Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
23-04-2018
19. april 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
AirFluSal Forspiro, inhalationspulver, afdelt (EuroPharma.DK ApS)
0.
D.SP.NR.
28710
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
AirFluSal Forspiro
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver afdelt dosis af AirFluSal Forspiro 50 mikrogram/250 mikrogram/dosis afgiver:
50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) og 250 mikrogram fluticasonpropionat.
Dette svarer til en leveret dosis på:
45 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) og 233 mikrogram fluticasonpropionat.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: lactosemonohydrat: 12,20 mg per
afdelt dosis.
Hver afdelt dosis af AirFluSal Forspiro 50 mikrogram/500 mikrogram/dosis afgiver:
50 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) og 500 mikrogram fluticasonpropionat.
Dette svarer til en leveret dosis på:
45 mikrogram salmeterol (som salmeterolxinafoat) og 465 mikrogram fluticasonpropionat.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: lactosemonohydrat: 11,95 mg per
afdelt dosis.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Inhalationspulver, afdelt (EuroPharma.DK ApS).
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Astma
AirFluSal Forspiro er indiceret til regelmæssig behandling af astma i tilfælde, hvor det er
hensigtsmæssigt at anvende et kombinationspræparat (langtidsvirkende β
-agonist og
inhaleret kortikosteroid):
59610_spc.docx
Side 1 af 22
Patienter, der ikke kan opnå tilstrækkelig kontrol med inhalerede kortikosteroider og
inhalerede korttidsvirkende β
-agonister efter behov.
eller
Patienter, der allerede har opnået tilstrækkelig kontrol med både inhaleret
kortikosteroid og langtidsvirkende β
-agonist.
Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
AirFluSal Forspiro er indiceret til symptomatisk behandling hos KOL-patienter med et
< 60 % af forventet normal (inden bronkodilatator) og gentagne forværringer i
anamnesen, og som har betydelige symptomer til trods for regelmæssig behandling med
bronkodilatator.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Administration:
AirFluSal Forspiro er kun til inhalationsbrug.
Patienterne skal gøres opmærksomme på, at de skal anvende AirFluSal Forspiro dagligt for
at få den optimale virkning, også selvom de ikke har symptomer.
Patienterne skal gå til regelmæssig lægekontrol, så de altid får den optimale styrke (dosis)
af AirFluSal Forspiro, og dosis kan kun ændres på lægens anvisning.
Dosis skal titreres til den laveste dosis, der opretholder effektiv symptomkontrol. I
tilfælde, hvor symptomkontrollen opretholdes med den laveste styrke af
kombinationen to gange dagligt, bør næste skridt omfatte en afprøvning af inhaleret
kortikosteroid alene.
Alternativt kan patienter, der har brug for en langtidsvirkende β
-agonist, titreres til
AirFluSal Forspiro én gang dagligt, hvis den ordinerende læge vurderer, at det vil være
tilstrækkeligt til at opretholde sygdomskontrollen. Patienter, der får én daglig dosis, og
som tidligere har haft symptomer om natten, bør tage dosis om aftenen. Hvis patienten
primært har haft symptomer om dagen, bør dosis tages om morgenen.
Patienterne skal have den styrke af AirFluSal Forspiro, der indeholder den mest
hensigtsmæssige dosis af fluticasonpropionat i forhold til sygdommens sværhedsgrad. Hvis
en enkeltstående patient skulle have brug for doser, der ligger uden for det anbefalede
regimen, bør der ordineres passende doser af en β
-agonist og/eller et kortikosteroid.
Anbefalet dosering:
Astma
Voksne og unge på 12 år og derover:
En inhalation af 250 mikrogram fluticasonpropionat og 50 mikrogram salmeterol to gange
dagligt.
Eller:
En inhalation af 500 mikrogram fluticasonpropionat og 50 mikrogram salmeterol to gange
dagligt.
Hos voksne eller unge med moderat persisterende astma (defineret som patienter med
daglige symptomer, daglig brug af anfaldsmedicin og moderat til svært begrænset peak-
flow), der har brug for hurtig astmakontrol, kan det overvejes at anvende AirFluSal
Forspiro i en kortvarig prøveperiode som indledende vedligeholdelsesbehandling. I så
59610_spc.docx
Side 2 af 22
tilfælde er den anbefalede startdosis en inhalation af 100 mikrogram fluticasonpropionat og
50 mikrogram salmeterol (hver for sig eller i fast dosiskombination) to gange dagligt.
Når der er opnået kontrol over astmasymptomerne, skal der foretages en revurdering af
behandlingen, herunder overvejelser om, hvorvidt patienten skal nedtrappes til monoterapi
med et inhaleret kortikosteroid. Det er vigtigt at revurdere patienten regelmæssigt under
nedtrapningen.
Der er ikke påvist nogen tydelig fordel sammenlignet med monoterapi med inhaleret
fluticasonpropionat som indledende vedligeholdelsesbehandling, når et eller to af
kriterierne for sværhedsgrad mangler. Generelt set er inhalerede kortikosteroider fortsat
førstevalgsbehandlingen til de fleste patienter med astma. AirFluSal Forspiro er ikke
beregnet til indledende behandling af mild astma.
Styrken med salmeterol/fluticasonpropionat 50 mikrogram/100 mikrogram er ikke velegnet
til voksne og børn med svær astma. Det anbefales at fastlægge den hensigtsmæssige
dosering af inhaleret kortikosteroid, før der anvendes en fast kombination hos patienter
med svær astma.
Der findes lægemidler med andre styrker af salmeterol/fluticason, der kan anvendes til
doseringer, der ikke kan opnås med AirFluSal Forspiro.
KOL
Voksne:
En inhalation af 500 mikrogram fluticasonpropionat og 50 mikrogram salmeterol to gange
dagligt.
Særlige patientgrupper:
Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter eller patienter med nedsat
nyrefunktion. Der foreligger ingen data vedrørende brug af AirFluSal Forspiro hos
patienter med nedsat leverfunktion.
Pædiatrisk population:
AirFluSal Forspiro bør ikke anvendes til børn.
Brugsvejledning:
Patienterne skal have demonstreret, hvordan de skal bruge AirFluSal Forspiro, og det skal
regelmæssigt kontrolleres, at de bruger inhalatoren korrekt.
Inhalatoren indeholder 60 doser med medicin i pulverform i en foliestrip. Den har en
dosistæller, der viser, hvor mange doser der er tilbage, og som tæller ned fra 60 til 0. Når
patienten når til de sidste 10 doser, vil tallene blive vist på en rød baggrund.
Inhalatoren kan ikke genfyldes. Den skal bortskaffes og erstattes af en ny, når den er tom.
