Alea 40/10 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
AMLODIPINBESILAT, OLMESARTAN MEDOXOMIL
Tilgængelig fra:
Menarini International Operation
ATC-kode:
C09DB02
INN (International Name):
AMLODIPINBESILAT, OLMESARTAN MEDOXOMIL
Dosering:
40/10 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
42070
Autorisation dato:
2009-04-14

2. juli 2018

PRODUKTRESUMÉ

for

Alea, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

25477

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Alea

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

20/5 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 20 mg olmesartanmedoxomil og 5 mg amlodipin

(som amlodipinbesilat).

40/5 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil og 5 mg amlodipin

(som amlodipinbesilat).

40/10 mg

Hver filmovertrukket tablet indeholder 40 mg olmesartanmedoxomil og 10 mg amlodipin

(som amlodipinbesilat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

20/5 mg

Hvid, rund, filmovertrukket tablet 6 mm mærket med C73 på den ene side.

40/5 mg

Cremefarvet, rund, filmovertrukket tablet 8 mm mærket med C75 på den ene side.

40/10 mg

Rødbrun, rund, filmovertrukket tablet 6 mm mærket med C777 på den ene side.

42070_spc.doc

Side 1 af 25

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Alea er indiceret til voksne patienter, som ikke opnår tilstrækkelig blodtrykskontrol med

olmesartanmedoxomil eller amlodipin alene (se pkt. 4.2 og 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Voksne

Den anbefalede dosis af Alea er 1 tablet daglig.

Alea 20/5 mg filmovertrukne tabletter er egnet til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

blodtrykskontrol med 20 mg olmesartanmedoxomil eller 5 mg amlodipin alene.

Alea 40/5 mg filmovertrukne tabletter er egnet til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

blodtrykskontrol med Alea 20/5 mg.

Alea 40/10 mg filmovertrukne tabletter er egnet til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

blodtrykskontrol med Alea 40/5 mg.

Det anbefales at titrere dosis af de enkelte komponenter trinvist, inden der skiftes til den

faste kombination. Hvis det er klinisk relevant, kan det overvejes at skifte direkte fra

monoterapi til den faste kombination.

Patienter, som får olmesartanmedoxomil og amlodipin som separate tabletter, kan for at

gøre det lettere skifte til Alea med samme doser af komponenterne.

Alea kan indtages med eller uden føde.

Ældre (65 år eller ældre)

Det er normalt ikke påkrævet at justere den anbefalede dosis hos ældre mennesker

, men der

skal udvises forsigtighed ved dosisøgning

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Såfremt det er nødvendigt at optitrere til den maksimale dosis på 40 mg olmesartan-

medoxomil dagligt, bør blodtrykket monitoreres nøje.

Nedsat nyrefunktion

Den maksimale dosis olmesartanmedoxomil til patienter med mild til moderat nedsættelse

af nyrefunktionen (kreatininclearance 20-60 ml/min) er 20 mg olmesartanmedoxomil én

gang dagligt grundet begrænset erfaring med større doser til denne gruppe patienter. Alea

bør ikke anvendes til patienter med svær nedsættelse af nyrefunktionen (kreatininclearance

<20 ml/min) (se pkt. 4.4 og 5.2). Det anbefales at monitorere kaliumniveau og kreatinin-

clearance hos patienter med moderat nedsættelse af nyrefunktionen.

Nedsat leverfunktion

Alea skal bruges med forsigtighed hos patienter med let til moderat leverfunktions-

nedsættelse (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos patienter med moderat leverfunktionsnedsættelse

anbefales en initialdosis på 10 mg olmesartanmedoxomil 1 gang dagligt, og den maksimale

42070_spc.doc

Side 2 af 25

dosis bør ikke overstige 20 mg 1 gang dagligt. Nøje monitorering af blodtryk og

nyrefunktion anbefales hos patienter med nedsat leverfunktion, som allerede tager

diuretika og/eller andre antihypertensive midler. Der er ingen erfaring med

olmesartanmedoxomil hos patienter med svær leverfunktionsnedsættelse.

Som med alle andre calciumantagonister er amlodipins halveringstid forlænget hos

patienter med nedsat leverfunktion, og anbefalinger vedrørende dosering er ikke fastlagt.

Alea bør derfor gives med forsigtighed til denne patientgruppe. Amlodipins

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt i forbindelse med svært nedsat leverfunktion. Hos

patienter med nedsat leverfunktion bør amlodipin indledes med den laveste dosis og

titreres langsomt. Anvendelse af Alea til patienter med svært nedsat leverfunktion er

kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Aleas sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Tabletten bør indtages med rigelig væske (f.eks. et glas vand). Tabletten bør ikke tygges,

og den bør tages på samme tidspunkt hver dag.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer, over for dihydropyridin-derivater eller over for

et eller flere af hjælpestofferne

anført i

pkt. 6.1.

Graviditetens 2. og 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Svær leverinsufficiens og obstruktion af galdegangen (se pkt. 5.2).

På grund af Aleas indhold af amlodipin er lægemidlet også kontraindiceret hos patienter

med:

Svær hypotension

Shock (inklusive kardiogent shock)

Obstruktion af udløbet fra venstre ventrikel (fx svær aortastenose)

Hæmodynamisk ustabil hjerteinsufficiens efter akut myokardieinfarkt

Samtidig brug af Alea og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se

pkt. 4.5 og 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med hypovolæmi eller natriumdepletering

Symptomatisk hypotension, specielt efter den første dosis, kan forekomme hos patienter,

der er volumen- og/eller natriumdepleterede efter kraftig diuretisk behandling, saltfattig

diæt, diarré eller opkastning. Det anbefales at korrigere denne tilstand inden indgivelse af

Alea eller udføre nøje medicinsk overvågning ved behandlingsstart.

Andre tilstande med stimulation af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

Hos patienter, hvis kartonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (f.eks. patienter med svær kongestiv hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, herunder nyrearteriestenose), har behandling med andre

42070_spc.doc

Side 3 af 25

lægemidler, som påvirker dette system, såsom angiotensin II-receptorantagonister, været

forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde med akut nyresvigt.

Renovaskulær hypertension

Der er øget risiko for svær hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral

nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt fungerende nyre behandles med

lægemidler, der påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

Nedsat nyrefunktion og nyretransplantation

Når Alea anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, bør der udføres periodisk

monitorering af serumkalium- og kreatininniveauerne. Anvendelse af Alea frarådes til

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 20 ml/min) (se pkt. 4.2

og 5.2). Der foreligger ingen erfaring med indgivelse af Alea til patienter med nylig

nyretransplantation eller til patienter med terminal nyreinsufficiens (dvs.

kreatininclearance <12 ml/min.).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion

(inklusive akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere

med angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Nedsat leverfunktion

Optagelse af amlodipin og olmesartanmedoxomil er øget hos patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 5.2). Alea bør anvendes med forsigtighed til patienter med let til

moderat nedsat leverfunktion. Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion bør dosis af

olmesartanmedoxomil ikke overskride 20 mg (se pkt. 4.2). Hos patienter med nedsat

leverfunktion bør amlodipin indledes med en dosis i den lave ende af dosisintervallet, og

der bør udvises forsigtighed både ved indledning af behandlingen og ved dosisøgning.

Anvendelse af Alea til patienter med svært nedsat leverfunktion er kontraindiceret (se pkt.

