Agenerase

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
amprenavir
Tilgængelig fra:
Glaxo Group Ltd.
ATC-kode:
J05AE05
INN (International Name):
amprenavir
Terapeutisk gruppe:
Antivirale midler til systemisk brug,
Terapeutisk område:
HIV infektioner
Terapeutiske indikationer:
Agenerase, i kombination med andre antiretrovirale midler, er indiceret til behandling af proteasehæmmere (PI), der har oplevet HIV-1-inficerede voksne og børn over 4 år. Agenerase kapsler bør normalt administreres med lavdosis ritonavir som en farmakokinetisk forstærker af amprenavir (se afsnit 4. 2 og 4. Valget af amprenavir bør baseres på individuel test af viral resistens og behandlingshistorie hos patienter (se afsnit 5. Gavn af Agenerase forstærket med ritonavir er ikke blevet vist i PI nave patienter (se afsnit 5.
Produkt oversigt:
Revision: 18
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000264
Autorisation dato:
2000-10-20
EMEA kode:
EMEA/H/C/000264

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Agenerase 50 mg bløde kapsler

Amprenavir

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Agenerase til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Agenerase

Sådan skal du tage Agenerase

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Agenerase tilhører en gruppe af antivirale lægemidler (midler mod virus), som kaldes

proteasehæmmere. Disse lægemidler bruges til behandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV)-

infektion.

Agenerase bruges til HIV-1-inficerede voksne og børn over 4 år, som tidligere har fået

proteasehæmmere. Agenerase er foreskrevet til brug i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler. Din læge vil normalt vejlede om, at Agenerase kapsler bør tages med en lav dosis af

ritonavir for at forøge effekten af Agenerase. Valget af Agenerase vil blive baseret på resistenstest og

dit behandlingsforløb.

Fordelen ved samtidig administration af amprenavir og ritonavir er ikke påvist hos patienter, som ikke

tidligere er behandlet med proteasehæmmere.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR

DU BEGYNDER AT TAGE AGENERASE

Tag ikke Agenerase

- hvis du er overfølsom (allergisk) over for amprenavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Agenerase.

- hvis du har en svær leversygdom (se ”Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase”)

- hvis du anvender nogle af følgende lægemidler:

astemizol eller terfenadin (almindelig brugt til at behandle symptomer på allergi – disse

lægemidler kan være tilgængelige uden recept).

pimozid (anvendt til at behandle skizofreni).

cisaprid (anvendt til at behandle maveproblemer).

ergot derivater (anvendt til at behandle hovedpine).

rifampicin (anvendt til at behandle tuberkulose).

amiodaron, quinidin (anvendt til at behandle unormal hjerterytme).

flecainid og propafenon (hjertemedicin).

triazolam og oral (tages via munden) midazolam (anvendes som sovemidler og/eller mod

angst).

bepridil (anvendt til at behandle hypertension).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du må ikke tage Agenerase sammen med produkter indeholdende prikbladet hyperikum (

Hypericum

perforatum

), da dette kan påvirke Agenerase som således ikke vil virke på rette måde (se ”Brug af

anden medicin”).

Fortæl din læge hvis du lider af nogle af de nævnte tilstande eller tager nogle af de nævnte

lægemidler.

Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase

Du vil være nødt til at tage Agenerase hver dag. Dette lægemiddel hjælper med at kontrollere din

tilstand, men kurerer ikke HIV-infektionen. Du kan fortsat rammes af andre infektioner og sygdomme,

som er knyttet til HIV-sygdommen. Du bør holde regelmæssig kontakt med din læge. Hold ikke op

med at tage medicinen uden at have talt med lægen om det først.

Hvis din læge har angivet, at du skal tage Agenerase kapsler sammen med en lav dosis ritonavir for at

øge Agenerases effekt, bør du omhyggeligt læse produktinformationen for ritonavir inden du starter

med behandlingen.

På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelig information til at anbefale brugen af Agenerase til

børn under 4 år. Der er ligeledes ikke tilstrækkelig information til at anbefale brugen af Agenerase

kapsler sammen med ritonavir til børn mellem 4 og 12 år eller til patienter under 50 kilo.

Agenerase kan reagere med andre lægemidler, som du eventuelt tager, så det er vigtigt, at du læser det

næste afsnit ”Brug af anden medicin”, før du tager dette lægemiddel.

Du bør fortælle lægen om enhver medicinsk tilstand, som du har eller har haft.

Tal med din læge hvis du tidligere har haft en leversygdom. Patienter med kronisk hepatitis B

eller C, der er i behandling med antiretrovirale lægemidler, har øget risiko for alvorlige og

potentielt fatale leverskader. Det kan være nødvendigt med blodprøver for at kontrollere

leverfunktionen.

Brugen af Agenerase sammen med ritonavir er ikke studeret hos patienter med leversygdomme.

Hvis du har svært nedsat leverfunktion, må du ikke bruge denne kombination.

Agenerase kapsler (uden samtidig brug af ritonavir) er studeret hos patienter med nedsat

leverfunktion. Hvis du lider af en leversygdom, og din læge beslutter at du skal have Agenerase

kapsler uden samtidig brug af ritonavir, skal dosis justeres.

Der er set øget blødning hos patienter med hæmofili (blødersygdom), der tager

proteasehæmmere. Årsagen til dette er ukendt. Du kan få brug for ekstra faktor VIII for at

stoppe blødningen.

Hos nogle patienter, der tager proteasehæmmere, er der set forøget sukkerindhold i blodet og

forværring eller udvikling af sukkersyge.

Omfordeling, ophobning eller tab af kropsfedt kan forekomme hos patienter, som er i

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakt lægen, hvis du bemærker ændringer der

vedrører kropsfedtet.

Hos nogle patienter med fremskreden HIV infektion (AIDS) som tidligere har haft

opportunistisk infektion, kan tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner

forekomme kort efter, at anti-HIV-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer

skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som således gør kroppen i stand til at bekæmpe

infektioner, der kan have været til stede uden tydelige symptomer. Hvis du bemærker nogen

som helst symptomer på infektion, skal du omgående informere din læge.

Tal med lægen, hvis du har andre problemer med helbredet.

Knogleproblemer

Nogle af de patienter, der får flere antiretrovirale lægemidler på samme tid, kan udvikle en

knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af nedsat blodtilførsel til

knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne sygdom hører blandt andre: Hvor længe

den samtidige behandling med flere antiretrovirale lægemidler varer, anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar, samt (over-)vægt (højere Body Mass Index (BMI)).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Stivhed, ømhed og smerter i ledene (især hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på

knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer, bør du fortælle det til din læge.

Behandling med Agenerase har ikke vist sig at formindske risikoen for at overføre HIV-infektion til

andre ved seksuel kontakt eller ved overførsel af blod. Du bør fortsat tage passende forholdsregler for

at undgå dette.

Brug af anden medicin

Før du begynder behandling med Agenerase, bør du fortælle din læge eller dit apotek om alle de

lægemidler, du tager eller har taget for nyligt, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler.

Dette er

meget vigtigt,

idet indtagelse af nogle typer lægemidler samtidig med Agenerase kan

forstærke eller nedsætte virkningen af lægemidlerne. Det kan i nogle tilfælde føre til alvorlige

medicinske tilstande.

Der er visse lægemidler du

ikke må

anvende sammen med Agenerase (se ”Tag ikke Agenerase” for

yderligere information)

Agenerase kan reagere med visse andre lægemidler. Anvendelse af de følgende lægemidler sammen

med Agenerase bør kun ske efter samråd med lægen: Bedøvelsesmidler (f.eks. lidocain), antibiotika

(f.eks. rifabutin, clarithromycin, dapson og erythromycin), svampemidler (f.eks. ketoconazol,

itraconazol), antimalariamidler (f.eks. halofantrin), krampestillende lægemidler (f.eks. carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital), kalciumkanalblokkere (f.eks. amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin,

nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin og verapemil), kolesterolsænkende lægemidler (f.eks.

atorvastatin, lovastatin og simvastatin), lægemidler mod erektil dysfunktion (f.eks. sildenafil og

vardenafil), non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. delavirdin, efavirenz og nevirapin),

opioider (f.eks. metadon), hormoner som østrogener og progesteroner (f.eks. hormonelle

præventionsmidler såsom p-piller), nogle glukokortikoider (f.eks. fluticasonpropionat og budesonid),

tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin og nortriptylin), bedøvelsesmidler (f.eks. midazolam givet

som injektion), paroxetin og andre stoffer (f.eks. clozapin og loratadin).

Hvis du tager lægemidler, som kan give alvorlige bivirkninger, såsom carbazepin, phenobarbital,

phenytoin, lidocain, cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, tricycliske antidepressiva og warfarin

samtidig med, at du tager Agenerase, kan din læge eventuelt tage nogle ekstra blodprøver for at

minimere de mulige sikkerhedsproblemer.

Hvis du tager p-piller, anbefales det, at du bruger en alternativ svangerskabsforebyggende

barrieremetode (f.eks. kondom) for at undgå graviditet, mens du tager Agenerase. Samtidig brug af

Agenerase og p-piller kan medføre en nedsættelse af den terapeutiske effekt af Agenerase.

Brug af Agenerase sammen med mad og drikke

Agenerase kapsler skal synkes hele med vand eller anden drikke. De kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Fortæl din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid snart. Det er ikke slået fast, om det

er sikkert at anvende Agenerase under graviditet. Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager

nogen form for medicin.

Du bør ikke amme dit barn, hvis du tager Agenerase. For at undgå overførsel af HIV anbefales det, at

HIV-positive kvinder ikke ammer deres børn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt, om Agenerase påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner. Brug ikke

værktøj eller maskiner, hvis Agenerase gør dig svimmel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Agenerase

Disse kapsler indeholder glycerol, der i store doser kan give bivirkninger. Glycerol kan give

hovedpine, dårlig mave og diarré.

Disse kapsler indeholder sorbitol. Hvis din læge har fortalt dig, at du har intolerance over for visse

sukkerarter bør du kontakte lægen før du tager dette lægemiddel.

Da Agenerase kapsler indeholder vitamin E, bør du ikke tage ekstra vitamin E tilskud.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE AGENERASE

Tag altid Agenerase nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.

Hvis du har brug for at tage et syreneutraliserende middel mod fordøjelsesbesvær, eller hvis du tager

et lægemiddel, som indeholder et syreneutraliserende stof (f.eks. didanosin), rådes du til at tage det

mere end en time før eller efter Agenerase, ellers kan virkningen af Agenerase nedsættes.

Synk Agenerase kapsler hele med vand eller anden væske. De kan tages med eller uden mad.

Voksne og unge (fra 12 år og derover) (legemsvægt over 50 kg):

Den normale dosis Agenerase

kapsler er 600 mg 2 gange daglig sammen med ritonavir 100 mg 2 gange daglig i kombination

med andre antiretrovirale lægemidler. Hvis din læge beslutter, at du ikke samtidig skal have

ritonavir, skal din dosis forøges (1200 mg 2 gange daglig).

Børn (4 til 12 år) og patienter med legemsvægt under 50 kg:

Dosis beregnes af lægen i forhold

til din vægt. Dosis for Agenerase kapsler er normalt 20 mg for hvert kg legemsvægt 2 gange

daglig. Du bør ikke tage mere end 2400 mg pr. døgn.

I nogle tilfælde kan lægen tilpasse doseringen af Agenerase, hvis der gives andre lægemidler sammen

med Agenerase.

For at få det fulde udbytte af Agenerase, er det meget vigtigt, at du tager

hele

den ordinerede

døgndosis.

Der findes en Agenerase oral opløsning til børn eller voksne, som ikke kan synke kapsler.

Hvis du har taget for meget Agenerase

Hvis du har taget mere end den ordinerede dosis af Agenerase, bør du straks kontakte din læge eller

apoteket for rådgivning.

Hvis du har glemt at tage Agenerase

Hvis du glemmer at tage en dosis Agenerase, skal du tage den, så snart du husker det. Fortsæt derefter

som før. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Agenerase

Du må ikke stoppe med at tage Agenerase uden først at have talt med lægen om det.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Som alle andre lægemidler kan Agenerase have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger. Ved

behandling af HIV-infektion er det ikke altid muligt at afgøre, om nogen af de bivirkninger, der opstår,

skyldes Agenerase, andre lægemidler taget samtidigt eller HIV-sygdommen. Derfor er det meget

vigtigt, at du fortæller lægen om enhver ændring af dit helbred.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Meget almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mere end 10 ud af 100 patienter)

Hovedpine, træthed

Diarré, opkastningsfornemmelser, opkastning, luft i maven

Hududslæt (rødt, hævet eller kløende) - af og til kan hududslættet blive alvorligt, og du kan

blive nødt til at holde op med at tage dette lægemiddel.

Forhøjet kolesterol i blodet (en type fedt i blodet). Din læge vil måle kolesterolniveauet i dit

blod, inden du begynder på behandling med Agenerase, og løbende mens du er i behandling

Almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

Stigning i triglycerider (en type fedt i blodet), ændringer i kropsform på grund af

fedtomfordeling.

Nedtrykthed, depression, søvnbesvær, appetitløshed

Prikken eller følelsesløshed omkring læber og mund, ukrontrollerede bevægelser

Smerte, ubehag eller syreverskud i maven, løs afføring

Forhøjet koncentration af transaminaser (enzymer produceret af leveren), forhøjet

koncentration af amylase (et enzym produceret af bugspytkirtlen)

Ikke almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mindre end 1 ud af 100 patienter)

Forhøjet blodsukker. Din læge vil måle dit blodsukker, inden du begynder behandling med

Agenerase, og løbende mens du er i behandling

Forhøjet koncentration i blodet af en substans kaldet bilirubin

Opsvulmen af ansigt, læber og tunge (angioødem)

Sjældne bivirkninger

(disse kan påvirke mindre en 1 ud af 1000 patienter)

En alvorlig eller livstruende hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andre mulige bivirkninger

Der har været rapporter om øget blødning hos patienter med hæmofili type A og B, mens de har fået

proteasehæmmere. Hvis det sker for dig, så søg omgående hjælp hos din læge.

Der er rapporteret om muskelsmerter, ømhed eller svaghed, særligt ved antiretroviral behandling med

proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Ved sjældne lejligheder har disse muskelforstyrrelser været

alvorlige (rhabdomyolyse).

Hos nogle patienter har antiretroviral kombinationsbehandling medført ændringer i kropsbygningen på

grund af omfordeling af fedt. Dette kan omfatte tab af fedt fra ben, arme eller ansigtet, øget fedt på

maven (vommen) og andre indre organer, forstørrede bryster og fedtpukkel i nakken (’buffalo hump’).

Årsagen og den langsigtede sundhedsrisiko ved disse tilstande er endnu ikke kendt.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan også give øget mælkesyre og sukker i blodet,

hyperlipidæmi (øget fedtindhold i blodet) og resistens over for insulin.

Hvis en bivirkning bliver alvorlig eller du bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i

denne indlægsseddel, bør du fortælle det til lægen eller apoteket.

5.

OPBEVARING

Bør opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod

fugt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Brug ikke Agenerase efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Spørg på apoteket hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Agenerase indeholder

Det aktive stof er amprenavir.

Hver Agenerase kapsel indeholder 50 mg amprenavir.

De øvrige indholdsstoffer i kapslen er d-alpha tocopherylpolyethylenglycol 1000 succinat (TPGS),

macrogol 400 (polyethylenglycol 400) og propylenglycol. Kapselskallen indeholder gelatine, glycerol,

opløsning af d-sorbitol og sorbitaner, titandioxid og rødt prægeblæk.

Agenerases udseende og pakningstørrelse

Agenerase 50 mg bløde kapsler findes i plastbeholdere med 480 bløde kapsler. Disse bløde kapsler er

aflange, uigennemsigtige, off-white til flødefarvede og mærket med koden GX CC1.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Fremstiller

Indehaver af

markedsføringstilladelsen

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Storbritannien

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Storbritannien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Agenerase, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Agenerase 150 mg bløde kapsler

Amprenavir

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Agenerase til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Agenerase

Sådan skal du tage Agenerase

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Agenerase tilhører en gruppe af antivirale lægemidler (midler mod virus), som kaldes

proteasehæmmere. Disse lægemidler bruges til behandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV)-

infektion.

Agenerase bruges til HIV-1-inficerede voksne og børn over 4 år, som tidligere har fået

proteasehæmmere. Agenerase er foreskrevet til brug i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler. Din læge vil normalt vejlede om, at Agenerase kapsler bør tages med en lav dosis af

ritonavir for at forøge effekten af Agenerase. Valget af Agenerase vil blive baseret på resistenstest og

dit behandlingsforløb.

Fordelen ved samtidig administration af amprenavir og ritonavir er ikke påvist hos patienter, som ikke

tidligere er behandlet med proteasehæmmere.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE AGENERASE

Tag ikke Agenerase

hvis du er overfølsom (allergisk) over for amprenavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Agenerase.

- hvis du har en svær leversygdom (se ”Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase”)

- hvis du anvender nogle af følgende lægemidler:

astemizol eller terfenadin (almindelig brugt til at behandle symptomer på allergi – disse

lægemidler kan være tilgængelige uden recept).

pimozid (anvendt til at behandle skizofreni).

cisaprid (anvendt til at behandle maveproblemer).

ergot derivater (anvendt til at behandle hovedpine).

rifampicin (anvendt til at behandle tuberkulose).

amiodaron, quinidin (anvendt til at behandle unormal hjerterytme).

flecainid og propafenon (hjertemedicin).

triazolam og oral (tages via munden) midazolam (anvendes som sovemidler og/eller mod

angst).

bepridil (anvendt til at behandle hypertension).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du må ikke tage Agenerase sammen med produkter indeholdende prikbladet hyperikum (

Hypericum

perforatum

), da dette kan påvirke Agenerase som således ikke vil virke på rette måde (se ”Brug af

anden medicin”).

Fortæl din læge hvis du lider af nogle af de nævnte tilstande eller tager nogle af de nævnte

lægemidler.

Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase

Du vil være nødt til at tage Agenerase hver dag. Dette lægemiddel hjælper med at kontrollere din

tilstand, men kurerer ikke HIV-infektionen. Du kan fortsat rammes af andre infektioner og sygdomme,

som er knyttet til HIV-sygdommen. Du bør holde regelmæssig kontakt med din læge. Hold ikke op

med at tage medicinen uden at have talt med lægen om det først.

Hvis din læge har angivet, at du skal tage Agenerase kapsler sammen med en lav dosis ritonavir for at

øge Agenerases effekt, bør du omhyggeligt læse produktinformationen for ritonavir inden du starter

med behandlingen.

På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelig information til at anbefale brugen af Agenerase til

børn under 4 år. Der er ligeledes ikke tilstrækkelig information til at anbefale brugen af Agenerase

kapsler sammen med ritonavir til børn mellem 4 og 12 år eller til patienter under 50 kilo.

Agenerase kan reagere med andre lægemidler, som du eventuelt tager, så det er vigtigt, at du læser det

næste afsnit ”Brug af anden medicin”, før du tager dette lægemiddel.

Du bør fortælle lægen om enhver medicinsk tilstand, som du har eller har haft.

Tal med din læge hvis du tidligere har haft en leversygdom. Patienter med kronisk hepatitis B

eller C, der er i behandling med antiretrovirale lægemidler, har øget risiko for alvorlige og

potentielt fatale leverskader. Det kan være nødvendigt med blodprøver for at kontrollere

leverfunktionen.

Brugen af Agenerase sammen med ritonavir er ikke studeret hos patienter med leversygdomme.

Hvis du har svært nedsat leverfunktion, må du ikke bruge denne kombination.

Agenerase kapsler (uden samtidig brug af ritonavir) er studeret hos patienter med nedsat

leverfunktion. Hvis du lider af en leversygdom, og din læge beslutter, at du skal have Agenerase

kapsler uden samtidig brug af ritonavir, skal dosis justeres.

Der er set øget blødning hos patienter med hæmofili (blødersygdom), der tager

proteasehæmmere. Årsagen til dette er ukendt. Du kan få brug for ekstra faktor VIII for at

stoppe blødningen.

Omfordeling, ophobning eller tab af kropsfedt kan forekomme hos patienter, som er i

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakt lægen, hvis du bemærker ændringer der

vedrører kropsfedtet.

Hos nogle patienter med fremskreden HIV infektion (AIDS) som tidligere har haft

opportunistisk infektion, kan tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner

forekomme kort efter, at anti-HIV-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer

skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som således gør kroppen i stand til at bekæmpe

infektioner, der kan have været til stede uden tydelige symptomer. Hvis du bemærker nogen

som helst symptomer på infektion, skal du omgående informere din læge.

Tal med lægen, hvis du har andre problemer med helbredet.

Knogleproblemer

Nogle af de patienter, der får flere antiretrovirale lægemidler på samme tid, kan udvikle en

knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af nedsat blodtilførsel til

knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne sygdom hører blandt andre: Hvor længe

den samtidige behandling med flere antiretrovirale lægemidler varer, anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar, samt (over-)vægt (højere Body Mass Index (BMI)).

Stivhed, ømhed og smerter i ledene (især hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på

knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer, bør du fortælle det til din læge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Behandling med Agenerase har ikke vist sig at formindske risikoen for at overføre HIV-infektion til

andre ved seksuel kontakt eller ved overførsel af blod. Du bør fortsat tage passende forholdsregler for

at undgå dette.

Brug af anden medicin

Før du begynder behandling med Agenerase, bør du fortælle din læge eller dit apotek om alle de

lægemidler, du tager eller har taget for nyligt, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler.

Dette er

meget vigtigt,

idet indtagelse af nogle typer lægemidler samtidig med Agenerase kan

forstærke eller nedsætte virkningen af lægemidlerne. Det kan i nogle tilfælde føre til alvorlige

medicinske tilstande.

Der er visse lægemidler du

ikke må

anvende sammen med Agenerase (se ”Tag ikke Agenerase” for

yderligere information)

Agenerase kan reagere med visse andre lægemidler. Anvendelse af de følgende lægemidler sammen

med Agenerase bør kun ske efter samråd med lægen: Bedøvelsesmidler (f.eks. lidocain), antibiotika

(f.eks. rifabutin, clarithromycin, dapson og erythromycin), svampemidler (f.eks. ketoconazol,

itraconazol), antimalariamidler (f.eks. halofantrin), krampestillende lægemidler (f.eks. carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital), kalciumkanalblokkere (f.eks. amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin,

nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin og verapemil), kolesterolsænkende lægemidler (f.eks.

atorvastatin, lovastatin og simvastatin), lægemidler mod erektil dysfunktion (f.eks. sildenafil og

vardenafil), non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. delavirdin, efavirenz og nevirapin),

opioider (f.eks. metadon), hormoner som østrogener og progesteroner (f.eks. hormonelle

præventionsmidler såsom p-piller), nogle glukokortikoider (f.eks. fluticasonpropionat og budesonid),

tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin og nortriptylin), bedøvelsesmidler (f.eks. midazolam givet

som injektion), paroxetin og andre stoffer (f.eks.. clozapin og loratadin).

Hvis du tager lægemidler, som kan give alvorlige bivirkninger, såsom carbazepin, phenobarbital,

phenytoin, lidocain, cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, tricycliske antidepressiva og warfarin

samtidig med, at du tager Agenerase, kan din læge eventuelt tage nogle ekstra blodprøver for at

minimere de mulige sikkerhedsproblemer.

Hvis du tager p-piller, anbefales det, at du bruger en alternativ svangerskabsforebyggende

barrieremetode (f.eks. kondom) for at undgå graviditet, mens du tager Agenerase. Samtidig brug af

Agenerase og p-piller kan medføre en nedsættelse af den terapeutiske effekt af Agenerase.

Brug af Agenerase sammen med mad og drikke

Agenerase kapsler skal synkes hele med vand eller anden drikke. De kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Fortæl din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid snart. Det er ikke slået fast, om det

er sikkert at anvende Agenerase under graviditet. Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager

nogen form for medicin.

Du bør ikke amme dit barn, hvis du tager Agenerase. For at undgå overførsel af HIV anbefales det, at

HIV-positive kvinder ikke ammer deres børn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt, om Agenerase påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

Brug ikke værktøj eller maskiner, hvis Agenerase gør dig svimmel.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Agenerase

Disse kapsler indeholder glycerol, der i store doser kan give bivirkninger. Glycerol kan give

hovedpine, dårlig mave og diarré.

Disse kapsler indeholder sorbitol. Hvis din læge har fortalt dig, at du har intolerance over for visse

sukkerarter bør du kontakte lægen før du tager dette lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Da Agenerase kapsler indeholder vitamin E, bør du ikke tage ekstra vitamin E tilskud.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE AGENERASE

Tag altid Agenerase nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.

Hvis du har brug for at tage et syreneutraliserende middel mod fordøjelsesbesvær, eller hvis du tager

et lægemiddel, som indeholder et syreneutraliserende stof (f.eks. didanosin), rådes du til at tage det

mere end en time før eller efter Agenerase, ellers kan virkningen af Agenerase nedsættes.

Synk Agenerase kapsler hele med vand eller anden væske. De kan tages med eller uden mad.

Voksne og unge (fra 12 år og derover) (legemsvægt over 50 kg):

Den normale dosis Agenerase

kapsler er 600 mg 2 gange daglig sammen med ritonavir 100 mg 2 gange daglig i kombination

med andre antiretrovirale lægemidler. Hvis din læge beslutter, at du ikke samtidig skal have

ritonavir, skal din dosis forøges (1200 mg 2 gange daglig).

Børn (4 til 12 år) og patienter med legemsvægt under 50 kg:

Dosis beregnes af lægen i forhold

til din vægt. Dosis for Agenerase kapsler er normalt 20 mg for hvert kg legemsvægt 2 gange

daglig. Du bør ikke tage mere end 2400 mg pr. døgn.

I nogle tilfælde kan lægen tilpasse doseringen af Agenerase, hvis der gives andre lægemidler sammen

med Agenerase.

For at få det fulde udbytte af Agenerase, er det meget vigtigt, at du tager

hele

den ordinerede

døgndosis.

Der findes en Agenerase oral opløsning til børn eller voksne, som ikke kan synke kapsler.

Hvis du har taget for meget Agenerase

Hvis du har taget mere end den ordinerede dosis af Agenerase, bør du straks kontakte din læge eller

apoteket for rådgivning.

Hvis du har glemt at tage Agenerase

Hvis du glemmer at tage en dosis Agenerase, skal du tage den, så snart du husker det. Fortsæt derefter

som før. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Agenerase

Du må ikke stoppe med at tage Agenerase uden først at have talt med lægen om det.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Som alle andre lægemidler kan Agenerase have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger. Ved

behandling af HIV-infektion er det ikke altid muligt at afgøre, om nogen af de bivirkninger, der opstår,

skyldes Agenerase, andre lægemidler taget samtidigt eller HIV-sygdommen. Derfor er det meget

vigtigt, at du fortæller lægen om enhver ændring af dit helbred.

Meget almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mere end 10 ud af 100 patienter)

Hovedpine, træthed

Diarré, opkastningsfornemmelser, opkastning, luft i maven

Hududslæt (rødt, hævet eller kløende) - af og til kan hududslættet blive alvorligt, og du kan

blive nødt til at holde op med at tage dette lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forhøjet kolesterol i blodet (en type fedt i blodet). Din læge vil måle kolesterolniveauet i dit

blod, inden du begynder på behandling med Agenerase, og løbende mens du er i behandling

Almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

Stigning i triglycerider (en type fedt i blodet), ændringer i kropsform på grund af

fedtomfordeling.

Nedtrykthed, depression, søvnbesvær, appetitløshed

Prikken eller følelsesløshedomkring læber og mund, ukrontrollerede bevægelser

Smerte, ubehag eller syreverskud i maven, løs afføring

Forhøjet koncentration af transaminaser (enzymer produceret af leveren), forhøjet

koncentration af amylase (et enzym produceret af bugspytkirtlen)

Ikke almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mindre end 1 ud af 100 patienter)

Forhøjet blodsukker. Din læge vil måle dit blodsukker, inden du begynder behandling med

Agenerase og, løbende mens du er i behandling

Forhøjet koncentration i blodet af en substans kaldet bilirubin

Opsvulmen af ansigt, læber og tunge (angioødem)

Sjældne bivirkninger

(disse kan påvirke mindre en 1 ud af 1000 patienter)

En alvorlig eller livstruende hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andre mulige bivirkninger

Der har været rapporter om øget blødning hos patienter med hæmofili type A og B, mens de har fået

proteasehæmmere. Hvis det sker for dig, så søg omgående hjælp hos din læge.

Der er rapporteret om muskelsmerter, ømhed eller svaghed, særligt ved antiretroviral behandling med

proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Ved sjældne lejligheder har disse muskelforstyrrelser været

alvorlige (rhabdomyolyse).

Hos nogle patienter har antiretroviral kombinationsbehandling medført ændringer i kropsbygningen på

grund af omfordeling af fedt. Dette kan omfatte tab af fedt fra ben, arme eller ansigtet, øget fedt på

maven (vommen) og andre indre organer, forstørrede bryster og fedtpukkel i nakken (’buffalo hump’).

Årsagen og den langsigtede sundhedsrisiko ved disse tilstande er endnu ikke kendt.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan også give øget mælkesyre og sukker i blodet,

hyperlipidæmi (øget fedtindhold i blodet) og resistens over for insulin.

Hvis en bivirkning bliver alvorlig eller du bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i

denne indlægsseddel, bør du fortælle det til lægen eller apoteket.

5.

OPBEVARING

Bør opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod

fugt.

Brug ikke Agenerase efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Spørg på apoteket hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Agenerase indeholder

Det aktive stof er amprenavir.

Hver Agenerase kapsel indeholder 150 mg amprenavir.

De øvrige indholdsstoffer i kapslen er d-alpha tocopherylpolyethylenglycol 1000 succinat (TPGS),

macrogol 400 (polyethylenglycol 400) og propylenglycol. Kapselskallen indeholder gelatine, glycerol,

opløsning af d-sorbitol og sorbitaner, titandioxid og rødt prægeblæk.

Agenerases udseende og pakningsstørrelse

Agenerase 150 mg bløde kapsler findes i plastbeholdere med 240 bløde kapsler. Disse bløde kapsler er

aflange, uigennemsigtige, off-white til flødefarvede og mærket med koden GX CC2.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Fremstiller

Indehaver af

markedsføringstilladelsen

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Storbritannien

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Storbritannien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Agenerase, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Agenerase 150 mg bløde kapsler

Amprenavir

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Agenerase til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Agenerase

Sådan skal du tage Agenerase

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Agenerase tilhører en gruppe af antivirale lægemidler (midler mod virus), som kaldes

proteasehæmmere. Disse lægemidler bruges til behandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV)-

infektion.

Agenerase bruges til HIV-1-inficerede voksne og børn over 4 år, som tidligere har fået

proteasehæmmere. Agenerase er foreskrevet til brug i kombination med andre antiretrovirale

lægemidler. Din læge vil normalt vejlede om, at Agenerase kapsler bør tages med en lav dosis af

ritonavir for at forøge effekten af Agenerase. Valget af Agenerase vil blive baseret på resistenstest og

dit behandlingsforløb.

Fordelen ved samtidig administration af amprenavir og ritonavir er ikke påvist hos patienter, som ikke

tidligere er behandlet med proteasehæmmere.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE AGENERASE

Tag ikke Agenerase

- hvis du er overfølsom (allergisk) over for amprenavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Agenerase.

