Alarimed 2,5 mg tabletter

26. april 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Alarimed, tabletter

0.

D.SP.NR

23396

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Alarimed

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

2,5 mg

Hver tablet indeholder 2,5 mg ramipril.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat. 158,8 mg.

5 mg

Hver tablet indeholder 5 mg ramipril.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat. 96,47 mg.

10 mg

Hver tablet indeholder 10 mg ramipril.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat. 193,2 mg.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

2,5 mg

Gule, kapselformede, ikke overtrukne, flade tabletter, 10,0×5,0 mm, med delekærv på den

ene side og på kanterne, mærket R2. Tabletten kan deles i to lige store dele.

5 mg

Lyserøde, kapselformede, ikke overtrukne, flade tabletter, 8,8×4,4 mm, med delekærv på

den ene side og på kanterne, mærket R3. Tabletten kan deles i to lige store dele.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 1 af 22

10 mg

Hvide til hvidlige, kapselformede, ikke overtrukne, flade tabletter, 11,0×5,5 mm, med

delekærv på den ene side og på kanterne, mærket R4. Tabletten kan deles i to lige store

dele.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af hypertension

Kardiovaskulær forebyggelse: Reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos

patienter med:

Manifest aterotrombotisk kardiovaskulær sygdom (koronar hjertesygdom, slagtilfælde

eller perifer vaskulær sygdom i anamnesen) eller

Diabetes med mindst en kardiovaskulær risikofaktor (se pkt. 5.1).

Behandling af nyrelidelser

Begyndende glomerulær diabetisk nefropati defineret ved tilstedeværelsen af

mikroalbuminuri

Manifest glomerulær diabetisk nefropati defineret ved makroproteinuri hos patienter

med mindst en kardiovaskulær risikofaktor (se pkt. 5.1),

Manifest glomerulær nondiabetisk nefropati defineret ved makroproteinuri ≥ 3 g/dag

(se pkt. 5.1)

Behandling af symptomatisk hjerteinsufficiens

Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt: reduktion af mortalitet fra den

akutte fase af myokardieinfarktet hos patienter med kliniske tegn på hjerteinsufficiens

ved start > 48 timer eller akut myokardieinfarkt.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Oral anvendelse.

Det anbefales, at Alarimed tages hver dag på samme tidspunkt.

Alarimed kan tages før, under eller efter måltider, da fødeindtag ikke ændrer

biotilgængeligheden (se pkt. 5.2).

Alarimed skal synkes med væske. Må ikke tygges eller knuses.

Voksne

Patienter i behandling med diuretika

Hypotension kan forekomme efter påbegyndelse af behandling med Alarimed. Dette er

mere sandsynligt hos patienter der samtidigt behandles med diuretika. Forsigtighed

anbefales derfor, da disse patienter kan være udtømte for væske og/eller salt.

Diuretika skal om muligt seponeres 2 til 3 dage før påbegyndelse af behandling med

Alarimed (se pkt. 4.4).

dk_hum_39316_spc.doc

Side 2 af 22

Hos hypertensive patienter for hvem diuretika ikke seponeres, bør behandling med

Alarimed initieres med 1,25 mg. Nyrefunktionen og serumkalium bør monitoreres. Den

efterfølgende dosis Alarimed bør justeres i overensstemmelse med blodtryksmålet.

Hypertension

Dosis bør individualiseres alt efter patientprofilen (se pkt. 4.4) og blodtrykskontrol.

Alarimed kan anvendes til monoterapi eller i kombination med andre typer

antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).

Startdosis

Alarimed bør opstartes gradvist med en anbefalet startdosis på 2,5 mg daglig.

Patienter med et stærkt aktiveret renin-angiotension-aldosteron system kan efter den første

dosis opleve et særligt stort blodtryksfald. En startdosis på 1,25 mg anbefales til sådanne

patienter, og påbegyndelse af behandlingen bør foregå under medicinsk tilsyn.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis kan fordobles efter intervaller på to til fire uger for progressivt at nå blodtryksmålet;

den maksimalt tilladte dosis Alarimed er 10 mg daglig. Denne dosis administreres

sædvanligvis en gang daglig.

Kardiovaskulær forebyggelse

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 2,5 mg ramipril en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis bør gradvist øges afhængigt af patientens tolerance over for det aktive stof. Det

anbefales at fordoble dosis efter 1-2 ugers behandling og – efter yderligere 2-3 uger – at

forøge den op til den ønskede vedligeholdelsesdosis på 10 mg ramipril en gang daglig.

Se også dosering for patienter i behandling med diuretika ovenfor.

Behandling af nyrelidelser

Hos patienter med diabetes og microalbuminuri

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 1,25 mg Alarimed en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.

Det anbefales at fordoble dosis til 2,5 mg efter to uger, og siden til 5 mg efter yderligere to

uger.

Hos patienter med diabetes og mindst en kardiovaskulær risikofaktor

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 2,5 mg Alarimed en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

dk_hum_39316_spc.doc

Side 3 af 22

Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.

Det anbefales at fordoble dosis til 5 mg efter en eller to ugers behandling og – efter

yderligere to til tre uger – at forøge den op til den ønskede vedligeholdelsesdosis på 10 mg

Alarimed en gang daglig.

Hos patienter med non-diabetisk nefropati, defineret ved makroproteinuri ≥ 3 g/dag

Startdosis

Den anbefalede startdosis er 1,25 mg Alarimed en gang daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.