4.3).

Hyperkaliæmi

Som ved andre angiotensin II-antagonister og ACE-hæmmere kan der opstå hyperkaliæmi

under behandlingen, især i forbindelse med nedsat nyrefunktion og/eller hjertesvigt (se pkt.

4.5). Nøje monitorering af serumkalium hos patienter i risikogruppen anbefales.

Samtidig brug af kaliumtilskud, kaliumbesparende diuretika, kaliumholdige

salterstatninger eller andre lægemidler, der kan forhøje kaliumniveauet (heparin etc.) bør

foretages med forsigtighed og med hyppig monitorering af kaliumniveauet.

Lithium

Som ved andre angiotensin II-receptorantagonister må samtidig brug af Alea og lithium

frarådes (se pkt. 4.5).

42070_spc.doc

Side 4 af 25

Aorta- eller mitralstenose; obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

På grund af amlodipinkomponenten i Alea, og ligesom med andre vasodilatatorer bør der

udvises særlig forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller

obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme

Patienter med primær aldosteronisme vil normalt ikke respondere på antihypertensive

lægemidler, der virker ved hæmning af renin-angiotensinsystemet. Anvendelse af Alea

frarådes derfor hos denne patientgruppe.

Hjertesvigt

Som konsekvens af hæmningen af renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan der forventes

ændringer i nyrefunktionen hos modtagelige individer. Hos patienter med alvorlig

hjertesvigt, hvis nyrefunktion kan afhænge af renin-angiotensin-aldosteronsystemets

aktivitet, er behandling med angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere)

og angiotensin II-receptorantagonister sat i forbindelse med oliguri og/eller progredierende

azotæmi og (sjældent) med akut nyresvigt og/eller dødsfald.

Der bør udvises forsigtighed ved behandling af patienter med hjertesvigt. I et langtids-

placebokontrolleret studie omfattende patienter med svær hjerteinsufficiens (NYHA-klasse

III og IV) blev lungeødem rapporteret med en højere hyppighed i amlodipingruppen

sammenlignet med placebogruppen (se pkt. 5.1). Calciumantagonister, inklusive

amlodipin, skal anvendes med forsigtighed til patienter med kongestiv hjertesvigt, da de

kan øge risikoen for fremtidige hjertetilfælde og død.

Sprue-lignende enteropati

Der er rapporteret meget sjældne tilfælde af svær, kronisk diaré med omfattende vægttab

hos patienter, der tager olmesartan i nogle få måneder eller år efter initiering af

behandlingen. Det skyldes muligvis en lokaliseret forsinket overfølsomhedsreaktion.

Tarmbiopsier hos patienter har ofte påvist villøs atrofi. Hvis en patient får disse symptomer

under behandling med olmesartan, og i mangel af andre tilsyneladende ætiologier, skal

behandlingen med olmesartan straks seponeres og må ikke genoptages. Hvis diarré ikke

forbedres i løbet af ugen efter seponering, bør yderligere specialistrådgivning (f.eks. en

gastroenterolog) overvejes.

Etniske forskelle

Som ved alle andre angiotensin II-receptorantagonister er Aleas blodtrykssænkende effekt

noget mindre hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, muligvis på grund af en

større forekomst af lav reninstatus hos den sorte hypertensive population.

Ældre

Hos ældre mennesker skal der udvises forsigtighed ved dosisøgning (se pkt. 5.2).

Graviditet

Behandling med AIIRAs bør ikke påbegyndes under graviditet. Ved planlægning af

graviditet bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv behandling med en kendt

sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre fortsat behandling med

AIIRAs vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet bør behandling med AIIRAs

seponeres omgående, og alternativ antihypertensiv behandling eventuelt indledes (se pkt.

4.3 og 4.6).

42070_spc.doc

Side 5 af 25

Andet:

Som ved ethvert antihypertensionsmiddel kan et for kraftigt blodtryksfald hos patienter

med iskæmisk hjertesygdom eller iskæmisk cerebrovaskulær sygdom medføre

myokardieinfarkt eller apopleksi.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. filmovertrukket

tablet, dvs. den er i det væsentlige natrium-fri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Potentielle interaktioner, der knytter sig til kombinationen i Alea

Samtidig anvendelse, som der skal tages højde for

Andre antihypertensive midler

Aleas blodtrykssænkende effekt kan forstærkes ved samtidig brug af andre

antihypertensiva (f.eks. alfablokkere, diuretika)

Mulige interaktioner, der knytter sig til olmesartanmedoxomil-komponenten i Alea

Samtidig anvendelse frarådes

ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor-blokkere eller aliskiren

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-

aldosteronsystemet (RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere,

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af

bivirkninger som hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut

nyresvigt) sammenlignet med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3,

4.4 og 5.1).

Lægemidler, der påvirker kaliumniveauet

Samtidig brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige

salterstatninger eller andre lægemidler, der kan forhøje serum-kalium (f.eks. heparin og

ACE-hæmmere), kan give forhøjet serum-kalium (se pkt. 4.4). Hvis lægemidler, der

påvirker kaliumniveauet, ordineres i kombination med Alea, tilrådes overvågning af

plasmakoncentrationen af kalium.

Lithium

Reversible stigninger i serum-lithium og toksicitet er indberettet i forbindelse med

samtidig administration af lithium og angiotensinkonverterende enzymhæmmere samt i

sjældne tilfælde angiotensin II-antagonister. Kombineret brug af Alea og lithium frarådes

derfor (se pkt. 4.4). Hvis det bliver nødvendigt at anvende Alea og lithium samtidig,

tilrådes omhyggelig overvågning af serum-lithium.

Forsigtighed påkrævet ved samtidig brug

Nonsteroide antiinflammatoriske midler (NSAID) inklusiv selektive COX-2-hæmmere,

acetylsalicylsyre (> 3 g/dag) og ikke-selektive NSAID

Ved samtidig brug af angiotensin II-antagonister og NSAID kan der opstå en svækkelse af

den blodtrykssænkende effekt. Desuden kan samtidig brug af angiotensin II-antagonister

42070_spc.doc

Side 6 af 25

og NSAID føre til en øget risiko for forværring af nyrefunktionen og en stigning i serum-

kalium.

Monitorering af nyrefunktionen i begyndelsen af en sådan samtidig behandling tilrådes

såvel som adækvat hydrering af patienten.

Anionbytteren colesevelam

Ved kombination med colesevelamhydrochlorid reduceres den systemiske eksponering for

olmesartan og den maksimale plasmakoncentration af dette lægemiddel, og desuden

reduceres t

. Administration af olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før

colesevelamhydrochlorid nedsatte interaktionen mellem disse lægemidler. Det bør

overvejes at administrere olmesartanmedoxomil mindst 4 timer før en dosis

colesevelamhydrochlorid (se pkt. 5.2).

Yderligere oplysninger

Efter behandling med et antacidum (aluminiummagnesiumhydroxid) sås en beskeden

reduktion i olmesartans biotilgængelighed.

Olmesartanmedoxomil havde ingen signifikant virkning på warfarins farmakokinetik eller

farmakodynamik eller digoxins farmakokinetik. Hos raske forsøgspersoner havde samtidig

administration af olmesartanmedoxomil og pravastatin ingen klinisk relevant virkning på

de to stoffers farmakokinetik.