- hvis du har en svær leversygdom (se ”Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase”)

- hvis du anvender nogle af følgende lægemidler:

astemizol eller terfenadin (almindelig brugt til at behandle symptomer på allergi – disse

lægemidler kan være tilgængelige uden recept).

pimozid (anvendt til at behandle skizofreni).

cisaprid (anvendt til at behandle maveproblemer).

ergot derivater (anvendt til at behandle hovedpine).

rifampicin (anvendt til at behandle tuberkulose).

amiodaron, quinidin (anvendt til at behandle unormal hjerterytme).

flecainid og propafenon (hjertemedicin).

triazolam og oral (tages via munden) midazolam (anvendes som sovemidler og/eller mod

angst).

bepridil (anvendt til at behandle hypertension).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du må ikke tage Agenerase sammen med produkter indeholdende prikbladet hyperikum (

Hypericum

perforatum

), da dette kan påvirke Agenerase som således ikke vil virke på rette måde (se ”Brug af

anden medicin”).

Fortæl din læge hvis du lider af nogle af de nævnte tilstande eller tager nogle af de nævnte

lægemidler.

Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase

Du vil være nødt til at tage Agenerase hver dag. Dette lægemiddel hjælper med at kontrollere din

tilstand, men kurerer ikke HIV-infektionen. Du kan fortsat rammes af andre infektioner og sygdomme,

som er knyttet til HIV-sygdommen. Du bør holde regelmæssig kontakt med din læge. Hold ikke op

med at tage medicinen uden at have talt med lægen om det først.

Hvis din læge har angivet, at du skal tage Agenerase kapsler sammen med en lav dosis ritonavir for at

øge Agenerases effekt, bør du omhyggeligt læse produktinformationen for ritonavir inden du starter

med behandlingen.

På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelig information til at anbefale brugen af Agenerase til

børn under 4 år. Der er ligeledes ikke tilstrækkelig information til at anbefale brugen af Agenerase

kapsler sammen med ritonavir til børn mellem 4 og 12 år eller til patienter under 50 kilo.

Agenerase kan reagere med andre lægemidler, som du eventuelt tager, så det er vigtigt, at du læser det

næste afsnit ”Brug af anden medicin”, før du tager dette lægemiddel.

Du bør fortælle lægen om enhver medicinsk tilstand, som du har eller har haft.

Tal med din læge hvis du tidligere har haft en leversygdom. Patienter med kronisk hepatitis B

eller C, der er i behandling med antiretrovirale lægemidler, har øget risiko for alvorlige og

potentielt fatale leverskader. Det kan være nødvendigt med blodprøver for at kontrollere

leverfunktionen.

Brugen af Agenerase sammen med ritonavir er ikke studeret hos patienter med leversygdomme.

Hvis du har svært nedsat leverfunktion, må du ikke bruge denne kombination.

Agenerase kapsler (uden samtidig brug af ritonavir) er studeret hos patienter med nedsat

leverfunktion. Hvis du lider af en leversygdom, og din læge beslutter, at du skal have Agenerase

kapsler uden samtidig brug af ritonavir, skal dosis justeres.

Der er set øget blødning hos patienter med hæmofili (blødersygdom), der tager

proteasehæmmere. Årsagen til dette er ukendt. Du kan få brug for ekstra faktor VIII for at

stoppe blødningen.

Omfordeling, ophobning eller tab af kropsfedt kan forekomme hos patienter, som er i

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakt lægen, hvis du bemærker ændringer der

vedrører kropsfedtet.

Hos nogle patienter med fremskreden HIV infektion (AIDS) som tidligere har haft

opportunistisk infektion, kan tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner

forekomme kort efter, at anti-HIV-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer

skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som således gør kroppen i stand til at bekæmpe

infektioner, der kan have været til stede uden tydelige symptomer. Hvis du bemærker nogen

som helst symptomer på infektion, skal du omgående informere din læge.

Tal med lægen, hvis du har andre problemer med helbredet.

Knogleproblemer

Nogle af de patienter, der får flere antiretrovirale lægemidler på samme tid, kan udvikle en

knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af nedsat blodtilførsel til

knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne sygdom hører blandt andre: Hvor længe

den samtidige behandling med flere antiretrovirale lægemidler varer, anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar, samt (over-)vægt (højere Body Mass Index (BMI)).

Stivhed, ømhed og smerter i ledene (især hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på

knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer, bør du fortælle det til din læge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Behandling med Agenerase har ikke vist sig at formindske risikoen for at overføre HIV-infektion til

andre ved seksuel kontakt eller ved overførsel af blod. Du bør fortsat tage passende forholdsregler for

at undgå dette.

Brug af anden medicin

Før du begynder behandling med Agenerase, bør du fortælle din læge eller dit apotek om alle de

lægemidler, du tager eller har taget for nyligt, også hvis der er tale om ikke-receptpligtige lægemidler.

Dette er

meget vigtigt,

idet indtagelse af nogle typer lægemidler samtidig med Agenerase kan

forstærke eller nedsætte virkningen af lægemidlerne. Det kan i nogle tilfælde føre til alvorlige

medicinske tilstande.

Der er visse lægemidler du

ikke må

anvende sammen med Agenerase (se ”Tag ikke Agenerase” for

yderligere information)

Agenerase kan reagere med visse andre lægemidler. Anvendelse af de følgende lægemidler sammen

med Agenerase bør kun ske efter samråd med lægen: Bedøvelsesmidler (f.eks. lidocain), antibiotika

(f.eks. rifabutin, clarithromycin, dapson og erythromycin), svampemidler (f.eks. ketoconazol,

itraconazol), antimalariamidler (f.eks. halofantrin), krampestillende lægemidler (f.eks. carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital), kalciumkanalblokkere (f.eks. amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin,

nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin og verapemil), kolesterolsænkende lægemidler (f.eks.

atorvastatin, lovastatin og simvastatin), lægemidler mod erektil dysfunktion (f.eks. sildenafil og

vardenafil), non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. delavirdin, efavirenz og nevirapin),

opioider (f.eks. metadon), hormoner som østrogener og progesteroner (f.eks. hormonelle

præventionsmidler såsom p-piller), nogle glukokortikoider (f.eks. fluticasonpropionat og budesonid),

tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin og nortriptylin), bedøvelsesmidler (f.eks. midazolam givet

som injektion), paroxetin og andre stoffer (f.eks. clozapin og loratadin).

Hvis du tager lægemidler, som kan give alvorlige bivirkninger, såsom carbazepin, phenobarbital,

phenytoin, lidocain, cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, tricycliske antidepressiva og warfarin

samtidig med, at du tager Agenerase, kan din læge eventuelt tage nogle ekstra blodprøver for at

minimere de mulige sikkerhedsproblemer.

Hvis du tager p-piller, anbefales det, at du bruger en alternativ svangerskabsforebyggende

barrieremetode (f.eks. kondom) for at undgå graviditet, mens du tager Agenerase. Samtidig brug af

Agenerase og p-piller kan medføre en nedsættelse af den terapeutiske effekt af Agenerase.

Brug af Agenerase sammen med mad og drikke

Agenerase kapsler skal synkes hele med vand eller anden drikke. De kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Fortæl din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid snart. Det er ikke slået fast, om det

er sikkert at anvende Agenerase under graviditet. Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager

nogen form for medicin.

Du bør ikke amme dit barn, hvis du tager Agenerase. For at undgå overførsel af HIV anbefales det, at

HIV-positive kvinder ikke ammer deres børn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt, om Agenerase påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

Brug ikke værktøj eller maskiner, hvis Agenerase gør dig svimmel.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Agenerase

Disse kapsler indeholder glycerol, der i store doser kan give bivirkninger. Glycerol kan give

hovedpine, dårlig mave og diarré.

Disse kapsler indeholder sorbitol. Hvis din læge har fortalt dig, at du har intolerance over for visse

sukkerarter bør du kontakte lægen før du tager dette lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Da Agenerase kapsler indeholder vitamin E, bør du ikke tage ekstra vitamin E tilskud.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE AGENERASE

Tag altid Agenerase nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.

Hvis du har brug for at tage et syreneutraliserende middel mod fordøjelsesbesvær, eller hvis du tager

et lægemiddel, som indeholder et syreneutraliserende stof (f.eks. didanosin), rådes du til at tage det

mere end en time før eller efter Agenerase, ellers kan virkningen af Agenerase nedsættes.

Synk Agenerase kapsler hele med vand eller anden væske. De kan tages med eller uden mad.

Voksne og unge (fra 12 år og derover) (legemsvægt over 50 kg):

Den normale dosis Agenerase

kapsler er 600 mg 2 gange daglig sammen med ritonavir 100 mg 2 gange daglig i kombination

med andre antiretrovirale lægemidler. Hvis din læge beslutter, at du ikke samtidig skal have

ritonavir, skal din dosis forøges (1200 mg 2 gange daglig).

Børn (4 til 12 år) og patienter med legemsvægt under 50 kg:

Dosis beregnes af lægen i forhold

til din vægt. Dosis for Agenerase kapsler er normalt 20 mg for hvert kg legemsvægt 2 gange

daglig. Du bør ikke tage mere end 2400 mg pr. døgn.

I nogle tilfælde kan lægen tilpasse doseringen af Agenerase, hvis der gives andre lægemidler sammen

med Agenerase.

For at få det fulde udbytte af Agenerase, er det meget vigtigt, at du tager

hele

den ordinerede

døgndosis.

Der findes en Agenerase oral opløsning til børn eller voksne, som ikke kan synke kapsler.

Hvis du har taget for meget Agenerase

Hvis du har taget mere end den ordinerede dosis af Agenerase, bør du straks kontakte din læge eller

apoteket for rådgivning.

Hvis du har glemt at tage Agenerase

Hvis du glemmer at tage en dosis Agenerase, skal du tage den, så snart du husker det. Fortsæt derefter

som før. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Agenerase

Du må ikke stoppe med at tage Agenerase uden først at have talt med lægen om det.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Som alle andre lægemidler kan Agenerase have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger. Ved

behandling af HIV-infektion er det ikke altid muligt at afgøre, om nogen af de bivirkninger, der opstår,

skyldes Agenerase, andre lægemidler taget samtidigt eller HIV-sygdommen. Derfor er det meget

vigtigt, at du fortæller lægen om enhver ændring af dit helbred.

Meget almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mere end 10 ud af 100 patienter)

Hovedpine, træthed

Diarré, opkastningsfornemmelser, opkastning, luft i maven

Hududslæt (rødt, hævet eller kløende) - af og til kan hududslættet blive alvorligt, og du kan

blive nødt til at holde op med at tage dette lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forhøjet kolesterol i blodet (en type fedt i blodet). Din læge vil måle kolesterolniveauet i dit

blod, inden du begynder på behandling med Agenerase, og løbende mens du er i behandling

Almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

Stigning i triglycerider (en type fedt i blodet), ændringer i kropsform på grund af

fedtomfordeling.

Nedtrykthed, depression, søvnbesvær, appetitløshed

Prikken eller følelsesløshed omkring læber og mund, ukrontrollerede bevægelser

Smerte, ubehag eller syreverskud i maven, løs afføring

Forhøjet koncentration af transaminaser (enzymer produceret af leveren), forhøjet

koncentration af amylase (et enzym produceret af bugspytkirtlen)

Ikke almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mindre end 1 ud af 100 patienter)

Forhøjet blodsukker. Din læge vil måle dit blodsukker, inden du begynder behandling med

Agenerase, og løbende mens du er i behandling

Forhøjet koncentration i blodet af en substans kaldet bilirubin

Opsvulmen af ansigt, læber og tunge (angioødem)

Sjældne bivirkninger

(disse kan påvirke mindre en 1 ud af 1000 patienter)

En alvorlig eller livstruende hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andre mulige bivirkninger

Der har været rapporter om øget blødning hos patienter med hæmofili type A og B, mens de har fået

proteasehæmmere. Hvis det sker for dig, så søg omgående hjælp hos din læge.

Der er rapporteret om muskelsmerter, ømhed eller svaghed, særligt ved antiretroviral behandling med

proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Ved sjældne lejligheder har disse muskelforstyrrelser været

alvorlige (rhabdomyolyse).

Hos nogle patienter har antiretroviral kombinationsbehandling medført ændringer i kropsbygningen på

grund af omfordeling af fedt. Dette kan omfatte tab af fedt fra ben, arme eller ansigtet, øget fedt på

maven (vommen) og andre indre organer, forstørrede bryster og fedtpukkel i nakken (’buffalo hump’).

Årsagen og den langsigtede sundhedsrisiko ved disse tilstande er endnu ikke kendt.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan også give øget mælkesyre og sukker i blodet,

hyperlipidæmi (øget fedtindhold i blodet) og resistens over for insulin.

Hvis en bivirkning bliver alvorlig eller du bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i

denne indlægsseddel, bør du fortælle det til lægen eller apoteket.

5.

OPBEVARING

Bør opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30

C. Hold beholderen tæt tillukket for at beskytte mod

fugt.

Brug ikke Agenerase efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Spørg på apoteket hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Agenerase indeholder

Det aktive stof er amprenavir.

Hver Agenerase kapsel indeholder 150 mg amprenavir.

De øvrige indholdsstoffer i kapslen er d-alpha tocopherylpolyethylenglycol 1000 succinat (TPGS),

macrogol 400 (polyethylenglycol 400) og propylenglycol. Kapselskallen indeholder gelatine, glycerol,

opløsning af d-sorbitol og sorbitaner, titandioxid og rødt prægeblæk.

Agenerases udseende og pakningsstørrelse

Agenerase 150 mg bløde kapsler findes i en pakning med to plastbeholdere hver med 240 bløde

kapsler. Disse bløde kapsler er aflange, uigennemsigtige, off-white til flødefarvede og mærket med

koden GX CC2.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Fremstiller

Indehaver af

markedsføringstilladelsen

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Storbritannien

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Storbritannien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Agenerase, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Agenerase 15 mg/ml oral opløsning

Amprenavir

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Agenerase til dig personligt. Lad derfor være med at give det til andre.

Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Agenerase

Sådan skal du tage Agenerase

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Agenerase tilhører en gruppe af antivirale lægemidler (midler mod virus), som kaldes

proteasehæmmere. Disse lægemidler bruges til behandling af Human Immunodeficiency Virus (HIV)-

infektion.

Agenerase bruges til HIV-1-inficerede voksne og børn over 4 år, som tidligere har fået protease-

hæmmere. Agenerase er foreskrevet til brug i kombination med andre antiretrovirale lægemidler.

Valget af Agenerase vil blive baseret på resistenstest og dit behandlingsforløb.

Fordelen ved Agenerase oral opløsning i kombination med ritonavir er ikke påvist hos

proteasehæmmer-naive patienter og hos patienter, der tidligere er behandlet med proteasehæmmere.

Du bør tage Agenerase kapsler, ligeså snart du er i stand til at synke dem.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT TAGE AGENERASE

Tag ikke Agenerase

- hvis du er overfølsom (allergisk) over for amprenavir eller et af de øvrige indholdsstoffer i

Agenerase.

- hvis du har en svær leversygdom (se ”Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase”)

- hvis du anvender nogle af følgende lægemidler:

astemizol eller terfenadin (almindelig brugt til at behandle symptomer på allergi – disse

lægemidler kan være tilgængelige uden recept).

pimozid (anvendt til at behandle skizofreni).

cisaprid (anvendt til at behandle maveproblemer).

ergot derivater (anvendt til at behandle hovedpine).

rifampicin (anvendt til at behandle tuberkulose).

amiodaron, quinidin (anvendt til at behandle unormal hjerterytme).

flecainid og propafenon (hjertemedicin).

triazolam og oral (tages via munden) midazolam (anvendes som sovemidler og/eller mod

angst).

bepridil (anvendt til at behandle hypertension).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du må ikke tage Agenerase sammen med produkter indeholdende prikbladet hyperikum (

Hypericum

perforatum

), da dette kan påvirke Agenerase som således ikke vil virke på rette måde (se ”Brug af

anden medicin”).

På grund af den mulige risiko for forgiftning af den store mængde af indholdsstoffet propylenglycol er

Agenerase oral opløsning kontraindiceret til spædbørn og børn under 4 år, gravide kvinder, patienter

med nedsat leverfunktion eller leversvigt, patienter med nyresvigt og patienter i behandling med

disulfiram eller metronidazol eller præparater der indeholder alkohol (f.eks. ritonavir oral opløsning)

eller yderligere propylenglycol (se også Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen).

Fortæl din læge hvis du lider af nogle af de nævnte tilstande eller tager nogle af de nævnte

lægemidler.

Vær ekstra forsigtig med at tage Agenerase

Du vil være nødt til at tage Agenerase hver dag. Dette lægemiddel hjælper med at kontrollere din

tilstand, men kurerer ikke HIV-infektionen. Du kan fortsat rammes af andre infektioner og sygdomme,

som er knyttet til HIV-sygdommen. Du bør holde regelmæssig kontakt med din læge. Hold ikke op

med at tage medicinen uden at have talt med lægen om det først.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for samtidig administration af en lav dosis ritonavir (normalt

anvendt for at forøge effekten af Agenerase kapsler) og Agenerase oral opløsning. Derfor skal denne

kombination undgås.

Agenerase kan reagere med andre lægemidler, som du eventuelt tager, så det er vigtigt, at du læser det

næste afsnit ”Brug af anden medicin”, før du tager dette lægemiddel.

Agenerase oral opløsning bør bruges med forsigtighed, hvis du har begrænset aktivitet af

leverenzymer, nedsat nyrefunktion eller har en arvelig nedsat evne til at nedbryde alkohol (f.eks.

asiatisk afstamning) på grund af bivirkninger, som kan være knyttet til propylenglycol i opløsningen.

Af samme grund må du ikke tage disulfiram eller andre lægemidler, som nedsætter nedbrydning af

alkohol (f.eks. metronidazol) eller præparater med alkohol (f.eks. ritonavir oral opløsning) eller

yderligere propylenglycol, mens du tager Agenerase oral opløsning (se også ”Tag ikke Agenerase”).

Din læge kan eventuelt kontrollere dig for bivirkninger, som muligvis har forbindelse med indholdet

af propylenglycol i Agenerase oral opløsning, særligt hvis du har en nyre- eller leversygdom. Det kan

også være nødvendigt at genoverveje behandlingen med Agenerase oral opløsning.

Du bør stoppe med at tage Agenerase oral opløsning

ligeså snart

, du er i stand til at synke Agenerase

kapsler.

Du bør fortælle lægen om enhver medicinsk tilstand, som du har eller har haft.

Hvis du har haft en leversygdom, så tal med lægen om det.

Agenerase oral opløsning bør ikke anvendes, hvis du lider af en leversygdom.

Tal med din læge, hvis du tidligere har haft en leversygdom. Patienter med kronisk hepatitis B

eller C, der er i behandling med antiretrovirale lægemidler, har øget risiko for alvorlige og

potentielt fatale leverskader. Det kan være nødvendigt med blodprøver for at kontrollere

leverfunktionen.

Der er set øget blødning hos patienter med hæmofili (blødersygdom), der tager

proteasehæmmere. Årsagen til dette er ukendt. Du kan få brug for ekstra faktor VIII for at

stoppe blødningen.

Omfordeling, ophobning eller tab af kropsfedt kan forekomme hos patienter, som er i

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakt lægen, hvis du bemærker ændringer der

vedrører kropsfedtet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos nogle patienter med fremskreden HIV infektion (AIDS) som tidligere har haft

opportunistisk infektion, kan tegn og symptomer på betændelse fra tidligere infektioner

forekomme kort efter, at anti-HIV-behandlingen er startet. Det antages, at disse symptomer

skyldes en forbedring i kroppens immunforsvar, som således gør kroppen i stand til at bekæmpe

infektioner, der kan have været til stede uden tydelige symptomer. Hvis du bemærker nogen

som helst symptomer på infektion, skal du omgående informere din læge.

Tal med lægen, hvis du har andre problemer med helbredet.

Knogleproblemer

Nogle af de patienter, der får flere antiretrovirale lægemidler på samme tid, kan udvikle en

knoglesygdom, der kaldes knoglenekrose (hvor knoglevævet dør på grund af nedsat blodtilførsel til

knoglen). Til de mange risikofaktorer for udvikling af denne sygdom hører blandt andre: Hvor længe

den samtidige behandling med flere antiretrovirale lægemidler varer, anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, alvorligt nedsat immunforsvar, samt (over-)vægt (højere Body Mass Index (BMI)).

Stivhed, ømhed og smerter i ledene (især hofte, knæ og skulder) samt bevægelsesbesvær er tegn på

knoglenekrose. Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer, bør du fortælle det til din læge.

Behandling med Agenerase har ikke vist sig at formindske risikoen for at overføre HIV-infektion til

andre ved seksuel kontakt eller ved overførsel af blod. Du bør fortsat tage passende forholdsregler for

at undgå dette.

Brug af anden medicin

Før du begynder behandling med Agenerase, bør du fortælle din læge eller dit apotek om

alle

lægemidler, du tager eller har taget for nyligt, inklusiv ikke-receptpligtige lægemidler. Dette er

meget

vigtigt,

idet indtagelse af nogle typer lægemidler samtidig med Agenerase kan forstærke eller nedsætte

virkningen af lægemidlerne. Det kan i nogle tilfælde føre til alvorlige medicinske tilstande.

Der er visse lægemidler du

ikke må

anvende sammen med Agenerase (se ”Tag ikke Agenerase” for

yderligere information)

Agenerase kan reagere med visse andre lægemidler. Anvendelse af de følgende lægemidler sammen

med Agenerase bør kun ske efter samråd med lægen: Bedøvelsesmidler (f.eks. lidocain), antibiotika

(f.eks. rifabutin, clarithromycin, dapson og erythromycin), svampemidler (f.eks. ketoconazol,

itraconazol), antimalariamidler (f.eks. halofantrin), krampestillende lægemidler (f.eks. carbamazepin,

phenytoin og phenobarbital), kalciumkanalblokkere (f.eks. amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin,

nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin og verapemil), kolesterolsænkende lægemidler (f.eks.

atorvastatin, lovastatin og simvastatin), lægemidler mod erektil dysfunktion (f.eks. sildenafil og

vardenafil), non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (f.eks. delavirdin, efavirenz og nevirapin),

opioider (f.eks. metadon), hormoner som østrogener og progesteroner (f.eks. hormonelle

præventionsmidler såsom p-piller), nogle glukokortikoider (f.eks. fluticasonpropionat og budesonid),

tricykliske antidepressiva (f.eks. desipramin og nortriptylin), bedøvelsesmidler (f.eks. midazolam givet

som injektion), paroxetin og andre stoffer (f.eks. clozapin og loratadin).

Hvis du tager lægemidler, som kan give alvorlige bivirkninger, såsom carbazepin, phenobarbital,

phenytoin, lidocain, cyclosporin, tacrolimus, rapamycin, tricycliske antidepressiva og warfarin

samtidig med, at du tager Agenerase, kan din læge eventuelt tage nogle ekstra blodprøver for at

minimere de mulige sikkerhedsproblemer.

På grund af indholdet af propylenglycol i den orale opløsning bør du ikke tage disulfiram eller andre

lægemidler, som nedsætter nedbrydning af alkohol (f.eks. metronidazol), eller præparater, som

indeholder alkohol (f.eks. ritonavir oral opløsning) eller yderligere propylenglycol, mens du tager

Agenerase oral opløsning (se også Tag ikke Agenerase).

Hvis du tager p-piller, anbefales det, at du bruger en alternativ svangerskabsforebyggende

barrieremetode (f.eks. kondom) for at undgå graviditet, mens du tager Agenerase. Samtidig brug af

Agenerase og p-piller kan medføre en nedsættelse af den terapeutiske effekt af Agenerase.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Brug af Agenerase sammen med mad og drikke

Agenerase oral opløsning kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Fortæl din læge, hvis du er gravid eller planlægger at blive gravid snart. Det er ikke slået fast, om det

er sikkert at anvende Agenerase under graviditet. Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager

nogen form for medicin.

Du bør ikke amme dit barn, hvis du tager Agenerase. For at undgå overførsel af HIV anbefales det, at

HIV-positive kvinder ikke ammer deres børn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt, om Agenerase påvirker evnen til at køre bil eller betjene maskiner.

Brug ikke værktøj eller maskiner, hvis Agenerase gør dig svimmel.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Agenerase

Den orale opløsning indeholder propylenglycol, der i store doser kan give bivirkninger.

Propylenglycol kan give en række bivirkninger, herunder kramper, feberdøs, øget hjertefrekvens og

nedbrydning af røde blodlegemer (se også Du bør ikke tage Agenerase, Særlige advarsler og

forsigtighedsregler vedrørende brugen).

Dette lægemiddel indeholder 4 mg natrium pr. ml. Dette bør tages med i overvejelserne ved ordinering

til patienter på kontrolleret kaliumdiæt.

Dette lægemiddel indeholder 1 mg kalium pr. ml. Dette bør tages med i overvejelserne ved ordinering

til patienter med nedsat nyrefunktion eller patienter på kontrolleret kaliumdiæt.

Da Agenerase oral opløsning indeholder vitamin E, bør du ikke tage ekstra vitamin E tilskud.

3.

SÅDAN SKAL DU TAGE AGENERASE

Tag altid Agenerase nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apoteket.

Hvis du har brug for at tage et syreneutraliserende middel mod fordøjelsesbesvær, eller hvis du tager

et lægemiddel, som indeholder et syreneutraliserende stof (f.eks. didanosin), rådes du til at tage det

mere end en time før eller efter Agenerase, ellers kan virkningen af Agenerase nedsættes.

Patienter fra 4 år og derover som ikke er i stand til at synke kapsler:

Dosis beregnes af lægen i

forhold til din vægt. Dosis for Agenerase oral opløsning er normalt 17 mg (1,1 ml) for hvert kg

legemsvægt tre gange daglig. Du bør ikke tage mere end 2800 mg pr. døgn.

I nogle tilfælde kan lægen tilpasse doseringen af Agenerase, hvis der gives andre lægemidler sammen

med Agenerase.

For at få det fulde udbytte af Agenerase, er det meget vigtigt, at du tager

hele

den ordinerede

døgndosis.

Der er vedlagt et 20 ml målebæger som hjælp til at afmåle den korrekte mængde oral opløsning til

hver dosis.

Hvis du har taget for meget Agenerase

Hvis du har taget mere end den ordinerede dosis af Agenerase, bør du straks kontakte din læge eller

apoteket for rådgivning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du har glemt at tage Agenerase

Hvis du glemmer at tage en dosis Agenerase, skal du tage den, så snart du husker det. Fortsæt derefter

som før. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Agenerase

Du må ikke stoppe med at tage Agenerase uden først at have talt med lægen om det.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Som alle andre lægemidler kan Agenerase have bivirkninger, selvom ikke alle får bivirkninger. Ved

behandling af HIV-infektion er det ikke altid muligt at afgøre, om nogen af de bivirkninger, der opstår,

skyldes Agenerase, andre lægemidler taget samtidigt eller HIV-sygdommen. Derfor er det meget

vigtigt, at du fortæller lægen om enhver ændring af dit helbred.

Meget almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mere end 10 ud af 100 patienter)

Hovedpine, træthed

Diarré, opkastningsfornemmelser, opkastning, luft i maven

Hududslæt (rødt, hævet eller kløende) - af og til kan hududslættet blive alvorligt, og du kan

blive nødt til at holde op med at tage dette lægemiddel.

Forhøjet kolesterol i blodet (en type fedt i blodet). Din læge vil måle kolesterolniveauet i dit

blod, inden du begynder på behandling med Agenerase, og løbende mens du er i behandling

Almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

Stigning i triglycerider (en type fedt i blodet), ændringer i kropsform på grund af

fedtomfordeling.

Nedtrykthed, depression, søvnbesvær, appetitløshed

Prikken eller følelsesløshedomkring læber og mund, ukrontrollerede bevægelser

Smerte, ubehag eller syreverskud i maven, løs afføring

Forhøjet koncentration af transaminaser (enzymer produceret af leveren), forhøjet

koncentration af amylase (et enzym produceret af bugspytkirtlen)

Ikke almindelige bivirkninger

(disse kan påvirke mindre end 1 ud af 100 patienter)

Forhøjet blodsukker. Din læge vil måle dit blodsukker, inden du begynder behandling med

Agenerase, og løbende mens du er i behandling

Forhøjet koncentration i blodet af en substans kaldet bilirubin

Opsvulmen af ansigt, læber og tunge (angioødem)

Sjældne bivirkninger

(disse kan påvirke mindre en 1 ud af 1000 patienter)

En alvorlig eller livstruende hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andre mulige bivirkninger

Der har været rapporter om øget blødning hos patienter med hæmofili type A og B, mens de har fået

proteasehæmmere. Hvis det sker for dig, så søg omgående hjælp hos din læge.

Der er rapporteret om muskelsmerter, ømhed eller svaghed, særligt ved antiretroviral behandling med

proteasehæmmere og nukleosidanaloger. Ved sjældne lejligheder har disse muskelforstyrrelser været

alvorlige (rhabdomyolyse).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos nogle patienter har antiretroviral kombinationsbehandling medført ændringer i kropsbygningen på

grund af omfordeling af fedt. Dette kan omfatte tab af fedt fra ben, arme eller ansigtet, øget fedt på

maven (vommen) og andre indre organer, forstørrede bryster og fedtpukkel i nakken (’buffalo hump’).

Årsagen og den langsigtede sundhedsrisiko ved disse tilstande er endnu ikke kendt.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan også give øget mælkesyre og sukker i blodet,

hyperlipidæmi (øget fedtindhold i blodet) og resistens over for insulin.

Hvis en bivirkning bliver alvorlig eller du bemærker nogen form for bivirkninger, som ikke er nævnt i

denne indlægsseddel, bør du fortælle det til lægen eller apoteket.

5.

OPBEVARING

Bør opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25

Brug ikke Agenerase efter den udløbsdato, der står på pakningen. Kassér Agenerase oral opløsning 15

dage efter første åbning af flasken.

Spørg på apoteket hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Agenerase indeholder

Det aktive stof er amprenavir.

Den orale opløsning indeholder amprenavir 15 mg/ml.

De øvrige indholdsstoffer er propylenglycol, macrogol 400 (polyethylenglycol 400), d-

alfatocopherylpolyethylenglycol 1000 succinat (TPGS), acesulfamkalium, saccharinnatrium,

natriumchlorid, syntetisk drue-tyggegummismagsstof, naturligt pebermyntesmagsstof, menthol,

vandfri citronsyre, natriumcitratdihydrat, renset vand.

Agenerases udseende og pakningsstørrelse

Agenerase oral opløsning findes i plastflasker med 240 ml oral opløsning. Det er en klar, svagt gullig

til gul opløsning med drue-, tyggegummi- og pebermyntesmag.

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Fremstiller

Indehaver af

markedsføringstilladelsen

Glaxo Wellcome GmbH & Co.

Industriestrasse 32-36

23843 Bad Oldesloe

Tyskland

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Storbritannien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Agenerase, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Agenerase 50 mg bløde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 50 mg amprenavir.

Hjælpestoffer:

d-sorbitol (E420)

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, bløde.

Aflange, uigennemsigtige, off-white til flødefarvede og mærket "GX CC1".

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Agenerase, i kombination med andre antiretrovirale midler, er indiceret til behandling af HIV-1-

inficerede voksne og børn over 4 år, som tidligere er behandlet med proteasehæmmere (PI’er).

Agenerase kapsler bør normalt administreres sammen med en lav dosis af ritonavir for at booste

effekten af amprenavir (se afsnit 4.2 og 4.5). Valget af amprenavir bør baseres på individuel testning

af virusresistens og patientens tidligere behandling (se afsnit 5.1).

Fordelen ved Agenerase sammen med en booster dosis af ritonavir er ikke påvist hos patienter, som

ikke tidligere er behandlet med proteasehæmmere (se afsnit 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes af en læge med erfaring i behandling af HIV-infektion.

Vigtigheden af at overholde hele det anbefalede doseringsregime bør understreges over for samtlige

patienter.

Agenerase administreres oralt og kan tages med eller uden mad.

Agenerase findes også som en oral opløsning til børn eller voksne, som ikke kan synke kapsler.

