved

baseline

og monitoreres

hver 2. uge i løbet af de første 3 behandlingsmåneder. Herefter bør periodisk monitorering finde sted,

da bivirkningerne kan forekomme senere end efter 3 måneder, med hyppigere målinger hos patienter,

der udvikler stigninger i aminotransferase og bilirubin. Afhængigt af bivirkningens sværhedsgrad bør

behandlingen med Alecensa afbrydes og genoptages med reduceret dosis eller Alecensa seponeres

permanent som beskrevet i Tabel 2 (se pkt. 4.2).

Svær myalgi og stigning i kreatinkinase

I pivotale studier med Alecensa er der rapporteret myalgi eller muskuloskeletale smerter, herunder

bivirkninger af grad 3 (se pkt. 4.8).

I pivotale studier med Alecensa er der rapporteret forhøjet kreatinkinase, herunder bivirkninger af grad

3 (se pkt. 4.8). Mediantiden til grad 3 stigning i kreatinkinase var 14 dage i de kliniske pivotale

studier (NP28761, NP28673, BO28984)..

Patienterne bør informeres om, at de skal rapportere enhver form for uforklarlige muskelsmerter,

muskelømhed eller muskelsvaghed. Kreatinkinase bør monitoreres hver 2. uge under den første

måneds behandling og derefter som klinisk indiceret hos patienter, der rapporterer symptomer.

Afhængigt af sværhedsgraden af stigningen i kreatinkinase bør behandlingen med Alecensa afbrydes

og derefter genoptages, eller dosis bør reduceres (se pkt. 4.2).

Bradykardi

Symptomatisk bradykardi kan forekomme i forbindelse med behandling med Alecensa (se pkt. 4.8).

Hjertefrekvens og blodtryk bør monitoreres i det omfang, det er klinisk relevant. Dosisjustering er ikke

nødvendig ved asymptomatisk bradykardi (se pkt. 4.2). Hvis patienten oplever symptomatisk

bradykardi eller livstruende hændelser, bør samtidig behandling med lægemidler, der vides at

forårsage bradykardi, samt antihypertensiva vurderes, og behandlingen med Alecensa justeres som

beskrevet i Tabel 2 (se pkt. 4.2 og 4.5, ‘P-gp-substrater’ og ‘BCRP-substrater’).

Fotosensitivitet

Der er rapporteret tilfælde af øget følsomhed for sollys i forbindelse med Alecensa (se pkt. 4.8).

Patienterne bør informeres om at undgå at opholde sig i solen i længere tid, mens de er i behandling

med Alecensa og i mindst 7 dage efter behandlingsophør. Patienterne skal også opfordres til at bruge

bredspektret UVA/UVB (ultraviolet A/ultraviolet B) solfaktor og læbepomade (SPF ≥50) for at

beskytte mod solskoldning.

Fertile kvinder

Alecensa kan skade fostret, hvis det administreres til en gravid kvinde. Fertile kvindelige patienter skal

anvende højeffektiv prævention under behandling med Alecensa og i mindst 3 måneder efter sidste

dosis (se pkt. 4.6 og 5.3).

Lactoseintolerans

Dette lægemiddel indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig for arvelig lactasemangel (

Lapp Lactase deficiency

) eller glucose-

galactose-malabsorption.

Natriumindhold

Dette lægemiddel indeholder 48 mg natrium per daglig dosis (1200 mg), svarende til 2,4% af den

anbefalede WHO maksimale daglige indtagelse af 2 g natrium for en voksen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre lægemidlers virkning på alectinib

Baseret på

in vitro-

data er CYP3A4 det primære enzym, der indgår i metaboliseringen af såvel

alectinib og den primære aktive metabolit M4, og CYP3A bidrager til 40-50% af den totale

levermetabolisme. M4 har udvist samme

in vitro

potens og aktivitet mod ALK.

CYP3A-induktorer

Samtidig administration af gentagne orale doser rifampicin 600 mg 1 gang dagligt, en potent CYP3A-

induktor, og en enkelt oral dosis alectinib på 600 mg reducerede alectinib-C

og -AUC

henholdsvis 51% og 73% og øgede M4-C

og -AUC

henholdsvis 2,20- og 1,79-fold. Effekten på

den samlede eksponering af alectinib og M4 var begrænset, idet C

og AUC

reduceredes med

henholdsvis 4% og 18%. På baggrund af virkningen på den samlede eksponering af alectinib og M4 er

dosisjustering ikke nødvendig, når Alecensa administreres samtidig med CYP3A-induktorer. Relevant

monitorering anbefales hos patienter i samtidig behandling med potente CYP3A-induktorer (inklusive,

men ikke begrænset til carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin og perikon

(Hypericum perforatum)).

CYP3A-hæmmere

Samtidig administration af gentagne orale doser af 400 mg posaconazol 2 gange dagligt, en potent

CYP3A-hæmmer, og en enkelt oral dosis af 300 mg alectinib øgede alectinib-C

og -AUC

henholdsvis 1,18- og 1,75-fold og reducerede M4-C

og -AUC

henholdsvis 71% og 25%. Effekten

på den samlede eksponering af alectinib og M4 var begrænset: C

reduceredes med 7%, og AUC

øgedes 1,36-fold. På baggrund af virkningen på den samlede eksponering af alectinib og M4 er

dosisjustering ikke nødvendig, når Alecensa administreres sammen med CYP3A-hæmmere. Relevant

monitorering anbefales hos patienter i samtidig behandling med potente CYP3A-hæmmere (inklusive,

men ikke begrænset til ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazol, itraconazol, voriconazol,

posaconazol, nefazodon, grapefrugt og pomerans).

Lægemidler, som øger gastrisk pH

Gentagne doser af esomeprazol 40 mg én gang dagligt, en protonpumpehæmmer, har ikke vist klinisk

relevant indvirkning på den samlede eksponering af alectinib og M4. Dosisjustering er derfor ikke

nødvendig, når Alecensa administreres sammen med protonpumpehæmmere eller andre lægemidler,

som øger gastrisk pH (fx H

-receptorantagonister eller antacida).

Transportørers indvirkning på alectinibs fordeling

M4 er et P-gp-substrat. Da alectinib hæmmer P-gp, forventes det ikke, at samtidig administration af

P-gp-hæmmere har relevant effekt på eksponeringen af M4.

