Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)
16-07-2018
21-08-2017
INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN
Adalat
®
LA 20 mg depottabletter
Nifedipin
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du
begynder at tage medicinen.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse
den igen.
Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere,
du vil vide.
Lægen har ordineret Adalat
LA til dig personligt.
Lad derfor være med at give det til andre. Det
kan være skadeligt for andre, selvom de har de
samme symptomer, som du har.
Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning
bliver værre, eller du får bivirkninger, som ikke er
nævnt her. Se punkt 4.
Nyeste indlægsseddel kan findes på
www.indlaegsseddel.dk
Oversigt over indlægssedlen
1. Virkning og anvendelse
2. Det skal du vide, før du begynder at tage Adalat
3. Sådan skal du tage Adalat
4. Bivirkninger
5. Opbevaring
6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1. VIRKNING OG ANVENDELSE
Adalat
LA virker ved at udvide blodkarrene. Det
bliver lettere for hjertet at pumpe blodet ud i
kredsløbet, og hjertets arbejde lettes.
Du kan bruge Adalat
LA mod
kramper i hjertet (angina pectoris)
forhøjet blodtryk
kolde ”hvide” eller ”døde” fingre eller tæer
(Raynaud’s syndrom)
Lægen kan have givet dig Adalat
LA for noget
andet. Følg altid lægens anvisning.
2. DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT
TAGE ADALAT
®
LA
Tag ikke Adalat
®
LA, hvis du
er overfølsom (allergisk) over for nifedipin eller et
af de øvrige indholdsstoffer. Se punkt 6.
har haft kardiovaskulært shock (iltmangel i hjertet
og nedsat blodtryk).
har for lavt blodtryk.
har gentagne anfald af hjertekramper (ustabil
angina pectoris).
for nylig (inden for 1 måned) har haft en blodprop
i hjertet (myokardieinfarkt).
bruger rifampicin (antibiotikum).
har en Kock’s pose (en særlig form for stomi).
Advarsler og forsigtighedsregler
Inden du tager Adalat
LA, skal du fortælle lægen,
hvis du:
har meget lavt blodtryk.
har dårligt hjerte.
har en alvorlig forsnævring af aorta hjerteklappen
(aortastenose).
har dårlig lever.
er i hæmodialysebehandling samtidig med, at du
har forhøjet blodtryk og nedsat blodmængde.
er gravid.
tidligere har haft en indsnævring af mavesæk
eller tarm.
Brug af anden medicin
Fortæl det altid til lægen, hvis du bruger anden
medicin eller har brugt det for nylig. Dette gælder
også for medicin, som ikke er købt på recept,
medicin købt i udlandet, naturlægemidler, stærke
vitaminer og mineraler samt kosttilskud.
Fortæl det til lægen, hvis du bruger følgende
medicin
anden medicin mod forhøjet blodtryk og for hjertet
(f.eks. betablokkere, vanddrivende middel, ACE-
hæmmere (Angiotensin Converting Enzyme,
bremser omdannelsen af stoffet angiotensin i
kroppen, så blodtrykket sænkes), andre
calciumantagonister (medicin, der hindrer
cellernes optagelse af calcium), digoxin, chinidin).
mod epilepsi (f.eks. fenytoin, carbamazepin,
valproat, phenobarbiton).
mod for meget mavesyre eller mavesår
(cimetidin)
mod infektion (f.eks. rifampicin, erythromycin,
quinupristin, dalfopristin).
mod svamp (f.eks. ketokonazol).
mod depression (fluoxetin, nefazodon).
mod HIV (f.eks. ritonavir).
til brug efter transplantation (tacrolimus).
for at fremme tarmens bevægelse (cisaprid).
Brug af Adalat
®
LA sammen med mad og drikke
Du kan tage Adalat
LA sammen med mad og
drikke. Dog ikke grapefrugt juice, da dette kan
forstærke virkningen af Adalat
Graviditet, amning og fertilitet
Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager
nogen form for medicin.
Graviditet
Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om,
at du er gravid, eller planlægger at blive gravid,
skal du spørge din læge til råds, før du tager
dette lægemiddel. Hvis lægen mener, at det er
nødvendigt af hensyn til dit helbred, og i forhold
til bivirkninger for det ufødte barn. Det er vigtigt
at dit blodtryk bliver kontrolleret under
behandlingen.
Adalat
LA kan påvirke sædfunktionen hos mænd.
Hvis det er svært at blive gravid ved kunstig
befrugtning, kan brugen af Adalat
LA hos manden
være en mulig årsag.
Amning
Hvis du ammer, må du ikke tage Adalat
LA, da
Adalat
LA bliver udskilt i modermælken.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Brug af Adalat
LA kan give bivirkninger, der i
større eller mindre grad kan påvirke
arbejdssikkerheden og evnen til at færdes i
trafikken. Det gælder især i starten af behandlingen,
ved øgning af dosis eller i kombination med alkohol.
Vigtig information om nogle af de øvrige
indholdsstoffer i Adalat
®
LA
En Adalat
LA-tablet på 20 mg indeholder 21,2 mg
natriumchlorid. Dette bør tages i betragtning, hvis
du er på saltfattig diæt.
3. SÅDAN SKAL DU TAGE ADALAT
®
LA
Tag altid Adalat
LA nøjagtigt efter lægens
anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på
apoteket.
Den sædvanlige dosis er
Voksne
20-120 mg dagligt.
Tabletterne fås i flere styrker. Vær derfor
opmærksom på, at du ikke nødvendigvis kan bruge
dine tabletter til alle de anførte doseringer.
Tag depottabletten ud af blisterpakningen
umiddelbart før brug, da depottabletterne ikke tåler
luftfugtighed i længere tid.
Du skal synke tabletterne hele med ½ glas vand
eller anden væske. Tag ikke tabletterne med
grapefrugtjuice. Du må ikke tygge eller dele
tabletten.
