Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
22-05-2018
17. maj 2018
PRODUKTRESUMÉ
for
Aedon, smeltetabletter
0.
D.SP.NR.
26151
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Aedon
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
5 mg
Hver smeltetablet indeholder 5 mg olanzapin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver smeltetablet indeholder
57,60 mg lactose.
10 mg
Hver smeltetablet indeholder 10 mg olanzapin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver smeltetablet indeholder
115,10 mg lactose.
15 mg
Hver smeltetablet indeholder 15 mg olanzapin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver smeltetablet indeholder
172,70 mg lactose.
20 mg
Hver smeltetablet indeholder 20 mg olanzapin.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver smeltetablet indeholder
230,30 mg lactose.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
43808_spc.doc
Side 1 af 19
3.
LÆGEMIDDELFORM
Smeltetabletter
5 mg
Gule, runde, bikonvekse smeltetabletter med en diameter på 6,0 mm±0,1 mm og en tykkelse
på 2,6 mm±0,2 mm.
10 mg
Gule, flade, runde smeltetabletter med en diameter på 8,2 mm±0,1 mm og en tykkelse på 2,4
mm±0,2 mm.
15 mg
Gule, runde, bikonvekse smeltetabletter med dimensionerne 10,0 mm±0,1 mm og en tykkelse
på 3,1 mm±0,2 mm.
20 mg
Gule, runde, flade smeltetabletter med dimensionerne 11,2 mm±0,1 mm og en tykkelse på 2,7
mm±0,2 mm.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Voksne
Olanzapin er indiceret til behandling af skizofreni.
Olanzapin er effektivt i fastholdelsen af den kliniske bedring ved fortsat behandling af
patienter, der har vist initial behandlingsrespons.
Olanzapin er indiceret til behandling af moderat til svær manisk episode.
Olanzapin er indiceret til forebyggelse af tilbagefald af de maniske eller depressive
episoder i bipolær lidelse for patienter, hvis maniske episode har responderet på
olanzapinbehandling (se pkt. 5.1).
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Dosering
Voksne
Skizofreni
Den anbefalede startdosis af olanzapin er 10 mg/dag.
Manisk episode
Startdosis er 15 mg, som administreres som en enkelt daglig dosis ved monoterapi eller 10
mg daglig ved kombinationsterapi (se pkt. 5.1).
43808_spc.doc
Side 2 af 19
Forebyggelse af tilbagefald i bipolær lidelse
Den anbefalede startdosis er 10 mg/dag. Patienter, som har fået olanzapin til behandling af
maniske episoder fortsættes i terapi med samme dosis for forebyggelse af tilbagefald. I
tilfælde af nyopstået manisk, blandet eller depressiv episode bør olanzapinbehandlingen
fortsættes (med dosisoptimering efter behov), med klinisk indiceret supplerende terapi til
behandling af stemningssymptomer.
Ved behandling af skizofreni, en manisk episode og til forebyggelse af tilbagefald i
bipolær lidelse kan den daglige dosering herefter justeres på basis af den individuelle
kliniske status inden for intervallet 5-20 mg/dag. Dosisøgning udover den anbefalede
startdosis kan kun anbefales efter en passende kliniskrevurdering og bør generelt foretages
med mindst 24 timers interval. Ved seponering af olanzapin bør det overvejes gradvist at
reducere dosis.
Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en
lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Der anvendes samme dosis og
dosisinterval som for olanzapin overtrukne tabletter. Olanzapin smeltetabletter kan
anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter.
Særlige populationer
Ældre patienter
En lavere startdosis (5 mg/dag) er ikke rutinemæssigt indiceret, men bør overvejes til
patienter ≥ 65 år, dersom det findes klinisk indiceret (se pkt. 4.4).
Patienter med nedsat nyre- og/eller leverfunktion
En lavere startdosis (5 mg) bør overvejes til sådanne patienter. I tilfælde af moderat
leverinsufficiens (cirrhosis, Child-Pugh klasse A eller B) bør startdosis være 5 mg og bør
kun øges med forsigtighed.
Rygere
Det er ikke nødvendigt rutinemæssigt at ændre startdosis og dosisinterval hos ikke-rygere i
forhold til rygere. Metaboliseringen af olanzapin kan induceres ved rygning. Klinisk
overvågning anbefales, og en øget dosis af olanzapin kan overvejes, hvis nødvendigt (se
pkt. 4.5).
Når mere end én parameter, som kan føre til nedsat metabolisering, er til stede (kvinder,
ældre, ikkerygere), bør det overvejes at reducere startdosis. Optrapning af dosis, når
indiceret, bør hos sådanne patienter foretages med forsigtighed.
I tilfælde, hvor dosisstigninger på 2,5 mg er nødvendige, bør Aedon overtrukne tabletter
anvendes (se pkt. 4.5 og 5.2).
Pædiatrisk population
Olanzapin bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år på grund af
manglende dokumentation for sikkerhed og virkning. Der er rapporteret
vægtøgning, og lipid- og prolaktinforandringer i en større mængde i
kortvarige studier med unge patienter end i studier med voksne
patienter (se pkt. 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).
43808_spc.doc
Side 3 af 19
Administration
Aedon smeltetablet bør placeres i munden, hvor den hurtigt vil dispergeres i spyttet, så den
let kan synkes. Det er svært at fjerne den intakte smeltetablet fra munden igen. Da
smeltetabletten er skrøbelig, bør den tages umiddelbart efter, at den er trykket ud af
blisterkortet.
Alternativt kan den dispergeres i et helt glas vand eller anden egnet væske (appelsinjuice,
æblejuice, mælk eller kaffe) umiddelbart før administration.
Olanzapin kan tages uden hensyntagen til måltider, da absorptionen ikke påvirkes af
fødeindtagelse.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført
i pkt. 6.1.
Patienter med kendt risiko for snævervinklet glaukom.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Under antipsykotisk behandling kan det tage flere dage eller nogle uger, før patientens
kliniske tilstand bedres. Patienterne bør følges nøje i denne periode.