59610_spc.docx
Side 3 af 22
Inden brug af inhalatoren
Den gennemsigtige låge til sidekammeret åbnes.
Foliestrippen fjernes fra kammeret ved at rive hele foliestrippen forsigtig af mod
’tænderne’ ved kammeret, som vist nedenfor. Der må ikke trækkes eller hives i
strippen.
Lågen til sidekammeret lukkes og den anvendte strip bortskaffes.
Bemærk! Efterhånden som inhalatoren bruges, vil kammeret gradvist blive fyldt op med
brugte strips. Det stykke af foliestrippen, der har sorte streger, indeholder ikke medicin.
På et tidspunkt vil de nummererede dele af strippen komme til syne i kammeret på siden af
inhalatoren. Der må aldrig være mere end 2 stykker af foliestrippen i kammeret, da det
kan blokere inhalatoren. Strippen skal rives forsigtigt af, som vist ovenfor, og bortskaffes
på sikker vis.
Brug af inhalatoren
Inhalatoren holdes i hænderne, som vist på billederne.
1.
Åbn
59610_spc.docx
Side 4 af 22
Beskyttelseshætten åbnes i en nedadgående bevægelse, så mundstykket kommer til
syne
Dosistælleren kontrolleres for at se, hvor mange doser der er tilbage.
2.
Klargøring af dosis
Kanten af det hvide topstykke løftes op. Sidekammeret lukkes.
Bemærk! Det hvide topstykke bør først betjenes, når patienten er klar til at inhalere en
dosis af medicinen. Hvis patienten piller ved det hvide topstykke, kan der gå nogle doser til
spilde.
Åbn: Det hvide topstykke føres så langt til siden som muligt, indtil der høres et
klik. Denne bevægelse skubber en ny dosis på plads med tallet angivet på toppen.
Luk: Herefter lukkes det hvide topstykke helt, så det klikkes tilbage til
udgangspositionen.
Inhalatoren er nu klar til øjeblikkelig brug.
3.
Inhalation af dosis
Patienten skal puste ud, så meget som muligt på afstand fra inhalatorens mundstykke.
Der må aldrig åndes direkte ind i inhalatoren, da det kan påvirke dosen.
Inhalatoren holdes vandret med beskyttelseshætten pegende nedad.
Læberne lukkes tæt om mundstykket.
Patienten tager en jævn og dyb indånding gennem inhalatoren, ikke gennem næsen.
59610_spc.docx
Side 5 af 22
Inhalatoren fjernes fra munden, og patienten holder vejret i 5-10 sekunder, eller i så
lang tid som muligt uden ubehag.
Herefter puster patienten langsomt ud, men ikke ind i inhalatoren.
Beskyttelseshætten lukkes over mundstykket.
Munden skylles med vand, der spyttes ud. Det kan være med til at forebygge
svampeinfektion i munden og hæshed.
Rengøring
Ydersiden af mundstykket tørres om nødvendigt af med en ren og tør serviet.
Inhalatoren må ikke skilles ad for at rengøre den eller af nogen anden årsag!
Inhalatorens dele må ikke renses med vand eller vådservietter, da fugt kan påvirke
dosis!
Der må aldrig indføres nåle eller andre skarpe genstande i mundstykket eller nogen
anden del af inhalatoren, da det kan beskadige den!
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne
anført i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
AirFluSal Forspiro bør ikke anvendes til behandling af akutte astmasymptomer, der kræver
en korttidsvirkende bronkodilatator med hurtigt indsættende virkning. Patienterne bør
instrueres i altid at have deres anfaldsmedicin til lindring af akutte astmaanfald inden for
rækkevidde.
Behandlingen med AirFluSal Forspiro bør ikke indledes i perioder, hvor patienten oplever
eksacerbation eller signifikant eller akut astmaforværring.
Der kan indtræde alvorlige astmarelaterede bivirkninger og eksacerbationer under
behandlingen med AirFluSal Forspiro. Patienterne skal instrueres i at fortsætte
behandlingen, men kontakte lægen, hvis deres astmasymptomer ikke kommer under
kontrol eller bliver værre efter opstart af AirFluSal Forspiro.
Øget brug af behovsmedicin (korttidsvirkende bronkodilatatorer) eller nedsat respons
overfor behovsmedicin betyder forværring, og patienten bør revurderes af en læge.
Pludselig og progressiv forværring i astmakontrollen kan være livstruende, og patienten
skal omgående undersøges. Det bør overvejes at øge kortikosteroidbehandlingen.
Når der er opnået kontrol over astmasymptomerne, kan det overvejes at reducere dosis af
AirFluSal Forspiro gradvist. Det er vigtigt at revurdere patienten regelmæssigt under
nedtrapningen. Der skal anvendes den laveste effektive dosis af salmeterol/fluticason (se
pkt. 4.2).
59610_spc.docx
Side 6 af 22
Hos KOL-patienter, der oplever eksacerbationer, er der som regel brug for behandling med
systemiske kortikosteroider. Patienterne skal derfor instrueres i at kontakte lægen, hvis
deres symptomer forværres under behandling med AirFluSal Forspiro.
Behandlingen med AirFluSal Forspiro bør ikke stoppes brat hos patienter med astma, da
det medfører en risiko for eksacerbation. Behandlingen bør nedtrappes under lægeligt
opsyn. Hos KOL-patienter kan behandlingsophør også være forbundet med symptomatisk
dekompensation og bør derfor foregå under lægeligt opsyn.
Ligesom alle andre inhalerede lægemidler indeholdende kortikosteroider bør AirFluSal
Forspiro administreres med forsigtighed hos patienter med aktiv eller inaktiv
lungetuberkulose samt svampeinfektioner, virale infektioner eller andre infektioner i
luftvejene. Hvis det er indiceret, bør passende behandling iværksættes omgående.
I sjældne tilfælde kan AirFluSal Forspiro forårsage hjertearytmier, såsom supraventrikulær
takykardi, ekstrasystoler og atrieflimren, og et mildt og forbigående fald i serumkalium ved
brug af høje doser. AirFluSal Forspiro bør derfor anvendes med forsigtighed hos patienter
med svær kardiovaskulær sygdom, abnorm hjerterytme, samt hos patienter med diabetes
mellitus, tyrotoksikose eller ukorrigeret hypokaliæmi, og hos patienter med disponering for
lave serumkaliumniveauer.
Der er i meget sjældne tilfælde rapporteret om øgede blodglucoseniveauer (se pkt. 4.8), og
der bør tages højde for dette ved ordination til patienter med diabetes mellitus i anamnesen.
