Advagraf

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
tacrolimus
Tilgængelig fra:
Astellas Pharma Europe B.V.
ATC-kode:
L04AD02
INN (International Name):
tacrolimus
Terapeutisk gruppe:
immunosuppressiva
Terapeutisk område:
Graft Afvisning
Terapeutiske indikationer:
Profylakse af transplantationsafstødning hos voksne nyre- eller levertransplantationsmodtagere. Behandling af allograft afvisning resistente over for behandling med andre immunosuppressive lægemidler hos voksne patienter.
Produkt oversigt:
Revision: 21
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000712
Autorisation dato:
2007-04-23
EMEA kode:
EMEA/H/C/000712

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Advagraf 0,5 mg depotkapsler, hårde

Advagraf 1 mg depotkapsler, hårde

Advagraf 3 mg depotkapsler, hårde

Advagraf

5 mg depotkapsler, hårde

tacrolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Advagraf til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Advagraf

Sådan skal De tage Advagraf

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelse og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Advagraf indeholder det aktive stof tacrolimus. Det er immundæmpende medicin. Efter Deres

organtransplantation (lever, nyre), vil kroppens immunsystem forsøge at afstøde det nye organ.

Advagraf benyttes til at kontrollere Deres krops immunreaktion, således at kroppen kan acceptere det

nye transplanterede organ.

De kan også få ordineret Advagraf ved en igangværende afstødning af den transplanterede lever, nyre,

hjerte eller andet organ, hvis Deres tidligere behandling ikke kunne kontrollere immunreaktionen efter

transplantationen.

Advagraf anvendes til voksne.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Advagraf

Tag ikke Advagraf

hvis De er allergisk over for tacrolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i punkt 6).

hvis De er allergisk over for sirolimus eller over for makrolidantibiotika (f.eks. erythomycin,

clarithromycin, josamycin).

Advarsler og forsigtighedsregler

Prograf og Advagraf indeholder begge det aktive stof tacrolimus, men Advagraf tages en gang daglig,

hvorimod Prograf tages to gange daglig. Dette skyldes, at Advagrafkapsler har en langvarig frigivelse

(langsommere frigivelse over en længere periode) af tacrolimus. Advagraf og Prograf kan ikke

udskiftes med hinanden.

Fortæl Deres læge, hvis et eller flere af følgende punkter gælder for Dem:

hvis De tager noget af den medicin, som er nævnt under ”Brug af anden medicin sammen med

Advagraf”

hvis De har eller har haft leverproblemer

hvis De har diarré i mere end én dag

hvis De får stærke mavesmerter med eller uden andre symptomer, som kulderystelser, feber,

kvalme eller opkastning

hvis De har en ændring i hjerterytmen, som kaldes ”QT-forlængelse”.

Fortæl straks Deres læge, hvis De under behandlingen lider af:

problemer med Deres syn, såsom sløret syn, ændringer i farvesynet, problemer med at se detaljer eller

hvis Deres synsfelt bliver begrænset.

Deres læge skal måske justere Deres Advagrafdosis.

De bør jævnligt være i kontakt med Deres læge. Fra tid til anden kan det være nødvendigt for lægen at

tage blod- eller urinprøver eller undersøge Deres hjerte eller øjne for at bestemme den rette

Advagrafdosis.

De bør begrænse Deres udsættelse for sollys og UV (ultraviolet) lys, mens De tager Advagraf. Dette

skyldes, at immundæmpende behandling kan øge risikoen for ondartede hudlidelser. Bær passende

beskyttende beklædning og anvend en solcreme med høj solbeskyttende faktor.

Børn og unge

Advagraf bør ikke gives til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Advagraf

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også naturmedicin og medicin, som ikke er købt på recept.

Advagraf må ikke tages sammen med ciclosporin (anden medicin der anvendes til at undgå afstødning

af transplanteret organ).

Indholdet af Advagraf i blodet kan påvirkes af anden medicin, og Advagraf kan påvirke indholdet af

anden medicin i blodet. Det kan derfor være nødvendigt at øge eller nedsætte Advagrafdosis eller

holde pause i behandlingen. De skal i særdeleshed oplyse det til lægen, hvis De tager eller for nylig

har taget medicin såsom:

svampemidler og antibiotika, især såkaldte makrolide antibiotika til behandling af infektioner

f.eks. ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol og isavuconazol,

erythromycin, clarithromycin, josamycin og rifampicin

letermovir, bruges til at forebygge sygdomme forårsaget af CMV (human cytomegalovirus)

HIV-protease-hæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), boostermedicinen cobicitstat

og kombinationstabletter, som bruges ved behandling af HIV-infektion

HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir og kombinationen

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir), som bruges til behandling af

hepatitis C-infektion

nilotinib og imatinib (bruges til behandling af visse typer cancer)

mycophenolsyre, som bruges til at undertrykke immunsystemet for at forhindre afstødning af et

transplantat

medicin til forebyggelse og behandling af mavesår og spiserørskatar (f.eks. omeprazol,

lansoprazol eller cimetidin)

antiemetika, der anvendes til behandling af kvalme og opkastning (f.eks. metoclopramid)

cisaprid eller det syreneutraliserende middel magnesium-aluminium-hydroxid, der anvendes til

behandling af halsbrand

p-piller eller anden hormonbehandling med ethinylestradiol, hormonbehandling med danazol

medicin mod forhøjet blodtryk eller hjerteproblemer (f.eks. nifedipin, nicardipin, diltiazem og

verapamil)

antiarytmika (amiodaron), som bruges til behandling af arytmier (uregelmæssig hjerterytme)

lægemidler kendt som ”statiner” til behandling af forhøjet kolesterol og triglycerider

fenytoin og fenobarbital til behandling af epilepsi

kortikosteroiderne prednisolon og methylprednisolon, der anvendes til behandling af

betændelsestilstande eller til at undertrykke immunsystemet (f.eks. ved afstødning af organ efter

transplantation)

nefazodon til behandling af depression

naturmedicin, der indeholder perikon (

Hypericum perforatum

) eller ekstrakt af

Schisandra

sphenanthera.

Fortæl det til Deres læge, hvis De tager eller har brug for at tage ibuprofen (behandling af feber,

betændelsestilstande og smerte), amphotericin B (behandling af bakterielle infektioner) eller antivirale

midler (behandling af virusinfektioner f.eks. aciclovir). Disse kan forværre problemer med nyrerne

eller centralnervesystemet, hvis de tages sammen med Advagraf.

Deres læge skal også vide, om De tager kaliumtilskud eller særlig vanddrivende medicin, som bruges

ved hjertesvigt, hypertension og nyresygdom (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolacton), non-

steroide anti-inflammatoriske midler (NSAID, f.eks. ibuprofen), som bruges ved feber,

betændelsestilstande og smerter, blodfortyndende medicin (antikoagulantia) eller oral medicin mod

diabetes (sukkersyge), mens De tager Advagraf.

Hvis De har brug for at blive vaccineret, så fortæl Deres læge det på forhånd.

Brug af Advagraf sammen med mad og drikke

Undgå grapefrugt (også som juice) under behandling med Advagraf, da det kan påvirke indholdet af

Advagraf i blodet.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Hvis De er, tror De er eller planlægger at blive gravid, spørg da Deres læge til råds, før De tager

Advagraf.

