Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
29-04-2019
26. april 2019
PRODUKTRESUMÉ
for
Alarimed, tabletter
0.
D.SP.NR
23396
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Alarimed
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
2,5 mg
Hver tablet indeholder 2,5 mg ramipril.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat. 158,8 mg.
5 mg
Hver tablet indeholder 5 mg ramipril.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat. 96,47 mg.
10 mg
Hver tablet indeholder 10 mg ramipril.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Lactosemonohydrat. 193,2 mg.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Filmovertrukne tabletter
2,5 mg
Gule, kapselformede, ikke overtrukne, flade tabletter, 10,0×5,0 mm, med delekærv på den
ene side og på kanterne, mærket R2. Tabletten kan deles i to lige store dele.
5 mg
Lyserøde, kapselformede, ikke overtrukne, flade tabletter, 8,8×4,4 mm, med delekærv på
den ene side og på kanterne, mærket R3. Tabletten kan deles i to lige store dele.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 1 af 22
10 mg
Hvide til hvidlige, kapselformede, ikke overtrukne, flade tabletter, 11,0×5,5 mm, med
delekærv på den ene side og på kanterne, mærket R4. Tabletten kan deles i to lige store
dele.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Behandling af hypertension
Kardiovaskulær forebyggelse: Reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos
patienter med:
Manifest aterotrombotisk kardiovaskulær sygdom (koronar hjertesygdom, slagtilfælde
eller perifer vaskulær sygdom i anamnesen) eller
Diabetes med mindst en kardiovaskulær risikofaktor (se pkt. 5.1).
Behandling af nyrelidelser
Begyndende glomerulær diabetisk nefropati defineret ved tilstedeværelsen af
mikroalbuminuri
Manifest glomerulær diabetisk nefropati defineret ved makroproteinuri hos patienter
med mindst en kardiovaskulær risikofaktor (se pkt. 5.1),
Manifest glomerulær nondiabetisk nefropati defineret ved makroproteinuri ≥ 3 g/dag
(se pkt. 5.1)
Behandling af symptomatisk hjerteinsufficiens
Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt: reduktion af mortalitet fra den
akutte fase af myokardieinfarktet hos patienter med kliniske tegn på hjerteinsufficiens
ved start > 48 timer eller akut myokardieinfarkt.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Oral anvendelse.
Det anbefales, at Alarimed tages hver dag på samme tidspunkt.
Alarimed kan tages før, under eller efter måltider, da fødeindtag ikke ændrer
biotilgængeligheden (se pkt. 5.2).
Alarimed skal synkes med væske. Må ikke tygges eller knuses.
Voksne
Patienter i behandling med diuretika
Hypotension kan forekomme efter påbegyndelse af behandling med Alarimed. Dette er
mere sandsynligt hos patienter der samtidigt behandles med diuretika. Forsigtighed
anbefales derfor, da disse patienter kan være udtømte for væske og/eller salt.
Diuretika skal om muligt seponeres 2 til 3 dage før påbegyndelse af behandling med
Alarimed (se pkt. 4.4).
dk_hum_39316_spc.doc
Side 2 af 22
Hos hypertensive patienter for hvem diuretika ikke seponeres, bør behandling med
Alarimed initieres med 1,25 mg. Nyrefunktionen og serumkalium bør monitoreres. Den
efterfølgende dosis Alarimed bør justeres i overensstemmelse med blodtryksmålet.
Hypertension
Dosis bør individualiseres alt efter patientprofilen (se pkt. 4.4) og blodtrykskontrol.
Alarimed kan anvendes til monoterapi eller i kombination med andre typer
antihypertensiva (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1).
Startdosis
Alarimed bør opstartes gradvist med en anbefalet startdosis på 2,5 mg daglig.
Patienter med et stærkt aktiveret renin-angiotension-aldosteron system kan efter den første
dosis opleve et særligt stort blodtryksfald. En startdosis på 1,25 mg anbefales til sådanne
patienter, og påbegyndelse af behandlingen bør foregå under medicinsk tilsyn.
Titrering og vedligeholdelsesdosis
Dosis kan fordobles efter intervaller på to til fire uger for progressivt at nå blodtryksmålet;
den maksimalt tilladte dosis Alarimed er 10 mg daglig. Denne dosis administreres
sædvanligvis en gang daglig.
Kardiovaskulær forebyggelse
Startdosis
Den anbefalede startdosis er 2,5 mg ramipril en gang daglig.
Titrering og vedligeholdelsesdosis
Dosis bør gradvist øges afhængigt af patientens tolerance over for det aktive stof. Det
anbefales at fordoble dosis efter 1-2 ugers behandling og – efter yderligere 2-3 uger – at
forøge den op til den ønskede vedligeholdelsesdosis på 10 mg ramipril en gang daglig.
Se også dosering for patienter i behandling med diuretika ovenfor.
Behandling af nyrelidelser
Hos patienter med diabetes og microalbuminuri
Startdosis
Den anbefalede startdosis er 1,25 mg Alarimed en gang daglig.
Titrering og vedligeholdelsesdosis
Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.
Det anbefales at fordoble dosis til 2,5 mg efter to uger, og siden til 5 mg efter yderligere to
uger.
Hos patienter med diabetes og mindst en kardiovaskulær risikofaktor
Startdosis
Den anbefalede startdosis er 2,5 mg Alarimed en gang daglig.
Titrering og vedligeholdelsesdosis
dk_hum_39316_spc.doc
Side 3 af 22
Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.
Det anbefales at fordoble dosis til 5 mg efter en eller to ugers behandling og – efter
yderligere to til tre uger – at forøge den op til den ønskede vedligeholdelsesdosis på 10 mg
Alarimed en gang daglig.
Hos patienter med non-diabetisk nefropati, defineret ved makroproteinuri ≥ 3 g/dag
Startdosis
Den anbefalede startdosis er 1,25 mg Alarimed en gang daglig.
Titrering og vedligeholdelsesdosis
Dosis bør gradvist øges, afhængigt af patientens tolerance over for det aktive indholdsstof.