Olmesartan udøvede ingen klinisk relevant hæmning af de humane cytochrom P450-

enzymer 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 in vitro og ingen eller kun minimal

inducerende virkning på cytochrom P450-aktivitet hos rotter. Der forventes ingen klinisk

relevant interaktion mellem olmesartan og lægemiddelstoffer, der metaboliseres af de

nævnte cytochrom P450-enzymer.

Mulige interaktioner, der knytter sig til amlodipin-komponenten i Alea

Andre lægemidlers påvirkning af amlodipin

CYP3A4-hæmmere:

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere,

svampemidler af azoltypen, makrolider som f. eks. erythromycin og clarithromycin,

verapamil og diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins

plasmakoncentration. Den kliniske betydning af disse farmakokinetiske variationer kan

være mere udtalt hos ældre mennesker. Der er en øget risiko for hypotension. Det

anbefales at holde patienterne under nøje overvågning, og dosisjustering kan være

nødvendig.

CYP3A4-inducerende midler:

Ved samtidig administration af kendte CYP3A4-induktorer kan plasmakoncentrationen af

amlodipin variere. Blodtrykket skal derfor overvåges, og dosisjustering overvejes, både

under og efter samtidig administration af andre lægemidler især af kraftige CYP3A4-

inducerende stoffer (fx rifampicin, perikon).

Samtidig indtagelse af amlodipin og grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

biotilgængeligheden og derved den hypotensive virkning kan øges hos nogle patienter.

42070_spc.doc

Side 7 af 25

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med

hyperkaliæmi efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi

anbefales det, at samtidig indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos

patienter mistænkt for malign hypertermi og patienter, der behandles for malign

hypertermi.

Amlodipins påvirkning af andre lægemidler

Amlodipins blodtrykssænkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

antihypertensiva.

I kliniske interaktionsundersøgelser påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af

atorvastatin, digoxin eller warfarin.

Simvastatin

Samtidig administration af gentagne doser amlodipin på 10 mg og 80 mg simvastatin

medførte en stigning på 77 % i eksponeringen for simvastatin i forhold til simvastatin

alene. Doseringen af simvastatin skal begrænses til 20 mg dagligt hos patienter, der får

amlodipin.

Tacrolimus

Der er risiko for øget blodkoncentration af tacrolimus ved administration sammen med

amlodipin. For at undgå toksisk virkning af tacrolimus kræver administration af amlodipin

hos patienter i tacrolimusbehandling, at tacrolimuskoncentrationen i blodet overvåges og

tacrolimusdosis tilpasses efter behov.

Ciclosporin

I et prospektivt studie af nyretransplantationspatienter blev der observeret en forøgelse på

gennemsnitligt 40 % af minimumkoncentrationen af ciclosporin ved samtidig indigivelse

med amlodipin. Administration af Alea samtidigt med ciclosporin kan forøge

eksponeringen over for ciclosporin. Blodkoncentrationen af ciclosporin skal overvåges ved

samtidig administration, og ciclosporindosen bør reguleres efter behov.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet (se pkt. 4.3)

Der foreligger ikke data om brugen af Alea hos gravide kvinder. Der er ikke udført

undersøgelser af reproduktionstoksicitet hos dyr.

Olmesartanmedoxomil (aktivt indholdsstof i Alea)

Brug af angiotensin II-antagonister anbefales ikke i det første trimester af graviditeten (se

pkt. 4.4). Brug af angiotensin II-antagonister er kontraindiceret i graviditetens andet og

tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenitet ved behandling med ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er ikke konklusive, men en mindre

risikoforøgelse kan ikke udelukkes. Selv om der ikke foreligger kontrollerede

epidemiologiske data om risikoen ved angiotensin II-antagonister, kan lignende risici

forefindes for denne lægemiddelgruppe.

42070_spc.doc

Side 8 af 25

Medmindre fortsat behandling med angiotensin II-antagonister betragtes som værende

essentiel, bør patienter, der planlægger graviditet, skifte til andre antihypertensiva med en

etableret sikkerhedsprofil, der viser, at de er egnet til brug under graviditet. Ved konstatering

af graviditet bør behandling med angiotensin II-antagonister stoppes omgående, og anden

behandling skal indledes efter behov.

Det er påvist, at eksponering for angiotensin II-antagonister i andet og tredje semester kan

medføre human toksicitet hos fostre (nedsat nyrefunktion, oligohydramnion, forsinket

ossifikation af kraniet) og hos nyfødte (nyresvigt, hypotension, hyperkaliæmi). Se pkt. 5.3.

I tilfælde af eksponering for angiotension II-antagonister fra og med andet trimester bør

der udføres ultralydkontrol af nyrefunktion og kranium. Nyfødte, hvis mødre har taget

angiotensin II-antagonister, skal observeres nøje for hypotension (se afsnit 4.3 og 4.4).

Amlodipin (aktivt indholdsstof i Alea)

Data om et begrænset antal eksponerede graviditeter viser, at der ikke er bivirkninger af

amlodipin eller andre calciumantagonister for fostrets sundhed. Der findes dog risiko for

en forlænget fødsel.

Som følge heraf bør Alea ikke anvendes i graviditetens første trimester, og lægemidlet er

kontraindiceret i andet og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Olmesartan udskilles i modermælken hos diegivende rotter, men det vides ikke, om

olmesartan udskilles i human modermælk.

Amlodipin udskilles i modermælk. Den andel af moderens dosis, der overføres til

spædbarnet, er estimeret til at ligge i et interkvartilområdet på 3-7 % med et maksimum på

15 %. Amlodipins virkning på spædbørn er ikke kendt.

Under amning frarådes Alea, og alternative behandlinger med bedre påviste

sikkerhedsprofiler under amning anbefales, især under amning af et nyfødt eller for tidligt

født spædbarn.

Fertilitet

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse

patienter behandles med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at

afklare amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af

fertiliteten hos hanner (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Alea påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Svimmelhed, hovedpine, kvalme eller træthed kan dog somme tider forekomme

hos patienter, der behandles med antihypertensiva, hvilket kan nedsætte deres

reaktionsevne. Der skal udvises forsigtighed, særligt i starten af behandlingen.

4.8

Bivirkninger

De hyppigst indberettede bivirkninger fra behandling med Alea er perifert ødem (11,3 %),

hovedpine (5,3 %) og svimmelhed (4,5 %).

I tabellen nedenfor anføres bivirkninger af Alea opstået i kliniske studier eller sikkerheds-

undersøgelser af det godkendte præparat eller indberettet spontant samt bivirkninger af de

enkelte komponenter, olmesartanmedoxomil og amlodipin, ud fra disse stoffers kendte

sikkerhedsprofil.