Advagraf passerer over i modermælken. Derfor bør De ikke amme, når De tager Advagraf.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kør ikke bil og lad være med at bruge værktøj eller maskiner, hvis De føler Dem svimmel eller søvnig

eller har problemer med at se klart, efter De har taget Advagraf. Disse virkninger ses oftere, hvis De

også drikker alkohol.

Advagraf indeholder lactose, natrium og lecithin (soja)

Advagraf indeholder lactose (mælkesukker). Hvis Deres læge har fortalt Dem, at De ikke tåler visse

sukkerarter, skal De kontakte lægen, før De anvender denne medicin.

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. kapsel, dvs. den er i det

væsentlige natrium-fri.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder sojalecithin. Hvis De er overfølsom

over for jordnødder eller soja, så tal med Deres læge om, hvorvidt De bør tage denne medicin.

3.

Sådan skal De tage Advagraf

Tag altid Advagraf nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl så spørg lægen eller på apoteket.

Denne medicin bør kun udskrives til Dem af en speciallæge med erfaring i behandling af

transplanterede patienter.

Sørg for at De får den samme tacrolimusmedicin hver gang, De henter Deres medicin, medmindre

Deres transplantationslæge har godkendt at skifte til en anden tacrolimusmedicin. Denne medicin bør

tages én gang daglig. Hvis medicinen ikke ser ud, som den plejer, eller hvis doseringen er ændret, så

kontakt Deres læge eller apotek hurtigst muligt for at sikre, at De har fået den rigtige medicin.

Deres læge vil beregne den rigtige startdosis for at undgå afstødning af det transplanterede organ ud

fra Deres vægt. Startdosis lige efter transplantationen vil sædvanligvis ligge i intervallet

0,10 - 0,30 mg/kg legemsvægt per døgn

afhængigt af, hvilket organ der er transplanteret. Samme dosis kan anvendes til behandling af

afstødning.

Dosis afhænger af Deres generelle tilstand og af, hvilken anden immundæmpende medicin De tager.

Efter behandlingen med Advagraf er påbegyndt, vil Deres læge ofte tage blodprøver for at bestemme

den korrekte dosis. Herefter vil Deres læge regelmæssigt tage blodprøver for at fastlægge den korrekte

dosis og for løbende at justere dosis. Lægen vil sædvanligvis reducere Advagraf-dosis når Deres

tilstand er stabiliseret. Lægen vil oplyse Dem om præcis, hvor mange kapsler, De skal tage.

De skal tage Advagraf hver dag så længe, De har behov for immundæmpende medicin, for at

forebygge afstødning af Deres transplanterede organ. De bør jævnligt være i kontakt med Deres læge.

Advagraf tages oralt én gang daglig om morgenen. Tag Advagraf på tom mave eller 2 til 3 timer efter

et måltid. Vent mindst 1 time før det næste måltid. Tag kapslerne umiddelbart efter, at de er fjernet fra

blisterkortet. Kapslerne skal sluges

hele

med et glas vand. Slug ikke tørremidlet, som findes i folien.

Hvis De har taget for mange Advagraf-kapsler

Hvis De ved en fejltagelse har taget for mange Advagraf-kapsler, skal De straks kontakte lægen eller

den nærmeste skadestue.

Hvis De har glemt at tage Advagraf

Hvis De har glemt at tage Deres Advagraf-kapsler om morgenen, skal De tage dem så hurtigt som

muligt den samme dag. De må ikke tage en dobbeltdosis den næste morgen.

Hvis De holder op med at tage Advagraf

Afbrydelse af behandlingen med Advagraf kan øge risikoen for afstødning af det transplanterede

organ. De må ikke ophøre med behandlingen, uden at have talt med Deres læge.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan, som al anden medicin, give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Advagraf nedsætter kroppens egen forsvarsmekanisme (immunsystemet), som så ikke vil kunne

bekæmpe infektioner så godt som normalt. Derfor kan De få flere infektioner, når De tager Advagraf.

Alvorlige bivirkninger kan forekomme, herunder allergiske og anafylaktiske reaktioner. Der er set

godartede og ondartede svulster efter Advagraf-behandling.

Tilfælde af

pure red cell aplasia

(udtalt mangel på røde blodlegemer), agranulocytose (alvorligt nedsat

antal hvide blodlegemer), hæmolytisk anæmi (nedsat antal røde blodlegemer på grund af unormal

nedbrydning) og febril neutropeni (et fald i typen af hvide blodlegemer der bekæmper infektion,

ledsaget af feber) er blevet indberettet. Det vides ikke nøjagtigt, hvor ofte disse bivirkninger

forekommer.

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede):

Forhøjet blodsukker, sukkersyge, øget kaliumindhold i blodet

Søvnløshed

Rysten, hovedpine

Forhøjet blodtryk

Unormale leverfunktionstests

Diarré, kvalme

Nyreproblemer

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede):

Nedsat antal blodceller (plader, røde eller hvide blodlegemer), stigning af hvide blodlegemer,

ændret antal røde blodlegemer (ses i blodprøver)

Nedsat indhold af magnesium, fosfat, kalium, calcium eller natrium i blodet, væskeophobning,

stigning af urinsyre eller fedt i blodet, nedsat appetit, øget surhed af blodet, andre ændringer i

blodets salte (ses i blodprøver)

Ængstelse, forvirring og desorientering, depression, humørsvingninger, mareridt,

hallucinationer, forstyrret sindstilstand

Anfald, bevidsthedsforstyrrelser, prikken og følelsesløshed (nogle gange smertefuld) i hænder

og fødder, svimmelhed, nedsat skriveevne, forstyrrelser i nervesystemet

Sløret syn, øget lysfølsomhed, problemer med øjnene

Ringen for ørene

Nedsat blodgennemstrømning i hjertets blodkar, øget puls

Blødning, delvis eller fuldstændig blokering af blodkar, nedsat blodtryk

Stakåndethed, sygdom i lungevæv, væskeansamling omkring lungen, betændelse i svælget,

hoste, influenzalignende symptomer

Maveproblemer såsom betændelse eller mavesår som giver mavesmerter eller diarré,

maveblødning, betændelse eller sår i munden, væskeansamling i bughulen, opkastning,

mavesmerter, fordøjelsesbesvær, forstoppelse, luftafgang fra tarmen, oppustethed, løs afføring

Galdegangssygdomme, gulsot, ødelæggelse af levervæv og leverbetændelse

Kløe, udslæt, hårtab, akne, svedudbrud

Smerter i led, lemmer, ryg og fødder, muskelspasmer

Utilstrækkelig nyrefunktion, nedsat urindannelse, forringet eller smertefuld vandladning

Generel svaghed, feber, væskeansamling i kroppen, smerter og ubehag, øget indhold af basisk

fosfatase i blodet, vægtstigning, ændret opfattelse af kropstemperatur

Utilstrækkelig funktion af det transplanterede organ

Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede):

Ændret blodstørkning, nedsat antal af alle typer af blodceller (ses i blodprøver)

