Adport 0,5 mg kapsler, hårde

Indlægsseddel: Information til brugeren

Adport 0,5 mg kapsler, hårde

Adport 0,75 mg kapsler, hårde

Adport 1 mg kapsler, hårde

Adport 2 mg kapsler, hårde

Adport 5 mg kapsler, hårde

tacrolimus

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Adport

Sådan skal du tage Adport

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Adport tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

immunosuppressiva

(immunundertrykkende

medicin).

Når du har fået en organtransplantation (f.eks. af lever, nyre eller hjerte), vil din krops immunsystem

forsøge at afstøde det nye organ.

Adport anvendes til at kontrollere dit immunsystems reaktion, så din krop kan acceptere det

transplanterede organ. Adport anvendes ofte i kombination med andre lægemidler, der også

undertrykker immunsystemet.

Lægen kan også ordinere Adport, hvis din krop er i gang med at afstøde en transplanteret lever, nyre,

et hjerte eller et andet organ, eller hvis det ikke har været muligt at kontrollere dit immunsystems

reaktion på en organtransplantation med anden tidligere behandling.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Adport

Tag ikke Adport:

Hvis du er allergisk over for tacrolimus eller et af de øvrige indholdsstoffer (angivet i afsnit 6).

Hvis du er allergisk over for antibiotika af makrolidtypen (f.eks. erythromycin, clarithromycin og

josamycin).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Adport.

Du skal tage Adport hver dag i så lang tid, som det er nødvendigt, for at forebygge, at din krop

afstøder det transplanterede organ. Du skal tilses af din læge regelmæssigt.

Så længe du får Adport, vil lægen muligvis foretage undersøgelser af f.eks. blod, urin,

hjertefunktion, syn og nervesystem med jævne mellemrum. Dette er helt almindeligt og hjælper

lægen med at fastsætte den mest hensigtsmæssige dosis Adport til dig.

Undgå at tage nogen former for naturlægemidler, f.eks. perikon (

Hypericum perforatum

), da det

kan påvirke Adports effekt og den dosis, som du har brug for. Hvis du er i tvivl, så spørg lægen,

inden du tager nogen form for naturlægemidler.

Fortæl det til lægen, hvis du har leverproblemer, eller hvis du har haft en sygdom, der kan have

påvirket din lever, da det kan have indvirkning på, hvilken dosis Adport du skal have.

Hvis du får stærke mavesmerter med eller uden andre symptomer, såsom kulderystelser, feber,

kvalme eller opkastning.

Fortæl det til lægen, hvis du har diarré i mere end én dag, da det så kan være nødvendigt at tilpasse

den dosis Adport, du får.

Hvis du har en forstyrrelse i hjertets elektriske impulser (kaldet QT-forlængelse).

Mens du tager Adport, skal du beskytte dig mod sollys og uv-lys ved hjælp af beklædning og

solcreme med høj beskyttelsesfaktor. Dette skyldes, at behandling med immunundertrykkende

lægemidler kan øge risikoen for ondartede forandringer i huden.

Hvis du skal vaccineres, skal du informere lægen om det først. Lægen kan rådgive dig om den

bedste fremgangsmåde.

Der er rapporteret om øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser (ondartede knuder

eller sygdomme i lymfesystemet) hos patienter behandlet med Adport (se afsnit 4). Spørg din læge

specifikt til råds om disse lidelser.

Brug af anden medicin sammen med Adport

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, og naturlægemidler.

Adport må ikke tages sammen med ciclosporin.

Anden medicin kan påvirke koncentrationen af Adport i dit blod, eller Adport kan påvirke

koncentrationen af anden medicin i dit blod, og det kan derfor være nødvendigt at afbryde Adport-

behandlingen eller øge eller nedsætte dosis af Adport.

Du skal især fortælle det til lægen, hvis du bruger eller for nylig har brugt lægemidler med

aktive stoffer såsom:

Svampemidler og antibiotika (særligt de såkaldte makrolidantibiotika), som anvendes til

behandling af infektioner. Det gælder blandt andet ketoconazol, fluconazol, itraconazol,

voriconazol, clotrimazol og isavuconazol, erythromycin, clarithromycin, josamycin og rifampicin.

Hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir),

boostermedicinen cobicistat og

kombinationstabletter, til behandling af hiv-infektion.

HCV-proteasehæmmere (f.eks. telaprevir, boceprevir og kombinationen

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller uden dasabuvir), til behandling af hepatitis C-infektion.

Nilotinib og imatinib (bruges til behandling af visse typer cancer).

Mycophenolsyre, som bruges til at undertrykke immunsystemet for at forhindre afstødning af et

transplantat.

Medicin mod mavesår og tilbageløb af syre (f.eks. omeprazol, lansoprazol eller cimetidin).

Antiemetika, der anvendes til behandling af kvalme og opkastning (f.eks. metoclopramid).

Magnesium-aluminium-hydroxid (syreneutraliserende middel), der anvendes til behandling af

halsbrand.

Hormonbehandlinger med ethinylestradiol (f.eks. p-piller) eller danazol.

Lægemidler mod forhøjet blodtryk eller hjerteproblemer, f.eks. nifedipin, nicardipin, diltiazem og

verapamil.

Antiarytmika (amiodaron), der anvendes til at behandle uregelmæssig hjerterytme (arytmi).

Såkaldte “statiner”, der anvendes mod forhøjede kolesterol- og triglyceridværdier.

Epilepsimidlerne phenytoin og phenobarbital.

Binyrebarkhormonerne prednisolon og methylprednisolon.

Nefazodon, der er et middel mod depression.

Naturlægemidler, der indeholder perikon (

Hypericum perforatum

) eller ekstrakter af Schisandra

sphenanthera.

Fortæl straks din læge, hvis du under behandlingen lider af:

problemer med dit syn, såsom sløret syn, ændringer i farvesynet, problemer med at se detaljer eller

hvis dit synsfelt bliver begrænset.

Fortæl det til lægen, hvis du tager eller får behov for at tage ibuprofen, amphotericin B eller

virusbekæmpende midler (f.eks. aciclovir). Disse midler kan forværre problemer med nyrer eller

nervesystemet, hvis de tages sammen med Adport.

Så længe du er i behandling med Adport, skal du også fortælle det til lægen, hvis du tager

kaliumtilskud eller vanddrivende medicin, der hæmmer udskillelsen af kalium (f.eks. amilorid,

triamteren og spironolacton), visse smertestillende midler (såkaldte NSAID'er, f.eks. ibuprofen),

blodfortyndende medicin og diabetesmedicin til oral brug.

Hvis du skal vaccineres, skal du informere lægen om det først.

Brug af Adport sammen med mad og drikke

Du skal normalt tage Adport på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid. Undgå

grapefrugter og grapefrugtjuice, så længe du er i behandling med Adport.

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid,

skal du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du bruger dette lægemiddel.

Adport går over i modermælken. Du må derfor ikke amme, mens du tager Adport.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Adport kan give bivirkninger som svimmelhed eller søvnighed eller problemer med at se klart. Du må

ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner, hvis du får disse bivirkninger. Der er større risiko for at

få disse bivirkninger, hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med Adport.

Adport indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage Adport

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Sørg for at få den samme tacrolimus-medicin, hver gang du skal have fornyet din recept, medmindre

din transplantationslæge har sagt, at du kan skifte til en anden tacrolimus-medicin.

Denne medicin skal tages to gange om dagen. Kontakt straks lægen eller apotekspersonalet, hvis

medicinen ser anderledes ud end normalt, eller hvis doseringsvejledningen er ændret, så du er sikker

på, at du har fået den rigtige medicin.

Ud fra din kropsvægt beregner lægen, hvilken startdosis du skal have for at forebygge, at din krop

afstøder det transplanterede organ. Lige efter transplantationen vil startdosis som regel være på

0,075-0,30 mg pr. kg kropsvægt dagligt.

Det afhænger af, hvilket organ du har fået transplanteret.

Dosis afhænger af din almene tilstand og af, hvilken anden immunundertrykkende medicin du får. Du

skal regelmæssigt have taget blodprøver hos lægen, så lægen kan fastsætte den korrekte dosis og

tilpasse den fra tid til anden. Når din tilstand er stabiliseret, vil lægen normalt nedsætte dosis af

Adport. Lægen vil fortælle dig præcist, hvor mange kapsler du skal tage, og hvor ofte du skal tage

dem.

Du skal tage Adport gennem munden to gange om dagen, som regel om morgenen og om aftenen.

Du skal normalt tage Adport på tom mave eller mindst 1 time før eller 2-3 timer efter et måltid.

Kapslerne skal synkes hele med et glas vand.

Tag de hårde kapsler, så snart du har taget dem ud af blisterpakningen.

Undgå grapefrugt og grapefrugtjuice, så længe du er i behandling med Adport.

Du må ikke sluge det tørremiddel, der ligger i folieposen.

Hvis du har taget for meget Adport

Kontakt straks lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere af Adport end der står i denne

information, eller mere end lægen har foreskrevet (og du føler dig utilpas).

Hvis du har glemt at tage Adport

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Vent til tidspunktet for næste

dosis, hvis du har glemt at tage dine Adport-kapsler, og fortsæt derefter som hidtil.

Hvis du holder op med at tage Adport

Hvis du holder op med at tage Adport, kan det øge risikoen for, at din krop afstøder det

transplanterede organ. Du må kun stoppe behandlingen efter aftale med lægen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Adport svækker kroppens egne forsvarsmekanismer for at forhindre, at du afstøder det transplanterede

organ. Derfor vil din krop ikke være så god til at bekæmpe infektioner, som den plejer at være. Det

kan derfor være, at du får flere infektioner end sædvanligt, mens du er i behandling med Adport. Dette

kan være infektioner i huden, munden, maven, tarmene, lungerne og urinvejene.