42070_spc.doc

Side 9 af 25

Bivirkningerne er anført efter systemorganklasse og opstillet efter hyppighed som følger:

Almindelig (

1/100 til <1/10), ikke almindelig (

1/1.000 til <1/100), sjælden (

1/10.000

til <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

MedDRA

systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Olmesartan/

Amlodipin-

kombination

Olmesartan

Amlodipin

Blod og

lymfesystem

Leukocytopeni

Meget sjælden

Trombocytopeni

Ikke

almindelig

Meget sjælden

Immunsystemet

Allergisk reaktion/

lægemiddeloverføls

omhed

Sjælden

Meget sjælden

Anafylaktisk

reaktion

Ikke

almindelig

Metabolisme og

ernæring

Hyperglykæmi

Meget sjælden

Hyperkaliæmi

Ikke

almindelig

Sjælden

Hypertriglyceridæ

Almindelig

Hyperurikæmi

Almindelig

Psykiske

forstyrrelser

Konfusion

Sjælden

Depresson

Ikke

almindelig

Insomni

Ikke

almindelig

Irritabilitet

Ikke

almindelig

Nedsat libido

Ikke

almindelig

Stemningssving

(inklusive angst)

Ikke

almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Dysgeusi

Ikke

almindelig

Hovedpine

Almindelig

Almindelig

Almindelig

(især i

begyndelsen af

behandlingen)

Hypertoni

Meget sjælden

Hypæstesi

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Letargi

Ikke

almindelig

Paræstesi

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

42070_spc.doc

Side 10 af 25

MedDRA

systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Olmesartan/

Amlodipin-

kombination

Olmesartan

Amlodipin

Perifer neuropati

Meget sjælden

Ortostatisk

svimmelhed

Ikke

almindelig

Søvnforstyrrelser

Ikke

almindelig

Døsighed

Almindelig

Synkope

Sjælden

Ikke

almindelig

Tremor

Ikke

almindelig

Ekstrapyramidal

lidelse

Ikke kendt

Øjne

Synsforstyrrelser

(inklusive diplopi)

Almindelig

Ører og labyrint

Tinnitus

Ikke

almindelig

Vertigo

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Hjerte

Angina pectoris

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

(inkl.

Forværring af

angina

pectoris)

Arytmi (inklusive

bradykardi,

ventrikulær

takykardi og

atrieflimren)

Ikke

almindelig

Myokardieinfarkt

Meget sjælden

Palpitationer

Ikke

almindelig

Almindelig

Takykardi

Ikke

almindelig

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Ikke

almindelig

Sjælden

Ikke

almindelig

Ortostatisk

hypotension

Ikke

almindelig

Flushing

Sjælden

Almindelig

Vaskulitis

Meget sjælden

Luftveje, thorax og

mediastinum

Bronkitis

Almindelig

Hoste

Ikke

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Dyspnø,

Ikke

almindelig

Almindelig

42070_spc.doc

Side 11 af 25

MedDRA

systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Olmesartan/

Amlodipin-

kombination

Olmesartan

Amlodipin

Faryngitis

Almindelig

Rinitis

Almindelig

Ikke

almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter

Almindelig

Almindelig

Forandringer i

peristaltikken

(inklusive diarré og

obstipation)

Almindelig

Obstipation

Ikke

almindelig

Diarré

Ikke

almindelig

Almindelig

Mundtørhed

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Dyspepsi

Ikke

almindelig

Almindelig

Almindelig

Gastritis

Meget sjælden

Gastroenteritis

Almindelig

Gingival hyperplasi

Meget sjælden

Kvalme

Ikke

almindelig

Almindelig

Almindelig

Pankreatitis

Meget sjælden

Smerter i øvre

abdomen

Ikke

almindelig

Opkastning

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Sprue-lignende

enteropati (se

pkt. 4.4)

Meget sjælden

Lever og galdeveje

Forhøjede

leverenzymer

Almindelig

Meget sjælden

(for det meste

svarende til

galdestase)

Hepatitis

Meget sjælden

Ikterus

Meget sjælden

Hud og subkutane

væv

Alopeci

Ikke

almindelig

Angioneurotisk

ødem

Sjælden

Meget sjælden

Allergisk

dermatitis

Ikke

almindelig

Erythema

multiforme

Meget sjælden

Eksantem

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Eksfoliativ

Meget sjælden

42070_spc.doc

Side 12 af 25

MedDRA

systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Olmesartan/

Amlodipin-

kombination

Olmesartan

Amlodipin

dermatitis

Hyperhidrose

Ikke

almindelig

Fotosensibilitet

Meget sjælden

Pruritus

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Purpura

Ikke

almindelig

Quinckes ødem

Meget sjælden

Udslæt

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Misfarvning af

huden

Ikke

almindelig

Stevens-Johnson's

syndrom

Meget sjælden

Toksisk epidermal

nekrolyse

Ikke kendt

Urticaria

Sjælden

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Hævede ankler

Almindelig

Artralgi

Ikke

almindelig

Artritis

Almindelig

Rygsmerter

Ikke

almindelig

Almindelig

Ikke

almindelig

Muskelspasmer

Ikke

almindelig

Sjælden

Almindelig

Myalgi

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Smerter i

ekstremitet

Ikke

almindelig

Skeletsmerter

Almindelig

Nyrer og urinveje

Akut nyresvigt

Sjælden

Hæmaturi

Almindelig

Øget vandladnings-

frekvens

Ikke

almindelig

Vandladningsbesv

Ikke

almindelig

Nykturi

Ikke

almindelig

Pollakisuri

Ikke

almindelig

Nyreinsufficiens

Sjælden

Urinvejsinfektion

Almindelig

42070_spc.doc

Side 13 af 25

MedDRA

systemorganklasse

Bivirkninger

Hyppighed

Olmesartan/

Amlodipin-

kombination

Olmesartan

Amlodipin

Det reproduktive

system og mammae

Erektil

dysfunktion/

impotens

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Gynækomasti

Ikke

almindelig

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Asteni

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Almindelig

Smerter i brystet

Almindelig

Ikke

almindelig

Ansigtsødem

Sjælden

Ikke

almindelig

Træthed

Almindelig

Almindelig

Almindelig

Influenzalignende

symptomer

Almindelig

Letargi

Sjælden

Utilpashed

Ikke

almindelig

Ikke

almindelig

Ødem

Almindelig

Meget

almindelig

Smerter

Almindelig

Ikke

almindelig

Perifert ødem

Almindelig

Almindelig

”Pitting” ødem

Almindelig

Undersøgelser

Forhøjet kreatinin i

blodet

Ikke

almindelig

Sjælden

Forhøjet

kreatinkinase i

blodet

Almindelig

Nedsat kalium i

blodet

Ikke

almindelig

Forhøjet urinstof i

blodet

Almindelig

Forhøjet urinsyre i

blodet

Ikke

almindelig

Forhøjet gamma-

glutamyltransferase

Ikke

almindelig

Vægtstigning

Ikke

almindelig

Vægtfald

Ikke

almindelig

Der er rapporteret enkelttilfælde af rabdomyolyse med tidsmæssig sammenhæng med

indtagelse af angiotensin II-receptorantagonister. Der er set enkelte tilfælde af

ekstrapyramidale symptomer hos patienter behandlet med amlodipin.

42070_spc.doc

Side 14 af 25

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er ingen erfaring med overdosering af Alea. De mest sandsynlige symptomer på

overdosering med olmesartanmedoxomil er hypotension og takykardi. Bradykardi kan

muligvis forekomme i tilfælde af parasympatisk (vagal) stimulation. Overdosering med

amlodipin forventes at medføre kraftig perifer vasodilatation med udtalt hypotension og

muligvis takykardi. Udtalt og sandsynligvis langvarig systemisk hypotension inklusive

shock med dødelig udgang er rapporteret.