Dehydrering, ophørt urinproduktion

Unormale resultater af blodprøver: Nedsat protein og sukker, øget fosfat, stigning i enzymet

laktatdehydrogenase

Koma, blødning i hjernen, slagtilfælde, lammelse, forandringer i hjernen, tale- og

sprogforstyrrelser, hukommelsesproblemer

Uklarhed af øjenlinsen, nedsat hørelse

Uregelmæssigt hjerteslag, hjertestop, hjertesvigt, forstyrrelser i hjertemuskulaturen, forstørret

hjertemuskulatur, øget puls, unormalt EKG, unormalt hjerteslag og puls

Blodprop i vene i lemmerne, shock

Åndedrætsbesvær, lidelser i luftvejene, astma

Tarmslyng, øget blodniveau af enzymet amylase, tilbageløb af maveindhold, forsinket tømning

af mavesækken

Betændelsestilstand i huden, brændende fornemmelse i sollys

Ledproblemer

Smertefuld menstruation og unormal menstruationsblødning

Multiorgansvigt, influenzalignende sygdom, øget temperaturfølsomhed, trykken for brystet,

nervøsitet eller fremmedfølelse, vægttab

Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 1000 behandlede):

Små blødninger i huden

Øget muskelstivhed

Blindhed, døvhed

Væskeansamling omkring hjertet

Akut åndenød

Cystedannelse på bugspytkirtlen

Problemer med blodcirkulation i leveren

Alvorlig sygdom med blærer i huden, munden, øjnene og kønsorganerne, øget behåring

Tørst, øget tendens til at falde, trykken for brystet, nedsat bevægelighed, sår

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 behandlede):

Muskelsvaghed

Unormal hjerteundersøgelse

Leversvigt

Smertefuld vandladning med blod i urinen

Øget fedtvæv

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data):

Forandring i synsnerven (optisk neuropati)

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar Advagraf utilgængeligt for børn.

Brug ikke Advagraf efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste

dag i den nævnte måned. Brug alle depotkapslerne inden for 1 år efter at aluminiumposen er åbnet.

Opbevar Advagraf i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Advagraf indeholder:

Aktivt stof: tacrolimus

Hver kapsel Advagraf 0,5 mg indeholder 0,5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel Advagraf 1 mg indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel Advagraf 3 mg indeholder 3 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hver kapsel Advagraf 5 mg indeholder 5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold:

Hypromellose, ethylcellulose, lactosemonohydrat, magnesiumstearat.

Kapselskal:

Titandioxid (E171), gul jernoxid (E172), rød jernoxid (E172), natriumlaurilsulfat,

gelatine.

Printblæk:

Shellac, lecithin (soja), simeticon, rød jernoxid (E172), hydroxypropylcellulose.

Udseende og pakningsstørrelser

Advagraf 0,5 mg depotkapsler, hårde, med indhold af hvidt pulver er hårde gelatinekapsler præget

med rødt ”0.5 mg” på den lysegule kapsel top og ”* 647” på den orange kapselbund.

Advagraf 0,5 mg findes som blisterkort eller perforeret enkeltdosisblister med 10 kapsler i en

beskyttende foliepose med et tørremiddel. De findes i pakker med 30, 50 og 100 depotkapsler, hårde, i

blister og i pakker med 30×1, 50×1 og 100×1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblister.

Advagraf 1 mg depotkapsler, hårde, med indhold af hvidt pulver er hårde gelatinekapsler præget med

rødt ”1 mg” på den hvide kapseltop og ”* 677” på den orange kapselbund.

Advagraf 1 mg findes som blisterkort eller perforeret enkeltdosisblister med 10 kapsler i en

beskyttende foliepose med et tørremiddel. De findes i pakker med 30, 50, 60 og 100 depotkapsler,

hårde, i blister og i pakker med 30×1, 50×1, 60×1 og 100×1 depotkapsler, hårde, i perforeret

enkeltdosisblister.

Advagraf 3 mg depotkapsler, hårde, med indhold af hvidt pulver er hårde gelatinekapsler præget med

rødt ”3 mg” på den orange kapseltop og ”* 637” på den orange kapselbund.

Advagraf 3 mg findes som blisterkort eller perforeret enkeltdosisblister med 10 kapsler i en

beskyttende foliepose med et tørremiddel. De findes i pakker med 30, 50 og 100 depotkapsler, hårde, i

blister og i pakker med 30×1, 50×1 og 100×1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblister.

Advagraf 5 mg depotkapsler, hårde, med indhold af hvidt pulver er hårde gelatinekapsler præget med

rødt ”5 mg” på den grå-røde kapseltop og ”* 687” på den orange kapselbund.

Advagraf 5 mg findes som blisterkort eller perforeret enkeltdosisblister med 10 kapsler i en

beskyttende foliepose med et tørremiddel. De findes i pakker med 30, 50 og 100 depotkapsler, hårde, i

blister og i pakker med 30×1, 50×1 og 100×1 depotkapsler, hårde, i perforeret enkeltdosisblister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

Fremstiller:

Astellas Irland Co., Ltd.

Killorglin, County Kerry, V93FC86

Irland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Astellas Pharma B.V. Branch

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva

Biocodex UAB

Tel.: +370 37 408 681

Faks.: +370 37 408 682

България

Астелас Фарма ЕООД

Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg

Astellas Pharma B.V.Branch

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika

Astellas Pharma s.r.o.

Tel: +420 221 401 500

Magyarország

Astellas Pharma Kft.

Tel.: + 36 1 577 8200

Danmark

Astellas Pharma a/s

Tlf: + 45 43 43 03 55

Malta

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: +30 210 8189900

Deutschland

Astellas Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland

Astellas Pharma B.V.

Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti

Biocodex OÜ

Tel. +372 6 056 014

Fax +372 6 056 011

Norge

Astellas Pharma

Tlf: + 47 66 76 46 00

Ελλάδα

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Τηλ: +30 210 8189900

Österreich

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Tel: + 43 (0)1 8772668

España

Astellas Pharma S.A.

Tel: + 34 91 4952700

Polska

Astellas Pharma Sp.z.o.o.

Tel.: + 48 225451 111

France

Astellas Pharma S.A.S.

Tél: + 33 (0)1 55917500

Portugal

Astellas Farma, Lda.

Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska

Astellas d.o.o.

Tel: + 385 1 670 01 02

România

S.C.Astellas Pharma SRL

Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92

Ireland

Astellas Pharma Co. Ltd.

Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija

Astellas Pharma d.o.o.

Tel: +386 (0) 14011 400

Ísland

Vistor hf

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Astellas Pharma s.r.o.,

Tel: +421 2 4444 2157

Italia

Astellas Pharma S.p.A.

Tel: + 39 (0)2 921381

Suomi/Finland

Astellas Pharma

Puh/Tel: + 358 9 85606000

Κύπρος

Astellas Pharmaceuticals AEBE

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 8189900

Sverige

Astellas Pharma AB

Tel: + 46 (0)40-650 15 00

Latvija

Biocodex SIA

Tel: + 371 67 619365

United Kingdom

Astellas Pharma Ltd.

Tel: + 44 (0) 203 379 8700

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om Advagraf på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Advagraf 0,5 mg depotkapsler, hårde

Advagraf 1 mg depotkapsler, hårde

Advagraf 3 mg depotkapsler, hårde

Advagraf 5 mg depotkapsler, hårde

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Advagraf 0,5 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 0,5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: hver kapsel indeholder 51,09 mg

lactose. Hver kapsel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin

(0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Advagraf 1 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 1 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: hver kapsel indeholder 102,17 mg

lactose. Hver kapsel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin

(0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Advagraf 3 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 3 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: hver kapsel indeholder 306,52 mg

lactose. Hver kapsel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin

(0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Advagraf 5 mg depotkapsler, hårde

Hver depotkapsel, hård, indeholder 5 mg tacrolimus (som monohydrat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på: hver kapsel indeholder 510,9 mg

lactose. Hver kapsel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium.

