Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
04-09-2017
28. august 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Aldemyl, depotplastre
0.
D.SP.NR.
28844
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Aldemyl
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
4,6 mg/24 timer
Hvert depotplaster frigiver 4,6 mg rivastigmin pr. 24 timer. Hvert depotplaster på 5 cm
indeholder 9 mg rivastigmin.
9,5 mg/24 timer
Hvert depotplaster frigiver 9,5 mg rivastigmin pr. 24 timer. Hvert depotplaster på 10 cm
indeholder 18 mg rivastigmin.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Depotplastre
4,6 mg/24 timer
Hvert rundt depotplaster består af et pigmenteret, ferskenfarvet bagsidelag printet med
”Aldemyl 4,6 mg/24 timer” i brunt blæk, et fast reservoir med lægemiddel af matrix-typen,
et gennemsigtigt klæbende lag, der har kontakt med huden, og en klar/let uklar,
overdimensioneret, overskåret beskyttelsesfilm med små fordybninger omkring plasteret.
Hvert plaster har også et klart/let uklart, overdimensioneret underlag.
9,5 mg/24 timer
Hvert rundt depotplaster består af et pigmenteret, ferskenfarvet bagsidelag printet med
”Aldemyl 4,6 mg/24 timer” i brunt blæk, et fast reservoir med lægemiddel af matrix-typen,
et gennemsigtigt klæbende lag, der har kontakt med huden, og en klar/let uklar,
overdimensioneret, overskåret beskyttelsesfilm med små fordybninger omkring plasteret.
Hvert plaster har også et klart/let uklart, overdimensioneret underlag.
52756_spc.docx
Side 1 af 18
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Behandling bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og
behandling af Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende
retningslinjer.
Som ved al behandling af patienter med demens, bør rivastigmin-terapi kun påbegyndes,
hvis der er en omsorgsgivende person, som løbende vil administrere og holde øje med
behandlingen hos patienten.
Dosering
Depotplaster
Rivastigmin-frigivelse pr. 24 timer in vivo
Aldemyl 4,6 mg/24 timer
4,6 mg
Aldemyl 9,5 mg/24 timer
9,5 mg
Rivastigmin 13,3 mg/24 timer*
13,3 mg
* Dosen på 13,3 mg/24 timer kan ikke opnås med dette lægemiddel. For tilstande, hvor
denne styrke skal bruges, henvises til andre rivastigminprodukter, hvor depotplastre med
styrken 13,3 mg/24 timer er tilgængelige.
Initialdosis
Behandlingen indledes med 4,6 mg/24 timer.
Vedligeholdelsesdosis
Efter minimum fire ugers behandling, og hvis denne dosis, ifølge den behandlende læge,
tåles godt, bør dosis med 4,6 mg/24 timer øges til 9,5 mg/24 timer, som er den anbefalede
virksomme dosis, anvendes så længe der er terapeutisk effekt for patienten.
Dosiseskalering
9,5 mg/24 timer er den anbefalede daglige virksomme dosis, som bør anvendes, så længe
der er terapeutisk effekt for patienten. Hvis dette tåles godt, og kun efter minimum 6
måneders behandling med 9,5 mg/24 timer, kan den behandlende læge overveje at øge
dosis til 13,3 mg/24 timer hos patienter, som har vist betydelig kognitiv tilbagegang (f.eks.
nedgang i MMSE) og/eller funktionel nedgang (baseret på lægens vurdering) ved
anvendelse af den anbefalede daglige virksomme dosis på 9,5 mg/24 timer (se pkt. 5.1).
Den kliniske fordel af rivastigmin bør regelmæssigt revurderes. Seponering af
behandlingen bør også overvejes, når der ikke længere er tegn på terapeutisk effekt ved
den optimale dosis.
Hvis der observeres gastrointestinale bivirkninger, bør behandlingen midlertidigt afbrydes
indtil disse bivirkninger er ophørt. Behandlingen med depotplaster kan genoptages ved
samme dosis, hvis behandlingen ikke afbrydes i mere end 3 dage. Er afbrydelsen af
længere varighed, skal behandlingen initieres på ny med 4,6 mg/24 timer.
52756_spc.docx
Side 2 af 18
Skift fra kapsler til depotplastre
Baseret på sammenlignelig eksponering mellem oral og transdermal rivastigmin (se pkt.
5.2), kan patienter, som behandles med rivastigmin kapsler, skifte til Aldemyl depotplastre
som følger:
En patient, som får en dosis på 3 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 4,6 mg/24
timers depotplastre.
En patient, som får en dosis på 6 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 4,6 mg/24
timers depotplastre.
En patient, som får en stabil og veltolereret dosis på 9 mg/dag oral rivastigmin, kan
skiftes til 9,5 mg/24 timers depotplastre. Hvis den orale dosis på 9 mg/dag ikke er stabil
og veltolereret, anbefales skift til 4,6 mg/24 timers depotplastre.