Behandling

Ved nylig indtagelse bør maveudskylning overvejes. Hos raske forsøgspersoner viste det

sig, at administration af aktivt kul – omgående eller inden for 2 timer efter indtagelse af

amlodipin - reducerede amlodipins absorptionshastighed væsentligt.

Klinisk signifikant hypotension p.g.a. overdosering med Alea kræver understøttende

behandling af hjerte-karsystemet, herunder hyppig monitorering af hjerte- og lunge-

funktionen, elevation af ekstremiteterne og kontrol af kredsløbets væskevolumen og

urinproduktion. En vasokonstriktor kan være gavnlig til at genoprette den vaskulære tonus

og blodtrykket, forudsat at der ikke er kontraindikation for dens anvendelse. Intravenøs

administration af calciumgluconat kan være gavnlig til ophævelse af den calciumkanal-

blokerende effekt.

Dialyse vil sandsynligvis ikke gavne, da amlodipin bindes til proteiner med høj affinitet.

Det vides ikke, om olmesartan kan fjernes ved dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 DB 02. Angiotensin II-antagonister og calciumantagonister.

42070_spc.doc

Side 15 af 25

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Alea

Virkningsmekanisme

Alea er en kombination af en angiotensin II-receptorantagonist, olmesartanmedoxomil, og

en calciumantagonist, amlodipinbesilat. Kombinationen af disse aktive indholdsstoffer

medfører en additiv antihypertensiv virkning, hvorved der opnås større blodtrykssænkning

end med blot den ene af komponenterne.

Klinisk virkning og sikkerhed

I et 8-ugers, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie med faktorielt design,

der omfattede 1940 patienter (71 % kaukasiske og 29 % ikke kaukasiske patienter),

resulterede behandling med hver kombinationsdosis af Alea i betydeligt større reduktioner

i diastolisk og systolisk blodtryk end de respektive komponenter som monoterapi (p

<0,0001). Den gennemsnitlige ændring i systolisk/diastolisk blodtryk var afhængig af

dosis: -24/-14 mmHg (20/5 mg-kombinationen), -25/-16 mmHg (40 mg/5mg-

kombinationen) og -30/-19 mmHg (40/10 mg-kombinationen).

Alea 40/5 mg reducerede systolisk/diastolisk blodtryk i siddende stilling med yderligere

2,5/1,7 mmHg i forhold til Alea 20/5 mg. Tilsvarende reducerede Alea 40/10 mg

systolisk/diastolisk blodtryk i siddende stilling med yderligere 4,7/3,5 mmHg i forhold til

Alea 40/5 mg.

Andelen af patienter, der nåede blodtryksmålet (< 140/90 mmHg for ikke-diabetiske

patienter og < 130/80 mmHg for diabetiske patienter) var 42,5 %, 51,0 % og 49,1 % for

henholdsvis Alea 20/5 mg, 40/5 mg og 40/10 mg.

Størstedelen af Aleas antihypertensive virkning indtraf generelt inden for de første 2 ugers

behandling.

Et andet dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret studie evaluerede virkningen af

at tilføje amlodipin til behandlingen af kaukasiske patienter, hvis blodtryk var

utilstrækkeligt kontrolleret efter 8 ugers monoterapi med 20 mg olmesartanmedoxomil.

Hos de patienter, der fortsat kun fik 20 mg olmesartanmedoxomil, blev det

systoliske/diastoliske blodtryk reduceret med -10,6/-7,8 mmHg efter endnu 8 uger.

Tilføjelsen af 5 mg amlodipin i 8 uger resulterede i en reduktion af det

systoliske/diastoliske blodtryk på -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).

Andelen af patienter, der nåede blodtryksmålet (< 140/90 mmHg for ikke-diabetiske

patienter og < 130/80 mmHg for diabetiske patienter), var 44,5 % for 20/5 mg-

kombinationen sammenlignet med 28,5 % for 20 mg olmesartanmedoxomil.

I et andet studie evalueredes tilføjelsen af forskellige doser olmesartanmedoxomil hos

kaukasiske patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret efter 8 ugers

monoterapi med 5 mg amlodipin.

Hos patienter, der fortsat kun fik 5 mg amlodipin, blev det systoliske/diastoliske blodtryk

reduceret med -9,9/ -5,7 mmHg efter endnu 8 uger. Tilføjelsen af 20 mg olmesartan-

medoxomil resulterede i en reduktion i det systoliske/diastoliske blodtryk på -15,3/-9,3

mmHg, og tilføjelsen af 40 mg olmesartanmedoxomil resulterede i en reduktion i det

systoliske/diastoliske blodtryk på -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).

Andelen af patienter, der nåede blodtryksmålet (< 140/90 mmHg for ikke-diabetiske

patienter og < 130/80 mmHg for diabetiske patienter), var 29,9 % for gruppen, der fortsat

fik 5 mg amlodipin alene, 53,5 % for Alea 20/5 mg og 50,5 % for Alea 40/5 mg.

42070_spc.doc

Side 16 af 25

Der foreligger ingen randomiserede data fra ikke-kontrollerede hypertensive patienter med

sammenligning af brug af middelstore doser af Alea som kombinationsterapi med

eskalering til monoterapi med maksimale doser af amlodipin eller olmesartan.

De 3 gennemførte studier bekræftede, at den blodtrykssænkende virkning af Alea 1 gang

dagligt blev opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer med trough-to-peak ratio

(forholdet mellem den blodtryksnedsættende virkning umiddelbart før indgift af næste

dosis og den maksimale virkning) på 71 % til 82 % for systolisk og diastolisk respons og

med bekræftelse af 24-timers effekt ved ambulatorisk blodtryksmåling.

Den antihypertensive virkning af Alea var den samme uanset alder og køn og den samme

hos patienter med og uden diabetes.

I to åbne, ikke-randomiserede fortsættelsesstudier blev der påvist 1 års vedvarende effekt

hos 82-86 % af patienterne ved brug af Alea 40/5 mg.

Olmesartanmedoxomil (aktiv indholdsstof i Alea)

Olmesartanmedoxomil-komponenten i Alea er en selektiv angiotensin II-

receptorantagonist (type AT

). Olmesartanmedoxomil omdannes hurtigt til den

farmakologiske aktive metabolit, olmesartan. Angiotensin II er det primære vasoaktive

hormon i renin-angiotensin-aldosteronsystemet, og det spiller en væsentlig rolle i

patofysiologien for hypertension. Angiotensin II virker gennem vasokonstriktion,

stimulering af aldosterons syntese og frigivelse, stimulation af hjertet og renal reabsorption

af natrium. Olmesartan blokerer den karkontraherende og aldosteronudskillende virkning

af angiotensin II ved at blokere bindingen til AT

-receptoren i væv, inklusive binyrer og

glat muskulatur i kar. Olmesartan virker uafhængigt af angiotensin II’s kilde eller

syntesevej. Olmesartans selektive antagonisme over for angiotensin II-receptorer (AT

fører til stigning i plasma-renin og plasma-angiotensin I og II, og et vist fald i plasma-

aldosteron.

I forbindelse med hypertension udvirker olmesartanmedoxomil et dosisafhængigt,

langvarigt fald i det arterielle blodtryk. Der er ikke påvist hypotension efter første dosis,

takyfylaksi under langtidsbehandling eller rebound hypertension efter brat indstilling af

behandlingen.

