Adriamycin 150 mg pulver til injektionsvæske, opløsning

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
DOXORUBICINHYDROCHLORID
Tilgængelig fra:
Pfizer ApS
ATC-kode:
L01DB01
INN (International Name):
doxorubicin hydrochloride
Dosering:
150 mg
Lægemiddelform:
pulver til injektionsvæske, opløsning
Autorisationsnummer:
13104
Autorisation dato:
1993-04-15

30. september 2014

PRODUKTRESUMÉ

for

Adriamycin, pulver til injektionsvæske, opløsning

0.

D.SP.NR.

3784

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Adriamycin

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Doxorubicinhydrochlorid 10 mg, 20 mg, 50 mg og 150 mg

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Methylparahydroxybenzoat (E218)

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til injektionsvæske, opløsning

Rødt, porøst, frysetørret substans.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Visse maligne lidelser.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Individuel, intravenøs og intravesikal administration.

Intravenøs administration

Adriamycin bør indgives via en slange til en fritløbende intravenøs infusion af 0,9 %

natriumchlorid- eller 5 % glucoseopløsning. For at minimere risikoen for tromboser eller

ekstravasation er den normale infusionstid mellem 3-10 minutter. Direkte injektion anbefales

ikke på grund af risiko for ekstravasation, som kan forekomme selv om en passende

blodmængde aspireres. (se pkt. 4.4).

Det er vigtigt at kontrollere, at der er frit gennemløb i droppet, mens doxorubicin injiceres.

Kanylen placeres i en vene i underarmen. Undgå at placere droppet i håndryggen, nær led,

13104_spc.doc

Side 1 af 16

sener eller kar- og nervebaner, da skader på grund af ekstravasal tilførsel af cytostatika

som regel er vanskeligere at behandle her. For at sikre muligheden for igennem længere tid

at give intravenøs cytostatikabehandling, kan der anlægges en permanent adgang, inden

behandlingen påbegyndes.

Initialdosis

Voksne:

Som monoterapi anbefales en initialdosis af doxorubicin på 60-90 mg/m

legemsoverflade pr.

cyklus. Den totale initialdosis pr. cyklus kan gives som engangsdosis eller fordeles over 3 på

hinanden følgende dage, eller den kan gives på dag 1 og dag 8. Hver behandlingscyklus kan

gentages hver 3.-4. uge, under forudsætning af at patienten kommer sig på normal vis over

den lægemiddelinducerede toksicitet (især knoglemarvsdepression og stomatit).

Administration af doxorubicindoser på 10-20 mg/m

legemsoverflade pr. uge er også

effektivt. Ved kombinationsbehandling med doxorubicin og andre cytostatika med potentielt

overlappende toksicitet anbefales 30-60 mg/m

legemsoverflade pr. cyklus.

Særlige patientgrupper

Patienter med nedsat leverfunktion

Følgende dosisreduktion anbefales til patienter med nedsat leverfunktion:

Serumbilirubin

Anbefalet dosis

20-50 μmol/l

> 50 μmol/l

50 % af normal initialdosis

25 % af normal initialdosis

Doxorubicin bør ikke gives til patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3).

Andre særlige patientgrupper

Lavere initialdosis eller længere cyklusintervaller bør overvejes hos patienter, som

tidligere har været behandlet med meget høje doser, hos børn, ældre patienter, overvægtige

patienter eller patienter med neoplastisk knoglemarvsinfiltration (se pkt. 4.4).

Intravesikal administration

Doxorubicin kan administreres intravesikalt ved behandling af overfladisk blæretumor

eller gives som profylakse for at forhindre tilbagefald efter transuretral resektion.

Intravesikal administration er ikke egnet til behandling af invasive tumorer, som har

penetreret blærens muskellag. Det anbefales at anvende instillation af 30-50 mg i 25-50 ml

fysiologisk saltvand. I tilfælde af lokal toksicitet (kemisk cystit) anbefales instillation i 50-

100 ml fysiologisk saltvand. Instillation kan gentages med ugentlige eller månedlige

intervaller (se pkt. 4.4).

Instillationsteknik

Via urethra indføres et kateter i blæren. Opløsningen skal forblive i blæren i 1-2 timer, og

patienten skal jævnligt ændre stilling, for at opløsningen kan være i kontakt med hele

blærens slimhinde. Patienten skal undgå væskeindtagelse 12 timer inden instillationen for

at undgå fortynding med urin. Behandlingen afsluttes med blæretømning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, andre antracykliner eller antracenedioner eller over

for et eller flere af hjælpestofferne.

Doxorubicin er kontraindiceret ved 1. trimester graviditet og amning.

13104_spc.doc

Side 2 af 16

Kontraindikationer ved intravenøs administration

vedvarende myelosuppression.

svært nedsat leverfunktion.

svær hjerteinsufficiens.

nylig myokardieinfarkt.

alvorlige arytmier.

tidligere behandling med maksimale kumulative doser af doxorubicin, daunorubicin,

epirubicin, idarubicin og/eller andre antracycliner og antracenedioner (se pkt. 4.4).

Kontraindikationer ved intravesikal administration

urinvejsinfektion.

blæreinflammation.

hæmaturi.

urethral stenose som ikke kan kateteriseres.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Præparatet bør kun anvendes, når behandlingen forestås af læger med særligt kendskab til

maligne lidelser og deres behandling.