En patient, som får en dosis på 12 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 9,5 mg/24
timers depotplastre.
Efter skift til 4,6 mg/24 timers depotplastre, og forudsat at dette er veltolereret, bør dosis
efter minimum fire ugers behandling, øges til 9,5 mg/24 timer, der er den anbefalede
effektive dosis.
Det anbefales af påføre det første depotplaster dagen efter den sidste oral dosis.
Specielle populationer
Pædiatrisk population
Der er ingen relevante indikationer for brug af rivastigmin i den pædiatriske population til
behandling af Alzheimers demens.
Patienter med en kropsvægt på under 50 kg
Der bør udvises særlig forsigtighed ved titrering over den anbefalede virksomme dosis på
9,5 mg / 24 timer hos patienter med en kropsvægt på under 50 kg (se pkt. 4.4). De kan
opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte afbryde behandlingen på grund af
bivirkninger.
Nedsat leverfunktion
På grund af den øgede eksponering ved mild til moderat nedsat leverfunktion, som er
observeret ved de orale formuleringer, bør dosisanbefalingerne om at titrere i henhold til
individuel tolerance dog nøje følges. Patienter med klinisk signifikant nedsat leverfunktion
kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Der bør udvises særlig forsigtighed ved
titrering til disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsat nyrefunktion
Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
Administration
Depotplastre bør påføres en gang daglig på ren, tør, hårløs, intakt sund hud på den øvre
eller nedre del af ryggen, overarmen eller brystet, på et sted hvor stramt tøj ikke kan gnide
mod plasteret. Det frarådes at påføre plasteret på låret eller maven, da der er observeret
mindsket biotilgængelighed af rivastigmin, når depotplasteret påføres disse områder af
kroppen.
52756_spc.docx
Side 3 af 18
Depotplasteret må ikke påføres rød eller irriteret hud eller hud med rifter. For at mindske
risikoen for hudirritation bør der gå mindst 14 dage mellem, at plasteret påføres samme
sted på huden.
Patienter og omsorgspersoner bør instrueres i vigtige administrationsinstruktioner:
Foregående dags plaster skal fjernes, inden der hver dag påføres et nyt plaster (se pkt. 4.9).
Plasteret udskiftes efter 24 timer. Der må kun påføres et plaster ad gangen (se pkt. 4.9).
Plasteret trykkes godt ned i mindst 30 sekunder med håndfladen, indtil kanterne sidder
godt fast.
Hvis plasteret falder af, skal et nyt plaster påføres for resten af dagen. Det nye plaster skal
udskiftes på samme tid som sædvanligt næste dag.
Plasteret kan anvendes i hverdagssituationer, herunder badning og i varmt vejr.
Plasteret bør ikke udsættes for eksterne varmekilder (f.eks. kraftigt sollys, sauna, solarium)
i længere perioder.
Plasteret må ikke klippes i stykker.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1 eller over for andre carbamatderivater.
Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis
med rivastigminplaster (se pkt. 4.4).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser, især ved
dosisændringer. Hvis behandlingen afbrydes i mere end 3 dage, skal den initieres på ny
med 4,6 mg/24 timer.
Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade
de pointes, primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter
med højere risiko for at udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med
ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt, bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi
eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af lægemidler, som er kendt for at
inducere QTforlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).
Forkert brug af lægemidlet og doseringsfejl, der resulteret i overdosering
Forkert brug af lægemidlet og doseringsfejl med Aldemyl depotplaster har resulteret i
alvorlige bivirkninger, nogle tilfælde har krævet hospitalsindlæggelse og i sjældne tilfælde
ført til dødsfald (se pkt. 4.9). De fleste tilfælde af forkert brug af lægemidlet og
doseringsfejl har omfattet manglende fjernelse af det gamle plaster, når nyt plaster sættes
på, og brug af flere plastre på samme tid. Patienterne og deres omsorgspersoner skal
instrueres i vigtige administrationsinstruktioner for Aldemyl depotplaster (se pkt. 4.2).
52756_spc.docx
Side 4 af 18
Gastrointestinale gener
Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt
forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse
bivirkninger forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer
på dehydrering som følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med
intravenøse væsker og dosisnedsættelse eller seponering, hvis tilstanden erkendes og
behandles omgående. Dehydrering kan få alvorlige følger.
Vægttab
Patienter med Alzheimers demens kan tabe sig, når de tager cholinesterasehæmmere,
inklusiv rivastigmin. Patienternes vægt bør overvåges under behandling med Aldemyl
depotplastre.
Andre bivirkninger
Der skal udvises forsigtighed ved ordination af Aldemyl depotplastre:
til patienter med sygt sinus-syndrom eller overledningsforstyrrelser (sinoatrial blok,
atrioventrikulær blok) (se pkt. 4.8)
til patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er
prædisponeret for sådanne sygdomme, da rivastigmin kan medføre øget
mavesyresekretion (se pkt. 4.8)
til patienter, som er prædisponeret for urinvejsobstruktion og krampeanfald, da
parasympatomimetika kan forårsage eller forværre disse sygdomme
til patienter, som tidligere har haft astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom.