Ligesom med andre inhalationsbehandlinger kan der forekomme paradoksale
bronkospasmer med øget pibende vejrtrækning og åndenød umiddelbart efter
administration. Paradoks bronkospasme responderer på en bronkodilatator med hurtigt
indsættende virkning og skal omgående behandles. AirFluSal Forspiro bør seponeres
øjeblikkeligt, patienten skal vurderes, og om nødvendigt skal der iværksættes en anden
behandling.
De farmakologiske bivirkninger ved behandling med ß
-agonister såsom tremor,
palpitationer og hovedpine er rapporteret, men disse synes at være forbigående og
aftagende ved regelmæssig behandling.
AirFluSal Forspiro indeholder lactose (op til 12,2 mg/dosis). Denne mængde skaber
normalt ikke problemer for patienter med lactoseintolerans.
Der kan indtræde systemiske effekter med ethvert inhaleret kortikosteroid, særligt ved brug
af høje doser i længere tid. Sandsynligheden for disse virkninger er meget mindre end med
orale kortikosteroider. Potentielle systemiske virkninger omfatter Cushings syndrom,
cushingoide træk, binyreinsufficiens, nedsat knoglemineraltæthed, katarakt og glaukom og
i sjældnere tilfælde en række psykiske eller adfærdsmæssige virkninger, herunder
psykomotorisk hyperaktivitet, søvnforstyrrelser, angst, depression eller aggression (særligt
hos børn) (se afsnittet ’Pædiatrisk population’ nedenfor for oplysninger om systemiske
bivirkninger af inhalerede kortikosteroider hos børn og unge).. Det er derfor vigtigt, at
patienten revurderes regelmæssigt, og at dosis af inhaleret kortikosteroid reduceres
til den laveste dosis, der opretholder effektiv astmakontrol.
Langvarig behandling med høje doser af inhalerede kortikosteroider kan resultere i
binyreinsufficiens og akut binyrekrise. Der er også beskrevet meget sjældne tilfælde af
59610_spc.docx
Side 7 af 22
binyreinsufficiens og akut binyrekrise ved brug af fluticasonpropionat i doser fra 500
mikrogram til højst 1000 mikrogram. De situationer, der potentielt kan udløse en akut
binyrekrise, omfatter trauma, kirurgi, infektion eller hurtig nedsættelse af dosis.
Ledsagende symptomer er oftest vage og kan omfatte anoreksi, mavesmerter, vægttab,
træthed, hovedpine, kvalme, opkastning, hypotension, nedsat bevidsthedsniveau,
hypoglykæmi og krampeanfald. Det bør overvejes at give yderligere dækning med
systemisk kortikosteroid i perioder med stress eller elektiv kirurgi.
Behandling med inhaleret fluticasonpropionat bør nedsætte behovet for orale steroider,
men patienter, der skifter fra orale steroider, kan fortsat have risiko for nedsat
binyrebarkreserve i en betydelig periode. Disse patienter bør derfor behandles med særlig
omhyggelighed og adrenokortikal funktion bør jævnligt monitoreres. Patienter, der
tidligere har haft brug for høje doser kortikosteroider som akutbehandling, kan også have
risiko for dette. Muligheden for residual insufficiens bør altid tages i betragtning i
nødsituationer og elektive situationer, der med sandsynlighed vil frembringe stress, og det
bør overvejes at anvende hensigtsmæssig kortikosteroidbehandling. Afhængigt af
omfanget af binyreinsufficiens kan det være nødvendigt at indhente specialistrådgivning
inden elektive procedurer.
Ritonavir kan medføre stor stigning i plasmakoncentrationen af fluticasonpropionat.
Samtidig brug bør derfor undgås, medmindre den potentielle gavnlige virkning for
patienten opvejer risikoen for systemiske bivirkninger af kortikosteroider, i givet fald skal
patienter overvåges for systemiske bivirkninger af kortikosterioider. Der er også en øget
risiko for systemiske bivirkninger, hvis fluticasonpropionat kombineres med andre potente
CYP3A-hæmmere, inklusive cobicistat-holdige lægemidler (se pkt. 4.5).
Pneumoni hos KOL-patienter
Der er set en øget forekomst af pneumoni, herunder pneumoni, der krævede
hospitalsindlæggelse, hos KOL-patienter, der fik kortikosteroider til inhalation. Der er
visse tegn på, at der er en øget risiko for pneumoni, når steroiddosis øges, men dette er ikke
blevet vist endegyldigt på tværs af studierne.
Der er ikke fundet afgørende klinisk evidens på forskelle i risikoen for pneumoni mellem
de enkelte klasser af kortikosteroider til inhalation.
Lægen skal være opmærksom på mulig udvikling af pneumoni hos KOL-patienter, da de
kliniske tegn på sådanne infektioner ligner symptomerne på KOL-eksacerbationer.
Risikofaktorer for pneumoni hos KOL-patienter inkluderer aktiv rygning, højere alder, lavt
BMI (body mass index) og svær KOL.
Data fra et stort klinisk forsøg (Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART)
tyder på, at afro-amerikanske patienter har større risiko for alvorlige luftvejsrelaterede
hændelser eller dødsfald med salmeterol end med placebo (se pkt. 5.1). Det er uvist, om
dette skyldtes farmakogenetiske eller andre faktorer. Patienter med afrikansk eller afro-
caribisk oprindelse bør derfor instrueres i at fortsætte behandlingen, men søge læge, hvis
deres astmasymptomer stadig ikke kommer under kontrol eller bliver værre, når de bruger
AirFluSal Forspiro.
Samtidig brug af systemisk ketoconazol øger den systemiske eksponering for salmeterol i
betydelig grad. Dette kan resultere i en øget forekomst af systemiske virkninger (f.eks.
forlængelse af QTc-intervallet og palpitationer). Samtidig behandling med ketoconazol
eller andre potente CYP3A4-hæmmere bør derfor undgås, medmindre fordelene opvejer
den potentielt øgede risiko for systemiske bivirkninger af salmeterol (se pkt. 4.5).
59610_spc.docx
Side 8 af 22
Synsforstyrrelser
Ved brug af systemisk og topikalt kortikosteroid kan der blive indberettet synsforstyrrelser.
Ved symptomer som sløret syn eller andre synsforstyrrelser bør det overvejes at henvise
patienten til oftalmolog med henblik på vurdering af de mulige årsager; disse kan være grå
stær, glaukom eller sjældne sygdomme såsom central serøs korioretinopati (CSCR), som er
indberettet efter brug af systemiske og topikale kortikosteroider.
