Aldemyl 9,5 mg/24 timer depotplastre

28. august 2017

PRODUKTRESUMÉ

for

Aldemyl, depotplastre

0.

D.SP.NR.

28844

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Aldemyl

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

4,6 mg/24 timer

Hvert depotplaster frigiver 4,6 mg rivastigmin pr. 24 timer. Hvert depotplaster på 5 cm

indeholder 9 mg rivastigmin.

9,5 mg/24 timer

Hvert depotplaster frigiver 9,5 mg rivastigmin pr. 24 timer. Hvert depotplaster på 10 cm

indeholder 18 mg rivastigmin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depotplastre

4,6 mg/24 timer

Hvert rundt depotplaster består af et pigmenteret, ferskenfarvet bagsidelag printet med

”Aldemyl 4,6 mg/24 timer” i brunt blæk, et fast reservoir med lægemiddel af matrix-typen,

et gennemsigtigt klæbende lag, der har kontakt med huden, og en klar/let uklar,

overdimensioneret, overskåret beskyttelsesfilm med små fordybninger omkring plasteret.

Hvert plaster har også et klart/let uklart, overdimensioneret underlag.

9,5 mg/24 timer

Hvert rundt depotplaster består af et pigmenteret, ferskenfarvet bagsidelag printet med

”Aldemyl 4,6 mg/24 timer” i brunt blæk, et fast reservoir med lægemiddel af matrix-typen,

et gennemsigtigt klæbende lag, der har kontakt med huden, og en klar/let uklar,

overdimensioneret, overskåret beskyttelsesfilm med små fordybninger omkring plasteret.

Hvert plaster har også et klart/let uklart, overdimensioneret underlag.

52756_spc.docx

Side 1 af 18

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Symptomatisk behandling af let til moderat svær Alzheimers demens.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandling bør indledes og overvåges af en læge, der har erfaring med diagnosticering og

behandling af Alzheimers demens. Diagnosen bør stilles i henhold til de gældende

retningslinjer.

Som ved al behandling af patienter med demens, bør rivastigmin-terapi kun påbegyndes,

hvis der er en omsorgsgivende person, som løbende vil administrere og holde øje med

behandlingen hos patienten.

Dosering

Depotplaster

Rivastigmin-frigivelse pr. 24 timer in vivo

Aldemyl 4,6 mg/24 timer

4,6 mg

Aldemyl 9,5 mg/24 timer

9,5 mg

Rivastigmin 13,3 mg/24 timer*

13,3 mg

* Dosen på 13,3 mg/24 timer kan ikke opnås med dette lægemiddel. For tilstande, hvor

denne styrke skal bruges, henvises til andre rivastigminprodukter, hvor depotplastre med

styrken 13,3 mg/24 timer er tilgængelige.

Initialdosis

Behandlingen indledes med 4,6 mg/24 timer.

Vedligeholdelsesdosis

Efter minimum fire ugers behandling, og hvis denne dosis, ifølge den behandlende læge,

tåles godt, bør dosis med 4,6 mg/24 timer øges til 9,5 mg/24 timer, som er den anbefalede

virksomme dosis, anvendes så længe der er terapeutisk effekt for patienten.

Dosiseskalering

9,5 mg/24 timer er den anbefalede daglige virksomme dosis, som bør anvendes, så længe

der er terapeutisk effekt for patienten. Hvis dette tåles godt, og kun efter minimum 6

måneders behandling med 9,5 mg/24 timer, kan den behandlende læge overveje at øge

dosis til 13,3 mg/24 timer hos patienter, som har vist betydelig kognitiv tilbagegang (f.eks.

nedgang i MMSE) og/eller funktionel nedgang (baseret på lægens vurdering) ved

anvendelse af den anbefalede daglige virksomme dosis på 9,5 mg/24 timer (se pkt. 5.1).

Den kliniske fordel af rivastigmin bør regelmæssigt revurderes. Seponering af

behandlingen bør også overvejes, når der ikke længere er tegn på terapeutisk effekt ved

den optimale dosis.

Hvis der observeres gastrointestinale bivirkninger, bør behandlingen midlertidigt afbrydes

indtil disse bivirkninger er ophørt. Behandlingen med depotplaster kan genoptages ved

samme dosis, hvis behandlingen ikke afbrydes i mere end 3 dage. Er afbrydelsen af

længere varighed, skal behandlingen initieres på ny med 4,6 mg/24 timer.

52756_spc.docx

Side 2 af 18

Skift fra kapsler til depotplastre

Baseret på sammenlignelig eksponering mellem oral og transdermal rivastigmin (se pkt.

5.2), kan patienter, som behandles med rivastigmin kapsler, skifte til Aldemyl depotplastre

som følger:

En patient, som får en dosis på 3 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 4,6 mg/24

timers depotplastre.

En patient, som får en dosis på 6 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 4,6 mg/24

timers depotplastre.

En patient, som får en stabil og veltolereret dosis på 9 mg/dag oral rivastigmin, kan

skiftes til 9,5 mg/24 timers depotplastre. Hvis den orale dosis på 9 mg/dag ikke er stabil

og veltolereret, anbefales skift til 4,6 mg/24 timers depotplastre.

En patient, som får en dosis på 12 mg/dag oral rivastigmin, kan skiftes til 9,5 mg/24

timers depotplastre.

Efter skift til 4,6 mg/24 timers depotplastre, og forudsat at dette er veltolereret, bør dosis

efter minimum fire ugers behandling, øges til 9,5 mg/24 timer, der er den anbefalede

effektive dosis.

Det anbefales af påføre det første depotplaster dagen efter den sidste oral dosis.