Printblækket, som bruges til at stemple kapslen med, indeholder små mængder sojalecithin

(0,48 % af den totale printblæksammensætning).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Depotkapsel, hård

Advagraf 0,5 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler indeholdende hvidt pulver, præget med ”0.5 mg” i rødt på den lysegule kapseltop og

med ”

647” på den orange kapselbund.

Advagraf 1 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler, indeholdende hvidt pulver, præget med ”1 mg” i rødt på den hvide kapseltop og med

677” på den orange kapselbund.

Advagraf 3 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler, indeholdende hvidt pulver, præget med ”3 mg” i rødt på den orange kapseltop og med

637” på den orange kapselbund.

Advagraf 5 mg depotkapsler, hårde

Gelatinekapsler, indeholdende hvidt pulver, præget med ”5 mg” i rødt på den grå-røde kapseltop og

med ”

687” på den orange kapselbund.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning hos voksne nyre- eller levertransplanterede patienter.

Behandling af transplantatafstødning, der er resistent for behandling med andre immunsuppressive

lægemidler hos voksne.

4.2

Dosering og administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Behandling med

Advagraf kræver omhyggelig monitorering af velkvalificeret og specielt uddannet personale. Kun

læger med erfaring i immunsuppressiv behandling og behandling af organtransplanterede patienter bør

ordinere dette lægemiddel og initiere ændringer i den immunsuppressive behandling.

Forskellige orale formuleringer af tacrolimus bør ikke substitueres uden klinisk overvågning.

Utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution mellem forskellige orale formuleringer af

tacrolimus med forskellige udløsningskarakteristika er farligt. Dette kan føre til transplantatafstødning

eller øget forekomst af bivirkninger, herunder under- og overimmunsuppression på grund af klinisk

relevante forskelle i systemisk eksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én

lægemiddelform af tacrolimus med det tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform

eller regime bør kun ske under nøje supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.4. og 4.8).

Ved skift til andre lægemiddelformer uanset type bør terapeutisk monitorering og dosisjusteringer

finde sted for at sikre, at systemisk eksponering for tacrolimus opretholdes.

Dosering

De anbefalede begyndelsesdoser angivet nedenfor er kun vejledende. Advagraf administreres

rutinemæssigt sammen med andre immunsuppressive stoffer i den initiale, postoperative periode.

Dosis kan variere afhængig af det valgte immunsuppressive regime. Doseringen af Advagraf bør

primært baseres på en klinisk bedømmelse af afstødning og tolerans for hver enkelt patient vejledt af

overvågninger af blodkoncentrationer (se nedenfor under ”Terapeutisk lægemiddelovervågning”). I

tilfælde af tydelige kliniske tegn på afstødning, bør man overveje at ændre det immunsuppressive

regime.

de novo

nyre- og levertransplanterede patienter var AUC

0-24

af tacrolimus for Advagraf på dag 1

henholdsvis 30 % og 50 % lavere, når den blev sammenlignet med en tilsvarende dosis af den

umiddelbart udløste kapsel (Prograf). På dag 4 var den systemiske eksponering for begge

formuleringer, målt som dalværdi, sammenlignelig for både nyre- og levertransplanterede patienter.

For at sikre en fyldestgørende eksponering i begyndelsen af den posttransplanterede periode anbefales

det at overvåge tacrolimus’ dalværdier omhyggeligt og hyppigt de første to uger med Advagraf efter

transplantationen. Da tacrolimus er et stof med lav clearance, kan det tage flere dage, inden

steady

state

opnås efter justering af dosis.

For at undertrykke transplantatafstødning skal immunsuppression vedligeholdes. Man kan derfor ikke

angive nogen tidsbegrænsning for den orale behandling.

Profylakse mod nyretransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,20 – 0,30 mg/kg/dag administreret én

gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes inden for 24 timer efter afslutningen af

indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse

tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf-

monoterapi. Ændringer i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik

for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjusteringer.

Profylakse mod levertransplantatafstødning

Behandling med Advagraf bør påbegyndes med en dosis på 0,10 – 0, 20 mg/kg/dag administreret én

gang daglig om morgenen. Administrationen bør indledes cirka 12 – 18 timer efter afslutningen af

indgrebet.

Doseringen af Advagraf reduceres sædvanligvis i perioden efter transplantationen. Det er i visse

tilfælde muligt at seponere anden samtidig immunsuppressiv behandling, som resulterer i Advagraf-

monoterapi. Forbedring i patientens tilstand efter transplantation kan medføre ændret farmakokinetik

for tacrolimus, hvilket kan nødvendiggøre yderligere dosisjustering.

Overførsel af patienter behandlet med Prograf til Advagraf

Transplanterede patienter på vedligeholdelsesdosis med Prografkapsler 2 gange daglig, som skal

overføres til Advagraf én gang daglig, bør overføres på en 1:1 (mg:mg) total daglig basisdosis.

Advagraf bør gives om morgenen.

Hos stabile patienter, som overførtes fra Prografkapsler (to gange daglig) til Advagraf (en gang daglig)

i forholdet 1:1 (mg:mg) total daglig dosis, var den systemiske eksponering for tacrolimus (AUC

0-24

for Advagraf cirka 10 % lavere end for Prograf. Forholdet mellem dalværdierne (C

) og systemisk

eksponering (AUC

0-24

) af Advagraf er sammenligneligt med det for Prograf. Ved omstilling fra

Prografkapsler til Advagraf bør tacrolimus-dalværdierne måles før omstillingen og inden for to uger

efter omstillingen. Efter omstillingen bør tacolimus’ dalværdier overvåges, og om nødvendigt justeres

dosis for at opretholde den systemiske eksponering. Dosis bør justeres for at sikre, at den systemiske

eksponering opretholdes.

Skift fra behandling med ciclosporin til tacrolimus

Man bør udvise forsigtighed, når patienter skifter fra behandling med ciclosporin til tacrolimusbaseret

behandling (se pkt. 4.4 og 4.5). Samtidig administration af ciclosporin og tacrolimus kan ikke

anbefales. Blodkoncentrationerne af ciclosporin og patientens tilstand skal tages i betragtning, før man

indleder behandling med Advagraf. I tilfælde af forhøjede ciclosporin-blodkoncentrationer bør

doseringen udsættes. I praksis kan behandling med tacrolimus starte 12-24 timer efter seponering af

ciclosporinbehandlingen. Man bør fortsætte med at måle ciclosporins blodkoncentrationer efter skiftet,

da ciclosporinets clearance kan være påvirket.

Afstødningsbehandling

Øgede doser af tacrolimus, supplerende kortikosteroidbehandling og indsættelse af korte

behandlingsperioder med mono-/polyklonale antistoffer er blevet benyttet til at behandle

afstødningsepisoder. Ved tegn på toksicitet såsom alvorlige hændelser (se pkt. 4.8) kan det være

nødvendigt at reducere dosis af Advagraf.

Afstødningsbehandling efter nyre- eller levertransplantation

Ved overførelse til Advagraf én gang daglig fra andre immunsuppressive midler bør behandlingen

påbegyndes med henholdsvis den anbefalede orale startdosis for nyre- og levertransplantater og

dosisprofylakse for transplantatafstødning.