Pædiatrisk population
Børn og unge < 16 år, der tager høje doser af fluticasonpropionat (typisk
1000 mikrogram/dag), kan have en særlig risiko. Der kan opstå systemiske virkninger,
særligt ved brug af høje doser i længere tid. Potentielle systemiske virkninger omfatter
Cushings syndrom, cushingoide træk, binyreinsufficiens, akut binyrekrise og
vækstretardering hos børn og unge, og i sjældnere tilfælde en række psykiske og
adfærdsmæssige virkninger, inklusive psykomotorisk hyperaktivitet, søvnforstyrrelser,
angst, depression eller aggression. Det bør overvejes at henvise barnet eller den unge til en
pædiatrisk lungespecialist.
Det anbefales at måle højden regelmæssigt hos børn, der får langvarig behandling med
inhalerede kortikosteroider. Dosen af inhaleret kortikosteroid skal reduceres til den
laveste dosis, der opretholder effektiv symptomkontrol.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
ß-adrenerge blokkere kan svække effekten af salmeterol eller have antagonistisk effekt.
Både ikke-selektive og selektive β-blokkere bør undgås, medmindre der er tvingende
indikation for brug heraf. Behandling med ß
agonister kan resultere i potentielt alvorlig
hypokaliæmi. Særlig forsigtighed tilrådes ved akut svær astma, da denne virkning kan
forstærkes ved samtidig behandling med xanthinderivater, steroider og diuretika.
Samtidig brug af andre β-adrenerge lægemidler kan have en potentielt additiv virkning.
Fluticasonpropionat
Under normale omstændigheder opnås der lave plasmakoncentrationer af
fluticasonpropionat efter inhaleret administration, hvilket skyldes first-pass-metabolisme
og høj systemisk clearance via cytochrom P450 3A4 i tarm og lever. Klinisk signifikante
lægemiddelinteraktioner forårsaget af fluticasonpropionat er derfor usandsynlige.
I et interaktionsstudie med raske frivillige, der fik intranasal fluticasonpropionat, øgede
ritonavir (en meget potent cytochrom P450 3A4-hæmmer) 100 mg to gange dagligt
plasmakoncentrationen af fluticasonpropionat flere hundrede gange, hvilket resulterede i
markant nedsatte serumkoncentrationer af kortisol. Der mangler oplysninger om denne
interaktion med inhaleret fluticasonpropionat, men der må forventes en markant stigning i
plasmaniveauet af fluticasonpropionat. Der er rapporteret om tilfælde af Cushings syndrom
og binyreinsufficiens. Denne kombination bør undgås, medmindre fordelen opvejer den
øgede risiko for systemiske glukokortikoidrelaterede bivirkninger.
I et lille studie med raske frivillige medførte den mindre potente CYP3A-hæmmer
ketoconazol en stigning på 150 % i eksponeringen for fluticasonpropionat efter en enkelt
inhalation. Dette resulterede i en større reduktion i plasmakortisol end ved brug af
fluticasonpropionat alene. Samtidig behandling med andre potente CYP3A-hæmmere,
såsom itraconazol og cobicistat-holdige lægemidler, og moderate CYP3A-hæmmere,
59610_spc.docx
Side 9 af 22
såsom erythromycin, forventes også at øge den systemiske eksponering for
fluticasonpropionat og risikoen for systemiske bivirkninger. Kombination bør undgås,
medmindre fordelen opvejer den øgede risiko for systemiske kortikosteroid-bivirkninger.
Patienterne skal i givet fald overvåges for systemiske kortikosteroid-bivirkninger.
Salmeterol
Potente CYP3A4-hæmmere
Samtidig administration af ketoconazol (400 mg oralt én gang dagligt) og salmeterol (50
mikrogram inhaleret to gange dagligt) hos 15 raske frivillige i 7 dage resulterede i en
signifikant stigning i eksponeringen for salmeterol i plasma (1,4 gange C
og 15 gange
AUC). Dette kan medføre en øget forekomst af andre systemiske virkninger af salmeterol
(f.eks. forlængelse af QTc-intervallet og palpitationer) sammenlignet med monoterapi med
salmeterol eller ketoconazol (se pkt. 4.4).
Der blev ikke set klinisk signifikante virkninger på blodtryk, hjertefrekvens, blodglucose
og blodkaliumniveaur. Samtidig administration af ketoconazol medførte ikke øget
eliminationshalveringstid af salmeterol eller øget akkumulation af salmeterol efter
gentagen dosering.
Samtidig administration af ketoconazol bør undgås, medmindre fordelen opvejer den
potentielt øgede risiko for systemiske bivirkninger af salmeterol. Der er sandsynligvis en
lignende risiko for interaktion med andre potente CYP3A4-hæmmere (f.eks. itraconazol,
telithromycin, ritonavir).
Moderate CYP3A4-hæmmere
Samtidig administration af erythromycin (500 mg oralt tre gange dagligt) og salmeterol (50
mikrogram inhaleret to gange dagligt) hos 15 raske frivillige i 6 dage resulterede i en lille
og statistisk ubetydelig stigning i eksponeringen for salmeterol (1,4 gange C
og 1,2
gange AUC). Samtidig administration af erythromycin var ikke forbundet med nogen
alvorlige bivirkninger.
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Der foreligger ingen data fra mennesker. Dyreforsøg viste dog ingen indvirkning af
salmeterol eller fluticasonpropionat på fertiliteten.
Graviditet
Data fra anvendelse af salmeterol og fluticasonpropionat hos et begrænset antal gravide
kvinder (mellem 300 og 1000) indikerer ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet
af salmeterol og fluticasonpropionat. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet efter
administration af β
-adrenoreceptoragonister og glukokortikosteroider (se pkt. 5.3).
AirFluSal Forspiro bør kun overvejes som behandling til gravide kvinder, hvis den
forventede fordel for moderen opvejer enhver potentiel risiko for fosteret.
Der skal anvendes den laveste effektive dosis af fluticasonpropionat, der kan opretholde
tilstrækkelig astmakontrol til gravide kvinder.
Amning
Det er ukendt, om salmeterol og fluticasonpropionat/metabolitter udskilles i human mælk.
59610_spc.docx
Side 10 af 22
Studier har påvist, at salmeterol og fluticasonpropionat og deres metabolitter udskilles i
mælken hos diegivende rotter.
En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller
behandling med AirFluSal Forspiro skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved
amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
AirFluSal Forspiro påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj
og betjene maskiner
4.8
Bivirkninger
Da AirFluSal Forspiro indeholder salmeterol og fluticasonpropionat, må der forventes
bivirkninger af samme type og sværhedsgrad som dem, der er forbundet med hvert af
stofferne. Der er ingen forekomst af yderligere bivirkninger efter samtidig administration
af de to stoffer.
De bivirkninger, der er blevet forbundet med salmeterol/fluticasonpropionat, er angivet
nedenfor efter systemorganklasse og hyppighed. Frekvenserne er defineret som: meget
almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til
< 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan
ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).