Specielle populationer

Pædiatrisk population

Der er ingen relevante indikationer for brug af rivastigmin i den pædiatriske population til

behandling af Alzheimers demens.

Patienter med en kropsvægt på under 50 kg

Der bør udvises særlig forsigtighed ved titrering over den anbefalede virksomme dosis på

9,5 mg / 24 timer hos patienter med en kropsvægt på under 50 kg (se pkt. 4.4). De kan

opleve flere bivirkninger og har større risiko for at måtte afbryde behandlingen på grund af

bivirkninger.

Nedsat leverfunktion

På grund af den øgede eksponering ved mild til moderat nedsat leverfunktion, som er

observeret ved de orale formuleringer, bør dosisanbefalingerne om at titrere i henhold til

individuel tolerance dog nøje følges. Patienter med klinisk signifikant nedsat leverfunktion

kan opleve flere dosisafhængige bivirkninger. Der bør udvises særlig forsigtighed ved

titrering til disse patienter (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).

Administration

Depotplastre bør påføres en gang daglig på ren, tør, hårløs, intakt sund hud på den øvre

eller nedre del af ryggen, overarmen eller brystet, på et sted hvor stramt tøj ikke kan gnide

mod plasteret. Det frarådes at påføre plasteret på låret eller maven, da der er observeret

mindsket biotilgængelighed af rivastigmin, når depotplasteret påføres disse områder af

kroppen.

52756_spc.docx

Side 3 af 18

Depotplasteret må ikke påføres rød eller irriteret hud eller hud med rifter. For at mindske

risikoen for hudirritation bør der gå mindst 14 dage mellem, at plasteret påføres samme

sted på huden.

Patienter og omsorgspersoner bør instrueres i vigtige administrationsinstruktioner:

Foregående dags plaster skal fjernes, inden der hver dag påføres et nyt plaster (se pkt. 4.9).

Plasteret udskiftes efter 24 timer. Der må kun påføres et plaster ad gangen (se pkt. 4.9).

Plasteret trykkes godt ned i mindst 30 sekunder med håndfladen, indtil kanterne sidder

godt fast.

Hvis plasteret falder af, skal et nyt plaster påføres for resten af dagen. Det nye plaster skal

udskiftes på samme tid som sædvanligt næste dag.

Plasteret kan anvendes i hverdagssituationer, herunder badning og i varmt vejr.

Plasteret bør ikke udsættes for eksterne varmekilder (f.eks. kraftigt sollys, sauna, solarium)

i længere perioder.

Plasteret må ikke klippes i stykker.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført

i pkt. 6.1 eller over for andre carbamatderivater.

Anamnese med reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis

med rivastigminplaster (se pkt. 4.4).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger øges generelt ved højere doser, især ved

dosisændringer. Hvis behandlingen afbrydes i mere end 3 dage, skal den initieres på ny

med 4,6 mg/24 timer.

Rivastigmin kan medføre bradykardi, som udgør en risikofaktor i forekomsten af torsade

de pointes, primært hos patienter med risikofaktorer. Forsigtighed tilrådes hos patienter

med højere risiko for at udvikle torsade de pointes, for eksempel hos patienter med

ubehandlet hjertesvigt, nylig hjerteinfarkt, bradyarytmier, prædisponering for hypokaliæmi

eller hypomagnesiæmi eller samtidig anvendelse af lægemidler, som er kendt for at

inducere QTforlængelse og/eller torsade de pointes (se pkt. 4.5 og 4.8).

Forkert brug af lægemidlet og doseringsfejl, der resulteret i overdosering

Forkert brug af lægemidlet og doseringsfejl med Aldemyl depotplaster har resulteret i

alvorlige bivirkninger, nogle tilfælde har krævet hospitalsindlæggelse og i sjældne tilfælde

ført til dødsfald (se pkt. 4.9). De fleste tilfælde af forkert brug af lægemidlet og

doseringsfejl har omfattet manglende fjernelse af det gamle plaster, når nyt plaster sættes

på, og brug af flere plastre på samme tid. Patienterne og deres omsorgspersoner skal

instrueres i vigtige administrationsinstruktioner for Aldemyl depotplaster (se pkt. 4.2).

52756_spc.docx

Side 4 af 18

Gastrointestinale gener

Gastrointestinale gener som kvalme, opkastning og diarré er dosisrelaterede og kan specielt

forekomme, når behandlingen påbegyndes, og/eller når dosis øges (se pkt. 4.8). Disse

bivirkninger forekommer hyppigere hos kvinder. Patienter, som viser tegn eller symptomer

på dehydrering som følge af langvarig opkastning eller diarré, kan behandles med

intravenøse væsker og dosisnedsættelse eller seponering, hvis tilstanden erkendes og

behandles omgående. Dehydrering kan få alvorlige følger.

Vægttab

Patienter med Alzheimers demens kan tabe sig, når de tager cholinesterasehæmmere,

inklusiv rivastigmin. Patienternes vægt bør overvåges under behandling med Aldemyl

depotplastre.

Andre bivirkninger

Der skal udvises forsigtighed ved ordination af Aldemyl depotplastre:

til patienter med sygt sinus-syndrom eller overledningsforstyrrelser (sinoatrial blok,

atrioventrikulær blok) (se pkt. 4.8)

til patienter med aktivt mavesår eller sår på tolvfingertarmen eller patienter, som er

prædisponeret for sådanne sygdomme, da rivastigmin kan medføre øget

mavesyresekretion (se pkt. 4.8)

til patienter, som er prædisponeret for urinvejsobstruktion og krampeanfald, da

parasympatomimetika kan forårsage eller forværre disse sygdomme

til patienter, som tidligere har haft astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom.