Afstødningsbehandling efter hjertetransplantation

Den initiale orale dosis på 0,15 mg/kg/dag bør gives én gang daglig om morgenen til patienter, som er

blevet overført til Advagraf.

Afstødningsbehandling efter andre allotransplantater

Selvom der ikke er nogen klinisk erfaring med Advagraf hos lunge-, pancreas- eller

intestinaltransplanterede patienter, er Prograf blevet anvendt hos lungetransplanterede patienter med

en initial oral dosis på 0,10 – 0,15 mg/kg/dag, i pancreastransplanterede patienter med en initial oral

dosis på 0,2 mg/kg/dag og ved intestinaltransplantation med en initial dosis på 0,3 mg/kg/dag.

Terapeutisk lægemiddelovervågning

Dosering skal baseres primært på kliniske vurderinger af afstødning og tolerans hos den enkelte

patient og ved overvågning af tacrolimusniveauet i blod.

Som en hjælp til at optimere doseringen findes der adskillige immunoassays til bestemmelse af

koncentrationer af tacrolimus i fuldblod. Man skal være varsom med at sammenligne koncentrationer

nævnt i publicerede undersøgelser med individuelle værdier i klinikken, uden at vide hvilket assay og

hvilken metode, der blev benyttet. I nuværende klinisk praksis måles koncentrationer i fuldblod med

immunoassay-metoder. Forholdet mellem tacrolimusniveauerne (C

) og systematisk eksponering

(AUC

0-24

) er sammenligneligt for de to formuleringer Advagraf og Prograf.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør måles under den postoperative fase.

Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationer i blod bør tages ca. 24 timer efter Advagraf-dosering,

umiddelbart før næste dosering. Det anbefales at overvåge koncentrations-niveauerne hyppigt de to

første uger efter transplantation og at følge op med periodisk overvågning under

vedligeholdelsesbehandlingen. Dalværdierne for tacrolimuskoncentrationerne i blodet bør også

monitoreres nøje i følgende tilfælde: ved overgang fra Prograf til Advagraf, ved dosisjusteringer, ved

ændring i den immunsuppressive behandling samt ved administration sammen med stoffer, som kan

ændre koncentrationen af tacrolimus i fuldblod (se pkt. 4.5). Målingernes hyppighed bør afhænge af

det kliniske behov. Da tacrolimus er et lægemiddelstof med lav clearance, kan det tage adskillige dage

efter en dosisjustering af Advagraf, før den ønskede

steady state

er opnået.

Data fra kliniske undersøgelser viser, at behandlingen forløber godt hos de fleste patienter, hvis

tacrolimus’ blodkoncentrationer holdes under 20 ng/ml. Det er imidlertid også nødvendigt at tage den

kliniske tilstand i betragtning ved vurdering af blodkoncentrationerne. I klinisk praksis har

dalværdierne for koncentrationer i fuldblod generelt ligget fra 5 - 20 ng/ml for levertransplanterede og

fra 10 - 20 ng/ml for nyre- og hjertetransplanterede i den tidlige postoperative periode. Efterfølgende

har koncentrationerne i fuldblod generelt ligget på 5 - 15 ng/ml for lever-, nyre- og

hjertetransplanterede patienter ved vedligeholdelsesbehandling.

Specielle patientgrupper

Nedsat leverfunktion

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftig nedsat leverfunktion for at holde

blodkoncentrationerne af tacrolimus inden for de anbefalede grænser.

Nedsat nyrefunktion

Da farmakokinetikken for tacrolimus er uafhængig af nyrefunktionen (se pkt. 5.2), er dosisjustering

ikke nødvendig. Imidlertid anbefales det at overvåge nyrefunktionen omhyggeligt på grund af den

potentielle nefrotoksicitet (inkl. målinger af serum-kreatininkoncentrationer, beregning af kreatinin-

clearance og kontrol af diurese).

Race

Sammenlignet med kaukasider, kræver sorte patienter en højere dosis af tacrolimus for at opretholde

samme niveau.

Køn

Der er ikke evidens for at mandlige og kvindelige patienter kræver forskellig dosis for at opretholde

samme niveau.

Ældre personer

På nuværende tidspunkt er der intet, der tyder på, at doseringen skal justeres hos ældre personer.

Pædiatrisk population

Advagrafs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt.

Begrænsede data er tilgængelig, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Advagraf er en oral formulering af tacrolimus, som skal tages en gang daglig. Det anbefales, at den

daglige orale dosis af Advagraf administreres én gang daglig om morgenen. Advagrafdepotkapsler,

hårde, bør tages umiddelbart efter, at de er fjernet fra blisterkortet. Patienter bør informeres om ikke at

indtage tørremidlet. Kapslerne skal synkes

hele

med væske (helst vand). Advagraf bør som regel

indtages på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid for at opnå maksimal

absorption (se pkt.5.2). En glemt dosis om morgenen bør indtages så hurtigt som muligt den samme

dag. Der må ikke tages dobbelt dosis den næste morgen.

Til patienter, som ikke kan tage oral medicin i den umiddelbare posttransplanterede periode, kan

tacrolimus gives intravenøst (se produktresumeet for Prograf 5 mg/ml koncentrat til infusionsvæske,

opløsning) med en dosis på cirka 1/5 af den anbefalede orale dosis til den tilsvarende indikation.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i punkt 6.1

Overfølsomhed over for andre makrolider.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Medicineringsfejl, herunder utilsigtet, uforsætlig eller uovervåget substitution af umiddelbart udløste-

eller depotformuleringer af tacrolimus, er set. Dette har ført til alvorlige bivirkninger herunder

transplantatafstødning eller andre bivirkninger, som mulig konsekvens af enten over- eller

undereksponering for tacrolimus. Patienter bør fastholdes på én lægemiddelform af tacrolimus med det

tilsvarende daglige dosisregime; ændringer i lægemiddelform eller regime bør kun ske under nøje

supervision fra en transplantationsspecialist (se pkt. 4.2. og 4.8).

Advagraf anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsede sikkerheds- og effektdata.

Til behandling af afstødning af allograf hos voksne patienter, som er resistente over for andre

immunsuppressive medicinske produkter, er de kliniske data endnu ikke tilgængelige for

Advagraf-depotformuleringen.

Der er endnu ingen kliniske data tilgængelige for Advagraf ved profylaktisk behandling mod

transplantatafstødning hos hjertetransplanterede voksne.

I den første postoperative periode kontrolleres regelmæssigt med måling af blodtryk, EKG,

neurologisk status og synsstatus, fastende blodsukker, elektrolytter (specielt kalium), lever- og

nyrefunktion, hæmatologiske parametre, koagulationsstatus og plasmaprotein. Man skal overveje at

justere den immunsuppressive behandling, hvis der forekommer klinisk relevante ændringer.

Når lægemidler med interaktionspotentiale (se pkt. 4.5) – især stærke CYP3A4-hæmmere (såsom

telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telithromycin eller

clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, rifabutin) – kombineres med tacrolimus,

bør tacrolimus’ blodkoncentration overvåges, og om nødvendigt justeres dosis for at vedligeholde den

systemiske eksponering for tacrolimus.

