13-08-2019
13-08-2019
29-09-2016
B. INDLÆGSSEDDEL
Indlægsseddel: information til brugeren
Actos 15 mg tabletter
Actos 30 mg tabletter
Actos 45 mg tabletter
pioglitazon
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.
Lægen har ordineret Actos til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til
andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som
ikke er nævnt her. Se punkt 4.
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal De vide, før De begynder at tage Actos
Sådan skal De tage Actos
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk
1.
Virkning og anvendelse
Actos indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af
type 2-diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge) hos voksne, når metformin ikke er egnet
eller ikke har haft tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt
udvikler sig i voksenalderen.
Actos hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i Deres blod, hvis De har type 2-diabetes, ved at
hjælpe Deres krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når De har taget Actos i
3-6 måneder, vil Deres læge undersøge, om medicinen virker.
Actos kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt og
motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som supplement til
andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har været i stand til
at kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.
2.
Det skal De vide, før De begynder at tage Actos
Tag ikke Actos
hvis De er allergisk over for pioglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel
(angivet i punkt 6).
hvis De lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.
hvis De har leversygdom.
hvis De har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt vægttab,
kvalme eller opkastning).
hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft.
hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen.
Advarsler og forsigtighedsregler
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Actos (se også punkt 4)
hvis De har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis De er
over 75 år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også
kan forårsage væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.
hvis De lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det
bagerste af øjet).
hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større
sandsynlighed for at blive gravid, fordi De kan få ægløsning igen, når De tager Actos. Hvis
dette er relevant for Dem, skal De anvende sikker prævention, så De undgår uønsket graviditet.
hvis De har problemer med Deres lever eller hjerte. Før De begynder at tage Actos, vil De få
taget en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende.
Nogle patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller
som har haft et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Actos og insulin
samtidig. Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis De oplever tegn på hjertesvigt såsom usædvanlig
åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).
Hvis De tager Actos sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at Deres
blodsukker falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).
De kan også få blodmangel (anæmi).
Knoglebrud
Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, der tog pioglitazon. Deres læge vil
tage dette i betragtning ved planlægning af Deres behandling.
Børn og unge
Actos anbefales ikke til børn og unge under 18 år.
Brug af anden medicin sammen med Actos
Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.
Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.
De kan normalt blive ved med at tage anden medicin, mens De får Actos. Visse typer medicin er dog
særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:
gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)
rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)
Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis De får et af disse lægemidler. De vil få kontrolleret
blodsukkeret for at se, om De skal have ændret dosis af Actos.
Brug af Actos sammen med mad og drikke
De kan tage Deres tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. De skal tage
tabletterne med et glas vand.
Graviditet og amning
Fortæl Deres læge
hvis De er, tror De er eller planlægger at blive gravid.
hvis De ammer eller ønsker at amme Deres barn.
Deres læge vil råde Dem til at stoppe med at tage denne medicin.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Dette lægemiddel vil ikke påvirke Deres evne til at køre bil eller arbejde med maskiner, men vær
forsigtig, hvis De får synsforstyrrelser.
Actos indeholder lactosemonohydrat
Kontakt lægen, før De tager Actos, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.
3.
Sådan skal De tage Actos
Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller
apotekspersonalet.
Den normale start dosis er 1 tablet på 15 mg eller 30 mg pioglitazon en gang daglig. Deres læge kan
øge dosis til maksimalt 45 mg en gang daglig. Deres læge vil fortælle Dem hvilken dosis, De skal tage.
Tal med lægen, hvis De har indtryk af, at effekten af Actos er for svag.
Når Actos tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af sukkersyge (f.eks.
insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil Deres læge give Dem besked på, om
De skal tage en mindre dosis af lægemidlerne.
Deres læge vil bede Dem om at få taget blodprøver periodevis, mens De er i behandling med Actos.
Dette sker for at checke, at Deres lever fungerer normalt.
Hvis De følger en særlig diæt på grund af Deres diabetes, skal De fortsætte med denne diæt, mens De
tager Actos.
De skal tjekke Deres vægt med jævne mellemrum; hvis vægten stiger, underret da Deres læge.