Doxorubicin skal anvendes med forsigtighed til patienter, som tidligere har været i

behandling med antracyclinderivater, samt til patienter, som har modtaget mediastinal

bestråling.

Patienterne skal være kommet sig helt over akutte toksiske symptomer efter tidligere

cytostatikabehandling (f.eks. stomatit, neutropeni, trombocytopeni og almene infektioner),

før behandling med doxorubicin påbegyndes.

Systemisk clearance af doxorubicin er nedsat hos overvægtige patienter (dvs. >130 % ideel

legemsvægt) (se pkt. 4.2).

Hjertefunktion

Kardiel toksicitet er en risiko ved antracyclin-behandling. Dette kan manifestere sig som

tidlige (dvs. akutte) eller sene (dvs. forsinkede) hændelser.

Tidlige (akutte) hændelser

Tidlig kardiel toksicitet forårsaget af doxorubicin består hovedsagligt af sinustakykardi

og/eller EKG-ændringer, såsom ikke-specifik ST-T ændring. Der er også rapporteret

takyarytmi, herunder præmatur ventrikulær kontraktion og ventrikulær takykardi,

bradykardi og atrioventrikulært blok og grenblok.

Disse hændelser forudsiger sædvanligvis ikke efterfølgende udvikling af forsinket kardiel

toksicitet, de er sjældent af klinisk betydning og giver generelt ikke anledning til

afbrydelse af behandlingen med doxorubicin.

Sene (forsinkede) hændelser

Forsinket kardiel toksicitet udvikles sædvanligvis sent i behandlingsforløbet med

doxorubicin eller inden for 2-3 måneder efter afslutning af behandlingen. Der er også

rapporteret senere hændelser adskillige måneder eller år efter afsluttet behandling.

Forsinket kardiomyopati manifesterer sig ved nedsat venstre ventrikel uddrivningsfraktion

(LVEF) og/eller tegn og symptomer på kronisk venstresidig hjerteinsufficiens (CHF),

såsom dyspnø, lungeødem, perifert ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites,

13104_spc.doc

Side 3 af 16

pleuraekssudat og galoprytme. Subakutte hændelser som pericardit/myocardit er også

blevet rapporteret.

Livstruende kronisk venstresidig hjerteinsufficiens er den mest alvorlige form for

antracyclin induceret kardiomyopati og repræsenterer den kumulative dosisbegrænsende

toksicitet for lægemidlet.

Hjertefunktionen skal vurderes inden behandlingsstart og skal monitoreres nøje under hele

behandlingen med doxorubicin. Risiko for udvikling af kronisk venstresidig

hjerteinsufficiens kan nedsættes ved regelmæssig monitorering af venstre ventrikels

uddrivningsfraktion under behandlingsforløbet. Ved det første tegn på nedsat

hjertefunktion skal behandlingen omgående afbrydes.

De mest specifikke metoder til gentagen vurdering af hjertefunktionen (evaluering af

LVEF) omfatter angiokardioscintigrafi (MUGA) eller ekkokardiografi. Det anbefales at

vurdere hjertefunktionen ved hjælp af EKG og enten MUGA eller ekkokardiografi inden

behandlingen påbegyndes, især hos patienter med risikofaktorer for øget kardiotoksicitet.

Gentagne MUGA elle ekkokardiografiske bestemmelser af LVEF bør udføres især ved

behandling med høje, kumulative antracyclin doser. Samme teknik til vurdering af LVEF

bør anvendes under hele opfølgningen.

Risikoen for udvikling af kronisk venstresidig hjerteinsufficiens, anslås til 1-2 % ved en

kumulativ dosis på 300 mg/m

. Risikoen stiger langsomt til den totale kumulative dosis på

450-550 mg/m

. Derefter øges risikoen for udvikling af kronisk venstresidig hjerte-

insufficiens kraftigt, og det anbefales ikke at overskride maksimal kumulativ dosis på

550 mg/m

Risikofaktorer for kardiotoksicitet omfatter aktiv eller latent kardiovaskulær sygdom,

tidligere eller samtidig mediastinal og perikardial strålebehandling, ældre (>70 år),

tidligere behandling med andre antracycliner eller antracenedioner, og samtidig brug af

lægemidler med hæmmende virkning på hjertekontraktiliteten eller kardiotoksiske

lægemidler (f.eks. trastuzumab). Antracycliner herunder doxorubicin bør ikke

administreres i kombination med andre kardiotoksiske lægemidler, medmindre patientens

hjertefunktion monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.5). Patienter, som bliver behandlet med

antracycliner efter afsluttet behandling med andre kardiotoksiske lægemidler, især dem

med lang halveringstid, kan også have forøget risiko for udvikling af kardiotoksicitet. Den

rapporterede halveringstid for trastuzumab er 28-38 dage, og det kan forblive i kredsløbet

i op til 27 uger. Antracyclin-baseret terapi bør derfor undgås op til 27 uger efter ophør med

behandling med trastuzumab, hvis muligt. Det anbefales at monitorere hjertefunktionen

omhyggeligt, hvis antracycliner anvendes tidligere end 27 uger efter ophørt behandling

med trasuzumab.

Hjertefunktionen skal monitoreres omhyggeligt, hos patienter som får høje kumulative

doser og hos patienter med risikofaktorer. Kardiotoksicitet pga. doxorubicin kan dog opstå

ved lavere kumulative doser med eller uden tilstedeværelse af risikofaktorer.