Naturlægemidler, der indeholder perikon (

Hypericum perforatum

), eller anden naturmedicin bør

undgås ved behandling med Advagraf pga. risikoen for interaktioner, som kan medføre enten et fald i

blodkoncentrationen af tacrolimus og reduceret terapeutisk effekt af tacrolimus eller en stigning i

blodkoncentrationen af tacrolimus og risiko for tacrolimustoksicitet (se pkt. 4.5).

Kombinationsbehandling med ciclosporin og tacrolimus bør undgås, og der skal udvises forsigtighed

ved behandling af patienter med tacrolimus, som tidligere har fået ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Undgå høj kaliumindtagelse og kaliumbesparende diuretika (se pkt. 4.5).

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge risikoen

for disse bivirkninger (se pkt. 4.5).

Immunsuppressiva kan påvirke responset på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan

være mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås.

Gastrointestinale tilstande

Gastrointestinal perforation er rapporteret hos patienter behandlet med tacrolimus. Da gastrointestinal

perforation er en væsentlig klinisk hændelse, der kan føre til en alvorlig eller livstruende tilstand, bør

passende behandling overvejes umiddelbart efter, mistænkte symptomer eller tegn opstår.

Da blodkoncentrationen af tacrolimus kan ændres signifikant efter diarré, anbefales det at overvåge

tacrolimuskoncentrationerne ekstra nøje i forbindelse med diarré.

Hjertesygdomme

Ventrikulær hypertrofi eller hypertrofi af septum, rapporteret som kardiomyopati, er blevet observeret

hos patienter, som er blevet behandlet med Prograf i enkelte tilfælde, og kan også forekomme i

forbindelse med Advagraf. De fleste tilfælde har været reversible og er forekommet ved

tacrolimusblodkoncentrationer, der har været langt højere end den anbefalede maksimale

koncentration. Andre faktorer, der kan øge risikoen for disse kliniske tilstande, er tidligere

hjertelidelse, behandling med kortikosteroider, hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion,

infektion, væskeretention og ødem. Derfor skal patienter i risikogruppen, og patienter i intensiv

immunsuppression kontrolleres med f.eks. ekkokardiografi eller EKG før og efter transplantation

(f.eks. efter 3 måneder i begyndelsen af behandlingen og igen efter 9-12 måneder). Ved tegn på

anomalier bør man overveje at reducere doseringen af Advagraf eller skifte til en anden

immunsuppressiv behandling. Tacrolimus kan forlænge QT–intervallet og forårsage

torsades de

pointes

. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med risikofaktorer for QT-forlængelse, herunder

patienter med en personlig eller familiær disposition for QT-forlængelse, kongestiv hjerteinsufficiens,

bradyarytmi eller elektrolytforstyrrelser. Forsigtighed bør også udvises hos patienter, som er

diagnosticeret med eller mistænkes for at have medfødt lang QT-syndrom eller erhvervet QT-

forlængelse, eller patienter, som samtidig får behandling med lægemidler, som er kendt for at forlænge

QT-intervallet, inducere elektrolytforstyrrelser eller øge tacrolimuseksponeringen (se pkt. 4.5).

Lymfoproliferative tilstande og maligniteter

Hos patienter, der er blevet behandlet med tacrolimus, er der observeret udvikling af Epstein-Barr-

Virus (EBV)-associerede lymfoproliferative tilstande (se pkt. 4.8). En kombination af

immunsuppressiva – såsom antilymfocytiske antistoffer (f.eks. basiliximab, daclizumab) administreret

samtidig – øger risikoen for EBV-associerede, lympfoproliferative sygdomme. Der er rapporteret om

øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative

patienter. Derfor bør EBV-VCA-serologien for denne patientgruppe være klarlagt inden behandling

med Advagraf. Under behandlingen bør man overvåge EBV-PCR nøje. Positiv EBV-PCR kan strække

sig over måneder og indikerer

per se

ikke lymfoproliferativ sygdom eller lymfom.

Som ved andre potente immunsuppressive midler er risikoen for sekundær cancer ukendt (se pkt. 4.8).

Da behandling med immunsuppressive midler øger risikoen for maligne hudlidelser, bør eksponering

for sollys eller UV-lys begrænses ved at benytte passende beskyttende beklædning og ved brug af

solbeskyttende cremer med høj faktorværdi.

Infektioner, herunder opportunistiske infektioner

Patienter behandlet med immunsuppressiva, herunder Advagraf, har en øget risiko for infektioner,

herunder opportunistiske infektioner (bakteriel, fungal, viral og protozoal) såsom BK-virus associeret

nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Patienterne har

desuden en øget risiko for infektion med viral hepatitis (f.eks. reaktivering af infektion og

de novo

infektion med hepatitis B og C samt hepatitis E, som kan blive kronisk). Disse infektioner er ofte

forbundet med en høj total immunosuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande,

som lægerne bør overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med

forringet lever- eller nyrefunktion eller neurologiske symptomer. Forebyggelse og håndtering bør være

i overensstemmelse med passende klinisk vejledning.

Posterior reversibel encefalopati-syndrom (PRES)

Det er rapporteret at patienter, der får behandling med tacrolimus, udvikler posterior reversibel

encefalopati-syndrom (PRES). Hvis patienter, der tager tacrolimus, får symptomer der indikerer

PRES, som for eksempel hovedpine, forandret mentaltilstand, krampeanfald og synsforstyrrelser, bør

der udføres en radiologisk undersøgelse (f.eks. MRI). Hvis PRES diagnosticeres tilrådes det, at der

udføres passende blodtryks- og anfaldskontrol, samt at systemisk tacrolimus omgående afbrydes. De

fleste patienter kommer sig fuldstændigt, efter at der er truffet passende foranstaltninger.

Øjensygdomme

Øjensygdomme, der i nogle tilfælde udvikler sig til synstab, er rapporteret hos patienter i behandling

med tacrolimus. I nogle tilfælde er der rapporteret, at det gik over ved skift til alternativ

immunsuppression. Patienterne bør rådes til at indberette ændringer i synets skarphed, ændringer i

farvesynet, sløret syn eller defekter i synsfeltet, og i sådanne tilfælde anbefales hurtig vurdering med

henvisning til en øjenlæge efter behov.

Pure Red Cell Aplasia

Tilfælde af

Pure Red Cell Aplasia

(PRCA) er blevet indberettet for patienter i behandling med

tacrolimus. Alle patienter havde risikofaktorer for PRCA såsom parvovirus B19-infektion,

underliggende sygdom eller samtidig behandling med lægemidler associeret med PRCA.

Særlige befolkningsgrupper

Der er begrænset erfaring med ikke-kaukasiske patienter og patienter med forhøjet immunologisk

risiko (f.eks. retransplantation, påvisning af panelreaktive antistoffer (PRA)).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter med kraftigt nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2).

Hjælpestoffer

Advagrafkapsler indeholder lactose. Patienter med arvelig galactose-intolerans, en særlig form for

arvelig lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose/galactose-malabsorption bør derfor ikke

anvende dette lægemiddel.

Printblækket, som bruges til at stemple Advagrafkapslen med, indeholder sojalecithin. Hos patienter,

som er overfølsomme over for jordnødder eller soja, skal risikoen og overfølsomhedens sværhedsgrad

opvejes i forhold til fordelen ved at anvende Advagraf.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4. Der er også vist gastrointestinal

metabolisme via CYP3A4 i den intestinale væg. Samtidig brug af stoffer, der vides at hæmme eller

inducere CYP3A4, kan påvirke tacrolimus’ metabolisme og derved nedsætte eller øge

tacrolimusblodkoncentrationerne.