Der kan forekomme alvorlige bivirkninger, herunder nedenstående bivirkninger. Fortæl det straks til

lægen, hvis du oplever eller får mistanke om, at du har en eller flere af følgende alvorlige bivirkninger:

Opportunistiske infektioner (bakterie-, svampe-, virus- og protozoinfektioner): langvarig diarré,

feber og ondt i halsen. Der er rapporteret om godartede og ondartede svulster efter behandlingen på

grund af undertrykkelsen af immunsystemet.

Trombotisk trombocytopenisk purpura (eller TTP), en tilstand, der er karakteriseret ved feber og

blå mærker under huden, der eventuelt kan vise sig som røde prikker, og eventuelt med uforklarlig

og udtalt træthed, forvirring, gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) med symptomer på akut

nyresvigt (lav eller ingen urinudskillelse).

Der er rapporteret om tilfælde af ren erytrocytaplasi (PRCA) (et meget alvorligt fald i antallet af

røde blodlegemer) og hæmolytisk anæmi (nedsat antal røde blodlegemer på grund af unormal

nedbrydning, ledsaget af træthed). Afhængigt af sværhedsgraden kan denne tilstand være uden

symptomer eller med et eller flere af følgende symptomer: træthed, apati, unormal bleghed i huden

(pallor), åndenød, svimmelhed, hovedpine, brystsmerter og kolde hænder og fødder.

Tilfælde af agranulocytose (et alvorligt fald i antallet af hvide blodlegemer, ledsaget af sår i

munden, feber og infektion(er)). Du har måske ingen symptomer, eller du vil måske opleve

pludselig feber, stivhed og ondt i halsen.

Allergiske og anafylaktiske reaktioner med følgende symptomer: pludseligt kløende udslæt

(nældefeber), hævelse af hænder, fødder, ankler, ansigt, læber, mund eller svælg (hvilket kan

medføre synke- eller åndedrætsbesvær), og du kan få fornemmelsen af, at du skal til at besvime.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): hovedpine, ændret mental status, krampeanfald

og synsforstyrrelser.

Torsades de pointes

: ændring i hjertefrekvensen, der måske kan være ledsaget af symptomer såsom

brystsmerter (angina), besvimelse, vertigo (rundtossethed) eller kvalme, palpitationer

(hjertebanken) og åndedrætsbesvær.

Gastrointestinal perforation: stærke mavesmerter med eller uden andre symptomer, såsom

kulderystelser, feber, kvalme eller opkastning.

Stevens-Johnsons syndrom: uforklarlig udbredt smerte i huden, hævelser i ansigtet, alvorlig tilstand

med blæredannelse i huden, i munden, på øjnene og på kønsorganerne, nældefeber, hævelse af

tungen, rødt eller lilla hududslæt, der spreder sig, og hudafskalning.

Toksisk epidermal nekrolyse: nedbrydning af og blisterdannelser i hud eller slimhinder, rød hævet

hud, der kan skalle af på store dele af kroppen.

Hæmolytisk uræmisk syndrom, en tilstand med følgende symptomer: lav eller ingen urinudskillelse

(akut nyresvigt), udtalt træthed, gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) og usædvanlige blå

mærker eller blødning og tegn på infektion.

Nedsat funktion af det transplanterede organ.

Følgende bivirkninger kan også forekomme efter indtagelse af Adport:

Meget almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 behandlede

Forhøjet blodsukker, diabetes mellitus (sukkersyge), øget kaliumindhold i blodet

Søvnbesvær

Rysten, hovedpine

Forhøjet blodtryk

Diarré, kvalme

Nyreproblemer

Almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 10 behandlede

Nedsat indhold af magnesium, fosfat, kalium, calcium eller natrium i blodet, overhydrering (for

meget vand i kroppen), øget indhold af urinsyre eller fedtstoffer i blodet, nedsat appetit, øget

surhedsgrad i blodet, andre ændringer i blodsaltene

Angstsymptomer, forvirring og desorientering, depression, humørsvingninger, mareridt,

hallucinationer og psykiske lidelser

Krampeanfald, ændret bevidsthedstilstand, snurren og følelsesløshed (i nogle tilfælde med smerter)

i hænder og fødder, svimmelhed, nedsat evne til at skrive, forstyrrelser i nervesystemet

Sløret syn, øget lysfølsomhed, øjensygdomme

Ringen for ørerne

Nedsat blodgennemstrømning i hjertekarrene, hjertebanken

Blødning, delvis eller fuldstændig blokering af blodkarrene, nedsat blodtryk

Stakåndethed, forandringer i lungevævet, væskeansamling omkring lungerne, betændelse i svælget,

hoste, influenzalignende symptomer

Betændelse eller mavesår, som kan give mavesmerter eller diarré, blødninger i maven, betændelse

eller mundsår, væskeansamling i maven, opkastning, mavesmerter, fordøjelsesbesvær,

forstoppelse, luft i maven, oppustethed, løs afføring, maveproblemer

Ændrede leverenzymværdier og ændringer i leverfunktionen, gulfarvning af huden på grund af

leverproblemer, skadet levervæv og leverbetændelse

Kløe, udslæt, hårtab, akne (bumser), øget svedtendens

Smerter i led, lemmer eller ryg, muskelspasmer

Nedsat nyrefunktion, nedsat urinproduktion, besværet eller smertefuld vandladning

Almen svækkelse, feber, væskeansamling i kroppen, smerter og ubehag, øget indhold af enzymet

alkalisk fosfatase i blodet, vægtøgning, ændret opfattelse af kropstemperaturen

Ikke almindelige bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 100 behandlede

Blodstørkningsforstyrrelser, nedsat antal af alle blodceller

Dehydrering, nedsat indhold af proteiner eller sukker i blodet, øget indhold af fosfat i blodet

Koma, hjerneblødning, slagtilfælde, lammelser, lidelser i hjernen, tale- og sprogforstyrrelser,

hukommelsesproblemer

Sløret syn på grund af abnormitet i øjets linse

Nedsat hørelse

Uregelmæssig hjerterytme, hjertestop, nedsat hjertefunktion, lidelser i hjertemusklen, forstørret

hjertemuskel, kraftigere hjerterytme, uregelmæssigheder ved EKG-undersøgelse, unormal

hjertefrekvens og puls

Blodprop i en vene i arme eller ben, shock

Vejrtrækningsproblemer, luftvejslidelser, astma

Tarmforstoppelse, øget indhold af enzymet amylase i blodet, tilbageløb af syre fra mavesækken til

svælget, forsinket mavetømning

Betændelse i huden, svie ved ophold i sollys

Ledlidelser

Manglende vandladningsevne, menstruationssmerter og unormal menstruationsblødning

Organsvigt, influenzalignende sygdom, øget følsomhed over for varme og kulde, trykken for

brystet, nervøsitet eller unormal følelsestilstand, øget indhold af enzymet lactatdehydrogenase i

blodet, vægttab

Sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 behandlede

Små blødninger i huden på grund af blodpropper

Øget muskelstivhed

Blindhed

Døvhed

Væskeansamling omkring hjertet

Akut åndenød

Cystedannelser i bugspytkirtlen

Problemer med blodgennemstrømningen i leveren

Øget behåring

Tørst, fald, følelse af trykken for brystet, nedsat bevægelighed, sår

Meget sjældne bivirkninger:

Kan forekomme hos færre end 1 ud af 10.000 behandlede

Muskelsvaghed

Uregelmæssigheder ved ekkokardiografi (ultralydsscanning af hjertet)

Leversvigt, forsnævringer af galdegangene

Smertefuld vandladning med blodholdig urin

Øget fedtvæv

Ikke kendt

: Frekvens kan ikke fastslås ud fra tilgængelige data

Forandring i synsnerven (optisk neuropati)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via de oplysninger der fremgår herunder.

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted:

www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter “Udløbsdato” eller “EXP”.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Efter åbning af blisterpakningens foliepose skal kapslerne anvendes inden for 12 måneder. Må ikke

opbevares ved temperaturer over 25 °C efter åbning af folieposen.

Tag kapslerne, så snart du har taget dem ud af blisterpakningen.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale pakning for at beskytte

mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Adport indeholder:

Aktivt stof: tacrolimus. Hver kapsel indeholder 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2 mg, eller 5 mg

tacrolimus (som monohydrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold:

lactosemonohydrat, hypromellose (E 464), croscarmellosenatrium (E 468)

og magnesiumstearat (E 572).

Hård gelatinekapsel:

Adport 0,5 mg: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, sorbitanlaurat og gul

jernoxid (E 172).

Adport 0,75 mg: gelatine, titandioxid (E 171), gul jernoxid (E 172), Brilliant Blue

FCF (E

133), shellak (E 904), propylenglycol (E 1520), kaliumhydroxid (E 525) og sort jernoxid (E

172).

Adport 1 mg: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, sorbitanlaurat, gul jernoxid

(E 172), rød jernoxid (E 172) og sort jernoxid (E 172).

Adport 2 mg: gelatine, titandioxid (E 171), gul jernoxid (E 172), rød jernoxid (E 172),

Brilliant Blue

FCF (E 133), shellak (E 904), propylenglycol (E 1520), kaliumhydroxid (E

525) og sort jernoxid (E 172).

Adport 5 mg: gelatine, titandioxid (E 171), natriumlaurilsulfat, sorbitanlaurat og rød

jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Adport 0,5 mg er hårde kapsler med uigennemsigtig hvid underdel og elfenbensfarvet overdel.

Kapslen indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

Adport 0,75 mg hårde kapsler er lysegrønne, uigennemsigtige, mærket “0,75 mg” med sort tryk på

overdelen. Kapslen indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

Adport 1 mg er hårde kapsler med uigennemsigtig hvid underdel og lysebrun overdel. Kapslen

indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

Adport 2 mg hårde kapsler er mørkegrønne, uigennemsigtige, mærket “2 mg” med sort tryk på

overdelen. Kapslen indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

Adport 5 mg er hårde kapsler med uigennemsigtig hvid underdel og orange overdel. Kapslen

indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver (længde: 15,8 mm).