Det anbefales at fordoble dosis til 2,5 mg efter to ugers behandling og siden til 5 mg efter
yderligere to uger.
Symptomatisk hjerteinsufficiens
Startdosis
Den anbefalede startdosis hos patienter i stabiliseret diuretisk behandling er 1,25 mg
daglig.
Titrering og vedligeholdelsesdosis
Alarimed bør titreres ved at fordoble dosis hver en til to uger op til en maksimal dosis på
10 mg. To daglige administrationer er at foretrække.
Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt og ved hjerteinsufficiens
Startdosis
Efter 48 timer, efter myokardieinfarkt hos en klinisk og hæmodynamisk stabil patient, er
startdosis 2,5 mg to gange daglig i tre dage. Hvis startdosis på 2,5 mg ikke tolereres, bør
der gives 1,25 mg to gange daglig i to dage, før dosis øges til 2,5 mg og 5 mg to gange
daglig. Hvis dosis ikke kan øges til 2,5 mg to gange daglig bør behandlingen seponeres.
Se også dosering til patienter i behandling med diuretika ovenfor.
Titrering og vedligeholdelsesdosis
Den daglige dosis fordobles med intervaller på en til tre dage op til den ønskede
vedligeholdelsesdosis på 5 mg to gange daglig.
Vedligeholdelsesdosis opdeles i to daglige doser, hvor det er muligt.
Hvis dosis ikke kan øges til 2,5 mg to gange daglig, bør behandlingen seponeres. Der er
stadig utilstrækkelig erfaring med behandlingen af patienter med alvorlig (NYHA IV)
hjerteinsufficiens umiddelbart efter myokardieinfarkt. Hvis der tages en beslutning om at
behandle disse patienter, anbefales det at behandlingen startes ved 1,25 mg en gang daglig,
og at der vises særlige hensyn ved alle dosisforøgelser.
Særlige patientgrupper
Patienter med nedsat nyrefunktion
Den daglige dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion bør baseres på kreatininclearance
(se pkt. 5.2):
dk_hum_39316_spc.doc
Side 4 af 22
Hvis kreatininclearance er ≥ 60 ml/min, er det ikke nødvendigt at justere startdosis (2,5
mg/dag); den maksimale daglige dosis er 10 mg.
Hvis kreatininclearance er mellem 30-60 ml/min, er det ikke nødvendigt at justere
startdosis (2,5 mg/dag); den maksimale daglige dosis er 5 mg.
Hvis kreatininclearance er mellem 10-30 ml/min er startdosis 1,25 mg/dag, og den
maksimale daglige dosis 5 mg.
Hos hæmodialyserede, hypertensive patienter: Ramipril er svagt dialysérbart; startdosis
er 1,25 mg daglig, og maksimal dosis er 5 mg, lægemidlet bør administreres få timer
efter udført hæmodialyse.
Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2)
Behandling med Alarimed skal initieres under tæt medicinsk tilsyn med en maksimal
daglig dosis på 2,5 mg Alarimed.
Ældre
Startdosis bør være lavere og efterfølgende dosistitrering bør se ske mere gradvist, grundet
større risiko for bivirkninger, særligt hos meget gamle og skrøbelige patienter. En
reduceret startdosis på 1,25 mg ramipril bør overvejes.
Pædiatriske patienter
Sikkerhed og effekt af ramipril hos denne population er endnu ikke klarlagt.
Nuværende tilgængelige data for ramipril er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1, 5.2 og 5.3, men der kan
ikke gives nogle specifikke anbefalinger for dosering.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for ramipril, andre ACE (Angiotensin Converting Enzyme)-
hæmmere eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
Ved angioødem (arveligt eller idiopatisk angioødem, eller grundet tidligere angioødem
med ACE-hæmmere eller AIIRA’ere) i anamnesen
Ekstrakorporal behandling, der fører til blodkontakt med negativt ladede overflader (se
pkt. 4.5)
Signifikant bilateral renal ateriestenose eller renal arteriestenose i en enkelt fungerende
nyre
Graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)
Ramipril må ikke anvendes til hypotensive eller hæmodynamisk ustabile patienter
Samtidig brug af Alarimed og lægemidler indeholdende aliskiren er kontraindiceret hos
patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m
(se pkt. 4.5 og 5.1).
Samtidig behandling med sacubitril/valsartan. Ramipril behandling må ikke initieres
tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.4 og 4.5).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Særlige patientgrupper
Graviditet
Behandling med ACE-hæmmere såsom ramipril eller Angiotensin II Receptor
Antagonister (AIIRA) bør ikke påbegyndes under graviditet. Ved planlægning af graviditet
bør patienten overgå til alternativ antihypertensiv behandling med en kendt
dk_hum_39316_spc.doc
Side 5 af 22
sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet, med mindre fortsat behandling med
ACE-hæmmere/AIIRA vurderes at være nødvendig. Ved påvist graviditet skal behandling
med ACE-hæmmere og AIIRA seponeres omgående, og alternativ behandling
antihypertensiv behandling evt. indledes (se pkt. 4.3 og 4.6).
Patienter med særlig risiko for hypotension
Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem
Patienter med stærkt aktiveret renin-angiotensin-aldosteronsystem har risiko for udtalt
blodtryksfald, og forværrelse af nyrefunktionen grundet ACE-hæmning, særligt når en
ACE-hæmmer eller samtidigt diuretikum gives første gang, eller ved første dosisøgning.
Betydelig aktivering af renin-angiotenson-aldosteronsystemet er forventeligt, og medicinsk
opsyn inklusive blodtryksmonitorering er nødvendigt, særligt hos:
Patienter med alvorlig hypertension
Patienter med dekompenseret kongestiv hjerteinsufficiens
Patienter med hæmodynamisk relevant hindret venstreventrikulært indløb eller udløb
(f.eks. ved stenose i aorta- eller mitralklap)
Patienter med unilateral renal arteriestenose med en anden fungerende nyre
Patienter som har en væske- eller saltmangel eller som kan udvikle det (herunder
patienter som får diuretika)
Patienter med levercirrhose og/eller ascites
Patienter planlagt til større operationer, eller under anæstesi med stoffer der medfører
hypotension.