Det anbefales kraftigt at monitorere tacrolimus’ blodkoncentration såvel som QT-forlængelse (med

EKG), nyrefunktionen og andre bivirkninger ved samtidig brug af lægemidler, som kan ændre

CYP3A4-metaboliseringen eller på anden vis påvirke tacrolimus’ blodkoncentration, og at afbryde

eller justere tacrolimusdosis tilsvarende for at vedligeholde en konstant eksponering (se pkt. 4.2 og

4.4).

CYP3A4-hæmmere som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist, at de følgende midler øger tacrolimus’ blodkoncentration: Der er set kraftige

interaktioner med svampemidler som ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol og

isavuconazol, det macrolide antibiotikum erythromycin, HIV-protease-hæmmere (f.eks. ritonavir,

nelfinavir, saquinavir), HCV-protease-hæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir og en kombination af

ombitasvir og paritaprevir sammen med ritonavir, når det anvendes med og uden dasabuvir) eller det

CMV antivirale letermovir, den farmakokinetiske forstærker cobicistat og tyrosinkinasehæmmerne

nilotinib og imatinib. Samtidig brug af disse lægemidler kan nødvendiggøre nedsættelse af doseringen

af tacrolimus hos næsten alle patienter. Farmakokinetiske undersøgelser har indikeret, at en stigning i

blodniveauet primært skyldes den øgede, orale biotilgængelighed af tacrolimus grundet hæmning af

gastrointestinal metabolisme. Effekten på clearance for leveren er mindre tydelig.

Svagere interaktioner er set med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin, nicardipin,

diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesisk)

naturmedicin indeholdende ekstrakt af

Schisandra sphenanthera

Det er påvist

in vitro,

at de følgende midler er potentielle hæmmere af tacrolimus’ metabolisme:

Bromocriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin, miconazol, midazolam,

nilvadipin, norethindron, quinidin, tamoxifen, (triacetyl)oleandomycin.

Det er rapporteret, at grape-juice øger koncentrationen af tacrolimus, hvorfor det bør undgås.

Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme tacrolimus’ CYP3A4-medierede metabolisme og

hermed øge blodkoncentrationen af tacrolimus i fuldblod.

Andre interaktioner som potentielt kan øge tacrolimus’ blodkoncentrationer

Tacrolimus bindes kraftigt til plasmaproteiner. Man bør derfor tage højde for risikoen for interaktioner

med andre aktive stoffer, der har høj affinitet for plasmaproteiner (f.eks. NSAID, orale antikoagulantia

og orale antidiabetika).

Andre potentielle interaktioner, som kan medføre en øget systemisk eksponering for tacrolimus, er

prokinetiske midler (såsom metoclopramid og cisaprid), cimetidin og magnesium-aluminium-

hydroxid.

CYP3A4-inducere som potentielt kan nedsætte tacrolimus’ blodkoncentrationer

Det er påvist klinisk, at de følgende midler nedsætter tacrolimus’ blodkoncentrationer:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, fenytoin og perikon (

Hypericum perforatum

), som

kan kræve øget dosering af tacrolimus hos næsten alle patienter. Der er også rapporteret klinisk

relevante interaktioner med fenobarbital. Vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider reducerer

tacrolimus’ blodkoncentration.

Høj dosis af prednisolon eller metylprednisolon administreret til behandling af akut afstødning kan

nedsætte eller øge tacrolimusblodkoncentrationerne.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt nedsætte koncentrationen af tacrolimus.

Effekt af tacrolimus på andre lægemidlers metabolisme

Da tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer vil samtidig brug af tacrolimus påvirke metabolismen af

lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4.

Ciclosporinets halveringstid er forlænget ved samtidig administration af tacrolimus. Yderligere kan

der forekomme synergistisk/additiv nefrotoksicitet. Af disse grunde kan det ikke anbefales at

administrere ciclosporin sammen med tacrolimus, og man bør udvise forsigtighed ved administration

af tacrolimus til patienter, der tidligere er blevet behandlet med ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Tacrolimus øger blodkoncentrationen af fenytoin.

Da tacrolimus kan reducere clearance af steroidbaserede kontraceptive piller med øget

hormoneksponering til følge, skal valg af prævention ske med omtanke.

Der er begrænset erfaring med interaktioner mellem tacrolimus og statiner. Kliniske data tyder, på at

statinernes farmakokinetik stort set er uændret ved samtidig administration af tacrolimus.

Data fra dyreundersøgelser har vist, at tacrolimus kunne nedsætte clearance og forøge halveringstiden

af pentobarbital og antipyrin.

Mycophenolsyre. Der bør udvises forsigtighed ved skift af kombinationsbehandling fra ciclosporin,

der interfererer med enterohepatisk recirkulation af mycophenolsyre, til tacrolimus, som ikke har

denne effekt, da det kan medføre ændringer i eksponering for mycophenolsyre. Lægemidler, der

interfererer med mycophenolsyres enterohepatiske cyklus kan potentielt reducere plasmaniveauet og

virkningen af mycophenolsyre. Terapeutisk lægemiddelmonitorering af mycophenolsyre kan være

relevant ved skift fra ciclosporin til tacrolimus eller vice versa.

Andre interaktioner som har klinisk skadelig effekt

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler med kendt nefrotoksisk eller neurotoksisk effekt kan øge

toksiciteten (f.eks. aminoglycosider, gyrase-hæmmere, vancomysin, cotrimoxazol, NSAID,

gangliclovir og aciclovir).

Øget nefrotoksicitet er set ved administrering af amfotericin B eller ibuprofen sammen med

tacrolimus.

Da tacrolimus kan give hyperkaliæmi eller forstærke en allerede eksisterende hyperkaliæmi, bør høj

kaliumindtagelse eller kaliumbesparende diuretika (f.eks. amilorid, triameteren eller spironolacton)

undgås (se pkt. 4.4).

Immunsuppressiva kan påvirke respons på vaccinationer, der under behandling med tacrolimus kan

vise sig mindre effektive. Brug af levende, afsvækkede vacciner skal undgås (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Fertilitet

En negativ effekt af tacrolimus på den mandlige fertilitet i form af reduceret spermantal og motilitet

blev observeret hos rotter (se pkt. 5.3).

Graviditet

Humane data viser, at tacrolimus passerer placenta. Begrænsede data fra organtransplanterede

recipienter, der sammenligner tacrolimus med andre immunsuppressive midler, viser ingen tegn på

øget risiko for ugunstig indflydelse på graviditetsforløbet eller resultatet heraf ved behandling med

tacrolimus. Imidlertid er tilfælde af spontane aborter blevet rapporteret. Der foreligger ikke på

nuværende tidspunkt andre relevante epidemiologiske data. Behandling med tacrolimus kan overvejes

til gravide kvinder, når der ikke findes andre sikre alternativer, og de opnåede fordele opvejer den

potentielle risiko for fosteret. I tilfælde af eksponering

in utero

anbefales det at overvåge den nyfødte

for tacrolimusbivirkninger (især effekt på nyrerne). Der er risiko for præmatur fødsel (<37 uger)

(forekom ved 66 ud af 123 fødsler, dvs. 53,7 %; dog viste data, at størstedelen af de nyfødte havde

normal fødselsvægt for deres gestationsalder) såvel som hyperkaliæmi hos den nyfødte (forekomst hos

8 ud af 111 nyfødte, dvs. 7,2 %), hvilket dog normaliseres spontant.