Det anbefales at fordoble dosis til 2,5 mg efter to ugers behandling og siden til 5 mg efter

yderligere to uger.

Symptomatisk hjerteinsufficiens

Startdosis

Den anbefalede startdosis hos patienter i stabiliseret diuretisk behandling er 1,25 mg

daglig.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Alarimed bør titreres ved at fordoble dosis hver en til to uger op til en maksimal dosis på

10 mg. To daglige administrationer er at foretrække.

Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt og ved hjerteinsufficiens

Startdosis

Efter 48 timer, efter myokardieinfarkt hos en klinisk og hæmodynamisk stabil patient, er

startdosis 2,5 mg to gange daglig i tre dage. Hvis startdosis på 2,5 mg ikke tolereres, bør

der gives 1,25 mg to gange daglig i to dage, før dosis øges til 2,5 mg og 5 mg to gange

daglig. Hvis dosis ikke kan øges til 2,5 mg to gange daglig bør behandlingen seponeres.

Se også dosering til patienter i behandling med diuretika ovenfor.

Titrering og vedligeholdelsesdosis

Den daglige dosis fordobles med intervaller på en til tre dage op til den ønskede

vedligeholdelsesdosis på 5 mg to gange daglig.

Vedligeholdelsesdosis opdeles i to daglige doser, hvor det er muligt.

Hvis dosis ikke kan øges til 2,5 mg to gange daglig, bør behandlingen seponeres. Der er

stadig utilstrækkelig erfaring med behandlingen af patienter med alvorlig (NYHA IV)

hjerteinsufficiens umiddelbart efter myokardieinfarkt. Hvis der tages en beslutning om at

behandle disse patienter, anbefales det at behandlingen startes ved 1,25 mg en gang daglig,

og at der vises særlige hensyn ved alle dosisforøgelser.

Særlige patientgrupper

Patienter med nedsat nyrefunktion

Den daglige dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion bør baseres på kreatininclearance

(se pkt. 5.2):

dk_hum_39316_spc.doc

Side 4 af 22

Hvis kreatininclearance er ≥ 60 ml/min, er det ikke nødvendigt at justere startdosis (2,5

mg/dag); den maksimale daglige dosis er 10 mg.

Hvis kreatininclearance er mellem 30-60 ml/min, er det ikke nødvendigt at justere

startdosis (2,5 mg/dag); den maksimale daglige dosis er 5 mg.

Hvis kreatininclearance er mellem 10-30 ml/min er startdosis 1,25 mg/dag, og den

maksimale daglige dosis 5 mg.

Hos hæmodialyserede, hypertensive patienter: Ramipril er svagt dialysérbart; startdosis

er 1,25 mg daglig, og maksimal dosis er 5 mg, lægemidlet bør administreres få timer

efter udført hæmodialyse.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2)

Behandling med Alarimed skal initieres under tæt medicinsk tilsyn med en maksimal

daglig dosis på 2,5 mg Alarimed.

Ældre

Startdosis bør være lavere og efterfølgende dosistitrering bør se ske mere gradvist, grundet

større risiko for bivirkninger, særligt hos meget gamle og skrøbelige patienter. En

reduceret startdosis på 1,25 mg ramipril bør overvejes.

Pædiatriske patienter

Sikkerhed og effekt af ramipril hos denne population er endnu ikke klarlagt.

Nuværende tilgængelige data for ramipril er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1, 5.2 og 5.3, men der kan

ikke gives nogle specifikke anbefalinger for dosering.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for ramipril, andre ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-

hæmmere eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Ved angioødem (arveligt eller idiopatisk angioødem, eller grundet tidligere angioødem

med ACE-hæmmere eller AIIRA’ere) i anamnesen

Ekstrakorporal behandling, der fører til blodkontakt med negativt ladede overflader (se

pkt. 4.5)

Signifikant bilateral renal ateriestenose eller renal arteriestenose i en enkelt fungerende

nyre

Graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Ramipril må ikke anvendes til hypotensive eller hæmodynamisk ustabile patienter

Samtidig brug af Alarimed og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

(se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig behandling med sacubitril/valsartan. Ramipril behandling må ikke initieres

tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Særlige patientgrupper

Graviditet

Behandling med ACE-hæmmere såsom ramipril eller Angiotensin II Receptor

Antagonister (AIIRA) bør ikke påbegyndes under graviditet. Ved planlægning af graviditet

bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv behandling med en kendt

dk_hum_39316_spc.doc

Side 5 af 22

sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre fortsat behandling med

ACE-hæmmere/AIIRA vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet skal behandling

med ACE-hæmmere og AIIRA seponeres omgående, og alternativ behandling

antihypertensiv behandling evt. indledes (se pkt. 4.3 og 4.6).

Patienter med særlig risiko for hypotension

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem

Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem har risiko for udtalt

blodtryksfald, og forværrelse af nyrefunktionen grundet ACE-hæmning, særligt når en

ACE-hæmmer eller samtidigt diuretikum gives første gang, eller ved første dosisøgning.