Demensrelaterede psykoser og/eller adfærdsforstyrrelser
Olanzapin bør ikke anvendes hos patienter med demensrelateret psykose og/eller
adfærdsforstyrrelse på grund af øget mortalitet og risiko for cerebrovaskulære hændelser. I
placebokontrollerede kliniske studier (af 6-12 ugers varighed) med ældre patienter
(gennemsnitlig alder 78 år) med demensrelateret psykose og/eller adfærdsforstyrrelse var
der en dobbelt så høj forekomst af dødsfald hos de olanzapinbehandlede patienter i forhold
til de placebobehandlede patienter (henholdsvis 3,5 % og 1,5 %). Den højere forekomst af
dødsfald var ikke relateret til olanzapindosis (gennemsnitlig daglig dosis, 4,4 mg) eller
behandlingsvarighed. Risikofaktorer, som kan prædisponere denne patientpopulation til
øget mortalitet, inkluderer alder >65 år, dysfagi, sedation, fejlernæring og dehydrering,
pulmonale tilstande (f.eks. pneumoni, med eller uden aspiration) eller samtidig brug af
benzodiazepiner. Forekomsten af dødsfald var dog højere hos olanzapin-behandlede
patienter end hos patienter, behandlet med placebo, uafhængig af disse risikofaktorer.
I de samme kliniske studier blev cerebrovaskulære hændelser (f.eks. slagtilfælde,
forbigående iskæmiske anfald), inklusive dem med dødelig udgang, rapporteret. Der var en
tre gange så høj forekomst af cerebrovaskulære hændelser hos de patienter, som blev
behandlet med olanzapin, sammenlignet med patienterne, som blev behandlet med placebo
(henholdsvis 1,3 % og 0,4 %). Alle de olanzapin- og placebobehandlede patienter, som
oplevede en cerebrovaskulær hændelse, havde præeksisterende risikofaktorer. Alder >75 år
og vaskulær/blandet demens blev identificeret som risikofaktorer for cerebrovaskulære
hændelser i relation til olanzapinbehandling. Effekten af olanzapin blev ikke påvist i disse
studier.
Parkinsons sygdom
Anvendelse af olanzapin til behandling af dopaminagonist-relateret psykose hos patienter
med Parkinsons sygdom kan ikke anbefales. I kliniske studier var rapportering af forværret
Parkinson symptomatologi og hallucinationer meget almindelig og hyppigere end for
placebo (se pkt. 4.8), og olanzapin var ikke mere effektivt end placebo til behandling af
psykotiske symptomer. I disse studier skulle patienterne initialt være stabiliserede på den
43808_spc.doc
Side 4 af 19
lavest effektive dosis af antiparkinsonbehandling (dopaminagonist) og skulle forblive på
den samme antiparkinsonbehandling og dosering under hele studiet. Olanzapin blev
initieret på 2,5 mg/dag og titreret til maksimalt 15 mg/dag, baseret på lægens vurdering.
Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)
NMS er en potentielt livstruende tilstand, som er forbundet med antipsykotisk behandling.
Sjældne tilfælde af mulig NMS er også observeret i forbindelse med olanzapin. De kliniske
manifestationer af NMS er hyperpyreksi, muskelrigiditet, ændret mental status og tegn på
autonom ustabilitet (uregelmæssig puls eller ustabilt blodtryk, takykardi, svedtendens og
hjertearytmi). Yderligere symptomer kan inkludere forhøjet kreatinfosfokinase,
myoglobulinuri (rhabdomyolyse) og akut nyresvigt. Hvis en patient får tegn og
symptomer, som tyder på NMS, eller får uforklarlig høj feber uden yderligere kliniske
manifestationer af NMS, bør alle antipsykotika, inklusive olanzapin, seponeres.
Hyperglykæmi og diabetes
Hyperglykæmi og/eller udvikling eller forværring af diabetes, lejlighedsvist forbundet med
ketoacidose eller koma, er indberettet med hyppigheden ikke almindelig, heriblandt
dødelige tilfælde (se pkt. 4.8). I nogle tilfælde er en forudgående vægtøgning rapporteret,
hvilket kan være en disponerende faktor. Passende klinisk monitorering tilrådes i
overensstemmelse med anvendte antipsykotiske vejledninger som f.eks. måling af
blodsukker ved baseline, 12 uger efter start på olanzapinbehandling og derefter årligt.
Patienter i behandling med antipsykotika herunder Aedon bør observeres for tegn og
symptomer på hyperglykæmi (som polydipsi, polyuri, polyfagi og svaghed). Patienter med
diabetes mellitus eller patienter med risikofaktorer for udvikling af diabetes bør
monitoreres regelmæssigt for dårligere blodsukkerkontrol. Vægten bør kontrolleres
regelmæssigt, f.eks. ved baseline, 4, 8 og 12 uger efter start på olanzapinbehandling, og
derefter kvartalsvist.
Lipidforandringer
Hos olanzapinbehandlede patienter i placebo-kontrollerede kliniske studier er der set
uønskede forandringer i lipidniveauer (se pkt. 4.8). Forandringerne i lipidniveauer skal
håndteres i henhold til normal klinisk praksis, specielt hos patienter med dyslipidæmi og
hos patienter med risikofaktorer for udvikling af lipidforstyrrelser. Patienter, der behandles
med antipsykotika herunder Aedon, bør have kontrolleret lipider regelmæssigt i henhold til
de anvendte antipsykotiske vejledninger, f.eks. ved baseline og 12 uger efter start på
olanzapinbehandling, og derefter hvert 5. år.
Antikolinerg aktivitet
Selvom olanzapin udviste antikolinerg aktivitet in vitro, frembød kliniske studier en lav
forekomst af dertil relaterede hændelser. Da klinisk erfaring med olanzapin til patienter
med samtidige sygdomme er begrænset, tilrådes forsigtighed ved ordination til patienter
med prostatahypertrofi eller paralytisk ileus og beslægtede tilstande.
Leverfunktionen
Forbigående, asymptomatiske forhøjelser af leveraminotransferaser, ALAT og ASAT er
almindeligt forekommende, især initialt i behandlingen. Forsigtighed bør udvises og
opfølgning organiseres hos patienter med forhøjet ALAT og/eller ASAT, hos patienter
med tegn og symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tegn og
symptomer på leverfunktionsnedsættelse, hos patienter med tilstande forbundet med
begrænset leverfunktionskapacitet og hos patienter i behandling med potentielle
43808_spc.doc
Side 5 af 19
hepatotoksiske præparater. I tilfælde, hvor hepatitis (inklusiv hepatocellulær, cholestatisk
eller blandet leverskade) er diagnosticeret, bør olanzapin seponeres.