Ved fastlæggelse af den totale dosis, der administreres til en patient, skal der også tages

højde for eventuel tidligere eller samtidig behandling med andre potentielt kardiotoksiske

midler såsom høje intravenøse doser af cyclophosphamid, mediastinal bestråling eller

beslægtede antracycliner såsom daunorubicin.

Børn og unge har en øget risiko for at udvikle forsinket kardiotoksicitet efter

administration af doxorubicin. Kvinder har muligvis større risiko end mænd. Regelmæssig

13104_spc.doc

Side 4 af 16

opfølgning af hjertefunktionen anbefales derfor efter behandling med høje kumulative

doser.

Toksiciteten af doxorubicin og andre antracycliner eller antracenedioner er muligvis

additiv.

Hæmatologisk toksicitet

Som ved andre cytostatika, kan doxorubicin forårsage myelosuppression. Før og under

hver behandlingscyklus med doxorubicin bør blodbilledet nøje monitoreres, inklusive

differentialtælling af hvide blodlegemer.

Leukopeni og granulocytopeni (neutropeni) er de hyppigste dosisbegrænsende faktorer.

Leukopeni og neutropeni er mest udtalt 10-14 dage efter behandlingen. Normalværdier ses

i de fleste tilfælde igen på dag 21. Der er også set trombocytopeni og anæmi. Kliniske

følger af myelosuppression omfatter feber, infektioner, sepsis/septikæmi, septisk shock,

blødning, hypoxi eller dødsfald.

Sekundær leukæmi

Sekundær leukæmi, med eller uden præleukæmisk fase, er rapporteret hos patienter

behandlet med antracycliner (inklusive doxorubicin). Sekundær leukæmi er mere

almindelig, når disse lægemidler gives i kombination med andre antineoplastiske midler

med skadelig virkning på DNA, i kombination med strålebehandling, når patienterne er

blevet kraftigt præmedicineret med cytostatika, eller ved dosiseskalering af antracyclin.

Disse typer leukæmi kan have en latenstid på 1-3 år.

Gastrointestinal påvirkning

Opkastning kan forekomme under behandling med doxorubicin. Mucosit og stomatit

forekommer generelt hurtigt efter administration af doxorubicin og kan i alvorlige tilfælde

udvikles til ulceration af slimhinden i løbet af få dage. De fleste patienter oplever bedring i

3. behandlingsuge.

Leverfunktion

Doxorubicin udskilles overvejende gennem lever/galdesystemet. Nedsat leverfunktion eller

leverinsufficiens kan forsinke elimineringen og derved øge toksiciteten. Det anbefales

derfor at udføre leverfunktionstest (ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase og bilirubin) før og

under behandlingen. Patienter med forhøjet bilirubin kan have lavere clearance af

lægemidler med deraf følgende stigning i samlet toksicitet. Der anbefales lavere doser til

disse patienter (se pkt. 4.2). Ved svært nedsat leverfunktion, se pkt. 4.3.

Reaktion ved injektionsstedet

Injektion i små blodkar eller gentagne injektioner i samme vene kan føre til flebosklerose.

Risikoen for flebit/tromboflebit på injektionsstedet kan mindskes ved at følge de

anbefalede instruktioner vedrørende administration (se pkt. 4.2).

Ekstravasation

Ekstravasation af doxorubicin ved injektion kan forårsage lokal smerte, alvorlig

vævsbeskadigelse (vesikation, alvorlig cellulit) og nekrose. Ved tegn eller symptomer på

ekstravasation under intravenøs administration af doxorubicin skal infusionen omgående

stoppes. Patientens smerter kan lindres ved at nedkøle området og holde det nedkølet i

24 timer. Patienten bør følges nøje i den efterfølgende tid, da nekroser kan optræde flere

uger senere. Ved paravenøs injektion skal plastikkirurg tilkaldes med henblik på evt.

excision. Dexrazoxan kan bruges ved ekstravasation forårsaget af antracycliner.

13104_spc.doc

Side 5 af 16

Andet

Doxorubicin kan potensere toksiciteten af andre anticancer-behandlinger. Forværring af

cyclophosphamid-induceret hæmorragisk cystit og forhøjet levertoksicitet af

6-mercaptopurin er også rapporteret.

Som ved andre cytostatika er der set enkelte tilfælde af tromboflebit og tromboemboli,

herunder lungeemboli ved brug af doxorubicin.

Tumorlysesyndrom

Doxorubicin kan inducere hyperurikæmi pga. den omfattende purin-katabolisme som følge

af kraftigt henfald af neoplastiske celler (tumorlysesyndrom). Serumcarbamid, kalium,

calcium-phosphat og creatinin bør bestemmes efter initialbehandling. Eventuelle

komplikationer af tumorlysesyndrom kan minimeres ved væsketilførsel, alkalisering af

urin og profylaktisk behandling med allopurinol for at forebygge hyperurikæmi. Niveauet

af urinsyre i blodet bør monitoreres.