Hyppigheder er udledt af data fra kliniske forsøg. Der er ikke taget højde for forekomsten
med placebo.
Systemorganklasse
Bivirkning
Hyppighed
Infektioner og
parasitære sygdomme
Candidiasis i mund eller svælg
Pneumoni (hos KOL-patienter)
Bronchitis
Almindelig
Almindelig
1,3,5
Almindelig
Immunsystemet
Overfølsomhedsreaktioner med følgende
manifestationer:
Kutane overfølsomhedsreaktioner
Angioødem (primært ansigtsødem og
oropharyngealt ødem)
Vejrtrækningssymptomer (dyspnø)
Vejrtrækningssymptomer (bronkospasme)
Anafylaktiske reaktioner, herunder
anafylaktisk shock
Ikke almindelig
Sjælden
Ikke almindelig
Sjælden
Sjælden
59610_spc.docx
Side 11 af 22
Det endokrine system
Cushings syndrom, cushingoide træk,
binyreinsufficiens, væksthæmning hos børn
og unge, nedsat knoglemineraltæthed
Sjælden
Metabolisme og
ernæring
Hypokaliæmi
Hyperglykæmi
Almindelig
Ikke almindelig
Psykiske forstyrrelser
Angst
Søvnforstyrrelser
Adfærdsændringer, inklusive psykomotorisk
hyperaktivitet og irritabilitet (primært hos
børn)
Depression, aggression (primært hos børn)
Ikke almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Ikke kendt
Nervesystemet
Hovedpine
Tremor
Meget almindelig
Ikke almindelig
Øjne
Katarakt
Glaukom
Sløret syn (se også pkt. 4.4)
Ikke almindelig
Sjælden
Ikke kendt
Hjerte
Palpitationer
Takykardi
Hjertearytmier (inklusive supraventrikulær
takykardi og ekstrasystoler)
Atrieflimren
Angina pectoris
Ikke almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Ikke almindelig
Ikke almindelig
59610_spc.docx
Side 12 af 22
Luftveje, thorax og
mediastinum
Nasopharyngitis
Svælgirritation
Hæshed/dysfoni
Sinuitis
Paradoksal bronkospasme
Meget almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Sjælden
Hud og subkutane væv
Kontusioner
Almindelig
Knogler, led, muskler
og bindevæv
Muskelkramper
Traumatiske frakturer
Artralgi
Myalgi
Almindelig
Almindelig
Almindelig
Almindelig
1 Indberettet med hyppigheden ’almindelig’ med placebo
2 Indberettet med hyppigheden ‘meget almindelig’ med placebo
3 Indberettet over 3 år i et KOL-studie
4 Se pkt. 4.4
5 Se pkt. 5.1.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
De farmakologiske bivirkninger af behandling med ß
-agonister, såsom tremor,
palpitationer og hovedpine, er blevet indberettet, men de er som regel forbigående og
aftager med regelmæssig behandling.
Som ved anden inhalationsbehandling kan paradoks bronkospasme forekomme med akut øget
hvæsen og åndenød efter indtagelse af dosis. Paradoks bronkospasme responderer på en
bronkodilatator med hurtigt indsættende virkning og skal omgående behandles.
AirFluSal Forspiro bør omgående seponeres og patienten vurderes. Om nødvendigt
iværksættes anden behandling.
På grund af fluticasonpropionat-komponenten kan nogle patienter opleve hæshed og
candidiasis (trøske) i mund og svælg
og i sjældne tilfælde også i øsofagus
. Både hæshed og
forekomsten af candidiasis kan nedsættes ved at skylle munden med vand og/eller børste
tænder efter brug af lægemidlet. Symptomatisk candidiasis i mund og svælg kan behandles
med topikal antimykotisk behandling, samtidig med at behandlingen med
salmeterol/fluticason fortsætter.
Pædiatrisk population
Potentielle systemiske virkninger omfatter Cushings syndrom, cushingoide træk,
binyreinsufficiens og væksthæmning hos børn og unge (se pkt. 4.4). Børn kan desuden
opleve angst, søvnforstyrrelser og adfærdsændringer, herunder hyperaktivitet og
irritabilitet.
59610_spc.docx
Side 13 af 22
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodedebivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail:dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Der foreligger ingen data fra kliniske forsøg vedrørende overdosering med AirFluSal
Forspiro. Data vedrørende overdosering af begge indholdsstoffer er dog angivet nedenfor:
Tegn og symptomer på overdosering af salmeterol ses svimmelhed, forhøjet systolisk
blodtryk, tremor, hovedpine og takykardi. Hvis behandlingen med AirFluSal Forspiro skal
seponeres på grund af overdosering af ß-agonist-komponenten i lægemidlet, bør det
overvejes at give passende steroidbehandling som erstatning. Der kan desuden indtræde
hypokaliæmi, og niveauet af serum-kalium skal derfor monitoreres. Kaliumtilskud skal
overvejes.
Akut: Akut inhalation af fluticasonpropionat i doser, der overskrider de anbefalede doser,
kan medføre midlertidig undertrykkelse af binyrefunktionen. Dette kræver ingen akut
behandling, da binyrefunktionen genoprettes i løbet af nogle få dage, påvist ved måling af
plasmakortisol.
Kronisk overdosering af inhaleret fluticasonpropionat:
Patientens binyrebarkfunktion bør monitoreres og systemisk behandling med
kortikosteroid kan være nødvendigt. Efter stabilisering bør behandling fortsættes med
inhaleret kortikosteroid i den anbefalede dosering. Se pkt. 4.4: Risiko for
binyrebarksuppression.
Ved såvel akut som kronisk overdosering af fluticasonpropionat, skal behandling med
AirFluSal Forspiro fortsættes i laveste effektive dosis.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: R03AK06. Adrenergica komb. m. corticosteroider/andre midler, ex.
anticholinergica.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Virkningsmekanisme
AirFluSal Forspiro indeholder salmeterol og fluticasonpropionat, der har forskellige
virkningsmekanismer. Virkningsmekanismerne af begge lægemidler er beskrevet nedenfor:
59610_spc.docx
Side 14 af 22
Salmeterol:
Salmeterol er en selektiv, langtidsvirkende (12 timer) β
-adrenoreceptoragonist med en
lang sidekæde, der bindes til receptorens exo-site.
Salmeterol frembringer bronkodilatation af længere varighed (mindst 12 timer) end
konventionelle korttidsvirkende β
-agonister i de anbefalede doser.
Fluticasonpropionat:
Fluticasonpropionat administreret via inhalation i de anbefalede doser har en
glukokortikoid antiinflammatorisk virkning i lungerne, der reducerer astmasymptomer og
-eksacerbationer med færre bivirkninger, end der ses ved systemisk administration af
kortikosteroider.