Neutropeni
Der bør udvises forsigtighed hos patienter med lavt leukocyt- og/eller neutrofiltal uanset
årsag, hos patienter, som får medicin, der er kendt for at medføre neutropeni, hos patienter
med tidligere medicin-induceret knoglemarvsdepression, hos patienter med knoglemarvs-
depression forårsaget af samtidig sygdom, strålebehandling eller kemoterapi og hos
patienter med hypereosinofile tilstande eller myeloproliferativ sygdom. Neutropeni er
almindeligt rapporteret, når olanzapin og valproat anvendes samtidig (se pkt. 4.8).
Ophør med behandling
Akutte symptomer såsom perspiration, søvnløshed, rysten, angst, kvalme eller opkastning
er rapporteret meget sjældent (≥ 0,01 % og < 0,01 %), når olanzapin stoppes pludseligt.
QT-interval
I de kliniske studier var klinisk betydningsfulde QTc-forlængelser usædvanlige (0,1 % til 1
%) hos de patienter, som blev behandlet med olanzapin. QTc-forlængelse blev defineret
som Fridericia korrigeret QT (QTcF) ≥500 millisekunder (msek) på et hvilket som helst
tidspunkt post-baseline hos patienter med baseline QTcF<500 msek. I forhold til placebo
var der ingen signifikante forskelle i hjertelidelser, som var relaterede til QTc-forlængelse.
Der skal dog udvises forsigtighed, når olanzapin ordineres sammen med lægemidler, der er
kendt for at øge QTc-intervallet, specielt hos ældre patienter, hos patienter med medfødt
langt QT-syndrom, hjerteinsufficiens, hjertehypertrofi, hypokaliæmi eller
hypomagnesiæmi.
Tromboemboli
Venetrombose med en tidsmæssig sammenhæng med olanzapinbehandling er rapporteret
med frekvensen "ikke almindelig" (≥ 1/1.000 til < 1/100). Der er ikke blevet konstateret
nogen kausal sammenhæng mellem forekomsten af venøse tromboembolier og
behandlingen med olanzapin. På trods af dette bør alle mulige risikofaktorer for venøse
tromboembolier identificeres, f.eks. immobilisation, og forebyggende foranstaltninger
iværksættes, da patienter, som lider af skizofreni, ofte har sygdomsbetingede risikofaktorer
for venøse tromboembolier.
Almindelig CNS aktivitet
Som følge af olanzapins primære effekt på centralnervesystemet bør der udvises
forsigtighed, når stoffet anvendes i kombination med andre centralt virkende lægemidler
og alkohol. Da olanzapin udviser in vitro antagonisme, kan det hæmme effekten af direkte
eller indirekte dopaminagomisme.
Krampeanfald
Olanzapin bør anvendes med forsigtighed til patienter med tidligere krampeanfald, eller
som er udsat for faktorer, som kan nedsætte krampetærsklen. Krampeanfald forekommer
med hyppigheden ikke almindelig hos patienter i behandling med olanzapin. I de fleste af
disse tilfælde var tidligere krampeanfald eller risikofaktorer for krampeanfald observeret.
Tardiv dyskinesi
I sammenlignende studier af op til 1 års varighed var olanzapin forbundet med en statistisk
lavere forekomst af behandlingsrelateret dyskinesi. Risikoen for tardiv dyskinesi øges
imidlertid ved længerevarende behandling, hvorfor reduktion af dosis eller seponering bør
43808_spc.doc
Side 6 af 19
overvejes, hvis der forekommer tegn eller symptomer på tardiv dyskinesi hos en patient i
behandling med olanzapin. Disse symptomer kan temporært forværres eller endog opstå
efter afslutning af behandling.
Postural hypotension
Postural hypotension observeredes lejlighedsvist hos ældre i kliniske studier med
olanzapin. Det anbefales at måle blodtryk på patienter over 65 år.
Pludselig, uventet hjerted
I postmarketing rapporter vedrørende olanzapin er hændelsen pludselig, uventet hjertedød
blevet rapporteret hos patienter i behandling med olanzapin. I et retrospektivt
observationskohortestudie var risikoen for formodet pludselig, uventet hjertedød blandt
patienter behandlet med olanzapin dobbelt så stor som hos patienter, der ikke blev
behandlet med antipsykotika. Risikoen forbundet med olanzapin var i studiet
sammenlignelig med risikoen forbundet med de atypiske antipsykotika, som var inkluderet
i en pooled analyse.
Pædiatrisk population
Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. Studier med
patienter i alderen 13-17 år gav forskellige bivirkninger, inklusive vægtøgning, ændringer i
metaboliske parametre og stigning i prolaktinværdier (se pkt. 4.8 og 5.1).
Lactose
Olanzapin-tabletter indeholder lactose.
Bør ikke anvendes til patienter med hereditær galactoseintolerans, total lactasemangel eller
glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.
Interaktioner, der potentielt kan påvirke olanzapin
Da olanzapin metaboliseres af CYP1A2, kan substanser, som specifikt inducerer eller
inhiberer dette isoenzym påvirke farmakokinetikken af olanzapin.
Induktion af CYP1A2
Olanzapins metabolisering kan induceres ved rygning eller af carbamazepin, hvilket kan
medføre reducerede olanzapin koncentrationer. Der er kun observeret en let til moderat
øgning af olanzapin clearance. De kliniske konsekvenser er sandsynligvis begrænsede,
men klinisk overvågning anbefales og en øgning af olanzapin dosis bør overvejes, hvis
nødvendigt (se pkt. 4.2).
Inhibition af CYP1A2
Fluvoxamin, en specifik CYP1A2 inhibitor, er vist signifikant at hæmme metaboliseringen
af olanzapin. Den gennemsnitlige øgning af olanzapin C
efter fluvoxamin var 54 % hos
kvindelige ikke-rygere og 77 % hos mandlige rygere. Den gennemsnitlige øgning af
olanzapin AUC var henholdsvis 52 % og 108 %. En lavere startdosis af olanzapin bør
overvejes hos patienter, som anvender fluvoxamin eller andre CYP1A2 inhibitorer, såsom
ciprofloxacin. En nedsat dosis af olanzapin bør overvejes, hvis behandling med en inhibitor
af CYP1A2 initieres.