Biotilgængeligheden af amprenavir fra oral opløsning er 14 % mindre end fra kapslerne. Agenerase

kapsler og oral opløsning kan derfor ikke erstatte hinanden på basis af milligram til milligram (se

afsnit 5.2).

Voksne og unge på 12 år og derover (over 50 kg legemsvægt):

Den anbefalede dosis af Agenerase

kapsler er 600 mg 2 gange daglig sammen med 100 mg ritonavir 2 gange daglig og i kombination med

andre antiretrovirale midler.

Hvis Agenerase kapsler anvendes uden samtidig administration af ritonavir, bør højere doser af

Agenerase indgives (1200 mg 2 gange daglig).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Børn (4 til 12 år) og patienter under 50 kg legemsvægt:

Den anbefalede dosis Agenerase kapsler er 20

mg/kg legemsvægt 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale midler, uden at den totale

daglige dosis overstiger 2400 mg (se afsnit 5.1).

Farmakokinetikken, effekten og sikkerheden af Agenerase i kombination med lave doser af ritonavir

eller andre proteasehæmmere er endnu ikke vurderet hos børn. Derfor bør sådanne kombinationer

undgås til børn.

Børn under 4 år: Agenerase bør ikke anvendes til børn under 4 år p.g.a. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning (se afsnit 5.2).

Ældre:

Farmakokinetikken, effekten og sikkerheden af amprenavir er ikke undersøgt hos patienter

over 65 år (se afsnit 5.2).

Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering vurderes ikke at være nødvendig hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se afsnit 5.2).

Nedsat leverfunktion: Den primære metaboliseringsvej for amprenavir er via leveren. Agenerase

kapsler bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion. Klinisk effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt hos denne patientgruppe. For patienter med nedsat leverfunktion findes

farmakokinetiske data for brugen af Agenerase kapsler uden samtidig administration af ritonavir. Ud

fra farmakokinetiske data bør dosis reduceres til 450 mg 2 gange daglig til voksne patienter med

moderat nedsat leverfunktion og til 300 mg 2 gange daglig til voksne patienter med svært nedsat

leverfunktion. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger til børn med nedsat leverfunktion (se afsnit

5.2).

Brugen af amprenavir i kombination med ritonavir er ikke undersøgt for patienter med nedsat

leverfunktion. Der kan derfor ikke gives doseringsanbefalinger til denne kombination. Samtidig

administration af ovennævnte bør anvendes med forsigtighed til patienter med mild og moderat nedsat

leverfunktion og er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Agenerase må ikke administreres samtidig med præparater med smalt terapeutisk vindue, og som er

substrater for cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administration kan resultere i kompetitiv

hæmning af metabolismen af disse lægemidler og skabe grundlag for alvorlige og/eller livstruende

bivirkninger såsom hjertearytmier (f.eks. amiodaron, bepridil, quinidin, terfenadin, astemizol, cisaprid,

pimozid), respiratorisk depression og/eller forlænget sedation (f.eks. oral triazolam og oral midazolam

(se afsnit 4.5 mht parenteral midazolam)), perifere vasospasmer eller iskæmi og iskæmi i andre væv,

herunder iskæmi i hjernen henholdsvis hjertet (f.eks. ergotaminderivater).

Agenerase i kombination med ritonavir er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat

leverfunktion.

Samtidig behandling med Agenerase og lavdosis ritonavir i kombination med rifampicin er

kontraindiceret (se afsnit 4.5).

Samtidig administration af Agenerase og ritonavir må ikke kombineres med lægemidler med smalt

terapeutisk vindue, som er afhængige af CYP2D6 metabolisme, f.eks. flecainid og propafenon (se

afsnit 4.5).

Naturprodukter indeholdende perikon (

Hypericum perforatum

) må ikke anvendes samtidig med

amprenavir på grund af risikoen for fald i plasmakoncentrationerne og reduceret klinisk effekt af

amprenavir (se afsnit 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter bør orienteres om, at Agenerase eller enhver anden nuværende antiretroviral behandling ikke

kurerer HIV. De kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af HIV-

infektionen. Det er ikke påvist, at nuværende antiretroviral behandling, herunder Agenerase,

forebygger risikoen for at overføre HIV til andre gennem seksuel kontakt eller gennem smittet blod.

Der bør fortsat tages passende forholdsregler.

Ud fra foreliggende farmakodynamiske data, bør amprenavir bruges i kombination med mindst 2

andre antiretrovirale midler. Resistente virus fremkommer hurtigt, når amprenavir gives som

monoterapi (se afsnit 5.1). Agenerase kapsler bør normalt administreres sammen med en lav dosis af

ritonavir og i kombination med andre antiretrovirale midler (se afsnit 4.2).

Leversygdom

Sikkerheden og effekten af amprenavir er ikke klarlagt hos patienter med underliggende

leversygdomme. Brugen af Agenerase kapsler i kombination med ritonavir er kontraindiceret hos

patienter med svært nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C

behandlet med antiretroviral kombinationsterapi har øget risiko for alvorlige og potentielt fatale

leverpåvirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale midler, henvises til

oplysninger om disse produkter.

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion i

forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter bør kontrolleres i henhold til

standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, bør afbrydelse

eller ophør af behandlingen overvejes.

Lægemidler – interaktioner

Samtidig brug af Agenerase med ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som

metaboliseres af CYP3A4, anbefales ikke, med mindre de potentielle fordele ved behandlingen

opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings

syndrom og binyrebarksuppression (se afsnit 4.5).

HMG-CoA reduktase hæmmerne lovastatin og simvastatin metaboliseres i udstrakt grad af CYP3A4.

Derfor kan samtidigt brug af Agenerase og simvastatin eller lovastatin ikke anbefales på grund af øget

risiko for udvikling af myopati herunder rhabdomyolyse. Selvom atorvastatin metaboliseres i mindre

grad af CYP3A4, bør der også her udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af Agenerase, og

dosisnedsættelse af atorvastatin bør overvejes. Hvis behandling med en HMG-CoA reduktasehæmmer

er indiceret, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se afsnit 4.5).

For nogle stoffer, der kan forårsage alvorlige eller livstruende bivirkninger, såsom carbamazepin,

phenobarbital, phenytoin, tricykliske antidepressiva, chinidin og warfarin (mål International

Normaliseret Ratio) er koncentrationsmålinger tilgængelige. Dette burde minimere risikoen for

potentielle sikkerhedsproblemer ved samtidig anvendelse.

Samtidig brug af Agenerase og halofantrin eller lidocain (systemisk) er ikke anbefalet (se afsnit 4.5).

Krampestillende lægemidler (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin) skal bruges med forsigtighed.

Effekten af Agenerase kan være nedsat på grund af fald i plasmakoncentrationer af amprenavir hos

patienter, der samtidig bruger disse lægemidler (se afsnit 4.5).

Terapeutiske koncentrationsmålinger anbefales for immunosuppresive lægemidler (cyclosporin,

tacrolimus, rapamycin), når disse administreres samtidig med Agenerase (se afsnit 4.5).

Forsigtighed er tilrådet ved samtidig brug af Agenerase og PDE5 hæmmere (f.eks. sildenafil og

vardenafil) (se afsnit 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forsigtighed er tilrådet ved samtidig brug af Agenerase og delavirdin (se afsnit 4.5).

En nedsættelse af rifabutin dosis med mindst 50 % er anbefalet ved samtidig brug af Agenerase. Gives

ritonavir samtidig er yderligere dosisnedsættelse muligvis nødvendigt (se afsnit 4.5).

På grund af muligheden for metaboliske interaktioner med amprenavir, kan effekten af hormonal

antikonception ændres, men der foreligger ikke tilstrækkelig information til at forudsige hvorledes de

to stoffer vil interagere. Derfor anbefales alternativ sikker svangerskabsforebyggelse til kvinder i den

fertile alder (se afsnit 4.5).

Samtidig administration af amprenavir og methadon medfører en nedsættelse af koncentrationen af

methadon. Hvis methadon indgives samtidig med amprenavir, bør patienterne derfor overvåges for

opioid abstinenssyndrom, særligt hvis der også gives lav dosis ritonavir. Der kan ikke gives

anbefalinger for dosisjusteringer af amprenavir, når amprenavir gives samtidig med methadon.

Agenerase kapsler indeholder vitamin E (36 IU/50 mg kapsel), derfor anbefales ekstra vitamin E-

tilskud ikke.

Agenerase kapsler indeholder også sorbitol (E420). Patienter med sjældne arvelige problemer med

fructose intolerance bør ikke tage denne medicin.

På grund af muligheden for toksicitet af det høje indhold af propylenglycol i Agenerase oral opløsning

er denne formulering kontraindiceret til børn under 4 år og bør bruges med forsigtighed til visse andre

patientkategorier. Produktresuméet for Agenerase oral opløsning bør ses igennem for fyldige

oplysninger.

Udslæt/hudreaktioner

De fleste patienter med mildt eller moderat udslæt kan fortsætte med Agenerase. Egnede

antihistaminer (f.eks. cetirizindihydrochlorid) kan reducere kløe og fremskynde heling af udslættet.

Agenerase skal seponeres permanent, hvis udslættet er ledsaget af systemiske eller allergiske

symptomer, eller hvis slimhinderne er involveret (se afsnit 4.8).

Hyperglykæmi

Der er rapporteret om nyudviklet diabetes mellitus, hyperglykæmi eller forværring af eksisterende

diabetes mellitus hos patienter, der fik antiretroviral behandling inklusive proteasehæmmere. Hos

nogle af disse var hyperglykæmien alvorlig og i visse tilfælde også ledsaget af ketoacidose. Hos

mange af patienterne var der flere medicinske tilstande tilstede, heraf nogle som krævede behandling

med midler, der er forbundet med udvikling af diabetes mellitus eller hyperglykæmi. Blodets

glukoseindhold bør testes inden påbegyndelse af behandling med Agenerase og med periodiske

intervaller under behandlingen.

Lipodystrofi

Antiretroviral kombinationsbehandling er hos HIV patienter blevet forbundet med en omfordeling af

legemsfedt (lipodystrofi). Langtidskonsekvenserne er i øjeblikket ukendte. Kendskabet til

virkningsmekanismen er ufuldstændig. Det er blevet antaget, at der er en forbindelse mellem visceral

lipomatose og proteasehæmmere samt lipoatrofi og nucleosid revers transkriptase inhibitorer. En

højere risiko for at få lipodystrofi er blevet sat i forbindelse med individuelle faktorer som højere alder

og lægemiddelrelaterede faktorer som længere antiretroviral behandlingstid og ledsagende

metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør inkludere evaluering af fysiske tegn på

omfordeling af fedt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Øgede koncentrationer af lipider

Behandling med amprenavir har medført en stigning i koncentrationen af triglycerider og kolesterol.

Der bør foretages målinger af triglycerider og kolesterol inden påbegyndelse af behandling med

Agenerase og med periodiske intervaller under behandlingen, se afsnit 4.8.

Lipide dysfunktioner bør behandles i henhold til klinisk praksis.

Hæmofilipatienter

Der er rapporteret om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og hæmarthroner hos

hæmofilipatienter type A og B, som blev behandlet med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev

der givet ekstra faktor VIII. I over halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandling med

proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng

mistænkes, skønt virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Hæmofilipatienter bør derfor gøres

opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale mycobakterielle infektioner og

pneumocystis carinii

pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden HIV-sygdom

og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale

lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)).

Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge

læge.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er udført med amprenavir som eneste proteasehæmmer. Når amprenavir og

ritonavir administreres samtidig vil ritonavirs metaboliske interaktion tilsyneladende dominere, idet

ritonavir er en mere potent CYP3A4 hæmmer. Ritonavir hæmmer også CYP2D6 og inducerer

CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 og glucuronolsyl transferase. Den fulde information for ritonavir skal

derfor konsulteres, før påbegyndelse af kombinationsterapi med Agenerase og ritonavir.

Amprenavir og ritonavir metaboliseres primært i leveren af CYP3A4. Derfor kan lægemidler, som

enten deler denne metaboliseringsvej eller modificerer aktiviteten af CYP3A4, eventuelt ændre

farmakokinetikken af amprenavir. Tilsvarende kan amprenavir og ritonavir eventuelt modificere

farmakokinetikken af andre lægemidler, som deler denne metaboliseringsvej.

Associerede kontraindikationer (se afsnit 4.3)

CYP3A4 substrater med smalt terapeutisk indeks

Agenerase må ikke administreres samtidig med lægemidler med smalt terapeutisk vindue

indeholdende aktive stoffer, der er substrater for cytochrome P450

3A4 (CYP3A4)

. Samtidig

administration kan resultere i kompetitiv hæmning af metaboliseringen af disse aktive stoffer. Herved

øges deres plasmaniveau, hvilket kan medføre alvorlige og /eller livstruende bivirkninger såsom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hjertearytmi (f.eks. amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, quinidin, terfanadin) eller

periferale vasospasmer eller iskæmi (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin).

CYP2D6 substrater med smalt terapeutisk index

Kombinationsbehandling med Agenerase og ritonavir må ikke administreres samtidig med lægemidler

indeholdende aktive substanser, der i høj grad er afhængige af CYP2D6 metabolismen, og for hvilke

en forøget plasmakoncentration er forbundet med alvorlige og/eller livstruende bivirkninger. Disse

aktive stoffer inkluderer flecainid og propafenon.

Rifampicin

Rifampicin er en potent CYP3A4 inducer og har vist sig at forårsage en reduktion i amprenavir AUC

med 82 %, hvilket kan føre til manglende virologisk effekt og resistensudvikling. Forsøg på at

modvirke denne reduktion i amprenavir AUC, ved at øge dosis af andre proteasehæmmere sammen

med ritonavir, resulterede i en højere forekomst af leverpåvirkninger. Rifampicin i kombination med

Agenerase og lavdosis ritonavir er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

PerikonPerikon (

Hypericum perforatum

Serumkoncentrationer af amprenavir kan reduceres ved samtidig anvendelse af naturlægemidler

indeholdende perikon (

Hypericum perforatum

). Virkningen skyldes, at perikon inducerer de

medikamentelle metaboliseringsenzymer. Naturlægemidler indeholdende perikonperikon bør derfor

ikke gives samtidig med Agenerase. Hvis en patient allerede indtager perikonperikon bør

amprenavirniveau og om muligt virusniveau kontrolleres og behandlingen med perikonperikon

afbrydes

.

Niveauet af amprenavir kan stige ved afbrydelse af behandlingen med perikonperikon. Den

induktive effekt kan vedblive i op til 2 uger efter ophør af behandlingen med perikonperikon.

Andre kombinationer

Bemærk, følgende interaktionsdata er opnået hos voksne.

Antiretrovirale midler

Proteasehæmmere (PI)

Indinavir

: AUC, C

og C

for indinavir var nedsat med henholdsvis 38 %, 27 % og 22 %, når det

blev givet med amprenavir. Den kliniske relevans af disse ændringer er ukendt. AUC, C

og C

amprenavir var øget med henholdsvis 33 %, 25 % og 18 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne, når indinavir administreres sammen med amprenavir.

Saquinavir

: AUC, C

og C

for saquinavir var henholdsvis nedsat med 19 % og 48 % og øget med

21 %, når det blev givet med amprenavir. Den kliniske relevans af disse ændringer er ukendt. AUC,

og C

for amprenavir var nedsat med henholdsvis 32 %, 14 % og 37 %. Dosisjustering er ikke

nødvendig for nogen af lægemidlerne, når saquinavir administreres sammen med amprenavir.

Nelfinavir

: AUC, C

og C

for nelfinavir var øget med henholdsvis 15 %, 14 % og 12 %, når det

blev givet med amprenavir. C

for amprenavir var nedsat med 14 %, mens AUC og C

var øget

med henholdsvis 9 % og 189 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når

nelfinavir administreres sammen med amprenavir (se også efavirenz nedenfor).

Ritonavir

: AUC og C

for amprenavir blev forøget med henholdsvis 64 % og 508 % og C

blev

nedsat med 30 %, når ritonavir (100 mg 2 gange daglig) blev administreret sammen med amprenavir

kapsler (600 mg 2 gange daglig), sammenlignet med værdier opnået efter administration af amprenavir

kapsler i doseringen 1200 mg 2 gange daglig. I kliniske undersøgelser er der blevet anvendt doser på

600 mg amprenavir 2 gange daglig og 100 mg ritonavir 2 gange daglig, hvilket bekræfter sikkerheden

og effekten af dette regime.

Lopinavir/ritonavir (Kaletra):

I en åben ikke-fastende farmakokinetisk undersøgelse mindskedes AUC,

og C

for lopinavir med henholdsvis 38 %, 28 % og 52 %, når amprenavir (750 mg 2 gange

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

daglig) blev givet i kombination med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir 2 gange daglig). I

den samme undersøgelse øgedes AUC, C

og C

for amprenavir med henholdsvis 72 %, 12 % og

483 % sammenlignet med værdier efter standard doser af amprenavir (1200 mg 2 gange daglig).

Amprenavir plasma C

værdier opnået med kombinationen af amprenavir (600 mg 2 gange daglig)

og Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir 2 gange daglig) var ca. 40-50 % lavere end da

amprenavir (600 mg 2 gange daglig) blev givet i kombination med ritonavir (100 mg 2 gange daglig).

Ved at give yderligere ritonavir til amprenavir plus Kaletra regimet øges lopinavir C

værdierne, men

ikke amprenavir C

værdierne. Der kan ikke gives anbefalinger vedrørende dosering ved samtidig

administration af amprenavir og Kaletra, men hyppig monitorering anbefales, da sikkerhed og effekt

af denne kombination er uafklaret.

Nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere (NRTI)

Zidovudin

: AUC og C

for zidovudin var øget med henholdsvis 31 % og 40 %, når det blev givet

med amprenavir. AUC og C

for amprenavir var uændrede. Dosisjustering er ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne, når zidovudin administreres sammen med amprenavir.

Lamivudin: AUC og C

for henholdsvis lamivudin og amprenavir var begge uændrede, når disse

lægemidler blev givet samtidigt. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når

lamivudin administreres sammen med amprenavir.

Abacavir

: AUC, C

og C

for abacavir var uændrede, når det blev givet med amprenavir. AUC,

og C

for amprenavir var øget med henholdsvis 29 %, 27 % og 47 %. Dosisjustering er ikke

nødvendig for nogen af lægemidlerne, når abacavir administreres sammen med amprenavir.

Didanosin

: Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med Agenerase i kombination med

didanosin. På grund af dets indhold af antacida anbefales det dog, at didanosin og Agenerase

administreres med mindst én times mellemrum (se antacida nedenfor).

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI)

Efavirenz

Det er set, at efavirenz har nedsat

, AUC og C

min,ss

for amprenavir med ca. 40 % hos

voksne. Når amprenavir gives i kombination med ritonavir, kompenseres effekten af efavirenz af

ritonavirs farmakokinetiske boostereffekt. Hvis efavirenz derfor gives i kombination med amprenavir

(600 mg 2 gange daglig) og ritonavir (100 mg 2 gange daglig) er dosisjustering ikke nødvendig.

Hvis efavirenz gives sammen med amprenavir og nelfinavir, er dosisjustering ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne.

Behandling med efavirenz i kombination med amprenavir og saquinavir kan ikke anbefales, da

ekspositionen af begge proteasehæmmere ville være nedsat.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for samtidig administration af amprenavir og andre

proteasehæmmere og efavirenz til børn. Sådanne kombinationer bør undgås til patienter med nedsat

leverfunktion.

Nevirapin

: Påvirkningen af nevirapin på andre proteasehæmmere og de få data, som er tilgængelige,

tyder på at nevirapin kan nedsætte serumkoncentrationerne af amprenavir.

Delavirdin: Ved samtidig indgift af delavirdin og amprenavir blev AUC, C

og C

for delavirdin

mindsket med henholdsvis 61 %, 47 % og 88 %, mens AUC, C

og C

for amprenavir blev øget

med henholdsvis 130 %, 40 % og 125 %. Der findes ikke doseringsvejledninger for samtidig

administration af amprenavir og delavirdin. Det anbefales at udvise forsigtighed ved samtidig

administration af disse lægemidler, da effekten af delavirdin kan være nedsat på grund af

subtrapeutiske plasmakoncentrationer.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for samtidig administration af amprenavir og ritonavir i

kombination med delavirdine. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af disse medicinal-

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

produkter samtidig. Klinisk og virologisk monitorering bør foretages og følges nøje, idet det er svært

at forudsige effekten af den samtidige administration af amprenavir og ritonavir på delavirdine.

Antibiotika/svampemidler

Rifabutin

: Samtidig administration af amprenavir og rifabutin resulterede i en øgning på 193 % for

rifabutin AUC og en øgning i rifabutin-relaterede bivirkninger. Øgningen i plasmakoncentrationen af

rifabutin stammer sandsynligvis fra amprenavirs hæmning af CYP3A4-medieret metabolisme af

rifabutin. Når det er klinisk nødvendigt at administrere rifabutin samtidig med Agenerase, er en

dosisreduktion for rifabutin på mindst halvdelen af den anbefalede dosis tilrådelig, men der er ingen

tilgængelige kliniske data. Samtidig administration af ritonavir kan resultere i en endnu større stigning

i koncentrationen af rifabutin.

Clarithromycin

: AUC og C

for clarithromycin var uændrede og C

nedsat med 10 %, når det blev

givet med amprenavir. AUC, C

og C

for amprenavir var øget med henholdsvis 18 %, 39 % og

15 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når clarithromycin administreres

sammen med amprenavir. Samtidig administration af ritonavir kan resultere i en endnu større stigning

i koncentrationen af clarithromycin.

Erythromycin

: Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med Agenerase i kombination med

erythromycin. Ved samtidig administration kan plasmakoncentrationerne for begge lægemidler dog

eventuelt øges.

Ketoconazol/Itraconazol: AUC og C

for ketoconazol var øget med henholdsvis 44 % og 19 %, når

stoffet blev givet sammen med amprenavir alene. AUC og C

for amprenavir var henholdsvis øget

med 31 % og nedsat med 16 %. Koncentrationen af itraconazol forventes at at stige på samme vis som

koncentration af ketonazol. I de tilfælde hvor ketoconazol eller itraconazal administreres sammen med

amprenavir er en dosisjustering ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne. Samtidig administration af

fosamprenavir 700 mg i kombination med ritonavir 100 mg 2 gange daglig og ketoconazol 200 mg én

gang daglig forøgede plasma C

for ketoconazol med 25 %. AUC(0-

) blev forøget til værdier 2,69

gange større end dem observeret ved administration af ketoconazol 200 mg én gang daglig uden

samtidig administration af fosamprenavir med ritonavir. C

, AUC og C

for amprenavir var

uforandret. Høje doser af ketoconazol og af itraconazol (>200 mg/dag) frarådes i de tilfælde, hvor de

to stoffer anvendes samtidig med Agenerase i kombination med ritonavir.

Andre mulige interaktioner

Andre lægemidler som anført nedenfor, herunder eksempler på substrater, hæmmere eller induktorer

for CYP3A4, kan føre til interaktioner, når de gives med Agenerase. Den kliniske betydning af disse

mulige interaktioner er ukendt og er ikke undersøgt. Patienter bør derfor monitoreres for toksiske

reaktioner knyttet til disse lægemidler, når de gives i kombination med Agenerase.

Antacida

:

På baggrund af data fra andre proteasehæmmere, tilrådes det, at antacida ikke tages på

samme tid som Agenerase, da absorptionen kan forringes. Det anbefales, at antacida og Agenerase

administreres med mindst én times mellemrum.

Krampestillende aktive substanser

Samtidig administration af krampestillende aktive substanser,

kendt som enzymatiske induktorer (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital), og amprenavir kan føre

til nedsat plasmakoncentration af amprenavir. Disse kombinationer skal bruges med forsigtighed og

terapeutisk monitorering af koncentrationer er anbefalet (se afsnit 4.4).

Kalciumkanalblokkere

:

Amprenavir kan medføre øgede serumkoncentrationer af

calciumkanalblokkere som amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin,

nisoldipin og verapamil, hvilket muligvis vil medføre øget aktivitet og toksicitet af disse lægemidler.

Midler mod erektil dysfunktion:

På baggrund af data fra andre proteasehæmmere, bør der udvises

forsigtighed, hvis PDE5 hæmmere (f.eks. sildenafil og vardenafil) ordineres til patienter, der får

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Agenerase. Samtidig administration med Agenerase kan føre til en betydelig stigning i

plasmakoncentrationen af PDE5 hæmmerne og antallet af associerede bivirkninger, herunder

hypotension, synsforstyrrelser og priapismus (se afsnit 4.4).

Fluticasonpropionat (interaktion med ritonavir)

I et klinisk studie, hvor ritonavir 100 mg kapsler blev

givet 2 gange daglig samtidig med 50 µg intranasal fluticasonpropionat (4 gange daglig) i 7 dage til

raske personer, steg fluticasonpropionatplasmaniveauet signifikant, mens det interne kortisolniveau

faldt med cirka 86 % (90 % konfidensinterval 82-89 %). Større påvirkning kan forventes når

fluticasonpropionat inhaleres. Hos patienter, der fik ritonavir og inhaleret eller intranasalt fluticason-

propionat, er der rapporteret om systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder

Cushings syndrom og binyrebarksuppression, hvilke også kan forekomme med andre kortikosteroider,

som metaboliseres via P450 3A, for eksempel budesonid. Samtidig administration af Agenerase med

ritonavir og disse glukokortikoider anbefales derfor ikke, med mindre de potentielle fordele ved

behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider (se afsnit

4.4). Det bør overvejes at reducere dosis af glukokortikoidet samtidig med tæt monitorering af lokale

og systemiske bivirkninger eller at skifte til et glukokortikoid, som ikke er substrat for CYP3A4 (for

eksempel beclometason). I tilfælde af behandlingsophør med glukokortikoider skal nedtrapningen ske

gradvist over en længere periode. Påvirkningen af ritonavirplasmaniveauet ved systemisk høje

fluticasonkoncentrationer er endnu ukendt.

HMG-CoA reduktase hæmmere

:

HMG-CoA reduktase hæmmere, der primært metaboliseres af

CYP3A4 (f.eks. lovastation og simvastation), forventes at få en markant stigning af

plasmakoncentrationen ved samtidig administration med Agenerase. Da en øget koncentration af

HMG-CoA reduktase hæmmere kan forårsage myopati, herunder rhabdomyolyse, kan samtidig

administration med Agenerase ikke anbefales. Atorvastatin metaboliseres ikke i samme grad af

CYP3A4. Såfremt avestorvastatin anvendes sammen med Agenerase, bør atorvastatin anvendes i så

lav dosering som muligt. Pravastatin og fluvastatin metaboliseres ikke af CYP3A4, og der forventes

ikke interaktioner med proteasehæmmere. Hvis behandling med HMG-CoA reduktase hæmmere er

indiceret, anbefales behandling med pravastatin eller fluvastatin.

Immunosuppressive stoffer

: Hyppig terapeutisk koncentrationsmåling af

immunosuppressantniveauerne anbefales indtil niveauerne er stabiliserede, idet plasmakoncentrationen

af cyklosporin, rapamycin og tacrolimus kan være forhøjet, når stofferne administreres sammen med

amprenavir (se afsnit 4.4).

Midazolam:

Midazolam metaboliseres i stor udstrækning af CYP3A4. Samtidig administration af

Agenerase, med eller uden ritonavir, kan medføre en stor stigning i koncentrationen af dette

benzodiazepin. Der er ikke udført interaktionsanalyser af Agenerase i kombination med

benzodiazepiner. Data for andre CYP3A4-hæmmere indikerer, at midazolamkoncentrationen bliver

signifikant højere, når midazolam gives oralt. Derfor må Agenerase ikke anvendes i kombination med

oral midazolam (se afsnit 4.3), og der bør udvises forsigtighed, når Agenerase anvendes i kombination

med parenteral midazolam. Data for samtidig brug af parenteral midazolam og andre

proteasehæmmere indikerer en mulig 3-4 fold stigning i plasmaniveauet af midazolam. Hvis

Agenerase, med eller uden ritonavir, gives i kombination med parenteral midazolam, skal det gøres på

en intensivafdeling eller under tilsvarende forhold, som sikrer tæt klinisk monitorering og tilgængelig

medicinsk behandling i tilfælde af, at der skulle opstå respiratorisk depression og/eller forlænget

sedation. Dosisjustering af midazolam bør overvejes, specielt hvis der skal gives mere end en enkelt

dosis af midazolam.

Methadon og opioidderivater

:

Samtidig administration af methadon og amprenavir resulterede i en

nedsættelse af C

og AUC af den aktive methadon enantiomer (R-enantiomeren) på henholdsvis 25

% og 13 %, mens C

, AUC og C

for den inaktive enantiomer (S-enantiomeren) faldt med

henholdsvis 48 %, 40 % og 23 %. Når methadon gives samtidig med amprenavir, bør patienter

overvåges for opioid abstinenssyndrom, særligt hvis der også gives lav dosis ritonavir.

Til sammenligning viste samtidig administration af methadon og amprenavir i en historisk ikke-

matched kontrolgruppe en nedsættelse af serum amprenavir AUC, C

og C

med henholdsvis 30

%, 27 % og 25 %. Der kan på nuværende tidspunkt ikke gives anbefalinger vedrørende justering af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

amprenavirdoseringen, når amprenavir gives samtidig med methadon på grund af den naturlige lave

reliabilitet af den ikke-matched historiske kontrol.

Orale antikoagulanter

: Når warfarin eller andre orale antikoagulanter administreres samtidig med

Agenerase, anbefales en øget monitorering af INR (International Normaliseret Ratio) på grund af et

muligt fald eller en mulig stigning i deres anti-thrombotiske virkning (se afsnit 4.4).

Steroider:

Østrogener og progesteroner kan interagere med amprenavir. Den nuværende information

er dog ikke tilstrækkelig til at fastslå interaktionens art. Samtidig administration af 0,035 mg

ethinylestradiol og 1,0 mg norethidrom) resulterede i et fald i AUC og C

for Agenerase på

henholdsvis 22 % og 20 %, C

var uændret. C

for ethinylestradiol steg med 32 %, mens AUC og

for norethidrom forøgedes med henholdsvis 18 % og 45 %. Alternative svangerskabsfore-

byggende metoder anbefales til kvinder i den frugtbare alder. Når ritonavir administreres samtidig kan

effekten på koncentrationen af de kontraceptive hormoner ikke forudsiges, og derfor anbefales andre

svangerskabsforebyggende metoder.

Tricykliske antidepressiva

: Effekten og bivirkninger af tricykliske antidepressiva bør overvåges

omhyggeligt, når disse (f.eks. desipramin og nortriptylin) anvendes samtidig med Agenerase (se afsnit

4.4)

.

Paroxetin

Plasmakoncetrationen af paroxetin kan blive signifikant reduceret, når paroxetin

administreres samtidig med amprenavir og ritonavir. Mekanismen bag denne interaktion er ukendt.

Tidligere samtidige administrationer viste ingen ændring i de farmakokinetiske parametre for

amprenavir. Ved samtidig administration af paroxetin og Agenerase i kombination med ritonavir

anbefales det derfor at dosistitrere paroxetin. Dette gøres ud fra en klinisk vurdering af det

antidepressive respons. Patienter, der allerede er i behandling med en stabil dosis paroxetin, og som

påbegynder behandling med Agenerase og ritonavir, bør overvåges for antidepressivt respons.

Andre stoffer

:

Amprenavir kan øge plasmakoncentrationerne af andre stoffer. Dette inkluderer stoffer

som clozapin, cimetidin, dapson og loratadin.

Visse stoffer (f.eks. lidocain (systemisk) og halofantrin) administreret samtidig med Agenerase kan

give alvorlige bivirkninger. Samtidig administration er ikke anbefalet (se afsnit 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Der foreligger ikke fyldestgørende data om brugen af amprenavir under graviditet. I

dyreforsøg er der observeret reproduktiv toksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker

er ukendt.