Generelt anbefales det, at udbedre dehydrering, hypovolæmi eller saltmangel før
behandlingen påbegyndes (dog bør sådanne korrigerende handlinger nøje vurderes mod
risikoen for volumenoverbelastning hos patienter med hjerteinsufficiens).
Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Der er tegn på, at samtidig brug af ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister
eller aliskiren øger risikoen for hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive
akut nyresvigt). Dobbelthæmning af RAAS ved kombination af ACE-hæmmere med
angiotensin II-receptorantagonister eller aliskiren frarådes derfor (se pkt. 4.5 og 5.1).
Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør dette kun ske under
supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens nyrefunktion,
elektrolytter og blodtryk.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør ikke anvendes samtidigt hos
patienter med diabetisk nefropati.
Forbigående eller vedvarende hjerteinsufficiens post MI
Patienter med risiko for kardiel- eller cerebral iskæmi i tilfælde af akut hypotension
Opstartsfasen af behandlingen kræver særligt medicinsk opsyn.
Ældre patienter
Se pkt. 4.2
dk_hum_39316_spc.doc
Side 6 af 22
Kirurgiske indgreb
Det anbefales at behandling med angiotensin converting enzyme-hæmmere såsom ramipril
seponeres, om muligt en dag før operationen.
Monitorering af nyrefunktionen
Nyrefunktionen bør fastslås før og under behandlingen, og dosis bør justeres i de første
uger af behandlingen. Særligt grundig monitorering er påkrævet hos patienter med nedsat
nyrefunktion (se pkt. 4.2). Der er risiko for nedsat nyrefunktion, særligt hos patienter med
kongestiv hjerteinsufficiens eller efter nyretransplantation.
Hypersensitivitet/angioødem
Angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere inklusive
ramipril (se pkt. 4.8).
I tilfælde af angioødem skal Alarimed seponeres.
Nødbehandling bør iværksættes hurtigt. Patienten bør holdes under observation i mindst 12
til 24 timer, og udskrives efter fuldstændig opløsning af symptomerne.
Intestinalt angioødem er blevet rapporteret hos patienter i behandling med ACE-hæmmere
inklusive Alarimed (se pkt. 4.8). Disse patienter meddelte om mavesmerter (med eller uden
kvalme og opkastning).
Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret grundet den
øgede risiko for angioødem. Behandling med sacubitril/valsartan må ikke initieres tidligere
end 36 timer efter sidste dosis af ramipril. Behandling med ramipril må ikke initieres
tidligere end 36 timer efter sidste dosis af sacubitril/valsartan (se pkt. 4.3 og 4.5).
Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (f.eks.
hævelse af luftveje eller tunge, med eller uden nedsat respiratorisk funktion) (se pkt. 4.5).
Der skal udvises forsigtighed ved start af behandling med racecadotril, mTOR-hæmmere
(f.eks. sirolimus, everolimus, temsirolimus) og vildagliptin hos en patient, der i forvejen
behandles med en ACE-hæmmer.
Anafylaktiske reaktioner under desensibilisering
Sandsynligheden og sværhedsgraden af anafylaktisk og anafylaktoide reaktioner på
insektgift og andre allergener er øget under ACE-hæmning. En midlertidig seponering af
Alarimed bør overvejes før desensibilisering.
Monitorering af elektrolytter: Hyperkaliæmi
ACE-hæmmere kan forårsage hyperkaliæmi fordi de hæmmer frigivelsen af aldosteron.
Virkningen er normalt ikke signifikant hos patienter med normal nyrefunktion. Dog kan
hyperkaliæmi opstå hos patienter med nedsat nyrefunktion og/eller hos patienter, der tager
kaliumtilskud (inklusiv salterstatninger), kaliumbesparende diuretika, trimethoprim eller
co-trimoxazol (også kendt som trimethoprim/sulfamethoxazol) og især aldosteron
antagonister eller angiotension-recepterblokkere, alderdom (> 70 år), hos patienter med
ukontrolleret diabetes mellitus, eller i behandling med andre aktive stoffer, der øger
plasmakalium, eller tilstande såsom dehydrering, akut dekompenserende hjerte eller
metabolisk acidose.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 7 af 22
Kaliumbesparende diuretika og angiotensinreceptorblokkere bør anvendes med
forsigtighed til patienter, der får ACE-hæmmere, og serumkalium og nyrefunktionen skal
overvåges (se pkt. 4.5).
Monitorering af elektrolytter: Hyponatriæmi
Syndrom med uhensigtsmæssig anti-diuretisk hormon (SIADH) og efterfølgende
hyponatriæmi er blevet observeret hos nogle patienter behandlet med ramipril. Det
anbefales, at serum-natrium regelmæssigt overvåges hos ældre og hos andre patienter med
risiko for hyponatriæmi.
Neutropeni/agranulocytose
Neutropeni/agranulocytose, såvel som trombocytopeni og anæmi, er sjældent set og
knoglemarvsdepression er også rapporteret. Det anbefales, at monitorere det hvide
blodlegemetal for at kunne detektere muligt leukopeni. Mere hyppig monitorering tilrådes i
den initielle fast af behandlingen, og hos patienter med nedsat nyrefunktion, samtidig
kollagen sygdom (f.eks. lupus erythematosus eller sklerodermi), og for alle i behandling
med andre lægemidler, der kan medføre ændringer i blodbilledet (se pkt. 4.5 og 4.8).
Etniske forskelle
ACE-hæmmere medfører en højere incidens af angioødem hos sorte patienter end hos
ikke-sorte patienter. Som med andre ACE-hæmmere kan ramipril være mindre effektiv til
sænkning af blodtrykket hos sorte patienter end hos ikke-sorte patienter, sandsynligvis på
grund af en højere prævalens af hypertension med lavt reninniveau hos den sorte,
hypertensive population.