Klinisk virkning og sikkerhed:
Kliniske forsøg vedrørende astma
I et tolvmåneders studie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL) med 3416 voksne og
unge patienter med persisterende astma blev der foretaget en sammenligning af
sikkerheden og virkningen af salmeterol/fluticasonpropionat (FP) og inhaleret
kortikosteroid (ICS) alene for at fastlægge, hvorvidt målene for astmabehandlingen var
opnåelige. Behandlingen blev trappet op hver 12. uge, indtil der blev opnået **total
kontrol, eller indtil den højeste dosis af forsøgslægemidlet blev nået. GOAL viste, at der
var flere patienter, der opnåede astmakontrol med salmeterol/FP end med ICS alene, og
denne kontrol blev opnået med en lavere dosis af kortikosteroid.
Velkontrolleret astma blev nået hurtigere med salmeterol/FP end med ICS alene.
Behandlingstiden for 50 % af forsøgsdeltagerne inden opnåelse af første individuelle
velkontrollerede uge var 16 dage med salmeterol/FP og 37 dage med ICS. I undergruppen
af steroidnaive patienter var tiden indtil opnåelse af individuel velkontrolleret uge 16 dage
i den gruppe, der blev behandlet med salmeterol/FP, sammenlignet med 23 dage efter
behandling med ICS.
De samlede resultater af studiet viste:
Procentdel af patienter, der opnåede *velkontrolleret (WC) og ** totalt kontrolleret
(TC) astma over 12 måneder
Behandling inden studiet
Salmeterol/FP
FP
WC
TC
WC
TC
59610_spc.docx
Side 15 af 22
Ingen ICS (SABA alene)
78 %
50 %
70 %
40 %
Lavdosis-ICS (≤ 500 µkg BDP
eller tilsvarende/dag)
75 %
44 %
60 %
28 %
Middeldosis-ICS (< 500-1000
µkg BDP eller tilsvarende/dag)
62 %
29 %
47 %
16 %
Samlede resultater på tværs
af de 3 behandlingsniveauer
71 %
41 %
59 %
28 %
* Velkontrolleret astma
blev defineret som: ≤ 2 dage med en symptomscore større end 1
(symptomscore 1 er defineret som ’symptomer i en kort periode i løbet af dagen’); behov for
korttidsvirkende ß
-agonister (behovsmedicin(SABA)) på ≤ 2 dage og ≤ 4 gange/uge; > 80 % af
forventet morgen-ekspiratorisk peak flow; ingen opvågninger om natten, ingen eksacerbationer og
ingen bivirkninger med behandlingsændringer til følge.
** Total astmakontrol: ingen symptomoptræden eller brug af SABA, mindst 80 % af forventet
morgen-ekspiratorisk peak flow;
ingen opvågninger om natten, ingen eksacerbationer og ingen
bivirkninger med behandlingsændringer til følge.
Resultaterne af dette studie tyder på, at salmeterol/FP 50/100 mikrogram to gange dagligt
kan overvejes som indledende vedligeholdelsesbehandling hos patienter med moderat
persisterende astma, hos hvem hurtig astmakontrol vurderes at være absolut nødvendig (se
pkt. 4.2).
I et dobbeltblindet, randomiseret parallelgruppestudie med 318 patienter ≥ 18 år med
persisterende astma blev der foretaget en vurdering af sikkerheden og tolerancen af to
inhalationer af salmeterol/FP to gange dagligt (dobbelt dosis) i to uger. Studiet viste, at en
fordobling af inhalationer af hver styrke af salmeterol/FP i op til 14 dage resulterede i en
lille stigning i ß-agonistrelaterede bivirkninger (tremor: 1 patient [1 %] kontra 0,
palpitationer: 6 [3 %] kontra 1 [< 1 %], muskelkramper: 6 [3 %] kontra 1 [< 1 %]) og en
ensartet forekomst af bivirkninger relateret til inhaleret kortikosteroid (f.eks. oral
candidiasis: 6 [6 %] kontra 16 [8 %], hæshed: 2 [2 %] kontra 4 [2 %]), sammenlignet med
én inhalation to gange dagligt. Den lille stigning i ß-agonistrelaterede bivirkninger bør
tages i betragtning af lægen, hvis det overvejes at fordoble dosis af AirFluSal Forspiro hos
voksne patienter, der kræver yderligere kortvarig (op til 14 dages) behandling med
inhaleret kortikosteroid.
I studiet SAM101667, med 158 børn i alderen 6 til 16 år med symptomatisk astma, var
kombination af salmeterol/fluticasonpropionat lige så effektiv, som at fordoble dosis af
fluticasonpropionat, i forhold til symptomkontrol og lungefunktion. Dette studie var ikke
designet til at undersøge effekt på exacerbationer.
Kliniske forsøg vedrørende KOL
TORCH var et 3-årigt studie til vurdering af virkningen af behandling med salmeterol/FP
50/500 µkg to gange dagligt, salmeterol 50 µkg to gange dagligt, FP 500 µkg to gange
59610_spc.docx
Side 16 af 22
dagligt eller placebo på mortaliteten af enhver årsag hos patienter med KOL. De KOL-
patienter, der ved baseline (inden bronkodilatator) havde et FEV
< 60 % af forventet
normal, blev randomiseret til dobbeltblindet medicinering. Under studiet var det tilladt for
patienterne at anvende deres sædvanlige KOL-behandling med undtagelse af andre
inhalerede kortikosteroider, langtidsvirkende bronkodilatatorer og langvarige systemiske
kortikosteroider. Overlevelsesstatus efter 3 år blev fastlagt for alle patienter uden
hensyntagen til seponering af studiemedicinen. Det primære endepunkt var reduktion i
mortaliteten af enhver årsag efter 3 år med salmeterol/FP kontra placebo.
Placebo
n = 1524
Salmeterol 50
n = 1521
FP 500
n = 1534
Salmeterol/FP
50/500
n = 1533
Mortalitet af alle årsager efter 3 år
Antal dødsfald (%)
(15,2 %)
(13,5 %)
(16,0 %)
(12,6 %)
Risikoforhold kontra
placebo (CI’er)
p-værdi
Ikke
relevant
0,879 (0,73; 1,06)
0,180
1,060 (0,89; 1,27)
0,525
0,825 (0,68; 1,00 )
0,052
Risikoforhold
salmeterol/FP50/500
kontra komponenter
(CI’er)
p-værdi
Ikke
relevant
0,932 (0,77; 1,13)
0,481
0,774(0,64; 0,93)
0,007
Ikke relevant
Ikke signifikant p-værdi efter justering for 2 interimanalyser af den primære effekt
sammenligning ud fra en log-rank-analyse stratificeret efter rygerstatus.
