01-01-2015
30. august 2012
PRODUKTRESUMÉ
for
Adin, tabletter
0.
D.SP.NR.
22644
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Adin
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Desmopressinacetat 0,1 mg og 0,2 mg
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tabletter
Adin 0,1 mg tablet: Hvid oval, konveks tablet, med en enkelt delekærv. ”0,1” præget på den
ene side.
Adin 0,2 mg tablet: Hvid rund, konveks tablet, med en enkelt delekærv. ”0,2” præget på den
ene side.
Delekærven er der, for at tabletten kan deles, så den er nemmere at sluge, ikke for at kunne
dosere to halve tabletter.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Diabetes insipidus. Enuresis nocturna.
Behandling af nocturi hos voksne.
4.2
Dosering og indgivelsesmåde
Generelt:
Fødeindtagelse: Samtidig indtagelse af mad kan reducere den antidiuretiske effekt af lave
doser af desmopressin (se pkt. 4.5).
37286_spc.doc
Side 1 af 7
Såfremt der optræder tegn eller symptomer på væskeretention og/eller hyponatriæmi
(hovedpine, kvalme/opkastning, vægtøgning og, i alvorlige tilfælde, kramper) bør
behandlingen afbrydes indtil patienten er kommet sig helt. Når behandlingen genstartes
skal begrænset væskeindtag overholdes (se pkt. 4.4).
Hvis den ønskede kliniske effekt ikke er opnået efter 4 ugers dosistitrering bør
behandlingen seponeres.
Diabetes insipidus:
Voksne og børn:
En passende initialdosis til voksne og børn er 0,1 mg 3 gange dagligt. Dosisregimet bør deref-
ter justeres i henhold til patientens respons. Kliniske erfaringer viser, at den daglige dosis va-
rierer mellem 0,2 og 1,2 mg. Vedligeholdelsesdosis for de fleste patienter ligger på 0,1 - 0,2
mg 3 gange dagligt.
Enuresis nocturna:
Børn fra 5 år:
Individuel, sædvanligvis 0,2 mg ved sengetid.
Hvis denne dosis ikke er tilstrækkelig effektiv, kan dosis øges op til 0,4 mg.
Væskeindtaget skal observeres.
Ved længere tids behandling bør der indskydes en
behandlingsfri uge hver 3. måned for at vurdere om spontan helbredelse er indtruffet.
Nocturi:
Voksne:
Før diagnosen natlig polyuri stilles, bør vandladningsfrekvens og volumen af
urinproduktionen måles i mindst 2 døgn. Hvis nattens urinproduktion overstiger blærens
kapacitet eller overstiger 1/3 af urinproduktionen på et døgn, er der tale om natlig polyuri.
Anbefalet startdosis er 0,1 mg ved sengetid. Ved utilstrækkelig effekt kan dosis øges ugentligt
til 0,2 mg og efterfølgende 0,4 mg. Væskeindtaget skal observeres.
Ældre:
Det anbefales ikke at påbegynde behandling af ældre. Hvis lægen beslutter at behandle ældre
bør serumnatrium måles før behandlingen igangsættes, 3 dage efter behandlingsstart eller
dosisforøgelse samt hvis det i løbet af behandlingen skønnes nødvendigt.
Patienter med nedsat nyrefunktion:
Se pkt 4.3.
Patienter med nedsat leverfunktion:
Se pkt. 4.5.
Pædiatrisk population:
Adin tabletter er indiceret hos patienter med diabetes insipidus og enuresis nocturna (se
pkt. 5.1 og indikationsspecifik information i pkt. 4.2 her for oven). Den anbefalede
børnedosering er den samme som for voksne.
4.3
Kontraindikationer
-Habituel og psykogen polydipsi (resulterende i en urinproduktion på over 40 ml/kg/24
timer).
37286_spc.doc
Side 2 af 7
-Hjerteinsufficiens eller andre tilstande, der kræver behandling med diuretika.
-Moderat eller alvorlig renal insufficiens (Kreatininclearance < 50 ml/min).
-Kendt hyponatriæmi.
-SIADH - en tilstand med uhensigtsmæssig høj ADH produktion.
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i
pkt. 6,1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Ved behandling af enuresis nocturna og nocturi skal væskeindtaget begrænses til mindst
muligt i perioden fra 1 time før til næste morgen (mindst 8 timer) efter administration.
Behandling uden samtidig begrænset væskeindtag kan føre til væskeretention og/eller
hyponatriæmi med eller uden samtidige advarselstegn eller symptomer (hovedpine,
kvalme/opkastning, vægtøgning og, i alvorlige tilfælde kramper).