Alectinibs indvirkning på andre lægemidler

P-gp-substrater

In vitro

hæmmer alectinib og dets primære aktive metabolit, M4, efflux-transportøren P-glykoprotein

(P-gp). Alectinib og M4 kan derfor potentielt øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede

P-gp-substrater. Hvis Alecensa administreres samtidig med P-gp-substrater (fx digoxin,

dabigatranetexilat, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib og lapatinib) anbefales passende

monitorering.

BCRP-substrater

In vitro

hæmmer alectinib og M4 efflux-transportøren BCRP (brystcancer-resistensprotein). Alectinib

og M4 kan derfor potentielt øge plasmakoncentrationen af samtidigt administrerede BCRP-substrater.

Hvis Alecensa administreres sammen med BCRP-substrater (fx methotrexat, mitoxantron, topotecan

og lapatinib) anbefales passende monitorering.

CYP-substrater

In vitro

viser Alectinib og M4 svag tidsafhængig hæmning af CYP3A4, og alectinib viser svagt

induktionspotentiale for CYP3A4 og CYP2B6 ved kliniske koncentrationer.

Gentagne doser af alectinib 600 mg påvirkede ikke eksponeringen af midazolam (2 mg), et følsomt

CYP3A-substrat. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig for samtidigt administrerede CYP3A-

substrater.

Risiko for induktion af CYP2B6 og pregnan X-receptor (PXR)-regulerede enzymer ud over CYP3A4

kan ikke fuldstændigt udelukkes. Virkningen af samtidigt administrerede orale kontraceptiva kan være

reduceret.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertile kvinder/prævention

Fertile kvinder skal informeres om, at de skal undgå at blive gravide under behandling med Alecensa.

Fertile kvindelige patienter, som får Alecensa, skal anvende højeffektiv prævention under

behandlingen og i mindst 3 måneder efter sidste dosis Alecensa.

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af Alecensa til gravide kvinder. Baseret på

virkningsmekanismen kan Alecensa skade fostret, hvis det gives til en gravid kvinde. Dyrestudier har

vist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3).

Kvindelige patienter, som bliver gravide under behandling med Alecensa eller inden for 3 måneder

efter sidste dosis Alecensa, skal kontakte lægen og bør informeres om den potentielle risiko for fostret.

Amning

Det vides ikke, om alectinib og dets metabolitter udskilles i human mælk. Det kan ikke udelukkes, at

amning vil indebære en risiko for den nyfødte/spædbarnet. Mødre bør frarådes at amme, mens de er i

behandling med Alecensa.

Fertilitet

Der er ikke gennemført dyrestudier med henblik på at evaluere Alecensas indvirkning på fertilitet. I de

generelle toksicitetsstudier er der ikke observeret negative virkninger på reproduktionsorganer hos

hanner eller hunner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Alecensa påvirker i beskeden grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienten skal

udvise forsigtighed, når der føres motorkøretøj og betjenes maskiner, da symptomatisk bradykardi (fx

synkope, svimmelhed, hypotension) eller synsforstyrrelser kan optræde under behandling med

Alecensa (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Data beskrevet nedenfor afspejler Alecensa-eksponering hos 405 patienter med ALK-positiv

fremskreden ikke-småcellet lungekræft i et randomiseret fase-III klinisk studie (BO28984) og to

enkeltarmede fase-II studier (NP28761, NP28673). Patienterne blev behandlet med den anbefalede

dosis på 600 mg to gange dagligt.

I fase II studierne (NP28761, NP28673; n=253) var medianvarigheden af Alecensa-eksponering 11

måneder. I BO28984 (ALEX; n=152) var medianvarigheden af crizotinib-eksponering 10,7 måneder.

De hyppigste bivirkninger (≥20%) var obstipation (35%), ødem (30%, inklusive perifert ødem, ødem,

generaliseret ødem, øjenlågsødem, periorbitalt ødem, ansigtsødem og lokaliseret ødem) og myalgi

(28%, inklusive myalgi og muskuloskeletale smerter).

Bivirkningsskema

Tabel 3 viser de bivirkninger, der er observeret i to kliniske fase II-studier NP28761 og NP28673, og i

et klinisk fase III-studie ( (BO28984:ALEX) samt efter markedsføring, hos patienter, der fik Alecensa.

Bivirkningerne i tabel 3 præsenteres efter systemorganklasse og hyppighed, defineret på følgende

måde: meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1000 til <1/100),

sjælden (≥1/10.000 til <1/1000), meget sjælden (<1/10.000). Inden for de enkelte systemorganklasser

præsenteres bivirkningerne efter faldende hyppighed.

Tabel 3 Bivirkninger rapporteret i Alecensa studierne (NP28761, NP28673, BO28984;

n=405) og efter markedsføring hos patienter, der fik Alecensa

Systemorganklasse

Bivirkninger (MedDRA)

Alecensa

N=405

Alle grader

(%)

Hyppighedskategori

(alle grader)

Grad 3-4*

(%)

Blod og lymfesystem

Anæmi

Meget almindelig

Nervesystemet

Dysgeusi

Almindelig

Øjne

Synsforstyrrelser

Almindelig

Hjerte

Bradykardi

Almindelig

Luftveje, thorax og

mediastinum

Interstitiel lungesygdom/

pneumonitis

Ikke almindelig

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Meget almindelig

Kvalme

Meget almindelig

Diarré

Meget almindelig

Opkastning

Meget almindelig

Stomatitis

Almindelig

Lever

Forhøjet bilirubin

Meget almindelig

Forhøjet ASAT

Meget almindelig

Forhøjet ALAT

Meget almindelig

Forhøjet alkalisk

fosfatase**

Almindelig

Lægemiddelinduceret

leverskade

Ikke almindelig

Hud og subkutane væv

Udslæt

Meget almindelig

Øget lysfølsomhed

Almindelig

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Meget almindelig

Forhøjet kreatinkinase i

Blodet

Meget almindelig

Nyrer og urinveje

Forhøjet kreatinin i blodet

Almindelig

Akut nyreskade

Almindelig

Systemorganklasse

Bivirkninger (MedDRA)

Alecensa

N=405

Alle grader

(%)

Hyppighedskategori

(alle grader)

Grad 3-4*

(%)

Almene symptomer og reak-

tioner på

administrationsstedet

Ødem

Meget almindelig

Undersøgelser

Vægtstigning

Meget almindelig

* Inklusiv en bivirkning af grad 5

** Forhøjet alkalisk fosfatase blev rapporteret i perioden efter markedsføring og i pivotale

fase II og fase III kliniske studier.