Hvis De har taget for meget Actos
Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller
hvis en anden eller et barn tager Deres medicin. Blodsukkeret kan derved falde til under det normale
niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer
sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.
Hvis De har glemt at tage Actos
Tag Actos dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De imidlertid bare fortsætte med
den næste dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.
Hvis De holder op med at tage Actos
For at opnå den ønskede virkning skal De tage Actos hver dag. Hvis De holder op med at tage Actos,
kan Deres blodsukker stige. Tal med lægen, før De stopper behandlingen.
Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:
Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede) hos
patienter, der tager Actos i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig
vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De
oplever nogle af disse bivirkninger, særligt hvis De er over 65 år.
Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (kan påvirke op til
1 ud af 100 behandlede) hos patienter, der tager Actos. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen,
smerter ved vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse
symptomer, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge.
Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende (kan påvirke
flere end 1 ud af 10 behandlede) hos patienter, der tager Actos i kombination med insulin. Kontakt
hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever denne bivirkning.
Knoglebrud har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede) hos
kvindelige patienter, der tager Actos, og er ligeledes indberettet hos mandlige patienter (hyppighed
kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever
denne bivirkning.
Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet er ligeledes blevet indberettet hos
patienter, der tager Actos (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data). Hvis De får
disse symptomer for første gang, eller hvis de bliver værre, skal De kontakte lægen snarest muligt. De
skal også kontakte Deres læge hurtigst muligt, hvis De allerede har sløret syn, og symptomerne
forværres.
Der er rapporteret om allergiske reaktioner med ukendt hyppighed (kan ikke vurderes ud fra de
tilgængelige data) hos patienter, der tager Actos. Hvis du får en alvorlig allergisk reaktion, herunder
nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg, der kan forårsage vejrtræknings- eller
synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og kontakte en læge så hurtigt som muligt.
Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Actos:
almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede)
luftvejsinfektion
synsforstyrrelser
vægtstigning
følelsesløshed
ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede)
bihulebetændelse (sinuitis)
søvnløshed (insomni)
ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data)
forhøjede leverenzymer
allergiske reaktioner
Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Actos sammen med anden
medicin mod diabetes:
meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 behandlede)
lavt blodsukker (hypoglykæmi)
almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede)
hovedpine
svimmelhed
ledsmerter
impotens
rygsmerter
kortåndethed
let nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel)
luftafgang fra tarmen
ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede)
sukker i urinen, protein i urinen
forhøjede enzymtal
svimmelhed, hvor det føles som om, at verden drejer rundt (vertigo)
svedudbrud
træthed
øget appetit
Indberetning af bivirkninger
Hvis De oplever bivirkninger, bør de tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder
også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan
også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem
anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere
information om sikkerheden af dette lægemiddel.
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den
sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide
medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
Actos indeholder
Aktivt stof: pioglitazon.
Hver Actos 15 mg tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).
Hver Actos 30 mg tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).
Hver Actos 45 mg tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).
Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, hydroxypropylcellulose, carmellosecalcium og
magnesiumstearat. Se punkt 2 ”Actos indeholder lactosemonohydrat”.
Udseende og pakningsstørrelser
Actos 15 mg tabletter er hvide til grålighvide, runde, konvekse tabletter, der er mærkede med
‘15’ på den ene side og ‘ACTOS’ på den anden side.
Actos 30 mg tabletter er hvide til grålighvide, runde, flade tabletter, der er mærkede med ‘30’ på
den ene side og ‘ACTOS’ på den anden side.
Actos 45 mg tabletter er hvide til grålighvide, runde, flade tabletter, der er mærkede med ‘45’ på
den ene side og ‘ACTOS’ på den anden side.
Tabletterne leveres i blisterpakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 eller 196 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Takeda Pharma A/S
Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Danmark
Fremstiller
Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irland.
Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanien.
Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Actos, skal De henvende Dem til den lokale repræsentant
for indehaveren af markedsføringstilladelsen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
takeda-belgium@takeda.com
Lietuva
Eli Lilly Holdings Limited atstovybė
Tel. +370 (5) 2649600
България
Такеда България
Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium
Tél/Tel: +32 2 464 06 11
takeda-belgium@takeda.com
Česká republika
ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 11 11
Malta
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: 0800 825 3325
medinfo@takeda.de
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31 (0) 30 60 25 800
Eesti
Takeda Pharma A/S
Tel: +372 617 7669
Norge
Takeda AS
Tlf: +47 6676 3030
infonorge@takeda.no
Ελλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H
Tel: +43(0)800 20 80 50
España
Lilly S.A.
Tel: + 34 (91) 663 50 00
Polska
Takeda Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 608 13 00
France
Takeda France
Tél: +33 1 46 25 16 16
Portugal
Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 6600
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o
Tel: +385 1 377 88 96
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: +40 21 4023000
Ireland
Takeda Products Ireland Limited
Tel: +353 (0) 1 6420021
Slovenija
Takeda GmbH, Podružnica Slovenija
Tel.+ 386 (0) 59 082 480
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
vistor@vistor.is
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250
Κύπρος
Takeda Pharma A/S
Τηλ: +45 46 77 11 11
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: +46 8 731 28 00
infosweden@takeda.com
Latvija
Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība
Latvijā
Tel: +371 6 7 364 000
United Kingdom
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0)1628 537 900
Denne indlægsseddel blev senest ændret
De kan finde yderligere oplysninger om Actos på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside
http://www.ema.europa.eu.
BILAG IV
VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF
BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE
Videnskabelige konklusioner
Under hensyntagen til PRAC’s vurderingsrapport om PSUR’en/PSUR´erne for glimepirid /
pioglitazonhydrochlorid, metformin / pioglitazon, pioglitazon er CHMP nået frem til følgende
videnskabelige konklusioner:
Indehaveren af markedsføringstilladelsen har tilvejebragt opdateringer om nye oplysninger vedrørende
de vigtige identificerede og de vigtige potentielle risici som anført i oversigten over
sikkerhedsmæssige betænkeligheder. De præsenterede data fra indeværende rapporteringsperiode, har
ikke tilvejebragt nye oplysninger, som ville tillade yderligere reduktion, afbødning eller
karakterisering af disse risici. På baggrund af de forelagte data anses
risikominimeringsforanstaltningerne i den godkendte produktinformation for at være tilstrækkelige for
de anførte sikkerhedsmæssige betænkeligheder.
Som følge af akkumuleringen af data siden gennemførelsen af de yderligere
risikominimeringsforanstaltninger tilsluttede PRAC sig forslaget fra indehaveren af
markedsføringstilladelsen om at fjerne de yderligere risikominimeringsforanstaltninger. Derfor bør
betingelserne eller begrænsningerne med hensyn til sikker og effektiv anvendelse af lægemidlet
opdateres, så de yderligere risikominimeringsforanstaltninger fjernes. Risikostyringsplanen er blevet
opdateret i overensstemmelse med dette.
CHMP tilslutter sig PRAC’s videnskabelige konklusioner.
Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne
På baggrund af de videnskabelige konklusioner for glimepirid / pioglitazonhydrochlorid, metformin /
pioglitazon, pioglitazon er CHMP af den opfattelse, at benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de
lægemidler, der indeholder glimepirid / pioglitazonhydrochlorid, metformin / pioglitazon, pioglitazon,
forbliver uændret under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.
CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.
BILAG I
PRODUKTRESUME
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
Actos 15 mg tabletter
Actos 30 mg tabletter
Actos 45 mg tabletter
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Actos 15 mg tabletter
Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver tablet indeholder 92,87 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).
Actos 30 mg tabletter
Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver tablet indeholder 76,34 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).
Actos 45 mg tabletter
Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på
Hver tablet indeholder 114,51 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Tablet.
Actos 15 mg tabletter
Tabletterne er hvide til grålig hvide, runde, konvekse og mærket med ‘15’ på den ene side og
‘ACTOS’ på den anden side.
Actos 30 mg tabletter
Tabletterne er hvide til grålig hvide, runde, flade og mærket med ‘30’ på den ene side og ‘ACTOS’ på
den anden side.