Hudreaktioner på applikationsstedet

Hudreaktioner på applikationsstedet kan forekomme med rivastigminplaster og er ofte lette

eller moderate i intensitet. Patienter og omsorgsgivende personer skal instrueres i dette.

Disse reaktioner er ikke i sig selv et tegn på overfølsomhed. Brug af rivastigminplaster kan

imidlertid medføre allergisk kontaktdermatitis.

Allergisk kontaktdermatitis skal tages i betragtning, hvis reaktioner på applikationsstedet

spreder sig uden for selve plasteret, hvis der er tegn på en kraftigere lokal reaktion (f.eks.

tiltagende erytem, ødem, papler, vesikler), og hvis symptomerne ikke forbedres betydeligt

inden for 48 timer efter fjernelse af plasteret. I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se

pkt. 4.3).

Patienter, der får reaktioner på applikationsstedet, der tyder på allergisk kontaktdermatitis

af rivastigminplasteret, og som fortsat har behov for rivastigminbehandling, bør kun skiftes

over til oral rivastigmin efter en negativ allergitest og under tæt medicinsk overvågning.

Det er muligt, at nogle patienter, der er sensibiliseret over for rivastigmin ved eksponering

for rivastigminplasteret, ikke vil være i stand til at tage nogen form for rivastigmin.

Der har været sjældne post-marketing-indberetninger om patienter, der har oplevet

allergisk dermatitis (dissemineret) efter administration af rivastigmin uanset

administrationsvej (oral, transdermal). I disse tilfælde bør behandlingen afbrydes (se pkt.

4.3).

Andre advarsler og forsigtighedsregler

Rivastigmin kan forværre eller fremkalde ekstrapyramidale symptomer.

52756_spc.docx

Side 5 af 18

Kontakt med øjnene bør undgås efter håndtering af Aldemyl depotplastre (se pkt. 5.3).

Hænderne skal vaskes med vand og sæbe efter fjernelse af plasteret. I tilfælde af kontakt

med øjnene, eller hvis øjnene bliver røde efter håndtering af plasteret, skylles der straks

grundigt med vand og der søges læge, hvis symptomerne ikke forsvinder.

Specielle populationer

Patienter med en kropsvægt på under 50 kg

Patienter med en kropsvægt på under 50 kg kan opleve flere bivirkninger og har større

risiko for at måtte afbryde behandlingen på grund af bivirkninger (se pkt. 4.2). Patienter

skal titreres og overvåges nøje for bivirkninger (f.eks. overdreven kvalme eller opkastning)

og det bør overvejes at reducere vedligeholdelsesdosis til 4,6 mg/24 timers depotplaster,

hvis sådanne bivirkninger udvikler sig.

Nedsat leverfunktion

Patienter med klinisk signifikant nedsat leverfunktion kan opleve flere bivirkninger.

Dosisanbefalingerne om at titrering i henhold til individuel tolerance skal følges nøje.

Patienter med svært nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Der bør udvises særlig

forsigtighed ved titrering af dosis hos disse patienter (se pkt. 4.2 og 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført interaktionsstudier med Aldemyl depotplastre.

Rivastigmin er en cholinesterasehæmmer og kan muligvis forstærke virkningen af

muskelrelaksantia af succinylcholintypen under anæstesi. Det anbefales at udvise

forsigtighed ved valg af anæstesimiddel. Mulige dosisjusteringer eller midlertidig

standsning af behandlingen kan overvejes, hvis det findes nødvendigt.

Som følge af de farmakodynamiske virkninger og mulige additive virkninger, bør

rivastigmin ikke gives samtidig med andre parasympatomimetika. Rivastigmin kan

interferere med antikolinerge lægemidlers aktivitet (f.eks. oxybutynin, tolterodin).

Der er blevet rapporteret additive virkninger, som medfører bradykardi (der kan resultere i

synkope), ved brug af forskellige betablokkere (inklusive atenolol) sammen med

rivastigmin. Kardiovaskulære betablokkere forventes at være forbundet med den største

risiko, men der er også modtaget rapporter fra patienter, som har brugt andre betablokkere.

Der skal derfor udvises forsigtighed, når rivastigmin kombineres med betablokkere og

andre stoffer, som kan føre til bradykardi (f.eks. klasse III antiarytmika, calcium-

antagonister, digitalisglykosider, pilocarpin).

Da bradykardi udgør en risikofaktor i forbindelse med torsades de pointes skal samtidig

behandling med rivastigmin og torsades de pointes-inducerende lægemidler såsom

antipsykotika f.eks. visse phenothiaziner (chlorpromazin, levomepromazin) samt

benzamider (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol,

droperidol, cisaprid, citalopram, diphemanil, erythromycin intravenøst, halofantrin,

mizolastin, methadon, pentamidin og moxifloxacin gives med forsigtighed, og klinisk

monitorering (ekg) kan også være påkrævet.

Der sås ingen farmakokinetisk interaktion mellem oral rivastigmin og digoxin, warfarin,

diazepam eller fluoxetin i undersøgelser med raske frivillige forsøgspersoner. Den

warfarin-inducerede stigning i protrombin-tid påvirkes ikke af administration af oral

52756_spc.docx

Side 6 af 18

rivastigmin. Der sås ingen negative virkninger på kardial overledning efter samtidig indgift

af digoxin og oral rivastigmin.

Samtidig indtagelse af rivastigmin med almindelig ordinerede lægemidler, såsom antacida,

antiemetika, antidiabetika, centralt virkende antihypertensiva, calciumkanalblokkere,

inotrope midler, midler mod angina pectoris, non-steroide antiinflammatoriske lægemidler,

østrogener, analgetika, benzodiazepiner og antihistaminer, associeres ikke med ændring i

rivastigmins kinetik eller en øget risiko for klinisk relevante bivirkninger.