Dette lægemiddel bør kun anvendes under graviditet efter nøje afvejning af de potentielle fordele mod

den potentielle risiko for fosteret.

Amning:

Der er fundet amprenavirbeslægtet materiale i rottemælk, men det vides ikke, om

amprenavir udskilles i modermælk. En reproduktionsundersøgelse hos drægtige rotter, som blev

doseret fra tidspunktet for uterin implantation og til og med diegivningen, viste nedsatte øgninger i

legemsvægten hos afkommet i diegivningsperioden. Den systemiske eksposition hos moderdyrene i

forbindelse med dette fund svarede til ekspositionen hos mennesker efter administration af den

anbefalede dosis. Den videre udvikling af afkommet, inklusive fertilitet og reproduktiv formåen, var

ikke påvirket af indgift af amprenavir til moderen.

Det anbefales derfor, at mødre undlader at amme deres spædbørn, mens de er i behandling med

Agenerase. Desuden anbefales det, at HIV-inficerede kvinder ikke ammer deres spædbørn for at undgå

at overføre HIV.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner (se afsnit 4.8).

4.8

Bivirkninger

Sikkerheden ved Agenerase er undersøgt hos voksne og børn på mindst 4 år i kontrollerede kliniske

afprøvninger i kombination med forskellige andre antiretrovirale midler. Bivirkninger, som betragtes

forbundet med anvendelsen af Agenerase, er gastrointestinale symptomer, udslæt og oral/perioral

paræstesi. De fleste bivirkninger under behandling med Agenerase var af mild til moderat

sværhedsgrad, startede tidligt i forløbet og var sjældent begrænsende for behandlingen. For mange af

disse bivirkninger er det uklart, om de er relateret til Agenerase, til den øvrige behandling i kontrollen

af HIV sygdommen eller til selve sygdomsprocessen.

Sikkerhedsprofilen, som den tegner sig hos børn, er af samme karakter som hos voksne.

Bivirkninger er nævnt nedenfor fordelt efter MedDRA organklasser og frekvens. Frekvenserne er

defineret som:

Meget almindelig

1/10

Almindelig

1/100 til <1/10

Ikke almindelig

1/1000 til <1/100

Sjælden

1/10.000 til <1/1000

Placeringen af nedenfor nævnte bivirkninger med hensyn til frekvens er baseret på data fra kliniske

undersøgelser og postmarketing data.

Hovedvægten af nedenfor nævnte bivirkninger er set i 2 kliniske undersøgelser (PROAB3001,

PROAB3006) med PI-naive patienter, som modtog Agenerase 1200 mg 2 gange daglig. Virkninger

(grad 2-4), som er rapporteret af investigator som henførende til undersøgelsesmedicinen er inkluderet,

såvel som grad 3-4 behandlings relaterede abnormiteter set ved undersøgelser i laboratoriet.

Vær

opmærksom på, at der ikke er taget højde for baggrundsraten i comparator gruppen.

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hyperkolesterolæmi

Almindelig:

Forhøjede triglycerider, forhøjet amylase, abnorm fedtomfordeling, anorexi

Ikke almindelig:

Hyperglykæmi

Forhøjede triglycerider, forhøjet amylase og hyperglykæmi (grad 3-4) blev primært rapporteret hos

patienter med unormale udgangsværdier.

Forhøjet kolesterolniveau var grad 3-4 i intensitet.

Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med en omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi)

hos HIV patienter, herunder tab af subkutant fedt perifert og i ansigtet, øget intraabdominalt og

visceralt fedt, bryst hypertrofi og dorso-cervikal fedtophobning (buffalo hump).

Symptomer på unormal omfordeling af fedt var sjældne med amprenavir i PROAB3001. Kun ét

tilfælde (Buffalo hump) blev rapporteret blandt 113 (<1 %) patienter, som ikke før havde fået

antiretroviral behandling, og som fik amprenavir i kombination med lamivudin/zidovudin af en

middelvarighed på 36 uger. I undersøgelsen PROAB3006 blev der rapporteret 7 (3 %) tilfælde blandt

245 patienter, der tidligere havde fået NRTI, og som fik amprenavir, samt 27 tilfælde (11 %) ud af 241

patienter, som fik indinavir, i kombination med forskellige NRTI af en middelvarighed på 56 uger

(p<0,001).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med metaboliske abnormiteter såsom

hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens og hyperglykæmi og hyperlaktæmi (se

afsnit 4.4).

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Humørsvingninger, depressive sygdomme

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Oral/perioral paræstesi, rystelser, søvnforstyrrelser

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Diarré, kvalme, flatulens, opkastning

Almindelig:

Mavesmerter, abdominalt ubehag, dyspeptiske symptomer, løs afføring

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjet transaminase

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi

Forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi blev primært rapporteret hos patienter med unormale

udgangsværdier. Næsten alle patienter med unormale leverfunktionsprøver var samtidig inficeret med

hepatitis B eller C virus.

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt

Ikke almindelig:

Angioødem

Sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Udslættene var sædvanligvis milde til moderate, erytematøse eller makulopapulære kutane eruptioner,

med eller uden pruritus. De forekom i den anden uge af behandlingen og svandt spontant inden for to

uger uden seponering af amprenavir. En højere incidens af udslæt blev rapporteret hos patienter

behandlet med amprenavir i kombination med efavirenz. Alvorlige eller livstruende hudreaktioner er

forekommet hos patienter i behandling med amprenavir (se afsnit 4.4).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Øget CPK, myalgi, myositis og sjældent rhabdomyolyse er rapporteret med proteasehæmmere, særligt

i kombination med nukleosidanaloger.

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden HIV-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af

osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se afsnit 4.4).

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner (se afsnit 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter, som tidligere er behandlet med proteasehæmmere og i dag behandles med Agenerase

kapsler 600 mg 2 gange daglig og ritonavir 100 mg 2 gange daglig, var arten og hyppigheden af

bivirkningerne (grad 2-4) og grad 3/4 laboratorie abnormaliteterne i lighed med dem observeret for

patienter behandlet kun med Agenerase. Eneste undtagelse var forhøjet niveau af triglycerider og

CPK, som var meget almindelig forekommende hos patienter behandlet med både Agenerase og

ritonavir.

4.9

Overdosering

Der er begrænsede rapporter om overdosering med Agenerase. Hvis der forekommer overdosering,

bør patienten overvåges for tegn på toksicitet (se afsnit 4.8), og standard symptomatisk behandling

iværksættes om nødvendigt. Da amprenavir i udstrakt grad er proteinbundet, vil dialyse sandsynligvis

ikke hjælpe til nedsættelse af koncentrationen af amprenavir i blodet.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: proteasehæmmer, ATC-kode: J05A E05

Virkningsmekanisme

Amprenavir er en

kompetitiv hæmmer af HIV

-1-proteasen. Amprenavir binder til det aktive site på

HIV-1-proteasen og forebygger dermed spaltningen af viral gag og gag-pol polyprotein forstadier, og

der dannes umodne, ikke-infektiøse viruspartikler. Den antivirale

in vitro-

aktivitet, der er observeret

for fosamprenavir, skyldes tilstedeværelsen af spormængder af amprenavir.

Antiviral

in vitro-

aktivitet

Amprenavirs antivirale

in vitro-

aktivitet blev evalueret over for HIV-1-IIIB i både akut og kronisk

inficerede lymfoblastiske cellelinier (MT-4, CEM-CCRF, H9) og perifere blodlymfocytter. Den 50 %

hæmmende koncentration (IC

) for amprenavir varierede fra 0,012 til 0,08

M i akut inficerede celler

og var 0,41

M i kronisk inficerede celler (1

M = 0,50

g/ml). Sammenhængen mellem amprenavirs

in vitro-

anti-HIV-1-aktivitet og hæmningen af HIV-1-replikationen i mennesker kendes ikke.

Resistens

In vitro

HIV-1-isolater med en nedsat følsomhed over for amprenavir er fremkommet efter en række

in vitro

passager. Reduceret følsomhed over for amprenavir var associeret med virus, som havde udviklet

I50V, I84V, V32I+I47V eller I54M mutationer.

In vivo

a) ART-naive eller PI-naive patienter

(Bemærk: Agenerase er ikke godkendt til ART-naive eller PI-naive patienter).

Adskillige behandlingsregimer både med og uden samtidig administration af ritonavir er undersøgt i

forbindelse med udviklingsprogrammet for amprenavir/fosamprenavir. Fra disse regimer er prøver fra

patienter med virologisk svigt blevet undersøgt og følgende fire resistensmønstre er fremkommet:

V32I+I47V, I50V, I54L/M og I84V. Følgende mutationer, som også kan bidrage til resistens, blev

ligeledes observeret: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P,

V77I, I85V og I93L.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

De nævnte mutationer sås kun sjældent, når ART-naive patienter blev behandlet med de på nuværende

tidspunkt godkendte doser af fosamprenavir/ritonavir. Det samme er gældende for andre regimer

boostet med ritonavir. I studiet ESS100732 fik 16 ud af 434 ART-naive patienter, der blev behandlet

med 700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir to gange daglig, virologisk svigt efter 48 ugers

behandling. 14 af disse isolater blev genotypeanalyseret, hvoraf tre isolater havde mutationer med

proteaseresistens. En resistensmutation forekom i alle 3 isolater: henholdsvis K20K/R, I54I/L og

I93I/L.

Blandt de 59 involverede PI-naive patienter viste genotypeanalyser af isolater fra 13 ud af 14

pædiatriske patienter med virologisk svigt resistensmønstre, som var magen til dem observeret hos

voksne.

b) Patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er

Amprenavir

I forbindelse med studier af patienter, som fik behandling med PI’er, observeredes følgende

mutationer hos de patienter, der fik virologisk svigt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,

M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V,

I85V, L90M og I93L/M. Det drejede sig om PRO30017-studiet (600 mg amprenavir/100 mg ritonavir

2 gange daglig i sub-studie A og B med henholdsvis 80 og 37 patienter).

Fosamprenavir

I APV30003 og dets forlængelse APV30005 (700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir to gange daglig,

n = 107) blev patienter, der tidligere havde været behandlet med PI'er, fulgt. Følgende mutationer blev

påvist hos de patienter, der fik virologsik svigt i løbet af 96 uger: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I,

M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V og L90M.

I de pædiatriske studier APV20003 og APV29005 blev 67 patienter, der tidligere var behandlet med

PI’er, behandlet med fosamprenavir/ritonavir. Der belv fundet 22 isolater med virologisk svigt og

heraf havde ni patienter proteasemutationer, der var opstået som følge af behandling. Mutationprofilen

var magen til den set hos voksne patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er, behandlet med

fosamprenavir/ritonavir.

Analyser baseret på genotype-resistens-test

Genotypiske fortolkningssystemer kan bruges til at bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller

fosamprenavir/ritonavir hos personer med PI-resistente isolater. Den nuværende (Juli 2006) ANRS

AC-11-algoritme for fosamprenavir/ritonavir definerer resistens som tilstedeværelsen af mutationerne

V32I+I47A/V, eller I50V eller mindst fire af følgende mutationer: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V og L90M. Den er forbundet med øget fænotyperesistens

over for fosamprenavir i kombination med ritonavir samt som reduceret sandsynlighed for virologisk

respons (resistens). Når nyere data foreligger, kan konklusioner vedrørende relevansen af givne

mutationer eller mutationsmønstre ændre sig. Det anbefales derfor altid at konsultere de nyeste

fortolkningssystemer ved analyse af resultater fra resistenstest.

Analyser baseret på fænotype-resistens-test

Klinisk validerede fænotypiske fortolkningssystemer kan bruges i tilknytning til genotypiske data til at

bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI-

resistente isolater. Firmaer, der resistenstester og diagnostiserer, har udviklet klinisk fænotypiske ”cut-

offs” for FPV/RTV, som kan bruges til at fortolke resultater fra resistenstest.

Krydsresistens

HIV-1-isolater med en nedsat følsomhed over for amprenavir er selekteret efter en række

in vitro

passager. Nedsat følsomhed over for amprenavir var associeret med virus, som havde udviklet I50V,

I84V, V32I+I47V eller I54M-mutationer. Hvert af disse fire genetiske mønstre, som er forbundet med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

nedsat følsomhed over for amprenavir, medfører krydsresistens over for ritonavir, mens følsomheden

over for indinavir, nelfinavir og saquinavir generelt er bevaret. På nuværende tidspunkt er der data om

krydsresistens mellem amprenavir og andre proteasehæmmere for alle fire resistensmønstre med

fosamprenavir. Mønstrene ses enten alene eller i kombination med andre mutationer. Baseret på data

fra 25 antiviral-naive patienter, der er blevet behandlet med et svigtende fosamprenavirregime (hvoraf

én udviste resistens over for lopinavir og saquinavir ved baseline og en anden over for tipranavir),

frembringer resistensmønstret, som er forbundet med amprenavir, begrænset krydsresistens over for

atazanavir/ritonavir (tre ud af 25 isolater), darunavir/ritonavir (fire ud af 25 isolater),

indinavir/ritonavir (en ud af 25 isolater), lopinavir/ritonavir (tre ud af 24 isolater), saquinavir (tre ud af

24 isolater) og tipranavir/ritonavir (fire ud af 24 isolater). Omvendt bevarer amprenavir aktivitet mod

nogle isolater med resistens over for andre PI’er. Den bevarede aktivitet afhænger af antallet og typen

af protease-resistente mutationer i isolaterne.

Antallet af mutationer, der har betydning for PI-resistens, øges væsentligt, jo længere et regime med

svigtende proteasehæmmere fortsættes. Tidlig seponering af svigtende behandling anbefales for at

begrænse akkumulering af multiple mutationer, som kan være ugunstig for en efterfølgende

supplerende behandling.

Krydsresistens mellem amprenavir og revers transkriptasehæmmere er usandsynlig, da angrebspunktet

på enzymet er forskellig.

Agenerase anbefales ikke som monoterapi på grund af hurtig forekomst af resistente virus.

Klinisk erfaring

PI-tilvænnede voksne behandlet med boostede Agenerase kapsler

Beviset for effekten af Agenerase i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig er basseret på

studie PRO30017. PRO30017 er et randomiseret, åbent studie, hvor PI-tilvænnede voksne, der havde

haft virologisk svigt (viral load ≥ 1000 kopier/ml), fik enten Agenerase (600 mg to gange daglig) i

kombination med ritonavir (100 mg to gange daglig) og nukleosidanaloger (NRTI) eller

standardbehandling (SOC) med en PI som regel boostet med en lav dosis RTV.

Ethundredeogtreogtres (163) patienter blev inkluderet i PRO30017 delstudie A. Patienterne havde alle

virus, der var følsomme over for Agenerase, mindst en anden PI og mindst en NRTI. Den primære

analyse undersøgte non-inferioriteten af APV/r over for SOC-PI-gruppen med hensyn til den

tidsvægtede gennemsnitlige ændring fra baseline (AAUCMB) i plasma viral load (HIV-1-RNA) ved

uge 16. Der blev anvendt en non-inferioritetsmargin på 0,4 log10 kopier/ml.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Resultater ved uge 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29 %)

Lopinavir / RTV (36 %)

Saquinavir / RTV (20 %)

Forskel mellem

behandlingerne

Baselinekarakteristika

Median HIV-1-RNA

(log

kopier/ml)

(interval)

4,11 (2,51 – 5,97)

4,10 (2,34 – 6,07)

Median CD4

(celler/ml) (interval)

265 (8 – 837)

322 (36 – 955)

Antal af tidligere

anvendte PI’er [n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Median antal af

primære PI-mutationer

1,0 (interval 0 - 2)

1,0 (interval 0 - 2)

Antal af tidligere

anvendte NRTI’er

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Resultat

Middel plasma HIV-1-

RNA AAUCMB

(log

kopier/ml)

1,315

1,343

0,043

0,250; 0,335)

Plasma HIV-1 RNA

under 400 kopier/ml

21; 9)

”Intent To Treat” (Exponeret)-population: Observeret analyse

Middelstratificeret forskel

95 % konfidensinterval

Primære mutationer var, som defineret af IAS USA på det oprindelige analysetidspunkt i 2002;

D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Børn tidligere stærkt medicinerede, behandlet med ikke-boostet Agenerase

Beviset for effekten af ikke-boostet Agenerase blev baseret på to ukontrollerede kliniske studier med

288 HIV-inficerede børn mellem 2 og 18 år. 152 af de 288 børn var tidligere behandlet med PI’er.

Studiet undersøgte Agenerase oral opløsning og kapsler ved doser på 15 mg/kg tre gange daglig, 20

mg/kg tre gange daglig, 20 mg/kg to gange daglig og 22,5 mg/kg to gange daglig, selv om flertallet fik

20 mg/kg to gange daglig. De børn, som var mindst 13 år og som vejede mindst 50 kg, fik 1200 mg

Agenerase to gange daglig. Der blev ikke givet en samtidig lav dosis af ritonavir. Flertallet af de PI-

tilvænnede patienter havde tidligere været behandlet med mindst en (78 %) eller to (42 %) af de

NRTI’er, der blev administeret samtidig med Agenerase. Ved uge 48 havde cirka 25 % af patienterne

plasma HIV-1-RNA < 10,000 kopier/ml og 9 % < 400 kopier/ml med en medianændring fra baseline i

CD4+-celletal på 26 celler/mm

(n = 74).

På baggrund af disse data bør fordelen ved behandling med ikke-boostet Agenerase nøje overvejes,

når behandlingen af PI-tilvænnede børn skal optimeres.

Der er ingen data om effekten af boostet Agenerase hos børn.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Amprenavir absorberes hurtigt og godt efter peroral administration. Den absolutte

biotilgængelighed er ukendt, da der ikke findes en acceptabel intravenøs formulering til anvendelse

hos mennesker. Cirka 90 % af en oral administreret strålemærket amprenavir dosis blev udskilt i

urinen og fæces, primært som amprenavir metabolitter. Efter peroral administration er den

gennemsnitlige tid (t

) til maksimale serumkoncentrationer af amprenavir mellem 1-2 timer for

kapslerne og ca. 0,5 til 1 time for den orale opløsning. Et andet toppunkt ses efter 10 til 12 timer og

kan skyldes enten forsinket absorption eller enterohepatisk recirkulation.

Ved terapeutiske doser (1200 mg 2 gange daglig) er den maksimale gennemsnitlige steady state

koncentration (C

max,ss

) for amprenavir kapsler 5,36

g/ml (0,92-9,81), og den minimale steady state

koncentration (C

min,ss

) er 0,28

g/ml (0,12-0,51). AUC over et doseringsinterval på 12 timer er i

gennemsnit 18,46

g.·h/ml (3,02-32,95).

De bløde kapsler på 50 mg og 150 mg er vist at være bioækvivalente. Biotilgængeligheden af den

orale opløsning ved ækvivalente doser er mindre end for kapslerne med AUC og C

henholdsvis ca.

14 % og 19 % lavere (se afsnit 4.2).

AUC og C

for amprenavir blev forøget med henholdsvis 64 % og 508 % og C

blev nedsat med

30 %, når ritonavir (100 mg 2 gange daglig) blev administreret sammen med amprenavir (600 mg 2

gange daglig) sammenlignet med værdier opnået efter indgift af amprenavir i doseringen 1200 mg 2

gange daglig.

Selv om administration af amprenavir sammen med mad giver en reduktion af AUC på 25 %, har det

ingen virkning på koncentrationen af amprenavir 12 timer efter indtagelse (C

). Så selv om mad

påvirker både absorptionsgraden og -hastigheden, påvirkes den minimale steady state koncentration

min,ss

) ikke af fødeindtagelse.

Distribution:

Det tilsyneladende fordelingsvolumen er ca. 430 liter (6 l/kg ved estimeret legemsvægt

på 70 kg), hvilket indikerer et stort fordelingsvolumen ved at amprenavir nemt trænger ud i væv uden

for den systemiske cirkulation. Koncentrationen af amprenavir i cerebrospinalvæsken er mindre end

1 % af plasmakoncentrationen.

in vitro

-undersøgelser er proteinbindingen af amprenavir ca. 90 %. Amprenavir er primært bundet til

alfa-1-syreglycoprotein (AAG), men også til albumin. Det er vist, at koncentrationerne af AAG falder

under det antiretrovirale behandlingsforløb. Denne ændring vil nedsætte den totale koncentration af

aktivt stof i plasma. Mængden af ubundet amprenavir, som er den aktive del, er dog formentlig

uændret. Mens den absolutte koncentration af frit aktivt stof forbliver konstant, svinger procenten af

frit aktivt stof direkte med den totale koncentration af aktivt stof ved steady state og går fra C

max,ss

min,ss

i løbet af doseringsintervallet. Dette vil resultere i svingning af det tilsyneladende

fordelingsvolumen for totalt aktivt stof, men fordelingsvolumen for frit aktivt stof ændres ikke.

Der ses generelt ingen klinisk signifikante interaktioner med fortrængning på bindingsstedet for

lægemidler, som primært er bundet til AAG. Derfor er interaktioner med amprenavir som følge af

fortrængning på proteinbindingsstedet yderst usandsynlige.

Metabolisme:

Amprenavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og mindre end 3 % udskilles

uomdannet i urinen. Den primære metaboliseringsvej er via cytokrom P450 CYP3A4 enzymet.

Amprenavir er et substrat for og hæmmer af CYP3A4. Lægemidler, som inducerer, hæmmer eller er

substrater for CYP3A4, skal derfor bruges med forsigtighed, hvis de gives sammen med Agenerase (se

afsnit 4.3, 4.4 og 4.5).

Elimination:

Halveringstiden for plasmaeliminationen af amprenavir ligger fra 7,1 til 10,6 timer.

Denne halveringstid øges når Agenerase kapsler administreres sammen med ritonavir. Der er ingen

betydende akkumulering af aktivt stof efter multiple perorale doser af amprenavir (1200 mg 2 gange

daglig). Den primære eliminationsvej af amprenavir er hepatisk metabolisme med under 3 % udskilt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

uomdannet i urinen. Ca. 14 % af den indgivne dosis amprenavir findes som metabolitter og uomdannet

amprenavir i urinen og ca. 75 % i fæces.

Særlige populationer:

Pædiatriske:

Farmakokinetikken af amprenavir hos børn (fra 4 år) svarer til den hos voksne.

Doseringer med Agenerase kapsler 20 mg/kg 2 gange daglig og 15 mg/kg 3 gange daglig medførte

lignende daglige plasmakoncentrationer af amprenavir som dem, der blev opnået ved dosering af

1200 mg 2 gange daglig til voksne. Biotilgængeligheden af amprenavir fra oral opløsning er 14 %

mindre end fra kapslerne. Agenerase kapsler og oral opløsning kan derfor ikke erstatte hinanden på

basis af milligram til milligram.

Ældre:

Farmakokinetikken af amprenavir er ikke undersøgt hos patienter over 65 år.

Nedsat nyrefunktion:

Patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt specifikt. Mindre end 3 %

af den terapeutiske dosis af amprenavir udskilles uomdannet i urinen. Indvirkningen af nedsat

nyrefunktion på eliminationen af amprenavir burde være minimal. Det vurderes derfor, at initial

dosisjustering ikke er nødvendig. Nyrernes udskillelse af ritonavir er ligeledes forsvindende lille, og

derfor vurderes betydningen af nedsat nyrefunktion på eliminationen af amprenavir og ritonavir til at

være minimal.

Nedsat leverfunktion:

Farmakokinetikken af amprenavir er signifikant ændret hos patienter med

moderat til svært nedsat leverfunktion. AUC var næsten tredoblet hos patienter med moderat

insufficiens og firedoblet hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Clearance faldt også svarende

til ændringen i AUC. Dosis bør derfor nedsættes til disse patienter (se afsnit 4.2). Sådanne

dosisjusteringer vil medføre amprenavirkoncentrationer tilsvarende koncentrationer opnået hos raske

personer, som har fået 1200 mg amprenavir 2 gange daglig uden samtidig administration af ritonavir.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I langtidskarcinogenicitets studier med amprenavir sås benigne hepatocellulære adenoma hos hanner

ved 500 mg/kg/dag hos mus og ved 750 mg/kg/dag hos rotter. Disse doser svarede til 2,0 gange (for

mus) og 3,8 gange (for rotter) de doser, der gives til mennesker ved en dosering på 1200 mg

amprenavir 2 gange daglig. Forandringer i det hepatocellulære focus sås i hanmus ved doser på 275

mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag (mindst 2,0 gange større end den humane terapeutiske dosis).

En højere incidens af hepatocellulær carcinom sås hos alle hanmus i amprenavir

behandlingsgrupperne. Denne forøgelse var dog ikke statistisk signifikant ved passende tests og blev

ikke betragtet som relateret til administrationen af amprenavir. Mekanismen for de hepatocellulære

adenoma og carcinomer, som blev fundet i disse undersøgelser er ikke klarlagt og betydningen for

mennesker af de observeres effekter er usikker, men data fra kliniske forsøg og fra brug efter

markedsføringen om anvendelse hos mennesker tyder på, at disse data har klinisk betydning.

Amprenavir var ikke mutagent eller genotoksisk i en række genetiske toxicitets assays foretaget

in

vivo

in vitro

herunder bakterielle tilbagemutations (Ames) test, muselymfomcelletest,

mikronukleusundersøgelse hos rotter og kromosomafvigelsesprøve med perifere, humane lymfocytter.

I toksikologiske undersøgelser hos voksne dyr begrænsede klinisk relevante fund sig til leveren og til

gastrointestinale forstyrrelser. Levertoksiciteten bestod af stigning i leverenzymer, levervægt og

mikroskopiske fund inklusive nekrose af hepatocytter. Denne levertoksicitet kan monitoreres og

detekteres under klinisk brug ved måling af ASAT, ALAT og alkalisk fosfataseaktivitet. Der er dog

ikke set betydende levertoksicitet hos patienter behandlet i kliniske undersøgelser, hverken under

administration af Agenerase eller efter seponering.

Amprenavir påvirkede ikke fertiliteten.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der fandtes ingen lokal toksicitet eller noget sensibiliseringspotentiale i dyreundersøgelser, men der er

set let øjenirritation hos kaniner.

Toksicitetsundersøgelser hos unge dyr, som blev behandlet fra de var 4 dage gamle, resulterede i høj

mortalitet hos både kontroldyr og dem, der fik amprenavir. Disse resultater antyder, at unge dyr

mangler fuldt udviklede metaboliseringsveje, der gør dem i stand til at udskille amprenavir eller nogle

kritiske bestanddele af formuleringen (f.eks. propylenglycol, PEG 400). Muligheden for anafylaktisk

reaktion over for PEG 400 kan dog ikke udelukkes. Sikkerheden og effekten af Agenerase til børn

under 4 år er endnu ikke slået fast i kliniske undersøgelser.

Hos drægtige mus, kaniner og rotter sås ingen større påvirkning af den embryo-føtale udvikling. Ved

systemiske plasmaeksponeringer, der lå væsentlig under (kaniner) eller ikke meget over (rotter) den

forventede humane eksponering ved terapeutisk dosering, sås imidlertid en række mindre ændringer,

herunder forlænget thymus og mindre skeletafvigelser, hvilket antyder forsinket udvikling. En

dosisafhængig stigning i vægten af placenta sås hos både kaniner og rotter, hvilket antyder en

påvirkning af placentas funktion. Det anbefales derfor, at kvinder i den fertile alder, som får

Agenerase, anvender effektiv svangerskabsforebyggelse (f.eks. barrieremetoder).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselskal:

gelatine,

glycerol,

opløsning af d-sorbitol (E420) og sorbitaner,

titandioxid,

rødt prægeblæk.

Kapselindhold:

d-alfatocopherylpolyethylenglycol 1000 succinat (TPGS),

macrogol 400 (PEG 400),

propylenglycol.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

Hold beholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvide High Density Polyethylene (HDPE)-beholdere med 480 kapsler.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinier.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/148/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. oktober 2000

Fornyelse af tilladelsen: 17. november 2005

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Agenerase 150 mg bløde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver kapsel indeholder 150 mg amprenavir.

Hjælpestoffer:

d-sorbitol (E420)

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Kapsler, bløde.

Aflange, uigennemsigtige, off-white til flødefarvede og mærket "GX CC2".

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Agenerase, i kombination med andre antiretrovirale mindler, er indiceret til behandling af HIV-1-

inficerede voksne og børn over 4 år, som tidligere er behandlet med proteasehæmmere (PI’er).

Agenerase kapsler bør normalt administreres sammen med en lav dosis af ritonavir for at booste

effekten af amprenavir (se afsnit 4.2 og 4.5). Valget af amprenavir bør baseres på individuel testning

af virusresistens og patientens tidligere behandling (se afsnit 5.1).

Fordelen ved Agenerase sammen med en booster dosis af ritonavir er ikke påvist hos patienter, som

ikke tidligere er behandlet med proteasehæmmere (se afsnit 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes af en læge med erfaring i behandling af HIV-infektion.

Vigtigheden af at overholde hele det anbefalede doseringsregime bør understreges over for samtlige

patienter.

Agenerase administreres oralt og kan tages med eller uden mad.

Agenerase findes også som en oral opløsning til børn eller voksne, som ikke kan synke kapsler.

Biotilgængeligheden af amprenavir fra oral opløsning er 14 % mindre end fra kapslerne. Agenerase

kapsler og oral opløsning kan derfor ikke erstatte hinanden på basis af milligram til milligram (se

afsnit 5.2 ).

Voksne og unge på 12 år og derover (over 50 kg legemsvægt):

Den anbefalede dosis af Agenerase

kapsler er 600 mg 2 gange daglig sammen med 100 mg ritonavir 2 gange daglig og i kombination med

andre antiretrovirale midler.

Hvis Agenerase kapsler anvendes uden samtidig indgift af ritonavir, bør højere doser af Agenerase

indgives (1200 mg 2 gange daglig).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Børn (4 til 12 år) og patienter under 50 kg legemsvægt:

Den anbefalede dosis Agenerase kapsler er 20

mg/kg legemsvægt 2 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale midler, uden at den totale

daglige dosis overstiger 2400 mg.

Farmakokinetikken, effekten og sikkerheden af Agenerase i kombination med lave doser af ritonavir

eller andre proteasehæmmere er endnu ikke vurderet hos børn. Derfor bør sådanne kombinationer

undgås til børn.

Børn under 4 år: Agenerase bør ikke anvendes til børn under 4 år p.g.a. manglende dokumentation for

sikkerhed og virkning (se afsnit 5.2).

Ældre:

Farmakokinetikken, effekten og sikkerheden af amprenavir er ikke undersøgt hos patienter

over 65 år (se afsnit 5.2).

Nedsat nyrefunktion: Dosisjustering vurderes ikke at være nødvendig hos patienter med nedsat

nyrefunktion (se afsnit 5.2).

Nedsat leverfunktion: Den primære metaboliseringsvej for amprenavir er via leveren. Agenerase

kapsler bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion. Klinisk effekt og

sikkerhed er ikke fastlagt hos denne patientgruppe. For patienter med nedsat leverfunktion findes

farmakokinetiske data for brugen af Agenerase kapsler uden samtidig administration af ritonavir. Ud

fra farmakokinetiske data bør dosis reduceres til 450 mg 2 gange daglig til voksne patienter med

moderat nedsat leverfunktion og til 300 mg 2 gange daglig til voksne patienter med svært nedsat

leverfunktion. Der kan ikke gives doseringsanbefalinger til børn med nedsat leverfunktion (se afsnit

5.2).

Brugen af amprenavir i kombination med ritonavir er ikke undersøgt for patienter med nedsat

leverfunktion. Der kan derfor ikke gives doseringsanbefalinger til denne kombination. Samtidig

administration af ovennævnte bør anvendes med forsigtighed til patienter med mild og moderat nedsat

leverfunktion og er kontraindiceret til patienter med svært nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof amprenavir eller over for et eller flere af hjælpestofferne i

Agenerase kapsler.