En daglig dosis olmesartanmedoxomil giver en effektiv og jævn blodtrykssænkning hen

over døgnet. En daglig dosis udvirkede blodtrykssænkning svarende til niveauet efter to

daglige doser med samme totale døgndosis.

Ved løbende behandling opnås maksimal blodtryksreduktion 8 uger efter indledning af

behandlingen, selv om der allerede kan ses en betydelig blodtrykssænkende virkning efter

2 ugers behandling.

Olmesartanmedoxomils virkning på mortalitet og morbiditet kendes endnu ikke.

I ROADMAP-studiet (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria

Prevention) af 4447 patienter med type 2-diabetes, normal albuminuri og mindst én

yderligere kardiovaskulær risikofaktor blev det undersøgt, om behandling med olmesartan

kan forsinke debut af mikroalbuminuri. Under den mediane opfølgningsperiode på 3,2 år

fik patienterne enten olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva

med undtagelse af ACE-hæmmere eller angiotensin II-antagonister.

42070_spc.doc

Side 17 af 25

Hvad angår det primære endepunkt, har studiet påvist en signifikant risikoreduktion i tid til

debut af mikroalbuminuri med olmesartan. Efter justering for forskelle i blodtryk var

denne risikoreduktion ikke længere statistisk signifikant. 8,2 % af patienterne (178 af

2160) i olmesartangruppen og 9,8 % (210 af 2139) i placebogruppen udviklede

mikroalbuminuri.

Hvad angår de sekundære endepunkter, forekom kardiovaskulære hændelser hos 96

patienter (4,3 %) der fik olmesartan, og hos 94 patienter (4,2 %) der fik placebo.

Incidensen af kardiovaskulær mortalitet var højere med olmesartanbehandling i forhold til

placebo (15 patienter (0,7 %) vs. 3 patienter (0,1 %)), selv om der sås omtrent samme

forekomst af ikke-fatal apopleksi (14 patienter (0,6 %) vs. 8 patienter (0,4 %)), ikke-fatalt

myokardieinfarkt (17 patienter (0,8 %) vs. 26 patienter (1,2 %)) og ikke-kardiovaskulær

mortalitet (11 patienter (0,5 %) vs. 12 patienter (0,5 %)). Der sås et højere antal dødsfald i

alt med olmesartan (26 patienter (1,2 %) vs. 15 patienter (0,7 %)), hvilket især skyldtes et

større antal fatale kardiovaskulære hændelser.

I ORIENT-studiet (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic

Nephropathy Trial) blev olmesartans virkninger på renale og kardiovaskulære værdier

undersøgt hos 577 randomiserede japanske og kinesiske patienter med type 2-diabetes og

åbenbar nefropati. Under en median opfølgningsperiode på 3,1 år fik patienterne enten

olmesartan eller placebo som supplement til andre antihypertensiva inklusive ACE-

hæmmere.

Det primære sammensatte endepunkt (tid til første hændelse i form af fordobling af

serumkreatinin, nyresygdom i terminalstadiet eller død uanset årsag) forekom hos 116

patienter i olmesartangruppen (41,1 %) og 129 patienter i placebogruppen (45,4 %) (HR

0,97 (95 % CI: 0,75 til 1,24); p=0,791). Det sammensatte sekundære kardiovaskulære

endepunkt forekom hos 40 patienter behandlet med olmesartan (14,2 %) og 53 patienter

behandlet med placebo (18,7 %). Dette sammensatte kardiovaskulære endepunkt omfattede

kardiovaskulær død hos 10 (3,5 %) patienter der fik olmesartan, versus 3 (1,1 %) der fik

placebo, samlet mortalitet 19 (6,7 %) versus 20 (7,0 %), ikke-fatal apopleksi 8 (2,8 %)

versus 11 (3,9 %) og ikke-fatalt myokardieinfarkt 3 (1,1 %) versus 7 (2,5 %).

Amlodipin (aktiv indholdsstof i Alea)

Amlodipin-komponenten i Alea er en calciumantagonist, der hæmmer influx af

calciumioner via cellemembranen gennem de spændingsafhængige kanaler af L-typen ind i

hjertet og glat muskulatur. Data fra dyrestudier indikerer, at amlodipin binder sig til både

dihydropyridiner og ikke-dihydropydiner. Amlodipin er relativt karselektiv med større

effekt på karvæggenes glatte muskulatur end på hjertemuskulaturen. Amlodipins

antihypertensive virkning skyldes en direkte afslappende effekt på glat muskulatur i

arterier og reducerer derved den samlede perifere modstand, som hjertet arbejder mod,

hvorved blodtrykket sænkes.

Hos hypertensive patienter fremkalder amlodipin en langvarig dosisafhængig reduktion i

arterielt blodtryk. Der er ikke påvist førstedosishypotension, takyfylaksi under langtids-

behandling eller tilbagevendende hypertension efter brat ophør af behandling.

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en

effektiv reduktion af blodtrykket i liggende, siddende og stående stilling. Kronisk brug af

amlodipin forbindes ikke med betydelige ændringer i hjertefrekvensen eller

plasmaniveauet af katekolaminer. Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion

42070_spc.doc

Side 18 af 25

reducerer amlodipin i terapeutiske doser renal karmodstand og øger glomerulær

filtrationshastighed og det effektive renale plasmaflow uden ændringer i filtrationsfraktion

eller proteinuri.

I hæmodynamiske studier med patienter med hjertesvigt og i kliniske studier, hvor der blev

udført arbejdstests hos patienter med hjertesvigt i NYHA-klasse II-IV, blev det påvist, at

amlodipin ikke medførte klinisk forværring bedømt ud fra arbejdskapacitet, venstre

ventrikels uddrivningskraft og kliniske symptomer.

Det fremgik af et placebokontrolleret studie (PRAISE), der var designet til at evaluere

patienter med hjertesvigt i NYHA-klasse III-IV, som blev behandlet med digoxin,

diuretika og ACE-hæmmere, at amlodipin ikke øgede risikoen for mortalitet eller for en

kombination af mortalitet og morbiditet hos patienter med hjertesvigt.

I en opfølgende langvarig placebokontrolleret undersøgelse (PRAISE-2) af amlodipin hos

patienter, som havde hjerteinsufficiens af NYHA-klasse III og IV uden kliniske symptomer

eller objektive fund, der tydede på underliggende iskæmi, og som fik ACE-hæmmere,

digitalis og diuretika i stabile doser, havde amlodipin ingen effekt på total eller

kardiovaskulær mortalitet. Hos den samme population blev amlodipin sat i forbindelse med

en øget rapportering af lungeødem til trods for, at der ikke sås en signifikant forskel i

incidensen af tiltagende hjerteinsufficiens ved sammenligning med placebo.