inkluderer tilfælde af anæmi og nedsat hæmoglobin

inkluderer tilfælde af dysgeusi og hypogeusi

inkluderer tilfælde af sløret syn, nedsat syn, mouches volantes, nedsat synsskarphed,

astenopi og diplopi

inkluderer tilfælde af bradykardi og sinusbradykardi

inkluderer tilfælde af stomatitis og mundsår

inkluderer tilfælde af forhøjet bilirubin i blod, hyperbilirubinæmi og forhøjet konjugeret

bilirubin

inkluderer to patienter med rapporteret lægemiddelinduceret leverskade (MedDRA-term)

samt en patient med rapporteret grad 4 stigninger i ASAT og ALAT, som havde

dokumenteret lægemiddelinduceret leverskade ved leverbiopsi

inkluderer tilfælde af udslæt, makulopapuløst udslæt, acneiform dermatitis, erytem,

generaliseret udslæt, papuløst udslæt, kløende udslæt, makuløst udslæt og eksfolierende

udslæt

inkluderer tilfælde af myalgi og muskuloskeletale smerter

inkluderer tilfælde af perifert ødem, ødem, generaliseret

ødem, øjenlågsødem, periorbitalt

ødem, ansigstødem og lokaliseret ødem

Beskrivelse af udvalgte lægemiddelbivirkninger

Sikkerhedsprofilen af Alecensa var generelt tilsvarende i det pivotale fase III kliniske studie BO28984

(ALEX) og i fase II-studier (NP28761, NP28673).

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Der er observeret tilfælde af svær interstitiel lungesygdom/pneumonitis hos patienter behandlet med

Alecensa. I studierne (NP28761, NP28673, BO28984) oplevede 1 ud af 405 patienter behandlet med

Alecensa (0,2%) interstitiel lungesygdom af grad 3. Dette medførte seponering af Alecensa. I det fase-

III kliniske studie BO28984 blev interstitiel lungesygdom /pneumonitis ikke observeret hos patienter,

som fik Alecensa, mens 2,0 % af patienterne, som fik crizotinib, oplevede dette. Der var ingen

dødelige tilfælde af interstitiel lungesygdom i de kliniske studier. Patienterne skal monitoreres for

pulmonale symptomer indikative for pneumonitis (se pkt. 4.2 og 4.4).

Hepatotoksicitet

I studierne (NP28761, NP28673,BO28984) havde 2 patienter grad 3-4 ASAT/ALAT-stigninger med

dokumenteret lægemiddelinduceret leverskade ved leverbiopsi. Yderligere oplevede en patient en

bivirkning af grad 4 i form af lægemiddelinduceret leverskade. I to af tilfældene medførte dette til en

seponering af Alecensa. I studierne (NP28761, NP28673, BO28984) er der rapporteret bivirkninger i

form af forhøjet ASAT og ALAT hos henholdsvis 15% og 14% af patienterne behandlet med

Alecensa. Størstedelen af disse bivirkninger var af grad 1 og 2. Bivirkninger af grad ≥3 blev

rapporteret hos henholdsvis 3,7% og3,7% af patienterne. Bivirkningerne opstod som regel inden for de

første 3 behandlingsmåneder, var oftest forbigående og forsvandt ved midlertidig afbrydelse af

Alecensa-behandlingen (rapporteret for henholdsvis 1,5% og 3,0% af patienterne) eller dosisreduktion

(henholdsvis 2,2% og 1,2%). Henholdsvis 1,2% og 1,5% af patienterne seponerede Alecensa på grund

af forhøjet ASAT og ALAT.

I det fase-III kliniske studie BO28984 blev der observeret stigninger af ALAT eller ASAT af grad 3

eller 4 hos 5% af patienterne, som fik Alecensa, versus 15% og 11% af patienterne, som fik crizotinib.

Der er rapporteret forhøjet bilirubin hos 18% af patienterne behandlet med Alecensa i de kliniske

studier (NP28761, NP28673; BO28984). Størstedelen af tilfældene var af grad 1 og 2; grad 3-tilfælde

blev rapporteret hos 3,2% af patienterne. Tilfældene opstod som regel inden for de første 3

behandlingsmåneder, var oftest forbigående og de fleste forsvandt ved dosisændring. Forhøjet

bilirubin forårsagede dosisændringer hos 5,2% af patienterne og forhøjet bilirubin forårsagede

seponering af Alecensa behandling hos 1,5% af patienterne. Forhøjelser af bilirubin af grad 3 eller 4

forekom hos 3,3% af patienterne, som fik Alecensa, mens ingen af´patienterne, som fik crizotinib,

oplevede dette i fase-III studiet BO28984.

Samtidig stigning i ALAT eller ASAT ≥3 gange øvre referencegrænse og total-bilirubin ≥2 gange øvre

referencegrænse med samtidig normal alkalisk fosfatase sås hos 1 patient behandlet med Alecensa i

kliniske studier.

Patienternes leverfunktion bør monitoreres, inklusive ALAT, ASAT og total-bilirubin, som beskrevet i

pkt. 4.4, og afvigelser håndteres som anbefalet i pkt. 4.2.

Bradykardi

Tilfælde af bradykardi (8,9%) af grad 1 eller 2 er rapporteret hos patienter, der kliniske studier

(NP28761, NP28673, BO28984.) har været behandlet med Alecensa. Ingen patienter havde tilfælde af

grad ≥3.66 ud af 365 patienter (18%) behandlet med Alecensa havde en post-dosis hjertefrekvens på

under 50 slag per minut. I det fase-III kliniske studie BO28984 havde 15% af patienterne, som fik

Alecensa, en post-dosis hjertefrekvens på under 50 slag per minut versus 20% af patienterne, som fik

crizotinib. Patienter, som udvikler symptomatisk bradykardi, skal behandles som anbefalet i pkt. 4.2

og 4.4. Alecensa blev ikke seponeret på grund af bradykardi.

Svær myalgi og forhøjet kreatinkinase

Der er rapporteret tilfælde af myalgi (28%), herunder myalgi-hændelser (22%) og muskuloskeletale

smerter (7,4%) hos patienter, der i de kliniske fstudier (NP28761, NP28673, BO28984) er behandlet

med Alecensa. De fleste af tilfældene var af grad 1 eller 2; tre patienter (0,7%) havde en grad 3-

bivirkning. Dosisjustering af Alecensa på grund af disse bivirkninger var kun nødvendig hos to

patienter (0,5%). Alecensa blev ikke seponeret på grund af myalgi. Der er i studierne (NP28761,

NP28673, BO28984) også registreret stigning i kreatinkinase hos 43% af 362 patienter med

tilgængelige bestemmelser af kreatinkinase. Forekomst af grad 3-stigning i kreatinkinase var 3,7%.