43808_spc.doc
Side 7 af 19
Nedsat biotilgængelighed
Aktivt kul reducerer biotilgængeligheden af oral olanzapin med 50 til 60 % og bør tages
mindst 2 timer før eller efter olanzapin.
Der er ikke fundet tegn på, at fluoxetin (en CYP2D6 inhibitor), enkeltdoser af antacida
(aluminium, magnesium) eller cimetidin påvirker farmakokinetikken af olanzapin
signifikant.
Olanzapins potentielle indvirken på andre lægemidler
Olanzapin kan antagonisere effekten af direkte og indirekte dopamin agonister.
Olanzapin inhiberer ikke de vigtigste CYP isoenzymer in vitro (f.eks. 1A2, 2D6, 2C9,
2C19, 3A4). Derfor forventes ingen særlig interaktion, hvilket bekræftes af in vivo studier,
hvor der ikke blev fundet inhibition af metaboliseringen af følgende aktive substanser:
tricykliske antidepressiva (hovedsageligt CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theophyllin
(CYP1A2) eller diazepam (CYP3A4 og 2C19).
Olanzapin viste ingen interaktioner, når det blev administreret samtidig med lithium eller
biperiden.
Terapeutisk monitorering af valproat-plasmaniveauer indikerer ikke, at en justering af
valproatdosis er nødvendig, når olanzapin gives sammen med valproat.
Almindelig CNS aktivitet
Der skal udvises forsigtighed hos patienter, som indtager alkohol eller får lægemidler, der
kan undertrykke centralnervesystemet.
Samtidig brug af olanzapin med antipsykotiske lægemidler til patienter med Parkinsons
sygdom og demente frarådes (se pkt. 4.4).
QTc-interval
Der skal udvises forsigtighed, hvis olanzapin administreres samtidig med lægemidler, som
øger QTc-intervallet (se pkt. 4.4).
4.6
Graviditet og amning
Fertilitet
Påvirkning af fertiliteten er ukendt (se pkt. 5.3).
Graviditet
Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier af gravide kvinder. Patienter
bør rådes til at informere deres læge, hvis de bliver gravide eller påtænker at blive gravide
under behandling med olanzapin. Da human erfaring er begrænset, bør olanzapin kun
anvendes til gravide, hvis den potentielle gavnlige effekt retfærdiggør den potentielle risiko
for fosteret.
Nyfødte, der har været eksponeret for antipsykotika (inklusive olanzapin) under tredje
trimester af graviditeten, er i risiko for at få bivirkninger inkluderende ekstrapyrimidale
og/eller abstinenssymptomer, som kan variere i sværhedsgrad og varighed efter fødslen.
Der har været rapporteret om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, døsighed, akut
respirationsbesvær eller besvær ved fødeindtagelse. Derfor bør nyfødte overvåges nøje.
43808_spc.doc
Side 8 af 19
Amning
I et studie af raske, ammende kvinder blev olanzapin udskilt i modermælken. Den
gennemsnitlige dosis, som barnet blev udsat for (mg/kg), blev ved steady-state bestemt til
at være 1,8 % af moderens olanzapindosis (mg/kg). Patienterne bør frarådes at amme, hvis
de er i behandling med olanzapin.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Der er ikke foretaget studier af virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene
maskiner.
Da olanzapin kan forårsage døsighed og svimmelhed, bør patienterne tilrådes forsigtighed
ved bilkørsel og maskinbetjening.
4.8
Bivirkninger
Voksne
De hyppigst rapporterede (set hos ≥ 1 % af patienter) bivirkninger, som blev set i
forbindelse med anvendelse af olanzapin i kliniske studier, var døsighed og vægtøgning,
eosinofili, forhøjede niveauer af prolaktin, kolesterol, glucose og triglycerider (se pkt. 4.4),
glukosuri, øget appetit, svimmelhed, akatisi, parkinsonisme (se pkt. 4.4), dyskinesi,
ortostatisk hypotension, antikolinerge virkninger, forbigående asymptomatisk forhøjede
leveraminotransferaser (se pkt. 4.4), hududslæt, asteni, træthed pyreksi, artralgi, forhøjet
alkalisk fosfatase, høje niveauer af gammaglutamyltransferase, af urinsyre og af
kreatinkinase samt ødemer.
Resumé af bivirkninger i tabelform
Følgende tabel viser bivirkninger og laboratorieundersøgelser set i spontane indberetninger
og i kliniske studier. Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter
faldende grad af alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig
(≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥
1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra
forhåndenværende data).