Depottabletten består af en skal, der indeholder
lægemidlet. Den tomme skal bliver ikke optaget i
kroppen, og du kan derfor observere skallen i
afføringen.
Ældre
Det er ikke nødvendigt at ændre dosis. Følg lægens
anvisning.
Børn og unge
Børn må kun få Adalat
LA efter lægens anvisning.
Nedsat leverfunktion
Det kan være nødvendigt at justere dosis. Følg
lægens anvisninger.
Hvis du har taget for mange Adalat
®
LA
Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du
har taget mere af Adalat
LA, end der står her, eller
mere end lægen har foreskrevet, og du føler dig
utilpas. Tag pakningen med.
Symptomer på overdosering er blodtryksfald,
forstyrrelser i hjerterytmen (hurtig eller langsom
puls), unormalt høje niveauer af sukker (glukose) i
blodet, ubalancer i kroppens væskebalance,
Adalat
LA, 5. udgave
I088029
Seneste revideret oktober 2016
iltmangel i kroppens væv, påvirkning af hjertet og
vand i lungerne samt nedsat bevidsthedsniveau.
Hvis du har glemt at tage Adalat
®
LA
Tag aldrig dobbelt dosis, hvis du har glemt at tage
en dosis. Fortsæt blot med den sædvanlige dosis.
Hvis du holder op med at tage Adalat
®
LA
Du må kun holde pause eller stoppe behandlingen
efter aftale med lægen.
Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget,
du er i tvivl om.
4. BIVIRKNINGER
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give
bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Alvorlige bivirkninger
Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos
mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):
Allergisk reaktion
Væskeansamlinger omkring strubehovedet. Kan
være livtruende. Ring 112.
Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt:
Almen sløjhed, tendens til betændelse
(infektioner) især halsbetændelse og feber pga.
forandringer i blodet (for få hvide
blodlegemer(agranulocytose, leukopeni)).
Kontakt læge eller skadestue.
Pludseligt hududslæt, åndedrætsbesvær og
besvimelse (inden for minutter til timer), pga.
overfølsomhed (anafylaktisk reaktion). Kan være
livsfarligt. Ring 112.
Smerter i brystet, evt. med udstråling til arm eller
hals og åndenød pga. dårlig blodforsyning til
hjertemusklen(angina pectoris). Kontakt læge
eller skadestue.
Voldsomme anfald af smerter i maven, stop for
luftafgang og afføring pga. stop for
tarmpassagen. Kontakt læge eller skadestue.
Gulsot. Kontakt lægen.
Kraftig afskalning og afstødning af hud. Kontakt
læge eller skadestue.
Ikke alvorlige bivirkninger
Almindelige bivirkninger (forekommer hos mellem
1 og 10 ud af 100 patienter):
Hovedpine
Væskeansamlinger
Varmefølelse eller rødmen pga. udvidelse af
blodkarrene
Utilpashed
Ikke almindelige bivirkninger (forekommer hos
mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter):
Lokale væskeansamlinger
Angstreaktioner
Søvnforstyrrelser
Migræne
Skælven og rysten
Synsforstyrrelser
Hurtig puls. Kan blive alvorligt. Hvis du får meget
hurtig eller uregelmæssig puls eller bliver utilpas
eller besvimer, skal du kontakte læge eller
skadestue. Ring evt. 112.
Hjertebanken
Svimmelhed, evt. besvimelse pga. lavt blodtryk
Besvimelse. Ved normal puls og vejrtrækning og
hurtig opvågning, tal med læge. I alle andre
tilfælde ring 112.
Næseblod
Tilstoppet næse
Mavesmerter
Kvalme
Sure opstød
Luft i tarmene
Mundtørhed
Forbigående stigning i leverenzymer
Rødmen
Muskelkramper
Hævede led
Impotens
Uspecifikke smerter
Kulderystelser
Sjældne bivirkninger (forekommer hos mellem 1
og 10 ud af 10.000 patienter):
Kløe, nældefeber, udslæt
Snurrende eller prikkende fornemmelse eller
følelsesløshed i hud/fingre/tæer
Overvækst af tandkød
Bivirkninger, hvor hyppigheden ikke er kendt:
Hyppig vandladning, tørst, træthed pga. højt
blodsukker (blodglukose). Det kan hos nogle
udvikle sig til en alvorlig bivirkning. Tal med
lægen.
Øjensmerter
Åndenød. Kan være eller blive alvorligt. Tal med
lægen.
Klump i maven (klumper af den ikke nedbrudte
tabletskal)
Synkebesvær
Mavesår
Opkastning
Svækket funktion af lukkemusklen mellem
spiserør og mavesæk (gastroøsofageal
sfinkterinsufficiens)
Allergisk overfølsomhed i huden over for lys
Betændelsesagtigt rødligt udslæt i huden
(purpura)
Smerter i leddene (artralgi)
Muskelsmerter (myalgi)
Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er
generende eller bliver værre, eller hvis du får
bivirkninger, som ikke er nævnt her.
Indberetning af bivirkninger til
Sundhedsstyrelsen
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din
læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder
også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i
denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan
også indberette bivirkninger direkte til
Lægemiddelstyrelsen via
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
2300 København S.
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe
med at fremskaffe mere information om
sikkerheden af dette lægemiddel.
5. OPBEVARING
Opbevares utilgængeligt for børn.
Tag ikke Adalat
LA efter den udløbsdato, der står
på pakningen.
Opbevares i original emballage for at beskytte mod
lys.
Aflever altid medicinrester på apoteket. Af hensyn til
miljøet, må du ikke smide medicinrester i afløbet,
toilettet eller skraldespanden.
6. PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE
OPLYSNINGER
Adalat
®
LA 20 mg depottabletter indeholder
Aktivt stof: Nifedipin 20 mg.