Ifølge dets metabolisme forekommer der højst sandsynligt ikke metaboliske interaktioner

med andre lægemidler, selvom rivastigmin kan hæmme den butylcholinesterase-medierede

metabolisme af andre stoffer.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Der blev ikke observeret bivirkninger for rivastigmin på fertilitet eller reproduktionsevne i

rotter (se pkt. 5.3). Rivastigmins virkning på human fertilitet er ukendt.

Graviditet

Rivastigmin og/eller dets metabolitter passerer placenta hos drægtige dyr. Det vides ikke

om dette er tilfældet hos mennesker. Der foreligger ingen kliniske data om eksponering for

rivastigmin under graviditet. I peri-/postnatale studier med rotter blev der observeret en

forlænget drægtighedsperiode. Rivastigmin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre

det er klart nødvendigt.

Amning

Rivastigmin udskilles i mælk hos dyr. Hvorvidt rivastigmin udskilles i human mælk, vides

ikke. Kvinder i behandling med rivastigmin bør derfor ikke amme.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Alzheimers sygdom kan medføre en gradvis forringelse af køreegenskaber eller nedsætte

evnen til at betjene maskiner. Ydermere kan rivastigmin medføre synkope eller delirium.

Som følge heraf påvirker rivastigmin i mindre eller moderat grad evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner. Derfor bør rivastigmin-behandlede demenspatienters

evne til fortsat at køre bil eller betjene komplekse maskiner løbende vurderes af den

behandlende læge.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

De hyppigst observerede bivirkninger ved brug af Aldemyl depotplastre er hudreaktioner

på applikationsstedet (normalt let til moderat erytem på applikationsstedet). De næst mest

almindelige bivirkninger er gastrointestinale bivirkninger, herunder kvalme og opkastning.

Bivirkninger i tabel 1 er opstillet i henhold til MedDRA organklasse og hyppighed.

Hyppighed er angivet efter følgende regler: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100

til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100); sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

52756_spc.docx

Side 7 af 18

Liste over bivirkninger i tabelform

Tabel 1 viser de bivirkninger, som blev rapporteret hos 1.670 patienter med Alzheimers

demens, behandlet med rivastigmin depotplastre i randomiserede, dobbeltblindede,

placebo- og aktivkontrollerede kliniske studier med en varighed på 24-48 uger og fra post-

marketing data.

Tabel 1

Infektioner og parasitære sygdomme

Almindelig

Urinvejsinfektion

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Anoreksi, nedsat appetit

Ikke almindelig

Dehydrering

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Angst, depression, delirium, uro, mareridt

Ikke almindelig

Aggression

Ikke kendt

Hallucinationer, rastløshed

Nervesystemet

Almindelig

Hovedpine, synkope, svimmelhed

Ikke almindelig

Psykomotorisk hyperaktivitet

Meget sjælden

Ekstrapyramidale symptomer

Ikke kendt

Forværring af Parkinsons sygdom,

krampeanfald, tremor, døsighed

Hjerte

Ikke almindelig

Bradykardi

Ikke kendt

Atrioventrikulær blok, atrieflimren,

takykardi, sygt sinus syndrom

Vaskulære sygdomme

Ikke kendt

Hypertension

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, diarré, dyspepsi,

mavesmerter

Ikke almindelig

Mavesår

Ikke kendt

Pancreatitis

Lever og galdeveje

Ikke kendt

Hepatitis, forhøjet leverfunktionstest

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt

Ikke kendt

Kløe, erytem, urticaria, blærer, allergisk

dermatitis (dissemineret)

Nyrer og urinveje

Almindelig

Urininkontinens

Almene symptomer og reaktioner på applikationsstedet

Almindelig

Hudreaktioner på applikationsstedet (f.eks.

rødme ved applikationsstedet*, kløe ved

applikationsstedet*, ødem ved applikations-

stedet*, dermatitis på applikationsstedet,

irritation ved applikationsstedet), asteniske

lidelser (f.eks. træthed, asteni), pyreksi,

vægttab

Sjælden

Fald

52756_spc.docx

Side 8 af 18

*I et 24-ugers kontrolleret studie med japanske patienter blev rødme ved applikations-

stedet, ødem ved applikationsstedet og kløe ved applikationsstedet rapporteret som ”meget

almindelig”.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Når der blev anvendt højere doser end 13,3 mg/24 timer i ovennævnte placebo-

kontrollerede studie, blev der observeret søvnløshed og hjertesvigt oftere end med 13,3

mg/24 timer eller placebo. Det tyder på en dosis-effekt-sammenhæng. Disse bivirkninger

forekom dog ikke med en højere frekvens for rivastigmin 13,3 mg/24 timer end for

placebo.

Følgende bivirkninger blev kun blevet observeret med rivastigmin kapsler og oral

opløsning og ikke i kliniske studier med rivastigmin depotplaster: utilpashed, forvirring,

øget svedtendens (almindelig), ulcus duodeni, angina pectoris (sjælden), gastrointestinal

blødning (meget sjælden) og nogle tilfælde af svær opkastning, der blev associeret med

øsofagusruptur (ikke kendt).

Hudirritation

I dobbeltblindede, kontrollerede kliniske studier var reaktioner på applikationsstedet oftest

lette til moderate i sværhedsgrad. Hyppigheden af reaktioner på applikationsstedet, som

medførte behandlingsafbrydelse var ≤2,3 % for patienter i behandling med rivastigmin

depotplaster. Hyppigheden af reaktioner på applikationsstedet, som medførte

behandlingsafbrydelse var højere i den asiatiske population med henholdsvis 4,9 % og 8,4

% for den kinesiske og japanske population.