Der var en tendens til forbedret overlevelse hos de forsøgsdeltagere, der blev behandlet
med salmeterol/FP, sammenlignet med placebo over 3 år, men det statistiske
signifikansniveau på p ≤ 0,05 blev imidlertid ikke nået.
Procentdelen af patienter, der døde af KOL-relaterede årsager i løbet af de 3 år, var 6,0 %
med placebo, 6,1 % med salmeterol, 6,9 % med FP og 4,7 % med salmeterol/FP.
Det gennemsnitlige antal af moderate til svære eksacerbationer pr. år var signifikant
reduceret med salmeterol/FP sammenlignet med salmeterol, FP og placebo (gennemsnitlig
procent i salmeterol/FP-gruppen 0,85, sammenlignet med 0,97 i salmeterolgruppen, 0,96 i
FP-gruppen og 1,13 i placebogruppen). Dette svarer til en reduktion i forekomsten af
moderate til svære eksacerbationer på 25 % (95 % CI: 19 % til 31 %; p < 0,001)
sammenlignet med placebo, 12 % sammenlignet med salmeterol (95 % CI: 5 % til 19 %, p
= 0,002) og 9 % sammenlignet med FP (95 % CI: 1 % til 16 %, p= 0,024). Salmeterol og
59610_spc.docx
Side 17 af 22
FP reducerede i signifikant grad forekomsten af eksacerbationer i forhold til placebo med
hhv. 15 % (95 % CI: 7 % til 22 %; p < 0,001) og 18 % (95 % CI: 11 % til 24 %; p <
0,001).
Den helbredsrelaterede livskvalitet, målt ved St. George’s Respiratory Questionnaire
(SRGQ), blev forbedret med alle tre aktive behandlinger sammenlignet med placebo. Den
gennemsnitlige forbedring over tre år med salmeterol/fluticason var -3,1 enheder
sammenlignet med placebo (95 % CI: -4,1 til -2,1; p < 0,001), -2,2 enheder sammenlignet
med salmeterol (p < 0,001) og -1,2 enheder sammenlignet med FP (p = 0,017). Et fald på 4
enheder anses for at være af klinisk relevans.
Sandsynligheden for at få pneumoni indberettet som en bivirkning i løbet af tre år blev
vurderet at være 12,3 % med placebo, 13,3 % med salmeterol, 18,3 % med FP og 19,6 %
med salmeterol/FP (risikoforhold for salmeterol/FP kontra placebo: 1,64; 95 % CI: 1,33 til
2,01, p < 0,001). Der var ingen stigning i pneumonirelaterede dødsfald. Antallet af
dødsfald under behandlingen, der blev vurderet primært at skyldes pneumoni, var 7 med
placebo, 9 med salmeterol, 13 med FP og 8 med salmeterol/FP. Der var ingen signifikant
forskel i sandsynligheden for knoglefraktur (5,1 % med placebo, 5,1 % med salmeterol, 5,4
% med FP og 6,3 % med salmeterol/FP). Risikoforhold for salmeterol/FP kontra placebo:
1,22; 95 % CI: 0,87 til 1,72, p = 0,248.
Placebokontrollerede kliniske forsøg af 6 og 12 måneders varighed har vist, at regelmæssig
brug af salmeterol/FP 50/500 mikrogram forbedrer lungefunktionen og reducerer åndenød
og brug af akutmedicin.
SCO40043 og SCO100250 var randomiserede, dobbeltblindede replikationsstudier med
parallelgrupper, hvor der blev foretaget en sammenligning af virkningen af salmeterol/FP
50/250 mikrogram to gange dagligt (en dosis, der ikke er godkendt til KOL-behandling i
den Europæiske Union) kontra salmeterol 50 mikrogram to gange dagligt på den årlige
forekomst af moderate/svære eksacerbationer hos KOL-patienter med FEV
under 50 % af
forventet værdi og eksacerbationer i anamnesen. Moderate/svære eksacerbationer var
defineret som symptomforværring, der krævede behandling med orale kortikosteroider
og/eller antibiotika eller indlæggelse.
Forsøgene havde en 4-ugers indkøringsperiode, hvor alle forsøgsdeltagere fik åben
behandling med salmeterol/FP 50/250 for at standardisere den medicinske KOL-
behandling og stabilisere sygdommen inden randomisering til blindet forsøgsbehandling i
52 uger. Forsøgsdeltagerne blev randomiseret i forholdet 1:1 til salmeterol/FP 50/250 (total
ITT-n = 776) eller salmeterol (total ITT-n = 778). Inden indkøringen fik forsøgsdeltagerne
seponeret tidligere KOL-lægemidler med undtagelse af korttidsvirkende bronkodilatatorer.
Samtidig brug af inhalerede langtidsvirkende bronkodilatatorer (ß
-agonist og
antikolinergikum), kombinationspræparater med ipratropium/salbutamol, orale ß
-agonister
og theophyllinpræparater var ikke tilladt i behandlingsperioden. Orale kortikosteroider og
antibiotika var tilladte til akut behandling af KOL-eksacerbationer i henhold til specifikke
retningslinjer for brugen. Forsøgsdeltagerne brugte salbutamol efter behov i løbet af
studierne.
Resultaterne af begge studier viste, at behandling med salmeterol/FP 50/250 resulterede i
en signifikant lavere årlig forekomst af moderate/svære KOL-eksacerbationer end
behandling med salmeterol (SCO40043: hhv. 1,06 og 1,53 pr. patientår, forekomstratio på
0,70; 95 % CI: 0,58 til 0,83, p < 0,001; SCO100250: hhv. 1,10 og 1,59 pr. patientår,
59610_spc.docx
Side 18 af 22
forekomstratio på 0,70; 95 % CI: 0,58 til 0,83, p < 0,001). Resultaterne af de sekundære
effektmål (tid til første moderate/svære eksacerbation, årlig forekomst af eksacerbationer
der kræver orale kortikosteroider, og FEV
om morgenen inden dosering) var signifikant
bedre med salmeterol/FP 50/250 mikrogram to gange dagligt end med salmeterol.
Bivirkningsprofilerne var ensartede med undtagelse af en højere forekomst af pneumonier
og lokale bivirkninger (candidiasis og dysfoni) i den gruppe, der fik salmeterol/FP 50/250
mikrogram 2 gange dagligt, end i gruppen, der fik salmeterol. Pneumonirelaterede
hændelser blev indberettet hos 55 (7 %) af patienterne i gruppen, der fik salmeterol/FP
50/250 mikrogram to gange dagligt, og hos 25 (3 %) af patienterne i salmeterolgruppen.