Actos 45 mg tabletter
Tabletterne er hvide til grålig hvide, runde, flade og mærket med ‘45’ på den ene side og ‘ACTOS’ på
den anden side.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som
beskrevet nedenfor:
som monoterapi:
hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og
motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans
som oral kombinationsbehandling, sammen med
metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk
kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis
sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med
sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der
udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret
som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med
metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med
utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.
Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med type
2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er
uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).
Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at
vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA
). Hos patienter, der ikke
udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved
længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller
bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).
4.2
Dosering og administration
Dosering
Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist
op til 45 mg dagligt.
I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingen er
påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.
Særlige populationer
Ældre
Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen
med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med
insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).
Nedsat nyrefunktion
Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance
4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon
ikke anvendes til denne patientkategori.
Nedsat leverfunktion
Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pædiatrisk population
Actos sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.
Administration
Pioglitazon-tabletter indtages per os en gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid.
Tabletterne skal tages med et glas vand.
4.3
Kontraindikationer
Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:
overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i
pkt. 6.1
hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)
nedsat leverfunktion
diabetisk ketoacidose
blærecancer i anamnesen
ikke udredt makroskopisk hæmaturi
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Ødemer og hjerteinsufficiens
Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved
behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks.
tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte
med den laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og
symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat
kardiel arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af
hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor
pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør
observeres for på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon
bruges i kombination med insulin. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention,
kan samtidig indgift måske øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om
perifere ødemer og hjertesvigt hos patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og
non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør
seponeres, hvis der opstår en forværring i kardiel status.
En studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med
type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til
eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne studie viste et øget antal
rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed i studien.
Ældre
Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær
hjerteinsufficiens.
I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet
mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.
Blærecancer
Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med
pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos
10.212 patienter, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p = 0,029). Efter eksklusion af de patienter,
som var blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af
blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.
Epidemiologiske studier har også antydet en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter
behandlet med pioglitazon, selv om ikke alle studier fandt en statistisk signifikant øget risiko
Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici
omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,
eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i
bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling
med pioglitazon.
Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk
hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.
Monitorering af leverfunktion
Der er været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing studier
(se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige
mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for
igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke
igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT > 2,5 x øvre normal grænse) eller hos
patienter med tegn på leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det,
at leverenzymer monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering. Hvis
ALAT-niveauer øges til 3 x den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør
leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 x den
øvre normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på
leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed,
anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal
fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af
laboratorieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.
Vægtøgning
I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes
fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være
et symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er
diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.
Hæmatologi
Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ
reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer
blev observeret for metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative reduktioner) og i
mindre grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2 % og hæmatokrit 1-3,2 % relative
reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende studier med pioglitazon.
Hypoglykæmi
Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i
kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en
konsekvens af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof
eller insulin.
Øjenlidelser
I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret
nye tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af
disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte
sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på
muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I
disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.
Andre
I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,
dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter på pioglitazon og 7.400 patienter på
komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.
Der blev observeret frakturer hos 2,6 % af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,
sammenlignet med hos 1,7 % af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget
hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med
komparator (1,5 %).
Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet
med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en
komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette
datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.
I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %;
1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til
sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter,
som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev
behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).
Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og
kvinder.
Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter med
pioglitazon (se pkt. 4.8).
Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med
polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive
gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at
blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).
Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af CYP2C8-hæmmere (f.eks.
gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er nødvendig.
Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i diabetesbehandlingen
bør overvejes (se pkt. 4.5).
Actos-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med hereditær
galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Interaktionsstudier har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik
eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig indgivelse af
pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik. Studier
hosmennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare CYP1A, CYP2C8/9 og CYP3A4.
In vitr-studier har ikke vist hæmning af nogen CYP-undertyper. Interaktion med præparater, der
metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumblokkere og
HMGCoA-reduktasehæmmere, kan ikke forventes.
Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af
CYP2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning
i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når
gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se
pkt. 4.4).
Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8)
har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal
øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes
(se pkt. 4.4).
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Graviditet
Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under
en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev
tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget
insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til
fostrets vækst reduceres. Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon
bør ikke anvendes hos gravide.
Amning
Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon
udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.
Fertilitet
I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
Actos påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller
betjener maskiner.