I to 24-ugers dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske studier blev hudreaktionerne

målt i forhold til en hudirritationsskala ved hvert besøg. For patienter behandlet med

rivastigmin depotplaster blev det observeret, at hudirritation oftest var ringe til let i

sværhedsgrad. Hudirritation blev vurderet som alvorlig hos ≤2,2 % af patienterne i disse

studier og hos ≤3,7 % af patienterne i et japansk studie, hvor patienterne blev behandlet

med rivastigmin depotplaster.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer

De fleste tilfælde af utilsigtet overdosering med oral rivastigmin har ikke været forbundet

med nogen kliniske tegn eller symptomer, og næsten alle de pågældende patienter fortsatte

behandlingen med rivastigmin 24 timer efter overdoseringen.

52756_spc.docx

Side 9 af 18

Der er rapporteret kolinerg toksicitet med muskarine symptomer, som er observeret ved

moderate forgiftninger, såsom miosis, ansigtsrødme, fordøjelsesproblemer inklusive

abdominalsmerter, kvalme, opkastning og diarre, bradykardi, bronkospasme og øget

bronkial sekretion, hyperhidrose, ufrivillig vandladning og/eller afføring, tåreflåd,

hypotension og øget spytsekretion.

I alvorligere tilfælde kan der udvikles nikotinerge virkninger såsom muskelsvaghed,

fascikulationer, krampeanfald og respirationssvigt med mulig dødelig udgang.

Derudover har der efter markedsføringen været tilfælde af svimmelhed, tremor, hovedpine,

døsighed, konfusion, hypertension, hallucinationer og utilpashed. Overdosering med

rivastigmin depotplaster som følge af forkert brug/doseringsfejl (anvendelse af flere plastre

på samme tid) er blevet rapporteret post-marketing og sjældent i kliniske forsøg.

Behandling

Eftersom rivastigmin har en plasmahalveringstid på ca. 3,4 timer og en

acetylcholinesterasehæmning, som varer ca. 9 timer, anbefales det i tilfælde af

asymptomatisk overdosering, at alle Aldemyl rivastigmin depotplastre straks fjernes, og at

der ikke påføres nye depotplastre inden for de næste 24 timer. I tilfælde af overdosering,

som efterfølges af svær kvalme og opkastning, bør anvendelse af antiemetika overvejes.

Symptomatisk behandling af andre bivirkninger bør gives, hvis det skønnes nødvendigt.

Ved massiv overdosering kan atropin anvendes. En initialdosis på 0,03 mg/kg intravenøs

atropinsulfat anbefales med efterfølgende doser afhængigt af klinisk respons. Anvendelse

af skopolamin som antidot kan ikke anbefales.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: N 06 DA 03. Psykoanaleptika, Anticholinesteraser.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Rivastigmin er en acetyl- og butyrylcholinesterasehæmmer af carbamattypen, som menes

at facilitere kolinerg neurotransmission ved at nedsætte nedbrydningen af acetylcholin,

som er frigjort af funktionelt intakte kolinerge neuroner. Følgelig har rivastigmin muligvis

en forbedrende effekt på kolinergmedierede kognitive udfald ved demens, som er

forbundet med Alzheimers sygdom.

Farmakodynamisk virkning

Rivastigmin reagerer med sine målenzymer ved at danne et kovalentbundet kompleks, som

midlertidigt inaktiverer enzymerne. Hos raske, unge mænd sænker en oral dosis på 3 mg

aktiviteten af acetylcholinesterase (AChE) i CSF med ca. 40 % inden for den første 1,5

time efter indgift. Enzymets aktivitet er tilbage på baseline-niveau ca. 9 timer efter, at den

maksimale hæmmende effekt er opnået. Hos patienter med Alzheimers sygdom var oral

rivastigmins hæmning af AChE i CSF dosisafhængig op til 6 mg, der blev indgivet to

52756_spc.docx

Side 10 af 18

gange daglig, som var den højeste dosis, der blev testet. Oral rivastigmins hæmning af

butyrylcholinesterase-aktivitet i CSF hos 14 patienter med Alzheimers var sammenlignelig

med hæmningen af AchE-aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Alzheimers demens

Virkningen af rivastigmin depotplastre hos patienter med Alzheimers demens er blevet

påvist i et 24-ugers dobbeltblindet, placebo-kontrolleret kernestudie og dets open label-

forlængelsesfase og i et 48-ugers dobbeltblindet komparatorstudie.

24-ugers placebo-kontrolleret studie

Patienterne i det placebo-kontrollerede studie havde en MMSE-score (Mini-Mental State

Examination) på 10-20. Virkningen blev fastslået ved brug af uafhængige

domænespecifikke vurderingsredskaber, som blev anvendt med regelmæssige intervaller i

den 24-uger lange behandlingsperiode. Disse omfatter ADAS-Cog (Alzheimer´s Disease

Assessment Scale – Cognitive subscale, en præstationsbaseret måling af kognition), ADCS-

CGIC (Alzheimer´s Disease Cooperative Study – Clinician´s Global Impression of

Change, en omfattende global vurdering af patienten, der dannes af den behandlende læge

med input fra den omsorgsgivende person) og ADCS-ADL (Alzheimer´s Disease

Cooperative Study – Activities of Daily Living, den omsorgsgivende persons vurdering af

dagligdagsaktiviteter herunder personlig hygiejne, fødeindtagelse, påklædning, husføring

såsom indkøb, opretholdelse af evnen til at orientere sig i forhold til omgivelserne og

involvere sig i økonomiske anliggender). Resultaterne af de tre vurderingsredskaber for de

24 uger er opsummeret i tabel 2.