Mediantiden til grad 3-stigning i kreatinkinase var 14 dage i de kliniske studier (NP28761, NP28673,

BO28984). Stigning i kreatinkinase var årsag til dosisjustering hos 3,2% af patienterne. Alecensa blev

ikke seponeret på grund af stigning i kreatinkinase. Svær myalgi er ikke rapporteret i det kliniske

studie BO28984. I det pivotale fase-III kliniske studie BO28984 (ALEX) var stigning i kreatinkinase

af grad 3 rapporteret hos 2,6% af patienter, som fik Alecensa og hos 1,3% af patienterne, som fik

crizotinib. Mediantiden til kreatinkinase stigning af grad 3 var henholdsvis 27,5 dage versus 369 dage.

Gastrointestinale bivirkninger

Obstipation (35%), kvalme (19%), diarré (16%) og opkastning (11%) var de hyppigst rapporterede

gastrointestinale bivirkninger. I de fleste tilfælde var disse bivirkninger af let eller moderat

sværhedsgrad. Der blev rapporteret grad 3-tilfælde af diarré (0,7%), kvalme (0,5%) og opkastning

(0,2%). Alecensa blev ikke seponeret på grund af disse bivirkninger. Mediantiden til debut af

obstipation, kvalme, diarré og/eller opkastning i de kliniske studier (NP28761, NP28673, BO28984)

var 21 dage. Frekvensen af disse bivirkninger faldt efter den første måneds behandling. I det fase-III

kliniske studie BO28984 oplevede en patient (0,2%) kvalme af grad 4 i Alecensa-armen og

forekomsten af kvalme, opkastning og diarré af grad 3-4 var henholdvis 3,3%, 3,3% og 2.0% i

crizotinib-armen.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Patienter, som oplever overdosering, skal monitoreres tæt, og generel understøttende behandling bør

initieres. Der er ingen specifik antidot mod overdosering med Alecensa.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere; ATC-kode:

L01XE36.

Virkningsmekanisme

Alectinib er en yderst selektiv og potent hæmmer af ALK- og RET-tyrosinkinase. I prækliniske studier

har hæmning af ALK-tyrosinkinase-aktivitet medført blokering af de efterfølgende signalveje,

inklusive STAT 3 og PI3K/AKT og induktion af tumorcelledød (apoptose).

Alectinib har udvist

in vitro

in vivo

aktivitet mod muterede former af ALK-enzymet, inklusive de

mutationer, der forårsager resistens over for crizotinib. Den primære metabolit af alectinib (M4) har

udvist tilsvarende potens og aktivitet

in vitro

Baseret på prækliniske data er alectinib ikke substrat for p-glykoprotein eller BCRP, der begge er

efflux-transportører i blod-hjerne-barrieren, og kan derfor passere til og tilbageholdes i

centralnervesystemet.

Klinisk virkning og sikkerhed

ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft

Tidligere ubehandlede patienter

Sikkerhed og virkning af Alecensa er undersøgt i et globalt, randomiseret, åbent, klinisk fase III-studie

(BO28984, ALEX) med tidligere ubehandlede, ALK-positive patienter med ikke-småcellet lungekræft.

Patienterne skulle have positiv central vævsprøvetest for ALK-proteinekspression ved Ventana

anti-ALK (D5F3) immunhistokemi (IHC), inden de kunne randomiseres i studiet.

Ialt blev 303 patienter inkluderet i fase III-studiet; 151 patienter blev randomiseret til crizotinib-armen

og 152 patienter til Alecensa-armen, hvor de fik Alecensa oralt, i den anbefalede dosis på 600 mg, 2

gange dagligt.

Stratifikationsfaktorer for randomisering var ECOG PS (0/1 vs. 2), race (asiatisk vs. ikke-asiatisk) og

CNS-metastaser ved

baseline

(ja vs. nej). Det primære endepunkt i studiet var at påvise bedre effekt af

Alecensa versus crizotinib på baggrund af progressionsfri overlevelse efter investigators vurdering

baseret på RECIST 1.1.

Baseline

-demografi og sygdomskarakteristika for Alecensa var medianalder

på 58 år (54 år for crizotinib), 55% kvinder (58% for crizotinib), 55% ikke-asiatiske (54% for

crizotinib), 61% der aldrig havde røget (65% for crizotinib), 93% med ECOG PS 0 eller 1 (93% for

crizotinib), 97% med stadie IV-sygdom (96% for crizotinib), 90% med adenocarcinomhistologi (94%

for crizotinib), 40% med CNS-metastaser ved

baseline

(38% for crizotinib) og 17% som tidligere

havde fået CNS-strålebehandling (14% for crizotinib).

Studiet opfyldte det primære endepunkt ved den primære analyse, hvor der påvistes en statistisk

signifikant forbedring i progressionsfri overlevelse, vurderet af investigator. Effektdata opsummeres i

Tabel 4 og Kaplan-Meier-kurven for progressionsfri overlevelse vurderet af investigator er vist i Figur

Tabel 4 Oversigt over effektresultater fra studie BO28984 (ALEX)

Crizotinib

N=151

Alecensa

N=152

Medianvarighed af opfølgning

(måneder)

17,6

(interval 0,3 – 27,0)

18,6

(interval 0,5 – 29,0)

Primær effektparameter

Progressionsfri overlevelse (investigator)

Antal patienter med hændelse n (%)

Median (måneder)

[95% konfidensinterval]

102 (68%)

11,1

[9,1; 13,1]

62 (41%)

[17,7; NE]

Hazardratio

[95% konfidensinterval]

Stratificeret log-rank p-værdi

0,47

[0,34; 0,65]

p <0,0001

Sekundære effektparametre

Progressionsfri overlevelse (uafhængig

bedømmelseskomité)*

Antal patienter med hændelse n (%)

Median (måneder)

[95% konfidensinterval]

92 (61%)

10,4

[7,7; 14,6]

63 (41%)

25,7

[19,9; NE]

Hazardratio

[95% konfidensinterval]

Stratificeret log-rank p-værdi

0,50

[0,36; 0,70]

p < 0,0001

Tid til CNS-progression (uafhængig

bedømmelseskomité)*,**

Antal patienter med hændelse n [%]

68 (45%)

18 (12%)

Årsagsspecifik

Hazardratio

[95% konfidensinterval]

Stratificeret log-rank p-værdi

0,16

[0,10; 0,28]

p < 0,0001

Kumulativ incidens af CNS-

progression ved 12 måneder

(uafhængig bedømmelseskomité)