4.8
Bivirkninger
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (> 0,5 %) placebo, og som er rapporteret med mere end
et isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter
MedDRA-terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret
som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000
til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke
estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt systemorganklasse er bivirkningerne
opstillet efter faldende hyppighed efterfulgt af faldende alvorlighed.
Bivirkning
Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger
Mono-
terapi
Kombinationsbehandling
med
metformin
med
sulfonyl-
urea
med
metformin
og sulfonyl-
urea
med insulin
Infektioner og
parasitære
sygdomme
Bivirkning
Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger
Mono-
terapi
Kombinationsbehandling
med
metformin
med
sulfonyl-
urea
med
metformin
og sulfonyl-
urea
med insulin
øvre
luftvejsinfektion
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
bronkitis
almindelig
sinuitis
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
Benigne,
maligne og
uspecificerede
tumorer
(inklusive cyster
og polypper)
blærecancer
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
Blod og
lymfesystem
anæmi
almindelig
Immunsystemet
overfølsomhed
og allergiske
reaktioner
Ikke kendt
Ikke kendt
Ikke kendt
Ikke kendt
Ikke kendt
Metabolisme og
ernæring
hypoglykæmi
ikke
almindelig
meget
almindelig
almindelig
øget appetit
ikke
almindelig
Nervesystemet
hypæstesi
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
hovedpine
almindelig
ikke
almindelig
svimmelhed
almindelig
insomni
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
ikke
almindelig
Øjne
synsforstyrrelser
almindelig
almindelig
ikke
almindelig
makulaødem
ikke kendt
ikke kendt
ikke kendt
ikke kendt
ikke kendt
Øre og labyrint
vertigo
ikke
almindelig
Hjerte
hjerte-
insufficiens
almindelig
Luftveje, thorax
og mediastinum
dyspnø
almindelig
Bivirkning
Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger
Mono-
terapi
Kombinationsbehandling
med
metformin
med
sulfonyl-
urea
med
metformin
og sulfonyl-
urea
med insulin
Mave-tarm-
kanalen
flatulens
ikke
almindelig
almindelig
Hud og
subkutane væv
svedudbrud
ikke
almindelig
Knogler, led,
muskler og
bindevæv
knoglefraktur
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
artralgi
almindelig
almindelig
almindelig
rygsmerter
almindelig
Nyrer og
urinveje
hæmaturi
almindelig
glukosuri
ikke
almindelig
proteinuri
ikke
almindelig
Det
reproduktive
system og
mammae
erektil
dysfunktion
almindelig
Almene
symptomer og
reaktioner på
administrations-
stedet
ødemer
meget
almindelig
træthed
ikke
almindelig
Undersøgelser
øget vægt
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
almindelig
forhøjet
kreatinkinase
almindelig
forhøjet laktat-
dehydrogenase
ikke
almindelig
forhøjet alanin-
aminotransferase
ikke kendt
ikke kendt
ikke kendt
ikke kendt
ikke kendt
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med
pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.
Synsforstyrrelser er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til
ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en
forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.
I kontrollerede kliniske studier er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved
pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men
var forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med
betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved
kombinationsbehandling med insulin 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte
imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette
studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne
under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var
incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er
rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når
pioglitazon bruges i kombination med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens (se
pkt. 4.4).
Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,
komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den
pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev
behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog
pioglitazon (2,6 %) sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer
hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %).
I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %) af de pioglitazonbehandlede
kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %) af de
kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer
hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %). Der er
efter markedsføring indberettet knoglefrakturer hos både mandlige og kvindelige patienter (se
pkt. 4.4).
Der blev rapporteret ødemer hos 6-9 % af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i
kontrollerede kliniske studier. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper (sulfonylurinstof,
metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og krævede
sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.
I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige
vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i
den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I studier med kombinationsbehandling medførte
pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på
2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne
medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og
metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.
I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange
den øvre normalgrænse, den samme som med placebo, men mindre end det observerede i
sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af
leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon.
Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær
dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været rapporteret tilfælde med letal udgang, er
kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at
indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på
45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv
dage var ikke associeret med nogle symptomer.
Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin. Tilfælde af
overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin,
ATC-kode: A10BG03.
Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke
via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der
medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at
behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering
af glukose i tilfælde af insulinresistens.
Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes
mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og
postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet
med gliclazid begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge hvornår
behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA
8,0 % efter de første seks måneders
behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med
gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som
< 8,0 %) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med
50 % af patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med kombinationsbehandling
sammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste
glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA
fra baseline), at de var omtrentlig de
samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA
i løbet af det
andet år skete, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.
I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en
tre måneders insulinoptimeringsperiode, randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.
Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA
på 0,45 % sammenlignet
med de patienter, der fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de
pioglitazon behandlede.
En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.
Kliniske studier af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.
Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet
sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.
Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers
klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.
Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale
fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af
en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer
af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med
placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.
I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie
fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.
Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,
mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon
såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede
og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi
og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.
I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, med 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og
betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til
eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en
gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en
tredjedel af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at
kunne deltage i forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt,
slagtilfælde, perkutan kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom,
koronar arteriel sygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne
havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og omkring 20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen
af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle
patienterne (95 %) var i behandling med lægemidler for kardiovaskulær sygdom (betablokkere,
angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumantagonister,
nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre, statiner og fibrater).
Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel
dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar
revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en langtids
kardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning
og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af
studier med Actos hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus
(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
Absorption
Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af
uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i
plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering.
Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen
påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.
Fordeling
Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.
Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).
Biotransformation
Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske
methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via CYP2C8, selvom andre isoformer kan være involveret i
mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når aktivitet,
koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III
ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,
mens den relative effekt af M-II er minimal.
In vitro-studier har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen CYP-undertyper. Der
sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare CYP-isoenzymer 1A, 2C8/9 og 3A4 hos mennesket.
Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller
farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en
øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af
pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) eller rifampicin (en inducer af CYP2C8) (se
pkt. 4.5).
Elimination
Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del
hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en
lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid
for uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter
16-23 timer.
Ældre
Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.
Patienter med nedsat nyrefunktion
Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter
lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er
den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.
Patienter med nedsat leverfunktion
Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic
clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,
excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.
Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i
forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer
4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket
fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den
maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved
reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.
Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsstudier in vivo
og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i
urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.
Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det
mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders
mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af
hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen
signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede
det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske
forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for
mennesker.
Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos
hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.
I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner
øgedes tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.
Miljørisikovurdering
Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Carmellosecalcium
Hydroxypropylcellulose
Lactosemonohydrat
Magnesiumstearat
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år.
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
Aluminium/aluminium-blisterpakninger, pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 og
196 tabletter.
Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for bortskaffelse og anden håndtering
Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Takeda Pharma A/S
Dybendal Alle 10
DK-2630 Taastrup
Danmark
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/00/150/001
EU/1/00/150/002
EU/1/00/150/003
EU/1/00/150/004
EU/1/00/150/005
EU/1/00/150/006
EU/1/00/150/007
EU/1/00/150/008
EU/1/00/150/009
EU/1/00/150/010
EU/1/00/150/011
EU/1/00/150/012
EU/1/00/150/013
EU/1/00/150/014
EU/1/00/150/015
EU/1/00/150/016
EU/1/00/150/017
EU/1/00/150/018
EU/1/00/150/019
EU/1/00/150/020
EU/1/00/150/021
EU/1/00/150/022
EU/1/00/150/023
EU/1/00/150/024
EU/1/00/150/025
EU/1/00/150/026
EU/1/00/150/027
EU/1/00/150/028
EU/1/00/150/029
EU/1/00/150/030
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 13.10.2000
Dato for seneste fornyelse: 31.08.2010
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
30 Churchill Place
Canary Wharf
London E14 5EU
United Kingdom
An agency of the European Union
Telephone
+44 (0)20 3660 6000
Facsimile
+44 (0)20 3660 5555
Send a question via our website
www.ema.europa.eu/contact
© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/330743/2016
EMEA/H/C/000285
EPAR - sammendrag for offentligheden
Actos
pioglitazon
Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Actos.
Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede
frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om,
hvordan Actos skal anvendes.