Hudreaktioner på applikationsstedet
Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette
eller moderate i intensitet. Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.
Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af rivastigminplaster kan
imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.
Allergisk kontaktdermatitis skal tages i betragtning, hvis reaktioner på applikationsstedet
spreder sig uden for selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks.
tiltagende erytem, ødem, papler, vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt
inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret. I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se
pkt. 4.3).
Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis
af rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes
over til oral rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt medicinsk overvågning.
Det er muligt, at nogle patienter, der er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering
for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til at tage nogen form for rivastigmin.
Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har oplevet
allergisk dermatitis (dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset
administrationsvej (oral, transdermal). I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt.
4.3).
Andre advarsler og forsigtighedsregler
Rivastigmin kan forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.
52756_spc.docx
Side 5 af 18
Kontakt med øjnene bør undgås efter håndtering af Aldemyl depotplastre (se pkt. 5.3).
Hænderne skal vaskes med vand og sæbe efter fjernelse af plasteret. I tilfælde af kontakt
med øjnene, eller hvis øjnene bliver røde efter håndtering af plasteret, skylles der straks
grundigt med vand og der søges læge, hvis symptomerne ikke forsvinder.
Specielle populationer
Patienter med en kropsvægt på under 50 kg
Patienter med en kropsvægt på under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større
risiko for at måtte afbryde behandlingen på grund af bivirkninger (se pkt. 4.2). Patienter
skal titreres og overvåges nøje for bivirkninger (f.eks. overdreven kvalme eller opkastning)
og det bør overvejes at reducere vedligeholdelsesdosis til 4,6 mg/24 timers depotplaster,
hvis sådanne bivirkninger udvikler sig.
Nedsat leverfunktion
Patienter med klinisk signifikant nedsat leverfunktion kan opleve flere bivirkninger.
Dosisanbefalingerne om at titrering i henhold til individuel tolerance skal følges nøje.
Patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Der bør udvises særlig
forsigtighed ved titrering af dosis hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Der er ikke udført interaktionsstudier med Aldemyl depotplastre.
Rivastigmin er en cholinesterasehæmmer og kan muligvis forstærke virkningen af
muskelrelaksantia af succinylcholintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise
forsigtighed ved valg af anæstesimiddel. Mulige dosisjusteringer eller midlertidig
standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes nødvendigt.
Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger, bør
rivastigmin ikke gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan
interferere med antikolinerge lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).
Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i
synkope), ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med
rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes at være forbundet med den største
risiko, men der er også modtaget rapporter fra patienter, som har brugt andre betablokkere.
Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin kombineres med betablokkere og
andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III antiarytmika, calcium-
antagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).
Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig
behandling med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom
antipsykotika f.eks. visse phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt
benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol,
droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin intravenøst, halofantrin,
mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og klinisk
monitorering (ekg) kan også være påkrævet.
Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem oral rivastigmin og digoxin, warfarin,
diazepam eller fluoxetin i undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner. Den
warfarin-inducerede stigning i protrombin-tid påvirkes ikke af administration af oral
52756_spc.docx
Side 6 af 18
rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial overledning efter samtidig indgift
af digoxin og oral rivastigmin.
Samtidig indtagelse af rivastigmin med almindelig ordinerede lægemidler, såsom antacida,
antiemetika, antidiabetika, centralt virkende antihypertensiva, calciumkanalblokkere,
inotrope midler, midler mod angina pectoris, non-steroide antiinflammatoriske lægemidler,
østrogener, analgetika, benzodiazepiner og antihistaminer, associeres ikke med ændring i
rivastigmins kinetik eller en øget risiko for klinisk relevante bivirkninger.
Ifølge dets metabolisme forekommer der højst sandsynligt ikke metaboliske interaktioner
med andre lægemidler, selvom rivastigmin kan hæmme den butylcholinesterase-medierede
metabolisme af andre stoffer.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Der blev ikke observeret bivirkninger for rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne i
rotter (se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.
Graviditet
Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke
om dette er tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for
rivastigmin under graviditet. I peri-/postnatale studier med rotter blev der observeret en
forlænget drægtighedsperiode. Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre
det er klart nødvendigt.
Amning
Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides
ikke. Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Alzheimers sygdom kan medføre en gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte
evnen til at betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre synkope eller delirium.
Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller moderat grad evnen til at føre
motorkøretøj eller betjene maskiner. Derfor bør rivastigmin-behandlede demenspatienters
evne til fortsat at køre bil eller betjene komplekse maskiner løbende vurderes af den
behandlende læge.
4.8
Bivirkninger
Sammendrag af sikkerhedsprofilen
De hyppigst observerede bivirkninger ved brug af Aldemyl depotplastre er hudreaktioner
på applikationsstedet (normalt let til moderat erytem på applikationsstedet). De næst mest
almindelige bivirkninger er gastrointestinale bivirkninger, herunder kvalme og opkastning.