Hoste
Hoste er blevet rapporteret ved anvendelse af ACE-hæmmere, Det er typisk en non-
produktiv, vedvarende hoste, der forsvinder ved ophør af behandlingen. ACE-
hæmmerinduceret hoste skal betragtes som en differentialdiagnose til hoste.
Alarimed indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med hereditær
galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.
Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium i en tablet, dvs. den er i
det væsentlige natriumfri.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet
(RAAS) gennem kombinationsbehandling med ACE-hæmmere, angiotensin II-receptor-
antagonister eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som
hypotension, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet
med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).
Kontraindicerede kombinationer
Ekstrakorporale behandling der medfører blodkontakt med negativt ladede overflader
såsom dialyse og hæmofiltrering med bestemte high-flux membraner (f.eks.
polyakrylnitrilmembraner) og lavdensitets lipoprotein aferese med dextransulfat grundet
øget risiko for anafylaktoide reaktioner (se pkt. 4.3) Hvis sådanne behandlinger er
påkrævet bør det det overvejes at anvende en anden type dialysemembran eller en anden
type antihypertensivum.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 8 af 22
Samtidig brug af ACE-hæmmere med sacubitril/valsartan er kontraindiceret, da dette øger
risikoen for angioødem (se pkt. 4.3 og 4.4).
Forholdsregler
Kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger:
Selvom serum kalium normalt forbliver inden for normalområdet, kan hyperkaliæmi opstå
hos nogle patienter behandlet med ramipril. Kaliumbesparende diuretika (f.eks.
spironolacton, triamteren eller amilorid), kaliumtilskud eller kaliumholdige salterstatninger
kan føre til signifikante stigninger i serum kalium. Der skal også udvises forsigtighed, når
ramipril bliver administreret samtidig med andre midler, der øger serum kalium, såsom
trimethoprim og co-trimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), da trimethoprim er kendt
for at virke som et kaliumbesparende diuretikum, som amilorid. Derfor er kombinationen
af ramipril med de ovennævnte lægemidler ikke anbefalet. Hvis samtidig brug er indiceret,
skal de anvendes med forsigtighed og med hyppig monitorering af serum kalium.
Ciclosporin:
Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og ciclosporin.
Monitorering af serum kalium anbefales.
Heparin:
Hyperkaliæmi kan forekomme under samtidig brug af ACE-hæmmere og heparin.
Monitorering af serum kalium anbefales.
Antihypertensiva (f.eks. diuretika) og andre stoffer der kan sænke blodtrykket (f.eks.
nitrater, tricykliske antidepressiva, anæstetika, akut alkoholindtag, bacloren, alfuzosin,
doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)
Forstærket risiko for hypotension er forventelig (se pkt. 4.2 for diuretika)
Vasopressor sympatomimetika og andre stoffer (f.eks. isoproterenol, dobutamin, dopamin,
epinephrin) der kan reducere den antihypertensive virkning af Alarimed
Der anbefales monitorering af blodtrykket.
Allopurinol, immunosuppressiva, kortikosteroider, procainamid, cytostatika og andre
stoffer der kan ændre antallet af blodlegemer: Øget risiko for hæmatologiske reaktioner
(se pkt. 4.4).
Lithiumsalte
Udskillelsen af lithium kan reduceres med ACE-hæmmere, og derfor kan lithiumtoksicitet
øges. Lithiumniveauet skal monitoreres.
Antidiabetika inklusive insulin
Hypoglykæmiske reaktioner kan opstå. Der anbefales monitorering af blodglukose.
Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og acetylsalicylsyre
Reduktionen af den antihypertensive virkning af Alarimed er forventelig. Desuden kan
samtidig behandling med ACE-hæmmere og NSAID’ere føre til øget risiko for forværret
nyrefunktion og øget kaliæmi.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 9 af 22
Trimethoprim og i fast dosiskombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol)
En øget grad af hyperkaliæmi blev observeret hos patienter, der tog ACE-hæmmere og
trimethoprim og i fast kombination med sulfamethoxazol (co-trimoxazol).
Lægemidler, der øger risikoen for angioødem
Samtidig brug af ACE-hæmmere med racecadotril, mTOR-hæmmere (f.eks. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) og vildagliptin kan føre til en øget risiko for angioødem (se pkt.
4.4). Der skal udvises forsigtighed ved start af behandling.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Anvendelse af ACE-hæmmere frarådes i graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). ACE-
hæmmere er kontraindiceret i graviditetens andet og tredje trimester (se pkt. 4.3).
Epidemiologiske undersøgelser af risikoen for teratogenicitet ved eksponering for ACE-
hæmmere under graviditetens første trimester er ikke entydig, men en let forøget risiko kan
dog ikke udelukkes. Ved planlægning af graviditet bør patienten overgå til alternativ
antihypertensiv behandling med en kendt sikkerhedsprofil vedrørende brug under graviditet,
med mindre fortsat behandling med ACE-hæmmere vurderes at være nødvendig. Ved påvist
graviditet bør behandling med ACE-hæmmere seponeres omgående, og alternativ
antihypertensiv behandling eventuelt indledes.
Det er kendt, at eksponering for ACE-hæmmere/Angiotensin II-receptor antagonister i
graviditetens andet og tredje trimester forårsager human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion,
oligohydramnion, forsinket ossifikation af kraniet) og neonatal toksicitet (nyreinsufficiens,
hypotension, hyperkaliæmi). (Se pkt. 5.3).
Ved eksponering for ACE-hæmmere fra andet trimester af graviditeten, anbefales
ultralydsscanning af fostrets nyrefunktion og kranium.
Børn, hvis mødre har taget ACE-hæmmere, bør observeres nøje for hypotension, oliguri og
hyperkaliæmi (se også pkt. 4.3 og 4.4).