Meget almindelig
Almindelig
Ikke almindelig
Sjælden
Ikke kendt
Blod og lymfesystem
Eosinofili
Leukopeni
Neutropeni
Trombocytopeni
Immunsystemet
Overfølsomhed
Metabolisme og ernæring
Vægtøgning
Forhøjede
kolesterolniveauer
Forhøjede
glucoseniveauer
Forhøjede
triglyceridniveauer
Glukosuri
Øget appetit
Udvikling eller
forværring af diabetes
lejlighedsvist
sammen med
ketoacidose eller
koma, heriblandt
dødelige tilfælde (se
pkt. 4.4)
Hypotermi
Nervesystemet
Somnolens
Svimmelhed
Akatisi
Krampeanfald, hvor
der i de fleste tilfælde
Malignt
neuroleptikasyn-
43808_spc.doc
Side 9 af 19
Parkinsonisme
Dyskinesi
var rapporteret
krampeanfald i
anamnesen eller
risikofaktorer for
kramper
Dystoni (inklusive
okulogyration)
Tardiv dyskinesi
Amnesi
Dysartri
Restless legs-
syndrom
drom (se pkt. 4.4)
Abstinenssympto-
7, 12
Hjerte
Bradykardi
QTc forlængelse (se
pkt. 4.4)
Ventrikulær
takykardi/ventrikel-
flimren
Pludselig død (se
pkt. 4.4)
Vaskulære sygdomme
Ortostatisk
hypotension
Tromboemboli
(inklusive
lungeemboli og dyb
venetrombose) (se
pkt. 4.4)
Luftveje, thorax og mediastinum
Epistaxis
Mave-tarm-kanalen
Lette forbigående
antikolinerge
virkninger, herunder
forstoppelse og
mundtørhed
Udspilet abdomen
Pankreatitis
Lever og galdeveje
Forbigående,
asymptomatisk
forhøjede
leveraminotransafera-
ser (ALAT, ASAT),
særlig i den tidlige
behandling (se pkt. 4.4)
Hepatitis (inklusive
hepatocellulær
cholestatisk eller
blandet
leverskade)
Hud og subkutane væv
Hududslæt
Lysfølsomhedsreak-
tion
Alopeci
Lægemiddelfremkaldt
reaktion med eosinofili
og systemiske
symptomer (DRESS)
Knogler, led, muskler og bindevæv
Artralgi
Rhabdomyolyse
Nyrer og urinveje
Urininkontinens
Urinretention
Vandladnings-
besvær
Graviditet, puerperium og perinatale periode
Abstinenssyndrom hos
nyfødte (se pkt. 4.6)
Det reproduktive system mammae
Erektil dysfunktion hos
mænd
Nedsat libido hos
mænd og kvinder
Amenorré
Brystforstørrelse
Galaktorré hos
kvinder
Priapisme
43808_spc.doc
Side 10 af 19
Gynækomasti/bryst-
forstørrelse hos
mænd
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Asteni
Træthed
Ødemer
Pyreksi
Undersøgelser
Forhøjede
plasmaprolaktin-
niveauer
Forhøjet alkalisk
fosfatase
Høje niveauer af
kreatinkinase
Høje niveauer af
gammaglutamyl-
transferase
Høje niveauer af
urinsyre
Forøget total bilirubin
Klinisk signifikant vægtøgning blev observeret på tværs af alle baseline bodymassindex
(BMI) kategorier. Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 47 dage), var
vægtøgning ≥ 7 % af baseline kropsvægt meget almindelig (22,2%), ≥ 15 % var almindelig
(4,2%) og ≥ 25% var ikke almindelig (0,8%). Patienter med vægtøgning på ≥ 7 %, ≥ 15 %
og ≥25 % af baseline kropsvægt ved langvarig eksponering (mindst 48 uger) var meget
almindelig (henholdsvis 64,4 %, 31,7% og 12,3%).
Gennemsnitlig forøgelse i fastende lipidtal (totalt kolesterol, LDL kolesterol og
triglycerider) var højere hos patienter uden tegn på lipiddysregulering ved baseline.
Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,17 mmol/l), der blev øget til højt
niveau (≥ 6,2 mmol/l). Ændring i total fastende kolesterolniveau fra let forhøjet niveau ved
baseline (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) til højt niveau (≥ 6,2 mmol/l) var meget almindeligt.
Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 5,56 mmol/l), der blev øget til højt
niveau (≥ 7 mmol/l). Ændring i fastende glucoseniveau fra let forhøjet niveau ved baseline
(≥ 5,56 - < 7 mmol/l) til højt niveau (≥ 7 mmol/l) var meget almindeligt.
Observeret for fastende normalt niveau ved baseline (< 1,69 mmol/l), der blev øget til højt
niveau (≥ 2,26 mmol/l). Ændring i fastende triglyceridniveau fra let forhøjet niveau ved
baseline (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) til højt niveau (≥ 2,26 mmol/l) var meget almindeligt.
I kliniske studier var forekomsten af parkinsonisme og dystoni hos olanzapinbehandlede
patienter numerisk højere men ikke statistisk signifikant forskellig fra placebo. Patienter
behandlet med olanzapin havde en lavere forekomst af parkinsonisme, akatisi og dystoni
sammenlignet med titrerede doser haloperidol. På grund af manglende detaljeret
information om tidligere individuelle akutte og tardive ekstrapyramidale bevægelses-
forstyrrelser, kan det for nuværende ikke konkluderes, at olanzapin forårsager mindre
tardiv dyskinesi og/eller andre tardive ekstrapyramidale syndromer.
Akutte symptomer såsom svedtendens, søvnløshed, tremor, angstanfald, kvalme og
opkastning er rapporteret ved pludselig seponering af olanzapin.
43808_spc.doc
Side 11 af 19
I kliniske studier af op til 12 ugers varighed oversteg plasma-prolaktinkoncentrationen
den øvre normalgrænseværdi hos ca. 30 % af de olanzapinbehandlede patienter med en
normal baseline-prolaktinværdi. Koncentrationsøgningen var generelt lille hos hovedparten
af disse patienter, og den forblev under den dobbelte værdi af normalområdets øvre
grænse.
Bivirkning identificeret fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.
Vurderet ud fra målte værdier fra kliniske studier i Den Integrerede Olanzapindatabase.
Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en
hyppighed bestemt ved brug af Den Integrerede Olanzapindatabase.
Bivirkning identificeret fra spontane indberetninger efter markedsføring med en
hyppighed estimeret ved den øvre grænse af 95 % konfidensintervallet ved brug af Den
Integrerede Olanzapindatabase.
Langvarig eksponering (mindst 48 uger)
Andelen af patienter, som fik kritisk, klinisk signifikante ændringer i vægtøgning, glucose,
total/LDL/HDL-cholesterol eller triglycerider, blev forøget over tid. Hos voksne patienter,
som fuldførte 9-12 måneders behandling, aftog hyppigheden i stigning af middelblod-
glucose efter ca. 6 måneder.
Yderligere oplysninger om særlige populationer
I kliniske studier med ældre demente patienter blev olanzapinbehandling forbundet med en
højere incidens af dødsfald og cerebrovaskulære hændelser sammenlignet med placebo (se
pkt. 4.4). Meget almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af olanzapin til denne
patientgruppe var unormal gang og fald. Pneumoni, øget legemstemperatur, apati, erythem,
synsforstyrrelser og urininkontinens blev observeret almindeligt.
I kliniske studier med patienter med lægemiddelinduceret psykose (dopaminagonist) i
forbindelse med Parkinsons sygdom, blev der rapporteret forværring af Parkinson
symptomatologi og hallucinationer meget almindeligt og hyppigere end med placebo.
I et klinisk studie med patienter med bipolær mani resulterede valproat kombinationsterapi
med olanzapin i en incidens af neutropeni på 4,1 %. En potentielt medvirkende faktor
kunne være høje niveauer af valproat i plasma. Olanzapin administreret sammen med
lithium eller valproat resulterede i øgede værdier (≥ 10 %) af rysten, mundtørhed, øget
appetit og øget vægt. Taleforstyrrelser blev ligeledes rapporteret almindelig. Under
behandling med olanzapin sammen med lithium eller valproat forekom en stigning på ≥ 7
% af baseline legemsvægt hos 17,4 % af patienterne ved akut behandling (op til 6 uger).