Alle patienter, (ell. pårørende), bør instrueres nøje mht. begrænsninger i væskeindtag, og
vigtigheden af dette.
Indeholder lactose, bør derfor ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans,
en særlig form af hereditær lactasemangel( Lapp Lactase deficiency) eller glucose/
galactosemalabsorption.
Alvorlig dysfunktion af blære og afløbshindring skal tages i betragtning før igangsættelse
af behandling.
Ældre patienter og patienter med serumnatrium i den lave ende af normalområdet, kan have
en øget risiko for hyponatriæmi.
Ved akut opstået sygdom karakteriseret ved væske- og/eller elektrolytubalance bør
behandling med desmopressin seponeres (f.eks. ved systemiske infektioner, feber eller
gastroenteritis).
Produktet anvendes med forsigtighed ved behandling af patienter med risiko for øget
intrakranielt tryk.
Produktet anvendes med forsigtighed ved behandling af patienter med symptomer, der
karakteriseres af væske- og/eller elektrolytubalance.
Hvis der samtidig indtages lægemidler der kan inducere SIADH, f.eks. tricykliske
antidepressiva, selektive serotoningenoptagshæmmere, chlorpromazin, carbamazepin eller
NSAIDer bør der tages forholdsregler for at undgå hyponatriæmi. Det kan f.eks. være øget
fokus på restriktioner af væskeindtag og hyppigere måling af serumnatrium.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Lægemidler som vides at inducere SIADH, fx tricykliske antidepressiva, selektive
serotoningenoptagshæmmere, chlorpromazin og carbamazepin, samt visse former for
diabetesmedicin i sulfonyluringruppen, især chlorpropamid, kan give en additiv
antidiuretisk effekt og derved øge risikoen for væskeretention/hyponatriæmi (se pkt. 4.4).
NSAIDer kan medføre væskeretention/hyponatriæmi (se pkt. 4.4).
Samtidig behandling med loperamid kan føre til en tredobling af plasmakoncentrationen af
desmopressin, hvilket kan føre til en øget risiko for væskeretention/hyponatriæmi. Andre
37286_spc.doc
Side 3 af 7
lægemidler der forsinker tarmpassagen kan have samme effekt. Dette er dog ikke
undersøgt.
Det er usandsynligt at desmopressin vil interagere med lægemidler som påvirker
levermetabolismen, da in vitro studier med humane mikrosomer ikke tyder på signifikant
metabolisme i leveren. Dog er der ikke udført in vivo interaktionsstudier.
Samtidig fødeindtagelse nedsætter absorptionen (hastighed og mængde) af Adin tabletter
40 %. Der blev ikke observeret signifikant påvirkning af farmakodynamik (urinproduktion
eller osmolalitet). Ved lave doser kan fødeindtagelse reducere den antidiuretiske effekt.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet:
Data fra begrænset antal (n = 53 eksponerede graviditeter) gravide kvinder med diabetes
insipidus samt fra begrænset antal (n = 54
eksponerede graviditeter) gravide kvinder med
von Willebrands sygdom, viser ingen bivirkninger fra desmopressin på graviditeten eller
fostrets/det nyfødte barns helbred. Til dato er ingen yderligere relevante epidemiologiske
data tilgængelige. Studier udført på dyr viser ingen direkte eller indirekte skadelige
virkninger på graviditet, fosterdannelse og –udvikling, fødsel eller postnatal udvikling.
Der bør udvises forsigtighed ved ordination til gravide kvinder.
Der er ikke udført nogen fertilitetsundersøgelser. In vitro analyser af humane cotyledon
modeller har vist, at der ikke sker transplacental transport af desmopressin, når det gives i
den terapeutiske koncentration, der svarer til den normale rekommanderede dosis.
Amning:
Resultater fra analyser udført på mælk fra ammende mødre behandlet med høj dosis
desmopressin (300 µg intranasal) viser, at mængden af desmopressin, der kan overføres til
barnet, er væsentligt mindre end den mængde, der skal til for at påvirke diuresen.
Desmopressin kan anvendes i ammeperioden.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner
Ikke mærkning.
Desmopressin har ingen kendt påvirkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene
maskiner.
37286_spc.doc
Side 4 af 7
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen:
Desmopressins mest alvorlige bivirkning er hyponatriæmi. Den kan forårsage hovedpine,
mavesmerter, kvalme, opkastninger, vægtøgning, svimmelhed, konfusion, utilpashed,
glemsomhed, vertigo, fald og i alvorlige tilfælde kramper og koma. Den største del af
voksne, som er i behandling for nocturi og som udvikler hyponatriæmi, har udviklet lav
serumnatriumkoncentration efter tre dages behandling. Hos voksne øges risikoen for
hyponatriæmi med øget dosis af desmopressin, og undersøgelser har vist, at risikoen er
mere fremtrædende hos kvinder.