Adport er pakket i blisterkort af PVC/PE/PVdC/aluminium i en foliepose af aluminium, der også

indeholder et tørremiddel, som beskytter kapslerne mod fugt. Tørremidlet må ikke synkes.

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 og 100 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Sandoz A/S, Edvard Thomsens Vej 14, 2300 København, Danmark

Fremstiller:

Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, D-39179 Barleben, Tyskland

eller

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ljubljana, Slovenien

eller

S.C. Sandoz S.R.L., Str. Livenzeni nr. 7A, RO-540472 Targu Mures, Rumænien

eller

LEK S.A., Ul. Domaniewska 50C, 02-672 Warszawa, Polen

eller

Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovenien

Denne indlægsseddel blev senest ændret 24. oktober 2019

24. oktober 2019

PRODUKTRESUMÉ

for

Adport, hårde kapsler 0,5 mg, 0,75 mg 1 mg, 2 mg og 5 mg

0.

D.SP.NR.

25866

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Adport

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

0,5 mg:

Hver kapsel indeholder 0,5 mg tacrolimus (som tacrolimusmonohydrat).

0,75 mg:

Hver kapsel indeholder 0,75 mg tacrolimus (som tacrolimusmonohydrat).

1 mg:

Hver kapsel indeholder 1 mg tacrolimus (som tacrolimusmonohydrat).

2 mg:

Hver kapsel indeholder 2 mg tacrolimus (som tacrolimusmonohydrat).

5 mg:

Hver kapsel indeholder 5 mg tacrolimus (som tacrolimusmonohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

0,5 mg:

Hver kapsel indeholder 48,5 mg lactosemonohydrat.

0,75 mg:

Hver kapsel indeholder 72,7 mg lactosemonohydrat.

1 mg:

Hver kapsel indeholder 47,4 mg lactosemonohydrat.

2 mg:

Hver kapsel indeholder 94,7 mg lactosemonohydrat.

5 mg:

Hver kapsel indeholder 236,9 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hårde kapsler.

0,5 mg

Uigennemsigtig, hvid og elfenbensfarvet, hård gelatinekapsel. Kapslen indeholder et hvidt

til næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

0,75 mg

Uigennemsigtig, lysegrøn, hård gelatine

kaps

el, mærket “0,75 mg” med sort tryk på

overdelen. Kapslen indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

1 mg

Uigennemsigtig, hvid og lysebrun, hård gelatinekapsel. Kapslen indeholder et hvidt til

næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

dk_hum_43038_spc.doc

Side

1 af 23

2 mg

Uigennemsigtig, mørkegrøn, hård gelatinekapsel, mærket “2 mg” med sort tryk på

overdelen. Kapslen indeholder et hvidt til næsten hvidt pulver (længde: 14,5 mm).

5 mg

Uigennemsigtig, hvid og orange, hård gelatinekapsel. Kapslen indeholder et hvidt til

næsten hvidt pulver (længde: 15,8 mm).

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Profylakse af transplantatafstødning efter allotransplantation af lever, nyre eller hjerte.

Behandling af afstødning af allotransplantat hos patienter, der ikke responderer på

behandling med andre immunosuppressiva.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Patienter, der behandles med tacrolimus, skal holdes under nøje observation af

velkvalificeret personale med passende udstyr til rådighed.

Kun læger, der har erfaring med immunosuppressiv behandling og organtransplanterede

patienter, må ordinere dette lægemiddel og ændre den immunosuppressive behandling.

Utilsigtede, uforsætlige eller uovervågede skift mellem formuleringer med hurtig

udløsning og depotformuleringer af tacrolimus er farlige. Det kan medføre

transplantatafstødning og øget forekomst af bivirkninger, herunder under- eller

overimmunosuppression, som følge af klinisk relevante forskelle i den systemiske

eksponering for tacrolimus. Patienterne skal behandles med én formulering af tacrolimus i

overensstemmelse med det daglige dosisregimen for den pågældende formulering. Skift til

andre formuleringer eller dosisregimer må kun ske under nøje overvågning af en

speciallæge inden for organtransplantationer (se pkt. 4.4 og 4.8). Efter skift til en anden

formulering er det nødvendigt at overvåge de terapeutiske niveauer af tacrolimus og at

justere dosis for at sikre, at den systemiske eksponering for tacrolimus forbliver uændret.

For doser, der ikke kan opnås med Adport 0,5 mg, 1 mg eller 5 mg, er der 0,75 mg og 2 mg

styrker tilgængelige.

Generelle overvejelser

De anbefalede initialdoser nedenfor er kun vejledende. Doseringen af tacrolimus skal

primært baseres på en klinisk vurdering af den enkelte patients afstødning og tolerance

samt blodkoncentrationsmålinger (de anbefalede laveste koncentrationer i helblod kan ses

nedenfor). Hvis der ses kliniske tegn på afstødning, skal det overvejes at ændre det

immunosuppressive regimen.

Tacrolimus kan administreres intravenøst eller peroralt. Generelt kan behandlingen

indledes med peroral administration. Hvis det er nødvendigt, kan kapselindholdet opløses i

vand og administreres via en nasogastrisk sonde. I den indledende postoperative fase

administreres tacrolimus som regel i kombination med andre immunosuppressiva.

Afhængigt af det valgte immunosuppressive regimen kan dosis af tacrolimus variere.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

2 af 23

Administration

Det anbefales at fordele den daglige perorale dosis på to doser (f.eks. morgen og aften).

Kapslerne skal indtages, så snart de er taget ud af blisterkortet. Patienterne skal tilrådes

ikke at sluge tørremidlet. Kapslerne skal synkes hele med væske (helst vand).

For at opnå maksimal absorption skal kapslerne som hovedregel indtages på tom mave

eller mindst 1 time før eller 2 til 3 timer efter et måltid (se pkt. 5.2).

Behandlingsvarighed

Immunosuppressionen skal opretholdes for at forebygge transplantatafstødning. Der kan

derfor ikke angives nogen behandlingsvarighed for peroral behandling.

Doseringsanbefalinger – levertransplantation

Profylakse af transplantatafstødning – voksne

Der skal initieres peroral behandling med tacrolimus med 0,10-0,20 mg/kg/dag fordelt på

to daglige doser (f.eks. morgen og aften). Den første dosis skal administreres ca. 12 timer

efter afsluttet transplantation.

Hvis patientens kliniske tilstand gør, at dosis ikke kan indtages peroralt, skal der initieres

intravenøs behandling med 0,01-0,05 mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion over 24

timer.

Profylakse af transplantatafstødning – børn

Den indledende perorale dosis er 0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen

og aften). Hvis patientens tilstand gør, at dosis ikke kan indtages peroralt, skal der

administreres en intravenøs initialdosis på 0,05 mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion

over 24 timer.

Dosisjustering i den postoperative fase hos voksne og børn

Dosis af tacrolimus skal som regel reduceres i den postoperative fase. I nogle tilfælde er

det muligt at seponere anden samtidig immunosuppressiv behandling og fortsætte med

tacrolimus som monoterapi. Når patientens tilstand er forbedret efter indgrebet, kan

farmakokinetikken af tacrolimus ændre sig, og det kan være nødvendigt med yderligere

dosisjusteringer.

Behandling af afstødning – voksne og børn

Der er blevet anvendt øgede doser af tacrolimus, tillægsbehandling med kortikosteroider

og kortvarig behandling med mono-/polyklonale antistoffer til behandling af afstødning.

Hvis der ses tegn på toksicitet (f.eks. udtalte bivirkninger – se pkt. 4.8), kan det være

nødvendigt at reducere dosen af tacrolimus.

Ved skift til tacrolimus skal behandlingen påbegyndes med den perorale initialdosis, der er

anbefalet til primær immunosuppression.

Oplysninger om skift fra ciclosporin til tacrolimus kan findes i afsnittet "Dosisjusteringer

hos særlige patientgrupper" nedenfor.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

3 af 23

Doseringsanbefalinger – nyretransplantation

Profylakse af transplantatafstødning – voksne

Der skal initieres peroral behandling med tacrolimus med 0,20-0,30 mg/kg/dag fordelt på

to daglige doser (f.eks. morgen og aften). Den første dosis skal administreres inden for 24

timer efter afsluttet transplantation.

Hvis patientens kliniske tilstand gør, at dosis ikke kan indtages peroralt, skal der initieres

intravenøs behandling med 0,05-0,10 mg/kg/dag via en kontinuerlig infusion over 24

timer.

Profylakse af transplantatafstødning – børn

Den indledende perorale dosis er 0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen

og aften). Hvis patientens tilstand gør, at dosis ikke kan indtages peroralt, skal der

administreres en intravenøs initialdosis på 0,075-0,100 mg/kg/dag via en kontinuerlig

infusion over 24 timer.

Dosisjustering i den postoperative fase hos voksne og børn

Dosis af tacrolimus skal som regel reduceres i den postoperative fase. I nogle tilfælde er

det muligt at seponere anden samtidig immunosuppressiv behandling og fortsætte med

tacrolimus-baseret duobehandling. Når patientens tilstand er forbedret efter indgrebet, kan

farmakokinetikken af tacrolimus ændre sig, og det kan være nødvendigt med yderligere

dosisjusteringer.

Behandling af afstødning – voksne og børn

Der er blevet anvendt øgede doser af tacrolimus, tillægsbehandling med kortikosteroider

og kortvarig behandling med mono-/polyklonale antistoffer til behandling af afstødning.

Hvis der ses tegn på toksicitet (f.eks. udtalte bivirkninger – se pkt. 4.8), kan det være

nødvendigt at reducere dosen af tacrolimus.

Ved skift til tacrolimus skal behandlingen påbegyndes med den perorale initialdosis, der er

anbefalet til primær immunosuppression.

Oplysninger om skift fra ciclosporin til tacrolimus kan findes i afsnittet "Dosisjusteringer

hos særlige patientgrupper" nedenfor.