Bivirkninger i tabel 1 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.
Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100
til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget
sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
52756_spc.docx
Side 7 af 18
Liste over bivirkninger i tabelform
Tabel 1 viser de bivirkninger, som blev rapporteret hos 1.670 patienter med Alzheimers
demens, behandlet med rivastigmin depotplastre i randomiserede, dobbeltblindede,
placebo- og aktivkontrollerede kliniske studier med en varighed på 24-48 uger og fra post-
marketing data.
Tabel 1
Infektioner og parasitære sygdomme
Almindelig
Urinvejsinfektion
Metabolisme og ernæring
Almindelig
Anoreksi, nedsat appetit
Ikke almindelig
Dehydrering
Psykiske forstyrrelser
Almindelig
Angst, depression, delirium, uro, mareridt
Ikke almindelig
Aggression
Ikke kendt
Hallucinationer, rastløshed
Nervesystemet
Almindelig
Hovedpine, synkope, svimmelhed
Ikke almindelig
Psykomotorisk hyperaktivitet
Meget sjælden
Ekstrapyramidale symptomer
Ikke kendt
Forværring af Parkinsons sygdom,
krampeanfald, tremor, døsighed
Hjerte
Ikke almindelig
Bradykardi
Ikke kendt
Atrioventrikulær blok, atrieflimren,
takykardi, sygt sinus syndrom
Vaskulære sygdomme
Ikke kendt
Hypertension
Mave-tarm-kanalen
Almindelig
Kvalme, opkastning, diarré, dyspepsi,
mavesmerter
Ikke almindelig
Mavesår
Ikke kendt
Pancreatitis
Lever og galdeveje
Ikke kendt
Hepatitis, forhøjet leverfunktionstest
Hud og subkutane væv
Almindelig
Udslæt
Ikke kendt
Kløe, erytem, urticaria, blærer, allergisk
dermatitis (dissemineret)
Nyrer og urinveje
Almindelig
Urininkontinens
Almene symptomer og reaktioner på applikationsstedet
Almindelig
Hudreaktioner på applikationsstedet (f.eks.
rødme ved applikationsstedet*, kløe ved
applikationsstedet*, ødem ved applikations-
stedet*, dermatitis på applikationsstedet,
irritation ved applikationsstedet), asteniske
lidelser (f.eks. træthed, asteni), pyreksi,
vægttab
Sjælden
Fald
52756_spc.docx
Side 8 af 18
*I et 24-ugers kontrolleret studie med japanske patienter blev rødme ved applikations-
stedet, ødem ved applikationsstedet og kløe ved applikationsstedet rapporteret som ”meget
almindelig”.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Når der blev anvendt højere doser end 13,3 mg/24 timer i ovennævnte placebo-
kontrollerede studie, blev der observeret søvnløshed og hjertesvigt oftere end med 13,3
mg/24 timer eller placebo. Det tyder på en dosis-effekt-sammenhæng. Disse bivirkninger
forekom dog ikke med en højere frekvens for rivastigmin 13,3 mg/24 timer end for
placebo.
Følgende bivirkninger blev kun blevet observeret med rivastigmin kapsler og oral
opløsning og ikke i kliniske studier med rivastigmin depotplaster: utilpashed, forvirring,
øget svedtendens (almindelig), ulcus duodeni, angina pectoris (sjælden), gastrointestinal
blødning (meget sjælden) og nogle tilfælde af svær opkastning, der blev associeret med
øsofagusruptur (ikke kendt).
Hudirritation
I dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studier var reaktioner på applikationsstedet oftest
lette til moderate i sværhedsgrad. Hyppigheden af reaktioner på applikationsstedet, som
medførte behandlingsafbrydelse var ≤2,3 % for patienter i behandling med rivastigmin
depotplaster. Hyppigheden af reaktioner på applikationsstedet, som medførte
behandlingsafbrydelse var højere i den asiatiske population med henholdsvis 4,9 % og 8,4
% for den kinesiske og japanske population.
I to 24-ugers dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier blev hudreaktionerne
målt i forhold til en hudirritationsskala ved hvert besøg. For patienter behandlet med
rivastigmin depotplaster blev det observeret, at hudirritation oftest var ringe til let i
sværhedsgrad. Hudirritation blev vurderet som alvorlig hos ≤2,2 % af patienterne i disse
studier og hos ≤3,7 % af patienterne i et japansk studie, hvor patienterne blev behandlet
med rivastigmin depotplaster.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
De fleste tilfælde af utilsigtet overdosering med oral rivastigmin har ikke været forbundet
med nogen kliniske tegn eller symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte
behandlingen med rivastigmin 24 timer efter overdoseringen.
52756_spc.docx
Side 9 af 18
Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved
moderate forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive
abdominalsmerter, kvalme, opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget
bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig vandladning og/eller afføring, tåreflåd,
hypotension og øget spytsekretion.