Hos voksne patienter er den hyppigst rapporterede bivirkning i forbindelse med behandling
hovedpine (12%). Andre almindelige bivirkninger er hyponatriæmi (6%), svimmelhed
(3%), hypertension (2%), og gastrointestinelle lidelser (kvalme (4%), opkastninger (1%),
mavesmerter (3%), diarré (2%), og forstoppelse (1%)). Mindre almindeligt er
søvnforstyrrelser/bevisthedsforstyrrelser, så som søvnløshed (0,96%), somnolens (0,4%)
eller asteni (0,06%). Der er ikke set anafylaktiske reaktioner i kliniske undersøgelser, dog
er enkelte rapporter modtaget.
Hos børn er den mest almindelige bivirkning i forbindelse med behandling hovedpine
(1%), mindre almindeligt var psykiske forstyrrelser (affektlabilitet (0,1%), aggression
(0,1%), angst (0,05%), humørsvingninger (0,05%), mareridt (0,05%)) som generelt ophørte
efter behandlingsseponering og gastrointestinelle forstyrrelser (mavesmerter (0,65%),
kvalme (0,35%), opkastninger (0,2%) og diarré (0,15%)). Der er ikke set anafylaktiske
reaktioner i kliniske undersøgelser, dog er enkelte rapporter modtaget.
Opsummering af bivirkninger:
Voksne:
Baseret på forekomsten af bivirkninger i kliniske undersøgelser med oral desmopressin for
nocturi hos voksne (n=1557) kombineret med erfaring efter markedsføring med alle
indikationer til voksne (diabetes insipidus inkluderet). Bivirkninger der kun er rapporteret
efter markedsføring findes ikolonnen "ikke kendt", da frekvensen ikke kan estimeres ud fra
forhåndenværende data.
37286_spc.doc
Side 5 af 7
MedDRA System-
organklasser
Meget
almindelig
(>10%)
Almindelig
(1-10%)
Ikke almindelig
(0,1-1%)
Sjælden
(0,1-0,01%)
Ikke kendt
(kan ikke
estimeres ud fra
forhåndenværende
data)
Immunsystemet
Anafylaktisk
reaktion
Metabolisme og
ernæring
Hyponatriæmi*
Dehydrering**,
Hypernatriæmi**
Psykiske
forstyrrelser
Søvnløshed,
konfusion*
Nervesystemet
Hovedpine*
Svimmelhed*
Somnolens,
Paræsthesi
Kramper*,
Asteni**,
Koma *
Eye disorders
Synsforstyrrelser
Øre og labyrint
Vertigo*
Hjerte
Palpitationer,
Vaskulære
sygdomme
Hypertension
Ortostatisk
hypotension
Luftveje, thorax
og mediastinum
Dyspnø
Mave-tarm-
kanalen
Kvalme*
Mavesmerter*,
Diarré,
Forstoppelse
Opkastninger*,
Dyspepsi,
Flatulens,
Oppustethed
Hud og subku-
tane væv
Svedetendens,
Kløe,
Udslæt,
Nældefeber
Allergisk
dermatitis
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
Muskelspasmer,
Myalgi
Nyrer og
urinveje
Symptomer fra
blære og
urinveje
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations-
stedets
Ødem,
Træthed
Utilpashed*
Brystsmerter
Influenzalignende
symptomer
Undersøgelser
Vægtøgning*,
Stigning i
leverenzymer,
Hypokaliæmi
*Hyponatriæmi kan forårsage hovedpine, mavesmerter, kvalme, opkastninger, vægtøgning,
svimmelhed, konfusion, utilpashed, glemsomhed, vertigo, fald og i alvorlige tilfælde
kramper og koma.
** Kun set i diabetes insipidus indikationen
37286_spc.doc
Side 6 af 7
Børn og unge:
Baseret på forekomsten af bivirkninger i kliniske undersøgelser med oral desmopressin til
behandling af enuresis nocturna hos børn og unge (n=1923). Bivirkninger der kun er
rapporteret efter markedsføring findes i kolonnen "ikke kendt", da frekvensen ikke kan
estimeres ud fra forhåndenværende data.