Tabel 2

Rivastigmin

depotplastre

9,5 mg/24 t

Rivastigmin

kapsler

12 mg daglig

Placebo

ITT-LOCF-

population

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Gennemsnitsbaseline +

27,0 + 10,3

27,9 + 9,4

28,6 + 9,9

Gennemsnitsændring

ved uge 24 + SD

-0,6 + 6,4

-0,6 + 6,2

1,0 + 6,8

p-værdi versus placebo

0,005*

0,003*

ADCS-CGIC

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Gennemsnitsscore +

3,9 + 1,20

3,9 + 1,25

4,2 + 1,26

p-værdi versus placebo

0,010*

0,009*

ADCS-ADL

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Gennemsnitsbaseline +

50,1 + 16,3

49,3 + 15,8

49,2 + 16,0

Gennemsnitsændring

ved uge 24 + SD

-0,1 + 9,1

-0,5 + 9,5

-2,3 + 9,4

p-værdi versus placebo

0,013*

0,039*

52756_spc.docx

Side 11 af 18

* p≤0,05 versus placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

Baseret på ANCOVA med behandling og land som faktorer og baselineværdi som co-

variant. Negative ADAS-Cog-ændringer tyder på forbedring. Positive ADCS-ADL-

ændringer tyder på forbedring.

Baseret på CMH-testblokning (van Elteren-test) for land. ADCS-CGIC-scorer <4 tyder på

forbedring.

Resultaterne for patienter med klinisk relevant respons fra det 24 ugers placebo-

kontrollerede studie er angivet i tabel 3. Klinisk relevant forbedring var på forhånd

defineret som mindst en 4-pointsforbedring på ADAS-Cog, ingen forværring på ADCS-

CGIC og ingen forværring på ADCS-ADL.

Tabel 3

Patienter med klinisk signifikant respons (%)

Rivastigmin

depotplastre

9,5 mg/24 t

Rivastigmin

kapsler

12 mg daglig

Placebo

ITT-LOCF-

population

N = 251

N = 256

N = 282

Mindst 4 points

forbedring på

ADAS-Cog og

ingen forværring på

ADCS-CGIC og

ADCS-ADL

17,4

19,0

10,5

p-værdi versus

placebo

0,037*

0,004*

*p<0,05 versus placebo

Som antydet ved compartment-modellen viste 9,5 mg/24 timers depotplastre eksponering

tilsvarende den, der fås ved en oral dosis på 12 mg daglig.

48-ugers aktivt komparator-kontrolleret studie

Patienter, der deltog i det aktive komparator-kontrollerede studie, havde en indledende

baseline MMSE score på 10-24. Studiet var designet til at sammenligne virkningen af 13,3

mg/24 timers depotplaster mod 9,5 mg/24 timers depotplaster i løbet af et 48-ugers

dobbeltblindet behandlingsforløb hos patienter med Alzheimers sygdom, som

demonstrerede funktionel og kognitiv tilbagegang efter et indledende open-label

behandlingsforløb på 24 -48 uger ved en vedligeholdelsesdosis med 9,5 mg/24 timers

depotplaster. Funktionel tilbagegang blev vurderet af investigator og kognitiv tilbagegang

blev defineret som et fald i MMSE score på ≥2 point fra det forrige besøg eller et fald på

≥3 point fra baseline. Virkningen blev påvist ved hjælp af ADAS-Cog (Alzheimers Disease

Assessment Scale - Cognitive subscale, en præstationsbaseret måling af kognition) og

ADCS-IADL (Alzheimers Disease Cooperative Study - Instrumental Activities of Daily

Living), der vurderer instrumentale aktiviteter, som omfatter at kunne overholde et budget,

tilberedning af måltider, indkøb, evne til at orientere sig i omgivelserne, evne til at klare

sig uden opsyn. De 48-ugers resultater med de to evalueringsredskaber er opsummeret i

tabel 4.

52756_spc.docx

Side 12 af 18

Tabel 4

Population/besøg

rivastigmin

15 cm

2

rivastigmin 10

cm

2

rivastigmin 15

cm

2

rivastigmin

10 cm

2

N = 265

N = 271

n

Gennemsni

t

n

Gennemsnit

DLSM 95

%Cl

p-værdi

ADAS-Cog

LOC

F

Baseline

34.4

34.9

Værdi

38.5

39.7

Ændrin

-0.8 (-2.1,

0.5)

0.227

ADCS-IADL

LOC

F

Baseline

27.5

25.8

Værdi

23.1

19.6

Ændrin

-4.4

-6.2

2.2 (0.8,

3.6)

0.002*

CI – konfidens interval.

DLSM – forskel i least square gennemsnit.

LOCF – Last Observation Carried Forward.

ADAS-cog score: En negativ forskel i DLSM indikerer større forbedring med rivastigmin

15 cm

sammenlignet med rivastigmin 10 cm

ADCS-IADL score: En positiv forskel i DLSM indikerer større forbedring med rivastigmin

15 cm

sammenlignet med rivastigmin 10 cm

N er antallet af patienter med en vurdering ved baseline (sidste vurdering i det indledende

open-label forløb) og med mindst 1 post-baseline vurdering (for LOCF).

DLSM, 95 % CI og p-værdi er baseret på ANCOVA (kovariansanalyse) model justeret

efter land og baseline ADAS-cog score.