Langvarig olanzapinbehandling (op til 12 uger) forebyggende mod tilbagefald hos
patienter med bipolær sygdom blev forbundet med en stigning på ≥7 % af baseline
legemsvægt hos 39,9 % af patienterne.
Pædiatrisk population
Olanzapin er ikke godkendt til behandling af børn og unge under 18 år. På trods af, at
ingen kliniske studier designet til at sammenligne unge med voksne er blevet udført, er
data fra studier med unge blevet sammenlignet med dem fra voksenstudier.
Den følgende tabel opsummerer de bivirkninger, som blev rapporteret med større frekvens
hos unge patienter (alder 13-17 år) end hos voksne patienter, eller bivirkninger som kun
blev identificeret i kortvarige kliniske studier med unge patienter. Klinisk signifikant
43808_spc.doc
Side 12 af 19
vægtøgning (≥ 7 %) synes at forekomme hyppigst hos den unge population sammenlignet
med ældre med sammenlignelig eksponering. Størrelsen af vægtøgning og andelen af unge
patienter, som havde klinisk signifikant vægtøgning, var større ved langvarig eksponering
(mindst 24 uger) end ved kortvarig eksponering
Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne opført efter faldende grad af
alvorlighed. Hyppighederne er defineret som følgende: Meget almindelig (≥1/10),
almindelig (≥1/100 til < 1/10).
Metabolisme og ernæring
Meget almindelig: Vægtstigning
, forhøjede triglyceridniveauer
, øget appetit.
Almindelig: Forhøjede kolesterolniveauer
Nervesystemet
Meget almindelig: Sedation (inklusive hypersomni, letargi, døsighed).
Mave-tarm-kanalen
Almindelig: Mundtørhed
Lever og galdeveje
Meget almindelig: Forhøjede leveraminotransferaser (ALAT/ASAT; se pkt. 4.4).
Undersøgelser
Meget almindelig: Nedsat total bilirubin, øget GGT, forhøjede niveauer af
plasmaprolaktin
Efter kortvarig behandling (gennemsnitlig varighed 22 dage), var øget vægt ≥ 7 % af
baseline legemsvægt (kg) meget almindelig (40,6%), ≥ 15 % af baseline legemsvægt var
almindelig (7,1%) og ≥ 25% var almindelig (2,5%). Ved langvarig eksponering (mindst 24
uger), tog 89,4 % ≥ 7 % på i vægt, 55,3% tog ≥ 15 % på i vægt og 29,1 % tog ≥ 25 % af
deres baseline kropsvægt på.
Observerede normalniveauer ved faste ved baseline (< 1.016 mmol/l, som steg til (≥
1.467 mmol/l) og ændringer i triglycerider ved faste fra grænser ved baseline (≥ 1.016
mmol/l - < 1.467 mmol/l) op til (≥ 1.467 mmol/l).
Ændringer i de totale kolesterolniveauer ved faste fra normale ved baseline (< 4.39
mmol/l) op til (≥ 5.17 mmol/l) blev observeret almindeligt. Ændringer i de totale
kolesterolniveauer ved faste fra grænser ved baseline (≥ 4.39 - < 5.17 mmol/l) op til (≥
5.17 mmol/l) var meget almindeligt.
Forhøjede plasmaprolaktinniveauer blev rapporteret hos 47,4% af de unge patienter.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
43808_spc.doc
Side 13 af 19
4.9
Overdosering
Tegn og symptomer
Meget almindelige symptomer på overdosering (forekomst > 10 %) inkluderer takykardi,
agitation/aggressivitet, dysartri, forskellige ekstrapyramidale symptomer og nedsat
bevidsthedsniveau, varierende fra sedation til koma. Andre medicinsk signifikante
sequelae efter overdosering inkluderer delirium, kramper, koma, muligt malignt
neuroleptikasyndrom, respirationsbesvær, aspiration, hypertension eller hypotension,
hjertearytmi (< 2 % af overdoseringstilfældene) og kardiopulmonært ophør. Dødelig
udgang er rapporteret efter akut overdosering med ned til 450 mg, men overlevelse er også
rapporteret efter akut overdosering med ca. 2 g olanzapin oralt.
Behandling
Der er ingen specifik antidot til olanzapin. Fremkaldelse af opkastning kan ikke anbefales.
Standard procedurer til behandling af overdosering kan være indiceret (f.eks. ventrikel-
skylning, administration af aktivt kul). Samtidig administration af aktivt kul har vist at
nedsætte den perorale biotilgængelighed af olanzapin med 50-60 %.
Symptomatisk behandling og overvågning af de vitale organers funktion bør indledes
afhængig af den kliniske tilstand, inklusiv behandling af hypotension og kredsløbssvigt
samt understøtning af den respiratoriske funktion. Brug ikke adrenalin, dopamin eller
andre sympatomimetiske midler med beta-agonist aktivitet, da beta-stimulation kan
forværre hypotension. Det er nødvendigt at overvåge det kardiovaskulære system for at
afsløre mulige arytmier. Omhyggelig medicinsk kontrol og overvågning bør fortsætte indtil
patienten kommer sig.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
ATC-kode: N 05 AH 03. Diazepiner, oxazepiner og thiazepiner.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Olanzapin er et antipsykotisk, antimanisk og stemningsstabiliserende lægemiddelstof med
en bred farmakologisk profil omfattende adskillige receptorsystemer.
I prækliniske studier udviste olanzapin affinitet (Ki; < 100 nM) til serotonin 5 HT
2A/2C
, 5 HT
, dopamin D
, kolinerge muskarine receptorer M
, α1-
adrenerge og histamin H
receptorer. Dyreadfærdsstudier af olanzapin indikerede 5 HT,
dopamin og kolinerg antagonisme i overensstemmelse med receptorbindingsprofilen.