Doseringsanbefalinger – hjertetransplantation

Profylakse af transplantatafstødning – voksne

Tacrolimus kan anvendes i kombination med induktion af antistoffer (hvilket muliggør

forsinket initiering af tacrolimus) eller uden induktion af antistoffer hos klinisk stabile

patienter.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

4 af 23

Efter induktion af antistoffer skal der initieres peroral behandling med tacrolimus med en

samlet dosis på 0,075 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og aften).

Administrationen skal påbegyndes inden for fem dage efter afsluttet transplantation, så

snart patientens tilstand er stabiliseret. Hvis patientens kliniske tilstand gør, at dosis ikke

kan indtages peroralt, skal der initieres intravenøs behandling med 0,01 til 0,02 mg/kg/dag

via en kontinuerlig infusion over 24 timer.

Der er offentliggjort en alternativ strategi, hvor tacrolimus blev administreret peroralt

inden for 12 timer efter transplantationen. Denne fremgangsmåde blev kun anvendt hos

patienter uden nedsatte organfunktioner (f.eks. nedsat nyrefunktion). I sådanne tilfælde

blev der anvendt en peroral initialdosis af tacrolimus på 2-4 mg dagligt i kombination med

mycophenolatmofetil og kortikosteroider eller i kombination med sirolimus og

kortikosteroider.

Profylakse af transplantatafstødning – børn

Tacrolimus er blevet anvendt både med og uden induktion af antistoffer hos

hjertetransplanterede børn.

Hos patienter, der ikke har fået induceret antistoffer, og hvor behandlingen med tacrolimus

initieres intravenøst, er den anbefalede startdosis 0,03-0,05 mg/kg/dag via en kontinuerlig

infusion over 24 timer med henblik på at opnå helblodskoncentrationer af tacrolimus på

15-25 ng/ml. Der skal skiftes til peroral behandling, så snart det er klinisk muligt. Den

første perorale dosis skal være på 0,30 mg/kg/dag og indtages 8-12 timer efter seponering

af den intravenøse behandling.

Hos patienter, der har fået induceret antistoffer, og hvor behandlingen med tacrolimus

initieres peroralt, er den anbefalede startdosis 0,10-0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige

doser (f.eks. morgen og aften).

Dosisjustering i den postoperative fase hos voksne og børn

Dosis af tacrolimus skal som regel reduceres i den postoperative fase. Når patientens

tilstand er forbedret efter indgrebet, kan farmakokinetikken af tacrolimus ændre sig, og det

kan være nødvendigt med yderligere dosisjusteringer.

Behandling af afstødning – voksne og børn

Der er blevet anvendt øgede doser af tacrolimus, tillægsbehandling med kortikosteroider

og kortvarig behandling med mono-/polyklonale antistoffer til behandling af afstødning.

Hos voksne patienter, der skifter til tacrolimus, skal der administreres en peroral

initialdosis af tacrolimus på 0,15 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og

aften).

Hos børn, der skifter til tacrolimus, skal der administreres en peroral initialdosis af

tacrolimus på 0,20-0,30 mg/kg/dag fordelt på to daglige doser (f.eks. morgen og aften).

Oplysninger om skift fra ciclosporin til tacrolimus kan findes i afsnittet "Dosisjusteringer

hos særlige patientgrupper" nedenfor.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

5 af 23

Dosisanbefalinger – behandling af afstødning, andre allotransplantater

Dosisanbefalingerne ved transplantation af lunger, pancreas og tarm er baseret på

begrænsede prospektive data fra kliniske forsøg. Hos lungetransplanterede patienter er

tacrolimus blevet anvendt med perorale initialdoser på 0,10-0,15 mg/kg/dag, hos

pancreastransplanterede patienter med en peroral initialdosis på 0,2 mg/kg/dag og hos

tarmtransplanterede patienter med en peroral initialdosis på 0,3 mg/kg/dag.

Dosisjusteringer hos særlige patientgrupper

Patienter med nedsat leverfunktion

Hos patienter med svært nedsat leverfunktion kan det være nødvendigt at reducere dosis

for at holde de laveste koncentrationer i blodet inden for det anbefalede målområde.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Da tacrolimus' farmakokinetik ikke påvirkes af nyrefunktionen, bør det ikke være

nødvendigt at justere dosis. På grund af tacrolimus' nefrotoksiske potentiale anbefales det

dog at overvåge nyrefunktionen nøje (herunder ved serielle målinger af

serumkreatininkoncentrationen, beregning af kreatininclearance og monitorering af

diuresen).

Pædiatrisk population

Børn har generelt behov for doser, der er 1,5-2 gange højere end dosis til voksne, for at

opnå lignende blodkoncentrationer.

Ældre

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen data, der indikerer, at det er nødvendigt med

dosisjustering hos ældre patienter.

Skift fra ciclosporin

Der skal udvises forsigtighed ved skift fra ciclosporin- til tacrolimus-baseret behandling

(se pkt. 4.4 og 4.5). Inden behandlingen med tacrolimus initieres, skal der tages højde for

ciclosporin-koncentrationen i blodet og patientens kliniske tilstand. I tilfælde af høje

ciclosporin-koncentrationer i blodet skal administrationen af tacrolimus udskydes. I praksis

er behandlingen med tacrolimus blevet initieret 12-24 timer efter seponering af ciclosporin.

Efter behandlingsskiftet skal ciclosporin-koncentrationerne i blodet fortsat overvåges, da

clearancen af ciclosporin kan være påvirket.

Anbefalede laveste koncentrationer i helblod

Doseringen af tacrolimus skal primært baseres på en individuel klinisk vurdering af

afstødning og tolerance.

Der findes adskillige immunanalyser til bestemmelse af koncentrationerne af tacrolimus i

helblod, som kan bruges til at optimere dosis, herunder en semiautomatiseret

mikropartikel-enzymimmunanalyse (MEIA). Sammenligninger af koncentrationer fra

dk_hum_43038_spc.doc

Side

6 af 23

offentliggjort litteratur og individuelle værdier fra klinisk praksis skal foretages med

forsigtighed, og de anvendte analysemetoder skal være kendt. I nuværende klinisk praksis

måles helblodskoncentrationerne ved brug af immunanalysemetoder.

De laveste koncentrationer af tacrolimus i blodet skal overvåges i den postoperative fase.

Ved peroral dosering skal de laveste koncentrationer i blodet måles ca. 12 timer efter

dosering, umiddelbart inden den efterfølgende dosis administreres. Det er patientens

kliniske tilstand, der afgør, hvor hyppigt blodkoncentrationerne skal måles. Da tacrolimus

er et lægemiddel med lav clearance, kan det vare adskillige dage, inden der kan ses

ændringer i blodkoncentrationerne som følge af dosisjusteringer. De laveste

koncentrationer i blodet skal måles ca. to gange om ugen i den tidlige postoperative fase og

derefter periodisk i den efterfølgende fase med vedligeholdelsesbehandling. Derudover

skal de laveste koncentrationer af tacrolimus i blodet overvåges efter dosisjusteringer,

ændringer i den immunosuppressive behandling og samtidig administration af lægemidler,

der kan påvirke koncentrationen af tacrolimus i helblod (se pkt. 4.5).

Ifølge analyser fra kliniske studier kan de fleste patienter behandles tilfredsstillende, hvis

de laveste koncentrationer af tacrolimus i blodet holdes under 20 ng/ml. Der skal tages

højde for patientens kliniske tilstand, når helblodskoncentrationerne fortolkes.

I klinisk praksis ligger de laveste koncentrationer i helblod sædvanligvis på 5-20 ng/ml hos

levertransplanterede patienter og på 10-20 ng/ml hos nyre- og hjertetransplanterede

patienter i den tidlige postoperative fase. I den efterfølgende fase med

vedligeholdelsesbehandling ligger blodkoncentrationerne sædvanligvis i området 5-15 ng/

ml hos lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for tacrolimus eller andre macrolider.

Overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Der er set tilfælde af fejlmedicinering, herunder utilsigtede, uforsætlige eller uovervågede

skift mellem formuleringer med hurtig udløsning og depotformuleringer af tacrolimus.

Dette har medført alvorlige bivirkninger, herunder transplantatafstødning og andre

bivirkninger, der kan skyldes enten under- eller overeksponering for tacrolimus.

Patienterne skal behandles med én formulering af tacrolimus i overensstemmelse med det

daglige dosisregimen for den pågældende formulering. Skift til andre formuleringer eller

dosisregimener må kun ske under nøje overvågning af en speciallæge inden for

organtransplantationer (se pkt. 4.2 og 4.8).

I den indledende postoperative fase skal følgende parametre overvåges rutinemæssigt:

blodtryk, EKG, neurologisk og visuel status, blodsukkerniveauer i fastende tilstand,

elektrolytter (særligt kalium), lever- og nyrefunktion, hæmatologiske parametre,

koagulationsværdier og plasmaproteinværdier. Hvis der ses klinisk relevante forandringer,

skal det overvejes at justere det immunosuppressive regimen.

Lægemidler med interaktionspotentiale

Når lægemidler med interaktionspotentiale (se pkt. 4.5) – især stærke CYP3A4-hæmmere

(såsom telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol,

telithromycin eller clarithromycin) eller CYP3A4-inducere (såsom rifampicin, rifabutin) –

dk_hum_43038_spc.doc

Side

7 af 23

kombineres med tacrolimus, bør tacrolimus’ blodkoncentration overvåges, og om

nødvendigt justeres dosis for at vedligeholde den systemiske eksponering for tacrolimus.

Brug af naturlægemidler med perikon (hypericum perforatum) eller andre naturlægemidler

sammen med tacrolimus skal undgås, da det medfører en risiko for interaktioner, som kan

forårsage fald i koncentrationen af tacrolimus i blodet og nedsætte den kliniske effekt af

tacrolimus eller en stigning i blodkoncentrationen af tacrolimus og risiko for toksicitet af

tacrolimus (se pkt. 4.5).

Kombinationsbehandling med ciclosporin og tacrolimus skal undgås, og tacrolimus skal

administreres med forsigtighed hos patienter, der har fået forudgående behandling med

ciclosporin (se pkt. 4.2 og 4.5).