Agenerase må ikke administreres samtidig med præparater med smalt terapeutisk vindue, og som er

substrater for cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administration kan resultere i kompetitiv

hæmning af metabolismen af disse lægemidler og skabe grundlag for alvorlige og/eller livstruende

bivirkninger såsom hjertearytmier (f.eks. amiodaron, bepridil, quinidin, terfenadin, astemizol, cisaprid,

pimozid), respiratorisk depression og/eller forlænget sedation (f.eks. oral triazolam og oral midazolam

(se afsnit 4.5 mht parenteral midazolam)), perifere vasospasmer eller iskæmi og iskæmi i andre væv,

herunder iskæmi i hjernen henholdsvis hjertet (f.eks. ergotaminderivater).

Agenerase i kombination med ritonavir er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat

leverfunktion.

Samtidig behandling med Agenerase og lavdosis ritonavir i kombination med rifampicin er

kontraindiceret (se afsnit 4.5).

Samtidig administration af Agenerase og ritonavir må ikke kombineres med lægemidler med smalt

terapeutisk vindue, som er afhængige af CYP2D6 metabolisme, f.eks. flecainid og propafenon (se

afsnit 4.5).

Naturprodukter indeholdende perikon (

Hypericum perforatum

) må ikke anvendes samtidig med

amprenavir på grund af risikoen for fald i plasmakoncentrationerne og reduceret klinisk effekt af

amprenavir (se afsnit 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter bør orienteres om, at Agenerase eller enhver anden nuværende antiretroviral behandling ikke

kurerer HIV. De kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af HIV-

infektionen. Det er ikke påvist, at nuværende antiretroviral behandling, herunder Agenerase,

forebygger risikoen for at overføre HIV til andre gennem seksuel kontakt eller gennem smittet blod.

Der bør fortsat tages passende forholdsregler.

Ud fra foreliggende farmakodynamiske data, bør amprenavir bruges i kombination med mindst 2

andre antiretrovirale midler. Resistente virus fremkommer hurtigt, når amprenavir gives som

monoterapi (se afsnit 5.1). Agenerase kapsler bør normalt administreres sammen med en lav dosis af

ritonavir og i kombination med andre antiretrovirale midler (se afsnit 4.2).

Leversygdom

Sikkerheden og effekten af amprenavir er ikke klarlagt hos patienter med underliggende

leversygdomme. Brugen af Agenerase kapsler i kombination med ritonavir er kontraindiceret hos

patienter med svært nedsat leverfunktion (se afsnit 4.3). Patienter med kronisk hepatitis B eller C

behandlet med antiretroviral kombinationsterapi har øget risiko for alvorlige og potentielt fatale

leverpåvirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale midler, henvises til

oplysninger om disse produkter.

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm leverfunktion i

forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter bør kontrolleres i henhold til

standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdommen hos disse patienter, bør afbrydelse

eller ophør af behandlingen overvejes.

Lægemidler – interaktioner

Samtidig brug af Agenerase med ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som

metaboliseres af CYP3A4, anbefales ikke, med mindre de potentielle fordele ved behandlingen

opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings

syndrom og binyrebarksuppression (se afsnit 4.5).

HMG-CoA reduktase hæmmerne lovastatin og simvastatin metaboliseres i udstrakt grad af CYP3A4.

Derfor kan samtidigt brug af Agenerase og simvastatin eller lovastatin ikke anbefales på grund af øget

risiko for udvikling af myopati herunder rhabdomyolyse. Selvom atorvastatin metaboliseres i mindre

grad af CYP3A4, bør der også her udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af Agenerase, og

dosisnedsættelse af atorvastatin bør overvejes. Hvis behandling med en HMG-CoA reduktasehæmmer

er indiceret, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se afsnit 4.5).

For nogle stoffer, der kan forårsage alvorlige eller livstruende bivirkninger, såsom carbamazepin,

phenobarbital, phenytoin, tricykliske antidepressiva og warfarin (mål International Normaliseret

Ratio) er koncentrationsmålinger tilgængelige. Dette burde minimere risikoen for potentielle

sikkerhedsproblemer ved samtidig anvendelse.

Samtidig brug af Agenerase og halofantrin eller lidocain (systemisk) er ikke anbefalet (se afsnit 4.5).

Krampestillende lægemidler (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin) skal bruges med forsigtighed.

Effekten af Agenerase kan være nedsat på grund af fald i plasmakoncentrationer af amprenavir hos

patienter, der samtidig bruger disse lægemidler (se afsnit 4.5).

Terapeutiske koncentrationsmålinger anbefales for immunosuppresive lægemidler (cyclosporin,

tacrolimus, rapamycin), når disse administreres samtidig med Agenerase (se afsnit 4.5).

Forsigtighed er tilrådet ved samtidig brug af Agenerase og PDE5 hæmmere (f.eks. sildenafil og

vardenafil) (se afsnit 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forsigtighed er tilrådet ved samtidig brug af Agenerase og delavirdin (se afsnit 4.5).

En nedsættelse af rifabutin dosis med mindst 50 % er anbefalet ved samtidig brug af Agenerase. Gives

ritonavir samtidig er yderligere dosisnedsættelse muligvis nødvendigt (se afsnit 4.5).

På grund af muligheden for metaboliske interaktioner med amprenavir, kan effekten af hormonal

antikonception ændres, men der foreligger ikke tilstrækkelig information til at forudsige hvorledes de

to stoffer vil interagere. Derfor anbefales alternativ sikker svangerskabsforebyggelse til kvinder i den

fertile alder (se afsnit 4.5).

Samtidig administration af amprenavir og methadon medfører en nedsættelse af koncentrationen af

methadon. Hvis methadon indgives samtidig med amprenavir, bør patienterne derfor overvåges for

opioid abstinenssyndrom, særligt hvis der også gives lav dosis ritonavir. Der kan ikke gives

anbefalinger for dosisjusteringer af amprenavir, når amprenavir gives samtidig med methadon.

Agenerase kapsler indeholder vitamin E (109 IU/150 mg kapsel), derfor anbefales ekstra vitamin E-

tilskud ikke.

Agenerase kapsler indeholder også sorbitol (E420). Patienter med sjældne arvelige problemer med

fructose intolerance bør ikke tage denne medicin.

På grund af muligheden for toksicitet af det høje indhold af propylenglycol i Agenerase oral opløsning

er denne formulering kontraindiceret til børn under 4 år og bør bruges med forsigtighed til visse andre

patientkategorier. Produktresuméet for Agenerase oral opløsning bør ses igennem for fyldige

oplysninger.

Udslæt/hudreaktioner

De fleste patienter med mildt eller moderat udslæt kan fortsætte med Agenerase. Egnede

antihistaminer (f.eks. cetirizindihydrochlorid) kan reducere kløe og fremskynde heling af udslættet.

Agenerase skal seponeres permanent, hvis udslættet er ledsaget af systemiske eller allergiske

symptomer, eller hvis slimhinderne er involveret (se afsnit 4.8).

Hyperglykæmi

Der er rapporteret om nyudviklet diabetes mellitus, hyperglykæmi eller forværring af eksisterende

diabetes mellitus hos patienter, der fik antiretroviral behandling inklusive proteasehæmmere. Hos

nogle af disse var hyperglykæmien alvorlig og i visse tilfælde også ledsaget af ketoacidose. Hos

mange af patienterne var der flere medicinske tilstande tilstede, heraf nogle som krævede behandling

med midler, der er forbundet med udvikling af diabetes mellitus eller hyperglykæmi. Blodets

glukoseindhold bør testes inden påbegyndelse af behandling med Agenerase og med periodiske

intervaller under behandlingen.

Lipodystrofi

Antiretroviral kombinationsbehandling er hos HIV patienter blevet forbundet med en omfordeling af

legemsfedt (lipodystrofi). Langtidskonsekvenserne er i øjeblikket ukendte. Kendskabet til

virkningsmekanismen er ufuldstændig. Det er blevet antaget, at der er en forbindelse mellem visceral

lipomatose og proteasehæmmere samt lipoatrofi og nucleosid revers transkriptase inhibitorer. En

højere risiko for at få lipodystrofi er blevet sat i forbindelse med individuelle faktorer som højere alder

og lægemiddelrelaterede faktorer som længere antiretroviral behandlingstid og ledsagende

metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør inkludere evaluering af fysiske tegn på

omfordeling af fedt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Øgede koncentrationer af lipider

Behandling med amprenavir har medført en stigning i koncentrationen af triglycerider og kolesterol.

Der bør foretages målinger af triglycerider og kolesterol inden påbegyndelse af behandling med

Agenerase og med periodiske intervaller under behandlingen, se afsnit 4.8.

Lipide dysfunktioner bør behandles i henhold til klinisk praksis.

Hæmofilipatienter

Der er rapporteret om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og hæmarthroner hos

hæmofilipatienter type A og B, som blev behandlet med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev

der givet ekstra faktor VIII. I over halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandling med

proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng

mistænkes, skønt virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Hæmofilipatienter bør derfor gøres

opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale mycobakterielle infektioner og

pneumocystis carinii

pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden HIV-sygdom

og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale

lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)).

Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge

læge.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er udført med amprenavir som eneste proteasehæmmer. Når amprenavir og

ritonavir co-administreres vil ritonavirs metaboliske interaktion tilsyneladende dominere, idet ritonavir

er en mere potent CYP3A4 hæmmer. Ritonavir hæmmer også CYP2D6 og inducerer CYP3A4,

CYP1A2, CYP2C9 og glucuronolsyl transferase. Den fulde information for ritonavir skal derfor

konsulteres, før påbegyndelse af kombinationsterapi med Agenerase og ritonavir.

Amprenavir og ritonavir metaboliseres primært i leveren af CYP3A4. Derfor kan lægemidler, som

enten deler denne metaboliseringsvej eller modificerer aktiviteten af CYP3A4, eventuelt ændre

farmakokinetikken af amprenavir. Tilsvarende kan amprenavir og ritonavir eventuelt modificere

farmakokinetikken af andre lægemidler, som deler denne metaboliseringsvej.

Associerede kontraindikationer (se afsnit 4.3)

CYP3A4 substrater med smalt terapeutisk indeks

Agenerase må ikke administreres samtidig med lægemidler med smalt terapeutisk vindue

indeholdende aktive stoffer, der er substrater for cytochrome P450

3A4 (CYP3A4)

. Samtidig

administration kan resultere i kompetitiv hæmning af metaboliseringen af disse aktive stoffer. Herved

øges deres plasmaniveau, hvilket kan medføre til alvorlige og /eller livstruende bivirkninger såsom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hjertearytmi (f.eks. amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, quinidin, terfanadin) eller

periferale vasospasmer eller iskæmi (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin).

CYP2D6 substrater med smalt terapeutisk index

Kombinationsbehandling med Agenerase og ritonavir må ikke administreres samtidig med lægemidler

indeholdende aktive substanser, der i høj grad er afhængige af CYP2D6 metabolismen, og for hvilke

en forøget plasmakoncentration er forbundet med alvorlige og/eller livstruende bivirkninger. Disse

aktive stoffer inkluderer flecainid og propafenon.

Rifampicin

Rifampicin er en potent CYP3A4 inducer og har vist sig at forårsage en reduktion i amprenavir AUC

med 82 %, hvilket kan føre til manglende virologisk effekt og resistensudvikling. Forsøg på at

modvirke denne reduktion i amprenavir AUC, ved at øge dosis af andre proteasehæmmere sammen

med ritonavir, resulterede i en højere forekomst af leverpåvirkninger. Rifampicin i kombination med

Agenerase og lavdosis ritonavir er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

PerikonPerikon (

Hypericum perforatum

Serumkoncentrationer af amprenavir kan reduceres ved samtidig anvendelse af naturlægemidler

indeholdende perikonperikon (

Hypericum perforatum

). Virkningen skyldes, at perikonperikon

inducerer de medikamentelle metaboliseringsenzymer. Naturlægemidler indeholdende perikonperikon

bør derfor ikke gives samtidig med Agenerase. Hvis en patient allerede indtager perikonperikon bør

amprenavirniveau og om muligt virusniveau kontrolleres og behandlingen med perikonperikon

afbrydes. Niveauet af amprenavir kan stige ved afbrydelse af behandlingen med perikonperikon. Den

induktive effekt kan vedblive i op til 2 uger efter ophør af behandlingen med perikonperikon.

Andre kombinationer

Bemærk, følgende interaktionsdata er opnået hos voksne.

Antiretrovirale midler

Proteasehæmmere (PI)

Indinavir

: AUC, C

og C

for indinavir var nedsat med henholdsvis 38 %, 27 % og 22 %, når det

blev givet med amprenavir. Den kliniske relevans af disse ændringer er ukendt. AUC, C

og C

amprenavir var øget med henholdsvis 33 %, 25 % og 18 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne, når indinavir administreres sammen med amprenavir.

Saquinavir

: AUC, C

og C

for saquinavir var henholdsvis nedsat med 19 % og 48 % og øget med

21 %, når det blev givet med amprenavir. Den kliniske relevans af disse ændringer er ukendt. AUC,

og C

for amprenavir var nedsat med henholdsvis 32 %, 14 % og 37 %. Dosisjustering er ikke

nødvendig for nogen af lægemidlerne, når saquinavir administreres sammen med amprenavir.

Nelfinavir

: AUC, C

og C

for nelfinavir var øget med henholdsvis 15 %, 14 % og 12 %, når det

blev givet med amprenavir. C

for amprenavir var nedsat med 14 %, mens AUC og C

var øget

med henholdsvis 9 % og 189 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når

nelfinavir administreres sammen med amprenavir (se også efavirenz nedenfor).

Ritonavir

: AUC og C

for amprenavir blev forøget med henholdsvis 64 % og 508 % og C

blev

nedsat med 30 %, når ritonavir (100 mg 2 gange daglig) blev administreret sammen med amprenavir

kapsler (600 mg 2 gange daglig), sammenlignet med værdier opnået efter administration af amprenavir

kapsler i doseringen 1200 mg 2 gange daglig. I kliniske undersøgelser er der blevet anvendt doser på

600 mg amprenavir 2 gange daglig og 100 mg ritonavir 2 gange daglig, hvilket bekræfter sikkerheden

og effekten af dette regime.

Lopinavir/ritonavir (Kaletra):

I en åben ikke-fastende farmakokinetisk undersøgelse mindskedes AUC,

og C

for lopinavir med henholdsvis 38 %, 28 % og 52 %, når amprenavir (750 mg 2 gange

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

daglig) blev givet i kombination med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir 2 gange daglig). I

den samme undersøgelse øgedes AUC, C

og C

for amprenavir med henholdsvis 72 %, 12 % og

483 % sammenlignet med værdier efter standard doser af amprenavir (1200 mg 2 gange daglig).

Amprenavir plasma C

værdier opnået med kombinationen af amprenavir (600 mg 2 gange daglig)

og Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir 2 gange daglig) var ca. 40-50 % lavere end da

amprenavir (600 mg 2 gange daglig) blev givet i kombination med ritonavir (100 mg 2 gange daglig).

Ved at give yderligere ritonavir til amprenavir plus Kaletra regimet øges lopinavir C

værdierne, men

ikke amprenavir C

værdierne. Der kan ikke gives anbefalinger vedrørende dosering ved samtidig

administration af amprenavir og Kaletra, men hyppig monitorering anbefales, da sikkerhed og effekt

af denne kombination er uafklaret.

Nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere (NRTI)

Zidovudin

: AUC og C

for zidovudin var øget med henholdsvis 31 % og 40 %, når det blev givet

med amprenavir. AUC og C

for amprenavir var uændrede. Dosisjustering er ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne, når zidovudin administreres sammen med amprenavir.

Lamivudin: AUC og C

for henholdsvis lamivudin og amprenavir var begge uændrede, når disse

lægemidler blev givet samtidigt. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når

lamivudin administreres sammen med amprenavir.

Abacavir

: AUC, C

og C

for abacavir var uændrede, når det blev givet med amprenavir. AUC,

og C

for amprenavir var øget med henholdsvis 29 %, 27 % og 47 %. Dosisjustering er ikke

nødvendig for nogen af lægemidlerne, når abacavir administreres sammen med amprenavir.

Didanosin

: Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med Agenerase i kombination med

didanosin. På grund af dets indhold af antacida anbefales det dog, at didanosin og Agenerase

administreres med mindst én times mellemrum (se antacida nedenfor).

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI)

Efavirenz

Det er set, at efavirenz har nedsat

, AUC og C

min,ss

for amprenavir med ca. 40 % hos

voksne. Når amprenavir gives i kombination med ritonavir, kompenseres effekten af efavirenz af

ritonavirs farmakokinetiske boostereffekt. Hvis efavirenz derfor gives i kombination med amprenavir

(600 mg 2 gange daglig) og ritonavir (100 mg 2 gange daglig) er dosisjustering ikke nødvendig.

Hvis efavirenz gives sammen med amprenavir og nelfinavir, er dosisjustering ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne.

Behandling med efavirenz i kombination med amprenavir og saquinavir kan ikke anbefales, da

ekspositionen af begge proteasehæmmere ville være nedsat.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for samtidig administration af amprenavir og andre

proteasehæmmere og efavirenz til børn. Sådanne kombinationer bør undgås til patienter med nedsat

leverfunktion.

Nevirapin

: Påvirkningen af nevirapin på andre proteasehæmmere og de få data, som er tilgængelige,

tyder på at nevirapin kan nedsætte serumkoncentrationerne af amprenavir.

Delavirdin: Ved samtidig indgift af delavirdin og amprenavir blev AUC, C

og C

for delavirdin

mindsket med henholdsvis 61 %, 47 % og 88 %, mens AUC, C

og C

for amprenavir blev øget

med henholdsvis 130 %, 40 % og 125 %. Der findes ikke doseringsvejledninger for samtidig

administration af amprenavir og delavirdin. Det anbefales at udvise forsigtighed ved samtidig

administration af disse lægemidler, da effekten af delavirdin kan være nedsat på grund af

subtrapeutiske plasmakoncentrationer.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for samtidig administration af amprenavir og ritonavir i

kombination med delavirdine. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af disse medicinal-

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

produkter samtidig. Klinisk og virologisk monitorering bør foretages og følges nøje, idet det er svært

at forudsige effekten af den samtidige administration af amprenavir og ritonavir på delavirdine.

Antibiotika/svampemidler

Rifabutin

: Samtidig administration af amprenavir og rifabutin resulterede i en øgning på 193 % for

rifabutin AUC og en øgning i rifabutin-relaterede bivirkninger. Øgningen i plasmaconcentrationen af

rifabutin stammer sandsynligvis fra amprenavirs hæmning af CYP3A4-medieret metabolisme af

rifabutin. Når det er klinisk nødvendigt at administrere rifabutin samtidig med Agenerase, er en

dosisreduktion for rifabutin på mindst halvdelen af den anbefalede dosis tilrådelig, men der er ingen

tilgængelige kliniske data. Samtidig administration af ritonavir kan resultere i en endnu større stigning

i koncentrationen af rifabutin.

Clarithromycin

: AUC og C

for clarithromycin var uændrede og C

nedsat med 10 %, når det blev

givet med amprenavir. AUC, C

og C

for amprenavir var øget med henholdsvis 18 %, 39 % og

15 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når clarithromycin administreres

sammen med amprenavir. Samtidig administration af ritonavir kan resultere i en endnu større stigning

i koncentrationen af clarithromycin.

Erythromycin

: Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med Agenerase i kombination med

erythromycin. Ved samtidig administration kan plasmakoncentrationerne for begge lægemidler dog

eventuelt øges.

Ketoconazol/Itraconazol: AUC og C

for ketoconazol var øget med henholdsvis 44 % og 19 %, når

stoffet blev givet sammen med amprenavir alene. AUC og C

for amprenavir var henholdsvis øget

med 31 % og nedsat med 16 %. Koncentrationen af itraconazol forventes at at stige på samme vis som

koncentration af ketonazol. I de tilfælde hvor ketoconazol eller itraconazal administreres sammen med

amprenavir er en dosisjustering ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne. Samtidig administration af

fosamprenavir 700 mg i kombination med ritonavir 100 mg 2 gange daglig og ketoconazol 200 mg én

gang daglig forøgede plasma C

for ketoconazol med 25 %. AUC(0-

) blev forøget til værdier 2,69

gange større end dem observeret ved administration af ketoconazol 200 mg én gang daglig uden

samtidig administration af fosamprenavir med ritonavir. C

, AUC og C

for amprenavir var

uforandret. Høje doser af ketoconazol og af itraconazol (>200 mg/dag) frarådes i de tilfælde, hvor de

to stoffer anvendes samtidig med Agenerase i kombination med ritonavir.

Andre mulige interaktioner

Andre lægemidler som anført nedenfor, herunder eksempler på substrater, hæmmere eller induktorer

for CYP3A4, kan føre til interaktioner, når de gives med Agenerase. Den kliniske betydning af disse

mulige interaktioner er ukendt og er ikke undersøgt. Patienter bør derfor monitoreres for toksiske

reaktioner knyttet til disse lægemidler, når de gives i kombination med Agenerase.

Antacida

:

På baggrund af data fra andre proteasehæmmere, tilrådes det, at antacida ikke tages på

samme tid som Agenerase, da absorptionen kan forringes. Det anbefales, at antacida og Agenerase

administreres med mindst én times mellemrum.

Krampestillende aktive substanser

Samtidig administration af krampestillende aktive substanser,

kendt som enzymatiske induktorer (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital), og amprenavir kan føre

til nedsat plasmakoncentration af amprenavir. Disse kombinationer skal bruges med forsigtighed og

terapeutisk monitorering af koncentrationer er anbefalet (se afsnit 4.4).

Kalciumkanalblokkere

:

Amprenavir kan medføre øgede serumkoncentrationer af

calciumkanalblokkere som amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin,

nisoldipin og verapamil, hvilket muligvis vil medføre øget aktivitet og toksicitet af disse lægemidler.

Midler mod erektil dysfunktion:

På baggrund af data fra andre proteasehæmmere, bør der udvises

forsigtighed, hvis PDE5 hæmmere (f.eks. sildenafil og vardenafil) ordineres til patienter, der får

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Agenerase. Samtidig administration med Agenerase kan føre til en betydelig stigning i

plasmakoncentrationen af PDE5 hæmmerne og antallet af associerede bivirkninger, herunder

hypotension, synsforstyrrelser og priapismus (se afsnit 4.4).

Fluticasonpropionat (interaktion med ritonavir):

I et klinisk studie, hvor ritonavir 100 mg kapsler blev

givet 2 gange daglig samtidig med 50 µg intranasal fluticasonpropionat (4 gange daglig) i 7 dage til

raske personer, steg fluticasonpropionatplasmaniveauet signifikant, mens det interne kortisolniveau

faldt med cirka 86 % (90 % konfidensinterval 82-89 %). Større påvirkning kan forventes når

fluticasonpropionat inhaleres. Hos patienter, der fik ritonavir og inhaleret eller intranasalt fluticason-

propionat, er der rapporteret om systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder

Cushings syndrom og binyrebarksuppression, hvilke også kan forekomme med andre kortikosteroider,

som metaboliseres via P450 3A, for eksempel budesonid. Samtidig administration af Agenerase med

ritonavir og disse glukokortikoider anbefales derfor ikke, med mindre de potentielle fordele ved

behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider (se afsnit

4.4). Det bør overvejes at reducere dosis af glukokortikoidet samtidig med tæt monitorering af lokale

og systemiske bivirkninger eller at skifte til et glukokortikoid, som ikke er substrat for CYP3A4 (for

eksempel beclometason). I tilfælde af behandlingsophør med glukokortikoider skal nedtrapningen ske

gradvist over en længere periode. Påvirkningen af ritonavirplasmaniveauet ved systemisk høje

fluticasonkoncentrationer er endnu ukendt.

HMG-CoA reduktase hæmmere

:

HMG-CoA reduktase hæmmere, der primært metaboliseres af

CYP3A4 (f.eks. lovastation og simvastation), forventes at få en markant stigning af

plasmakoncentrationen ved samtidig administration med Agenerase. Da en øget koncentration af

HMG-CoA reduktase hæmmere kan forårsage myopati, herunder rhabdomyolyse, kan samtidig

administration med Agenerase ikke anbefales. Atorvastatin metaboliseres ikke i samme grad af

CYP3A4. Såfremt avestorvastatin anvendes sammen med Agenerase, bør atorvastatin anvendes i så

lav dosering som muligt. Pravastatin og fluvastatin metaboliseres ikke af CYP3A4, og der forventes

ikke interaktioner med proteasehæmmere. Hvis behandling med HMG-CoA reduktase hæmmere er

indiceret, anbefales behandling med pravastatin eller fluvastatin.

Immunosuppressive stoffer

: Hyppig terapeutisk koncentrationsmåling af

immunosuppressantniveauerne anbefales indtil niveauerne er stabiliserede, idet plasmakoncentrationen

af cyklosporin, rapamycin og tacrolimus kan være forhøjet, når stofferne administreres sammen med

amprenavir (se afsnit 4.4).

Midazolam:

Midazolam metaboliseres i stor udstrækning af CYP3A4. Samtidig administration af

Agenerase, med eller uden ritonavir, kan medføre en stor stigning i koncentrationen af dette

benzodiazepin. Der er ikke udført interaktionsanalyser af Agenerase i kombination med

benzodiazepiner. Data for andre CYP3A4-hæmmere indikerer, at midazolamkoncentrationen bliver

signifikant højere, når midazolam gives oralt. Derfor må Agenerase ikke anvendes i kombination med

oral midazolam (se afsnit 4.3), og der bør udvises forsigtighed, når Agenerase anvendes i kombination

med parenteral midazolam. Data for samtidig brug af parenteral midazolam og andre

proteasehæmmere indikerer en mulig 3-4 fold stigning i plasmaniveauet af midazolam. Hvis

Agenerase, med eller uden ritonavir, gives i kombination med parenteral midazolam, skal det gøres på

en intensivafdeling eller under tilsvarende forhold, som sikrer tæt klinisk monitorering og tilgængelig

medicinsk behandling i tilfælde af, at der skulle opstå respiratorisk depression og/eller forlænget

sedation. Dosisjustering af midazolam bør overvejes, specielt hvis der skal gives mere end en enkelt

dosis af midazolam.

Methadon og opioidderivater

:

Samtidig administration af methadon og amprenavir resulterede i en

nedsættelse af C

og AUC af den aktive methadon enantiomer (R-enantiomeren) på henholdsvis 25

% og 13 %, mens C

, AUC og C

for den inaktive enantiomer (S-enantiomeren) blev nedsat med

henholdsvis 48 %, 40 % og 23 %. Når methadon gives samtidig med amprenavir, bør patienter

overvåges for opioid abstinenssyndrom, særligt hvis der også gives lav dosis ritonavir.

Til sammenligning viste samtidig administration af methadon og amprenavir i en historisk ikke-

matched kontrolgruppe en nedsættelse af serum amprenavir AUC, C

og C

med henholdsvis 30

%, 27 % og 25 %. Der kan på nuværende tidspunkt ikke gives anbefalinger vedrørende justering af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

amprenavirdoseringen, når amprenavir gives samtidig med methadon på grund af den naturligt lave

reliabilitet af den ikke-matched historiske kontrol.

Orale antikoagulanter

: Når warfarin eller andre orale antikoagulanter administreres samtidig med

Agenerase, anbefales en øget monitorering af IRN (International Normaliseret Ratio) på grund af et

muligt fald eller en mulig stigning i deres anti-thrombotiske virkning (se afsnit 4.4).

Steroider:

Østrogener og progesteroner kan interagere med amprenavir. Den nuværende information

er dog ikke tilstrækkelig til at fastslå interaktionens art. Samtidig administration af 0,035 mg

ethinylestradiol og 1,0 mg norethidrom resulterede i et fald i AUC og C

for Agenerase på

henholdsvis 22 % og 20 %, C

var uændret. C

for ethinylestradiol steg med 32 %, mens AUC og

for norethidrom forøgedes med henholdsvis 18 % og 45 %. Alternative svangerskabsfore-

byggende metoder anbefales til kvinder i den frugtbare alder. Når ritonavir administreres samtidig kan

effekten på koncentrationen af de kontraceptive hormoner ikke forudsiges, og derfor anbefales andre

svangerskabsforebyggende metoder.

Tricykliske antidepressiva

: Effekten og bivirkninger af tricykliske antidepressiva bør overvåges

omhyggeligt, når disse (f.eks. desipramin og nortriptylin) anvendes samtidig med Agenerase (se afsnit

4.4)

.

Paroxetin

: Plasmakoncetrationen af paroxetin kan blive signifikant reduceret, når paroxetin

administreres samtidig med amprenavir og ritonavir. Mekanismen bag denne interaktion er ukendt.

Tidligere samtidige administrationer viste ingen ændring i de farmakokinetiske parametre for

amprenavir. Ved samtidig administration af paroxetin og Agenerase i kombination med ritonavir

anbefales det derfor at dosistitrere paroxetin. Dette gøres ud fra en klinisk vurdering af det

antidepressive respons. Patienter, der allerede er i behandling med en stabil dosis paroxetin, og som

påbegynder behandling med Agenerase og ritonavir, bør overvåges for antidepressivt respons.

Andre stoffer

:

Amprenavir kan øge plasmakoncentrationerne af andre stoffer. Dette inkluderer stoffer

som: clozapin, cimetidin, dapson og loratadin.

Visse stoffer (f.eks. lidocain (systemisk) og halofantrin) administreret samtidig med Agenerase kan

give alvorlige bivirkninger. Samtidig administration er ikke anbefalet (se afsnit 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Der foreligger ikke fyldestgørende data om brugen af amprenavir under graviditet. I

dyreforsøg er der observeret reproduktiv toksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker

er ukendt.

Dette lægemiddel bør kun anvendes under graviditet efter nøje afvejning af de potentielle fordele mod

den potentielle risiko for fosteret.

Amning:

Der er fundet amprenavirbeslægtet materiale i rottemælk, men det vides ikke, om

amprenavir udskilles i modermælk. En reproduktionsundersøgelse hos drægtige rotter, som blev

doseret fra tidspunktet for uterin implantation og til og med diegivningen, viste nedsatte øgninger i

legemsvægten hos afkommet i diegivningsperioden. Den systemiske eksposition hos moderdyrerne i

forbindelse med dette fund svarede til ekspositionen hos mennesker efter administration af den

anbefalede dosis. Den videre udvikling af afkommet, inklusive fertilitet og reproduktiv formåen, var

ikke påvirket af indgift af amprenavir til moderen.

Det anbefales derfor, at mødre undlader at amme deres spædbørn, mens de er i behandling med

Agenerase. Desuden anbefales det, at HIV-inficerede kvinder ikke ammer deres spædbørn for at undgå

at overføre HIV.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner (se afsnit 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.8

Bivirkninger

Sikkerheden ved Agenerase er undersøgt hos voksne og børn på mindst 4 år i kontrollerede kliniske

afprøvninger i kombination med forskellige andre antiretrovirale midler. Bivirkninger, som betragtes

forbundet med anvendelsen af Agenerase, er gastrointestinale symptomer, udslæt og oral/perioral

paræstesi. De fleste bivirkninger under behandling med Agenerase var af mild til moderat

sværhedsgrad, startede tidligt i forløbet og var sjældent begrænsende for behandlingen. For mange af

disse bivirkninger er det uklart, om de er relateret til Agenerase, til den øvrige behandling i kontrollen

af HIV sygdommen eller til selve sygdomsprocessen.

Sikkerhedsprofilen, som den tegner sig hos børn, er af samme karakter som hos voksne.