Betydelig aktivering af renin-angiotenson-aldosteronsystemet er forventeligt, og medicinsk

opsyn inklusive blodtryksmonitorering er nødvendigt, særligt hos:

Patienter med alvorlig hypertension

Patienter med dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens

Patienter med hæmodynamisk relevant hindret venstreventrikulært indløb eller udløb

(f.eks. ved stenose i aorta- eller mitralklap)

Patienter med unilateral renal arteriestenose med en anden fungerende nyre

Patienter som har en væske- eller saltmangel eller som kan udvikle det (herunder

patienter som får diuretika)

Patienter med levercirrhose og/eller ascites

Patienter planlagt til større operationer, eller under anæstesi med stoffer der medfører

hypotension.

Generelt anbefales det, at udbedre dehydrering, hypovolæmi eller saltmangel før

behandlingen påbegyndes (dog bør sådanne korrigerende handlinger nøje vurderes mod

risikoen for volumenoverbelastning hos patienter med hjerteinsufficiens).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister

eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive

akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med

angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).

Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under

supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,

elektrolytter og blodtryk.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos

patienter med diabetisk nefropati.

Forbigående eller vedvarende hjerteinsufficiens post MI

Patienter med risiko for kardiel- eller cerebral iskæmi i tilfælde af akut hypotension

Opstartsfasen af behandlingen kræver særligt medicinsk opsyn.

Ældre patienter

Se pkt. 4.2

dk_hum_39316_spc.doc

Side 6 af 22

Kirurgiske indgreb

Det anbefales at behandling med angiotensin converting enzyme-hæmmere såsom ramipril

seponeres, om muligt en dag før operationen.

Monitorering af nyrefunktionen

Nyrefunktionen bør fastslås før og under behandlingen, og dosis bør justeres i de første

uger af behandlingen. Særligt grundig monitorering er påkrævet hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der er risiko for nedsat nyrefunktion, særligt hos patienter med

kongestiv hjerteinsufficiens eller efter nyretransplantation.

Hypersensitivitet/angioødem

Angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere inklusive

ramipril (se pkt. 4.8).

I tilfælde af angioødem skal Alarimed seponeres.

Nødbehandling bør iværksættes hurtigt. Patienten bør holdes under observation i mindst 12

til 24 timer, og udskrives efter fuldstændig opløsning af symptomerne.

Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere

inklusive Alarimed (se pkt. 4.8). Disse patienter meddelte om mavesmerter (med eller uden

kvalme og opkastning).

Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret grundet den

øgede risiko for angioødem. Behandling med sacubitril/valsartan må ikke initieres tidligere

end 36 timer efter sidste dosis af ramipril. Behandling med ramipril må ikke initieres

tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.3 og 4.5).

Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (f.eks.

hævelse af luftveje eller tunge, med eller uden nedsat respiratorisk funktion) (se pkt. 4.5).

Der skal udvises forsigtighed ved start af behandling med racecadotril, mTOR-hæmmere

(f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus) og vildagliptin hos en patient, der i forvejen

behandles med en ACE-hæmmer.

Anafylaktiske reaktioner under desensibilisering

Sandsynligheden og sværhedsgraden af anafylaktisk og anafylaktoide reaktioner på

insektgift og andre allergener er øget under ACE-hæmning. En midlertidig seponering af

Alarimed bør overvejes før desensibilisering.

Monitorering af elektrolytter: Hyperkaliæmi

ACE-hæmmere kan forårsage hyperkaliæmi fordi de hæmmer frigivelsen af aldosteron.

Virkningen er normalt ikke signifikant hos patienter med normal nyrefunktion. Dog kan

hyperkaliæmi opstå hos patienter med nedsat nyrefunktion og/eller hos patienter, der tager

kaliumtilskud (inklusiv salterstatninger), kaliumbesparende diuretika, trimethoprim eller

co-trimoxazol (også kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol) og især aldosteron

antagonister eller angiotension-recepterblokkere, alderdom (> 70 år), hos patienter med

ukontrolleret diabetes mellitus, eller i behandling med andre aktive stoffer, der øger

plasmakalium, eller tilstande såsom dehydrering, akut dekompenserende hjerte eller

metabolisk acidose.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 7 af 22

Kaliumbesparende diuretika og angiotensinreceptorblokkere bør anvendes med

forsigtighed til patienter, der får ACE-hæmmere, og serumkalium og nyrefunktionen skal

overvåges (se pkt. 4.5).

Monitorering af elektrolytter: Hyponatriæmi

Syndrom med uhensigtsmæssig anti-diuretisk hormon (SIADH) og efterfølgende

hyponatriæmi er blevet observeret hos nogle patienter behandlet med ramipril. Det

anbefales, at serum-natrium regelmæssigt overvåges hos ældre og hos andre patienter med

risiko for hyponatriæmi.

Neutropeni/agranulocytose

Neutropeni/agranulocytose, såvel som trombocytopeni og anæmi, er sjældent set og

knoglemarvsdepression er også rapporteret. Det anbefales, at monitorere det hvide

blodlegemetal for at kunne detektere muligt leukopeni. Mere hyppig monitorering tilrådes i

den initielle fast af behandlingen, og hos patienter med nedsat nyrefunktion, samtidig

kollagen sygdom (f.eks. lupus erythematosus eller sklerodermi), og for alle i behandling

med andre lægemidler, der kan medføre ændringer i blodbilledet (se pkt. 4.5 og 4.8).

Etniske forskelle

ACE-hæmmere medfører en højere incidens af angioødem hos sorte patienter end hos

ikke-sorte patienter. Som med andre ACE-hæmmere kan ramipril være mindre effektiv til

sænkning af blodtrykket hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, sandsynligvis på

grund af en højere prævalens af hypertension med lavt reninniveau hos den sorte,

hypertensive population.