Amning
Da der ikke er tilstrækkelig information angående anvendelse af ramipril under amning (se
pkt. 5.2), frarådes det at anvende ramipril, og der foretrækkes derfor alternativ behandling
med bedre etableret sikkerhedsprofil under amning, særligt ved amning af nyfødte eller for
tidligt fødte børn.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Visse bivirkninger (f.eks. nogle symptomer på reduktion af blodtryk så som uklarhed og
svimmelhed) kan påvirke evnen til koncentrere sig og reagere, og udgør derfor en risiko i
situationer hvor disse evner er særligt vigtige (f.eks. ved betjening af motorkøretøj eller
maskiner).
Dette forekommer især ved starten af behandlingen, ved overgang fra andre lægemidler.
Efter første dosis eller efterfølgende stigninger i dosis frarådes det, at føre motorkøretøjer,
eller betjene maskiner i adskillige timer.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 10 af 22
4.8
Bivirkninger
Sikkerhedsprofilen for ramipril inkluderer vedvarende tør hoste og reaktioner på grund af
hypotension. Alvorlige bivirkninger inkluderer angioødem, hyperkaliæmi, renal eller
hepatisk svækkelse, pankreatitis, alvorlige hudreaktioner og neutropeni/agranulocytose.
Hyppigheden af bivirkningerne er defineret ud fra følgende konvention:
Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1,000 til <
1/100), sjælden (≥ 1/10,000 til < 1/1,000), meget sjælden (< 1/10,000), Ikke kendt (kan
ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de
er. De alvorligste bivirkninger skal anføres først.
Systemorganklasse
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Meget
sjælden
Ikke kendt
Hjerte
Myokardiel
iskæmi,
inklusive
angina pectoris
myokardieinfar
kt, takykardi,
arytmier,
palpitationer,
perifert ødem.
Blod og
lymfesystem
Eosinofili.
Fald i hvide
blodlegemer
(inkl. neutropeni
eller
agranulocytose),
fald i hæmatokrit,
fald i
hæmoglobin, fald
i trombocyttal.
Knoglemarvs-
fejl, pancytomi,
hæmolytisk
anæmi.
Nervesystemet
Hovedpine,
svimmelhed
Vertigo,
paræstesi,
ageusi,
dysgeusi.
Tremor,
balanceforstyrrels
Cerebral
iskæmi inkl.
iskæmisk
stroke og
forbigående
iskæmiske
anfald,
svækkelse af
psykomotorisk
e evner,
brændende
følelse,
parosmi.
Øjne
Synsforstyr-
relser, inkl.
sløret syn.
Konjunktivitis.
Øre og labyrint
Tinnitus, hørefor-
styrrelser.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 11 af 22
Luftveje, thorax og
mediastinum
Nonprodukt
iv kildende
hoste,
bronkitis,
sinusitis,
dyspnø.
Bronkospasme,
inkl. forværret
astma, nasal
kongestion.
Mave-tarm-
kanalen
Gastro-
entestinal
inflammatio
fordøjelses-
forstyrrelser
, ubehag i
maven,
dyspepsi,
diarré,
kvalme,
opkastning.
Pankreatitis
(rapporter med
fatalt udfald er
meget sjældent
blevet
rapporteret i
forbindelse
med ACE-
hæmmere),
stigning i
pankreas-
enzymer,
tyndtarms-
angioødem,
øvre
abdominal-
smerter inkl.
gastritis,
forstoppelse,
tør mund.
Tunge-
betændelse.
Aftøs
stomatitis.
Nyrer og urinveje
Nyresvækkelse
inkl. akut
nyreinsufficien
s, øget
urinsekretion,
forværring af
præeksisterend
e proteinuri,
øget hæmaturi,
øget
blodkreatinin.
Hud og subkutane
væv
Udslæt, især
makulo-
papulært.
Angioødem,
særlig sjældent
kan luftvejs-
obstruktion på
grund af
angioødem
have dødeligt
udfald, pruritus,
svedtendens.
Eksfoliativ
dermatitis,
urticaria,
nedbrydning af
negle.
Fotosensibil
tetsreaktion
Toksisk
epidermal
nekrolyse,
Stevens-
Johnson's
syndrom,
erythema
multiforme,
pemphigus,
forværret
psoriasis,
psoriasiform
dermatitis eller
lichenoid
eksantem eller
enantem,
alopeci.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 12 af 22
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Muskel-
kramper,
myalgi.
Artralgi.
Endokrine
sygdomme
Uhensigtsmæss
ig produktion
af antidiuretisk
hormon
syndrom
(Syndrome of
inappropriate
antidiuretic
hormone
secretion
(SIADH))
Metabolisme og
ernæring
Øget
blodkalium.
Anoreksi,
nedsat appetit.
Nedsat blod-
natrium.
Vaskulære
sygdomme
Ortostatisk
hypotension
, nedsat
blodtryk,
synkope.
Rødmen.
Vaskulær stenose,
hypo-perfusion,
vaskulitis.
Raynauds
fænomen.
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrationsste
det
Brystsmerte
udmattethed
Feber.
Asteni.
Immunsystemet
Anafylaktiske
eller
anafylaktoide
reaktioner, øget
niveau af
antinukleare
antistoffer.
Lever og galdeveje
Stigning i
leverenzymer
og/eller
stigning i
konjugeret
bilirubin.
Kolestatisk
gulsot,
beskadigelse af
leverceller.
Akut
leverinsufficien
s eller
cytolitisk
hepatitis (i
meget få
tilfælde med
dødelig
udgang).
Det reproduktive
system og
mammae
Forbigående
erektil
dysfunktion,
nedsat libido.
Gynækomasti.
Psykiske
forstyrrelser
Nedtrykthed,
angst,
nervøsitet,
rastløshed,
søvnforstyrrels
er inkl.
somnolens.
Forvirring.
Opmærksom-
hedsforstyrrels
dk_hum_39316_spc.doc
Side 13 af 22
Pædiatriske patienter
Sikkerheden for ramipril blev overvåget hos 325 børn og unge i alderen 2-16 år, gennem to
kliniske studier. Mens typen og sværhedsgraden af bivirkningerne er de samme som dem for
voksne, så er frekvensen af de følgende højere hos børn:
Takykardi, nasal kongestion og næsekatar, "almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10) i den
pædiatriske, og "ikke almindelig" (dvs. ≥ 1/1.000 til < 1/100) i den voksne population.