Øvrige indholdsstoffer: Magnesiumstearat,
natriumchlorid, celluloseacetat, hypromellose,
rød jernoxid (E172), polyethylenoxid, macrogol
3350, hydroxypropylcellulose, propylenglycol,
sort blæk, titandioxid (E171).
Udseende og pakningsstørrelser
Adalat
LA tabletter er runde, lyserøde tabletter
med et læserhol på den ene side og Adalat 20
påtrykt på den anden side.
Adalat
LA fås i pakninger med 28, 98 eller 112
depottabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er
nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen,
ompakket og frigivet af:
EuroPharmaDK
Oddesundvej 39
6715 Esbjerg N.
I Danmark markedsføres Adalat
LA også som
Adalat
Oros.
Adalat
er et registreret varemærke, der tilhører
Bayer Aktiengesellschaft.
15. august 2017
PRODUKTRESUMÉ
for
Adalat LA, depottabletter (EuroPharmaDK)
0.
D.SP.NR.
3749
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Adalat LA 20 mg
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Adalat LA 20 mg depottabletter
Hver depottablet indeholder 20 mg nifedipin
1 depottablet á 20 mg indeholder 21,2 mg natriumklorid.
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Depottabletter (EuroPharmaDK)
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Kronisk stabil angina pectoris. Arteriel hypertension.
Raynaud's fænomen.
4.2
Dosering og administration
Administration
Oral anvendelse
Dosering
Voksne:
20 - 120 mg dagligt. Dosis afpasses individuelt.
I Adalat LA er lægemidlet indeholdt i en ikke-optagelig skal, som langsomt udløser
lægemidlet til absorption. Når denne proces er færdig, elimineres den tomme tabletskal fra
kroppen og kan derfor observeres i afføringen.
50586_spc.doc
Side 1 af 14
Depottabletterne skal først tages ud af blisterpakningen umiddelbart før brug, da de ikke
tåler luftfugtighed i længere tid.
Tabletterne må ikke tygges eller deles.
Tabletterne skal sluges hele med lidt væske uafhængigt af måltider. Grapefrugtjuice bør
undgås (se pkt. 4.5).
Pædiatrisk population
Nifedipins sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende
data om anvendelsen af nifedipin ved hypertension er beskrevet i pkt. 5.1.
Ældre patienter
Baseret på farmakokinetiske oplysninger er en dosisjustering ikke nødvendig hos ældre
patienter over 65 år.
Patienter med nedsat leverfunktion
Patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion skal overvåges nøje, og en
dosisreduktion kan være nødvendig. Farmakokinetikken for nifedipin hos patienter med
svært nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).
Patienter med nedsat nyrefunktion
Baseret på farmakokinetiske oplysninger er en dosisjustering ikke nødvendig hos patienterne
med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2).
4.3
Kontraindikationer
Adalat LA er kontraindiceret ved:
Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne
(se pkt. 4.4 og pkt. 6.1).
Arteriel hypotension.
Kardiovaskulært shock.
Ustabil angina pectoris.
Akut myokardieinfakt (inden for de første 4 uger).
Samtidig brug af rifampicin, da der ikke kan opnås effektive plasmaniveauer af
nifedipin på grund af enzyminduktion (se pkt. 4.5).
Kocks reservoir (ileostomi efter proktokolektomi).
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Nifedipin bør anvendes med forsigtighed ved:
meget lavt blodtryk (svær hypotension med et systolisk tryk på mindre end 90 mmHg),
manifest hjerteinsufficiens,
-
svær aortastenose.
Som ved andre lægemidler med ikke-opløseligt materiale, skal der udvises forsigtighed hos
patienter med tidligere alvorlig gastrointestinal indsnævring, da obstruktive symptomer kan
forekomme. I enkelte tilfælde er der set obstruktive symptomer uden kendt historie med
gastrointestinale gener. Bezoar kan forekomme i meget sjældne tilfælde og kirurgisk ind-
greb kan blive nødvendigt.
I forbindelse med røntgenundersøgelser med bariumkontrast kan Adalat LA give falsk pos-
itiv reaktion (f.eks. fyldningsdefekter tolket som polypper).
50586_spc.doc
Side 2 af 14
Blodtrykket skal nøje overvåges, også når nifedipin administreres med intravenøst
magnesiumsulfat, på grund af risikoen for et udtalt fald i blodtrykket, som kan skade både
mor og barn.
Tæt monitorering og dosisjustering kan være nødvendigt hos patienter med let, moderat
eller svært nedsat leverfunktion. Farmakokinetikken for nifedipin hos patienter med svært
nedsat leverfunktion er ikke undersøgt (se pkt. 4.2 og pkt. 5.2). Nifedipin bør derfor
anvendes med forsigtighed hos patienter med svært nedsat leverfunktion.
Nifedipin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver
behandling med nifedipin. Anvendelsen af nifedipin bør begrænses til kvinder med alvorlig
hypertension, som ikke responderer på standardbehandling (se pkt. 4.6).
Nifedipin frarådes til brug under amning, da stoffet ifølge rapporter udskilles i human
mælk, og da virkningerne af oral absorption af små mængder nifedipin ikke kendes (se pkt.
4.6).
Nifedipin omsættes via cytokrom P450 3A4-systemet. Lægemidler, som er kendt for enten
at hæmme eller inducere dette enzymsystem, kan derfor ændre first-pass eller clearance af
nifedipin (se pkt. 4.5).
Lægemidler, der hæmmer cytokrom P450 3A4-systemet, og som derfor kan medføre øgede
plasmakoncentrationer af nifedipin, er f.eks.:
- makrolide antibiotika (f.eks. erythromycin)
- anti-HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir)
- antimykotika af azolgruppen (f.eks. ketoconazol)
- de antidepressive midler nefazodon og fluoxetin
- quinupristin/dalfopristin
- valproinsyre
- cimetidin
Ved samtidig administration af disse lægemidler bør blodtrykket monitoreres, og om nød-
vendigt bør en reduktion af nifedipin-dosen overvejes.