Store mængder kalium og kaliumbesparende diuretika skal undgås (se pkt. 4.5).

Visse kombinationer af tacrolimus og lægemidler, der er kendt for at have nefrotoksiske

eller neurotoksiske effekter, kan øge risikoen for disse effekter (se pkt. 4.5).

Vaccination

Immunosuppressiva kan påvirke patientens respons på vacciner. Derfor kan vacciner være

mindre effektive under behandling med tacrolimus. Brug af levende, svækkede vacciner

skal undgås.

Mave-tarm-kanalen

Der er rapporteret om gastrointestinal perforation hos patienter i behandling med

tacrolimus. Da gastrointestinal perforation er en medicinsk vigtig hændelse, der kan

medføre en livstruende eller alvorlig tilstand, bør det overvejes at iværksætte passende

behandling, straks sådanne formodede symptomer eller tegn opstår.

I tilfælde af diarré skal koncentrationen af tacrolimus i blodet overvåges særligt nøje, da

den kan ændre sig signifikant.

Hjerte

Der er set sjældne tilfælde af ventrikel- og septumhypertrofi, som er blevet indberettet som

kardiomyopati. De fleste tilfælde har været reversible og er fortrinsvis opstået hos børn,

hvor de laveste koncentrationer af tacrolimus i blodet var meget højere end de anbefalede

maksimumkoncentrationer. Derudover er det observeret, at følgende faktorer øger risikoen

for disse kliniske tilstande: eksisterende hjertesygdom, brug af kortikosteroider,

hypertension, nedsat nyre- eller leverfunktion, infektioner, overhydrering og ødem.

Højrisikopatienter, særligt mindre børn og patienter, der får intensiv immunosuppression,

skal derfor overvåges ved hjælp af metoder som ekkokardiografi eller EKG før og efter

transplantationen (f.eks. efter 3 måneder og igen efter 9-12 måneder). Hvis der udvikles

abnormiteter, skal det overvejes at reducere dosen af tacrolimus eller at skifte til

behandling med et andet immunosuppressivum. Tacrolimus kan forlænge QT-intervallet

og kan forårsage torsades de pointes. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med

risikofaktorer for QT-forlængelse, herunder patienter med QT-forlængelse, kongestiv

hjerteinsufficiens, bradyarytmier og elektrolytforstyrrelser i den personlige anamnese eller

familieanamnesen. Der skal også udvises forsigtighed hos patienter med diagnosticeret

eller mistænkt kongenit langt QT-syndrom eller erhvervet QT-forlængelse, eller hos

patienter, der samtidig får lægemidler, der forlænger QT-intervallet, inducerer

elektrolytforstyrrelser eller øger eksponeringen for tacrolimus (se pkt. 4.5).

dk_hum_43038_spc.doc

Side

8 af 23

Lymfoproliferative lidelser og maligniteter

Der er rapporteret om udvikling af Epstein-Barr virus (EBV)-relaterede lymfoproliferative

lidelser hos patienter, der behandles med tacrolimus (se pkt. 4.8). Patienter, der skifter til

behandling med tacrolimus, må ikke få samtidig antilymfocytbehandling. Der er

rapporteret om øget risiko for udvikling af lymfoproliferative lidelser hos meget små EBV-

VCA-negative børn (under 2 år). Hos denne patientgruppe skal EBV-VCA-serologien

derfor bestemmes, inden behandlingen med tacrolimus initieres. Det anbefales at overvåge

patienten nøje for EBV-PCR under behandlingen. Der kan ses positiv EBV-PCR i

adskillige måneder, uden at det i sig selv udgør en indikator for lymfoproliferativ sygdom

eller lymfom.

Da brug af immunosuppressiva medfører en risiko for udvikling af potentielt ondartede

forandringer i huden, bør patienterne bruge beskyttende påklædning og solcreme med høj

beskyttelsesfaktor for at begrænse eksponeringen for sollys og uv-stråler.

Som med andre potente immunosuppressiva er risikoen for sekundær cancer ukendt (se

pkt. 4.8).

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Der er rapporteret om udvikling af posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) hos

patienter, der behandles med tacrolimus. Hvis en patient, der er i behandling med

tacrolimus, får symptomer på PRES, f.eks. hovedpine, ændret mentaltilstand,

krampeanfald og synsforstyrrelser, skal der udføres radiologiske undersøgelser (f.eks. MR-

scanning). Ved diagnosticering af PRES anbefales det at kontrollere blodtrykket og at

seponere systemisk tacrolimus øjeblikkeligt. Når der iværksættes passende tiltag, kommer

de fleste patienter sig fuldstændigt.

Øjensygdomme

Øjensygdomme, der i nogle tilfælde udvikler sig til synstab, er rapporteret hos patienter i

behandling med tacrolimus. I nogle tilfælde er der rapporteret, at det gik over ved skift til

alternativ immunsuppression. Patienterne bør rådes til at indberette ændringer i synets

skarphed, ændringer i farvesynet, sløret syn eller defekter i synsfeltet, og i sådanne tilfælde

anbefales hurtig vurdering med henvisning til en øjenlæge efter behov.

Infektioner, herunder opportunistiske infektioner

Patienter behandlet med immunsuppressiva, herunder tacrolimus, har en øget risiko for

infektioner, herunder opportunistiske infektioner (bakteriel, fungal, viral og protozoal)

såsom BK-virus associeret nefropati og JC-virus associeret progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML). Patienterne har desuden en øget risiko for infektion med viral

hepatitis (f.eks. reaktivering af infektion og de novo-infektion med hepatitis B og C samt

hepatitis E, som kan blive kronisk). Disse infektioner er ofte forbundet med en høj total

immunsuppressiv belastning og kan føre til alvorlige eller fatale tilstande, som lægerne bør

overveje i differentialdiagnosticeringen af immunsupprimerede patienter med forringet

lever- eller nyrefunktion eller neurologiske symptomer.

Forebyggelse og håndtering bør

være i overensstemmelse med passende klinisk vejledning.

Ren erytrocytaplasi (Pure Red Cell Aplasia)

Der er indberettet tilfælde af pure red cell aplasia (PRCA) hos patienter, der blev behandlet

med tacrolimus.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

9 af 23

Alle patienter indberettede risikofaktorer for PRCA, for eksempel parvovirus B19-

infektion, underliggende sygdom eller samtidige medicineringer, der var forbundet med

PRCA.

Hjælpestoffer

Dette lægemiddel indeholder lactose. Der skal udvises særlig forsigtighed ved anvendelse

til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel

(Lapp Lactase deficiency) eller glucose-/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Metaboliske interaktioner

Systemisk tilgængeligt tacrolimus metaboliseres via CYP3A4. Der er også vist

gastrointestinal metabolisme via CYP3A4 i den intestinale væg. Samtidig brug af

lægemidler og naturmedicin, der vides at hæmme eller inducere CYP3A4, kan påvirke

metabolismen af tacrolimus og derved nedsætte eller øge blodkoncentrationerne af

tacrolimus. Det anbefales derfor kraftigt at monitorere tacrolimus’ blodkoncentration nøje,

såvel som QT-forlængelse (med EKG), nyrefunktionen og andre bivirkninger, ved

samtidig brug af lægemidler, som kan ændre CYP3A4-metaboliseringen, og at afbryde

eller justere tacrolimusdosis tilsvarende for at vedligeholde en konstant

tacrolimuseksponering (se pkt. 4.2 og 4.4).

Lægemidler, der hæmmer metaboliseringen

Ved klinisk brug har følgende lægemidler vist sig at øge koncentrationen af tacrolimus i

blodet:

Der er set kraftige interaktioner med svampemidler, f.eks. ketoconazol, fluconazol,

itraconazol, voriconazol og isavuconazol, samt makrolidantibiotikummet erythromycin,

hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) eller HCV-

proteaseinhibitorer (f.eks. telaprevir, boceprevir og en kombination af ombitasvir og

paritaprevir sammen med ritonavir, når det anvendes med og uden dasabuvir),

farmakokinetiske forstærker cobicistat og tyrosinkinasehæmmerne nilotinib og imatinib.

Hos de fleste patienter vil det være nødvendigt at reducere dosis af tacrolimus, hvis de

samtidigt får ovennævnte lægemidler.

Der er set svagere interaktioner med clotrimazol, clarithromycin, josamycin, nifedipin,

nicardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol og

nefazodon og (kinesiske) naturlægemidler indeholdende ekstrakter af Schisandra

sphenanthera.

In vitro har følgende lægemidler vist sig at være potentielle hæmmere af metaboliseringen

af tacrolimus: bromcriptin, cortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidocain, mephenytoin,

miconazol, midazolam, nilvadipin, norethisteron, quinidin, tamoxifen og troleandomycin.

Grapefrugtjuice øger koncentrationen af tacrolimus i blodet og bør derfor undgås.

Lansoprazol og ciclosporin kan potentielt hæmme den CYP3A4-medierede metabolisme af

tacrolimus og derved øge koncentrationerne af tacrolimus i helblod.

Andre interaktioner, som potentielt kan øge koncentrationen af tacrolimus i blodet

dk_hum_43038_spc.doc

Side

10 af 23

Tacrolimus binder sig i høj grad til plasmaproteiner. Der skal tages højde for mulige

interaktioner med andre lægemidler, som er kendt for at have høj affinitet til

plasmaproteiner (f.eks. NSAID'er, perorale antikoagulantia eller perorale antidiabetika).

Andre potentielle interaktioner, der kan øge den systemiske eksponering for tacrolimus,

omfatter det prokinetiske middel metoclopramid, cimetidin og magnesium-aluminium-

hydroxid.

Lægemidler, der inducerer metaboliseringen

Klinisk set reducerer følgende lægemidler koncentrationen af tacrolimus i blodet:

Der er set kraftige interaktioner med rifampicin, phenytoin og perikon (hypericum

perforatum), hvilket hos de fleste patienter nødvendiggør en øgning af dosen af tacrolimus.