Bivirkninger er nævnt nedenfor fordelt efter MedDRA organklasser og frekvens. Frekvenserne er

defineret som:

Meget almindelig

1/10

Almindelig

1/100 til <1/10

Ikke almindelig

1/1000 til <1/100

Sjælden

1/10.000 til <1/1000

Placeringen af nedenfor nævnte bivirkninger med hensyn til frekvens er baseret på data fra kliniske

undersøgelser og postmarketing data.

Hovedvægten af nedenfor nævnte bivirkninger er set i 2 kliniske undersøgelser (PROAB3001,

PROAB3006) med PI-naive patienter, som modtog Agenerase 1200 mg 2 gange daglig. Virkninger

(grad 2-4), som er rapporteret af investigator som henførende til undersøgelsesmedicinen er inkluderet,

såvel som grad 3-4 behandlings relaterede abnormiteter set ved undersøgelser i laboratoriet.

Vær

opmærksom på, at der ikke er taget højde for baggrundsraten i comparator gruppen.

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hyperkolesterolæmi

Almindelig:

Forhøjede triglycerider, forhøjet amylase, abnorm fedtomfordeling, anorexi

Ikke almindelig:

Hyperglykæmi

Forhøjede triglycerider, forhøjet amylase og hyperglykæmi (grad 3-4) blev primært rapporteret hos

patienter med unormale udgangsværdier.

Forhøjet kolesterolniveau var grad 3-4 i intensitet.

Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med en omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi)

hos HIV patienter, herunder tab af subkutant fedt perifert og i ansigtet, øget intraabdominalt og

visceralt fedt, bryst hypertrofi og dorso-cervikal fedtophobning (buffalo hump).

Symptomer på unormal omfordeling af fedt var sjældne med amprenavir i PROAB3001. Kun ét

tilfælde (Buffalo hump) blev rapporteret blandt 113 (<1 %) patienter, som ikke før havde fået

antiretroviral behandling, og som fik amprenavir i kombination med lamivudin/zidovudin af en

middelvarighed på 36 uger. I undersøgelsen PROAB3006 blev der rapporteret 7 (3 %) tilfælde blandt

245 patienter, der tidligere havde fået NRTI, og som fik amprenavir, samt 27 tilfælde (11 %) ud af 241

patienter, som fik indinavir, i kombination med forskellige NRTI af en middelvarighed på 56 uger

(p<0,001).

Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med metaboliske abnormiteter såsom

hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens og hyperglykæmi og hyperlaktæmi (se

afsnit 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Humørsvingninger, depressive sygdomme

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Oral/perioral paræstesi, rystelser, søvnforstyrrelser

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Diarré, kvalme, flatulens, opkastning

Almindelig:

Mavesmerter, abdominalt ubehag, dyspeptiske symptomer, løs afføring

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjet transaminase

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi

Forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi blev primært rapporteret hos patienter med unormale

udgangsværdier. Næsten alle patienter med unormale leverfunktionsprøver var samtidig inficeret med

hepatitis B eller C virus.

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt

Ikke almindelig:

Angioødem

Sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Udslættene var sædvanligvis milde til moderate, erytematøse eller makulopapulære kutane eruptioner,

med eller uden pruritus. De forekom i den anden uge af behandlingen og svandt spontant inden for to

uger uden seponering af amprenavir. En højere incidens af udslæt blev rapporteret hos patienter

behandlet med amprenavir i kombination med efavirenz. Alvorlige eller livstruende hudreaktioner er

forekommet hos patienter i behandling med amprenavir (se afsnit 4.4).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Øget CPK, myalgi, myositis og sjældent rhabdomyolyse er rapporteret med proteasehæmmere, særligt

i kombination med nukleosidanaloger.

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden HIV-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af

osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se afsnit 4.4).

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner (se afsnit 4.4).

Hos patienter, som tidligere er behandlet med proteasehæmmere og i dag behandles med Agenerase

kapsler 600 mg 2 gange daglig og ritonavir 100 mg 2 gange daglig, var arten og hyppigheden af

bivirkningerne (grad 2-4) og grad 3/4 laboratorie abnormaliteterne i lighed med dem observeret for

patienter behandlet kun med Agenerase. Eneste undtagelse var forhøjet niveau af triglycerider og

CPK, som var meget almindelig forekommende hos patienter behandlet med både Agenerase og

ritonavir.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Der er begrænsede rapporter om overdosering med Agenerase. Hvis der forekommer overdosering,

bør patienten overvåges for tegn på toksicitet (se afsnit 4.8), og standard symptomatisk behandling

iværksættes om nødvendigt. Da amprenavir i udstrakt grad er proteinbundet, vil dialyse sandsynligvis

ikke hjælpe til nedsættelse af koncentrationen af amprenavir i blodet.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: proteasehæmmer, ATC-kode: J05A E05

Virkningsmekanisme

Amprenavir er en

kompetitiv hæmmer af HIV

-1-proteasen. Amprenavir binder til det aktive site på

HIV-1-proteasen og forebygger dermed spaltningen af viral gag og gag-pol polyprotein forstadier, og

der dannes umodne, ikke-infektiøse viruspartikler. Den antivirale

in vitro-

aktivitet, der er observeret

for fosamprenavir, skyldes tilstedeværelsen af spormængder af amprenavir.

Antiviral

in vitro-

aktivitet

Amprenavirs antivirale

in vitro-

aktivitet blev evalueret over for HIV-1-IIIB i både akut og kronisk

inficerede lymfoblastiske cellelinier (MT-4, CEM-CCRF, H9) og perifere blodlymfocytter. Den 50 %

hæmmende koncentration (IC

) for amprenavir varierede fra 0,012 til 0,08

M i akut inficerede celler

og var 0,41

M i kronisk inficerede celler (1

M = 0,50

g/ml). Sammenhængen mellem amprenavirs

in vitro-

anti-HIV-1-aktivitet og hæmningen af HIV-1-replikationen i mennesker kendes ikke.

Resistens

In vitro

HIV-1-isolater med en nedsat følsomhed over for amprenavir er fremkommet efter en række

in vitro

passager. Reduceret følsomhed over for amprenavir var associeret med virus, som havde udviklet

I50V, I84V, V32I+I47V eller I54M mutationer.

In vivo

a) ART-naive eller

PI-naive patienter

(Bemærk: Agenerase er ikke godkendt til ART-naive eller PI-naive patienter).

Adskillige behandlingsregimer både med og uden samtidig administration af ritonavir er undersøgt i

forbindelse med udviklingsprogrammet for amprenavir/fosamprenavir. Fra disse regimer er prøver fra

patienter med virologisk svigt blevet undersøgt og følgende fire resistensmønstre er fremkommet:

V32I+I47V, I50V, I54L/M og I84V. Følgende mutationer, som også kan bidrage til resistens, blev

ligeledes observeret: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P,

V77I, I85V og I93L.

De nævnte mutationer sås kun sjældent, når ART-naive patienter blev behandlet med de på nuværende

tidspunkt godkendte doser af fosamprenavir/ritonavir. Det samme er gældende for andre regimer

boostet med ritonavir. I studiet ESS100732 fik 16 ud af 434 ART-naive patienter, der blev behandlet

med 700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir to gange daglig, virologisk svigt efter 48 ugers

behandling. 14 af disse isolater blev genotypeanalyseret, hvoraf tre isolater havde mutationer med

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

proteaseresistens. En resistensmutation forekom i alle 3 isolater: henholdsvis K20K/R, I54I/L og

I93I/L.

Blandt de 59 involverede PI-naive patienter viste genotypeanalyser af isolater fra 13 ud af 14

pædiatriske patienter med virologisk svigt resistensmønstre, som var magen til dem observeret hos

voksne.

b) Patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er

Amprenavir

I forbindelse med studier af patienter, som fik behandling med PI’er, observeredes følgende

mutationer hos de patienter, der fik virologisk svigt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,

M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V,

I85V, L90M og I93L/M. Det drejede sig om PRO30017-studiet (600 mg amprenavir/100 mg ritonavir

2 gange daglig i sub-studie A og B med henholdsvis 80 og 37 patienter).

Fosamprenavir

I APV30003 og dets forlængelse APV30005 (700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir to gange daglig,

n = 107) blev patienter, der tidligere havde været behandlet med PI'er, fulgt. Følgende mutationer blev

påvist hos de patienter, der fik virologsik svigt i løbet af 96 uger: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I,

M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V og L90M.

I de pædiatriske studier APV20003 og APV29005 blev 67 patienter, der tidligere var behandlet med

PI’er, behandlet med fosamprenavir/ritonavir. Der belv fundet 22 isolater med virologisk svigt og

heraf havde ni patienter proteasemutationer, der var opstået som følge af behandling. Mutationprofilen

var magen til den set hos voksne patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er, behandlet med

fosamprenavir/ritonavir.

Analyser baseret på genotype-resistens-test

Genotypiske fortolkningssystemer kan bruges til at bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller

fosamprenavir/ritonavir hos personer med PI-resistente isolater. Den nuværende (Juli 2006) ANRS

AC-11-algoritme for fosamprenavir/ritonavir definerer resistens som tilstedeværelsen af mutationerne

V32I+I47A/V, eller I50V eller mindst fire af følgende mutationer: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V og L90M. Den er forbundet med øget fænotyperesistens

over for fosamprenavir i kombination med ritonavir samt som reduceret sandsynlighed for virologisk

respons (resistens). Når nyere data foreligger, kan konklusioner vedrørende relevansen af givne

mutationer eller mutationsmønstre ændre sig. Det anbefales derfor altid at konsultere de nyeste

fortolkningssystemer ved analyse af resultater fra resistenstest.

Analyser baseret på fænotype-resistens-test

Klinisk validerede fænotypiske fortolkningssystemer kan bruges i tilknytning til genotypiske data til at

bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI-

resistente isolater. Firmaer, der resistenstester og diagnostiserer, har udviklet klinisk fænotypiske ”cut-

offs” for FPV/RTV, som kan bruges til at fortolke resultater fra resistenstest.

Krydsresistens

HIV-1-isolater med en nedsat følsomhed over for amprenavir er selekteret efter en række

in vitro

passager. Nedsat følsomhed over for amprenavir var associeret med virus, som havde udviklet I50V,

I84V, V32I+I47V eller I54M-mutationer. Hvert af disse fire genetiske mønstre, som er forbundet med

nedsat følsomhed over for amprenavir, medfører krydsresistens over for ritonavir, mens følsomheden

over for indinavir, nelfinavir og saquinavir generelt er bevaret. På nuværende tidspunkt er der data om

krydsresistens mellem amprenavir og andre proteasehæmmere for alle fire resistensmønstre med

fosamprenavir. Mønstrene ses enten alene eller i kombination med andre mutationer. Baseret på data

fra 25 antiviral-naive patienter, der er blevet behandlet med et svigtende fosamprenavirregime (hvoraf

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

én udviste resistens over for lopinavir og saquinavir ved baseline og en anden over for tipranavir),

frembringer resistensmønstret, som er forbundet med amprenavir, begrænset krydsresistens over for

atazanavir/ritonavir (tre ud af 25 isolater), darunavir/ritonavir (fire ud af 25 isolater),

indinavir/ritonavir (en ud af 25 isolater), lopinavir/ritonavir (tre ud af 24 isolater), saquinavir (tre ud af

24 isolater) og tipranavir/ritonavir (fire ud af 24 isolater). Omvendt bevarer amprenavir aktivitet mod

nogle isolater med resistens over for andre PI’er. Den bevarede aktivitet afhænger af antallet og typen

af protease-resistente mutationer i isolaterne.

Antallet af mutationer, der har betydning for PI-resistens øges væsentligt, jo længere et regime med

svigtende proteasehæmmere fortsættes. Tidlig seponering af svigtende behandling anbefales for at

begrænse akkumulering af multiple mutationer, som kan være ugunstig for en efterfølgende

supplerende behandling.

Krydsresistens mellem amprenavir og revers transkriptasehæmmere er usandsynlig, da angrebspunktet

på enzymet er forskellig.

Agenerase anbefales ikke som monoterapi på grund af hurtig forekomst af resistente virus.

Klinisk erfaring

PI-tilvænnede voksne behandlet med boostede Agenerase kapsler

Beviset for effekten af Agenerase i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig er basseret på

studie PRO30017. PRO30017 er et randomiseret, åbent studie, hvor PI-tilvænnede voksne, der havde

haft virologisk svigt (viral load ≥ 1000 kopier/ml), fik enten Agenerase (600 mg to gange daglig) i

kombination med ritonavir (100 mg to gange daglig) og nukleosidanaloger (NRTI) eller

standardbehandling (SOC) med en PI som regel boostet med en lav dosis RTV.

Ethundredeogtreogtres (163) patienter blev inkluderet i PRO30017 delstudie A. Patienterne havde alle

virus, der var følsomme over for Agenerase, mindst en anden PI og mindst en NRTI. Den primære

analyse undersøgte non-inferioriteten af APV/r over for SOC-PI-gruppen med hensyn til den

tidsvægtede gennemsnitlige ændring fra baseline (AAUCMB) i plasma viral load (HIV-1-RNA) ved

uge 16. Der blev anvendt en non-inferioritetsmargin på 0,4 log10 kopier/ml.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Resultater ved uge 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29 %)

Lopinavir / RTV (36 %)

Saquinavir / RTV (20 %)

Forskel mellem

behandlingerne

Baselinekarakteristika

Median HIV-1-RNA

(log

kopier/ml)

(interval)

4,11 (2,51 – 5,97)

4,10 (2,34 – 6,07)

Median CD4

(celler/ml) (interval)

265 (8 – 837)

322 (36 – 955)

Antal af tidligere

anvendte PI’er [n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Median antal af

primære PI-mutationer

1,0 (interval 0 - 2)

1,0 (interval 0 - 2)

Antal af tidligere

anvendte NRTI’er

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Resultat

Middel plasma HIV-1-

RNA AAUCMB

(log

kopier/ml)

1,315

1,343

0,043

0,250; 0,335)

Plasma HIV-1 RNA

under 400 kopier/ml

21; 9)

”Intent To Treat” (Exponeret)-population: Observeret analyse

Middelstratificeret forskel

95 % konfidensinterval

Primære mutationer var, som defineret af IAS USA på det oprindelige analysetidspunkt i 2002;

D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Børn tidligere stærkt medicinerede, behandlet med ikke-boostet Agenerase

Beviset for effekten af ikke-boostet Agenerase blev baseret på to ukontrollerede kliniske studier med

288 HIV-inficerede børn mellem 2 og 18 år. 152 af de 288 børn var tidligere behandlet med PI’er.

Studiet undersøgte Agenerase oral opløsning og kapsler ved doser på 15 mg/kg tre gange daglig, 20

mg/kg tre gange daglig, 20 mg/kg to gange daglig og 22,5 mg/kg to gange daglig, selv om flertallet fik

20 mg/kg to gange daglig. De børn, som var mindst 13 år og som vejede mindst 50 kg, fik 1200 mg

Agenerase to gange daglig. Der blev ikke givet en samtidig lav dosis af ritonavir. Flertallet af de PI-

tilvænnede patienter havde tidligere været behandlet med mindst en (78 %) eller to (42 %) af de

NRTI’er, der blev administeret samtidig med Agenerase. Ved uge 48 havde cirka 25 % af patienterne

plasma HIV-1-RNA < 10,000 kopier/ml og 9 % < 400 kopier/ml med en medianændring fra baseline i

CD4+-celletal på 26 celler/mm

(n = 74).

På baggrund af disse data bør fordelen ved behandling med ikke-boostet Agenerase nøje overvejes,

når behandlingen af PI-tilvænnede børn skal optimeres.

Der er ingen data om effekten af boostet Agenerase hos børn.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Amprenavir absorberes hurtigt og godt efter peroral administration. Den absolutte

biotilgængelighed er ukendt, da der ikke findes en acceptabel intravenøs formulering til anvendelse

hos mennesker. Cirka 90 % af en oral administreret strålemærket amprenavir dosis blev udskilt i

urinen og fæces, primært som amprenavir metabolitter. Efter peroral administration er den

gennemsnitlige tid (t

) til maksimale serumkoncentrationer af amprenavir mellem 1-2 timer for

kapslerne og ca. 0,5 til 1 time for den orale opløsning. Et andet toppunkt ses efter 10 til 12 timer og

kan skyldes enten forsinket absorption eller enterohepatisk recirkulation.

Ved terapeutiske doser (1200 mg 2 gange daglig) er den maksimale gennemsnitlige steady state

koncentration (C

max,ss

) for amprenavir kapsler 5,36

g/ml (0,92-9,81), og den minimale steady state

koncentration (C

min,ss

) er 0,28

g/ml (0,12-0,51). AUC over et doseringsinterval på 12 timer er i

gennemsnit 18,46

g.·h/ml (3,02-32,95). De bløde kapsler på 50 mg og 150 mg er vist at være

bioækvivalente. Biotilgængeligheden af den orale opløsning ved ækvivalente doser er mindre end for

kapslerne med AUC og C

henholdsvis ca. 14 % og 19 % lavere (se afsnit 4.2).

AUC og C

for amprenavir blev forøget med henholdsvis 64 % og 508 % og C

blev nedsat med

30 %, når ritonavir (100 mg 2 gange daglig) blev administreret sammen med amprenavir (600 mg 2

gange daglig) sammenlignet med værdier opnået efter indgift af amprenavir i doseringen 1200 mg 2

gange daglig.

Selv om administration af amprenavir sammen med mad giver en reduktion af AUC på 25 %, har det

ingen virkning på koncentrationen af amprenavir 12 timer efter indtagelse (C

). Så selv om mad

påvirker både absorptionsgraden og -hastigheden, påvirkes den minimale steady state koncentration

min,ss

) ikke af fødeindtagelse.

Distribution:

Det tilsyneladende fordelingsvolumen er ca. 430 liter (6 l/kg ved estimeret legemsvægt

på 70 kg), hvilket indikerer et stort fordelingsvolumen ved at amprenavir nemt trænger ud i væv uden

for den systemiske cirkulation. Koncentrationen af amprenavir i cerebrospinalvæsken er mindre end

1 % af plasmakoncentrationen.

in vitro

-undersøgelser er proteinbindingen af amprenavir ca. 90 %. Amprenavir er primært bundet til

alfa-1-syreglycoprotein (AAG), men også til albumin. Det er vist, at koncentrationerne af AAG falder

under det antiretrovirale behandlingsforløb. Denne ændring vil nedsætte den totale koncentration af

aktivt stof i plasma. Mængden af ubundet amprenavir, som er den aktive del, er dog formentlig

uændret. Mens den absolutte koncentration af frit aktivt stof forbliver konstant, svinger procenten af

frit aktivt stof direkte med den totale koncentration af aktivt stof ved steady state og går fra C

max,ss

min,ss

i løbet af doseringsintervallet. Dette vil resultere i svingning af det tilsyneladende

fordelingsvolumen for totalt aktivt stof, men fordelingsvolumen for frit aktivt stof ændres ikke.

Der ses generelt ingen klinisk signifikante interaktioner med fortrængning på bindingsstedet for

lægemidler, som primært er bundet til AAG. Derfor er interaktioner med amprenavir som følge af

fortrængning på proteinbindingsstedet yderst usandsynlige.

Metabolisme:

Amprenavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og mindre end 3 % udskilles

uomdannet i urinen. Den primære metaboliseringsvej er via cytokrom P450 CYP3A4 enzymet.

Amprenavir er et substrat for og hæmmer af CYP3A4. Lægemidler, som inducerer, hæmmer eller er

substrater for CYP3A4, skal derfor bruges med forsigtighed, hvis de gives sammen med Agenerase (se

afsnit 4.3, 4.4 og 4.5).

Elimination:

Halveringstiden for plasmaeliminationen af amprenavir ligger fra 7,1 til 10,6 timer.

Denne halveringstid øges når Agenerase kapsler administreres sammen med ritonavir. Der er ingen

betydende akkumulering af aktivt stof efter multiple perorale doser af amprenavir (1200 mg 2 gange

daglig). Den primære eliminationsvej af amprenavir er hepatisk metabolisme med under 3 % udskilt

uomdannet i urinen. Ca. 14 % af den indgivne dosis amprenavir findes som metabolitter og uomdannet

amprenavir i urinen og ca. 75 % i fæces.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Særlige populationer:

Pædiatriske:

Farmakokinetikken af amprenavir hos børn (fra 4 år) svarer til den hos voksne.

Doseringer med Agenerase kapsler 20 mg/kg 2 gange daglig og 15 mg/kg 3 gange daglig medførte

lignende daglige plasmakoncentrationer af amprenavir som dem, der blev opnået ved dosering af

1200 mg 2 gange daglig til voksne. Biotilgængeligheden af amprenavir fra oral opløsning er 14 %

mindre end fra kapslerne. Agenerase kapsler og oral opløsning kan derfor ikke erstatte hinanden på

basis af milligram til milligram.

Ældre:

Farmakokinetikken af amprenavir er ikke undersøgt hos patienter over 65 år.

Nedsat nyrefunktion:

Patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt specifikt. Mindre end 3 %

af den terapeutiske dosis af amprenavir udskilles uomdannet i urinen. Indvirkningen af nedsat

nyrefunktion på eliminationen af amprenavir burde være minimal. Det vurderes derfor, at initial

dosisjustering ikke er nødvendig. Nyrernes udskillelse af ritonavir er ligeledes forsvindende lille, og

derfor vurderes betydningen af nedsat nyrefunktion på eliminationen af amprenavir og ritonavir til at

være minimal.

Nedsat leverfunktion:

Farmakokinetikken af amprenavir er signifikant ændret hos patienter med

moderat til svært nedsat leverfunktion. AUC var næsten tredoblet hos patienter med moderat

insufficiens og firedoblet hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Clearance faldt også svarende

til ændringen i AUC. Dosis bør derfor nedsættes til disse patienter (se afsnit 4.2). Sådanne

dosisjusteringer vil medføre amprenavirkoncentrationer tilsvarende koncentrationer opnået hos raske

personer, som har fået 1200 mg amprenavir 2 gange daglig uden samtidig administration af ritonavir.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I langtidskarcinogenicitets studier med amprenavir sås benigne hepatocellulære adenoma hos hanner

ved 500 mg/kg/dag hos mus og ved 750 mg/kg/dag hos rotter. Disse doser svarede til 2,0 gange (for

mus) og 3,8 gange (for rotter) de doser, der gives til mennesker ved en dosering på 1200 mg

amprenavir 2 gange daglig. Forandringer i det hepatocellulære focus sås i hanmus ved doser på 275

mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag (mindst 2,0 gange større end den humane terapeutiske dosis).

En højere incidens af hepatocellulær carcinom sås hos alle hanmus i amprenavir

behandlingsgrupperne. Denne forøgelse var dog ikke statistisk signifikant ved passende tests og blev

ikke betragtet som relateret til administrationen af amprenavir. Mekanismen for de hepatocellulære

adenoma og carcinomer, som blev fundet i disse undersøgelser og betydningen for mennesker af de

observeres effekter er usikker, men data fra kliniske forsøg og fra brug efter markedsføringen om

anvendelse hos mennesker tyder på, at disse data har klinisk betydning. Amprenavir var ikke mutagent

eller genotoksisk i en række genetiske toxicitets assays foretaget

in vivo

in vitro

herunder

bakterielle tilbagemutations (Ames) test, muselymfomcelletest, mikronukleusundersøgelse hos rotter

og kromosomafvigelsesprøve med perifere, humane lymfocytter.

I toksikologiske undersøgelser hos voksne dyr begrænsede klinisk relevante fund sig til leveren og til

gastrointestinale forstyrrelser. Levertoksiciteten bestod af stigning i leverenzymer, levervægt og

mikroskopiske fund inklusive nekrose af hepatocytter. Denne levertoksicitet kan monitoreres og

detekteres under klinisk brug ved måling af ASAT, ALAT og alkalisk fosfataseaktivitet. Der er dog

ikke set betydende levertoksicitet hos patienter behandlet i kliniske undersøgelser, hverken under

administration af Agenerase eller efter seponering.

Amprenavir påvirkede ikke fertiliteten.

Der fandtes ingen lokal toksicitet eller noget sensibiliseringspotentiale i dyreundersøgelser, men der er

set let øjenirritation hos kaniner.

Toksicitetsundersøgelser hos unge dyr, som blev behandlet fra de var 4 dage gamle, resulterede i høj

mortalitet hos både kontroldyr og dem, der fik amprenavir. Disse resultater antyder, at unge dyr

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

mangler fuldt udviklede metaboliseringsveje, der gør dem i stand til at udskille amprenavir eller nogle

kritiske bestanddele af formuleringen (f.eks. propylenglycol, PEG 400). Muligheden for anafylaktisk

reaktion over for PEG 400 kan dog ikke udelukkes. Sikkerheden og effekten af Agenerase til børn

under 4 år er endnu ikke slået fast i kliniske undersøgelser.

Hos drægtige mus, kaniner og rotter sås ingen større påvirkning af den embryo-føtale udvikling. Ved

systemiske plasmaeksponeringer, der lå væsentlig under (kaniner) eller ikke meget over (rotter) den

forventede humane eksponering ved terapeutisk dosering, sås imidlertid en række mindre ændringer,

herunder forlænget thymus og mindre skeletafvigelser, hvilket antyder forsinket udvikling. En

dosisafhængig stigning i vægten af placenta sås hos både kaniner og rotter, hvilket antyder en

påvirkning af placentas funktion. Det anbefales derfor, at kvinder i den fertile alder, som får

Agenerase, anvender effektiv svangerskabsforebyggelse (f.eks. barrieremetoder).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselskal:

gelatine,

glycerol,

opløsning af d-sorbitol (E420) og sorbitaner,

titandioxid,

rødt prægeblæk.

Kapselindhold:

d-alfatocopherylpolyethylenglycol 1000 succinat (TPGS),

macrogol 400 (PEG 400),

propylenglycol.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 ºC.

Hold beholderen tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

En eller to hvide High Density Polyethylene (HDPE)-beholdere med 240 kapsler.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendt lægemiddel bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/148/002

EU/1/00/148/003

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. oktober 2000

Fornyelse af tilladelsen: 17. november 2005

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Agenerase 15 mg/ml oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Agenerase oral opløsning indeholder amprenavir 15 mg/ml.

Hjælpestoffer:

Alle hjælpestoffer er anført under afsnit 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning.

Den o rale opløsning er klar, svagt gullig til gul med drue-, tyggegummi- og pebermyntesmagsstof.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Agenerase oral opløsning, i kombination med andre antiretrovirale midler, er indiceret til behandling

af HIV-1-inficerede voksne og børn over 4 år, som tidligere er behandlet med proteasehæmmere

(PI’er). Valget af amprenavir bør baseres på individuel testning af virusresistens og patientens tidligere

behandling (se afsnit 5.1).

Fordelen ved Agenerase oral opløsning boostet med ritonavir er ikke påvist hos PI-naive patienter og

hos patienter, der tidligere er behandlet med PI’er.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør indledes af en læge med erfaring i behandling af HIV-infektion.

Vigtigheden af at overholde hele det anbefalede doseringsregime bør understreges over for samtlige

patienter.

Agenerase oral opløsning administreres oralt og kan tages med eller uden mad.

Agenerase findes også som kapsler. Biotilgængeligheden af amprenavir fra oral opløsning er 14 %

mindre end fra kapslerne. Agenerase kapsler og oral opløsning kan derfor ikke erstatte hinanden på

basis af milligram til milligram (se afsnit 5.2).

Patienter bør ophøre med Agenerase oral opløsning ligeså snart de er i stand til at

synke kapslerne (se afsnit 4.4).

Børn på 4 år og derover som ikke er i stand til at synke Agenerase kapsler: Den anbefalede dosis

Agenerase oral opløsning er 17 mg (1,1 ml)/kg 3 gange daglig i kombination med andre antiretrovirale

midler, uden at den totale daglige dosis overstiger 2.800 mg (se afsnit 5.1).

De farmakokinetiske interaktioner mellem amprenavir og lave doser af ritonavir eller andre

proteasehæmmere er endnu ikke vurderet hos børn. Da der derfor ikke kan gives doseringsanbefa-

linger for kombinationen af Agenerase oral opløsning og lave doser af retronavir skal kombinationen

undgås til denne patientgruppe.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Børn under 4 år:

Agenerase oral opløsning er kontraindiceret til børn under 4 år (se afsnit 4.3 og

5.3).

Ældre:

Farmakokinetikken, effekten og sikkerheden af amprenavir er ikke undersøgt hos patienter

over 65 år (se afsnit 5.2).

Nedsat nyrefunktion:

Selvom dosisjustering ikke vurderes at være nødvendig for amprenavir, er

Agenerase oral opløsning kontraindiceret i patienter med nedsat nyrefunktion (se afsnit 4.3).

Nedsat leverfunktion:

Agenerase oral opløsning er kontraindiceret til patienter med nedsat

leverfunktion eller leversvigt (se afsnit 4.3) (se produktresuméet for Agenerase kapsler for yderligere

oplysninger).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

På grund af den mulige risiko for toksicitet fra den store mængde af indholdsstoffet propylenglycol er

Agenerase oral opløsning kontraindiceret til spædbørn og børn under 4 år, gravide kvinder, patienter

med nedsat leverfunktion eller leversvigt og patienter med nyresvigt. Agenerase oral opløsning er også

kontraindiceret til patienter i behandling med disulfiram eller andre lægemidler, der reducerer

alkoholmetabolismen (f.eks. metronidazol) og præparater, som indeholder alkohol (f.eks. ritonavir oral

opløsning) eller yderligere propylenglycol (se afsnit 4.4 og 5.1).

Agenerase må ikke administreres samtidig med præparater med smalt terapeutisk vindue, og som er

substrater for cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administration kan resultere i kompetitiv

hæmning af metabolismen af disse lægemidler og skabe grundlag for alvorlige og/eller livstruende

bivirkninger såsom hjertearytmier (f.eks. amiodaron, bepridil, quinidin, terfenadin, astemizol, cisaprid,

pimozid), respiratorisk depression og/eller forlænget sedation (f.eks. oral triazolam og oral midazolam

(se afsnit 4.5 mht parenteral midazolam)), perifere vasospasmer eller iskæmi og iskæmi i andre væv,

herunder iskæmi i hjernen henholdsvis hjertet (f.eks. ergotaminderivater).

Samtidig behandling med Agenerase og lavdosis ritonavir i kombination med rifampicin er

kontraindiceret (se afsnit 4.5).

Naturprodukter indeholdende perikonperikon (

Hypericum perforatum

) må ikke anvendes samtidig

med amprenavir på grund af risikoen for fald i plasmakoncentrationerne og reduceret klinisk effekt af

amprenavir (se afsnit 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter bør orienteres om, at Agenerase eller enhver anden nuværende antiretroviral behandling ikke

kurerer HIV. De kan fortsat udvikle opportunistiske infektioner eller andre komplikationer af HIV-

infektionen. Det er ikke påvist, at nuværende antiretroviral behandling, herunder Agenerase,

forebygger risikoen for at overføre HIV til andre gennem seksuel kontakt eller gennem smittet blod.

Der bør fortsat tages passende forholdsregler.

Ud fra foreliggende farmakodynamiske data, bør Agenerase bruges i kombination med mindst 2 andre

antiretrovirale midler. Resistente virus fremkommer hurtigt, når amprenavir gives som monoterapi (se

afsnit 5.1).

Leversygdom

Den primære metaboliseringsvej for amprenavir og indholdsstoffet propylenglycol er via leveren, og

derfor er Agenerase oral opløsning kontraindikeret til patienter med nedsat leverfunktion eller

leversvigt (se afsnit 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Patienter, som tager Agenerase oral opløsning, særligt dem med nedsat nyrefunktion eller dem med

nedsat evne til at metabolisere propylenglycol (f.eks. patienter af asiatisk oprindelse), bør monitoreres

for bivirkninger der muligvis kan være knyttet til det høje indhold af propylenglycol (550 mg/ml),

såsom kramper, stupor, takykardi, hyperosmolaritet, laktatacidose, nyretoksicitet, hæmolyse.