Depottabletterne indeholder natriumklorid i følgende mængder: 21,2 mg (depottablet
20 mg), 23,9 mg (depottablet 30 mg) og 47,8 mg (depottablet 60 mg). Dosistitrering til den
maksimale dagsdosis på 120 mg nifedipin med den laveste tabletstyrke kan medføre
indtagelse af 126 mg natriumklorid (2 mmol natrium) dagligt. Dette bør tages med i
betragtning ved behandling af patienter på saltfattig diæt.
Ved anvendelse til specielle populationer, se pkt. 4.2.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Lægemidler som påvirker nifedipin:
Nifedipin metaboliseres via cytokrom P450 3A4-systemet lokaliseret i både
tarmslimhinden og leveren. Lægemidler, som er kendt for enten at hæmme eller inducere
dette enzymsystem, kan derfor ændre first-pass (efter oral administration) eller clearance af
nifedipin (se pkt. 4.4).
50586_spc.doc
Side 3 af 14
Omfanget samt varigheden af interaktionerne bør tages med i overvejelserne, når nifedipin
administreres sammen med følgende lægemidler:
Rifampicin:
Rifampicin inducerer cytokrom P450 3A4-systemet kraftigt. Ved samtidig indgift af
rifampicin reduceres biotilgængeligheden af nifedipin markant, hvorved virkningen
nedsættes. Derfor er anvendelsen af nifedipin sammen med rifampicin kontraindiceret (se
pkt. 4.3).
Ved samtidig administration af nifedipin og følgende
svage til moderate hæmmere af cy-
tokrom P450 3A4-systemet
bør blodtrykket overvåges, og en reduktion af nifedipindosis om
nødvendigt overvejes (se pkt. 4.2):
makrolide antibiotika (f.eks. erythromycin)
anti-HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir)
antimykotika af azolgruppen (f.eks. ketoconazol)
de antidepressive midler nefazodon og fluoxetin
quinupristin/dalfopristin
valproinsyre
cimetidin
Makrolide antibiotika (f.eks. erythromycin):
Der er ikke foretaget interaktionsstudier mellem nifedipin og makrolide antibiotika. Det er
kendt, at visse makrolide antibiotika hæmmer cytokrom P450 3A4-medieret metabolisme
af andre lægemidler. Derfor kan potentialet for en stigning i plasmakoncentrationerne af
nifedipin ikke udelukkes ved samtidig administration af begge lægemidler (se pkt. 4.4).
På trods af, at azithromycin er strukturelt relateret til antibiotika af makrolidtypen, udviser
azithromycin ikke CYP 3A4-hæmning.
Anti-HIV-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir):
Der er endnu ikke foretaget studier af muligheden for en interaktion mellem nifedipin og
visse anti-HIV-proteasehæmmere. Det er kendt, at lægemidler af denne type hæmmer
cytokrom P450 3A4-systemet. Derudover har lægemidler af denne type vist sig at hæmme
cytokrom P450 3A4-medieret metabolisme af nifedipin in vitro. Ved samtidig
administration af nifedipin og disse lægemidler kan en væsentlig stigning i
plasmakoncentrationerne af nifedipin forårsaget af en nedsat first-pass-metabolisme og en
nedsat elimination ikke udelukkes (se pkt. 4.4).
Antimykotika af azolgruppen (f.eks. ketoconazol):
Der er endnu ikke foretaget et væsentligt interaktionsstudie, der undersøger muligheden
for en interaktion mellem nifedipin og visse antimykotika af azolgruppen. Det er kendt, at
lægemidler af denne type hæmmer cytokrom P450 3A4-systemet. Ved oral administration
sammen med nifedipin kan en væsentlig stigning i den systemiske biotilgængelighed af
nifedipin forårsaget af en nedsat first-pass-metabolisme ikke udelukkes (se pkt. 4.4).
Fluoxetin:
Der er endnu ikke foretaget et klinisk studie, der undersøger muligheden for en interaktion
mellem nifedipin og fluoxetin. Fluoxetin har vist sig at hæmme cytokrom P450 3A4-
medieret metabolisme af nifedipin. Derfor kan en stigning i plasmakoncentrationerne af
nifedipin ikke udelukkes ved samtidig administration af begge lægemidler (se pkt. 4.4).
50586_spc.doc
Side 4 af 14
Nefazodon:
Der er endnu ikke foretaget et klinisk studie, der undersøger muligheden for en interaktion
mellem nifedipin og fluoxetin. Nefazodan vides at hæmme den cytokrom P450 3A4-
medierede metabolisme af andre lægemidler. En stigning i plasmakoncentrationerne af
nifedipin kan derfor ikke udelukkes ved samtidig administration af begge lægemidler (se
pkt. 4.4).
Quinupristin/dalfopristin:
Samtidig administration af nifedipin og quinupristin/dalfopristin kan medføre øgede
plasmakoncentrationer af nifedipin (se pkt. 4.4).
Valproinsyre:
Der er endnu ikke foretaget væsentlige studier, der undersøger muligheden for en
interaktion mellem nifedipin og valproinsyre. Eftersom valproinsyre har vist sig at øge
plasmakoncentrationerne af den strukturelt lignende calciumkanal-blokker nimodipin på
grund af enzymhæmning, kan en stigning i plasmakoncentrationerne af nifedipin og heraf
en øget effekt ikke udelukkes (se pkt. 4.4).
Cimetidin:
På grund af cimetidins hæmning af cytokrom P450 3A4 øges plasmakoncentrationerne af
nifedipin og kan øge den antihypertensive effekt (se pkt. 4.4).