Immunsuppresiv effekt/ Øget modtagelighed for infektioner

Anvendelse af levende eller svækkede levende vacciner hos patienter, der er

immunkompromitterede pga. behandling med kemoterapeutiske stoffer, herunder

doxorubicin, kan resultere i alvorlige eller fatale infektioner. Vaccination med en levende

vaccine bør derfor undgås hos patienter, der får doxorubicin. Dræbte eller inaktiverede

vacciner kan anvendes, men respons på denne type vaccine kan være reduceret.

Behandling frarådes ved bukkal ulceration. Brændende fornemmelse i kinden kan være

symptom herpå.

Patienten bør informeres om, at urinen kan farves rød efter administration.

Under behandling med doxorubicin (og i mindst 6 måneder efter behandlingen) skal både

mænd og kvinder, der er seksuelt aktive, anvende sikker antikonception.

Intravesikal administration

Intravesikal administration af doxorubicin kan give symptomer på kemisk cystit (f.eks.

dysuri, polyuri, nocturi, stranguri, hæmaturi, ubehagssymptomer fra blæren, nekrose i

urinblærevæggen). Det er nødvendigt med særlig opmærksomhed ved

kateteriseringsproblemer (f.eks. urethral obstruktion pga. massiv invasion af intravesikal

tumor).

Intravesikal administration er ikke egnet til behandling af invasive tumorer, som har

penetreret blærens muskellag.

Hjælpestoffer

Adriamycin, pulver til injektionsvæske, opløsning indeholder methylparahydroxybenzoat.

Kan give allergiske reaktioner (kan optræde efter behandlingen) og i sjældne tilfælde

åndedrætsbesvær.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Doxorubicin er et væsentligt substrat for cytochrom P450CYP3A4, CYP2D6 og P-

glycoprotein (P-gp). Der ses klinisk signifikante interaktioner med hæmmere af CYP3A4,

CYP2D6 og/eller P-gp (f.eks verapamil), hvilket medfører øget koncentration og klinisk

13104_spc.doc

Side 6 af 16

virkning af doxorubicin. Induktorer af CYP3A4 (f.eks. phenobarbital, phenytoin og

perikon) samt P-gp-hæmmere kan nedsætte koncentrationen af doxorubicin.

Tillæg af ciclosporin til doxorubicin kan medføre stigning i AUC for både doxorubicin og

doxorubicinol, hvilket formentlig kan skyldes nedsat clearance af modersubstansen og

nedsat metabolisme af doxorubinol. Videnskabelige artikler antyder, at tillæg af

ciclosporin til doxorubicin medfører en mere udtalt og forlænget hæmatologisk toksicitet,

end der ses med doxorubicin alene. Der er også set koma og krampeanfald ved samtidig

brug af ciclosporin og doxorubicin.

Doxorubicin anvendes hovedsagligt i kombination med andre cytostatika. Additiv

toksicitet kan forventes især med hensyn til effekten på knoglemarven og den

hæmatologiske og gastrointestinale effekt (se pkt. 4.4).

Paclitaxel kan medføre øget plasmakoncentration af doxorubicin og dets metabolitter, når

paclitaxel administreres før doxorubicin. Det tyder på, at denne effekt er mindre, hvis

paclitaxel administreres efter doxorubicin.

Kombinationen kan anvendes med forskudt indtagelsestidspunkt. Injektion af doxorubicin

og paclitaxel bør adskilles med mindst 24 timer.

Der er set både stigninger (21%-47%) og ingen ændringer af AUC for doxorubicin ved

samtidig behandling med sorafenib 400 mg daglig. Den kliniske betydning af dette er

uklar.

Docetaxel nedsætter doxorubicin clearance. Mekanismen er ukendt.

Kombinationen kan anvendes med dosisjustering. Dosisjustering af doxorubicin er

afhængig af effekt/bivirkninger.

Kardiotoksiske lægemidler (f.eks. fluorouracil, cyclophosphamid):

Den mulige risiko for kardiotoksicitet kan øges hos patienter, der samtidig har fået

kardiotoksiske stoffer. Samtidig behandling med doxorubicin og kardiotoksiske stoffer

kræver monitorering af hjertefunktionen under hele behandlingen.

Kardioaktive lægemidler (f.eks. calciumantagonister):

Anvendes doxorubicin samtidig med andre lægemidler, der kan forårsage hjertesvigt, f.eks.

calciumantagonister, skal hjertefunktionen monitoreres under hele behandlingen.

Doxorubicin metaboliseres hovedsageligt i leveren. Samtidig anvendelse af lægemidler der

påvirker leverfunktionen, kan påvirke doxorubicins metabolisme eller farmakokinetik og

derved effekten og/eller toksiciteten af doxorubicin.

Høje doser af ciclosporin og doxorubicin øger serum koncentrationen af begge stoffer.

Dette kan resultere i øget knoglemarvssuppression og betydelig immunsuppression.

Dosisreduktion kan være nødvendig.

Inhibitorer af cytochrome P-450 (f.eks. cimetidin og ranitidin) kan nedsætte

metaboliseringen af doxorubicin, hvilket kan føre til øget toksicitet. Inducerer af

cytochrome P-450 (f.eks. rifampicin og barbiturater) kan stimulere metaboliseringen af

doxorubicin, hvilket fører til et fald i den terapeutiske effekt.

13104_spc.doc

Side 7 af 16

Doxorubicin forstærker virkningen af strålebehandling, og selv når stoffet gives lang tid

efter afslutningen på strålebehandlingen, kan det stadig forårsage alvorlige symptomer i det

berørte område.