[95% konfidensinterval]

41,4%

[33,2; 49,4]

9,4%

[5,4; 14,7]

Objektiv responsrate (investigator)*, ***

Respondere n (%)

[95% konfdensinterval]

114 (75,5%)

[67,8; 82,1]

126 (82,9%)

[76,0; 88,5]

Crizotinib

N=151

Alecensa

N=152

Samlet overlevelse*

Antal patienter med hændelse n [%]*

Median (måneder)

[95% konfidensinterval]

40 (27%)

[NE; NE]

35 (23%)

[NE; NE]

Hazardratio

[95% konfidensinterval)]

0,76

[0,48; 1,20]

Varighed af respons (investigator)

Median (måneder)

[95 % konfidensinterval]

N=114

11,1

[7,9; 13,0]

N=126

[NE; NE]

CNS-objektiv responsrate for patienter

med målbare CNS- metastaser ved

baseline

CNS-respondere n (%)

[95% konfidensinterval]

CNS-komplet respons n (%)

CNS-varighed af respons; median

(måneder)

[95% konfidensinterval]

N=22

11 (50,0%)

[28,2; 71,8]

1 (5%)

[2,1; 17,3]

N=21

17 (81,0%)

[58,1; 94,6]

8 (38%)

17,3

[14,8; NE]

CNS-objektiv responsrate for patienter

med målbare og ikke-målbare CNS-

metastaser ved

baseline

(uafhængig

bedømmelseskomité)

CNS-respondere n (%)

[95% konfidensinterval]

CNS-komplet respons n (%)

CNS-varighed af respons; median

(måneder)

[95% konfidensinterval]

N=58

15 (25,9%)

[15,3; 39,0]

5 (9%)

[3,2; 6,8]

N=64

38 (59,4%)

[46,4; 71,5]

29 (45%)

[17,3; NE]

* Sekundære nøgle-endepunkter i det hierakiske testforløb

** Konkurrerende risikoanalyse af CNS-progression, systemisk progression og død som

konkurrerende hændelser

*** 2 patienter i crizotinib-armen og 6 patienter i alectinib-armen havde komplet respons

CNS = centralnervesystem, NE = ikke-estimérbar;

Fordele mht. progressionsfri overlevelse var ensartet for patienter med CNS-metastaser ved

baseline

hazardratio

= 0,40; 95% konfidensinterval : 0,25-0,64, median progressionsfri overlevelse for

Alecensa = NE, 95% konfidensinterval: 9,2-NE, median progressionsfri overlevelse for crizotinib =

7,4 måneder, 95% konfidensinterval: 6,6-9,6) og uden CNS-metastaser ved

baseline

hazardratio

= 0,51; 95% konfidensinterval: 0,33-0,80; median progressionsfri overlevelse for

Alecensa = NE, 95% konfidensinterval: NE, NE, median progressionsfri overlevelse for crizotinib =

14,8 måneder, 95% konfidensinterval:10,8-20,3), hvilket indikerer, at Alecensa i begge subgrupper er

forbundet med større fordele end crizotinib.

Figur 1: Kaplan Meier-plot af progressionsfri overlevelse vurderet af investigator i BO28984

(ALEX)

Patienter, der tidligere er behandlet med crizotinib

Alecensas sikkerhed og virkning hos patienter med ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft, der

tidligere er behandlet med crizotinib, er undersøgt i to kliniske fase I/II-studier (NP28673 og

NP28761).

NP28673

Studie NP28673 var et enkeltarmet fase I/II-multicenterstudie med patienter med ALK-positiv

fremskreden ikke-småcellet lungekræft, der har oplevet progression under tidligere

crizotinibbehandling. Udover crizotinib kunne patienterne tidligere have været behandlet med

kemoterapi. I alt 138 patienter blev inkluderet i studiets fase II-del, hvor de fik Alecensa oralt i den

anbefalede dosis på 600 mg to gange dagligt.

Det primære endepunkt var at evaluere virkningen af Alecensa ved objektiv responsrate, bedømt af en

central uafhængig bedømmelseskomité ved anvendelse af RECIST (

Response Evaluation Criteria in

Solid Tumors

), version 1.1, i hele populationen (med og uden tidligere behandling med cytotoksisk

kemoterapi). Det co-primære endepunkt var at evaluere objektiv responsrate, bedømt af uafhængig

bedømmelseskomité ved anvendelse af RECIST, version 1.1, hos patienter, der tidligere havde været

behandlet med cytotoksisk kemoterapi. Med en lavere konfidensgrænse for den estimerede objektive

responsrate over den præspecificerede tærskel på 35% ville der opnås et statistisk signifikant resultat.

De patientdemografiske data svarede til data for en ikke-småcellet lungekræft ALK-positiv population.

De demografiske karakteristika for den samlede studiepopulation var 67% kaukasere, 26% asiater og

56% kvinder; medianalderen var 52 år. Størstedelen af patienterne havde ikke røget (70%).

Patienternes ECOG- performancestatus (

Eastern Cooperative Oncology Group

) ved

baseline

var 0

eller 1 hos 90,6% af patienterne og 2 hos 9,4% af patienterne. Ved inklusion i studiet var 99% af

patienterne i stadie IV, 61% havde hjernemetastaser, og 96% af patienterne havde tumorer

klassificeret som adenokarcinomer. Blandt de inkluderede patienter havde 20% oplevet progression

under tidligere behandling med crizotinib alene, og 80% havde oplevet progression under tidligere

behandling med crizotinib og mindst én kemoterapibehandling.

Studie NP28761

Studie NP28761 var et enkeltarmet fase I/II-multicenterstudie med patienter med ALK-positiv

fremskreden ikke-småcellet lungekræft, der har oplevet progression under behandling med crizotinib.

Udover crizotinib kunne patienterne tidligere have været behandlet med kemoterapi. I alt 87 patienter

blev inkluderet i studiets fase II-del, hvor de fik Alecensa oralt i den anbefalede dosis på 600 mg to

gange dagligt.

Det primære endepunkt var at evaluere virkning af Alecensa ved objektiv responsrate, bedømt af en

central uafhængig bedømmelseskomité ved anvendelse af RECIST, version 1.1. Med en lavere

konfidensgrænse for den estimerede objektive responsrate over den præspecificerede tærskel på 35%

ville der opnås et statistisk signifikant resultat.

De patientdemografiske data svarede til data for en ikke-småcellet lungekræft ALK-positiv population.

De demografiske karakteristika for den fulde studiepopulation var 84% var kaukasere, 8% asiater og

55% kvinder; medianalderen var 54 år. Størstedelen af patienterne havde ikke røget (62%).