Yderligere studier:
Cisaprid:
Samtidig administration af cisaprid og nifedipin kan medføre øgede plasmakoncentrationer
af nifedipin.
Epilepsimidler, der inducerer cytokrom P450 3A4-systemet, såsom phenytoin,
carbamazepin og phenobarbital:
Phenytoin inducerer cytokrom P450 3A4-systemet. Ved samtidig administration af
phenytoin og nifedipin reduceres biotilgængeligheden af nifedipin og effekten nedsættes.
Ved samtidig administration bør det kliniske respons på nifedipin overvåges og om
nødvendigt
en stigning af nifedipindosis overvejes
. Hvis dosis af nifedipin øges ved samtidig
administration, skal det ved ophør af phenytoinbehandlingen vurderes, om dosis af
nifedipin skal nedsættes.
Der er endnu ikke foretaget væsentlige studier, der undersøger muligheden for en
interaktion mellem nifedipin og carbamazepin eller phenobarbital. Eftersom det er påvist
for begge lægemidler, at de reducerer plasmakoncentrationerne af den strukturelt lignende
calciumkanal-blokker nimodipin på grund af enzyminduktion, kan et fald i
plasmakoncentrationerne af nifedipin og, dermed, en nedsat effekt ikke udelukkes.
Nifedipins effekt på andre lægemidler:
Blodtrykssænkende lægemidler:
Nifedipin kan forstærke den blodtrykssænkende effekt ved samtidig administration af
andre antihypertensiva, såsom:
diuretika
beta-blokkere
ACE-hæmmere
Angiotensin II (ATII)-receptorantagonister
andre calciumantagonister
50586_spc.doc
Side 5 af 14
alfa-adrenerge blokkere
PDE5-hæmmere
alfa-metyldopa
Når nifedipin administreres samtidigt med beta-blokkere, bør patienten nøje overvåges, da
det er kendt, at forværring af hjerteinsufficiens er forekommet i enkelte tilfælde.
Digoxin:
Samtidig administration af digoxin og nifedipin kan føre til reduceret clearance af digoxin
og dermed til en stigning i plasmakoncentrationer af digoxin. Patienten bør derfor
undersøges for symptomer på overdosering af digoxin som en sikkerhedsforanstaltning og
om nødvendigt bør glycosiddosis nedsættes under hensyntagen til plasmakoncentrationen
af digoxin.
Chinidin:
Ved samtidig administration af nifedipin og chinidin er der i enkelte tilfælde observeret
nedsatte plasmakoncentrationer af chinidin eller, efter ophør af nifedipinbehandlingen,
stærkt øgede plasmakoncentrationer af chinidin.
På grund af dette anbefales overvågning af plasmakoncentrationer af chinidin og om
nødvendigt justering af chinidindosis, når nifedipin administreres supplerende eller
ophører. Nogle forskere har rapporteret stigning i plasmakoncentrationer af nifedipin ved
samtidig administration af begge lægemidler, mens andre ikke har observeret en ændring
af nifedipins farmakokinetik.
Blodtrykket bør derfor nøje overvåges, når chinidin tilføjes til en eksisterende
nifedipinbehandling. Om nødvendigt bør nifedipindosis nedsættes.
Tacrolimus:
Tacrolimus metaboliseres via cytokrom P450 3A4-systemet. Nyligt publicerede data tyder
på, at den dosis af tacrolimus administreret samtidig med nifedipin kan reduceres i enkelte
tilfælde. Ved samtidig administration af begge lægemidler bør plasmakoncentrationerne af
tacrolimus overvåges, og om nødvendigt bør en reduktion af tacrolimusdosis overvejes.
Interaktioner mellem lægemidler og mad:
Grapefrugtjuice:
Grapefrugtjuice hæmmer cytokrom P450 3A4-systemet. Indtagelse af grapefrugtjuice un-
der behandling med nifedipin kan derfor føre til forhøjede plasmakoncentrationer og for-
længet virkning af nifedipin som følge af nedsat first-pass-metabolisme eller reduceret
clearance. Dette kan medføre en øget blodtrykssænkende effekt. Efter regelmæssig ind-
tagelse af grapefrugtjuice kan denne effekt vare i mindst 3 dage efter seneste indtagelse af
grapefrugtjuice.
Indtagelse af grapefrugt/grapefrugtjuice bør derfor undgås sammen med nifedipin (se pkt.
4.2).
Ikke-interaktioner:
Der er ikke set klinisk signifikante interaktioner i et antal interaktionsstudier med følgende
lægemidler, som anvendes ofte hos patienter med de anførte indikationer: Aspirin,
benazepril, candersartan cilexetil, doxazosin, omeprazol, pantoprazol, ranitidin,
cerivastatin.
Andre typer interaktioner:
50586_spc.doc
Side 6 af 14
Nifedipin kan forårsage falsk øgede spektrofotometriske værdier for urin vanillin-mandelsyre.
Måling med HPLC er dog upåvirket.
4.6
Graviditet og amning
Graviditet
Nifedipin bør ikke anvendes under graviditet, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver
behandling med nifedipin. Anvendelsen af nifedipin bør begrænses til kvinder med svær
hypertension, som ikke responderer på standardbehandling (se pkt. 4.6).
Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede studier om brugen af nifedipin hos
gravide kvinder.
I dyreforsøg har nifedipin vist sig at udvise embryotoksicitet, fetotoksicitet og
teratogenicitet (se pkt. 5.3). På grundlag af de tilgængelige oplysninger kan bivirkninger
for ufødte og nyfødte børn ikke udelukkes.
Ud fra den tilgængelige kliniske evidens er der ikke identificeret en særlig prænatal risiko.