Doxorubicin kan muligvis nedsætte serumkoncentrationen af phenytoin pga. nedsat

absorption eller enzyminduktion i leveren.

Kombinationen kan anvendes med dosisjustering. Dosisjustering af phenytoin er afhængig

af effekt.

4.6

Graviditet og amning

Se også pkt. 5.3

Nedsat fertilitet

Kvinder

Doxorubicin kan forårsage sterilitet under behandling samt amenoré. Ovulation og

menstruation vender tilbage efter endt behandling, skønt tidlig menopause kan forekomme.

Mænd

Doxorubicin er mutagent og kan inducere kromosomal ødelæggelse i humane

spermatozoer. Oligospermi eller azospermi kan være permanent. Imidlertid er der i nogle

tilfælde rapporteret tilbagevenden til normospermi. Dette kan forekomme adskillige år

efter endt terapi. Mænd i doxorubicin-behandling bør anvende sikker antikonception.

Graviditet

Adriamycin er kontraindiceret (se pkt. 4.3) under 1. trimester graviditet.

Bør kun anvendes på tvingende indikation under 2. og 3. trimester graviditet, og kun hvis

der er vital indikation.

Embryotoksicitet af doxorubicin er bekræftet in vitro og in vivo.

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet, inklusive føtale malformationer.

Doxorubicin medfører alvorlige medfødte misdannelser, når det anvendes under gra-

viditeten. Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker antikonception under behandlin-

gen (og indtil 6 måneder efter behandlingen).

Ved graviditet skal patienten underrettes om den potentielle risiko for fostret.

Hvis patienterne ønsker at få børn ved behandlingens afslutning, anbefales genetisk

rådgivning.

Amning

Doxorubicin er kontraindiceret (se pkt 4.3) i ammeperioden.

Behandlingen skal enten seponeres eller amning skal ophøre.

Doxorubicin udskilles i modermælk (se pkt. 5.2).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Adriamycin kan på grund af bivirkninger påvirke evnen til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner i mindre eller moderat grad.

4.8

Bivirkninger

13104_spc.doc

Side 8 af 16

Mere end 10 % af de behandlede patienter kan forvente at få bivirkninger. De mest

almindelige bivirkninger er anæmi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni, bivirkninger fra

mave-tarmkanalen, nedsat appetit, udslæt, lokal toksicitet, alopeci og infektion.

Myelosuppression og kardiotoksicitet er dosisbegrænsende bivirkninger.

Paravenøs injektion kan give vævsnekrose.

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100)

Infektion.

Sepsis.

Septikæmi.

Benigne, maligne og uspecificerede tu-

morer (inkl. cyster og polypper)

Ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100)

Akut lymfatisk leukæmi, akut myeloid

leukæmi (se pkt. 4.4). Kan forekomme

hyppigere hos pædiatriske patienter.

Blod og lymfesystem

Meget almindelig (

1/10)

Leukopeni, neutropeni, anæmi, trombocyt-

openi.

Immunsystemet

Meget sjælden (<1/10.000)

Anafylaksi.

Det endokrine system

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres

fra forhåndenværende data)

Pædiatriske patienter: præpubertal

væksthæmning og endokrin dysfunktion.

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig til meget almindelig (≥1/100)

Ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100)

Nedsat appetit.

Hyperurikæmi.

Dehydrering.

Øjne

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Sjælden (

1/10.000 til

1/1.000)

Konjunktivit.

Keratit, øget tåreflåd.

Hjerte

Meget almindelig (≥1/100)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

EKG-forandringer.

Asymptomatisk reduktion af venstre

ventrikels ejektionsfraktion (LVEF),

bradykardi, kronisk venstresidig

hjerteinsufficiens, sinustakykardi,

13104_spc.doc

Side 9 af 16

Meget sjælden (<1/10.000)

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres

fra forhåndenværende data)

takyarytmi (se pkt. 4.4).

Atrioventrikulær blok og grenblok (se pkt.

4.4).

Perikardit, myokardit.

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig (

1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100)

Sjælden (

1/10.000 til

1/1.000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres

fra forhåndenværende data)

Flebit, tromboflebit, hedeture.

Tromboembolisme.

Rødmen af ansigt kan opstå, hvis

injektionen gives for hurtigt.

Shock.

Blødning

Mave-tarmkanalen

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100)

Meget sjælden (<1/10.000)

Mucositis

/stomatitis, opkastning, kvalme,

diaré.

Esophagitis, abdominalsmerter.

Colitis, blødning i mavetarmkanalen.

Erosion og ulceration i mavesækken,

hyperpigmentering af mundslimhinde.

Lever og galdeveje

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100)

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres

fra forhåndenværende data)

Stigning af leverenzymer.

Forhøjet bilirubin.

Samtidig strålebehandling af leveren kan

medføre alvorlig levertoksicitet, som i

visse tilfælde kan udvikle sig til cirrose.

Hud og subkutant væv

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Smertefuld rødmen og bulladannelse på

hænder og fodsåler (palmo-plantar

erythrodysæstesisyndrom), udslæt, lokal

toksicitet, alopeci.

Urticaria, hyperpigmentering af hud og

negle, pruritus, overfølsomhed på tidligere

strålebehandlet hud (radiation-recall

reaction).