Olanzapin udviste større affinitet til serotonin 5HT
end til dopamin D
receptorerne i in
vitro studier og større 5 HT
- end D
-aktivitet i in vivo modeller. Elektrofysiologiske
studier viste, at olanzapin selektivt reducerede "firing" ved de mesolimbiske (A10)
dopaminerge neuroner, hvorimod det kun havde lille påvirkning af de striatale (A9) baner
for motorisk funktion. Olanzapin hæmmede et klassisk betinget respons (conditioned
avoidance response), en test der indikerer antipsykotisk aktivitet, ved lavere doser end de,
der frembringer katalepsi, en effekt der indikerer motoriske bivirkninger. I modsætning til
visse andre antipsykotika øger olanzapin responset ved en "anxiolytisk" test.
43808_spc.doc
Side 14 af 19
I et enkeltdosis (10 mg) Positron Emission Tomography (PET) studie hos raske
forsøgspersoner bandt olanzapin til flere 5HT
end til dopamin D
receptorer. Desuden
afslørede et Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) studie af skizofrene
patienter, at olanzapin-responderende patienter havde en lavere striatal D
-binding end
visse andre antipsykotika- og risperidon-responderende patienter, hvorimod det var
sammenligneligt med clozapin-responderende patienter.
Klinisk virkning og sikkerhed
I 2 ud af 2 placebostudier og 2 ud af 3 komparatorkontrollerede studier af mere end 2.900
skizofrene patienter med både positive og negative symptomer blev olanzapin forbundet
med statistisk signifikante større forbedringer af negative såvel som af positive symptomer.
Der er foretaget et multinational, dobbeltblind kontrolleret studie af skizofreni,
skizoaffektive og beslægtede lidelser. Studiet omfattede 1481 patienter med varierende
grad af hertil forbundne depressive symptomer (middelværdi før behandling lig 16,6 ved
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Studiet viste en prospektiv sekundær
analyse af ændring i stemningslejeniveauet fra før behandling til endt behandling en
statistisk signifikant forbedring (p=0,001) til fordel for patienter behandlet med olanzapin
(-6,0) i forhold til patienter behandlet med haloperidol (-3,1).
Hos patienter med maniske eller blandede episoder af bipolar sindslidelse havde olanzapin
overlegen effekt i reduktion af maniske symptomer over 3 uger i forhold til placebo og
valproat. Olanzapin havde også effekt svarende til haloperidol, udtrykt ved andelen af
patienter med symptomatisk remission af mani og depression efter 6 og 12 uger. I et studie
af patienter i behandling med lithium eller valproat i minimum 2 uger medførte samtidig
behandling med olanzapin 10 mg (kombinationsterapi med lithium eller valproat) en større
reduktion af symptomerne på mani efter 6 uger end ved lithium- eller valproat-monoterapi.
I et 12 måneders studie af forebyggelse af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter,
som havde opnået bedring ved brug af olanzapin, randomiseret på olanzapin eller placebo.
Olanzapin viste sig statistisk signifikant overlegen over for placebo på det primære
slutpunkt for bipolære tilbagefald. Olanzapin viste også en statistisk signifikant fordel over
for placebo i form af forebyggelse af enten tilbagefald til mani eller tilbagefald til
depression.
I et andet 12 måneders studie af tilbagefald i de maniske episoder blev patienter, som
havde opnået bedring ved brug af en kombination af olanzapin og lithium, randomiseret på
olanzapin eller lithium alene. Olanzapin viste sig ikke ringere end lithium på det primære
slutpunkt for bipolære tilbagefald (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p = 0,055).
I et 18 måneders co-terapi studie af maniske eller blandede episoder hos patienter
stabiliseret med olanzapin samt en stemningsstabilisator (lithium eller valproat), viste
langtids olanzapin co-terapi med lithium eller valproat sig ikke statistisk signifikant
overlegen overfor lithium eller valproat alene i forsinkelse bipolære tilbagefald, defineret i
overensstemmelse med det syndromiske (diagnostiske) kriterium.
Pædiatrisk population
Kontrollerede effektdata hos unge (alder 13-17 år) omfatter mindre end 200 unge og er
begrænset til kortvarige studier hos patienter med skizofreni (6 uger) og mani i forbindelse
med bipolar I-sygdom (3 uger). Olanzapin blev brugt i en fleksibel dosis, som begyndte
43808_spc.doc
Side 15 af 19
med 2,5 mg, og som gik op til 20 mg daglig. Under behandling med olanzapin tog de unge
signifikant mere på i vægt sammenlignet med voksne.
Størrelsen af ændringer i faste totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider og prolaktin
(se pkt. 4.4 og 4.8) var større hos unge end hos voksne. Der findes ingen kontrollerede data
vedrørende virkning ved vedligeholdelsesbehandling eller sikkerheden ved langvarig brug
(se pkt. 4.4 og 4.8). Information om sikkerheden ved langvarig brug er primært begrænset
til open-label, ikke kontrollerede data
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Olanzapin smeltetabletter er bioækvivalente med olanzapin overtrukne tabletter, med en
lignende absorptionshastighed og grad af absorption. Olanzapin smeltetabletter kan
anvendes som et alternativ til olanzapin overtrukne tabletter.
Absorption
Olanzapin absorberes godt efter oral administration og når maksimal plasmakoncentration
inden for 5 til 8 timer. Absorptionen påvirkes ikke af fødeindtagelse. Fuldstændig peroral
biotilgængelighed relativ til intravenøs administration er ikke bestemt.
Distribution
Olanzapins plasmaproteinbinding var ca. 93 % over koncentrationsintervallet fra ca. 7 til
ca. 1000 ng/ml. Olanzapin er overvejende bundet til albumin og surt α
-glykoprotein.
Biotransformation
Olanzapin metaboliseres i leveren via konjugering og oxidation. Den overvejende
cirkulerende metabolit er 10-N-glucuronid, som ikke passerer blod-hjerne barrieren.
Cytochrom P450-CYP1A2 og P450-CYP2D6 bidrager til dannelsen af N-desmethyl og 2-
hydroxymethyl metabolitterne, der udviser signifikant mindre in vivo farmakologisk
aktivitet end olanzapin i dyrestudier. Den dominerende farmakologiske aktivitet stammer
fra det native olanzapin.
Elimination
Efter peroral administration sås en variation i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid
for olanzapin hos raske forsøgspersoner afhængig af alder og køn.