Der er dog set en stigning i perinatal asfyksi, kejsersnit samt præmaturitet og intrauterin
vækstretardering. Det er uklart, om dette skyldes den underliggende hypertension,
behandlingen af den eller en specifik virkning af lægemidlet.
Akut lungeødem er set, når calciumblokkere, blandt andet nifedipin, er blevet anvendt som
tokolytisk lægemiddel under graviditet (se pkt. 4.8), især ved multiple graviditeter
(tvillinger eller flere fostre), ved IV brug og/eller sammen med beta-2-agonister.
Amning
Nifedipin udskilles i modermælken. Nifedipin-koncentrationen i mælken er næsten
sammenlignelig med serumkoncentrationen hos moderen. Ved lægemiddelformer med
umiddelbar frigivelse foreslås det at udsætte amningen eller udpumpning af mælk i 3-4
timer efter indtagelse af lægemidlet for at nedsætte barnets eksponering for nifedipin (se
pkt. 4.4).
Fertilitet
I enkelte tilfælde af in vitro-fertilisering har calciumantagonister som nifedipin været
forbundet med reversible biokemiske forandringer i spermatozoens hoveddel, som kan
resultere i nedsat sædfunktion.
Hos de mænd, hvor der ikke kan findes anden forklaring på gentagne mislykkede forsøg på
in vitro-fertilisering, bør indtagelse af calciumantagonister som nifedipin overvejes som
mulig årsag.
4.7
Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.
Ikke mærkning.
Bivirkningerne af stoffet kan variere i intensitet fra person til person, og de kan påvirke
evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner (se pkt. 4.8). Dette gælder især ved
igangsættelse af behandlingen, ved skift af lægemiddel og i kombination med alkohol
4.8
Bivirkninger
Bivirkninger baseret på placebokontrollerede kliniske studier med nifedipin sorteret efter
CIOMS III-hyppighedskategorier (database for kliniske forsøg: nifedipin n=2.661; placebo
50586_spc.doc
Side 7 af 14
n=1.486; status: 22. feb. 2006 og ACTION-studiet: nifedipin n=3.825; placebo n=3.840) er
anført i nedenstående tabel:
Bivirkninger anført under ”almindelig” er observeret med en hyppighed under 3 % med
undtagelse af ødem (9,9 %) og hovedpine (3,9 %).
Hyppigheden af de bivirkninger, der er set i forbindelse med produkter, der indeholder
nifedipin, er vist i skemaet nedenfor. Inden for hver hyppighedsgruppe er bivirkningerne
opstillet efter hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.
Hyppighederne er defineret som: Almindelig (≥1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥
1/1.000 til < 1/100) og sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000). De bivirkninger, der er set efter
markedsføringen, og hvor man ikke har kunnet fastsætte en hyppighed, er anført under
”Ikke kendt”
Blod og lymfesystem
Ikke kendt
Agranulocytose
Leukopeni
Immunsystemet
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Allergisk reaktion
Allergisk ødem/angioødem,
inklusive larynksødem (kan
være livstruende)
Sjælden
(≥1/10.000 til <1/1.000)
Pruritus
Urticaria
Udslæt
Frekvens ikke kendt
Anafylaktisk/anafylaktoid
reaktion
Psykiske forstyrrelser
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Angstreaktioner
Søvnforstyrrelser
Metabolisme og ernæring
Ikke kendt
Hyperglykæmi
Nervesystemet
Almindelig
(≥1/100 til <1/10)
Hovedpine
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Vertigo
Svimmelhed
Migræne
Tremor
Sjælden
(≥1/10.000 ≥ <1/1.000)
Par-/dysæstesier
Ikke kendt
Hypoæstesi
Somnolens
Øjne
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Synsforstyrrelser
Ikke kendt
Øjensmerter
Hjerte
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Takykardi
Palpitationer
Ikke kendt
Smerter i brystet (angina
pectoris)
Vaskulære sygdomme
Almindelig
(≥1/100 til <1/10)
Ødem (herunder perifert ødem)
Vasodilatation
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Hypotension
Synkope
50586_spc.doc
Side 8 af 14
Luftveje, thorax og
mediastinum
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Næseblod
Nasal kongestion
Ikke kendt
Dyspnø
Lungeødem*
Mave-tarm-kanalen
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Intestinal- og abdominalsmerte
Kvalme
Dyspepsi
Flatulens
Mundtørhed
Sjælden
(≥1/10.000 til <1/1.000)
Gingival hyperplasi
Ikke kendt
Bezoar
Dysfagi
Intestinal obstruktion
Intestinal ulcus
Opkastning
Gastroøsofageal sfinkterinsuf-
ficiens
Lever og galdeveje
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Forbigående
stigning
leverenzymer
Ikke kendt
Gulsot
Hud og subkutane væv
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Erytem
Ikke kendt
Toksisk epidermal nekrolyse
Allergisk
fotosensitivitetsreaktion
Palpabel purpura
Knogler, led, muskler og
bindevæv
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Muskelkramper
Hævede led
Ikke kendt
Artralgi
Myalgi
Nyrer og urinveje
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Polyuri
Dysuri
Det reproduktive
system og mammae
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Erektil dysfunktion
Almene symptomer og
reaktioner på
administrationstedet
Almindelig
(≥1/100 til <1/10)
Utilpashed
Ikke almindelig
(≥1/1.000 til <1/100)
Uspecifikke smerter
Kulderystelse
*der er set tilfælde ved brug som tokolytisk lægemiddel under graviditet (se punkt 4.6)
Hos dialysepatienter med malign hypertension og hypovolæmi kan et markant fald i
blodtrykket opstå som følge af vasodilatation.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det
muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og
sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:
50586_spc.doc
Side 9 af 14
Lægemiddelstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Websted: www.meldenbivirkning.dk
E-mail: dkma@dkma.dk
4.9
Overdosering
Symptomer
Følgende symptomer er observeret i tilfælde med alvorlig nifedipinforgiftning.