* p<0,05

Kilde: Studie D2340-Tabel 11-6 and Tabel 11-7

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af

resultaterne af studier med rivastigmin hos alle undergrupper af den pædiatriske population

ved behandling af Alzheimers demens (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Rivastigmin fra depotplastre absorberes langsomt. Efter den første dosis observeres der

påviselige plasmakoncentrationer efter et interval på 0,5-1 time. C

nås efter 10-16 timer.

Efter at have nået den maksimale koncentration mindskes plasmakoncentrationen langsomt

over den resterende del af 24-timers-behandlingsperioden. Med multidosering (f.eks. ved

52756_spc.docx

Side 13 af 18

steady state) efter udskiftning af det foregående depotplaster falder plasmakoncentra-

tionerne først langsomt i ca. 40 minutter i gennemsnit, indtil absorptionen fra det nyligt

påførte depotplaster bliver hurtigere end eliminationen, og plasmaniveauerne begynder at

stige igen for atter at nå den maksimale koncentration efter ca. 8 timer. Ved steady state er

de laveste niveauer ca. 50 % af de maksimale niveauer i modsætning til oral

administration, hvor koncentrationerne falder næsten til nul mellem doserne.

Eksponeringen for rivastigmin (C

og AUC) steg overproportionalt med en faktor på 2,6

og 4,9 ved skift fra 4,6 mg/24 timer til henholdsvis 9,5 mg/24 timer og til 13,3 mg/24

timer, hvilket er mindre udtalt end ved den orale formulering. Fluktuationsindekset (FI),

som er et mål for den relative forskel mellem højeste og laveste koncentration ((C

), var 0,58 for rivastigmin 4,6 mg/24 timers depotplastre, 0,77 for rivastigmin 9,5

mg/24 timers depotplastre og 0,72 for 13,3 mg/24 timers depotplastre, og viste dermed et

mindre udsving mellem laveste og højeste koncentration end den orale formulering (FI =

3,96 (6 mg daglig) og 4,15 (12 mg daglig)).

I forhold til plasmakoncentrationen over 24 timer, kan der ikke direkte sættes lighedstegn

mellem dosen af rivastigmin frigivet fra depotplastret over 24 timer (mg/24 timer) og

mængden (mg) af rivastigmin, som en kapsel indeholder.

Enkeltdosis inter-patientvariationerne i rivastigmins farmakokinetiske parametre

(normaliseret til dosis/kg legemsvægt) var 43 % (C

) og 49 % (AUC

0-24h

) efter

transdermal administration versus henholdsvis 74 % og 103 % efter den orale formulering.

Inter-patientvariationerne i et steady state-studie af Alzheimers demens var højst 45 %

) og 43 % (AUC

0-24h

) efter brug af depotplasteret, og henholdsvis 71 % og 73 % efter

administration af den orale formulering.

Der blev observeret en sammenhæng mellem eksponering for aktive stoffer ved steady

state (rivastigmin og metabolit NAP226-90) og legemsvægt hos patienter med Alzheimers

demens. Sammenlignet med en patient med en legemsvægt på 65 kg, vil rivastigmin

koncentrationerne ved steady state hos en patient med en legemsvægt på 35 kg, være

næsten fordoblet, mens koncentrationerne for en patient med en legemsvægt på 100 kg, vil

være omtrent halveret. Legemsvægtens indvirkning på eksponeringen for aktive stoffer

tyder på, at man under titreringen skal være særligt opmærksom på patienter med meget

lav legemsvægt (se pkt. 4.4).

Eksponeringen (AUC∞) over for rivastigmin (og metabolitten NAP266-90) var størst, når

depotplasteret blev påført øverst på ryggen, på brystet eller på overarmen, og ca. 20-30 %

lavere, når det blev påført maven eller låret.

Der var ingen relevant akkumulering af rivastigmin eller metabolitten NAP226-90 i plasma

hos patienter med Alzheimers demens. Dog var plasmaniveauerne på 2. dagen højere end

på førstedagen ved behandling med depotplaster.

Fordeling

Rivastigmin bindes svagt til plasmaproteiner (ca. 40 %). Det krydser let blod-hjerne-

barrieren og har et tilsyneladende fordelingsvolumen på 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformation

Rivastigmin metaboliseres hurtigt og omfattende med en eliminationshalveringstid i

plasma på ca. 3,4 timer efter fjernelse af depotplasteret. Eliminationen var

absorptionshastighedsbegrænset (flip-flop-kinetik), hvilket forklarer den længere t½ efter

52756_spc.docx

Side 14 af 18

depotplaster (3,4 timer) mod oral eller intravenøs indgift (1,4 til 1,7 time).

Metaboliseringen sker primært via cholinesterasemedieret hydrolyse til metabolitten

NAP226-90. In vitro viser metabolitten minimal hæmning af acetylcholinesterase (<10 %).

Resultater fra in vitro-studier giver ikke anledning til forventning om farmakokinetiske

interaktioner med lægemidler, som metaboliseres af følgende CYP-isoenzymer: CYP1A2,

CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 eller CYP2B6. Resultater

fra dyrestudier har vist, at de større cytokrome P450-isoenzymer spiller en minimal rolle i

metaboliseringen af rivastigmin.

Rivastigmins totale plasmaclearance var ca. 130 liter/time efter en intravenøs dosis på 0,2

mg og faldt til 70 liter/time efter en intravenøs dosis på 2,7 mg, hvilket er konsistent med

rivastigmins ikke-lineære, overproportionale farmakokinetik på grund af mætning af

eliminationen.