13104_spc.doc

Side 10 af 16

Sjælden til meget sjælden (<1/1000)

Meget sjælden (<1/10.000)

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres

fra forhåndenværende data)

Onykolyse.

Perifert erytem.

Angioødem (Quinckes ødem),

hudforandringer, fotosensibilitet.

Nyrer og urinveje

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Ikke almindelig (

1/1.000 til

1/100)

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres

fra forhåndenværende data)

Intravesikal administration kan give

følgende bivirkninger: hæmaturi, vesikal

og urethral irritation, stranguri og polyuri.

Disse reaktioner er normalt moderate og af

kort varighed.

Rødfarvning af urinen i 1-2 dage efter

administration.

Hæmoragisk cystit (kan formindske

blærekapaciteten).

Det reproduktive system og mammae

Meget almindelig (

1/10)

Amenorré, oligospermi, azoospermi.

Almene symptomer og reaktioner på ad-

ministrationsstedet

Meget almindelig (

1/10)

Almindelig (

1/100 til <1/10)

Meget sjælden (<1/10.000)

Pyreksi, asteni, kulderystelser.

Blødning, reaktion på injektionsstedet.

Utilpashed.

Undersøgelser

Frekvens ikke kendt (kan ikke estimeres ud

fra forhåndenværende data)

Nedsat uddrivningsfraktion, unormale

transaminaseniveauer, vægtøgning

Traumer, forgiftninger og

behandlingskomplikationer

Almindelig (

1/100 til <1/10

Overfølsomhed for strålebehandling.

Mucositis begynder ofte med brændende fornemmelser i munden og halsen 5-10 dage

efter behandling og kan udvikle sig til ulceration forbundet med sekundær risiko for

infektion. Mucosit kan også angribe, vagina, rektum og spiserøret.

Set hos patienter med tidlig brystcancer, som havde fået doxorubicin som

tillægsbehandling (NSABP-15 Studie).

13104_spc.doc

Side 11 af 16

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Sundhedsstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

E-mail: sst@sst.dk

4.9

Overdosering

Symptomer:

Akut overdosering med doxorubicin vil resultere i alvorlig knoglemarvssuppression

(hovedsagelig leukopeni og trombocytopeni), toksisk påvirkning af mave-tarmkanalen

(hovedsagelig mucosit) samt akutte kardielle komplikationer.

Enkeltdoser på 250 mg og 500 mg doxorubicin har ført til dødsfald.

Behandling:

Symptomatisk.

Behandlingen består i intravenøs antibiotikabehandling, transfusion af granulocytter og

trombocytter samt behandling af de gastrointestinale symptomer og hjertepåvirkning.

Flytning af patienten til et sterilt rum samt anvendelse af hæmopoietiske vækstfaktorer bør

overvejes.

Kronisk overdosering, hvor den kumulative dosis overstiger 550 mg/m

, øger risikoen for

kardiomyopati og kan føre til hjerteinsufficiens, som skal behandles på sædvanlig vis. Sen

udvikling af hjertesvigt kan forekomme op til 6 måneder efter en overdosis.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

L 01 DB 01 – Antineoplastiske stoffer, anthracycliner og beslægtede stoffer

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Doxorubicin tilhører gruppen af antracycliner, og det er et cytotoksisk antibiotikum, som

isoleres fra kulturer af Streptomyces peucetius var. caesius.

Selvom det er kendt, at antracykliner kan interferere med et antal biokemiske og biologiske

funktioner i eukaryote celler, er de nøjagtige mekanismer, der ligger til grund for

doxorubicins cytotoksiske og/eller antiproliferative egenskaber ikke fuldstændig belyst.

Når den aktive substans er trængt ind i cellen, binder den sig hovedsageligt til kromatin.

Doxorubicin danner et kompleks med DNA, som medfører alvorlige forstyrrelser i DNA-

syntesen, den DNA-afhængige RNA-syntese og proteinsyntesen. De

doxorubicinkoncentrationer, som er nødvendige for at udøve antiproliferativ effekt gennem

disse mekanismer, er imidlertid noget større end de, der kan opnås på tumorstedet i et

13104_spc.doc

Side 12 af 16

klinisk set-up. Nyere eksperimentelle data indicerer, at komplekset kan udløse kløvning af

DNA ved hjælp af topoisomerase-II. Dette medfører alvorlige forstyrrelser i DNA’s

tertiære struktur. Denne effekt er set med koncentrationer, som ligger inden for det klinisk

terapeutiske område. Doxorubicin er også involveret i oxidations-/reduktions-reaktioner: et

antal NADPH-afhængige cellulære reduktaser er i stand til at reducere doxorubicin til

semiquinonfrie radikaler, som kan reagere med molekylært oxygen og danne yderst

reaktive cytotoksiske stoffer som superoxid, hydroxylradikaler og hydrogenperoxid.

Dannelse af frie radikaler er medvirkende årsag til doxorubicins Kardiotoksicitet.

Doxorubicin virker endvidere på cellemembranniveau: substansen kan binde sig til

lipiderne i cellemembranen og påvirke en række funktioner. Doxorubicins cytotoksicitet

og/eller antiproliferative aktivitet kan være forårsaget af alle de nævnte mekanismer, og

der findes muligvis flere.