Hoste

Hoste er blevet rapporteret ved anvendelse af ACE-hæmmere, Det er typisk en non-

produktiv, vedvarende hoste, der forsvinder ved ophør af behandlingen. ACE-

hæmmerinduceret hoste skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.

Alarimed indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium i en tablet, dvs. den er i

det væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet

(RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor-

antagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som

hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet

med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Kontraindicerede kombinationer

Ekstrakorporale behandling der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader

såsom dialyse og hæmofiltrering med bestemte high-flux membraner (f.eks.

polyakrylnitrilmembraner) og lavdensitets lipoprotein aferese med dextransulfat grundet

øget risiko for anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3) Hvis sådanne behandlinger er

påkrævet bør det det overvejes at anvende en anden type dialysemembran eller en anden

type antihypertensivum.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 8 af 22

Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret, da dette øger

risikoen for angioødem (se pkt. 4.3 og 4.4).

Forholdsregler

Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger:

Selvom serum kalium normalt forbliver inden for normalområdet, kan hyperkaliæmi opstå

hos nogle patienter behandlet med ramipril. Kaliumbesparende diuretika (f.eks.

spironolacton, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger

kan føre til signifikante stigninger i serum kalium. Der skal også udvises forsigtighed, når

ramipril bliver administreret samtidig med andre midler, der øger serum kalium, såsom

trimethoprim og co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), da trimethoprim er kendt

for at virke som et kaliumbesparende diuretikum, som amilorid. Derfor er kombinationen

af ramipril med de ovennævnte lægemidler ikke anbefalet. Hvis samtidig brug er indiceret,

skal de anvendes med forsigtighed og med hyppig monitorering af serum kalium.

Ciclosporin:

Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og ciclosporin.

Monitorering af serum kalium anbefales.

Heparin:

Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og heparin.

Monitorering af serum kalium anbefales.

Antihypertensiva (f.eks. diuretika) og andre stoffer der kan sænke blodtrykket (f.eks.

nitrater, tricykliske antidepressiva, anæstetika, akut alkoholindtag, bacloren, alfuzosin,

doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Forstærket risiko for hypotension er forventelig (se pkt. 4.2 for diuretika)

Vasopressor sympatomimetika og andre stoffer (f.eks. isoproterenol, dobutamin, dopamin,

epinephrin) der kan reducere den antihypertensive virkning af Alarimed

Der anbefales monitorering af blodtrykket.

Allopurinol, immunosuppressiva, kortikosteroider, procainamid, cytostatika og andre

stoffer der kan ændre antallet af blodlegemer: Øget risiko for hæmatologiske reaktioner

(se pkt. 4.4).

Lithiumsalte

Udskillelsen af lithium kan reduceres med ACE-hæmmere, og derfor kan lithiumtoksicitet

øges. Lithiumniveauet skal monitoreres.

Antidiabetika inklusive insulin

Hypoglykæmiske reaktioner kan opstå. Der anbefales monitorering af blodglukose.

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og acetylsalicylsyre

Reduktionen af den antihypertensive virkning af Alarimed er forventelig. Desuden kan

samtidig behandling med ACE-hæmmere og NSAID’ere føre til øget risiko for forværret

nyrefunktion og øget kaliæmi.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 9 af 22

Trimethoprim og i fast dosiskombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol)

En øget grad af hyperkaliæmi blev observeret hos patienter, der tog ACE-hæmmere og

trimethoprim og i fast kombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol).

Lægemidler, der øger risikoen for angioødem

Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,

everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (se pkt.

4.4). Der skal udvises forsigtighed ved start af behandling.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Anvendelse af ACE-hæmmere frarådes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). ACE-

hæmmere er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3).

Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet ved eksponering for ACE-

hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydig, men en let forøget risiko kan

dog ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ

antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet,

med mindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig. Ved påvist

graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres omgående, og alternativ

antihypertensiv behandling eventuelt indledes.

Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere/Angiotensin II-receptor antagonister i

graviditetens andet og tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion,

oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyreinsufficiens,

hypotension, hyperkaliæmi). (Se pkt. 5.3).

Ved eksponering for ACE-hæmmere fra andet trimester af graviditeten, anbefales

ultralydsscanning af fostrets nyrefunktion og kranium.

Børn, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension, oliguri og

hyperkaliæmi (se også pkt. 4.3 og 4.4).

Amning

Da der ikke er tilstrækkelig information angående anvendelse af ramipril under amning (se

pkt. 5.2), frarådes det at anvende ramipril, og der foretrækkes derfor alternativ behandling

med bedre etableret sikkerhedsprofil under amning, særligt ved amning af nyfødte eller for

tidligt fødte børn.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Visse bivirkninger (f.eks. nogle symptomer på reduktion af blodtryk så som uklarhed og

svimmelhed) kan påvirke evnen til koncentrere sig og reagere, og udgør derfor en risiko i

situationer hvor disse evner er særligt vigtige (f.eks. ved betjening af motorkøretøj eller

maskiner).

Dette forekommer især ved starten af behandlingen, ved overgang fra andre lægemidler.