Patienternes ECOG- performancestatus ved

baseline

var 0 eller 1 hos 89,7% af patienterne og 2 hos

10,3% af patienterne. Ved inklusion i studiet var 99% af patienterne i stadie IV, 60% havde

hjernemetastaser og 94% af patienterne havde tumorer klassificeret som adenokarcinomer. Blandt de

inkluderede patienter havde 26% oplevet progression under tidligere behandling med crizotinib alene

og 74% progression under tidligere behandling med crizotinib og mindst én kemoterapibehandling.

De primære virkningsresultater fra studie NP28673 og NP28761 præsenteres i Tabel 5. Tabel 6

indeholder en oversigt over en poolet analyse af CNS-endepunkter.

Tabel 5 Virkningsresultater fra studie NP28673 og NP28761

NP28673

Alecensa 600 mg

2 gange dagligt

NP28761

Alecensa 600 mg

2 gange dagligt

Median-varighed af opfølgning

(måneder)

(interval 1-30)

(interval 1-29)

Primære virkningsparametre

Objektiv responsrate (uafhængig

bedømmelseskomité) i RE-populationen

Respondere N (%)

[95% konfidensinterval]

N=122

62 (50,8%)

[41,6%; 60,0%]

35 (52,2%)

[39,7%; 64,6%]

Objektiv responsrate (uafhængig

bedømmelseskomité) hos patienter tidligere

behandlet med kemoterapi

Respondere N (%)

[95% konfidensinterval]

N = 96

43 (44,8%)

[34,6%; 55,3%]

Sekundære virkningsparametre

Varighed af respons (uafhængig

bedømmelseskomité)

Antal patienter med hændelse N (%)

Median (måneder)

[95% konfidensinterval]

36 (58,1%)

15,2

[11,2; 24,9]

20 (57,1%)

14,9

[6,9; NE]

Progressionsfri overlevelse (uafhængig

bedømmelseskomité)

Antal patienter med hændelse N (%)

Median varighed (måneder)

[95% konfidensinterval]

N = 138

98 (71,0%)

[5,6; 12,8]

58 (66,7%)

[6,3; 12,6]

NE = kan ikke estimeres, RE

respons kan evalueres

16 patienter havde ikke målbar sygdom ved

baseline v

urderet af uafhængig bedømmelseskomité og kunne ikke inkluderes i

populationen, der evalueredes for respons.

20 patienter havde ikke målbar sygdom ved

baseline

vurderet af uafhængig bedømmelseskomité og kunne ikke inkluderes i

populationen, der evalueredes for respons.

De objektive responsrater i studierne NP28673 og NP28761 var konsistente på tværs af subgrupper

med hensyn til patienternes

baseline

-karakteristika som alder, køn, race, ECOG-performancestatus,

metastaser i centralnervesystemet (CNS) og tidligere behandling med kemoterapi, særligt når man

tager det lille antal patienter i nogle subgrupper i betragtning.

Tabel 6 Resumé af pooled analyse af CNS-endepunkter fra studie NP28673 og NP28761

CNS-parametre (NP28673 og NP28761)

Alecensa 600 mg, 2 gange dagligt

Patienter med målbare CNS-læsioner ved baseline

CNS objektiv responsrate

(uafhængig

bedømmelseskomité)

Respondere (%)

[95% konfidensinterval]

Komplet respons

Partielt respons

CNS varighed af respons

(uafhængig bedømmelseskomité)

Antal patienter med hændelse (%)

Median (måneder)

[95% konfidensinterval]

N= 50

32 (64,0%)

[49,2%; 77,1%]

11 (22,0%)

21 (42,0%)

N=32

18 (56,3%)

11,1

[7,6; NE]

NE= kan ikke estimeres

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Alecensa i alle undergrupper af den pædiatriske population ved lungekarcinom (småcellet og

ikke-småcellet karcinom) (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske parametre for alectinib og den vigtigste aktive metabolit (M4) er karakteriseret

hos patienter med ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft og raske frivillige. Baseret på en

farmakokinetisk populationsanalyse var de geometrisk gennemsnitlige (variationskoefficient %) C

og AUC

0-12t

for alectinib ved

steady state

henholdsvis ca. 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%)

og 7.430 ng∙time/ml (45,7%). De geometrisk gennemsnitlige C

og AUC

0-12t

for M4 ved

steady

state

var henholdsvis ca. 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) og 2.810 ng∙time/ml (45,9%).

Absorption

Efter oral administration af 600 mg 2 gange dagligt til patienter med ALK-positiv ikke småcellet

lungekræft i forbindelse med et måltid absorberes alectinib, og T

nås efter 4-6 timer.

Ved vedvarende dosering af alectinib 600 mg 2 gange dagligt nås

steady state

inden for 7 dage.

Akkumuleringsratio ved 600 mg 2 gange dagligt var ca. 6-fold. En farmakokinetisk

populationsanalyse understøtter dosisproportionalitet for alectinib ved doser på 300-900 mg

administreret i forbindelse med et måltid.

Den absolutte biotilgængelighed af alectinib-kapsler, taget i forbindelse med et måltid, var 36,9%

(90% konfidensinterval: 33,9%; 40,3%) hos raske frivillige.

Efter administration af en enkelt oral dosis på 600 mg sammen med et fedt- og kalorierigt måltid steg

alectinib- og M4-eksponeringen ca. 3-fold i forhold til ved fastende tilstand (se pkt. 4.2).

Fordeling

Alectinib og den vigtigste metabolit M4 bindes i udstrakt grad til humane plasmaproteiner (>99%),

uafhængigt af koncentrationen af det aktive stof. Gennemsnitlig

in vitro

humant blod:plasma-

koncentrationsratio for alectinib og M4 er henholdsvis 2,64 og 2,50 ved klinisk relevante

koncentrationer.

Det geometrisk gennemsnitlige fordelingsvolumen ved

steady state

) for alectinib efter i.v.-

administration er 475 l, hvilket indikerer udtalt vævsfordeling.

Baseret på

in vitro

-data er alectinib ikke et P-gp-substrat. Alectinib og M4 er ikke BCRP-substrater

eller substrater for organisk anion-transporterende polypeptid (OATP) 1B1/B3.