Konjunktivit, "almindelig" (dvs. ≥ 1/100 til < 1/10) i den pædiatriske, hvorimod "sjælden"
(dvs. ≥ 1/10.000 til < 1/1.000) i den voksne population.
Tremor og nældefeber "ikke almindelig" (dvs. ≥ 1/1.000 til < 1/100) i den pædiatriske
hvorimod "sjælden" (dvs. ≥ 1/10.000 til < 1/1.000) i den voksne population.
Den overordnede sikkerhedsprofil for ramipril hos den pædiatriske population adskiller sig
ikke signifikant fra sikkerhedsprofilen hos voksne.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formoded bivirkninger vigtig. Det muliggør
løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale
anmodes om at indberette alle formoded bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
dk_hum_39316_spc.doc
Side 14 af 22
4.9
Overdosering
Symptomerne på overdosering kan være kraftig perifer vasodilation (med kraftig
hypotension, shock) bradykardi, elektrolytforstyrrelse og nyreinsufficiens.
Patienten bør monitoreres tæt, og behandles symptomatisk og understøttende.
Der foreslås primær detoksifikation (ved f.eks. maveskylning, administration af
adsorbanter) og foranstaltninger til at genskabe hæmodynamisk stabilitet, såsom
administration af alpha 1-adrenerge agonister eller angiotensin II (angiotensinamid). Den
aktive metabolit af ramipril, ramiprilat, kan kun i ringe grad cleares fra cirkulation ved
dialyse.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: C 09 AA 05. ACE-hæmmere, usammensatte.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
Ramiprilat, den aktive metabolit fra prodrug ramipril, hæmmer enzymet
dipeptidylcarboxypeptidase I (som er synonym med angiotensin-converting enzym,
kininase II). I plasma og væv katalyserer dette enzym ændringen af angiotensin I til den
aktive vasokonstriktor substans angiotensin II og også nedbrydningen af det aktive
vasodilatator bradykinin. Nedsat angiotensin II dannelse og hæmningen af bradykinin
nedbrydning fører til vasodilatation.
Da angiotensin II også stimulerer frigørelsen af aldosteron, forårsager ramiprilat en
nedsættelse i aldosteronudskillelsen. Det gennemsnitlige respons på ACE hæmmer
monoterapi var lavere hos sorte (Afro-Caribbean) hypertensive patienter (sædvanligvis en
lav-renin hypertensiv befolkning) end hos ikke-sorte patienter.
Farmakodynamisk virkning
Antihypertensive egenskaber
Administration af ramipril forårsager en udtalt reduktion i den perifere arterielle modstand.
Almindeligvis er der ingen større ændring i det renale plasmaflow og den glomerulære
filtrationsrate. Administration af ramipril til patienter med hypertension medfører en
nedsættelse i det liggende og stående blodtryk uden en kompenserende stigning i
hjertefrekvens.
Hos de fleste patienter ses den antihypertensive virkning fra behandlingsstart med en
enkelt dosis 1 til 2 timer efter oral administration. Maksimal virkning af en enkelt dosis nås
almindeligvis fra 3 til 6 timer efter oral administration. Den antihypertensive virkning af en
enkelt dosis varer sædvanligvis 24 timer. Den maksimale antihypertensive virkning af
fortsat behandling med ramipril ses almindeligvis efter 3 til 4 uger. Det har vist sig, at den
antihypertensive virkning opretholdes under langtidsterapi på to år.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 15 af 22
Pludseligt ophør med ramipril giver ikke et hurtigt og excessivt tilbageslag med stigning i
blodtryk til følge.
Hjerteinsufficiens
Ud over den konventionelle behandling med diuretika og hjerteglykosider, er ramipril vist
effektiv hos patienter i New-York Heart Associations funktionelle klasser II-IV. Stoffet
havde gunstige virkninger på kardiel hæmodynamik (nedsat fyldningstryk i venstre og
højre ventrikel, reduceret total perfifer vaskulær modstand, øget hjerteydelse og øget
hjerteindeks). Det øgede også neuroendokrin aktivering.
Klinisk virkning og sikkerhed
Kardiovaskulær forebyggelse/nyrebeskyttelse
Der blev udført et præventativt placebokontrolleret studie (HOPE-studiet), hvor ramipril
blev tilføjet oven i standardbehandlingen hos mere end 9.200 patienter. Patienter med øget
risiko for kardiovaskulær sygdom efter enten aterotrombotisk kardiovaskulær sygdom
(koronar hjertesygdom, slagtilfælde eller perifer vaskulær sygdom i anamnesen) eller
diabetes mellitus med mindst en ekstra risikofaktor (dokumenteret mikroalbuminuri,
hypertension, forhøjet totalkolesterolniveau, lavt HDL-kolesterolniveau eller rygning) blev
inkluderet i studiet.
Studiet viste, at ramipril statistisk signifikant nedsatte forekomsten af myokardieinfarkt,
død af kardiovaskulære årsager og slagtilfælde, isoleret eller kombineret (primære
kombinerede events).
HOPE-studiet: Hovedresultater
Ramipril
Placebo
Relativ risiko
(95 % konfidens-
interval)
p-værdi
Alle patienter
n=4,645
N=4,652
Primære kombinerede events
14,0
17,8
0,78 (0,70-0,86)
<0,001
Myokardieinfarkt
12,3
0,80 (0,70-0,90)
<0,001
Død af kardiovaskulære årsager
0,74 (0,64-0,87)
<0,001
Slagtilfælde
0,68 (0,56-0,84)
<0,001
Sekundære effektmål
Død af vilkårlig årsag
10,4
12,2
0,84 (0,75-0,95)
0,005
Behov for revaskularisering
16,0
18,3
0,85 (0,77-0,94)
0,002
Indlæggelse for ustabil angina
pectoris
12,1
12,3
0,98 (0,87-1,10)
Indlæggelse for hjerteinsufficiens
0,88 (0,70-1,10)
0,25
Diabetesrelaterede komplikationer
0,84 (0,72-0,98)
0,03
Et prædefineret understudie af HOPE, MICRO-HOPE-studiet, undersøgte virkningen af
tilføjelse af 10 mg ramipril til det eksisterende medicinske regime versus placebo hos
3.577 patienter, der var mindst 55 år gamle (ingen øvre aldersgrænse), med overvægt af
type 2 diabetes (og mindst en yderligere CV risikofaktor), normotensiv eller hypertensive.