Efter første dosis eller efterfølgende stigninger i dosis frarådes det, at føre motorkøretøjer,

eller betjene maskiner i adskillige timer.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 10 af 22

4.8

Bivirkninger

Sikkerhedsprofilen for ramipril inkluderer vedvarende tør hoste og reaktioner på grund af

hypotension. Alvorlige bivirkninger inkluderer angioødem, hyperkaliæmi, renal eller

hepatisk svækkelse, pankreatitis, alvorlige hudreaktioner og neutropeni/agranulocytose.

Hyppigheden af bivirkningerne er defineret ud fra følgende konvention:

Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1,000 til <

1/100), sjælden (≥ 1/10,000 til < 1/1,000), meget sjælden (< 1/10,000), Ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de

er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget

sjælden

Ikke kendt

Hjerte

Myokardiel

iskæmi,

inklusive

angina pectoris

myokardieinfar

kt, takykardi,

arytmier,

palpitationer,

perifert ødem.

Blod og

lymfesystem

Eosinofili.

Fald i hvide

blodlegemer

(inkl. neutropeni

eller

agranulocytose),

fald i hæmatokrit,

fald i

hæmoglobin, fald

i trombocyttal.

Knoglemarvs-

fejl, pancytomi,

hæmolytisk

anæmi.

Nervesystemet

Hovedpine,

svimmelhed

Vertigo,

paræstesi,

ageusi,

dysgeusi.

Tremor,

balanceforstyrrels

Cerebral

iskæmi inkl.

iskæmisk

stroke og

forbigående

iskæmiske

anfald,

svækkelse af

psykomotorisk

e evner,

brændende

følelse,

parosmi.

Øjne

Synsforstyr-

relser, inkl.

sløret syn.

Konjunktivitis.

Øre og labyrint

Tinnitus, hørefor-

styrrelser.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 11 af 22

Luftveje, thorax og

mediastinum

Nonprodukt

iv kildende

hoste,

bronkitis,

sinusitis,

dyspnø.

Bronkospasme,

inkl. forværret

astma, nasal

kongestion.

Mave-tarm-

kanalen

Gastro-

entestinal

inflammatio

fordøjelses-

forstyrrelser

, ubehag i

maven,

dyspepsi,

diarré,

kvalme,

opkastning.

Pankreatitis

(rapporter med

fatalt udfald er

meget sjældent

blevet

rapporteret i

forbindelse

med ACE-

hæmmere),

stigning i

pankreas-

enzymer,

tyndtarms-

angioødem,

øvre

abdominal-

smerter inkl.

gastritis,

forstoppelse,

tør mund.

Tunge-

betændelse.

Aftøs

stomatitis.

Nyrer og urinveje

Nyresvækkelse

inkl. akut

nyreinsufficien

s, øget

urinsekretion,

forværring af

præeksisterend

e proteinuri,

øget hæmaturi,

øget

blodkreatinin.

Hud og subkutane

væv

Udslæt, især

makulo-

papulært.

Angioødem,

særlig sjældent

kan luftvejs-

obstruktion på

grund af

angioødem

have dødeligt

udfald, pruritus,

svedtendens.

Eksfoliativ

dermatitis,

urticaria,

nedbrydning af

negle.

Fotosensibil

tetsreaktion

Toksisk

epidermal

nekrolyse,

Stevens-

Johnson's

syndrom,

erythema

multiforme,

pemphigus,

forværret

psoriasis,

psoriasiform

dermatitis eller

lichenoid

eksantem eller

enantem,

alopeci.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 12 af 22

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskel-

kramper,

myalgi.

Artralgi.

Endokrine

sygdomme

Uhensigtsmæss

ig produktion

af antidiuretisk

hormon

syndrom

(Syndrome of

inappropriate

antidiuretic

hormone

secretion

(SIADH))

Metabolisme og

ernæring

Øget

blodkalium.

Anoreksi,

nedsat appetit.

Nedsat blod-

natrium.

Vaskulære

sygdomme

Ortostatisk

hypotension

, nedsat

blodtryk,

synkope.

Rødmen.

Vaskulær stenose,

hypo-perfusion,

vaskulitis.

Raynauds

fænomen.

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrationsste

det

Brystsmerte

udmattethed

Feber.

Asteni.

Immunsystemet

Anafylaktiske

eller

anafylaktoide

reaktioner, øget

niveau af

antinukleare

antistoffer.

Lever og galdeveje

Stigning i

leverenzymer

og/eller

stigning i

konjugeret

bilirubin.

Kolestatisk

gulsot,

beskadigelse af

leverceller.

Akut

leverinsufficien

s eller

cytolitisk

hepatitis (i

meget få

tilfælde med

dødelig

udgang).

Det reproduktive

system og

mammae

Forbigående

erektil

dysfunktion,

nedsat libido.

Gynækomasti.

Psykiske

forstyrrelser

Nedtrykthed,

angst,

nervøsitet,

rastløshed,

søvnforstyrrels

er inkl.

somnolens.

Forvirring.

Opmærksom-

hedsforstyrrels

dk_hum_39316_spc.doc

Side 13 af 22

Pædiatriske patienter

Sikkerheden for ramipril blev overvåget hos 325 børn og unge i alderen 2-16 år, gennem to

kliniske studier. Mens typen og sværhedsgraden af bivirkningerne er de samme som dem for

voksne, så er frekvensen af de følgende højere hos børn:

Takykardi, nasal kongestion og næsekatar, "almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10) i den

pædiatriske, og "ikke almindelig" (dvs. ≥ 1/1.000 til < 1/100) i den voksne population.