Behandling med henblik på forebyggelse af hjerteanfald (ALLHAT)

Der er udført et randomiseret, dobbeltblindt studie af morbiditet og mortalitet ved navn

ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

for at sammenligne nyere lægemiddelbehandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/døgn

(calciumantagonist) eller lisinopril 10-40 mg/døgn (ACE-hæmmer) som førstelinjeterapi

med et thiaziddiuretikum, chlorthalidon 12,5-25 mg/døgn til patienter med let til moderat

hypertension. I alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre blev randomiseret og

fulgt i gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én yderligere risikofaktor for

koronar hjertesygdom. Det kunne være tidligere myokardieinfarkt eller apopleksi > 6

måneder før rekruttering eller påvist anden kardiovaskulær sygdom med aterosklerose (i alt

51,5 %), type 2-diabetes (36,1 %), HDL-kolesterol < 35 mg/dl (11,6 %), venstresidig

ventrikelhypertrofi diagnosticeret med elektrokardiografi eller ekkokardiografi (20,9 %),

cigaretrygning (21,9 %). Det primære endepunkt omfattede fatal koronar hjertesygdom

eller ikke-fatal myokardieinfarkt. Der var ingen signifikant forskel i det primære endepunkt

mellem behandling baseret på amlodipin eller chlorthalidon: RR 0,98 (95 % KI [0,90-

1,07], p=0,65). Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (komponent

i det samlede kardiovaskulære endepunkt) signifikant højere i amlodipingruppen

sammenlignet med chlorthalidongruppen (10,2 % versus 7,7 %, RR 1,38 (95 % KI [1,25-

1,52], p<0,001). Der var ingen signifikant forskel i mortalitet uanset årsag mellem

behandling baseret på amlodipin eller chlorthalidon: RR 0,96 (95 % KI [0,89-1,02],

p=0,20).

Øvrig information

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

42070_spc.doc

Side 19 af 25

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Alea

Efter peroral indtagelse af Alea nås maksimale plasmakoncentrationer af olmesartan og

amlodipin efter henholdsvis 1,5-2 timer og 6-8 timer. Absorptionshastighed og – grad for

de to aktive stoffer i Alea svarer til absorptionshastighed og -grad efter indgivelse af de to

komponenter som separate tabletter. Føde har ingen indflydelse på biotilgængeligheden af

olmesartan og amlodipin fra Alea.

Olmesartanmedoxomil (aktivt indholdsstof i Alea)

Absorption og

fordeling

Olmesartanmedoxomil er et prodrug. Det konverteres hurtigt til den farmakologisk aktive

metabolit olmesartan af esteraser i tarmslimhinden og i vena portae under absorption fra

mavetarmkanalen. Der er ikke påvist intakt olmesartanmedoxomil eller intakt sidekædedel

af medoxomil i plasma eller ekskreter. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed for

olmesartan som tabletformulering var 25,6 %.

Gennemsnitlig maksimal plasmakoncentration (C

) af olmesartan nås inden for cirka 2

timer efter peroral indgivelse af olmesartanmedoxomil, og plasmakoncentrationer af

olmesartan øges omtrent lineært med stigende perorale enkeltdoser op til cirka 80 mg.

Føde har kun minimal indflydelse på olmesartans biotilgængelighed, og olmesartan kan

derfor indtages med eller uden samtidig indtagelse af føde.

Der er ikke observeret klinisk relevante kønsrelaterede forskelle i farmakokinetikken for

olmesartan.

42070_spc.doc

Side 20 af 25

Olmesartan binder med høj affinitet til plasmaproteiner (99,7 %), men der er dog ringe

sandsynlighed for klinisk signifikante forskydningsinteraktioner mellem olmesartan og

andre lægemidler med høj affinitet ved samtidig indtagelse (hvilket bekræftes af manglen

på klinisk signifikant interaktion mellem olmesartanmedoxomil og warfarin). Olmesartans

binding til blodceller er ubetydelig. Det gennemsnitlige fordelingsvolumen efter intravenøs

indgivelse er lavt (16 – 29 l).

Biotransformation

elimination

Total plasmaclearance var typisk 1,3 l/h (CV, 19 %), hvilket var relativt langsomt

sammenlignet med leverens gennemblødning (ca. 90 l/h). Efter en enkelt peroral dosis

mærket olmesartanmedoxomil blev 10 – 16 % af den indgivne radioaktivitet udskilt via

urinen (langt størsteparten inden for 24 timer efter dosisindgivelsen), og resten af den

genfundne radioaktivitet blev udskilt via fæces. Ud fra den systemiske tilgængelighed på

25,6 % kan det beregnes, at absorberet olmesartan udskilles såvel renalt (ca. 40 %) som

hepatobiliært (ca. 60 %). Al genfundet radioaktivitet blev identificeret som olmesartan.

Der blev ikke påvist andre signifikante metabolitter. Den enterohepatiske recirkulation af

olmesartan er minimal. Eftersom en stor del af olmesartan udskilles via galdevejene, er

lægemidlet kontraindiceret til patienter med obstruktion af galdegangen (se pkt. 4.3).

Den terminale eliminationshalveringstid for olmesartan varierede mellem 10 og 15 timer

efter multipel peroral indgivelse. Steady state blev nået efter de første få doser, og ingen

yderligere akkumulation var evident efter 14 dages gentagen dosering. Renal clearance var

cirka 0,5 – 0,7 l/time og var dosisuafhængig.

Lægemiddelinteraktioner

Anionbytteren colesevelam

Ved samtidig administration af 40 mg olmesartanmedoxomil og 3750 mg

colesevelamhydrochlorid til raske forsøgspersoner reduceredes olmesartans C

med 28 %

og AUC med 39 %. Ved administration af olmesartanmedoxomil 4 timer før

colesevelamhydrochlorid var påvirkningen mindre og førte til henholdsvis 4 % reduktion af

og 15 % af AUC. Olmesartans plasmahalveringstid blev reduceret med 50-52 %, uanset

om det blev administreret samtidig med eller 4 timer før colesevelamhydrochlorid (se pkt.

4.5).

Amlodipin (aktivt indholdsstof i Alea)

Absorption og

fordeling

Amlodipin absorberes godt efter oral indgift af terapeutiske doser med maksimal

plasmakoncentration 6-12 timer efter indgift. Den absolutte biotilgængelighed er mellem

64 og 80 %. Distributionsvolumen er ca. 21 l/kg. In vitro studier har vist, at ca. 97,5 % af

det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Absorptionen af amlodipin er upåvirket af fødeindtagelse.

Biotransformation

elimination

Den terminale plasma-halveringstid er ca. 35-50 timer og er forenelig med dosering 1 gang

dagligt. Amlodipin metaboliseres i vid udstrækning i leveren til inaktive metabolitter. 10 %

uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Olmesartanmedoxomil og amlodipin (aktive indholdsstoffer i Alea)

42070_spc.doc

Side 21 af 25

Særlige populationer

Pædiatrisk population (under 18 år)

Der foreligger ingen farmakokinetiske data fra børn og unge.

Ældre (

65 år eller ældre

Hos hypertensive patienter øgedes AUC for olmesartan ved steady state med ca. 35 % hos

ældre mennesker i aldersgruppen 65 – 75 år og med ca. 44 % hos ældre mennesker i

aldersgruppen

75 år sammenlignet med yngre voksne (se pkt. 4.2). Dette kan muligvis

være delvist relateret til et gennemsnitligt fald i nyrefunktionen hos denne patientgruppe.

Behandlingsregimet for ældre patienter bør dog være det samme, men der bør udvises

forsigtighed ved dosisøgning.