Biotransformation

In vitro

metabolismestudier har vist, at CYP3A4 er det CYP-isozym, der primært er ansvarligt for

metaboliseringen af alectinib og hovedmetabolitten M4. Det estimeres at bidrage med 40-50% af

alectinib-metaboliseringen. Resultater fra et humant massebalancestudie har vist, at alectinib og M4 er

de vigtigste cirkulerende lægemiddeldele i plasma; de redegør for ca. 76% af den totale radioaktivitet i

plasma. Den geometrisk gennemsnitlige metabolit:moderstof-ratio ved

steady state

er 0,399.

Metabolitten M1b er detekteret som en mindre væsentlig metabolit

in vitro

og i plasma hos raske

frivillige. Dannelse af M1b-metabolitten og dens mindre væsentlige M1a-isomer katalyseres

sandsynligvis af en kombination af CYP-isozymer (også andre isozymer end CYP3A) og

aldehyddehydrogenase (ALDH)-enzymer.

In vitro

studier viser, at hverken alectinib eller den aktive hovedmetabolit (M4) hæmmer CYP1A2,

CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 ved klinisk relevante koncentrationer.

In vitro

hæmmede

alectinib ikke OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 eller OCT2 ved klinisk relevante koncentrationer.

Elimination

Efter administration af en enkelt oral dosis

C-mærket alectinib til raske frivillige udskiltes

størstedelen af radioaktiviteten i fæces (gennemsnitlig genfindelse 97,8%) med minimal udskillelse i

urinen (gennemsnitlig genfindelse 0,46%). Henholdsvis 84% og 5,8% af dosis udskiltes som

uomdannet alectinib og M4.

Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse var alectinibs tilsyneladende clearance (CL/F) 81,9

l/time. Det geometriske gennemsnit af estimaterne for alectinibs individuelle halveringstid var 32,5

time. De tilsvarende værdier for M4 var henholdsvis 217 l/time og 30,7 timer.

Farmakokinetik hos særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

En ubetydelig del af alectinib og den aktive metabolit M4 udskilles uomdannet i urinen (<0,2% af

dosis). Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse svarer eksponeringen af alectinib og M4 hos

patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion til eksponeringen hos patienter med normal

nyrefunktion. Alectinibs farmakokinetik er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat

nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Da alectinib primært metaboliseres i leveren kan nedsat leverfunktion øge plasmakoncentrationen af

alectinib og/eller den primære metabolit M4. Baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse svarer

eksponeringen af alectinib og M4 hos patienter med let nedsat leverfunktion til eksponeringen hos

patienter med normal leverfunktion.

Efter administration af en enkelt oral dosis af 300 mg alectinib til forsøgspersoner med svært (Child-

Pugh C) nedsat leverfunktion var alectinibs C

det samme og AUC

var 2,2 gange højere

sammenlignet med disse parametre hos tilsvarende raske forsøgspersoner. C

og AUC

for M4 var

henholdsvis 39% og 34 % lavere og resulterede i at den samlede eksponering af alectinib og M4

(AUC

) var 1,8 gange højere hos patienter med svært nedsat leverfunktion sammenlignet med

eksponeringen hos tilsvarende raske forsøgspersoner.

Studiet vedrørende nedsat leverfunktion inkluderede også en gruppe med moderat (Child-Pugh B)

nedsat leverfunktion og viste begrænset højere eksponering af alectinib hos denne gruppe

sammenlignet med eksponeringen hos tilsvarende raske forsøgspersoner. Forsøgspersonerne i Child

Pugh B-gruppen havde dog generelt ikke unormale værdier af bilirubin, albumin eller prothrombin-tid,

som tyder på, at de ikke fuldt ud repræsenterer individer med moderat nedsat leverfunktion med nedsat

metabolisk kapacitet.

Virkning i relation til alder, kropsvægt, race og køn

Alder, kropsvægt, race og køn påvirkede ikke den systemiske eksponering af alectinib og M4 i

betydelig grad. Spændet i kropsvægt for patienter inkluderet i kliniske studier er 36,9-123 kg. Der

foreligger ingen data for patienter med ekstrem kropsvægt (>130 kg) (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Karcinogenicitet

Der er ikke gennemført karcinogenicitetsstudier med henblik på at undersøge Alecensas karcinogene

potentiale.

Mutagenicitet

Alectinib var ikke mutagent

in vitro

i en bakteriel tilbagemutationstest (Ames), men inducerede en

svag stigning i numeriske afvigelser i den cytogene

in vitro

test i kinesiske hamsterlunge (CHL)-celler

med metabolisk aktivering og i mikronuklei i en mikronukleustest i knoglemarv fra rotter.

Mekanismen bag mikronukleus-induktionen var abnorm kromosomsegregering (aneugenicitet) og ikke

en klastogen påvirkning af kromosomer.

Nedsat fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier hos dyr med henblik på at evaluere effekten af Alecensa. I

generelle toksikologiske studier er der ikke observeret indvirkning på hanners eller hunners

reproduktionsorganer. Disse studier er udført med rotter og aber eksponeret for doser svarende til eller

højere end henholdsvis 2,6 og 0,5 gange den humane eksponering, målt ved AUC, ved den anbefalede

dosis på 600 mg 2 gange dagligt.

Teratogenicitet

Alectinib forårsagede embryo-føtal toksicitet hos drægtige rotter og kaniner. Hos drægtige rotter

forårsagede alectinib totalt embryo-føtalt tab (abort) ved eksponeringer 4,5 gange den humane

eksponering (AUC) samt små fostre med forsinket ossifikation og mindre organmisdannelser ved

eksponeringer 2,7 gange den humane eksponering (AUC). Hos drægtige kaniner forårsagede alectinib

embryo-føtalt tab, små fostre og øget forekomst af skeletale variationer ved eksponeringer 2,9 gange

den humane eksponering (AUC) ved den anbefalede dosis.

Andet

Alectinib absorberer UV-lys mellem 200 og 400 nm og har udvist fototoksisk potentiale i en

in vitro

lyssikkerhedstest efter UVA-bestråling af dyrkede musefibroblaster.

I toksikologiske studier med gentagen dosering til rotter og aber omfattede målorganer ved klinisk

relevant eksponering bl.a. det erytropoietiske system, gastrointestinalkanalen samt lever og galdeveje.

Der er observeret abnorm erytrocytmorfologi ved eksponeringer svarende til eller højere end 10-60%

af den humane eksponering (AUC) ved den anbefalede dosis. Proliferativ zoneudvidelse i den

gastrointestinale mucosa sås hos begge arter ved eksponeringer svarende til eller højere end 20-120%

af den humane eksponering (AUC) ved den anbefalede dosis. Forhøjet hepatisk alkalisk fosfatase

(ALP) og konjugeret bilirubin såvel som vakuolation/degeneration/nekrose af galdevejsepitel og

forstørrelse/fokal nekrose af hepatocytter blev observeret hos rotter og/eller aber ved eksponeringer

svarende til eller højere end 20-30% af den humane eksponering (AUC ved den anbefalede dosis.