Forstyrrelser i bevidstheden grænsende til koma, blodtryksfald, forstyrrelser i hjerterytmen
(takykardi/bradykardi), hyperglykæmi, metabolisk acidose, hypoksi, kardiogent shock med
lungeødem.
Behandling af overdosis
Med hensyn til behandling skal elimination af det aktive stof og gendannelse af en stabil
kardiovaskulær tilstand prioriteres.
Efter oral indtagelse er en grundig gastrisk udskylning nødvendig. Om nødvendigt i
kombination med skylning af tyndtarmen.
Især i tilfælde med forgiftning med lægemidler med en langsom frigivelse af nifedipin
såsom Adalat LA skal eliminationen være så fuldstændig som muligt, inklusive i
tyndtarmen, for at forebygge den senere uundgåelige absorption af det aktive stof.
Hæmodialyse har ikke noget formål, da nifedipin ikke kan dialyseres, men plasmaferese
tilrådes (høj plasmaproteinbinding, relativt lille distributionsvolumen).
Hjerterytmeforstyrrelser som bradykardi kan behandles symptomatisk med ß-
sympatomimetika, og ved livstruende bradykardiforstyrrelser i hjerterytmen kan en
midlertidig pacemaker tilrådes.
Hypotension forårsaget af kardiogent shock og arteriel vasodilation kan behandles med
calcium (10-20 ml af en 10 % calciumgluconatopløsning administreret langsomt i.v. og
gentaget om nødvendigt). Dette resulterer i, at serumcalcium kan nå det øvre normale
område til let øgede niveauer. Hvis en utilstrækkelig stigning i blodtrykket er opnået med
calcium, administreres yderligere vasokonstrigerende sympatomimetika, såsom dopamin
eller noradrenalin. Dosis af disse lægemidler bestemmes udelukkende ved den opnåede
effekt.
Yderligere væske eller volumen skal administreres med forsigtighed på grund af fare for
overbelastning af hjertet.
4.10
Udlevering
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.0
Terapeutisk klassifikation
C08CA05 – Selektive calciumantagonister med overvejende vaskulær effekt.
50586_spc.doc
Side 10 af 14
Dihydropyridin-derivater.
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Nifedipin er en calciumantagonist af 1,4-dihydropyridin typen. Calciumantagonister reducerer
den transmembrane influks af calciumioner gennem den “langsomme” calciumkanal ind i
cellen. Nifedipin virker især på cellerne i myokardiet, på den glatte muskulatur i
koronararterierne og på de perifere resistanskar.
I hjertet dilaterer nifedipin koronararterierne, især de store konduktanskar, selv i de frie afsnit
af delvist stenoserede karvægge. Derudover reducerer nifedipin tonus i den glatte muskulatur i
koronararterierne og forebygger vasospasmer. Resultatet er en øget post-stenotisk
blodgennemstrømning og en øget iltforsyning. Sideløbende hermed reducerer nifedipin
oxygenbehovet ved at sænke den perifere modstand (afterload’et). Ved langtidsbehandling
kan nifedipin forebygge udviklingen af nye atherosclerotiske læsioner i koronararterierne.
Nifedipin reducerer tonus i den glatte muskulatur i arteriolerne. Dette medfører en reduktion
af den perifere modstand og dermed en sænkning i blodtrykket. Initialt i behandlingen med
nifedipin kan der forkomme en kortvarig reflektorisk øgning i hjerterytmen og derved
cardiac output. Denne øgning er ikke nok til at kompensere for vasodilationen.
Nifedipin øger desuden udskillelsen af natrium og vand, både ved kort- og
langtidsbehandling. Den blodtrykssænkende virkning er særligt udtalt hos hypertensive
patienter.
I et multinationalt, randomiseret, dobbeltblindt, prospektivt studie fulgtes 6321 hypertensive
patienter med mindst en yderligere risikofaktor i 3 - 4,8 år. Studiet viser, at nifedipin
reducerer antallet af kardiovaskulære og cerebrovaskulære komplikationer i samme
udstrækning som en standard diuretisk kombination.
I det multicenter, randomiserede, dobbeltblinde ACTION-studie med en opfølgningsperiode
på 5 år involverende 7665 patienter med stabil angina pectoris i almindelig
standardbehandling blev kliniske resultater af nifedipins virkning versus placebo undersøgt.
Det primære effektmål for virkning (samlet dødlighed uanset årsag, akut myokardieinfarkt,
refraktær angina, nydiagnosticeret hjerteinsufficiens, svækkende stroke og perifer
revaskularisering) var ikke forskellig for patienter, der fik nifedipin (n=3825), og for patienter
allokeret til placebo (n=3840)(P=0,54).
I en prædefineret analyse af en undergruppe, som inkluderede 3997 anginapatienter med
hypertention ved baseline, førte nifedipin til en signifikant 13 % reduktion af det primære
effektmål for virkning.
Det er vist at nifedipin er sikkert, eftersom det primære effektmålet for sikkerhed (samlet
dødlighed uanset årsag, akut myokardieinfarkt og svækkende stroke) var ens i begge
behandlingsgrupper (P=0,86).
Nifedipin havde en positiv effekt på to ud af tre prædefinerede sekundære effektmål. Den
samlede dødlighed, større kardiovaskulære tilfælde, revaskularisering og koronar angiografi
(CAG) var reduceret med 11 % (P=0,0012), hvor hovedårsagen var den udtalte reduktion i
behovet for koronar angiografi. Der var 150 færre CAG’er første gang i nifedipingruppen
sammenlignet med placebogruppen. Alle vaskulære tilfælde blev reduceret med 9 %
(P=0,027), hvor hovedårsagen var det reducerede behov for perkutan koronar intervention
eller bypass kirurgi. Der var i alt 89 færre procedurer ved de første tilfælde i nifedipingruppen
sammenlignet med placebo. Resultatet af det tredje sekundære effektmål, større
kardiovaskulære tilfælde, viste ingen forskel mellem de to grupper (P=0,26).