M/P-ratio (metabolite-to-parent-ratio) for AUC∞ var omkring 0,7 efter administration med

depotplaster mod 3,5 efter oral administration. Det tyder på, at der forekom meget mindre

metabolisering efter dermal behandling i forhold til oral behandling. Der dannes mindre

NAP226-90 efter påføring af depotplasteret, formodentlig på grund af manglende

præsystemisk (hepatisk first pass) metabolisering i modsætning til oral indgift.

Elimination

Uændret rivastigmin er fundet i sporbare mængder i urinen. Renal udskillelse af

metabolitterne er den væsentligste udskillelsesvej efter administration af depotplaster. Efter

indgift af oral

C-rivastigmin var den renale udskillelse hurtig og nærmest fuldstændig

(>90 %) inden for 24 timer. Under 1 % af den administrerede dosis udskilles i fæces.

En farmakokinetisk populationsanalyse viste, at nicotin øger den orale clearance af

rivastigmin med 23 % hos patienter med Alzheimers sygdom (n=75 rygere og 549 ikke-

rygere), der får rivastigminkapsler i en dosis på op til 12 mg/dag.

Ældre patienter

Alder havde ingen indvirkning på eksponering for rivastigmin hos patienter med

Alzheimers sygdom, som blev behandlet med rivastigmin depotplastre.

Nedsat leverfunktion

Der er ikke udført nogen undersøgelser med rivastigmin depotplastre hos patienter med

nedsat leverfunktion. Efter oral indgift var C

for rivastigmin ca. 60 % højere, og AUC

for rivastigmin var mere end dobbelt så høj hos personer med mildt til moderat nedsat

leverfunktion end hos raske personer.

Efter en enkelt 3 mg eller 6 mg oral dosis var den gennemsnitlige orale clearance af

rivastigmin ca. 43-63 % lavere hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion

(n=10, Child-Pugh score 5-12, påvist ved biopsi) end hos raske frivillige (n=10).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke udført nogen studier med rivastigmin depotplastre hos patienter med nedsat

nyrefunktion. I en populationsanalyse viste kreatininclearance ikke nogen klar effekt på

steady state koncentrationerne af rivastigmin eller dets metabolit. Dosisjustering er ikke

nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

52756_spc.docx

Side 15 af 18

52756_spc.docx

Side 16 af 18

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser af oral og topisk kronisk toksicitet efter gentagne doser i mus, rotter,

kaniner, hunde og minigrise viste kun effekt forbundet med en unormalt høj farmakologisk

aktivitet. Der blev ikke observeret nogen målorgantoksicitet. Oral og topisk dosering i

dyreforsøg var begrænset på grund af følsomheden af de anvendte dyremodeller.

Rivastigmin var ikke mutagen i et standardbatteri af in vitro- og in vivo-tests, på nær i en

kromosom-aberrationstest i humane perifere lymfocytter ved en dosis på 10

gange den

forudsete kliniske eksponering. In vivo-micronucleus-testen var negativ.

oved-

metabolitten NAP226-90 viste heller ikke et genotoksisk potentiale.

Der var ingen tegn på karcinogenitet i orale og topiske studier på mus og i en oral

undersøgelse på rotter ved maksimalt tolereret dosis. Eksponeringen for rivastigmin og

dets metabolitter svarede omtrent til human eksponering med de højeste doser rivastigmin

kapsler og depotplastre.

Rivastigmin passerer placenta og udskilles i mælken hos dyr. Undersøgelser på gravide

rotter og kaniner med oral indgift af rivastigmin gav ingen indikation af et teratogent

potentiale. Studier på rotter med peroral indgift af rivastigmin viste ingen bivirkninger på

fertilitet eller reproduktionsevne i han- eller hunrotter for hverken forældrene eller deres

afkom. Der er ikke udført specifikke dermale studier på gravide dyr.

Rivastigmin depotplastrene var ikke fototoksiske og anses for at være ikke-

sensibiliserende. I nogle andre dermale toksicitetsundersøgelser blev der observeret en

mildt irriterende effekt på laboratoriedyr, herunder kontroldyr. Det kan tyde på, at

rivastigmin depotplastre kan fremkalde mildt erytem hos patienterne.

Potentiel mild øjen/mucosal irritation af rivastigmin blev identificeret i et studie på

kaniner. Derfor bør patienten/omsorgsgiveren undgå kontakt med øjnene efter at have rørt

ved depotplasteret (se pkt. 4.4).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Bagsidefilm med print

Polyethylen-/polyesterfilm

Lægemiddelmatrix

Akryl klæbemiddel

Poly(butylmethacrylat, methylmethacrylat)

Klæbemiddel

Dimethicon

Silikone klæbemiddel

Beskyttelsesfilm

Fluoropolymer-belagt polyesterfilm

52756_spc.docx

Side 17 af 18

6.2

Uforligeligheder

For at forhindre interferens med depotplasterets klæbeegenskaber må huden ikke påføres

creme, lotion eller pudder på det område, hvor depotplastret skal påføres.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

Depotplasteret skal opbevares i brevet, indtil det skal bruges.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvert rundt plaster er individuelt pakket i varmeforseglet børnesikret brev lavet af

polyethylenterephthalat (PET), hvidt lavdensitet polyethylen (WLDPE), aluminiumsfolie

og polyacrylnitril-lamineret materiale.

Pakningsstørrelser

7 og 30 breve.

Multipakninger med 60 (2×30) og 90 (3×30) breve.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Brugte depotplastre foldes sammen på midten med den klæbende side indad, placeres i det

originale brev og kasseres på en sikker måde, utilgængeligt for børn.

Brugte eller ubrugte depotplastre samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer eller indleveres på apoteket.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

4,6 mg/24 timer:

52755

9,5 mg/24 timer:

52756

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

13. januar 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. august 2017

52756_spc.docx

Side 18 af 18