MedDRA System-
organklasser
Meget
almindelig
(>10%)
Almindelig
(1-10%)
Ikke almindelig
(0,1-1%)
Sjælden
(0,1-0,01%)
Ikke kendt
Immunsystemet
Anafylaktisk
reaktion
Metabolisme og
ernæring
Hyponatriæmi*
Psykiske
forstyrrelser
Affektlabilitet**
Aggressivitet***,
(HLT)
Angstsymptomer
Mareridt*
Humør-
svingninger****
Abnormal
adfærd
Emotionelle
forstyrrelser
Depression
Hallucinationer
Søvnløshed
Nervesystemet
Hovedpine*
Somnolens,
Koncentrations-
forstyrrelser
Psykomotorisk
hyperaktivitet,
Kramper*
Vaskulære
sygdomme
Hypertension
Luftveje, thorax
og mediastinum
Næseblod
Mave-tarm-
kanalen
Kvalme*
Mavesmerter*,
Diarré,
Opkastninger*,
Hud og subku-
tane væv
Allergisk
dermatitis
Svedetendens
Udslæt
Nældefeber
Nyrer og
urinveje
Symptomer fra
blære og urinveje
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations-
stedets
Perifert ødem
Træthed
Irritation
*Hyponatriæmi kan forårsage hovedpine, mavesmerter, kvalme, opkastninger, vægtøgning,
svimmelhed, konfusion, utilpashed, glemsomhed, vertigo, fald og i alvorlige tilfælde
kramper og koma.
**Rapporteret efter markedsføring lige ofte hos børn og unge (under 18 år)
***Rapporteret efter markedsføring, hovedsageligt (17-18 tilfælde) hos børn og unge
(under 18 år)
****Rapporteret efter markedsføring hovedsageligt hos børn (under 12 år)
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:
Den alvorligste bivirkning i forbindelse med desmopressin er hyponatriæmi, hvilket kan
give hodepine, mavesmerter, kvalme, opkastninger, vægtøgning, svimmelhed, forvirring,
37286_spc.doc
Side 7 af 7
utilpashed, glemsomhed, vertigo, fald og i alvorlige tilfælde kramper og koma. Årsagen til
den potentielle hyponatriæmi er den forventede antidiuretiske effekt. Hyponatriæmi er
reversibel, og hos børn ses det ofte, at den forekommer i relation til ændringer i daglige
rutiner, som påvirker væskeindtaget og/eller svedtentens. Hos voksne forsøgspersoner
behandlet for nocturi, udviklede størstedelen af de patienter, som fik lavt serumnatrium,
dette i løbet af de første dage af behandlingen eller i forbindelse med en dosisøgning. Hos
både børn og voksne bør der udvises særlig forsigtighed, som beskrevet i pkt. 4.4.
Andre patientgrupper:
Ældre patienter og patienter med serumnatrium i den lave ende af normalområdet kan have en
øget risiko for at udvikle hyponatriæmi (se pkt. 4.4).
4.9
Overdosering
Overdosering fører til en forlænget virkning og øger risikoen for væskeretention og
hyponatriæmi.
Symptomer ved alvorlig væskeretention:
Kramper og bevidstløshed.
Behandling:
Behandling af hyponatriæmi bør individualiseres, men følgende generelle retningslinier kan
gives:
Hyponatriæmi
behandles
seponere
desmopressin
behandlingen,
begrænse
væskeindtaget, samt symptomatisk behandling såfremt dette er nødvendigt.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
H 01 BA 02 - Vasopressin og analoger
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Desmopressin er en syntetisk analog til det naturlige hormon argininvasopressin.
Desmopressin adskiller sig ved 2 kemiske forskelle fra det naturlige hormon. En deaminering
af 1-cystein og en substitution af 8-L-arginin med 8-D-arginin. Denne ændring resulterer i en
væsentlig forlænget virkningsvarighed af den antidiuretiske effekt og en næsten elimineret
pressoreffekt ved terapeutiske doser. Desmopressin er et potent middel med en EC
værdi på
1,6 pg/mL for den antidiuretiske effekt. Efter oral administration kan der forventes en effekt,
der varer 6-14 timer eller mere.
Kliniske studier med desmopressin tabletter mod nocturi viste følgende:
39% af patienterne opnåede en reduktion af natlige toiletbesøg på mindst 50%.
Tilsvarende reduktion for patienterne i placebobehandling var 5% (p< 0,0001).
gennemsnitlige
antal
natlige
toiletbesøg
blev
reduceret
desmopressingruppen sammenlignet med 15% i placebogruppen (p< 0,0001).
Middelvarigheden af den første uforstyrrede søvnperiode øgedes med 64% i
desmopressingruppen sammenlignet med 20% i placebogruppen (p< 0,0001).