50586_spc.doc
Side 11 af 14
Pædiatrisk population
Der er begrænsede oplysninger om en sammenligning mellem nifedipin og andre
antihypertensiva ved forskellige formuleringer og i forskellige doser, både ved akut
hypertension og ved hypertension over længere tid.
Den antihypertensive virkning af nifedipin er blevet påvist, men dosisanbefalinger, sikkerhed
og virkning på langt sigt på det kardiovaskulære resultat er ikke fastslået. Der mangler pædia-
triske doseringsformer.
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Adalat LA afgiver nifedipin med en næsten konstant hastighed over 24 timer. Nifedipin
udløses ved en 0. ordens kinetik af en membrankontrolleret, osmotisk proces, som er
uafhængig af den gastrointestinale pH eller mobilitet. Den biologisk uvirksomme kompo-
nent i tabletten, bevares intakt under den gastrointestinale passage og udskilles i fæces som
en uopløselig skal.
Absorption
Nifedipin absorberes næsten fuldstændigt efter peroral indgift. Samtidig fødeindtagelse
leder til en beskeden ændring i den initiale absorptionshastighed, men influerer ikke på
lægemidlets tilgængelighed.
Efter første dosis af Adalat LA når plasmakoncentrationen et plateau efter ca. 6-12 timer.
Ved gentagen indgift over flere dage opnås en relativ konstant plasmakoncentration med
minimale through-to-peak-fluktuationer (0,9-1,2), over et 24 timers doseringsinterval.
Nedenstående tabel angiver de maksimale plasmakoncentrationer (C
) og tiden til den
maksimale plasmakoncentration nås (t
(mikrog/l)
(timer)
Adalat LA 20 mg
6 – 9
4 - 16*
Adalat LA 30 mg
20 – 21
12 - 15*
Adalat LA 60 mg
43 – 55
7 - 9*
* ikke særlig udtalt, da plasmakoncentration har et plateau-lignende tidsforløbet
Fordeling
Ca. 95 % af nifedipin er proteinbundet. Halveringstiden (T
) efter i.v. indgift er bestemt til
5 - 6 minutter.
Biotransformation
Efter peroral indgift metaboliseres nifedipin i tarmvæggen og i leveren, især via oxidative
processer. Metabolitterne viser ingen farmakodynamisk aktivitet.
Nifedipin udskilles hovedsageligt som metabolitter via nyrerne og ca. 5-15 % via galden i
fæces. I urinen findes kun spormængder (<0,1 %) af den uomdannede form.
Elimination
er ikke en meningsfuld parameter for Adalat LA, da der opnås en steady state
plasmakoncentration ved frigørelse fra tabletterne og absorption. Efter indtagelse af sidste
dosis opnås en terminal halveringstid på 1,7 - 3,4 timer.
Ved nedsat nyrefunktion er der ikke set væsentlige ændringer i forhold til raske frivillige
personer.
50586_spc.doc
Side 12 af 14
I et studie, hvor man sammenlignede nifedipins farmakokinetik hos patienter med let
nedsat (Child-Pugh A) eller moderat nedsat (Child-Pugh B) leverfunktion med
farmakokinetikken hos patienter med normal leverfunktion, blev den orale clearance af
nifedipin reduceret med gennemsnitligt 48 % (Child-Pugh A) og 72 % (Child-Pugh B).
Som følge deraf steg AUC og C
gennemsnitligt med hhv. 93 % og 64 % (Child-Pugh A)
og 253 % og 171 % (Child-Pugh B) sammenlignet med patienter med normal
leverfunktion. Nifedipins farmakokinetik hos patienter med svært nedsat leverfunktion er
ikke undersøgt (se pkt. 4.4).
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle
studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet,
karcinogenicitet samt reproduktions- og udviklingstoksicitet
Det er påvist, at nifedipin medfører teratogenitet i rotter, mus og kaniner, inklusive digitale
uregelmæssigheder, misdannelse af ekstremiteter, kløft i ganen, kløft i brystbenet og
misdannelse af ribbenene.
Digitale uregelmæssigheder og misdannelse af ekstremiteterne er muligvis et resultat af
kompromiteret blodgennemstrømning i livmoderen, men det har også været observeret hos
dyr, der er behandlet efter endt organogenesisperiode med nifedipin alene.
Nifedipinindgift var associeret med en række af embryotoksiske, placentatoksiske og
føtotoksiske virkninger inklusive forkrøblede fostre (rotter, mus, kaniner), små placentae og
underudviklede villi chorii (aber), embryonale og føtale dødsfald samt forlænget graviditet og
nedsat neonatal overlevelse (rotter; ikke undersøgt i andre arter).
Samtlige dosisniveauer, som i dyreforsøgene var associeret med teratogene, embryotoksiske
eller føtotoksiske virkninger, var alle toksiske for moderdyret ved indtil flere gange den
rekommanderede maximumdosis for mennesker.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Magnesiumstearat
Natriumchlorid
Celluloseacetat
Hypromellose
Jernoxid, rød (E 172)
Polyethylenoxid
Macrogol 3350
Hydroxypropylcellulose
Propylenglycol
Opacode S-1-17823, sort blæk
Titandioxid (E171)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
50586_spc.doc
Side 13 af 14
4 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i original emballage for at beskytte mod lys.
6.5
Emballagetyper og pakningsstørrelser
Blister.
6.6
Regler for destruktion og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
EuroPharmaDK
Oddesundvej 39
6715 Esbjerg N
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)
50586
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE
12. juni 2012
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
15. august 2017
50586_spc.doc
Side 14 af 14