Konjunktivit, "almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10) i den pædiatriske, hvorimod "sjælden"

(dvs. ≥ 1/10.000 til < 1/1.000) i den voksne population.

Tremor og nældefeber "ikke almindelig" (dvs. ≥ 1/1.000 til < 1/100) i den pædiatriske

hvorimod "sjælden" (dvs. ≥ 1/10.000 til < 1/1.000) i den voksne population.

Den overordnede sikkerhedsprofil for ramipril hos den pædiatriske population adskiller sig

ikke signifikant fra sikkerhedsprofilen hos voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formoded bivirkninger vigtig. Det muliggør

løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale

anmodes om at indberette alle formoded bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: dkma@dkma.dk

dk_hum_39316_spc.doc

Side 14 af 22

4.9

Overdosering

Symptomerne på overdosering kan være kraftig perifer vasodilation (med kraftig

hypotension, shock) bradykardi, elektrolytforstyrrelse og nyreinsufficiens.

Patienten bør monitoreres tæt, og behandles symptomatisk og understøttende.

Der foreslås primær detoksifikation (ved f.eks. maveskylning, administration af

adsorbanter) og foranstaltninger til at genskabe hæmodynamisk stabilitet, såsom

administration af alpha 1-adrenerge agonister eller angiotensin II (angiotensinamid). Den

aktive metabolit af ramipril, ramiprilat, kan kun i ringe grad cleares fra cirkulation ved

dialyse.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: C 09 AA 05. ACE-hæmmere, usammensatte.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Ramiprilat, den aktive metabolit fra prodrug ramipril, hæmmer enzymet

dipeptidylcarboxypeptidase I (som er synonym med angiotensin-converting enzym,

kininase II). I plasma og væv katalyserer dette enzym ændringen af angiotensin I til den

aktive vasokonstriktor substans angiotensin II og også nedbrydningen af det aktive

vasodilatator bradykinin. Nedsat angiotensin II dannelse og hæmningen af bradykinin

nedbrydning fører til vasodilatation.

Da angiotensin II også stimulerer frigørelsen af aldosteron, forårsager ramiprilat en

nedsættelse i aldosteronudskillelsen. Det gennemsnitlige respons på ACE hæmmer

monoterapi var lavere hos sorte (Afro-Caribbean) hypertensive patienter (sædvanligvis en

lav-renin hypertensiv befolkning) end hos ikke-sorte patienter.

Farmakodynamisk virkning

Antihypertensive egenskaber

Administration af ramipril forårsager en udtalt reduktion i den perifere arterielle modstand.

Almindeligvis er der ingen større ændring i det renale plasmaflow og den glomerulære

filtrationsrate. Administration af ramipril til patienter med hypertension medfører en

nedsættelse i det liggende og stående blodtryk uden en kompenserende stigning i

hjertefrekvens.

Hos de fleste patienter ses den antihypertensive virkning fra behandlingsstart med en

enkelt dosis 1 til 2 timer efter oral administration. Maksimal virkning af en enkelt dosis nås

almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en

enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer. Den maksimale antihypertensive virkning af

fortsat behandling med ramipril ses almindeligvis efter 3 til 4 uger. Det har vist sig, at den

antihypertensive virkning opretholdes under langtidsterapi på to år.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 15 af 22

Pludseligt ophør med ramipril giver ikke et hurtigt og excessivt tilbageslag med stigning i

blodtryk til følge.

Hjerteinsufficiens

Ud over den konventionelle behandling med diuretika og hjerteglykosider, er ramipril vist

effektiv hos patienter i New-York Heart Associations funktionelle klasser II-IV. Stoffet

havde gunstige virkninger på kardiel hæmodynamik (nedsat fyldningstryk i venstre og

højre ventrikel, reduceret total perfifer vaskulær modstand, øget hjerteydelse og øget

hjerteindeks). Det øgede også neuroendokrin aktivering.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kardiovaskulær forebyggelse/nyrebeskyttelse

Der blev udført et præventativt placebokontrolleret studie (HOPE-studiet), hvor ramipril

blev tilføjet oven i standardbehandlingen hos mere end 9.200 patienter. Patienter med øget

risiko for kardiovaskulær sygdom efter enten aterotrombotisk kardiovaskulær sygdom

(koronar hjertesygdom, slagtilfælde eller perifer vaskulær sygdom i anamnesen) eller

diabetes mellitus med mindst en ekstra risikofaktor (dokumenteret mikroalbuminuri,

hypertension, forhøjet totalkolesterolniveau, lavt HDL-kolesterolniveau eller rygning) blev

inkluderet i studiet.

Studiet viste, at ramipril statistisk signifikant nedsatte forekomsten af myokardieinfarkt,

død af kardiovaskulære årsager og slagtilfælde, isoleret eller kombineret (primære

kombinerede events).