En let hypotensiv effekt er observeret hos aber ved eksponeringer nogenlunde svarende til den klinisk

relevante eksponering.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Lactosemonohydrat

Hydroxypropylcellulose

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Carmellosecalcium

Kapselskal

Hypromellose

Carrageenan

Kaliumchlorid

Titandioxid (E171)

Majsstivelse

Carnaubavoks

Prægeblæk

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid (E172)

Indigocarminaluminium lake (E132)

Carnaubavoks

Hvid shellac

Glycerylmonooleat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blisterpakning:

Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt.

Beholder:

Opbevares i originalpakningen og hold beholderen tæt lukket for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium (PA/Alu/PVC/Alu) blisterkort med 8 hårde kapsler.

Pakningsstørrelse: 224 (4 pakker a 56) hårde kapsler.

HDPE beholder med børnesikret lukning og et integreret tørremiddel.

Pakningsstørrelse: 240 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørresler er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/16/1169/001

EU/1/16/1169/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 16. februar 2017

Dato for fornyelse af tilladelsen: 1. december 2017

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/376895/2018

EMEA/H/C/004164

_____________________________________________

Alecensa (alectinib)

Oversigt over Alecensa, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Alecensa, og hvad anvendes det til?

Alecensa er et kræftmiddel, der anvendes til behandling af voksne med ikkesmåcellet lungekræft

(NSCLC), når sygdommen er fremskreden og ikke har været behandlet tidligere eller har været

behandlet med et kræftmiddel, der hedder Xalkori (crizotinib).

Alecensa anvendes alene og kun ved NSCLC, der er "ALK-positiv", dvs. at kræftcellerne har visse

defekter i det gen, der producerer proteinet ALK (anaplastisk lymfom kinase).

Alecensa indeholder det aktive stof alectinib.

Hvordan anvendes Alecensa?

Alecensa udleveres kun på recept, og behandlingen skal påbegyndes og overvåges af en læge med

erfaring i brug af kræftmedicin. Det bør på forhånd være fastslået ved hjælp af passende metoder, at

patienten har gendefekten for ALK (er "ALK-positiv").

Lægemidlet fås som kapsler (150 mg). Den anbefalede dosis er normalt 4 kapsler, der tages to gange

om dagen i forbindelse med et måltid (1 200 mg i alt). Til patienter med svært nedsat leverfunktion er

den anbefalede dosis 3 kapsler, der tages to gange om dagen i forbindelse med et måltid (900 mg i

alt). Hvis der opstår bivirkninger, kan lægen nedsætte dosis eller midlertidigt standse behandlingen. I

visse tilfælde bør behandlingen standses fuldstændigt.

Hvis du ønsker flere oplysninger om anvendelsen af Alecensa, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvordan virker Alecensa?

ALK tilhører en familie af proteiner, der kaldes receptor-tyrosinkinaser, (RTK), som medvirker ved

cellers vækst og ved udviklingen af nye blodkar, der forsyner dem. Hos patienter med ALK-positiv

NSCLC dannes en unormal form af ALK, der stimulerer kræftcellerne til at dele sig og vokse

Alecensa (alectinib)

EMA/376895/2018

Side 2/3

ukontrolleret. Det aktive stof i Alecensa, alectinib, virker ved at blokere aktiviteten af ALK, hvorved

kræftens vækst og udbredelse nedsættes.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Alecensa?

Det er i tre studier blevet påvist, at Alecensa er effektivt til at behandle ALK-positiv NSCLC.

Der er gennemført to hovedstudier med i alt 225 patienter, hos hvem sygdommen udviklede sig på

trods af tidligere behandling med Xalkori (crizotinib). Alecensa blev ikke sammenlignet med anden

behandling eller placebo (et uvirksomt stof) i nogen af de to studier. Virkningen af behandlingen

(responsen) blev vurderet ved kropsskanning og standardiserede kriterier for organtumorer. Ved

fuldstændig respons forstås, at patienten ikke har tilbageværende tegn på kræft.

I det første studie var der ifølge de behandlende læger på analysetidspunktet fuldstændig eller delvis

respons på lægemidlet hos ca. 52 % af de patienter, der fik Alecensa (35 ud af 67). I det andet studie

var der på analysetidspunktet komplet eller delvis respons hos 51 % (62 ud af 122 patienter).

Responsen varede i gennemsnit 14,9 måneder i det første studie og 15,2 måneder i det andet studie.

Det tredje studie omfattede 303 patienter med ALK-positiv NSCLC, der ikke tidligere var blevet

behandlet. Alecensa blev sammenlignet med Xalkori, og virkningen blev hovedsagelig målt på, hvor

længe patienterne levede, uden at sygdommen forværredes. Efter et års behandling havde 68 % af de

patienter, der fik Alecensa, ikke oplevet sygdomsforværring sammenlignet med 49 % blandt de

patienter, der fik Xalkori.

Hvilke risici er der forbundet med Alecensa?

De hyppigste bivirkninger ved Alecensa (som optræder hos mere end 2 ud af 10 patienter) er

forstoppelse, muskelsmerter og ødem (hævelse), herunder i anklerne og fødderne, ansigtet,

øjenlågene og omkring øjnene.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger ved Alecensa fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Alecensa godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur besluttede, at fordelene ved Alecensa opvejer risiciene, og at det

kan godkendes til anvendelse i EU.

Der er på nuværende tidspunkt meget få behandlingsmuligheder for patienter, hos hvem sygdommen

udvikler sig under behandling med Xalkori eller kort tid derefter, og Alecensa kan være gavnlig hos

disse patienter. Alecensa var også bedre end Xalkori til behandling af tidligere ubehandlede patienter

med ALK-positiv NSCLC. Alecensas sikkerhedsprofil blev anset for acceptabel og for at svare til andre

ALK-hæmmeres sikkerhedsprofil.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Alecensa?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Alecensa.

Som for alle lægemidler bliver oplysningerne vedrørende brugen af Alecensa løbende overvåget.

Indberettede bivirkninger ved Alecensa vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige

forholdsregler for at beskytte patienterne.

Alecensa (alectinib)

EMA/376895/2018

Side 3/3

Andre oplysninger om Alecensa

Alecensa modtog en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 16. februar 2017.

Yderligere information om Alecensa findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 06-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information