I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed,
fascikulationer, krampeanfald og respirationssvigt med mulig dødelig udgang.
Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine,
døsighed, konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed. Overdosering med
rivastigmin depotplaster som følge af forkert brug/doseringsfejl (anvendelse af flere plastre
på samme tid) er blevet rapporteret post-marketing og sjældent i kliniske forsøg.
Behandling
Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer og en
acetylcholinesterasehæmning, som varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af
asymptomatisk overdosering, at alle Aldemyl rivastigmin depotplastre straks fjernes, og at
der ikke påføres nye depotplastre inden for de næste 24 timer. I tilfælde af overdosering,
som efterfølges af svær kvalme og opkastning, bør anvendelse af antiemetika overvejes.
Symptomatisk behandling af andre bivirkninger bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.
Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initialdosis på 0,03 mg/kg intravenøs
atropinsulfat anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse
af skopolamin som antidot kan ikke anbefales.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 06 DA 03. Psykoanaleptika, Anticholinesteraser.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Rivastigmin er en acetyl- og butyrylcholinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes
at facilitere kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylcholin,
som er frigjort af funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis
en forbedrende effekt på kolinergmedierede kognitive udfald ved demens, som er
forbundet med Alzheimers sygdom.
Farmakodynamisk virkning
Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som
midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en oral dosis på 3 mg
aktiviteten af acetylcholinesterase (AChE) i CSF med ca. 40 % inden for den første 1,5
time efter indgift. Enzymets aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den
maksimale hæmmende effekt er opnået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var oral
rivastigmins hæmning af AChE i CSF dosisafhængig op til 6 mg, der blev indgivet to
52756_spc.docx
Side 10 af 18
gange daglig, som var den højeste dosis, der blev testet. Oral rivastigmins hæmning af
butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimers var sammenlignelig
med hæmningen af AchE-aktivitet.
Klinisk virkning og sikkerhed
Alzheimers demens
Virkningen af rivastigmin depotplastre hos patienter med Alzheimers demens er blevet
påvist i et 24-ugers dobbeltblindet, placebo-kontrolleret kernestudie og dets open label-
forlængelsesfase og i et 48-ugers dobbeltblindet komparatorstudie.
24-ugers placebo-kontrolleret studie
Patienterne i det placebo-kontrollerede studie havde en MMSE-score (Mini-Mental State
Examination) på 10-20. Virkningen blev fastslået ved brug af uafhængige
domænespecifikke vurderingsredskaber, som blev anvendt med regelmæssige intervaller i
den 24-uger lange behandlingsperiode. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease
Assessment Scale – Cognitive subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), ADCS-
CGIC (Alzheimer´s Disease Cooperative Study – Clinician´s Global Impression of
Change, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den behandlende læge
med input fra den omsorgsgivende person) og ADCS-ADL (Alzheimer´s Disease
Cooperative Study – Activities of Daily Living, den omsorgsgivende persons vurdering af
dagligdagsaktiviteter herunder personlig hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring
såsom indkøb, opretholdelse af evnen til at orientere sig i forhold til omgivelserne og
involvere sig i økonomiske anliggender). Resultaterne af de tre vurderingsredskaber for de
24 uger er opsummeret i tabel 2.
Tabel 2
Rivastigmin
depotplastre
9,5 mg/24 t
Rivastigmin
kapsler
12 mg daglig
Placebo
ITT-LOCF-
population
N = 251
N = 256
N = 282
ADAS-Cog
(n=248)
(n=253)
(n=281)
Gennemsnitsbaseline +
27,0 + 10,3
27,9 + 9,4
28,6 + 9,9
Gennemsnitsændring
ved uge 24 + SD
-0,6 + 6,4
-0,6 + 6,2
1,0 + 6,8
p-værdi versus placebo
0,005*
0,003*
ADCS-CGIC
(n=248)
(n=253)
(n=278)
Gennemsnitsscore +
3,9 + 1,20
3,9 + 1,25
4,2 + 1,26
p-værdi versus placebo
0,010*
0,009*
ADCS-ADL
(n=247)
(n=254)
(n=281)
Gennemsnitsbaseline +
50,1 + 16,3
49,3 + 15,8
49,2 + 16,0
Gennemsnitsændring
ved uge 24 + SD
-0,1 + 9,1
-0,5 + 9,5
-2,3 + 9,4
p-værdi versus placebo
0,013*
0,039*
52756_spc.docx
Side 11 af 18
* p≤0,05 versus placebo
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward
Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselineværdi som co-
variant. Negative ADAS-Cog-ændringer tyder på forbedring. Positive ADCS-ADL-
ændringer tyder på forbedring.
Baseret på CMH-testblokning (van Elteren-test) for land. ADCS-CGIC-scorer <4 tyder på
forbedring.
Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons fra det 24 ugers placebo-
kontrollerede studie er angivet i tabel 3. Klinisk relevant forbedring var på forhånd
defineret som mindst en 4-pointsforbedring på ADAS-Cog, ingen forværring på ADCS-
CGIC og ingen forværring på ADCS-ADL.
Tabel 3
Patienter med klinisk signifikant respons (%)
Rivastigmin
depotplastre
9,5 mg/24 t
Rivastigmin
kapsler
12 mg daglig
Placebo
ITT-LOCF-
population
N = 251
N = 256
N = 282
Mindst 4 points
forbedring på
ADAS-Cog og
ingen forværring på
ADCS-CGIC og
ADCS-ADL
17,4
19,0
10,5
p-værdi versus
placebo
0,037*
0,004*
*p<0,05 versus placebo
Som antydet ved compartment-modellen viste 9,5 mg/24 timers depotplastre eksponering
tilsvarende den, der fås ved en oral dosis på 12 mg daglig.
48-ugers aktivt komparator-kontrolleret studie
Patienter, der deltog i det aktive komparator-kontrollerede studie, havde en indledende
baseline MMSE score på 10-24. Studiet var designet til at sammenligne virkningen af 13,3
mg/24 timers depotplaster mod 9,5 mg/24 timers depotplaster i løbet af et 48-ugers
dobbeltblindet behandlingsforløb hos patienter med Alzheimers sygdom, som
demonstrerede funktionel og kognitiv tilbagegang efter et indledende open-label
behandlingsforløb på 24 -48 uger ved en vedligeholdelsesdosis med 9,5 mg/24 timers
depotplaster. Funktionel tilbagegang blev vurderet af investigator og kognitiv tilbagegang
blev defineret som et fald i MMSE score på ≥2 point fra det forrige besøg eller et fald på
≥3 point fra baseline. Virkningen blev påvist ved hjælp af ADAS-Cog (Alzheimers Disease
Assessment Scale - Cognitive subscale, en præstationsbaseret måling af kognition) og
ADCS-IADL (Alzheimers Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily
Living), der vurderer instrumentale aktiviteter, som omfatter at kunne overholde et budget,
tilberedning af måltider, indkøb, evne til at orientere sig i omgivelserne, evne til at klare
sig uden opsyn. De 48-ugers resultater med de to evalueringsredskaber er opsummeret i
tabel 4.
52756_spc.docx
Side 12 af 18
Tabel 4
Population/besøg
rivastigmin
15 cm
2
rivastigmin 10
cm
2
rivastigmin 15
cm
2
rivastigmin
10 cm
2
N = 265
N = 271
n
Gennemsni
t
n
Gennemsnit
DLSM 95
%Cl
p-værdi
ADAS-Cog
LOC
F
Baseline
34.4
34.9
Værdi
38.5
39.7
Ændrin
-0.8 (-2.1,
0.5)
0.227
ADCS-IADL
LOC
F
Baseline
27.5
25.8
Værdi
23.1
19.6
Ændrin
-4.4
-6.2
2.2 (0.8,
3.6)
0.002*
CI – konfidens interval.
DLSM – forskel i least square gennemsnit.
LOCF – Last Observation Carried Forward.
ADAS-cog score: En negativ forskel i DLSM indikerer større forbedring med rivastigmin
15 cm
sammenlignet med rivastigmin 10 cm
ADCS-IADL score: En positiv forskel i DLSM indikerer større forbedring med rivastigmin
15 cm
sammenlignet med rivastigmin 10 cm
N er antallet af patienter med en vurdering ved baseline (sidste vurdering i det indledende
open-label forløb) og med mindst 1 post-baseline vurdering (for LOCF).
DLSM, 95 % CI og p-værdi er baseret på ANCOVA (kovariansanalyse) model justeret
efter land og baseline ADAS-cog score.
* p<0,05
Kilde: Studie D2340-Tabel 11-6 and Tabel 11-7
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af
resultaterne af studier med rivastigmin hos alle undergrupper af den pædiatriske population
ved behandling af Alzheimers demens (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk
anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Rivastigmin fra depotplastre absorberes langsomt. Efter den første dosis observeres der
påviselige plasmakoncentrationer efter et interval på 0,5-1 time. C
nås efter 10-16 timer.
Efter at have nået den maksimale koncentration mindskes plasmakoncentrationen langsomt
over den resterende del af 24-timers-behandlingsperioden. Med multidosering (f.eks. ved
52756_spc.docx
Side 13 af 18
steady state) efter udskiftning af det foregående depotplaster falder plasmakoncentra-
tionerne først langsomt i ca. 40 minutter i gennemsnit, indtil absorptionen fra det nyligt
påførte depotplaster bliver hurtigere end eliminationen, og plasmaniveauerne begynder at
stige igen for atter at nå den maksimale koncentration efter ca. 8 timer. Ved steady state er
de laveste niveauer ca. 50 % af de maksimale niveauer i modsætning til oral
administration, hvor koncentrationerne falder næsten til nul mellem doserne.