Vedrørende patienter med nyresvigt, nedsat leverfunktion eller leversvigt, børn og gravide kvinder (se

afsnit 4.3). Samtidig administration af Agenerase oral opløsning og disulfiram eller andre lægemidler,

som nedsætter metabolismen af alkohol (f.eks. metronidazol) eller præparater, som indeholder alkohol

(f.eks. ritonavir oral opløsning) eller yderligere propylenglycol er kontraindiceret (se afsnit 4.3 og 4.5).

Lægemidler – interaktioner

Samtidig brug af Agenerase med ritonavir og fluticason eller andre glukokortikoider, som

metaboliseres af CYP3A4, anbefales ikke, med mindre de potentielle fordele ved behandlingen

opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder Cushings

syndrom og binyrebarksuppression (se afsnit 4.5).

HMG-CoA reduktase hæmmerne lovastatin og simvastatin metaboliseres i udstrakt grad af CYP3A4.

Derfor kan samtidigt brug af Agenerase og simvastatin eller lovastatin ikke anbefales på grund af øget

risiko for udvikling af myopati herunder rhabdomyolyse. Selvom atorvastatin metaboliseres i mindre

grad af CYP3A4, bør der også her udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af Agenerase, og

dosisnedsættelse af atorvastatin bør overvejes. Hvis behandling med en HMG-CoA reduktasehæmmer

er indiceret, anbefales pravastatin eller fluvastatin (se afsnit 4.5).

For nogle stoffer, der kan forårsage alvorlige eller livstruende bivirkninger, såsom carbamazepin,

phenobarbital, phenytoin, tricykliske antidepressiva, chinidin og warfarin (mål International

Normaliseret Ratio) er koncentrationsmålinger tilgængelige. Dette burde minimere risikoen for

potentielle sikkerhedsproblemer ved samtidig anvendelse.

Samtidig brug af Agenerase og halofantrin eller lidocain (systemisk) er ikke anbefalet (se afsnit 4.5).

Krampestillende lægemidler (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin) skal bruges med forsigtighed.

Effekten af Agenerase kan være nedsat på grund af fald i plasmakoncentrationer af amprenavir hos

patienter, der samtidig bruger disse lægemidler (se afsnit 4.5).

Terapeutiske koncentrationsmålinger anbefales for immunosuppresive lægemidler (cyclosporin,

tacrolimus, rapamycin), når disse administreres samtidig med Agenerase (se afsnit 4.5).

Forsigtighed er tilrådet ved samtidig brug af Agenerase og PDE5 hæmmere (f.eks. sildenafil og

vardenafil) (se afsnit 4.5).

Forsigtighed er tilrådet ved samtidig brug af Agenerase og delavirdin (se afsnit 4.5).

En nedsættelse af rifabutin dosis med mindst 50 % er anbefalet ved samtidig brug af Agenerase. Gives

ritonavir samtidig er yderligere dosisnedsættelse muligvis nødvendigt (se afsnit 4.5).

På grund af muligheden for metaboliske interaktioner med amprenavir, kan effekten af hormonal

antikonception ændres, men der foreligger ikke tilstrækkelig information til at forudsige hvorledes de

to stoffer vil interagere. Derfor anbefales alternativ sikker svangerskabsforebyggelse til kvinder i den

fertile alder (se afsnit 4.5).

Samtidig administration af amprenavir og methadon medfører en nedsættelse af koncentrationen af

methadon. Hvis methadon gives samtidig med amprenavir, bør patienterne derfor overvåges for opioid

abstinenssyndrom, særligt hvis der også gives lav dosis ritonavir. Der kan ikke gives anbefalinger for

dosisjusteringer af amprenavir, når amprenavir indgives samtidig med methadon.

Agenerase oral opløsning indeholder vitamin E (46 IU/ml), derfor anbefales ekstra vitamin E-tilskud

ikke.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Agenerase oral opløsning indeholder 1 mg kalium pr. ml. Dette bør tages med i overvejelserne ved

ordinering til patienter med nedsat nyrefunktion eller patienter på kontrolleret kaliumdiæt.

Agenerase oral opløsning indeholder 4 mg natrium pr. ml. Dette bør tages med i overvejelserne ved

ordinering til patienter på kontrolleret kaliumdiæt.

Udslæt/hudreaktioner

De fleste patienter med mildt eller moderat udslæt kan fortsætte med Agenerase. Egnede

antihistaminer (f.eks. cetirizindihydrochlorid) kan reducere kløe og fremskynde heling af udslættet.

Agenerase skal seponeres permanent, hvis udslættet er ledsaget af systemiske eller allergiske

symptomer, eller hvis slimhinderne er involveret (se afsnit 4.8).

Hyperglykæmi

Der er rapporteret om nyudviklet diabetes mellitus, hyperglykæmi eller forværring af eksisterende

diabetes mellitus hos patienter, der fik antiretroviral behandling inklusive proteasehæmmere. Hos

nogle af disse var hyperglykæmien alvorlig og i visse tilfælde også ledsaget af ketoacidose. Hos

mange af patienterne var der flere medicinske tilstande tilstede, heraf nogle som krævede behandling

med midler, der er forbundet med udvikling af diabetes mellitus eller hyperglykæmi. Blodets

glukoseindhold bør testes inden påbegyndelse af behandling med Agenerase og med periodiske

intervaller under behandlingen.

Lipodystrofi

Antiretroviral kombinationsbehandling er hos HIV patienter blevet forbundet med en omfordeling af

legemsfedt (lipodystrofi). Langtidskonsekvenserne er i øjeblikket ukendte. Kendskabet til

virkningsmekanismen er ufuldstændig. Det er blevet antaget, at der er en forbindelse mellem visceral

lipomatose og proteasehæmmere samt lipoatrofi og nucleosid revers transkriptase inhibitorer. En

højere risiko for at få lipodystrofi er blevet sat i forbindelse med individuelle faktorer som højere alder

og lægemiddelrelaterede faktorer som længere antiretroviral behandlingstid og ledsagende

metaboliske forstyrrelser. Klinisk undersøgelse bør inkludere evaluering af fysiske tegn på

omfordeling af fedt.

Øgede koncentrationer af lipider

Behandling med amprenavir har medført en stigning i koncentrationen af triglycerider og kolesterol.

Der bør foretages målinger af triglycerider og kolesterol inden påbegyndelse af behandling med

Agenerase og med periodiske intervaller under behandlingen, se afsnit 4.8.

Lipide dysfunktioner bør behandles i henhold til klinisk praksis.

Hæmofilipatienter

Der er rapporteret om øget blødningstendens, herunder spontane hudhæmatomer og hæmarthroner hos

hæmofilipatienter type A og B, som blev behandlet med proteasehæmmere. Hos nogle patienter blev

der givet ekstra faktor VIII. I over halvdelen af de rapporterede tilfælde blev behandling med

proteasehæmmere fortsat eller genoptaget, hvis den havde været afbrudt. En kausal sammenhæng

mistænkes, skønt virkningsmekanismen ikke er blevet belyst. Hæmofilipatienter bør derfor gøres

opmærksom på muligheden for øget blødningstendens.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige kliniske tilstande eller forværring af

symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret inden for de første få uger eller måneder efter

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

påbegyndelsen af CART. Relevante eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller

fokale mycobakterielle infektioner og

pneumocystis carinii

pneumoni. Alle inflammatoriske

symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden HIV-sygdom

og/eller hos patienter som befinder sig i langvarig kombinationsbehandling med antiretrovirale

lægemidler (CART). Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)).

Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær bør rådes til at søge

læge.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Amprenavir metaboliseres primært i leveren af CYP3A4. Derfor kan lægemidler, som enten deler

denne metaboliseringsvej eller modificerer aktiviteten af CYP3A4, eventuelt ændre farmakokinetikken

af amprenavir. Tilsvarende kan amprenavir eventuelt modificere farmakokinetikken af andre

lægemidler, som deler denne metaboliseringsvej.

Associerede kontraindikationer (se afsnit 4.3)

CYP3A4 substrater med smalt terapeutisk indeks

Agenerase må ikke administreres samtidig med lægemidler med smalt terapeutisk vindue

indeholdende aktive stoffer, der er substrater for cytochrome P450

3A4 (CYP3A4)

. Samtidig

administration kan resultere i kompetitiv hæmning af metaboliseringen af disse aktive stoffer. Herved

øges deres plasmaniveau, hvilket kan medføre til alvorlige og /eller livstruende bivirkninger såsom

hjertearytmi (f.eks. amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, quinidin, terfanadin) eller

periferale vasospasmer eller iskæmi (f.eks. ergotamin, dihydroergotamin).

CYP2D6 substrater med smalt terapeutisk index

Kombinationsbehandling med Agenerase og ritonavir må ikke administreres samtidig med lægemidler

indeholdende aktive substanser, der i høj grad er afhængige af CYP2D6 metabolismen, og for hvilke

en forøget plasmakoncentration er forbundet med alvorlige og/eller livstruende bivirkninger. Disse

aktive stoffer inkluderer flecainid og propafenon.

Rifampicin

Rifampicin er en potent CYP3A4 inducer og har vist sig at forårsage en reduktion i amprenavir AUC

med 82 %, hvilket kan føre til manglende virologisk effekt og resistensudvikling. Forsøg på at

modvirke denne reduktion i amprenavir AUC, ved at øge dosis af andre proteasehæmmere sammen

med ritonavir, resulterede i en højere forekomst af leverpåvirkninger. Rifampicin i kombination med

Agenerase og lavdosis ritonavir er kontraindiceret (se afsnit 4.3).

PerikonPerikon (

Hypericum perforatum

Serumkoncentrationer af amprenavir kan reduceres ved samtidig anvendelse af naturlægemidler

indeholdende perikonperikon (

Hypericum perforatum

). Virkningen skyldes, at perikonperikon

inducerer de medikamentelle metaboliseringsenzymer. Naturlægemidler indeholdende perikonperikon

bør derfor ikke gives samtidig med Agenerase. Hvis en patient allerede indtager perikonperikon bør

amprenavirniveau og om muligt virusniveau kontrolleres og behandlingen med perikon afbrydes.

Niveauet af amprenavir kan stige ved afbrydelse af behandlingen med perikon. Den induktive effekt

kan vedblive i op til 2 uger efter ophør af behandlingen med perikon.

Andre kombinationer

Bemærk, følgende interaktionsdata er opnået hos voksne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Antiretrovirale midler

Proteasehæmmere (PI)

Indinavir

: AUC, C

og C

for indinavir var nedsat med henholdsvis 38 %, 27 % og 22 %, når det

blev givet med amprenavir. Den kliniske relevans af disse ændringer er ukendt. AUC, C

og C

amprenavir var øget med henholdsvis 33 %, 25 % og 18 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne, når indinavir administreres sammen med amprenavir.

Saquinavir

: AUC, C

og C

for saquinavir var henholdsvis nedsat med 19 % og 48 % og øget med

21 %, når det blev givet med amprenavir. Den kliniske relevans af disse ændringer er ukendt. AUC,

og C

for amprenavir var nedsat med henholdsvis 32 %, 14 % og 37 %. Dosisjustering er ikke

nødvendig for nogen af lægemidlerne, når saquinavir administreres sammen med amprenavir.

Nelfinavir: AUC, C

og C

for nelfinavir var øget med henholdsvis 15 %, 14 % og 12 %, når det

blev givet med amprenavir. C

for amprenavir var nedsat med 14 %, mens AUC og C

var øget

med henholdsvis 9 % og 189 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når

nelfinavir administreres sammen med amprenavir (se også efavirenz nedenfor).

Ritonavir: AUC og C

for amprenavir blev forøget med henholdsvis 64 % og 508 % og C

blev

nedsat med 30 %, når ritonavir (100 mg 2 gange daglig) blev administreret sammen med amprenavir

kapsler (600 mg 2 gange daglig), sammenlignet med værdier opnået efter administration af amprenavir

kapsler i doseringen 1200 mg 2 gange daglig. I kliniske undersøgelser er der blevet anvendt doser på

600 mg amprenavir 2 gange daglig og 100 mg ritonavir 2 gange daglig, hvilket bekræfter sikkerheden

og effekten af dette regime. Agenerase oral opløsning og ritonavir oral opløsning bør ikke gives

samtidigt (se afsnit 4.3)

Lopinavir/ritonavir (Kaletra):

I en åben ikke-fastende farmakokinetisk undersøgelse mindskedes AUC,

og C

for lopinavir med henholdsvis 38 %, 28 % og 52 %, da amprenavir (750 mg 2 gange

daglig) blev givet i kombination med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir 2 gange daglig). I

den samme undersøgelse øgedes AUC, C

og C

for amprenavir med henholdsvis 72 %, 12 % og

483 % sammenlignet med værdier efter standard doser af amprenavir (1200 mg 2 gange daglig).

Amprenavir plasma C

værdier opnået med kombinationen af amprenavir (600 mg 2 gange daglig)

og Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir 2 gange daglig) var ca. 40-50 % lavere end når

amprenavir (600 mg 2 gange daglig) blev givet i kombination med ritonavir (100 mg 2 gange daglig).

Ved at give yderligere ritonavir til amprenavir plus Kaletra regimet øges lopinavir C

værdierne, men

ikke amprenavir C

værdierne. Der kan ikke gives anbefalinger vedrørende dosering ved samtidig

administration af amprenavir og Kaletra, men hyppig monitorering anbefales, da sikkerhed og effekt

af denne kombination er uafklaret.

Nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere (NRTI)

Zidovudin

: AUC og C

for zidovudin var øget med henholdsvis 31 % og 40 %, når det blev givet

med amprenavir. AUC og C

for amprenavir var uændrede. Dosisjustering er ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne, når zidovudin administreres sammen med amprenavir.

Lamivudin: AUC og C

for henholdsvis lamivudin og amprenavir var begge uændrede, når disse

lægemidler blev givet samtidigt. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når

lamivudin administreres sammen med amprenavir.

Abacavir

: AUC, C

og C

for abacavir var uændrede, når det blev givet med amprenavir. AUC,

og C

for amprenavir var øget med henholdsvis 29 %, 27 % og 47 %. Dosisjustering er ikke

nødvendig for nogen af lægemidlerne, når abacavir administreres sammen med amprenavir.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Didanosin: Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med Agenerase i kombination med

didanosin. På grund af dets indhold af antacida anbefales det dog, at didanosin og Agenerase

administreres med mindst én times mellemrum (se antacida nedenfor).

Non-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI)

Efavirenz

Det er set, at efavirenz har nedsat

, AUC og C

min,ss

for amprenavir med ca. 40 % hos

voksne. Når amprenavir gives i kombination med ritonavir, kompenseres effekten af efavirenz af

ritonavirs farmakokinetiske boostereffekt. Hvis efavirenz derfor gives i kombination med amprenavir

(600 mg 2 gange daglig) og ritonavir (100 mg 2 gange daglig) er dosisjustering ikke nødvendig.

Hvis efavirenz gives sammen med amprenavir og nelfinavir, er dosisjustering ikke nødvendig for

nogen af lægemidlerne.

Behandling med efavirenz i kombination med amprenavir og saquinavir kan ikke anbefales, da

ekspositionen af begge proteasehæmmere ville være nedsat.

Der kan ikke gives doseringsanbefalinger for samtidig administration af amprenavir og andre

proteasehæmmere og efavirenz til børn.

Nevirapin

: Påvirkningen af nevirapin på andre proteasehæmmere og de få data, som er tilgængelige,

tyder på at nevirapin kan nedsætte serumkoncentrationerne af amprenavir.

Delavirdin

: Ved samtidig indgift af delavirdin og amprenavir blev AUC, C

og C

for delavirdin

mindsket med henholdsvis 61 %, 47 % og 88 %, mens AUC, C

og C

for amprenavir blev øget

med henholdsvis 130 %, 40 % og 125 %. Der findes ikke doseringsvejledninger for samtidig

administration af amprenavir og delavirdin. Det anbefales at udvise forsigtighed ved samtidig

administration af disse lægemidler, da effekten af delavirdin kan være nedsat på grund af

subtrapeutiske plasmakoncentrationer.

Antibiotika/svampemidler

Rifabutin

: Samtidig administration af amprenavir og rifabutin resulterede i en øgning på 193 % for

rifabutin AUC og en øgning i rifabutin-relaterede bivirkninger. Øgningen i plasmaconcentrationen af

rifabutin stammer sandsynligvis fra amprenavirs hæmning af CYP3A4-medieret metabolisme af

rifabutin. Når det er klinisk nødvendigt at administrere rifabutin samtidig med Agenerase, er en

dosisreduktion for rifabutin på mindst halvdelen af den anbefalede dosis tilrådelig, men der er ingen

tilgængelige kliniske data.

Clarithromycin

: AUC og C

for clarithromycin var uændrede og C

nedsat med 10 %, når det blev

givet med amprenavir. AUC, C

og C

for amprenavir var øget med henholdsvis 18 %, 39 % og

15 %. Dosisjustering er ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne, når clarithromycin administreres

sammen med amprenavir.

Erythromycin: Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser med Agenerase i kombination med

erythromycin. Ved samtidig administration kan plasmakoncentrationerne for begge lægemidler dog

eventuelt øges.

Ketoconazol/Itraconazol

: AUC og C

for ketoconazol var øget med henholdsvis 44 % og 19 %, når

soffet blev givet sammen med amprenavir. AUC og C

for amprenavir var henholdsvis øget med 31

% og nedsat med 16 %. Koncentrationen af itraconazol forventes at at stige på samme vis som

koncentrationen af ketonazol. I de tilfælde hvor ketoconazol eller itraconazal administreres sammen

med amprenavir er en dosisjustering ikke nødvendig for nogen af lægemidlerne.

Metronidazol

: Agenerase oral opløsning er kontraindiceret hos patienter i behandling med

metronidazol (se afsnit 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre mulige interaktioner

Andre lægemidler som anført nedenfor, herunder eksempler på substrater, hæmmere eller induktorer

for CYP3A4, kan føre til interaktioner, når de gives med Agenerase. Den kliniske betydning af disse

mulige interaktioner er ukendt og er ikke undersøgt. Patienter bør derfor monitoreres for toksiske

reaktioner knyttet til disse lægemidler, når de gives i kombination med Agenerase.

Alkohol og inhibitorer af alkoholmetabolisme

: Agenerase oral opløsning indeholder propylenglycol

(550 mg/ml), som primært metaboliseres af alkoholdehydrogenase. Derfor er det kontraindiceret at

give disulfiram eller andre lægemidler, som nedsætter alkoholmetabolisme (f.eks. metronidazol), eller

præparater, som indeholder alkohol (f.eks. ritonavir oral opløsning), eller propylenglycol samtidig (se

afsnit 4.3 og 4.4).

Antacida

:

På baggrund af data fra andre proteasehæmmere, tilrådes det, at antacida ikke tages på

samme tid som Agenerase, da absorptionen kan forringes. Det anbefales, at antacida og Agenerase

administreres med mindst én times mellemrum.

Krampestillende aktive substanser

Samtidig administration af krampestillende aktive substanser,

kendt som enzymatiske induktorer (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital), og amprenavir kan føre

til nedsat plasmakoncentration af amprenavir. Disse kombinationer skal bruges med forsigtighed og

terapeutisk monitorering af koncentrationer er anbefalet (se afsnit 4.4).

Kalciumkanalblokkere

:

Amprenavir kan medføre øgede serumkoncentrationer af

calciumkanalblokkere som amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin,

nisoldipin og verapamil, hvilket muligvis vil medføre øget aktivitet og toksicitet af disse lægemidler.

Midler mod erektil dysfunktion

:

På baggrund af data fra andre proteasehæmmere, bør der udvises

forsigtighed, hvis PDE5 hæmmere (f.eks.sildenafil og vardenafil) ordineres til patienter, der får

Agenerase. Samtidig administration med Agenerase kan føre til en betydelig stigning i

plasmakoncentrationen af PDE5 hæmmerne og antallet af associerede bivirkninger, herunder

hypotension, synsforstyrrelser og priapismus (se afsnit 4.4).

Fluticasonpropionat (interaktion med ritonavir):

I et klinisk studie, hvor ritonavir 100 mg kapsler blev

givet 2 gange daglig samtidig med 50 µg intranasal fluticasonpropionat (4 gange daglig) i 7 dage til

raske personer, steg fluticasonpropionatplasmaniveauet signifikant, mens det interne kortisolniveau

faldt med cirka 86 % (90 % konfidensinterval 82-89 %). Større påvirkning kan forventes når

fluticasonpropionat inhaleres. Hos patienter, der fik ritonavir og inhaleret eller intranasalt fluticason-

propionat, er der rapporteret om systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider, herunder

Cushings syndrom og binyrebarksuppression, hvilke også kan forekomme med andre kortikosteroider,

som metaboliseres via P450 3A, for eksempel budesonid. Samtidig administration af Agenerase med

ritonavir og disse glukokortikoider anbefales derfor ikke, med mindre de potentielle fordele ved

behandlingen opvejer risikoen for systemiske bivirkninger forårsaget af kortikosteroider (se afsnit

4.4). Det bør overvejes at reducere dosis af glukokortikoidet samtidig med tæt monitorering af lokale

og systemiske bivirkninger eller at skifte til et glukokortikoid, som ikke er substrat for CYP3A4 (for

eksempel beclometason). I tilfælde af behandlingsophør med glukokortikoider skal nedtrapningen ske

gradvist over en længere periode. Påvirkningen af ritonavirplasmaniveauet ved systemisk høje

fluticasonkoncentrationer er endnu ukendt.

HMG-CoA reduktase hæmmere

:

HMG-CoA reduktase hæmmere, der primært metaboliseres af

CYP3A4 (f.eks. lovastation og simvastation), forventes at få en markant stigning af

plasmakoncentrationen ved samtidig administration med Agenerase. Da en øget koncentration af

HMG-CoA reduktase hæmmere kan forårsage myopati, herunder rhabdomyolyse, kan samtidig

administration med Agenerase ikke anbefales. Atorvastatin metaboliseres ikke i samme grad af

CYP3A4. Såfremt avestorvastatin anvendes sammen med Agenerase, bør atorvastatin anvendes i så

lav dosering som muligt. Pravastatin og fluvastatin metaboliseres ikke af CYP3A4, og der forventes

ikke interaktioner med proteasehæmmere. Hvis behandling med HMG-CoA reduktase hæmmere er

indiceret, anbefales behandling med pravastatin eller fluvastatin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Immunosuppressive stoffer

: Hyppig terapeutisk koncentrationsmåling af

immunosuppressantniveauerne anbefales indtil niveauerne er stabiliserede, idet plasmakoncentrationen

af cyklosporin, rapamycin og tacrolimus kan være forhøjet, når stofferne administreres sammen med

amprenavir (se afsnit 4.4).

Midazolam

:

Midazolam metaboliseres i stor udstrækning af CYP3A4. Samtidig administration af

Agenerase, med eller uden ritonavir, kan medføre en stor stigning i koncentrationen af dette

benzodiazepin. Der er ikke udført interaktionsanalyser af Agenerase i kombination med

benzodiazepiner. Data for andre CYP3A4-hæmmere indikerer, at midazolamkoncentrationen bliver

signifikant højere, når midazolam gives oralt. Derfor må Agenerase ikke anvendes i kombination med

oral midazolam (se afsnit 4.3), og der bør udvises forsigtighed, når Agenerase anvendes i kombination

med parenteral midazolam. Data for samtidig brug af parenteral midazolam og andre

proteasehæmmere indikerer en mulig 3-4 fold stigning i plasmaniveauet af midazolam. Hvis

Agenerase, med eller uden ritonavir, gives i kombination med parenteral midazolam, skal det gøres på

en intensivafdeling eller under tilsvarende forhold, som sikrer tæt klinisk monitorering og tilgængelig

medicinsk behandling i tilfælde af, at der skulle opstå respiratorisk depression og/eller forlænget

sedation. Dosisjustering af midazolam bør overvejes, specielt hvis der skal gives mere end en enkelt

dosis af midazolam.

Methadon og opioidderivater

:

Samtidig administration af methadon og amprenavir resulterede i en

nedsættelse af C

og AUC af den aktive methadon enantiomer (R-enantiomeren) på henholdsvis 25

% og 13 %, mens C

, AUC og C

for den inaktive enantiomer (S-enantiomeren) blev nedsat med

henholdsvis 48 %, 40 % og 23 %. Når methadon gives samtidig med amprenavir, bør patienter

overvåges for opioid abstinenssyndrom, særligt hvis der også gives lav dosis ritonavir.

Til sammenligning viste samtidig administration af methadon og amprenavir i en historisk ikke-

matched kontrolgruppe en nedsættelse af serum amprenavir AUC, C

og C

med henholdsvis 30

%, 27 % og 25 %. Der kan på nuværende tidspunkt ikke gives anbefalinger vedrørende justering af

amprenavirdoseringen, når amprenavir gives samtidig med methadon på grund af den naturligt lave

reliabilitet af den ikke-matched historiske kontrol.

Orale antikoagulanter

: Når warfarin eller andre orale antikoagulanter administreres samtidig med

Agenerase, anbefales en øget monitorering af INR (International Normaliseret Ratio) på grund af et

muligt fald eller en mulig stigning i deres anti-thrombotiske virkning (se afsnit 4.4).

Steroider:

Østrogener og progesteroner kan interagere med amprenavir. Den nuværende information

er dog ikke tilstrækkelig til at fastslå interaktionens art. Samtidig administration af 0,035 mg

ethinylestradiol og 1,0 mg norethidrom resulterede i et fald i AUC og C

for Agenerase på

henholdsvis 22 % og 20 %, C

var uændret. C

for ethinylestradiol steg med 32 %, mens AUC og

for norethidrom forøgedes med henholdsvis 18 % og 45 %. Alternative svangerskabsfore-

byggende metoder anbefales til kvinder i den frugtbare alder.

Tricykliske antidepressiva

: Effekten og bivirkninger af tricykliske antidepressiva bør overvåges

omhyggeligt, når disse (f.eks. desipramin og nortriptylin) anvendes samtidig med Agenerase (se afsnit

4.4)

.

Paroxetin

: Plasmakoncetrationen af paroxetin kan blive signifikant reduceret, når paroxetin

administreres samtidig med amprenavir og ritonavir. Mekanismen bag denne interaktion er ukendt.

Tidligere samtidige administrationer viste ingen ændring i de farmakokinetiske parametre for

amprenavir. Ved samtidig administration af paroxetin og Agenerase i kombination med ritonavir

anbefales det derfor at dosistitrere paroxetin. Dette gøres ud fra en klinisk vurdering af det

antidepressive respons. Patienter, der allerede er i behandling med en stabil dosis paroxetin, og som

påbegynder behandling med Agenerase og ritonavir, bør overvåges for antidepressivt respons.

Andre stoffer

:

Amprenavir kan øge plasmakoncentrationerne af andre stoffer. Dette inkluderer stoffer

som: clozapin, cimetidin, dapson og loratadin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Visse stoffer (f.eks. lidocain (systemisk) og halofantrin) administreret samtidig med Agenerase kan

give alvorlige bivirkninger. Samtidig administration er ikke anbefalet (se afsnit 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

Der foreligger ikke fyldestgørende data om brugen af amprenavir under graviditet. I

dyreforsøg er der observeret reproduktiv toksicitet (se afsnit 5.3). Den potentielle risiko for mennesker

er ukendt.

Agenerase oral opløsning bør ikke anvendes under graviditet på grund af den mulige risiko for fosteret

for toksicitet af indholdet af propylenglycol (se afsnit 4.3).

Amning:

Der er fundet amprenavirbeslægtet materiale i rottemælk, men det vides ikke, om

amprenavir udskilles i modermælk. En reproduktionsundersøgelse hos drægtige rotter, som blev

doseret fra tidspunktet for uterin implantation og til og med diegivningen, viste nedsatte øgninger i

legemsvægten hos afkommet i diegivningsperioden. Den systemiske eksposition hos moderdyrerne i

forbindelse med dette fund svarede til ekspositionen hos mennesker efter administration af den

anbefalede dosis. Den videre udvikling af afkommet, inklusive fertilitet og reproduktiv formåen, var

ikke påvirket af indgift af amprenavir til moderen.

Det anbefales derfor, at mødre undlader at amme deres spædbørn, mens de er i behandling med

Agenerase. Desuden anbefales det, at HIV-inficerede kvinder ikke ammer deres spædbørn for at undgå

at overføre HIV.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner (se afsnit 4.8).

4.8

Bivirkninger

Sikkerheden ved Agenerase er undersøgt hos voksne og børn på mindst 4 år i kontrollerede kliniske

afprøvninger i kombination med forskellige andre antiretrovirale midler. Bivirkninger, som betragtes

forbundet med anvendelsen af Agenerase, er gastrointestinale symptomer, udslæt og oral/perioral

paræstesi. De fleste bivirkninger under behandling med Agenerase var af mild til moderat

sværhedsgrad, startede tidligt i forløbet og var sjældent begrænsende for behandlingen. For mange af

disse bivirkninger er det uklart, om de er relateret til Agenerase, til den øvrige behandling i kontrollen

af HIV sygdommen eller til selve sygdomsprocessen.

Sikkerhedsprofilen, som den tegner sig hos børn, er af samme karakter som hos voksne.

Bivirkninger er nævnt nedenfor fordelt efter MedDRA organklasser og frekvens. Frekvenserne er

defineret som:

Meget almindelig

1/10

Almindelig

1/100 til <1/10

Ikke almindelig

1/1000 til <1/100

Sjælden

1/10.000 til <1/1000

Placeringen af nedenfor nævnte bivirkninger med hensyn til frekvens er baseret på data fra kliniske

undersøgelser og postmarketing data.

Hovedvægten af nedenfor nævnte bivirkninger er set i 2 kliniske undersøgelser (PROAB3001,

PROAB3006) med PI-naive patienter, som modtog Agenerase 1200 mg 2 gange daglig. Virkninger

(grad 2-4), som er rapporteret af investigator som henførende til undersøgelsesmedicinen er inkluderet,

såvel som grad 3-4 behandlings relaterede abnormiteter set ved undersøgelser i laboratoriet.

Vær

opmærksom på, at der ikke er taget højde for baggrundsraten i comparator gruppen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hyperkolesterolæmi

Almindelig:

Forhøjede triglycerider, forhøjet amylase, abnorm fedtomfordeling, anorexi

Ikke almindelig:

Hyperglykæmi

Forhøjede triglycerider, forhøjet amylase og hyperglykæmi (grad 3-4) blev primært rapporteret hos

patienter med unormale udgangsværdier.

Forhøjet kolesterolniveau var grad 3-4 i intensitet.

Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med en omfordeling af legemsfedt (lipodystrofi)

hos HIV patienter, herunder tab af subkutant fedt perifert og i ansigtet, øget intraabdominalt og

visceralt fedt, bryst hypertrofi og dorso-cervikal fedtophobning (buffalo hump).

Symptomer på unormal omfordeling af fedt var sjældne med amprenavir i PROAB3001. Kun ét

tilfælde (Buffalo hump) blev rapporteret blandt 113 (<1 %) patienter, som ikke før havde fået

antiretroviral behandling, og som fik amprenavir i kombination med lamivudin/zidovudin af en

middelvarighed på 36 uger. I undersøgelsen PROAB3006 blev der rapporteret 7 (3 %) tilfælde blandt

245 patienter, der tidligere havde fået NRTI, og som fik amprenavir, samt 27 tilfælde (11 %) ud af 241

patienter, som fik indinavir, i kombination med forskellige NRTI af en middelvarighed på 56 uger

(p<0,001).

Antiretroviral kombinationsbehandling er forbundet med metaboliske abnormiteter såsom

hypertriglyceridæmi, hyperkolesterolæmi, insulinresistens og hyperglykæmi og hyperlaktæmi (se

afsnit 4.4).