Cellekinetiske studier har vist, at doxorubicin er aktiv igennem hele cellecyklus, også i

interfasen. Hurtigt prolifererende væv som tumorvæv (men også knoglemarv,

mavetarmslimhinde, mundslimhinde og hårfollikler) er derfor mest følsomme over for

doxorubicins antiproliferative virkning.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption: Doxorubicin absorberes ikke fra mavetarmkanalen. Da substansen er stærkt

vævsirriterende, skal den administreres intravaskulært (intravenøst eller intraarterielt).

Intravesikal administration er mulig. Efter denne administrationsform er passagen til det

systemiske kredsløb minimal.

Distribution: Doxorubicin fordeles hurtigt og bredt til de ekstravaskulære compartments.

Dette afspejles i en hurtig (5.) initial plasmahalveringstid og i et steady-state

fordelingsvolumen, der er 809-1214 l/m

. Doxorubicin passerer imidlertid ikke blod-

hjerne barrieren i målelige mængder. Doxorubicins plasmaproteinbinding er ca. 74-76 %

og er ikke plasmakoncentrationsafhængig op til 1,1 µg/ml.

Metabolisme: Doxorubicin metaboliseres i udstrakt grad, hovedsageligt i leveren.

Hovedmetabolitten er 13-OH-doxorubicinol, som dannes af aldoketoreduktaser og har en

vis antitumoraktivitet. Doxorubicin og 13-OH-doxorubicinol dominerer også i urin og

galde. Andre metabolitter, som er til stede i målelige mængder i plasma er aglyconer af

doxorubicin og 13-OH-doxorubicinol.

Udskillelse: Efter I.V. administration følger doxorubicins plasmaniveauer et multifasisk

faldende mønster med en halveringstid på 20-48 timer. Halveringstiden for 13-OH-

doxorubicinol svarer til doxorubicins. Plasmaclearance er fra 8-20 ml/min/kg og skyldes

hovedsagelig metabolisme og udskillelse via galden. Den langsomme udskillelse kan være

yderligere forlænget hos patienter med nedsat leverfunktion. Clearance skyldes i væsentlig

grad metabolisk omdannelse til et antal mindre aktive eller inaktive produkter. 40-50 % af

den administrerede dosis genfindes i galden eller fæces efter 7 dage. Udskillelsen via

nyrerne er beskeden og omfatter kun 5 10 % af den administrerede dosis efter 5 dage.

Doxorubicin udskilles i modermælk hos 1 ammende patient, med maksimal koncentration

24 timer efter behandling på ca. 4,4 gange større end den tilsvarende plasmakoncentration.

Doxorubicin var målbar i op til 72 timer efter behandling med doxorubicin 70 mg/m

indgivet som en 15-minutters intravenøs infusion, og 100 mg/m

cisplatin indgivet som en

26-timers intravenøs infusion. Den maksimale koncentration af doxorubicinol i

modermælk efter 24 timer var 0,11 μg/ml, og AUC op til 24 timer var 9,0 μg/ml, mens

AUC for doxorubicin var 5,4 μg /ml.

13104_spc.doc

Side 13 af 16

Farmakokinetik hos særlige patientgrupper

Børn

Efter indgift af doxorubicindoser på 10-75 mg/m

hos 60 børn og unge, i alderen fra 2

måneder til 20 år, var den gennemsnitlige kreatininclearance af doxorubicin

1443 ± 114 ml/min/m

. Yderligere forsøg viste, at clearance hos 52 børn over 2 år

(1540 ml/min/m

) var forhøjet sammenlignet med clearance hos voksne. Clearance hos

børn under 2 år (813 ml/min/m

) er imidlertid nedsat sammenlignet med ældre børn, og

nærmede sig clearanceværdier målt hos voksne (se pkt. 4.2 og 4.4).

Ældre patienter

Der er ingen anbefalede dosisjusteringer pga. manglende data om farmakokinetik hos

ældre over 65 år.

Køn

I et publiceret klinisk forsøg med 6 mænd og 21 kvinder uden tidligere antracyclin-

behandling rapporteres signifikant højere medianclearance for doxorubicin hos mænd

sammenlignet med kvinder (1088 ml/min/m

versus 433 ml/min/m

). Halveringstiden var

imidlertid længere hos mænd end hos kvinder (54 versus 35 timer).

Race

Forskellige racers indflydelse på doxorubicins farmakokinetik er ikke undersøgt.

Nedsat leverfunktion

Clearance af henholdsvis doxorubicin og doxorubicinol er nedsat hos patienter med nedsat

leverfunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Nyrefunktionens indflydelse på doxorubicin-clearance er ikke undersøgt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

for doxorubicin er 21,9 og 12,5 mg/kg for hhv. mus og rotte og ca. 2,0 mg/kg for

hund. De vigtigste målorganer efter enkelt dosis indgift er det hæmolymfopoietiske system

og – især for hund – mavetarmkanalen.

De toksiske virkninger efter gentagen indgift er undersøgt hos rotte, kanin og hund. De

vigtigste målorganer i de nævnte dyrearter er det hæmolymfopoietiske system,

mavetarmkanalen, nyrer, lever og kønsorganer.