Den primære analyse viste, at 117 (6,5 %) af deltagerne på ramipril og 149 (8,4 %) på
placebo udviklede utilsløret nefropati, hvilket stemmer overens med RRR 24 %; 95 % KI
[3-40], p=0,027.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 16 af 22
Et randomiseret, dobbeltblindet parallelgruppe-, placebokontrolleret multicenterstudie,
REIN-studiet, havde som mål at vurdere virkningen af behandling med ramipril på graden
af forværring i glomerulærfunktionsraten (GFR) hos 352 normotensive eller hypertensive
patienter (18-70 år), der led af let til alvorlig proteinuri (let: gennemsnitlig
proteinudskillelse i urin > 1 og < 3 g/24 t, alvorlig:≥ 3 g/24 t) grundet kronisk, non-
diabetisk nefropati. Begge subpopulationer blev lagdelt prospektivt.
Den væsentligste analyse af patienter med mest alvorlig proteinuri (dette lag blev afbrudt
før tid grundet gavnlig virkning i ramiprilgruppen) viste, at gennemsnitsraten hvormed
GFR faldt, var lavere i ramiprilgruppen, end i placebogruppen; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03)
ml/min/måned, p=0,038. Forskellen mellem grupperne var derved 0,34 [0,03-0,65] pr.
måned, og omkring
4 ml/min/år; 23.1 % af patienterne i ramiprilgruppen opnåede det kombinerede sekundære
endepunkt, fordobling af baseline serumkreatininkoncentration og/eller end-stage
nyresygdom (ESRD) (behov for dialyse eller nyretransplantation) vs. 45,5 % i
placebogruppen (p= 0,02).
Dobbelthæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Kombinationen af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptorantagonist er undersøgt i
to store randomiserede, kontrollerede studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) og VA NEPHRON-D (The
Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
ONTARGET var et studie med patienter, der havde en anamnese med kardiovaskulær eller
cerebrovaskulær sygdom, eller som havde type 2-diabetes mellitus med tegn på
organpåvirkning.
VA NEPHRON-D var et studie med patienter med type 2-diabetes mellitus og diabetisk
nefropati.
Disse studier viste ikke signifikant bedre effekt på renal og/eller kardiovaskulære mål og
mortalitet sammenlignet med monoterapi, mens en øget risiko for hyperkaliæmi, akut
nyrepåvirkning og/eller hypotension observeredes. På baggrund af de fælles
farmakodynamiske egenskaber er disse resultater også relevante for andre ACE-hæmmere
og angiotensin II-receptorantagonister.
ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonister bør derfor ikke anvendes samtidigt
hos patienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) var et studie, der skulle undersøge fordelen ved at tilføje aliskiren til
standardbehandling med en ACE-hæmmer eller en angiotensin II-receptorantagonist hos
patienter med type 2-diabetes mellitus og kronisk nyresygdom, kardiovaskulær sygdom
eller begge. Dette studie blev afsluttet tidligt pga. en øget risiko for bivirkninger. Både
kardiovaskulære dødsfald og apopleksi var numerisk hyppigere forekommende i aliskiren-
gruppen end i placebogruppen, og bivirkninger og relevante alvorlige bivirkninger (såsom
hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion) blev rapporteret hyppigere i aliskiren-
gruppen end i placebogruppen.
Sekundær forebyggelse efter akut myokardieinfarkt
AIRE-studiet undersøgte mere end 2.000 patienter med forbigående/vedvarende kliniske
tegn på hjerteinsufficiens efter dokumenteret myokardieinfarkt. Ramiprilbehandlingen blev
påbegyndt 3-10 dage efter akut myokardieinfarkt. Studiet viste, at efter en gennemsnitlig
opfølgningstid på 15 måneder var dødeligheden hos ramiprilbehandlede patienter 16,9 %,
dk_hum_39316_spc.doc
Side 17 af 22
og hos placebobehandlede patienter var den 22,6 %. Det betyder en absolut reduktion i
mortalitet på 5,7% og en relativ risikoreduktion på 27 % (95 % KI [11-40 %].
dk_hum_39316_spc.doc
Side 18 af 22
Pædiatriske population
I et randomiseret, dobbeltblindet klinisk, placebo-kontrolleret studium med 244
pædiatriske patienter med hypertension (73 % primær hypertension) i alderen 6-16 år, fik
patienterne enten lav dosis, medium dosis eller høj dosis af ramipril for at opnå
plasmakoncentrationer for ramiprilat svarende til det voksne dosisområde 1,25 mg, 5 mg
og 20 mg på basis af legemsvægt. Hen imod slutningen af 4 uger var ramipril ineffektivt til
at sænke det systoliske blodtryk men sænkede det diastoliske blodtryk ved højeste dosis.
Både medium og høje doser af ramipril viste signifikant reduktion af både det systoliske og
diastoliske blodtryk hos børn med påvist hypertension.
Denne effekt blev ikke set i et 4-ugers dosisstigende, randomiseret, dobbeltblindet
tilbagetrækningsstudium med 218 pædiatriske patienter i alderen 6-16 år (75 % primær
hypertension), hvor både diastoliske og systoliske blodtryk udviste beskeden rebound, men
ikke en statistisk signifikant tilbagevenden til basislinjen for alle tre testede dosisniveauer
lav dosis (0,625 mg – 2,5 mg), medium dosis (2,5 mg – 10 mg) eller høj dosis (5 mg – 20
mg) ramipril baseret på vægt. Ramipril havde ikke en lineær dosis respons i studiet hos de
pædiatriske patienter.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Farmakokinetik og metabolisme
Absorption
Ramipril bliver absorberet hurtigt efter oral administration gennem mave-tarmkanalen:
Maksimal plasmakoncentration for ramipril opnås inden for en time. Absorptionen er,
baseret på urinopsamling, mindst 56 % og er ikke betydeligt influeret af tilstedeværelsen af
mad i mave-tarmkanalen. Biotilgængeligheden af den aktive metabolit ramiprilat efter oral
administration af 2,5 mg og 5 mg ramipril er 45 %.