Der er også set klinisk signifikante interaktioner med phenobarbital. Vedligeholdelsesdoser

af kortikosteroider har vist sig at reducere koncentrationen af tacrolimus i blodet.

Administration af høje doser prednisolon eller methylprednisolon til behandling af akut

afstødning kan potentielt øge eller reducere koncentrationen af tacrolimus i blodet.

Carbamazepin, metamizol og isoniazid kan potentielt reducere koncentrationen af

tacrolimus.

Tacrolimus' effekt på metaboliseringen af andre lægemidler

Tacrolimus er en kendt CYP3A4-hæmmer. Derfor kan samtidig brug af tacrolimus og

lægemidler, der metaboliseres via CYP3A4, påvirke metaboliseringen af disse lægemidler.

Halveringstiden for ciclosporin forlænges ved samtidig brug af tacrolimus. Derudover kan

der opstå synergistiske/additive nefrotoksiske effekter. Kombinationsbehandling med

ciclosporin og tacrolimus kan derfor ikke anbefales, og tacrolimus skal administreres med

forsigtighed hos patienter, der har fået forudgående behandling med ciclosporin (se pkt. 4.2

og 4.4).

Tacrolimus har vist sig at øge niveauerne af phenytoin i blodet.

Antikonceptionsmidler skal vælges med omhu, idet tacrolimus kan reducere clearance af

steroidbaserede antikonceptionsmidler og dermed øge eksponeringen for hormoner.

Der er begrænset viden om interaktioner mellem tacrolimus og statiner. De foreliggende

data tyder på, at farmakokinetikken af statiner er stort set uændret ved samtidig brug af

tacrolimus.

Dyreforsøg har vist, at tacrolimus potentielt kan reducere clearance og øge halveringstiden

af pentobarbital og phenazon.

Mycophenolsyre

Der bør udvises forsigtighed ved skift af kombinationsbehandling fra ciclosporin, der

interfererer med enterohepatisk recirkulation af mycophenolsyre, til tacrolimus, som ikke

har denne effekt, da det kan medføre ændringer i eksponering for mycophenolsyre.

Lægemidler, der interfererer med mycophenolsyres enterohepatiske cyklus kan potentielt

reducere plasmaniveauet og virkningen af mycophenolsyre. Terapeutisk

dk_hum_43038_spc.doc

Side

11 af 23

lægemiddelmonitorering af mycophenolsyre kan være relevant ved skift fra ciclosporin til

tacrolimus eller vice versa.

Andre interaktioner, der har medført klinisk skadelige effekter

Samtidig brug af tacrolimus og lægemidler, der er kendt for at have nefrotoksiske eller

neurotoksiske effekter, kan øge disse effekter (f.eks. aminoglykosider, gyrasehæmmere,

vancomycin, sulfamethoxazol+trimethoprim, NSAID'er, ganciclovir og aciclovir).

Der er set øget nefrotoksicitet efter samtidig brug af tacrolimus og amphotericin B eller

ibuprofen.

Da behandling med tacrolimus kan være forbundet med hyperkaliæmi eller forværring af

eksisterende hyperkaliæmi, skal store mængder kalium og kaliumbesparende diuretika

(f.eks. amilorid, triamteren og spironolacton) undgås (se pkt. 4.4).

Immunosuppressiva kan påvirke patientens respons på vacciner. Derfor kan vacciner være

mindre effektive under behandling med tacrolimus. Brug af levende, svækkede vacciner

skal undgås (se pkt. 4.4).

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Data fra mennesker viser, at tacrolimus er i stand til at passere placenta. Ifølge begrænsede

data fra organtransplanterede patienter er der ingen tegn på, at tacrolimus øger risikoen for

bivirkninger i forbindelse med graviditetens forløb og udfald i forhold til andre

immunosuppressiva. Der er dog indberettet tilfælde af spontane aborter. Der foreligger på

nuværende tidspunkt ikke andre relevante epidemiologiske data. På grund af behovet for

behandling kan tacrolimus overvejes hos gravide kvinder, når der ikke foreligger andre

behandlinger med bedre sikkerhedsprofil, og når de gavnlige effekter ved tacrolimus

overstiger de mulige risici for fostret. Nyfødte, der har været eksponeret for tacrolimus in

utero, bør overvåges for bivirkninger (særligt påvirkning af nyrefunktionen). Der er risiko

for præmatur fødsel (< 37 uger) og hyperkaliæmi hos det nyfødte barn. Dette normaliseres

dog spontant.

Brug af tacrolimus i maternotoksiske doser hos rotter og kaniner forårsagede embryoføtal

toksicitet (se pkt. 5.3).

Amning

Data fra mennesker har vist, at tacrolimus udskilles i modermælken. Da det ikke kan

udelukkes, at det kan skade det nyfødte barn, må kvinder ikke amme, mens de er i

behandling med tacrolimus.

Fertilitet

En negativ effekt af tacrolimus på den mandlige fertilitet i form af reduceret spermantal og

-motilitet blev observeret hos rotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Tacrolimus kan forårsage visuelle og neurologiske forstyrrelser. Disse effekter kan

forstærkes, hvis tacrolimus administreres i kombination med alkohol.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

12 af 23

4.8

Bivirkninger

Det er ofte svært at fastlægge en bivirkningsprofil for immunosuppressiva på grund af

grundsygdommen og den samtidige brug af flere lægemidler.

Mange af de bivirkninger, der er nævnt nedenfor, er reversible og/eller responderer på

dosisreduktion. Det lader til, at peroral administration er forbundet med færre bivirkninger

end intravenøs administration.

Liste over bivirkninger

Nedenstående bivirkninger er angivet efter frekvens med de hyppigste først, og der er

anvendt følgende benævnelser: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til <1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (<

1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Infektioner og parasitære sygdomme

Det er velkendt, at der ved brug af andre potente immunosuppressiva ofte er en øget risiko

for infektioner (virus-, bakterie-, svampe- og protozoinfektioner), og dette gælder også for

patienter, som får tacrolimus. Sygdomsforløbet af eksisterende infektioner kan forværres.

Der kan både opstå generaliserede og lokale infektioner.

Der er rapporteret om tilfælde af BK-virus-relateret nefropati og JC-virus-relateret

progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) hos patienter, som blev behandlet med

immunosuppressiva, herunder tacrolimus.

Benigne, maligne og uspecificerede tumorer (inkl. cyster og polypper)

Patienter i immunosuppressiv behandling har en øget risiko for at udvikle maligne lidelser.

Der er rapporteret om både benigne og maligne neoplasmer, herunder EBV-relaterede

lymfoproliferative lidelser og maligne tilstande i huden, i forbindelse med behandling med

tacrolimus.

Blod og lymfesystem

Almindelig:

Anæmi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytose, abnorme

analyseresultater for røde blodlegemer.

Ikke almindelig:

Koagulationsdefekter, abnorme analyseresultater for

koagulation og blødning, pancytopeni, neutropeni.

Sjælden:

Trombotisk trombocytopenisk purpura,

hypoprotrombinæmi, trombotisk mikroangiopati.

Ikke kendt:

Pure red cell aplasia, agranulocytose, hæmolytisk anæmi.

Immunsystemet

Der er set allergiske og anafylaktoide reaktioner hos patienter, som får tacrolimus (se pkt.

4.4).

Det endokrine system

Sjælden:

Hirsutisme.

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig:

Hyperglykæmiske tilstande, diabetes mellitus,

hyperkaliæmi.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

13 af 23

Almindelig:

Hypomagnesiæmi, hypofosfatæmi, hypokaliæmi,

hypokalcæmi, hyponatriæmi, overhydrering,

hyperurikæmi, nedsat appetit,

metabolisk

acidose, hyperlipidæmi, hyperkolesterolæmi,

hypertriglyceridæmi og andre elektrolytforstyrrelser.

Ikke almindelig:

Dehydrering, hypoproteinæmi, hyperfosfatæmi,

hypoglykæmi.

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig:

Søvnmangel.

Almindelig:

Angstsymptomer, konfusion og desorientering, depression,

nedtrykthed, humørsvingninger og -forstyrrelser, mareridt,

hallucinationer og psykiske lidelser.

Ikke almindelig:

Psykotiske lidelser.

Nervesystemet

Meget almindelig:

Tremor, hovedpine.

Almindelig:

Krampeanfald, bevidsthedsforstyrrelser, paræstesi og

dysæstesi, perifer neuropati, svimmelhed, nedsat evne til at

skrive, lidelser i nervesystemet.

Ikke almindelig:

Koma, blødninger i centralnervesystemet og slagtilfælde,

paralyse og parese, encefalopati, tale- og

sprogforstyrrelser, amnesi.

Sjælden:

Hypertoni.

Meget sjælden:

Myasteni.

Øjne

Almindelig:

Tågesyn, fotofobi, øjenlidelser.

Ikke almindelig:

Katarakt.

Sjælden:

Blindhed.

Ikke kendt:

Optisk neuropati.

Øre og labyrint

Almindelig:

Tinnitus.

Ikke almindelig:

Høretab.

Sjælden:

Neurosensorisk døvhed.

Meget sjælden:

Nedsat hørelse.

Hjerte

Almindelig:

Iskæmisk koronararteriesygdom, takykardi.

Ikke almindelig:

Ventrikulære arytmier og hjertestop, hjertesvigt,

kardiomyopati, ventrikelhypertrofi, supraventrikulære

arytmier, palpitationer.

Sjælden:

Perikardieekssudat.

Meget sjælden:

Torsades de pointes.

Vaskulære sygdomme

Meget almindelig:

Hypertension.

Almindelig:

Blødning, tromboemboliske og iskæmiske hændelser,

perifere vaskulære lidelser, vaskulære hypotensive lidelser.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

14 af 23

Ikke almindelig:

Infarkt, dyb venetrombose, shock.

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig:

Dyspnø, parenkymatøs lungesygdom, pleuraekssudat,

pharyngitis, hoste, tilstoppet næse og betændelse i næsen.

Ikke almindelig:

Respirationssvigt, luftvejslidelser, astma.