Hos raske ældre forsøgspersoner (> 65 år) var den gennemsnitlige eliminations-
halveringstid forlænget (51,8 versus 33,8 timer) og clearance var reduceret (17,5 versus
18,2 l/time). Den farmakokinetiske variation hos ældre forsøgspersoner er inden for
variationen hos ikke-ældre. Hos 44 patienter > 65 år med skizofreni gav dosering med 5-20
mg/dag ingen udsving i bivirkningsprofilen.
Hos kvinder versus mænd var den gennemsnitlige halveringstid en del forlænget (36,7
versus 32,3 timer) og clearance reduceret (18,9 versus 27,3 l/time). Olanzapin (5-20 mg)
udviste imidlertid en sammenlignelig sikkerhedsprofil hos kvindelige (n=467) som hos
mandlige patienter (n=869).
Nedsat nyrefunktion
Hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 10 ml/min) versus raske
forsøgspersoner fandtes ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige eliminations-
halveringstid (37,7 versus 32,4 timer) eller clearance (21,2 versus 25,0 l/time). Et studie af
den totale omsætning af olanzapin viste imidlertid, at omkring 57 % radioaktivt mærket
olanzapin genfandtes i urinen, hovedsageligt som metabolitter.
43808_spc.doc
Side 16 af 19
Rygere
Hos rygere med let leverfunktionsnedsættelse var den gennemsnitlige eliminations-
halveringstid (39,3 timer) forlænget, og clearance (18,0 l/time) reduceret i
overensstemmelse med raske ikke-rygende forsøgspersoner (henholdsvis 48,8 timer og
14,1 l/time).
Hos ikke-rygere versus rygere (mænd og kvinder) var den gennemsnitlige eliminations
halveringstid forlænget (38,6 versus 30,4 timer) og clearance reduceret (18,6 versus 27,7
l/time).
Olanzapins plasmaclearance er lavere hos: ældre end hos yngre personer, kvinder end hos
mænd og ikke-rygere end hos rygere. Betydningen af forskellene i olanzapins clearance og
halveringstid grundet alder, køn eller rygning er imidlertid lille i forhold til den generelle
variation fra person til person.
I et studie af kaukasiske, japanske og kinesiske individer fandtes ingen forskel i
farmakokinetiske parametre i de tre populationsgrupper.
Pædiatrisk population
Unge (alder 13-17 år): Farmakokinetikken af olanzapin er den samme hos unge og voksne.
Den gennemsnitlige eksponering med olanzapin var i kliniske studier ca. 27 % højere hos
unge. Demografiske forskelle mellem unge og voksne omfatter en lavere gennemsnitlig
legemsvægt og færre unge var rygere. Sådanne faktorer medvirker muligvis til den højere
gennemsnitlige eksponering, som blev set hos unge.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Akut (enkelt-dosis) toksicitet
Den observerede perorale toksicitet hos gnavere er karakteristisk for potente antipsykotiske
lægemiddelstoffer: hypoaktivitet, coma, tremor, kloniske kramper, spytsekretion og
hæmmet vægtøgning. De mediane letal-doser var ca. 210 mg/kg (mus) og 175 mg/kg
(rotter). Hunde tolererede perorale enkeltdoser på op til 100 mg/kg uden mortalitet.
Kliniske tegn omfattede sedation, ataksi, tremor, øget hjertefrekvens, anstrengt respiration,
miosis og anoreksi. Hos aber medførte perorale enkelt-doser på op til 100 mg/kg
afkræftelse og højere doser medførte halvt bevidstløs tilstand.
Toksicitet ved gentagen dosis
I studier af op til 3 måneders varighed af mus og op til 1 års varighed af rotter og hunde var
CNS depression, antikolinerge effekter og perifere hæmatologiske forstyrrelser de
dominerende effekter. Der udvikledes tolerance overfor CNS depressionen.
Vækstparametre mindskedes ved høje doser. Reversible virkninger, som var i
overensstemmelse med forhøjet prolaktin hos rotter, omfattede nedsat vægt af ovarier og
uterus og morfologiske forandringer i det vaginale epitel og i mælkekirtler.
Hæmatologisk toksicitet
Der blev observeret påvirkning af de hæmatologiske parametre i hver dyreart, herunder
dosisafhængig reduktion af cirkulerende leukocytter hos mus og ikke-specifik reduktion af
cirkulerende leukocytter hos rotter. Der sås imidlertid ingen tegn på knoglemarvs-
cytotoksicitet. Reversibel neutropeni, trombocytopeni eller anæmi udvikledes hos enkelte
hunde, som blev behandlet med 8 eller 10 mg/kg/dag
(total olanzapin dosis
[arealet
under kurven]
var 12-15 gange højere end human dosis på 12 mg).
43808_spc.doc
Side 17 af 19
cytopeniske hunde var der ingen bivirkninger på stamceller og prolifererende celler i
knoglemarven.
Reproduktiv toksicitet
Olanzapin udviste ingen teratogene virkninger. Sedation påvirkede parringsevnen hos
hanrotter. Østralperioder blev påvirket ved doser på 1,1 mg/kg (3 gange maksimal human
dosis), og reproduktionsparametre påvirkedes hos rotter, der fik 3 mg/kg (9 gange
maksimal human dosis). Hos afkommet af rotter, der havde fået olanzapin, observeredes en
forsinket fosterudvikling og et forbigående nedsat aktivitetsniveau hos afkommet.
Mutagenicitet
Olanzapin var ikke mutagen eller clastogen i en række standardtests, der omfattede
bakterielle mutationstests og in vitro og in vivo tests på pattedyr.
Karcinogenicitet
På baggrund af resultater fra studier af mus og rotter blev det konkluderet, at olanzapin
ikke er karcinogent.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Crospovidon (typeA)
Lactosemonohydrat
Kolloid vandfri silica
Hydroxypropylcelloluse
Talcum
Magnesiumstearat
Mintsmag indeholdende
Mynteolie
Terpentinfri mynteolie
Eukalyptus
Menthon
Iso-menthon
Methylacetat
Menthol
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
PA/AI/PVC-Aluminium blisterkort i karton.
Pakningsstørrelser: 10, 28, 30, 35, 56, 60 og 70 stk.
43808_spc.doc
Side 18 af 19
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale
retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 1
8502 Lannach
Østrig
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
5 mg:
43805
10 mg:
43806
15 mg:
42807
20 mg:
43808
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
19. juli 2010
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
17. maj 2018
43808_spc.doc
Side 19 af 19