Maksimal plasmakoncentration af ramiprilat, eneste aktive metabolit af ramipril, opnås 2-4
timer efter indtagelse af ramipril. Steady-state plasmakoncentration af ramiprilat efter en
daglig dosering med sædvanlig dosis ramipril opnås omtrent på behandlingens fjerde dag.
Fordeling
Serum proteinbindingen af ramipril er omkring 73 % og omkring 56 % for ramiprilat.
Biotransformation
Ramipril bliver næsten fuldstændigt metaboliseret til ramiprilat, og til de tilsvarende
diketopiperazinestre, diketopiperazinsyrer og gluconoriderne af ramipril og ramiprilat.
Elimination
Udskillelse af metabolitterne foregår primært renalt.
Plasmakoncentrationerne af ramiprilat falder polyfasisk. Grundet den potente mættelige
binding til ACE og langsomme adskillelse fra enzymet, viser ramiprilat en forlænget
terminal eliminationsfase ved meget lave plasmakoncentrationer.
Efter flere doser ramipril en gang daglig er den effektive halveringstid af
ramiprilatkoncentrationerne 13-17 timer for 5-10 mg doser, og endnu længere for 1,25-2,5
mg doser. Denne forskel relateres til den mættelige kapacitet af enzymets binding til
ramiprilat.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 19 af 22
En enkelt oral dosering af ramipril gav et ikke-detekterbart niveau af ramipril og dets
metabolit i modermælk. Dog kendes virkningen af flere doser ikke.
Patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2)
Renal udskillelse af ramiprilat er nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion, og renal
clearance af ramiprilat er proportional med kreatininclearance. Det bevirker forhøjede
plasmakoncentrationer af ramiprilat, som falder langsommere end hos patienter med
normal nyrefunktion.
Patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2)
Metabolismen af ramipril til ramiprilat var forsinket hos patienter med nedsat
leverfunktion, grundet formindsket aktivitet af leveresteraser, og således blev
plasmakoncentrationen af ramipril hos disse patienter forøget. De maksimale
koncentrationer af ramiprilat hos disse patienter er dog ikke forskellige fra dem set hos
subjekter med normal leverfunktion.
Amning
En oral enkeltdosis ramipril producerede et ikke-sporbart indhold af ramipril og dets
metabolit i modermælk. Virkningen af flere doser er dog ikke kendt.
Pædiatriske patienter
Den farmakokinetiske profil af ramipril blev undersøgt hos 30 pædiatriske patienter med
hypertension i alderen 2-16 år med en vægt >10 kg. Efter doser på 0,05 mg til 0,2 mg/kg var
ramipril hurtigt og vidtgående metaboliseret til ramiprilat. Der forekom peak plasma
koncentrationer af ramiprilat inden for 2-3 timer. Clearance af ramiprilat korrelerede i høj
grad med journalen på legemsvægten (p<0,01) så vel som dosis (p<0,001). Clearance og
volumen af distribution forøgedes i takt med børnenes alder i hver dosis gruppe.
Doser på 0,05 mg/kg til børn opnåede niveauer for eksponering sammenlignelige med
niveauerne for voksne i behandling med 5 mg ramipril. Doser på 0,2 mg/kg til børn
resulterede i niveauer for eksponering højere end de maksimalt anbefalede doser på 10 mg pr.
dag til voksne.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Oral administration af ramipril er blevet vist uden akut toksicitet hos gnavere og hunde.
Der blevet foretaget studier kronisk oral administration hos rotter, hunde og aber. Der er
fundet tegn på plasmaelektrolytskift og ændringer i blodbilledet i disse 3 arter.
Som udtryk for den farmakodynamiske aktivitet af ramipril er der noteret udtalt
forstørrelse af det nærglomerulære apparat hos hunde og aber fra daglige doser på 250 mg/
kg/dag. Rotter, hunde og aber tolererede daglige doser på 2, 2,5 og 8 mg/kg/dag respektivt,
uden skadelige virkninger.
Reproduktionsstudier hos rotter, kaniner og aber afslørede ingen teratogene egenskaber.
Fertiliteten blev ikke hæmmet hos hverken han- eller hunrotter.
Ramipriladministration til hunrotter under føtalperioden og amning gav irreversible
nyreskader (udvidelse af renalt pelvis) hos afkommet ved daglige doser på 50 mg/kg eller
højere.
Omfattende mutagenicitetstestning med flere testsystemer har ikke givet nogen indikation
af, at ramipril besidder mutagene eller genotoksiske egenskaber.
dk_hum_39316_spc.doc
Side 20 af 22
Irreversible nyreskader er blevet observeret hos meget unge rotter efter en enkelt dosis
ramipril.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Natriumhydrogencarbonat
Lactosemonohydrat
Croscarmellosenatrium
Stivelse, pregelatineret (majs)
Natriumstearylfumarat
Jernoxid, gul (E172) (kun 2,5 mg og 5 mg tabletter)
Jernoxid, rød (E172) (kun 5 mg tabletter)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
PP-beholder: 18 måneder.
Blister: 2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Tabletbeholder (PP, securitainer) med tørremiddel og (PE)-låg.
Blister (Aluminium/PVC/Aluminium).
Pakningsstørrelser: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 og 100 stk.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelplińska Street
83-200 Starogard Gdański
Polen
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
2,5 mg:
39316
5 mg:
39317
10 mg:
39318
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
23. juni 2006
dk_hum_39316_spc.doc
Side 21 af 22
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
26. april 2019
dk_hum_39316_spc.doc
Side 22 af 22