Akutte, subakutte og kardiotoksicitetsstudier viser, at doxorubicin er kardiotoksisk hos alle

testede laboratoriearter. Doxorubicin er genotoksisk i de fleste udførte mutagenicitetstests

in vitro og in vivo, toksisk for reproduktionsorganer, embryotoksisk hos rotte og kanin og

teratogent hos rotte. Der er ingen information om administration af doxorubicin til dyr i

peri- og postnatale perioder. Doxorubicin er som andre antracykliner og mange

cytotoksiske substanser carcinogent hos rotte. Et sikkerhedsstudie på hund har vist, at

ekstravasation af substansen forårsager vævsnekrose.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Lactose, vandfri; methylparahydroxybenzoat (E218).

13104_spc.doc

Side 14 af 16

6.2

Uforligeligheder

Det kan ikke anbefales at blande injektionsvæske med andre lægemidler.

Kontakt med basiske opløsninger skal undgås, da det kan medføre hydrolyse af

doxorubicin. Doxorubicin må ikke blandes med heparin, da det kan føre til bundfældning.

Doxorubicin må ikke blandes med fluoruracil (f.eks. i samme infusionspose eller via

kobling med 3-vejshane i en i.v.-infusionsopsætning), da der ses uforligelighed mellem

disse i et omfang, hvor der kan ske udfældning. Hvis samtidig administration af

doxorubicin og fluoruracil er nødvendig, anbefales det at i.v.-slangen gennemskylles

mellem de to infusioner.

6.3

Opbevaringstid

Pulver til injektionsvæske: 4 år.

Brugsfærdig injektionsvæske: 12 timer ved 15°C-25°C eller 24 timer i køleskab (2°C-8°C).

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Pulver: Ingen særlige opbevaringsbetingelser.

Opbevaringsforhold for det rekonstituerede lægemiddel, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

10 mg: farveløst 10 ml hætteglas af type III, forsynet med en teflonbelagt grå eller hvid

chlorobutyl-gummiprop med en påsat polypropylenplade, der er forseglet med

aluminiumshætte (snap-cap)

20 mg; Farveløst 26 ml hætteglas af type III, forsynet med en teflonbelagt grå eller hvid

chlorobutyl-gummiprop med en påsat polypropylenplade, der er forseglet med

aluminiushætte (snap-cap)

50 mg: farveløst 34 ml hætteglas af type1, forsynet med en teflonbelagt grå eller hvid

chlorobutyl-gummiprop med en påsat polypropylenplade, der er forseglet med

aluminiumshætte (snap-cap)

150 mg; Farveløst 120 ml hætteglas af type I, forsynet med en teflonbelagt grå eller hvid

chlorobutyl-gummiprop med en påsat polypropylenplade, der er forseglet med

aluminiumshætte (snap-cap).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Arbejdstilsynets regler om håndtering af cytostatika bør følges.

Forberedelser og forsigtighedsregler:

Adriamycin må kun håndteres af personer, som er trænet i håndtering af cytostatika.

Adriamycin bør ikke håndteres af gravide.

Adriamycin bør tilberedes i en LAF-bænk (med vertikal luftstrøm).

Bordet beskyttes med et plastbehandlet, absorberende papir til engangsbrug.

Beskyttelseshandsker og overtrækstøj bør anvendes. Såfremt LAF-bænk ikke findes,

suppleres med næsemundbind, ansigtsskærm og beskyttelsesbriller.

Brugsfærdig injektionsvæske kan opbevares 12 timer ved 15 °C - 25º C eller 24 timer

ved 2 °C til 8 °C.

13104_spc.doc

Side 15 af 16

Adriamycin pulver til injektionsvæske opløses i 0,9 % natriumchloridopløsning til

injektion. Der vil være undertryk i hætteglasset. For at nedsætte aerosoldannelse under

rekonstitutionen bør der udvises særlig forsigtighed ved gennemstik af nålen. Indånding af

aerosol udviklet under rekonstitutionen skal undgås.

Eventuel luft og overskudsvæske i sprøjten kan forsigtigt sprøjtes ud i et sterilt

kompres inden injektion.

Ved stænk og lækage skylles med 1 % natriumhypochloritopløsning eller med en

fosfatbuffer (pH >8) for at affarve opløsningen. Alle rengøringsmaterialer, som har

været i kontakt med injektionsvæsken, skal håndteres som risikoaffald (se Destruktion).

Kommer injektionsvæsken i kontakt med huden, vaskes grundigt med sæbe og vand.

Adriamycin er stærkt vævstoksisk og kan give skader på ubeskyttet hud.

Kommer opløsningen i øjnene, skylles med vand eller steril natriumchloridopløsning,

hvorefter øjenlæge kontaktes.

Adriamycin pulver til injektionsvæske opløses i 0,9 % natriumchloridopløsning til injektion.

Der vil være undertryk i hætteglasset. For at nedsætte aerosoldannelse under rekonstitutionen

bør der udvises særlig forsigtighed ved gennemstik af nålen. Indånding af aerosol udviklet

under rekonstitutionen skal undgås.

Destruktion:

Alt udstyr, som har været i kontakt med injektionsvæsken (beskyttelseshandsker, ampuller

og lignende), håndteres som risikoaffald og skal bortskaffes efter gældende praksis for

cytostatika.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer ApS

Lautrupvang 8

2750 Ballerup

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

10 mg: 09202

20 mg: 12586

50 mg: 09201

150 mg: 13104

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 24. oktober 1979

Dato for seneste fornyelse: 15. august 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

30. september 2014

13104_spc.doc

Side 16 af 16

Andre produkter

search_alerts

share_this_information