HOPE-studiet: Hovedresultater

Ramipril

Placebo

Relativ risiko

(95 % konfidens-

interval)

p-værdi

Alle patienter

n=4,645

N=4,652

Primære kombinerede events

14,0

17,8

0,78 (0,70-0,86)

<0,001

Myokardieinfarkt

12,3

0,80 (0,70-0,90)

<0,001

Død af kardiovaskulære årsager

0,74 (0,64-0,87)

<0,001

Slagtilfælde

0,68 (0,56-0,84)

<0,001

Sekundære effektmål

Død af vilkårlig årsag

10,4

12,2

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Behov for revaskularisering

16,0

18,3

0,85 (0,77-0,94)

0,002

Indlæggelse for ustabil angina

pectoris

12,1

12,3

0,98 (0,87-1,10)

Indlæggelse for hjerteinsufficiens

0,88 (0,70-1,10)

0,25

Diabetesrelaterede komplikationer

0,84 (0,72-0,98)

0,03

Et prædefineret understudie af HOPE, MICRO-HOPE-studiet, undersøgte virkningen af

tilføjelse af 10 mg ramipril til det eksisterende medicinske regime versus placebo hos

3.577 patienter, der var mindst 55 år gamle (ingen øvre aldersgrænse), med overvægt af

type 2 diabetes (og mindst en yderligere CV risikofaktor), normotensiv eller hypertensive.

Den primære analyse viste, at 117 (6,5 %) af deltagerne på ramipril og 149 (8,4 %) på

placebo udviklede utilsløret nefropati, hvilket stemmer overens med RRR 24 %; 95 % KI

[3-40], p=0,027.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 16 af 22

Et randomiseret, dobbeltblindet parallelgruppe-, placebokontrolleret multicenterstudie,

REIN-studiet, havde som mål at vurdere virkningen af behandling med ramipril på graden

af forværring i glomerulærfunktionsraten (GFR) hos 352 normotensive eller hypertensive

patienter (18-70 år), der led af let til alvorlig proteinuri (let: gennemsnitlig

proteinudskillelse i urin > 1 og < 3 g/24 t, alvorlig:≥ 3 g/24 t) grundet kronisk, non-

diabetisk nefropati. Begge subpopulationer blev lagdelt prospektivt.

Den væsentligste analyse af patienter med mest alvorlig proteinuri (dette lag blev afbrudt

før tid grundet gavnlig virkning i ramiprilgruppen) viste, at gennemsnitsraten hvormed

GFR faldt, var lavere i ramiprilgruppen, end i placebogruppen; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03)

ml/min/måned, p=0,038. Forskellen mellem grupperne var derved 0,34 [0,03-0,65] pr.

måned, og omkring

4 ml/min/år; 23.1 % af patienterne i ramiprilgruppen opnåede det kombinerede sekundære

endepunkt, fordobling af baseline serumkreatininkoncentration og/eller end-stage

nyresygdom (ESRD) (behov for dialyse eller nyretransplantation) vs. 45,5 % i

placebogruppen (p= 0,02).

Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i

to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone

and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller

cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på

organpåvirkning.

VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk

nefropati.

Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og

mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut

nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles

farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere

og angiotensin II-receptorantagonister.

ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt

hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til

standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos

patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom

eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både

kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-

gruppen end i placebogruppen.

Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt

AIRE-studiet undersøgte mere end 2.000 patienter med forbigående/vedvarende kliniske

tegn på hjerteinsufficiens efter dokumenteret myokardieinfarkt. Ramiprilbehandlingen blev

påbegyndt 3-10 dage efter akut myokardieinfarkt. Studiet viste, at efter en gennemsnitlig

opfølgningstid på 15 måneder var dødeligheden hos ramiprilbehandlede patienter 16,9 %,

dk_hum_39316_spc.doc

Side 17 af 22

og hos placebobehandlede patienter var den 22,6 %. Det betyder en absolut reduktion i

mortalitet på 5,7% og en relativ risikoreduktion på 27 % (95 % KI [11-40 %].

dk_hum_39316_spc.doc

Side 18 af 22

Pædiatriske population

I et randomiseret, dobbeltblindet klinisk, placebo-kontrolleret studium med 244

pædiatriske patienter med hypertension (73 % primær hypertension) i alderen 6-16 år, fik

patienterne enten lav dosis, medium dosis eller høj dosis af ramipril for at opnå

plasmakoncentrationer for ramiprilat svarende til det voksne dosisområde 1,25 mg, 5 mg

og 20 mg på basis af legemsvægt. Hen imod slutningen af 4 uger var ramipril ineffektivt til

at sænke det systoliske blodtryk men sænkede det diastoliske blodtryk ved højeste dosis.

Både medium og høje doser af ramipril viste signifikant reduktion af både det systoliske og

diastoliske blodtryk hos børn med påvist hypertension.

Denne effekt blev ikke set i et 4-ugers dosisstigende, randomiseret, dobbeltblindet

tilbagetrækningsstudium med 218 pædiatriske patienter i alderen 6-16 år (75 % primær

hypertension), hvor både diastoliske og systoliske blodtryk udviste beskeden rebound, men

ikke en statistisk signifikant tilbagevenden til basislinjen for alle tre testede dosisniveauer

lav dosis (0,625 mg – 2,5 mg), medium dosis (2,5 mg – 10 mg) eller høj dosis (5 mg – 20

mg) ramipril baseret på vægt. Ramipril havde ikke en lineær dosis respons i studiet hos de

pædiatriske patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Farmakokinetik og metabolisme

Absorption

Ramipril bliver absorberet hurtigt efter oral administration gennem mave-tarmkanalen:

Maksimal plasmakoncentration for ramipril opnås inden for en time. Absorptionen er,

baseret på urinopsamling, mindst 56 % og er ikke betydeligt influeret af tilstedeværelsen af

mad i mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden af den aktive metabolit ramiprilat efter oral

administration af 2,5 mg og 5 mg ramipril er 45 %.