Psykiske forstyrrelser

Almindelig:

Humørsvingninger, depressive sygdomme

Nervesystemet

Meget almindelig:

Hovedpine

Almindelig:

Oral/perioral paræstesi, rystelser, søvnforstyrrelser

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig:

Diarré, kvalme, flatulens, opkastning

Almindelig:

Mavesmerter, abdominalt ubehag, dyspeptiske symptomer, løs afføring

Lever og galdeveje

Almindelig:

Forhøjet transaminase

Ikke almindelig:

Hyperbilirubinæmi

Forhøjet transaminase og hyperbilirubinæmi blev primært rapporteret hos patienter med unormale

udgangsværdier. Næsten alle patienter med unormale leverfunktionsprøver var samtidig inficeret med

hepatitis B eller C virus.

Hud og subkutane væv

Meget almindelig:

Udslæt

Ikke almindelig:

Angioødem

Sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Udslættene var sædvanligvis milde til moderate, erytematøse eller makulopapulære kutane eruptioner,

med eller uden pruritus. De forekom i den anden uge af behandlingen og svandt spontant inden for to

uger uden seponering af amprenavir. En højere incidens af udslæt blev rapporteret hos patienter

behandlet med amprenavir i kombination med efavirenz. Alvorlige eller livstruende hudreaktioner er

forekommet hos patienter i behandling med amprenavir (se afsnit 4.4).

Knogler, led, muskler og bindevæv

Øget CPK, myalgi, myositis og sjældent rhabdomyolyse er rapporteret med proteasehæmmere, særligt

i kombination med nukleosidanaloger.

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden HIV-sygdom eller langvarig

kombinationsbehandling med antiretrovirale lægemidler (CART) er der rapporteret om tilfælde af

osteonekrose. Hyppigheden heraf er ukendt (se afsnit 4.4).

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig:

Træthed

Hos HIV-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af antiretroviral

kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller residuale

opportunistiske infektioner (se afsnit 4.4).

Begrænset erfaring med Agenerase oral opløsning indikerer en sikkerhedsprofil, som svarer til den for

kapslerne.

Hos patienter, som tidligere er behandlet med proteasehæmmere og i dag behandles med Agenerase

kapsler 600 mg 2 gange daglig og ritonavir 100 mg 2 gange daglig, var arten og hyppigheden af

bivirkningerne (grad 2-4) og grad 3/4 laboratorie abnormaliteterne i lighed med dem observeret for

patienter behandlet kun med Agenerase. Eneste undtagelse var forhøjet niveau af triglycerider og

CPK, som var meget almindelig forekommende hos patienter behandlet med både Agenerase og

ritonavir.

4.9

Overdosering

Der er begrænsede rapporter om overdosering med Agenerase. Hvis der forekommer overdosering,

bør patienten overvåges for tegn på toksicitet (se afsnit 4.8), og standard symptomatisk behandling

iværksættes om nødvendigt. Agenerase oral opløsning indeholder en stor mængde propylenglycol (se

afsnit 4.4). I tilfælde af overdosering anbefales overvågning og behandling af syre-base abnormiteter.

Propylenglycol kan fjernes ved hæmodialyse. Da amprenavir i udstrakt grad er proteinbundet, vil

dialyse dog sandsynligvis ikke hjælpe til nedsættelse af koncentrationen af amprenavir i blodet.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: proteasehæmmer, ATC-kode: J05A E05

Virkningsmekanisme

Amprenavir er en

kompetitiv hæmmer af HIV

-1-proteasen. Amprenavir binder til det aktive site på

HIV-1-proteasen og forebygger dermed spaltningen af viral gag og gag-pol polyprotein forstadier, og

der dannes umodne, ikke-infektiøse viruspartikler. Den antivirale

in vitro-

aktivitet, der er observeret

for fosamprenavir, skyldes tilstedeværelsen af spormængder af amprenavir.

Antiviral

in vitro-

aktivitet

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amprenavirs antivirale

in vitro-

aktivitet blev evalueret over for HIV-1-IIIB i både akut og kronisk

inficerede lymfoblastiske cellelinier (MT-4, CEM-CCRF, H9) og perifere blodlymfocytter. Den 50 %

hæmmende koncentration (IC

) for amprenavir varierede fra 0,012 til 0,08

M i akut inficerede celler

og var 0,41

M i kronisk inficerede celler (1

M = 0,50

g/ml). Sammenhængen mellem amprenavirs

in vitro-

anti-HIV-1-aktivitet og hæmningen af HIV-1-replikationen i mennesker kendes ikke.

Resistens

In vitro

HIV-1-isolater med en nedsat følsomhed over for amprenavir er fremkommet efter en række

in vitro

passager. Reduceret følsomhed over for amprenavir var associeret med virus, som havde udviklet

I50V, I84V, V32I+I47V eller I54M mutationer.

In vivo

a) ART-naive eller

PI-naive patienter

(Bemærk: Agenerase er ikke godkendt til ART-naive eller PI-naive patienter).

Adskillige behandlingsregimer både med og uden samtidig administration af ritonavir er undersøgt i

forbindelse med udviklingsprogrammet for amprenavir/fosamprenavir. Fra disse regimer er prøver fra

patienter med virologisk svigt blevet undersøgt og følgende fire resistensmønstre er fremkommet:

V32I+I47V, I50V, I54L/M og I84V. Følgende mutationer, som også kan bidrage til resistens, blev

ligeledes observeret: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P,

V77I, I85V og I93L.

De nævnte mutationer sås kun sjældent, når ART-naive patienter blev behandlet med de på nuværende

tidspunkt godkendte doser af fosamprenavir/ritonavir. Det samme er gældende for andre regimer

boostet med ritonavir. I studiet ESS100732 fik 16 ud af 434 ART-naive patienter, der blev behandlet

med 700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir to gange daglig, virologisk svigt efter 48 ugers

behandling. 14 af disse isolater blev genotypeanalyseret, hvoraf tre isolater havde mutationer med

proteaseresistens. En resistensmutation forekom i alle 3 isolater: henholdsvis K20K/R, I54I/L og

I93I/L.

Blandt de 59 involverede PI-naive patienter viste genotypeanalyser af isolater fra 13 ud af 14

pædiatriske patienter med virologisk svigt resistensmønstre, som var magen til dem observeret hos

voksne.

b) Patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er

Amprenavir

I forbindelse med studier af patienter, som fik behandling med PI’er, observeredes følgende

mutationer hos de patienter, der fik virologisk svigt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,

M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V,

I85V, L90M og I93L/M. Det drejede sig om PRO30017-studiet (600 mg amprenavir/100 mg ritonavir

2 gange daglig i sub-studie A og B med henholdsvis 80 og 37 patienter).

Fosamprenavir

I APV30003 og dets forlængelse APV30005 (700 mg fosamprenavir/100 mg ritonavir to gange daglig,

n = 107) blev patienter, der tidligere havde været behandlet med PI'er, fulgt. Følgende mutationer blev

påvist hos de patienter, der fik virologsik svigt i løbet af 96 uger: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I,

M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V og L90M.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I de pædiatriske studier APV20003 og APV29005 blev 67 patienter, der tidligere var behandlet med

PI’er, behandlet med fosamprenavir/ritonavir. Der belv fundet 22 isolater med virologisk svigt og

heraf havde ni patienter proteasemutationer, der var opstået som følge af behandling. Mutationprofilen

var magen til den set hos voksne patienter, der tidligere har været behandlet med PI’er, behandlet med

fosamprenavir/ritonavir.

Analyser baseret på genotype-resistens-test

Genotypiske fortolkningssystemer kan bruges til at bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller

fosamprenavir/ritonavir hos personer med PI-resistente isolater. Den nuværende (Juli 2006) ANRS

AC-11-algoritme for fosamprenavir/ritonavir definerer resistens som tilstedeværelsen af mutationerne

V32I+I47A/V, eller I50V eller mindst fire af følgende mutationer: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V og L90M. Den er forbundet med øget fænotyperesistens

over for fosamprenavir i kombination med ritonavir samt som reduceret sandsynlighed for virologisk

respons (resistens). Når nyere data foreligger, kan konklusioner vedrørende relevansen af givne

mutationer eller mutationsmønstre ændre sig. Det anbefales derfor altid at konsultere de nyeste

fortolkningssystemer ved analyse af resultater fra resistenstest.

Analyser baseret på fænotype-resistens-test

Klinisk validerede fænotypiske fortolkningssystemer kan bruges i tilknytning til genotypiske data til at

bestemme aktiviteten af amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI-

resistente isolater. Firmaer, der resistenstester og diagnostiserer, har udviklet klinisk fænotypiske ”cut-

offs” for FPV/RTV, som kan bruges til at fortolke resultater fra resistenstest.

Krydsresistens

HIV-1-isolater med en nedsat følsomhed over for amprenavir er selekteret efter en række

in vitro

passager. Nedsat følsomhed over for amprenavir var associeret med virus, som havde udviklet I50V,

I84V, V32I+I47V eller I54M-mutationer. Hvert af disse fire genetiske mønstre, som er forbundet med

nedsat følsomhed over for amprenavir, medfører krydsresistens over for ritonavir, mens følsomheden

over for indinavir, nelfinavir og saquinavir generelt er bevaret. På nuværende tidspunkt er der data om

krydsresistens mellem amprenavir og andre proteasehæmmere for alle fire resistensmønstre med

fosamprenavir. Mønstrene ses enten alene eller i kombination med andre mutationer. Baseret på data

fra 25 antiviral-naive patienter, der er blevet behandlet med et svigtende fosamprenavirregime (hvoraf

én udviste resistens over for lopinavir og saquinavir ved baseline og en anden over for tipranavir),

frembringer resistensmønstret, som er forbundet med amprenavir, begrænset krydsresistens over for

atazanavir/ritonavir (tre ud af 25 isolater), darunavir/ritonavir (fire ud af 25 isolater),

indinavir/ritonavir (en ud af 25 isolater), lopinavir/ritonavir (tre ud af 24 isolater), saquinavir (tre ud af

24 isolater) og tipranavir/ritonavir (fire ud af 24 isolater). Omvendt bevarer amprenavir aktivitet mod

nogle isolater med resistens over for andre PI’er. Den bevarede aktivitet afhænger af antallet og typen

af protease-resistente mutationer i isolaterne.

Antallet af mutationer, der har betydning for PI-resistens øges væsentligt, jo længere et regime med

svigtende proteasehæmmere fortsættes. Tidlig seponering af svigtende behandling anbefales for at

begrænse akkumulering af multiple mutationer, som kan være ugunstig for en efterfølgende

supplerende behandling.

Krydsresistens mellem amprenavir og revers transkriptasehæmmere er usandsynlig, da angrebspunktet

på enzymet er forskellig.

Agenerase anbefales ikke som monoterapi på grund af hurtig forekomst af resistente virus.

Klinisk erfaring

PI-tilvænnede voksne behandlet med boostede Agenerase kapsler

Beviset for effekten af Agenerase i kombination med ritonavir 100 mg to gange daglig er basseret på

studie PRO30017. PRO30017 er et randomiseret, åbent studie, hvor PI-tilvænnede voksne, der havde

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

haft virologisk svigt (viral load ≥ 1000 kopier/ml), fik enten Agenerase (600 mg to gange daglig) i

kombination med ritonavir (100 mg to gange daglig) og nukleosidanaloger (NRTI) eller

standardbehandling (SOC) med en PI som regel boostet med en lav dosis RTV.

Ethundredeogtreogtres (163) patienter blev inkluderet i PRO30017 delstudie A. Patienterne havde alle

virus, der var følsomme over for Agenerase, mindst en anden PI og mindst en NRTI. Den primære

analyse undersøgte non-inferioriteten af APV/r over for SOC-PI-gruppen med hensyn til den

tidsvægtede gennemsnitlige ændring fra baseline (AAUCMB) i plasma viral load (HIV-1-RNA) ved

uge 16. Der blev anvendt en non-inferioritetsmargin på 0,4 log10 kopier/ml.

Resultater ved uge 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29 %)

Lopinavir / RTV (36 %)

Saquinavir / RTV (20 %)

Forskel mellem

behandlingerne

Baselinekarakteristika

Median HIV-1-RNA

(log

kopier/ml)

(interval)

4,11 (2,51 – 5,97)

4,10 (2,34 – 6,07)

Median CD4

(celler/ml) (interval)

265 (8 – 837)

322 (36 – 955)

Antal af tidligere

anvendte PI’er [n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Median antal af

primære PI-mutationer

1,0 (interval 0 - 2)

1,0 (interval 0 - 2)

Antal af tidligere

anvendte NRTI’er

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Resultat

Middel plasma HIV-1-

RNA AAUCMB

(log

kopier/ml)

1,315

1,343

0,043

0,250; 0,335)

Plasma HIV-1 RNA

under 400 kopier/ml

21; 9)

”Intent To Treat” (Exponeret)-population: Observeret analyse

Middelstratificeret forskel

95 % konfidensinterval

Primære mutationer var, som defineret af IAS USA på det oprindelige analysetidspunkt i 2002;

D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Børn tidligere stærkt medicinerede, behandlet med ikke-boostet Agenerase

Beviset for effekten af ikke-boostet Agenerase blev baseret på to ukontrollerede kliniske studier med

288 HIV-inficerede børn mellem 2 og 18 år. 152 af de 288 børn var tidligere behandlet med PI’er.

Studiet undersøgte Agenerase oral opløsning og kapsler ved doser på 15 mg/kg tre gange daglig, 20

mg/kg tre gange daglig, 20 mg/kg to gange daglig og 22,5 mg/kg to gange daglig, selv om flertallet fik

20 mg/kg to gange daglig. De børn, som var mindst 13 år og som vejede mindst 50 kg, fik 1200 mg

Agenerase to gange daglig. Der blev ikke givet en samtidig lav dosis af ritonavir. Flertallet af de PI-

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

tilvænnede patienter havde tidligere været behandlet med mindst en (78 %) eller to (42 %) af de

NRTI’er, der blev administeret samtidig med Agenerase. Ved uge 48 havde cirka 25 % af patienterne

plasma HIV-1-RNA < 10,000 kopier/ml og 9 % < 400 kopier/ml med en medianændring fra baseline i

CD4+-celletal på 26 celler/mm

(n = 74).

På baggrund af disse data bør fordelen ved behandling med ikke-boostet Agenerase nøje overvejes,

når behandlingen af PI-tilvænnede børn skal optimeres.

Der er ingen data om effekten af boostet Agenerase hos børn.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption:

Amprenavir absorberes hurtigt og godt efter peroral administration. Den absolutte

biotilgængelighed er ukendt, da der ikke findes en acceptabel intravenøs formulering til anvendelse

hos mennesker. Cirka 90 % af en oral administreret strålemærket amprenavir dosis blev udskilt i

urinen og fæces, primært som amprenavir metabolitter. Efter peroral administration er den

gennemsnitlige tid (t

) til maksimale serumkoncentrationer af amprenavir mellem 1-2 timer for

kapslerne og ca. 0,5 til 1 time for den orale opløsning. Et andet toppunkt ses efter 10 til 12 timer og

kan stå skyldes forsinket absorption eller enterohepatisk recirkulation.

Ved terapeutiske doser (1200 mg 2 gange daglig) er den maksimale gennemsnitlige steady state

koncentration (C

max,ss

) for amprenavir kapsler 5,36

g/ml (0,92-9,81), og den minimale steady state

koncentration (C

min,ss

) er 0,28

g/ml (0,12-0,51). AUC over et doseringsinterval på 12 timer er i

gennemsnit 18,46

g.·h/ml (3,02-32,95). De bløde kapsler på 50 mg og 150 mg er vist at være

bioækvivalente. Biotilgængeligheden af den orale opløsning ved ækvivalente doser er mindre end for

kapslerne med AUC og C

henholdsvis ca. 14 % og 19 % lavere (se afsnit 4.2).

Selv om administration af amprenavir sammen med mad giver en reduktion af AUC på 25 %, har det

ingen virkning på koncentrationen af amprenavir 12 timer efter indtagelse (C

). Så selv om mad

påvirker både absorptionsgraden og -hastigheden, påvirkes den minimale steady state koncentration

min,ss

) ikke af fødeindtagelse.

Distribution:

Det tilsyneladende fordelingsvolumen er ca. 430 liter (6 l/kg ved estimeret legemsvægt

på 70 kg), hvilket indikerer et stort fordelingsvolumen ved at amprenavir nemt trænger ud i væv uden

for den systemiske cirkulation. Koncentrationen af amprenavir i cerebrospinalvæsken er mindre end

1 % af plasmakoncentrationen.

in vitro

-undersøgelser er proteinbindingen af amprenavir ca. 90 %. Amprenavir er primært bundet til

alfa-1-syreglycoprotein (AAG), men også til albumin. Det er vist, at koncentrationerne af AAG falder

under det antiretrovirale behandlingsforløb. Denne ændring vil nedsætte den totale koncentration af

aktivt stof i plasma. Mængden af ubundet amprenavir, som er den aktive del, er dog formentlig

uændret. Mens den absolutte koncentration af frit aktivt stof forbliver konstant, svinger procenten af

frit aktivt stof direkte med den totale koncentration af aktivt stof ved steady state og går fra C

max,ss

min,ss

i løbet af doseringsintervallet. Dette vil resultere i svingning af det tilsyneladende

fordelingsvolumen for totalt aktivt stof, men fordelingsvolumen for frit aktivt stof ændres ikke.

Der ses generelt ingen klinisk signifikante interaktioner med fortrængning på bindingsstedet for

lægemidler, som primært er bundet til AAG. Derfor er interaktioner med amprenavir som følge af

fortrængning på proteinbindingsstedet yderst usandsynlige.

Metabolisme:

Amprenavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og mindre end 3 % udskilles

uomdannet i urinen. Den primære metaboliseringsvej er via cytokrom P450 CYP3A4 enzymet.

Amprenavir er et substrat for og hæmmer af CYP3A4. Lægemidler, som inducerer, hæmmer eller er

substrater for CYP3A4, skal derfor bruges med forsigtighed, hvis de gives sammen med Agenerase (se

afsnit 4.3, 4.4 og 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Elimination:

Halveringstiden for plasmaeliminationen af amprenavir ligger fra 7,1 til 10,6 timer. Der

er ingen betydende akkumulering af aktivt stof efter multiple perorale doser af amprenavir (1200 mg 2

gange daglig). Den primære eliminationsvej af amprenavir er hepatisk metabolisme med under 3 %

udskilt uomdannet i urinen. Ca. 14 % af den indgivne dosis amprenavir findes som metabolitter og

uomdannet amprenavir i urinen og ca. 75 % i fæces.

Særlige populationer:

Pædiatriske:

Farmakokinetikken af amprenavir hos børn (fra 4 år) svarer til den hos voksne.

Doseringer med Agenerase kapsler 20 mg/kg 2 gange daglig og 15 mg/kg 3 gange daglig medførte

lignende daglige plasmakoncentrationer af amprenavir som dem, der blev opnået ved dosering af

1200 mg 2 gange daglig til voksne. Biotilgængeligheden af amprenavir fra oral opløsning er 14 %

mindre end fra kapslerne. Agenerase kapsler og oral opløsning kan derfor ikke erstatte hinanden på

basis af milligram til milligram.

Ældre:

Farmakokinetikken af amprenavir er ikke undersøgt hos patienter over 65 år.

Nedsat nyrefunktion:

Patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt specifikt. Mindre end 3 %

af den terapeutiske dosis af amprenavir udskilles uomdannet i urinen. Indvirkningen af nedsat

nyrefunktion på eliminationen af amprenavir burde være minimal. Det vurderes derfor, at initial

dosisjustering ikke er nødvendig.

Nedsat leverfunktion:

Farmakokinetikken af amprenavir er signifikant ændret hos patienter med

moderat til svært nedsat leverfunktion. AUC var næsten tredoblet hos patienter med moderat

insufficiens og 4-doblet hos patienter med svært nedsat leverfunktion. Clearance faldt også svarende

til ændringen i AUC. Agenerase oral opløsning bør ikke anvendes til patienter med nedsat

leverfunktion eller leversvigt (se afsnit 4.3).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I langtidskarcinogenicitets studier med amprenavir sås benigne hepatocellulære adenoma hos hanner

ved 500 mg/kg/dag hos mus og ved 750 mg/kg/dag hos rotter. Disse doser svarede til 2,0 gange (for

mus) og 3,8 gange (for rotter) de doser, der gives til mennesker ved en dosering på 1200 mg

amprenavir 2 gange daglig. Forandringer i det hepatocellulære focus sås i hanmus ved doser på 275

mg/kg/dag og 500 mg/kg/dag (mindst 2,0 gange større end den humane terapeutiske dosis).

En højere incidens af hepatocellulær carcinom sås hos alle hanmus i amprenavir

behandlingsgrupperne. Denne forøgelse var dog ikke signifikant ved passende tests og blev ikke

betragtet som relateret til administrationen af amprenavir. Mekanismen for de hepatocellulære

adenoma og carcinomer, som blev fundet i disse undersøgelser er ikke klarlagtt og betydningen for

mennesker af de observeres effekter er usikker, men data fra kliniske forsøg og fra brug efter

markedsføringen om anvendelse hos mennesker tyder på, at disse data har klinisk betydning.

Amprenavir var ikke mutagent eller genotoksisk i en række genetiske toxicitets assays foretaget

in

vivo

in vitro

herunder bakterielle tilbagemutations (Ames) test, muselymfomcelletest,

mikronukleusundersøgelse hos rotter og kromosomafvigelsesprøve med perifere, humane lymfocytter.

I toksikologiske undersøgelser hos voksne dyr begrænsede klinisk relevante fund sig til leveren og til

gastrointestinale forstyrrelser. Levertoksiciteten bestod af stigning i leverenzymer, levervægt og

mikroskopiske fund inklusive nekrose af hepatocytter. Denne levertoksicitet kan monitoreres og

detekteres under klinisk brug ved måling af ASAT, ALAT og alkalisk fosfataseaktivitet. Der er dog

ikke set betydende levertoksicitet hos patienter behandlet i kliniske undersøgelser, hverken under

administration af Agenerase eller efter seponering.

Amprenavir påvirkede ikke fertiliteten.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der fandtes ingen lokal toksicitet eller noget sensibiliseringspotentiale i dyreundersøgelser, men der er

set let øjenirritation hos kaniner.

Toksicitetsundersøgelser hos unge dyr, som blev behandlet fra de var 4 dage gamle, resulterede i høj

mortalitet hos både kontroldyr og dem, der fik amprenavir. Disse resultater antyder, at unge dyr

mangler fuldt udviklede metaboliseringsveje, der gør dem i stand til at udskille amprenavir eller nogle

kritiske bestanddele af formuleringen (f.eks. propylenglycol, PEG 400). Muligheden for anafylaktisk

reaktion over for PEG 400 kan dog ikke udelukkes. Sikkerheden og effekten af Agenerase til børn

under 4 år er endnu ikke slået fast i kliniske undersøgelser.

Hos drægtige mus, kaniner og rotter sås ingen større påvirkning af den embryo-føtale udvikling. Ved

systemiske plasmaeksponeringer, der lå væsentlig under (kaniner) eller ikke meget over (rotter) den

forventede humane eksponering ved terapeutisk dosering, sås imidlertid en række mindre ændringer,

herunder forlænget thymus og mindre skeletafvigelser, hvilket antyder forsinket udvikling. En

dosisafhængig stigning i vægten af placenta sås hos både kaniner og rotter, hvilket antyder en

påvirkning af placentas funktion. Det anbefales derfor, at kvinder i den fertile alder, som får

Agenerase, anvender effektiv svangerskabsforebyggelse (f.eks. barrieremetoder).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Propylenglycol,

macrogol 400 (PEG 400),

d-alfatocopherylpolyethylenglycol 1000 succinat,

acesulfamkalium,

saccharinnatrium,

natriumchlorid,

syntetisk drue-tyggegummismagsstof,

naturligt pebermyntesmagsstof,

menthol,

vandfri citronsyre,

natriumcitratdihydrat,

renset vand.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 ºC.

Kassér den orale opløsning 15 dage efter første åbning af flasken.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hvid High Density Polyethylene (HDPE)-flaske med 240 ml oral opløsning. Der findes et 20 ml

målebæger i pakningen.

6.6

Regler for destruktion

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke anvendt lægemiddel bør bortskaffes i overensstemmelse med lokale krav.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/00/148/004

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 20. oktober 2000

Fornyelse af tilladelsen: 17. november 2005

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Doc. Ref.: EMEA/756630/2009

EMEA/H/C/264

Agenerase

amprenavir

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse de faglige

drøftelser (også en del af denne EPAR).

Hvad er Agenerase?

Agenerase er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof amprenavir. Det fås som cremefarvede

kapsler (50 og 150 mg amprenavir) og som oral opløsning (15 mg/ml).

Hvad anvendes Agenerase til?

Agenerase anvendes sammen med andre antivirale lægemidler til behandling af patienter over fire år,

som er inficeret med humant immundefektvirus type 1(hiv-1). Denne virus er årsag til aids (erhvervet

immundefektsyndrom). Agenerase bør kun anvendes til patienter, der tidligere er blevet behandlet

med medicin af samme type som Agenerase (proteasehæmmere).

Lægen bør først ordinere Agenerase efter at have undersøgt, hvilken antiviral medicin patienten

tidligere har fået og efter at have vurderet sandsynligheden for, at medicinen virker på den pågældende

virus.

Lægemidlet udleveres kun efter recept

.

Hvordan anvendes Agenerase?

Behandling med Agenerase bør startes af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion. Til

voksne gives Agenerase-kapsler sædvanligvis sammen med lave doser af ritonavir (et andet antiviralt

lægemiddel). Patienter, der ikke kan synke kapslerne, kan i stedet anvende Agenerase i oral opløsning.

Den orale opløsning må dog ikke gives sammen med ritonavir. Den anbefalede dosis til patienter over

12 år er 600 mg to gange dagligt, som tages sammen med 100 mg ritonavir to gange dagligt og med

andre antivirale lægemidler. Hvis patienten ikke skal have ritonavir, skal der bruges større dosis

Agenerase (1 200 mg to gange dagligt). Til børn mellem fire og 12 år og til patienter, der vejer under

50 kg, afhænger den anbefalede dosis Agenerase af legemsvægten. Hos børn bør der ikke anvendes

ritonavir sammen med Agenerase.

Til patienter med leverproblemer skal dosis af Agenerase være lavere. Til patienter med svære

leverproblemer bør Agenerase anvendes uden ritonavir. Da amprenavir ikke optages lige så let fra den

orale opløsning som fra kapslerne, kan de to formuleringer ikke erstatte hinanden milligram for

milligram. Yderligere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvordan virker Agenerase?

Det aktive stof i Agenerase, amprenavir, er en proteasehæmmer. Det blokerer et enzym kaldet

protease, der medvirker ved formeringen af hiv. Når enzymet blokeres, formerer viruset sig ikke

normalt, så infektionen breder sig langsommere. Ritonavir er en anden proteasehæmmer, der bruges

som "forstærker". Den mindsker nedbrydningshastigheden af amprenavir, der derfor får højere

koncentration i blodet. På denne måde fås samme virkning med en lavere dosis amprenavir. Når

Agenerase anvendes i kombination med andre antivirale lægemidler, mindsker det hiv-mængden i

blodet og holder den nede. Agenerase helbreder ikke hiv-infektion eller aids, men kan sinke den skade

på immunsystemet og de infektioner og sygdomme, der er forbundet med aids.

Hvordan blev Agenerase undersøgt?

Virkningen af Agenerase forstærket med lave doser af ritonavir blev desuden sammenlignet med

virkningen af andre proteasehæmmere hos 206 voksne, der tidligere havde fået proteasehæmmere.

Hos 43 heraf var hiv resistent over for fire andre proteasehæmmere. Agenerase er desuden blevet

undersøgt hos 268 hiv-inficerede børn og unge i alderen seks måneder til 18 år. Alle børnene havde

tidligere fået medicin mod hiv-infektion, og 135 af dem havde fået proteasehæmmere. Agenerase har i

kombination med andre antivirale lægemidler, men uden ritonavir, været genstand for to

hovedundersøgelser af 736 voksne, der var inficeret med hiv, og som ikke tidligere var blevet

behandlet med proteasehæmmere. I undersøgelserne blev Agenerase sammenlignet med placebo (en

virkningsløs behandling) og med invirase (en anden proteasehæmmer).

Behandlingens virkning blev hovedsagelig bedømt på den andel af patienterne, hos hvem der efter

behandling ikke fandtes påviselige mængder af hiv i blodet og ændringen af virusindholdet i blodet

efter behandling.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Agenerase?

I undersøgelsen af voksne, der tidligere havde fået proteasehæmmere, var Agenerase, forstærket med

ritonavir, lige så effektivt som andre proteasehæmmere til at nedsætte virusindholdet efter 16 ugers

behandling: Ca. to tredjedele af patienterne i begge grupper havde et virusindhold på mindre end 400

kopier/ml.. Patienter, hos hvem hiv var resistent over for fire andre proteasehæmmere, opnåede efter

fire uger større fald i virusindholdet ved at få Agenerase kombineret med ritonavir end ved at fortsætte

med de proteasehæmmere, de tidligere havde fået. Agenerase mindskede også virusindholdet hos børn

og unge, selvom meget få af de børn, der tidligere havde fået proteasehæmmere, responderede på

behandlingen. I undersøgelserne deltog kun meget få børn under fire år. I undersøgelsen af voksne, der

tidligere havde fået proteasehæmmere, var Agenerase uden ritonavir mere effektivt end placebo men

ikke så effektivt som indinavir.

Hvilken risiko er der forbundet med Agenerase?

De hyppigste bivirkninger ved Agenerase (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

hyperkolesterolæmi (forhøjet koncentration af kolesterol i blodet), hovedpine, diarré, tarmluft, kvalme,

opkastning, udslæt og træthed. Den fuldstændige liste over de indberettede bivirkninger for Agenerase

fremgår af indlægssedlen.

Agenerase bør ikke anvendes hos patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for

amprenavir eller andre af indholdsstofferne. Amprenavir må ikke anvendes til patienter, der får

perikum (et naturlægemiddel, der anvendes til behandling af depression) eller lægemidler, der

nedbrydes på samme måde som Agenerase og er skadelige, hvis koncentrationen i blodet bliver for

høj. En fuldstændig liste over sådanne lægemidler fremgår af indlægssedlen.

Agenerase forstærket med ritonavir må heller ikke anvendes af patienter, der har alvorlige

leversygdomme, eller af patienter, der får rifampicin (anvendes til behandling af tuberkulose) eller

lægemidler, der nedbrydes på samme måde som ritonavir, f.eks. flecainid og propafenon (anvendes til

behandling af uregelmæssig hjerterytme).

Som med anden hiv-medicin kan patienter, der får Agenerase, få lipodystrofi (ændret fedtfordeling i

kroppen), osteonekrose (knoglevævsdød) eller immunreaktiveringssyndrom (infektionslignende

symptomer, der skyldes, at immunsystemet genvinder sin funktion). Hos patienter med leverproblemer

kan anvendelse af Agenerase øge risikoen for leverskade.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvorfor blev Agenerase godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Agenerase

opvejer risiciene, men at Agenerase ikke er påvist at have nogen fordel, når det anvendes sammen med

ritonavir hos patienter, der ikke tidligere har fået proteasehæmmere. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Agenerase.

Agenerase blev oprindelig godkendt "under særlige omstændigheder", da der af faglige årsager på

godkendelsestidspunktet kun forelå begrænsede oplysninger. Efter at virksomheden havde forelagt de

anmodede supplerende oplysninger, blev de "særlige omstændigheder" ophævet den 10. marts 2004.

Andre oplysninger om Agenerase:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Agenerase til Glaxo Group Limited den 20. oktober 2000. Efter fem år blev

markedsføringstilladelsen fornyet for yderligere fem år.

Den fuldstændige EPAR for Agenerase findes her: her

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 12-2009.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Del denne information