Eksponeringen for rivastigmin (C
og AUC) steg overproportionalt med en faktor på 2,6
og 4,9 ved skift fra 4,6 mg/24 timer til henholdsvis 9,5 mg/24 timer og til 13,3 mg/24
timer, hvilket er mindre udtalt end ved den orale formulering. Fluktuationsindekset (FI),
som er et mål for den relative forskel mellem højeste og laveste koncentration ((C
), var 0,58 for rivastigmin 4,6 mg/24 timers depotplastre, 0,77 for rivastigmin 9,5
mg/24 timers depotplastre og 0,72 for 13,3 mg/24 timers depotplastre, og viste dermed et
mindre udsving mellem laveste og højeste koncentration end den orale formulering (FI =
3,96 (6 mg daglig) og 4,15 (12 mg daglig)).
I forhold til plasmakoncentrationen over 24 timer, kan der ikke direkte sættes lighedstegn
mellem dosen af rivastigmin frigivet fra depotplastret over 24 timer (mg/24 timer) og
mængden (mg) af rivastigmin, som en kapsel indeholder.
Enkeltdosis inter-patientvariationerne i rivastigmins farmakokinetiske parametre
(normaliseret til dosis/kg legemsvægt) var 43 % (C
) og 49 % (AUC
0-24h
) efter
transdermal administration versus henholdsvis 74 % og 103 % efter den orale formulering.
Inter-patientvariationerne i et steady state-studie af Alzheimers demens var højst 45 %
) og 43 % (AUC
0-24h
) efter brug af depotplasteret, og henholdsvis 71 % og 73 % efter
administration af den orale formulering.
Der blev observeret en sammenhæng mellem eksponering for aktive stoffer ved steady
state (rivastigmin og metabolit NAP226-90) og legemsvægt hos patienter med Alzheimers
demens. Sammenlignet med en patient med en legemsvægt på 65 kg, vil rivastigmin
koncentrationerne ved steady state hos en patient med en legemsvægt på 35 kg, være
næsten fordoblet, mens koncentrationerne for en patient med en legemsvægt på 100 kg, vil
være omtrent halveret. Legemsvægtens indvirkning på eksponeringen for aktive stoffer
tyder på, at man under titreringen skal være særligt opmærksom på patienter med meget
lav legemsvægt (se pkt. 4.4).
Eksponeringen (AUC∞) over for rivastigmin (og metabolitten NAP266-90) var størst, når
depotplasteret blev påført øverst på ryggen, på brystet eller på overarmen, og ca. 20-30 %
lavere, når det blev påført maven eller låret.
Der var ingen relevant akkumulering af rivastigmin eller metabolitten NAP226-90 i plasma
hos patienter med Alzheimers demens. Dog var plasmaniveauerne på 2. dagen højere end
på førstedagen ved behandling med depotplaster.
Fordeling
Rivastigmin bindes svagt til plasmaproteiner (ca. 40 %). Det krydser let blod-hjerne-
barrieren og har et tilsyneladende fordelingsvolumen på 1,8-2,7 l/kg.
Biotransformation
Rivastigmin metaboliseres hurtigt og omfattende med en eliminationshalveringstid i
plasma på ca. 3,4 timer efter fjernelse af depotplasteret. Eliminationen var
absorptionshastighedsbegrænset (flip-flop-kinetik), hvilket forklarer den længere t½ efter
52756_spc.docx
Side 14 af 18
depotplaster (3,4 timer) mod oral eller intravenøs indgift (1,4 til 1,7 time).
Metaboliseringen sker primært via cholinesterasemedieret hydrolyse til metabolitten
NAP226-90. In vitro viser metabolitten minimal hæmning af acetylcholinesterase (<10 %).
Resultater fra in vitro-studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske
interaktioner med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2,
CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater
fra dyrestudier har vist, at de større cytokrome P450-isoenzymer spiller en minimal rolle i
metaboliseringen af rivastigmin.
Rivastigmins totale plasmaclearance var ca. 130 liter/time efter en intravenøs dosis på 0,2
mg og faldt til 70 liter/time efter en intravenøs dosis på 2,7 mg, hvilket er konsistent med
rivastigmins ikke-lineære, overproportionale farmakokinetik på grund af mætning af
eliminationen.
M/P-ratio (metabolite-to-parent-ratio) for AUC∞ var omkring 0,7 efter administration med
depotplaster mod 3,5 efter oral administration. Det tyder på, at der forekom meget mindre
metabolisering efter dermal behandling i forhold til oral behandling. Der dannes mindre
NAP226-90 efter påføring af depotplasteret, formodentlig på grund af manglende
præsystemisk (hepatisk first pass) metabolisering i modsætning til oral indgift.
Elimination
Uændret rivastigmin er fundet i sporbare mængder i urinen. Renal udskillelse af
metabolitterne er den væsentligste udskillelsesvej efter administration af depotplaster. Efter
indgift af oral
C-rivastigmin var den renale udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig
(>90 %) inden for 24 timer. Under 1 % af den administrerede dosis udskilles i fæces.