Den øgede forekomst af indberettet pneumoni med salmeterol/FP 50/250 mikrogram to
gange dagligt synes at være af samme omfang som forekomsten af indberetninger efter
behandling med salmeterol/FP 50/500 mikrogram to gange dagligt i TORCH.
Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)
SMART var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret parallelgruppe- og
multicenterstudie af 28 ugers varighed i USA, hvor 13.176 patienter blev randomiseret til
salmeterol (50 μg to gange dagligt), og 13.179 patienter blev randomiseret til placebo i
tillæg til deres sædvanlige astmabehandling. De patienter, der blev inkluderet, var ≥ 12 år,
havde astma og brugte astmamedicin (men ikke en LABA) på inklusionstidspunktet. Brug
af ICS ved baseline blev registreret, men var ikke påkrævet i studiet. Det primære
endepunkt i SMART var det samlede antal af respirationsrelaterede dødsfald og
respirationsrelaterede livstruende hændelser.
Nøgleresultater fra SMART: primært endepunkt
Patientgruppe
Antal primære endepunktshændelser/
antal patienter
Relativ risiko
(95 % konfidensintervaller)
salmeterol
placebo
Alle patienter
50/13.176
36/13.179
1,40 (0,91; 2,14)
Patienter, der
brugte inhalerede
steroider
23/6.127
19/6.138
1,21 (0,66; 2,23)
Patienter, der ikke
brugte inhalerede
steroider
27/7.049
17/7.041
1,60 (0,87; 2,93)
Afro-
amerikanske
patienter
20/2.366
5/2.319
4,10 (1,54; 10,90)
(Risiko angivet med fed skrift er af statistisk relevans på 95 %-niveauet).
59610_spc.docx
Side 19 af 22
Nøgleresultater fra SMART i henhold til brug af inhalerede steroider ved baseline: sekundære
endepunkter.
Antal sekundære
endepunktshændelser/antal patienter
Relativ risiko
(95 % konfidensintervaller)
salmeterol
placebo
Respirationsrelateret dødsfald
Patienter, der brugte
inhalerede steroider
10/6.127
5/6.138
2,01 (0,69; 5,86)
Patienter, der ikke brugte
inhalerede steroider
14/7.049
6/7.041
2,28 (0,88; 5,94)
Samlet antal astmarelaterede dødsfald eller livstruende hændelser
Patienter, der brugte
inhalerede steroider
16/6.127
13/6.138
1,24 (0,60; 2,58)
Patienter, der ikke
brugte inhalerede
steroider
21/7.049
9/7.041
2,39 (1,10; 5,22)
Astmarelateret dødsfald
Patienter, der brugte
inhalerede steroider
4/6.127
3/6.138
1,35 (0,30, 6,04)
Patienter, der ikke brugte
inhalerede steroider
9/7.049
0/7.041
(*= kunne ikke beregnes, da der ikke var nogen hændelser i placebogrupppen. Risiko angivet med
fed skrift er af statistisk relevans på 95 %-niveauet. De sekundære endepunkter i tabellen ovenfor
opnåede statistisk signifikans i hele populationen). De sekundære endepunkter af samlet antal
dødsfald af enhver årsag eller livstruende hændelser, dødsfald af enhver årsag eller indlæggelse af
enhver årsag opnåede ikke signifikans i hele populationen.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Til farmakokinetiske formål kan hver komponent vurderes separat.
Salmeterol:
Salmeterol virker lokalt i lungerne, og derfor er plasmaniveauerne ikke et udtryk for
terapeutisk virkning. Desuden foreligger der kun begrænsede data vedrørende
farmakokinetikken af salmeterol, idet det er teknisk vanskeligt at analysere lægemidlet i
plasma på grund af de lave plasmakoncentrationer (cirka 200 pikogram/ml eller mindre),
der nås efter inhaleret brug af terapeutiske doser.
Fluticasonpropionat:
Den absolutte biotilgængelighed af en enkelt dosis inhaleret fluticasonpropionat hos raske
frivillige varierer fra cirka 5 til 11 % af den nominelle dosis, afhængigt af den anvendte
inhalator. Hos patienter med astma eller KOL er der set en mindre grad af systemisk
eksponering for inhaleret fluticasonpropionat.
59610_spc.docx
Side 20 af 22
Den systemiske absorption foregår primært via lungerne og er indledningsvist hurtig og
derefter forlænget. Den resterende del af den inhalerede dosis synkes eventuelt, men
bidrager i minimal grad til den systemiske eksponering på grund af den lave
vandopløselighed og præsystemiske metabolisme, der resulterer i en oral tilgængelighed på
under 1 %. Den systemiske eksponering stiger lineært med øget inhaleret dosering.
Fordelingen af fluticasonpropionat er kendetegnet af høj plasmaclearance (1.150 ml/min),
et stort fordelingsvolumen ved steady-state (cirka 300 L) og en terminal halveringstid på
cirka 8 timer.
Plasmaproteinbindingsgraden er 91 %.
Fluticasonpropionat udskilles meget hurtigt fra det systemiske kredsløb. Den primære vej
er metabolisme til en inaktiv carboxylsyremetabolit via cytochrom P450-enzymet
CYP3A4. Der findes også andre uidentificerede metabolitter i fæces.
Den renale clearance af fluticasonpropionat er ubetydelig. Mindre end 5 % af dosen
udskilles i urinen, primært som metabolitter. Hovedparten af dosis udskilles i fæces som
metabolitter og uomdannet lægemiddel.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
De eneste sikkerhedsmæssige problemer for human brug, der blev udledt af dyreforsøg
med salmeterolxinafoat og fluticasonpropionat givet separat, var virkninger forbundet med
unormalt store farmakologiske virkninger.
I dyrereproduktionsstudier er det påvist, at glukokortikosteroider inducerer misdannelser
(ganespalte, skeletale misdannelser). Resultaterne fra disse dyreforsøg synes dog ikke at
være af relevans for mennesker, der får de anbefalede doser. Dyreforsøg med
salmeterolxinafoat har kun vist embryoføtal toksicitet efter høje eksponeringsniveauer.
Efter samtidig administration blev der set øgede forekomster af forskudt arteria umbilicalis
og ufuldstændig forbening af nakkebenet hos rotter ved brug af doser, der er forbundet
med glukokortikoidforårsagede abnormaliteter.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
2 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Må ikke opbevares ved temperaturer over 25° C.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Inhalationsanordning af plast indeholdende en OPA/Al/PVC-alu-blister med 60 afdelt
doser af pulverblanding.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
59610_spc.docx
Side 21 af 22
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
EuroPharmaDK
Oddesundvej 39
6715 Esbjerg N
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
50+250 mikrogram: 59610
50+500 mikrogram: 59611
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
4. juli 2017
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
19. april 2018
59610_spc.docx
Side 22 af 22