Den gennemsnitlige varighed af den første uforstyrrede søvnperiode steg med to timer
med desmopressin sammenlignet med 31 minutter ved placebo (p< 0,0001).
37286_spc.doc
Side 8 af 7
Effekten af 3 ugers behandling med perorale doser af desmopressin fra 0,1 mg til 0,4 mg
sammenlignet med placebo (pooled data).
Desmopressin
Placebo
Statistical
signifikans
sammen-
lignet med
placebo
Variabel
Gennemsnitli
g basal værdi
Gennemsnit
over 3 ugers
behandling
Gennem-
snitlig basal
værdi
Gennemsnit
over 3 ugers
behandling
Antal
natlige
toiletbesøg
2,97 (0,84)
1,68 (0,86)
3,03 (1,10)
2,54 (1,05)
P< 0,0001
Natlig diur-
ese rate
(ml/min)
1,51 (0,55)
0,87 (0,34)
1,55 (0,57)
1,44 (0,57)
P< 0,0001
Varighed af
første
uforstyrrede
søvnperiode
(min)
152 (51)
270 (95)
147 (54)
178 (70)
P< 0,0001
8% af patienterne ophørte med behandling pga. bivirkninger i dosistitreringsfasen og 2 % i
den efterfølgende dobbelt blinde periode (0,63% i desmopressingruppen og 1,45% i
placebogruppen).
5.2.
Farmakokinetiske egenskaber
Den gennemsnitlige biotilgængelighed af Adin tabletter er 0,16 % med SD på 0,17 %. Den
gennemsnitlige maksimale plasmakoncentration opnås indenfor 2 timer efter administration.
Samtidig fødeindtagelse nedsætter absorptionen med 40%.
Distribution: Desmopressins fordeling beskrives bedst med en to-kompartment model,
hvor fordelingsvolumen under elimineringsfasen er 0,3-0,5 l/kg.
Metabolisme:
In vivo-metabolismen for desmopressin er ikke undersøgt. In vitro-metabolismestudier med
desmopressin i humane levermikrosomer har vist, at der ikke metaboliseres nogen signifikant
mængde i leveren via cytokrom P450-systemet. Det er derfor usandsynligt, at desmopressin
metaboliseres in vivo via cytokrom P450-systemet i leveren hos mennesker. Desmopressins
effekt på andre lægemidlers farmakokinetik er sandsynligvis minimal da desmopressin ikke
har hæmmende virkning på det lægemiddelmetaboliserende cytokrom P450-system.
Elimination:
Desmopressins total clearance er kalkuleret til 7,6 l/time.
Desmopressins estimerede terminelle halveringstid er 2,8 timer.
Hos raske frivillige forsøgspersoner er uændret udskilt desmopressin 52% (44-60%).
37286_spc.doc
Side 9 af 7
Linearitet/non-linearitet
Der er ingen tegn på ikke-linearitet blandt nogen af desmopressins farmakokinetiske
parametre.
Karakteristika i andre patientgrupper:
Nedsat nyrefunktion
Afhængigt af hvor meget nyrefunktionen er nedsat, øges AUC og halveringstid med øget
sværhedsgrad af nedsat nyrefunktion. Desmopressin er kontraindiceret hos patienter med
moderat til alvorligt nedsat nyrefunktion (kreatininclearance under 50 ml/min).
Nedsat leverfunktion
Der er ingen undersøgelser foretagetaf dette.
Børn
Populationsfarmakokinetiske egenskaber blev undersøgt hos børn med enuresis nocturna
(PNE) der fik Adin tabletter, og der blev ikke fundet signifikant forskel på børn og voksne.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata studier
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet og
reproduktionstoksicitet.
Karcinogenicitet studier er ikke foretaget med desmopressin, da dets egenskaber ligger
meget tæt på naturligt forekommende peptidhormon.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Lactosemonohydrat; magnesiumstearat; kartoffelstivelse og povidon.
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
Blister : 2 år
Plastbeholder : 3 år
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i original emballage, tæt tillukket.
Tørrekapslen bør ikke fjernes.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blister. Plastikglas.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
Emballage og eventuelt ikke anvendt lægemiddel tilbageleveres til apotek/leverandør eller
kommunal modtageordning i henhold til gældende regler.
37286_spc.doc
Side 10 af 7
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Ferring Lægemidler A/S
Kay Fiskers Plads 11
2300 København S
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
0,1 mg: 37285
0,2 mg: 37286
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
8. juli 2005
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
30. august 2012
37286_spc.doc
Side 11 af 7