Maksimal plasmakoncentration af ramiprilat, eneste aktive metabolit af ramipril, opnås 2-4

timer efter indtagelse af ramipril. Steady-state plasmakoncentration af ramiprilat efter en

daglig dosering med sædvanlig dosis ramipril opnås omtrent på behandlingens fjerde dag.

Fordeling

Serum proteinbindingen af ramipril er omkring 73 % og omkring 56 % for ramiprilat.

Biotransformation

Ramipril bliver næsten fuldstændigt metaboliseret til ramiprilat, og til de tilsvarende

diketopiperazinestre, diketopiperazinsyrer og gluconoriderne af ramipril og ramiprilat.

Elimination

Udskillelse af metabolitterne foregår primært renalt.

Plasmakoncentrationerne af ramiprilat falder polyfasisk. Grundet den potente mættelige

binding til ACE og langsomme adskillelse fra enzymet, viser ramiprilat en forlænget

terminal eliminationsfase ved meget lave plasmakoncentrationer.

Efter flere doser ramipril en gang daglig er den effektive halveringstid af

ramiprilatkoncentrationerne 13-17 timer for 5-10 mg doser, og endnu længere for 1,25-2,5

mg doser. Denne forskel relateres til den mættelige kapacitet af enzymets binding til

ramiprilat.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 19 af 22

En enkelt oral dosering af ramipril gav et ikke-detekterbart niveau af ramipril og dets

metabolit i modermælk. Dog kendes virkningen af flere doser ikke.

Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)

Renal udskillelse af ramiprilat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion, og renal

clearance af ramiprilat er proportional med kreatininclearance. Det bevirker forhøjede

plasmakoncentrationer af ramiprilat, som falder langsommere end hos patienter med

normal nyrefunktion.

Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)

Metabolismen af ramipril til ramiprilat var forsinket hos patienter med nedsat

leverfunktion, grundet formindsket aktivitet af leveresteraser, og således blev

plasmakoncentrationen af ramipril hos disse patienter forøget. De maksimale

koncentrationer af ramiprilat hos disse patienter er dog ikke forskellige fra dem set hos

subjekter med normal leverfunktion.

Amning

En oral enkeltdosis ramipril producerede et ikke-sporbart indhold af ramipril og dets

metabolit i modermælk. Virkningen af flere doser er dog ikke kendt.

Pædiatriske patienter

Den farmakokinetiske profil af ramipril blev undersøgt hos 30 pædiatriske patienter med

hypertension i alderen 2-16 år med en vægt >10 kg. Efter doser på 0,05 mg til 0,2 mg/kg var

ramipril hurtigt og vidtgående metaboliseret til ramiprilat. Der forekom peak plasma

koncentrationer af ramiprilat inden for 2-3 timer. Clearance af ramiprilat korrelerede i høj

grad med journalen på legemsvægten (p<0,01) så vel som dosis (p<0,001). Clearance og

volumen af distribution forøgedes i takt med børnenes alder i hver dosis gruppe.

Doser på 0,05 mg/kg til børn opnåede niveauer for eksponering sammenlignelige med

niveauerne for voksne i behandling med 5 mg ramipril. Doser på 0,2 mg/kg til børn

resulterede i niveauer for eksponering højere end de maksimalt anbefalede doser på 10 mg pr.

dag til voksne.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Oral administration af ramipril er blevet vist uden akut toksicitet hos gnavere og hunde.

Der blevet foretaget studier kronisk oral administration hos rotter, hunde og aber. Der er

fundet tegn på plasmaelektrolytskift og ændringer i blodbilledet i disse 3 arter.

Som udtryk for den farmakodynamiske aktivitet af ramipril er der noteret udtalt

forstørrelse af det nærglomerulære apparat hos hunde og aber fra daglige doser på 250 mg/

kg/dag. Rotter, hunde og aber tolererede daglige doser på 2, 2,5 og 8 mg/kg/dag respektivt,

uden skadelige virkninger.

Reproduktionsstudier hos rotter, kaniner og aber afslørede ingen teratogene egenskaber.

Fertiliteten blev ikke hæmmet hos hverken han- eller hunrotter.

Ramipriladministration til hunrotter under føtalperioden og amning gav irreversible

nyreskader (udvidelse af renalt pelvis) hos afkommet ved daglige doser på 50 mg/kg eller

højere.

Omfattende mutagenicitetstestning med flere testsystemer har ikke givet nogen indikation

af, at ramipril besidder mutagene eller genotoksiske egenskaber.

dk_hum_39316_spc.doc

Side 20 af 22

Irreversible nyreskader er blevet observeret hos meget unge rotter efter en enkelt dosis

ramipril.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumhydrogencarbonat

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium

Stivelse, pregelatineret (majs)

Natriumstearylfumarat

Jernoxid, gul (E172) (kun 2,5 mg og 5 mg tabletter)

Jernoxid, rød (E172) (kun 5 mg tabletter)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PP-beholder: 18 måneder.

Blister: 2 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Tabletbeholder (PP, securitainer) med tørremiddel og (PE)-låg.

Blister (Aluminium/PVC/Aluminium).

Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA

19 Pelplińska Street

83-200 Starogard Gdański

Polen

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

2,5 mg:

39316

5 mg:

39317

10 mg:

39318

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

23. juni 2006

dk_hum_39316_spc.doc

Side 21 af 22

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

26. april 2019

dk_hum_39316_spc.doc

Side 22 af 22