Sjælden:

Shocklunge.

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig:

Diarré, kvalme.

Almindelig:

Gastrointestinale betændelsestilstande, gastrointestinal

ulceration og perforation, gastrointestinal blødning,

stomatitis og ulceration, ascites, opkastning,

gastrointestinale smerter og abdominalsmerter, dyspeptiske

tegn og symptomer, obstipation, flatulens, oppustethed og

udspilethed, løs afføring, gastrointestinale tegn og

symptomer.

Ikke almindelig:

Paralytisk ileus, akut og kronisk pankreatitis,

gastroøsofageal reflukssygdom, nedsat ventrikeltømning.

Sjælden:

Subileus, pseudocyster i pancreas.

Lever og galdeveje

Almindelig:

Kolestase og icterus, hepatocellulær skade og hepatitis,

kolangitis.

Sjælden:

Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversygdom.

Meget sjælden:

Leversvigt, galdevejsstenose.

Hud og subkutane væv

Almindelig:

Pruritus, udslæt, alopeci, akne, øget svedtendens.

Ikke almindelig:

Dermatitis, lysfølsomhed.

Sjælden:

Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom).

Meget sjælden:

Stevens-Johnsons syndrom.

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig:

Artralgi, muskelspasmer, smerter i ekstremiteterne,

rygsmerter.

Ikke almindelig:

Ledlidelser.

Sjælden:

Nedsat bevægelighed.

Nyrer og urinveje

Meget almindelig:

Nedsat nyrefunktion.

Almindelig:

Nyresvigt, akut nyresvigt, oliguri, nekrose i de renale

tubuli, toksisk nefropati, abnormiteter i urinen, symptomer

i blære og urinrør.

Ikke almindelig:

Anuri, hæmolytisk uræmisk syndrom.

Meget sjælden:

Nefropati, hæmoragisk cystitis.

Det reproduktive system og mammae

dk_hum_43038_spc.doc

Side

15 af 23

Ikke almindelig:

Dysmenoré og uterin blødning.

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig:

Asteni, febertilstande, ødem, smerter og ubehag, ændret

opfattelse af kropstemperatur.

Ikke almindelig:

Multiorgansvigt, influenzalignende sygdom,

temperaturintolerance, trykken for brystet, nervøsitet,

abnorm følelsestilstand.

Sjælden:

Tørst, fald, stramhed i brystet, sår.

Meget sjælden:

Øget fedtvæv.

Undersøgelser

Almindelig:

Anormaliteter i leverenzymer og leverfunktion, stigning i

basisk fosfatase, vægtøgning

Ikke almindelig:

Øget amylase, EKG-forandringer, forandringer i

hjerterytme og puls, vægttab, øget blod-

lactatdehydrogenase

Meget sjælden:

Unormalt ekkokardiogram, elektrokardiogram med QT-

forlængelse

Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer

Almindelig:

Primær dysfunktion af transplantatet.

Der er set tilfælde af fejlmedicinering, herunder utilsigtede, uforsætlige eller uovervågede

skift mellem formuleringer med hurtig udløsning og depotformuleringer af tacrolimus. Der

er rapporteret om tilfælde af transplantatafstødning som følge deraf (hyppigheden kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Der er begrænset erfaring med overdosering. Der er rapporteret om adskillige tilfælde af

utilsigtet overdosering. Symptomerne har omfattet tremor, hovedpine, kvalme og

opkastning, infektioner, urticaria, letargi, forhøjet niveau af urinkvælstof i blodet og øgede

serumkreatininkoncentrationer samt forhøjet niveau af alaninaminotransferase.

Der findes ingen modgift mod tacrolimus. I tilfælde af overdosering skal der iværksættes

generel understøttende og symptomatisk behandling. På grund af den høje molekylvægt,

den ringe vandopløselighed og den udtalte binding til erytrocytter og plasmaproteiner

forventes tacrolimus ikke at være dialyserbart. Hos enkelte patienter med meget høje

plasmakoncentrationer har hæmofiltrering eller hæmodiafiltrering været effektivt til at

reducere de toksiske koncentrationer. I tilfælde af peroral overdosering kan

dk_hum_43038_spc.doc

Side

16 af 23

ventrikelskylning og/eller administration af adsorbenter (såsom aktivt kul) kort efter

indtagelsen være hensigtsmæssigt.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: L 04 AD 02, farmakoterapeutisk klassifikation: calcineurinhæmmere.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

På molekylært niveau lader effekten af tacrolimus til at være medieret af binding til et

cytosolprotein (FKBP12), der er ansvarligt for den intracellulære akkumulation af stoffet.

FKBP12-tacrolimus-komplekset bindes specifikt og kompetitivt til calcineurin, som det

hæmmer. Dette medfører en calciumafhængig hæmning af T-cellernes

signaltransduktionsveje, hvilket forhindrer transkription af en række diskrete

lymfokingener.

Tacrolimus er et meget potent immunosuppressivt middel med påvist aktivitet i både in

vitro- og in vivo-eksperimenter.

Tacrolimus hæmmer i særdeleshed dannelsen af cytotoksiske lymfocytter, der er den

primære årsag til transplantatafstødning. Tacrolimus undertrykker aktiveringen af T-celler

og den T-hjælpercelle-afhængige B-celle-proliferation samt dannelsen af lymfokiner

(såsom interleukin-2 og -3 og γ-interferon) og ekspressionen af interleukin-2-receptoren.

Offentliggjorte resultater fra anden primær organtransplantation

Tacrolimus er blevet en accepteret primær immunosuppressiv behandling efter pancreas-,

lunge- og tarmtransplantation. Der er offentliggjort resultater fra prospektive studier med

brug af tacrolimus som primært immunosuppressivt middel hos ca. 175 patienter efter en

lungetransplantation, hos 475 patienter efter en pancreastransplantation og hos 630

patienter efter en tarmtransplantation. Disse offentliggjorte studier viser, at den

overordnede sikkerhedsprofil for tacrolimus ligner den, der blev set i store studier med

tacrolimus som primær behandling ved lever-, nyre- og hjertetransplantationer. Nedenfor

er effektresultaterne fra de største studier opsummeret for hver indikation.

Lungetransplantation

En interimanalyse af et nyligt multicenterstudie omhandler 110 patienter, der blev

randomiseret i forholdet 1:1 til enten tacrolimus eller ciclosporin. Behandlingen med

tacrolimus blev initieret med en kontinuerlig intravenøs infusion ved doser på 0,01-0,03

mg/kg/dag, hvorefter der blev administreret peroralt tacrolimus i doser på 0,05-0,3

mg/kg/dag. Der blev rapporteret om lavere forekomst af akutte afstødningsepisoder hos de

patienter, der blev behandlet med tacrolimus, end hos de patienter, der fik ciclosporin (11,5

% mod 22,6 %), og om lavere forekomst af kronisk lungeafstødning, dvs. bronchiolitis

obliterans-syndrom (2,86 % mod 8,57 %), i det første år efter transplantationen.

Patientoverlevelsesraten efter 1 år var 80,8 % i tacrolimus-gruppen og 83 % i ciclosporin-

gruppen (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

dk_hum_43038_spc.doc

Side

17 af 23

Et andet randomiseret studie omfattede 66 patienter, der fik tacrolimus, og 67 patienter, der

fik ciclosporin. Behandlingen med tacrolimus blev initieret med en kontinuerlig intravenøs

infusion ved en dosis på 0,025 mg/kg/dag, hvorefter der blev administreret peroralt

tacrolimus i en dosis på 0,15 mg/kg/dag. Derefter blev der foretaget dosisøgninger, indtil

den anbefalede laveste koncentration på 10-20 ng/ml var nået. Patientoverlevelsesraten

efter 1 år var 83 % i tacrolimus-gruppen og 71 % i ciclosporin-gruppen, og

patientoverlevelsesraten efter 2 år var henholdsvis 76 % og 66 %. Der var numerisk færre

akutte afstødningsepisoder per 100 patientdage i tacrolimus-gruppen (0,85 episoder) end i

ciclosporin-gruppen (1,09 episoder). 21,7 % af patienterne i tacrolimus-gruppen udviklede

obliterativ bronchiolitis sammenlignet med 38,0 % af patienterne i ciclosporin-gruppen (p

= 0,025). Der var signifikant flere ciclosporin-behandlede patienter (n = 13), som måtte

skifte til tacrolimus, end der var tacrolimus-behandlede patienter, som måtte skifte til

ciclosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

I et yderligere studie udført på to centre blev 26 patienter randomiseret til tacrolimus og 24

til ciclosporin. Behandlingen med tacrolimus blev initieret med en kontinuerlig intravenøs

infusion ved en dosis på 0,05 mg/kg/dag, hvorefter der blev administreret peroralt

tacrolimus i en dosis på 0,1-0,3 mg/kg/dag. Derefter blev der foretaget dosisøgninger,

indtil den anbefalede laveste koncentration på 12-15 ng/ml var nået. Overlevelsesraten

efter 1 år var 73,1 % i tacrolimus-gruppen mod 79,2 % i ciclosporin-gruppen. Efter

lungetransplantation var andelen af patienter uden akut afstødning højere i tacrolimus-

gruppen både efter 6 måneder (57,7 % mod 45,8 %) og efter 1 år (50 % mod 33,3 %)

(Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Overlevelsesraten var sammenlignelig i alle tre studier. Forekomsten af akut afstødning var

numerisk lavere ved brug af tacrolimus i alle tre studier, og i et af studierne blev der

rapporteret om en signifikant lavere forekomst af bronchiolitis obliterans-syndrom ved

brug af tacrolimus.