Maksimal plasmakoncentration af amlodipin nås omtrent samtidig hos ældre og yngre

forsøgspersoner. Hos ældre mennesker er der en tendens til nedsat clearance af amlodipin

med stigninger i AUC og halveringstiden. Stigninger i AUC og halveringstid hos patienter

med kronisk systolisk hjerteinsufficiens var som forventet hos patienter i den aldersgruppe,

som indgik i studiet (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nyreinsufficiens øgedes AUC ved steady state med 62 %, 82 % og 179

% hos patienter med henholdsvis let, moderat og alvorlig nyreinsufficiens sammenlignet

med raske kontrolpersoner (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amlodipin metaboliseres i stort omfang til inaktive metabolitter. 10 % af stoffet udskilles

uændret i urinen. Ændringer i amlodipins plasmakoncentration er ikke korreleret med

graden af nyreinsufficiens. Disse patienter kan behandles med en normal dosis af

amlodipin. Amlodipin er ikke dialyserbart.

Nedsat leverfunktion

Efter enkelt peroral dosisindgivelse var olmesartans AUC-værdier henholdsvis 6 % og 65

% højere hos patienter med let til moderat leverinsufficiens end hos de matchende raske

kontrolpersoner. 2 timer efter indgivelse hos raske forsøgspersoner, hos patienter med

lettere nedsat leverfunktion og hos patienter med moderat nedsat leverfunktion var den

ubundne fraktion af olmesartan henholdsvis 0,26 %, 0,34 % og 0,41 %. Efter gentagne

doser hos patienter med moderat leverinsufficiens var olmesartans gennemsnitsværdier for

AUC atter ca. 65 % højere end hos tilsvarende raske kontrolpersoner. Olmesartans

gennemsnitsværdier for C

svarede til værdierne hos raske forsøgspersoner og patienter

med nedsat leverfunktion. Olmesartanmedoxomil er ikke evalueret hos patienter med

alvorlig leverfunktionsnedsættelse (se pkt. 4.2 og 4.4).

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til

patienter med nedsat leverfunktion. Amlodipins clearance og halveringstid er forlænget

hos patienter med nedsat leverfunktion, hvilket medfører øgning af AUC med ca. 40 % -

60 % (se pkt. 4.2 og 4.4)

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

På grundlag af hvert stofs ikke-kliniske toksicitetsprofil forventes der ingen forværring af

toksiciteterne for kombinationen, da hvert stof har forskellige målorganer, d.v.s. nyrerne

for olmesartanmedoxomil og hjertet for amlodipin.

42070_spc.doc

Side 22 af 25

I en 3-måneders undersøgelse af toksicitet efter gentagne doser af en oralt administreret

kombination af olmesartanmedoxomil/amlodipin hos rotter sås følgende ændringer: Et fald

i parametre forbundet med de røde blodlegemer og forandringer i nyreværdier, som i begge

tilfælde kan skyldes olmesartanmedoxomil-komponenten. Forandringer i tarmsystemet

(dilatation af lumen og diffus fortykkelse af mucosa i ileum og colon) og binyrerne

(hypertrofi i cellerne i zona glomerulosa og opblæring af cellerne i zona fasciculata) samt

hypertrofi i brystkirtlernes udførselsgange, der muligvis skyldes amlodipin-komponenten.

Der var hverken tale om øget toksicitet i forhold til den hidtil indberettede og eksisterende

toksicitet for det enkelte lægemiddelstof eller induktion af ny toksicitet, ligesom der ikke

sås synergistisk påvirkning af lægemidlernes toksicitet.

Olmesartanmedoxomil (aktivt indholdsstof i Alea)

I studier af kronisk toksicitet hos rotter og hunde havde olmesartanmedoxomil bivirkninger

svarende til andre AT

-receptorantagonister og ACE-hæmmere: Forhøjet blodcarbamid

(BUN) og kreatinin, reduktion af hjertevægt, sænkning af parametre forbundet med de røde

blodlegemer (erytrocyttal, hæmoglobin, hæmatokrit), histologiske indikationer af

nyreskader (regenerative læsioner af renalt epitel, fortykkelse af den basale membran,

dilatation af tubuli. Disse bivirkninger, der skyldes olmesartanmedoxomils farmakologiske

virkning, er også forekommet ved prækliniske studier med andre AT

-receptorantagonister

og ACE-hæmmere og kan reduceres ved samtidig peroral indgift af natriumchlorid. Hos

begge dyrearter observeredes øget plasmareninaktivitet og hypertrofi/hyperplasi i nyrens

juxtaglomerulære celler. Disse ændringer, som er typiske virkninger af klassen af ACE-

hæmmere og andre AT

-receptorantagonister, synes at være uden klinisk relevans.

I lighed med andre AT

-receptorantagonister medførte olmesartanmedoxomil en øget

incidens af kromosombrug i in vitro-cellekulturer. Der observeredes ingen relevant

påvirkning i flere in vivo-undersøgelser med olmesartanmedoxomil i meget store orale

doser på op til 2000 mg/kg. De totale data for et omfattende program med

genotoksicitetsstudier tyder på, at det er meget usandsynligt, at olmesartan vil udvise

genotoksicitet under betingelser som ved klinisk brug.

Olmesartanmedoxomil var ikke karcinogent i et toårigt studie med rotter eller i seks-

måneders karcinogenicitetsstudie med transgene mus.

Ved reproduktionsundersøgelser hos rotter påvirkede olmesartanmedoxomil ikke

fertiliteten, og der var ingen tegn på teratogen virkning. I lighed med andre angiotensin II-

antagonister blev ynglens overlevelse reduceret efter eksponering for olmesartan-

medoxomil, og pelvisdilatation af nyren sås efter moderdyrenes eksponering ved

slutningen af graviditet og amning. I lighed med andre antihypertensiva viste olmesartan-

medoxomil sig at være mere toksisk for drægtige kaniner end for drægtige rotter, men der

var dog ingen tegn på føtotoksisk virkning.

Amlodipin (aktivt indholdsstof i Alea)

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier på rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser

til mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og

hunner i 14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt

42070_spc.doc

Side 23 af 25

anbefalede dosis til mennesker på 10 mg baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor

hanrotter blev behandlet med amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med

doser til mennesker baseret på mg/kg, blev der fundet nedsat follikelstimulerendehormon

og testosteron i plasma samt nedsat spermdensitet, antal modne spermatider og

Sertoliceller.

Karcinogenicitet, mutagenicitet

Rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give

daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg viste ingen tegn på karcinogenicitet. Den

højeste dosis (for mus lig med og for rotter dobbelt* den maksimalt anbefalede kliniske

dosis på 10 mg baseret på mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men

ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Stivelse, prægelatineret

Silicificeret mikrokrystallinsk cellulose (mikrokrystallinsk cellulose med vandfri kolloid

silica)

Croscarmellosenatrium

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Polyvinylalkohol

Macrogol 3350

Talcum

Titandioxid (E 171)

Jernoxid, gul (E172) (40/5 mg styrken)

Jernoxid, rød (E172) (40/10 mg styrken)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

5 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blister af OPA/aluminium/PVC/aluminium.

Pakningsstørrelser

14, 28, 30, 56, 90, 98 10×28 og 10×30 stk.

Perforerede enkeltdosis blisterpakninger: 10, 50 og 500 stk.

42070_spc.doc

Side 24 af 25

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxembourg

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

20/5 mg:

42068

40/5 mg:

42069

40/10 mg:

42070

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

14. april 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

2. juli 2018

42070_spc.doc

Side 25 af 25

Andre produkter

search_alerts

share_this_information