En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearance af
rivastigmin med 23 % hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-
rygere), der får rivastigminkapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.
Ældre patienter
Alder havde ingen indvirkning på eksponering for rivastigmin hos patienter med
Alzheimers sygdom, som blev behandlet med rivastigmin depotplastre.
Nedsat leverfunktion
Der er ikke udført nogen undersøgelser med rivastigmin depotplastre hos patienter med
nedsat leverfunktion. Efter oral indgift var C
for rivastigmin ca. 60 % højere, og AUC
for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med mildt til moderat nedsat
leverfunktion end hos raske personer.
Efter en enkelt 3 mg eller 6 mg oral dosis var den gennemsnitlige orale clearance af
rivastigmin ca. 43-63 % lavere hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion
(n=10, Child-Pugh score 5-12, påvist ved biopsi) end hos raske frivillige (n=10).
Nedsat nyrefunktion
Der er ikke udført nogen studier med rivastigmin depotplastre hos patienter med nedsat
nyrefunktion. I en populationsanalyse viste kreatininclearance ikke nogen klar effekt på
steady state koncentrationerne af rivastigmin eller dets metabolit. Dosisjustering er ikke
nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).
52756_spc.docx
Side 15 af 18
52756_spc.docx
Side 16 af 18
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Undersøgelser af oral og topisk kronisk toksicitet efter gentagne doser i mus, rotter,
kaniner, hunde og minigrise viste kun effekt forbundet med en unormalt høj farmakologisk
aktivitet. Der blev ikke observeret nogen målorgantoksicitet. Oral og topisk dosering i
dyreforsøg var begrænset på grund af følsomheden af de anvendte dyremodeller.
Rivastigmin var ikke mutagen i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en
kromosom-aberrationstest i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 10
gange den
forudsete kliniske eksponering. In vivo-micronucleus-testen var negativ.
oved-
metabolitten NAP226-90 viste heller ikke et genotoksisk potentiale.
Der var ingen tegn på karcinogenitet i orale og topiske studier på mus og i en oral
undersøgelse på rotter ved maksimalt tolereret dosis. Eksponeringen for rivastigmin og
dets metabolitter svarede omtrent til human eksponering med de højeste doser rivastigmin
kapsler og depotplastre.
Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælken hos dyr. Undersøgelser på gravide
rotter og kaniner med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation af et teratogent
potentiale. Studier på rotter med peroral indgift af rivastigmin viste ingen bivirkninger på
fertilitet eller reproduktionsevne i han- eller hunrotter for hverken forældrene eller deres
afkom. Der er ikke udført specifikke dermale studier på gravide dyr.
Rivastigmin depotplastrene var ikke fototoksiske og anses for at være ikke-
sensibiliserende. I nogle andre dermale toksicitetsundersøgelser blev der observeret en
mildt irriterende effekt på laboratoriedyr, herunder kontroldyr. Det kan tyde på, at
rivastigmin depotplastre kan fremkalde mildt erytem hos patienterne.
Potentiel mild øjen/mucosal irritation af rivastigmin blev identificeret i et studie på
kaniner. Derfor bør patienten/omsorgsgiveren undgå kontakt med øjnene efter at have rørt
ved depotplasteret (se pkt. 4.4).
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Bagsidefilm med print
Polyethylen-/polyesterfilm
Lægemiddelmatrix
Akryl klæbemiddel
Poly(butylmethacrylat, methylmethacrylat)
Klæbemiddel
Dimethicon
Silikone klæbemiddel
Beskyttelsesfilm
Fluoropolymer-belagt polyesterfilm
52756_spc.docx
Side 17 af 18
6.2
Uforligeligheder
For at forhindre interferens med depotplasterets klæbeegenskaber må huden ikke påføres
creme, lotion eller pudder på det område, hvor depotplastret skal påføres.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.
Depotplasteret skal opbevares i brevet, indtil det skal bruges.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Hvert rundt plaster er individuelt pakket i varmeforseglet børnesikret brev lavet af
polyethylenterephthalat (PET), hvidt lavdensitet polyethylen (WLDPE), aluminiumsfolie
og polyacrylnitril-lamineret materiale.
Pakningsstørrelser
7 og 30 breve.
Multipakninger med 60 (2×30) og 90 (3×30) breve.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Brugte depotplastre foldes sammen på midten med den klæbende side indad, placeres i det
originale brev og kasseres på en sikker måde, utilgængeligt for børn.
Brugte eller ubrugte depotplastre samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer eller indleveres på apoteket.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Mylan AB
Box 23033
104 35 Stockholm
Sverige
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
4,6 mg/24 timer:
52755
9,5 mg/24 timer:
52756
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
13. januar 2015
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
28. august 2017
52756_spc.docx
Side 18 af 18