Pancreastransplantation

I et multicenterstudie blev 205 patienter, der samtidigt gennemgik en pancreas-

nyretransplantation, randomiseret til tacrolimus (n = 103) eller ciclosporin (n = 102). Den

indledende perorale per-protokol-dosis af tacrolimus var 0,2 mg/kg/dag, hvorefter der blev

foretaget dosisøgninger for at nå de anbefalede laveste koncentrationer på 8-15 ng/ml på

dag 5 og på 5-10 ng/ml efter 6 måneder. Overlevelsesraten efter 1 år ved

pancreastransplantation var signifikant højere ved brug af tacrolimus: 93,3 % mod 74,5 %

ved brug af ciclosporin (p < 0,0005), hvorimod overlevelsesraten ved nyretransplantation

lignede hinanden i de to grupper. I alt måtte 34 patienter skifte fra behandling med

ciclosporin til behandling med tacrolimus, hvorimod kun 6 tacrolimus-behandlede

patienter havde brug for anden behandling (Bechstein et al., Transplantation

2004;77:1221).

Tarmtransplantation

Offentliggjorte data fra et enkelt centers kliniske erfaring med brug af tacrolimus som

primær behandling efter en tarmtransplantation viser, at den aktuarielle overlevelsesrate

hos 155 patienter (66 med tarmtransplantation alene, 75 med lever- og tarmtransplantation

og 25 med multivisceral transplantation), der fik tacrolimus og prednison, var 75 % efter 1

år, 54 % efter 5 år og 42 % efter 10 år. I de første år var den indledende perorale dosis

dk_hum_43038_spc.doc

Side

18 af 23

tacrolimus på 0,3 mg/kg/dag. Over en periode på 11 år blev resultaterne stadigt bedre i takt

med, at der blev oparbejdet mere erfaring.

Derudover har en række nyskabelser medvirket til at forbedre resultaterne for denne

indikation over tid. Det gælder blandt andet teknikker til tidlig påvisning af Epstein-Barr-

virus (EBV) og CMV-infektioner, knoglemarvsøgning, supplerende brug af interleukin-2-

antagonisten daclizumab, lavere initialdoser tacrolimus med anbefalede laveste

koncentrationer på 10-15 ng/ml og senest bestråling af allotransplantater (Abu- Elmagd et

al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Hos mennesker er det påvist, at tacrolimus kan absorberes i hele mave-tarm-kanalen. Efter

peroral administration af tacrolimus-kapsler opnås der maksimale koncentrationer (C

efter ca. 1-3 timer. Hos visse patienter synes tacrolimus at absorberes kontinuerligt over en

længere periode, hvilket medfører en relativt flad absorptionsprofil. Den gennemsnitlige

orale biotilgængelighed af tacrolimus ligger i området 20-25 %.

Efter peroral administration (0,30 mg/kg/dag) hos levertransplanterede patienter blev der

hos de fleste patienter opnået steady state-koncentrationer inden for tre dage.

Hos raske frivillige er det påvist, at Adport 0,5 mg, Adport 1 mg og Adport 5 mg kapsler,

hårde er bioækvivalente, når de administreres i ækvivalente doser.

Absorptionshastigheden og -graden af tacrolimus er højest i fastende tilstand. Fødeindtag

reducerer både absorptionshastigheden og -graden. Denne effekt er mest udtalt efter et

meget fedtholdigt måltid. Efter et kulhydratrigt måltid er effekten mindre udtalt.

Hos stabile levertransplanterede patienter, der fik tacrolimus efter et måltid med et moderat

fedtindhold (34 % af kalorieindtaget), var den orale biotilgængelighed af tacrolimus

nedsat. Der sås fald i AUC (27 %) og C

(50 %) og en stigning i T

(173 %) i helblod.

I et studie med stabile nyretransplanterede patienter, der fik tacrolimus umiddelbart efter et

almindeligt europæisk morgenmåltid (continental breakfast), var effekten på den orale

biotilgængelighed mindre udtalt. Der sås fald i AUC (2-12 %) og C

(15-38 %) og en

stigning i T

(38-80 %) i helblod.

Galdeudskillelsen påvirker ikke absorptionen af tacrolimus.

Der er en stærk sammenhæng mellem AUC og de laveste koncentrationer i helblod ved

steady state. Overvågning af de laveste koncentrationer i helblod giver derfor et godt

estimat af den systemiske eksponering.

Fordeling og elimination

Hos mennesker kan fordelingen af tacrolimus efter intravenøs infusion bedst beskrives som

bifasisk.

I det systemiske kredsløb bindes tacrolimus i høj grad til erytrocytter, hvilket medfører et

fordelingsforhold på ca. 20:1 i helblod/plasma. I plasma er tacrolimus i høj grad bundet til

plasmaproteiner (> 98,8 %), primært serumalbumin og orosomukoid.

dk_hum_43038_spc.doc

Side

19 af 23

Tacrolimus fordeles i stort omfang i kroppen. Baseret på plasmakoncentrationen er

distributionsvolumenet ved steady state ca. 1.300 l (hos raske frivillige). Baseret på

helblodskoncentrationen er den i gennemsnit 47,6 l.

Tacrolimus er et stof med lav clearance. Hos raske frivillige blev den gennemsnitlige totale

kropsclearance på baggrund af helblodskoncentrationen estimeret til at være 2,25 l/t. Hos

voksne lever-, nyre- og hjertetransplanterede patienter blev der set værdier på henholdsvis

4,1 l/t., 6,7 l/t. og 3,9 l/t. Den totale kropsclearance hos levertransplanterede børn var ca. to

gange højere end hos levertransplanterede voksne. Den øgede clearance, der ses hos

patienter efter en transplantation, anses for at skyldes faktorer som lave hæmatokrit- og

proteinniveauer, hvilket medfører en øget ubunden fraktion af tacrolimus, eller

kortikosteroidinduceret øget metabolisering.

Tacrolimus har en lang og variabel halveringstid. Hos raske frivillige er den

gennemsnitlige halveringstid i helblod ca. 43 timer. Hos levertransplanterede voksne og

børn er den gennemsnitlige halveringstid henholdsvis 11,7 timer og 12,4 timer

sammenlignet med 15,6 timer hos nyretransplanterede voksne. Den kortere halveringstid,

der er observeret hos transplanterede patienter, skyldes blandt andet øget clearance.

Metabolisering og biotransformation

Tacrolimus metaboliseres i stor udstrækning i leveren, primært via cytokrom P450 3A4.

Tacrolimus metaboliseres også i betydeligt omfang i tarmvæggen. Der er blevet

identificeret adskillige metabolitter. Kun en enkelt af disse har udvist immunosuppressiv

aktivitet in vitro, der ligner tacrolimus'. De øvrige metabolitter udviste kun svag eller ingen

immunosuppressiv aktivitet. I det systemiske kredsløb findes der kun lave koncentrationer

af en enkelt af de inaktive metabolitter. Derfor bidrager metabolitterne ikke til tacrolimus'

farmakologiske aktivitet.

Elimination

Efter intravenøs og peroral administration af

C-mærket tacrolimus blev størstedelen af

radioaktiviteten udskilt i fæces. Omkring 2 % af radioaktiviteten blev udskilt i urinen. Der

blev fundet under 1 % uomdannet tacrolimus i urin og fæces, hvilket tyder på, at

tacrolimus bliver næsten fuldstændigt metaboliseret inden eliminationen. Den primære

eliminationsvej er via galden.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Undersøgelser af toksiciteten hos rotter og bavianer viste, at det primært er nyrer og

pancreas, som påvirkes. Hos rotter fremkaldte tacrolimus toksiske effekter på

nervesystemet og øjnene. Hos kaniner blev der observeret reversible kardiotoksiske

effekter efter intravenøs administration af tacrolimus.

Når tacrolimus administreres intravenøst som hurtig infusion/bolusinjektion med en dosis

på 0,1 til 1,0 mg/kg, er der observeret QTc-forlængelse hos nogle dyrearter. De maksimale

blodkoncentrationer, der blev opnået med disse doser, var over 150 ng/ml, hvilket er mere

end 6 gange højere end de gennemsnitlige maksimale koncentrationer, der blev observeret

med tacrolimus ved klinisk transplantation.

Ved brug af doser, der forårsagede signifikant maternel toksicitet hos rotter og kaniner,

blev der set embryoføtal toksicitet. Ved brug af toksiske doser hos rotter blev der set nedsat

dk_hum_43038_spc.doc

Side

20 af 23

reproduktionsfunktion og lavere fødselsrater hos hunnerne og nedsat fødselsvægt,

levedygtighed og vækst hos afkommet.

Hos rotter havde tacrolimus en negativ effekt på hannernes fertilitet i form af lavere

spermtal og nedsat spermmotilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydrat

Croscarmellosenatrium (E468)

Magnesiumstearat (E572)

Hård gelatinekapsel

0,5 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Natriumlaurilsulfat

Sorbitanlaurat

Gul jernoxid (E172)

0,75 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Brilliant blå FCF (E133)

Shellak (E904)

Propylenglycol (E1520)

Kaliumhydroxid (E525)

Sort jernoxid (E172)

1 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Natriumlaurilsulfat

Sorbitanlaurat

Gul jernoxid (E172)

Rød jernoxid (E172)

Sort jernoxid (E172)

2 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

Brilliant blå FCF (E133)

Shellak (E904)

Propylenglycol (E1520)

dk_hum_43038_spc.doc

Side

21 af 23

Kaliumhydroxid (E525)

Sort jernoxid (E172)

5 mg

Gelatine

Titandioxid (E171)

Natriumlaurilsulfat

Sorbitanlaurat

Rød jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Tacrolimus er ikke forligelig med PVC. Slanger, nåle og andet udstyr, som anvendes til

fremstilling eller administration af en suspension med indholdet fra tacrolimus-kapsler, må

ikke indeholde PVC.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter åbning af posen: 12 måneder. Må ikke opbevares ved temperaturer over 25 °C.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Blisterkort af PVC/PE/PVdC/aluminium med tørremiddel i aluminiumspose.

Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 og 100 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 København S

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

0,5 mg:

43038

0,75 mg:

52154

1 mg:

43039

2 mg:

52153

5 mg:

43040

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

26. januar 2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

dk_hum_43038_spc.doc

Side

22 af 23

24. oktober 2019

dk_hum_43038_spc.doc

Side

23 af 23