Tacrolimus udviser embryo/føtal toksicitet hos rotter og kaniner ved doser, som var toksiske for

moderen (se pkt. 5.3).

Amning

Data viser, at tacrolimus udskilles i human mælk. Da man ikke kan udelukke skadelige virkninger på

fosteret, bør kvinder i behandling med Advagraf ikke amme.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Tacrolimus kan give visuelle og neurologiske forstyrrelser. Denne effekt kan forøges, hvis tacrolimus

administreres sammen med alkohol.

Der er ikke foretaget undersøgelser af tacrolimus’ (Advagraf) virkning på evnen til at føre

motorkøretøj eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Det er vanskeligt at fastslå bivirkningsprofilen ved immunsuppressiv behandling som følge af den

tilgrundliggende lidelse og samtidig indtagelse af flere andre lægemidler.

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2008. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/712

EUROPÆISK OFFENTLIG VURDERINGSRAPPORT (EPAR)

ADVAGRAF

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de gennem-

førte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse ind-

lægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om grundlaget for CHMP's anbefalinger, kan du læse de faglige drøftelser

(også en del af denne EPAR).

Hvad er Advagraf?

Advagraf er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof tacrolimus. Det leveres som depotkapsler

indeholdende tacrolimus (0,5 mg: gule og orange, 1 mg: hvide og orange, 5 mg: rødgrå og orange). At

kapslerne er depotkapsler, betyder, at tacrolimus frigives langsomt fra kapslen i løbet af få timer.

Hvad anvendes Advagraf til?

Advagraf anvendes til voksne patienter, der har fået foretaget en nyre- eller levertransplantation, til at

forhindre organafstødning (når immunsystemet angriber det transplanterede organ). Advagraf kan

også anvendes til at behandle afstødning af organer hos voksne patienter, når anden immundæmpende

medicin ikke virker.

Lægemidlet udleveres kun efter recept

.

Hvordan anvendes Advagraf?

Advagraf bør kun ordineres af en læge med erfaring i behandling af transplantationspatienter.

Behandlingen med Advagraf er langtidsbehandling. Dosis beregnes på grundlag af patientens vægt.

Lægen bør overvåge blodets indhold af tacrolimus for at sikre, at det ligger inden for det fastlagte om-

råde.

Når Advagraf anvendes til forebyggelse af afstødning, afhænger dosis af den type transplantat, patien-

ten har fået. Ved nyretransplantation er startdosis 0,20 til 0,30 mg pr. kg legemsvægt. Startdosis er

0,10 til 0,20 mg pr. kg legemsvægt ved levertransplantation.

Til behandling af afstødning kan disse doser anvendes ved nyre- og levertransplantationer. Ved andre

typer transplantationer (hjerte, lunge, bugspytkirtel eller tarm) anvendes en startdosis på 0,10 til

0,30 mg/kg.

Advagraf gives én gang dagligt om morgenen mindst én time før eller to-tre timer efter fødeindtagelse.

Hvordan virker Advagraf?

Tacrolimus, det aktive stof i Advagraf, er et immundæmpende middel. Det vil sige, at det dæmper

aktiviteten af immunsystemet (kroppens naturlige forsvar). Tacrolimus virker på nogle særlige celler i

immunsystemet, T-cellerne, som primært er ansvarlige for, at det transplanterede organ angribes (or-

ganafstødning).

Tacrolimus er blevet anvendt siden midten af 1990’erne. I Den Europæiske Union (EU) har det været

markedsført som kapsler under navnet Prograf eller Prograft (afhængigt af land). Advagraf er næsten

identisk med Prograf/Prograft, dog fremstilles kapslerne på en anden måde, så det aktive stof frigives

langsommere fra kapslen end i Prograf/Prograft. Derfor behøver Advagraf kun tages én gang dagligt,

hvorimod Prograf/Prograft skal tages to gange dagligt. Dette kan gøre det lettere for patienterne at

overholde ordinationen.

Hvordan blev Advagraf undersøgt?

Da tacrolimus og Prograf/Prograft allerede har været anvendt i EU, fremlagde firmaet resultaterne af

de undersøgelser, der tidligere var udført med Prograf/Prograft, foruden oplysninger fra den offentlig-

gjorte litteratur. Firmaet fremlagde desuden resultaterne af en klinisk undersøgelse hos 668 nyretrans-

planterede patienter, hvor Advagraf sammenlignes med Prograf/Prograft eller ciclosporin (et andet

immundæmpende lægemiddel, der anvendes til forebyggelse af afstødning). Patienterne fik desuden

mycophenolatmofetil (et andet lægemiddel, der anvendes til forebyggelse af afstødning). Virkningen

blev hovedsagelig bedømt ud fra antallet af patienter, hos hvem transplantationen mislykkedes (f.eks.

vurderet efter, om det var nødvendigt at gentage transplantationen eller genoptage dialysen) efter et års

behandling. Desuden blev der udført kortvarige undersøgelser hos 119 nyretransplantationspatienter

og 129 levertransplantationspatienter, hvor det blev undersøgt, hvordan Advagraf optages af kroppen

sammenlignet med Prograf/Prograft.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, der er ved Advagraf?

Advagraf var lige så effektivt som begge de lægemidler, det blev sammenlignet med. Efter ét år havde

14 % af de patienter, der fik Advagraf, fået organsvigt. Den tilsvarende procentdel var 15,1 % hos de

patienter, der havde fået Prograf/Prograft, og 17 % hos dem, der havde fået ciclosporin. De kortvarige

undersøgelser hos nyre- og levertransplanterede patienter viste, at Advagraf og Prograf/Prograft opta-

ges i samme grad i kroppen.

Hvilken risiko er der forbundet med Advagraf?

De hyppigste bivirkninger af Advagraf (der ses hos flere end 1 ud af 10 patienter) er rysten, hoved-

pine, kvalme, diarré, nyreproblemer, for højt blodsukker, sukkersyge, for højt kaliumindhold i blodet,

for højt blodtryk og søvnbesvær. Den fuldstændige liste over de indberettede bivirkninger for Adva-

graf fremgår af indlægssedlen.

Advagraf bør ikke anvendes af patienter, der kan være overfølsomme (allergiske) over for tacrolimus,

makrolidantibiotika (som f.eks. erythromycin) eller nogen af indholdsstofferne.

Patienter og læger bør udvise forsigtighed, når andre lægemidler (bl.a. visse naturlægemidler) anven-

des sammen med Advagraf, da det kan være nødvendigt at justere dosis af Advagraf eller af det læge-

middel, det anvendes sammen med. Yderligere oplysninger herom fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Advagraf godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Advagraf opve-

jer risiciene ved forebyggelse af afstødning af allotransplantater af lever og nyre hos voksne patienter

og til behandling af afstødning af allotransplantater hos voksne patienter, hos hvem andre immun-

dæmpende lægemidler ikke virker. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for

Advagraf.

Andre oplysninger om Advagraf:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Advagraf den 23. april 2007. Indehaveren af markedsføringstilladelsen er Astellas Pharma

Europe B.V.

Den fuldstændige EPAR for Advagraf findes

her.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2008.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information