Hvad er Actos?
Actos er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof pioglitazon. Det fås som tabletter (15, 30 og
45 mg).
Hvad anvendes Actos til?
Actos anvendes til behandling af type 2-diabetes hos voksne (på 18 år og derover), især overvægtige.
Det anvendes sammen med diæt og motion på følgende måder:
som enebehandling til patienter, hos hvem metformin (et andet lægemiddel mod diabetes) ikke er
egnet
i kombination med metformin til patienter, som ikke er tilfredsstillende reguleret med metformin
alene, eller sammen med et sulfonylurinstof (en anden type lægemiddel mod diabetes), hvor
metformin ikke er egnet til patienter, som ikke er tilfredsstillende reguleret med et sulfonylurinstof
alene
sammen med både metformin og et sulfonylurinstof hos patienter, som ikke reguleres
tilfredsstillende, selv om de tager to lægemidler gennem munden
sammen med insulin, til patienter, som ikke er tilfredsstillende reguleret med insulin alene, og som
ikke kan tage metformin.
Lægemidlet udleveres kun efter recept.
Actos
EMA/330743/2016
Side 2/3
Hvordan anvendes Actos?
Den anbefalede startdosis af Actos er 15 eller 30 mg en gang dagligt. Denne dosis skal muligvis øges
efter én til to uger til en dosis på op til 45 mg én gang om dagen, hvis der er behov for en bedre
kontrol af glukosekoncentrationen (blodsukkerkoncentrationen) i blodet. Tabletterne bør sluges med
vand.
Behandlingen med Actos skal tages op til fornyet vurdering efter tre til seks måneder og afbrydes hos
patienter, der ikke får tilstrækkelig gavn af behandlingen. Lægen skal ved efterfølgende kontroller
bekræfte, at patienten stadig får gavn af behandlingen.
Hvordan virker Actos?
Ved type 2-sukkersyge producerer bugspytkirtlen enten ikke nok insulin til at regulere blodsukkeret,
eller også er kroppen ikke i stand til at udnytte insulinet tilstrækkeligt. Det aktive stof i Actos,
pioglitazon, gør (fedt-, muskel- og lever)cellerne mere følsomme over for insulin, hvilket betyder, at
kroppen bedre udnytter den insulin, den selv danner. Derved reduceres mængden af blodglukose, og
dette medvirker til at regulere type 2-diabetes.
Hvordan blev Actos undersøgt?
Actos er blevet sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling), metformin og gliclazid (et
sulfonylurinstof) i en række undersøgelser. I visse undersøgelser så man også på kombinationen af
Actos med et sulfonylurinstof, insulin eller metformin eller med kombinationen af metformin og et
sulfonylurinstof. Desuden blev der gennemført yderligere undersøgelser af langtidsanvendelsen af
Actos. Næsten 7 000 patienter fik Actos i alle undersøgelserne tilsammen. I undersøgelserne måltes
mængden i blodet af et stof kaldet glykosyleret hæmoglobin (HbA1c), som viser, hvor godt
blodglukosen er reguleret.
Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Actos?
Actos førte til et fald i mængden af HbA1c, hvilket viser, at blodglukoseniveauerne var blevet reduceret
ved doser a 15, 30 og 45 mg. Actos anvendt alene viste sig at være lige så effektivt som metformin og
gliclazid. Actos forbedrede også den regulering af blodglukosen, som opnås ved type 2-diabetes, når
det blev føjet til en eksisterende behandling med et sulfonylurinstof, insulin eller metformin eller til
kombinationen af metformin og et sulfonylurinstof.
Hvilken risiko er der forbundet med Actos?
De hyppigste bivirkninger ved Actos (som optræder hos mellem 1 og 10 patienter ud af 100) er
infektioner i de øvre luftveje (forkølelse), hypoæstesi (nedsat følesans), synsforstyrrelser,
knoglefrakturer og vægtforøgelse. Hvis Actos anvendes i kombination med andre lægemidler mod
diabetes, kan der forekomme andre bivirkninger. Den fuldstændige liste over alle de indberettede
bivirkninger ved Actos fremgår af indlægssedlen.
Actos må ikke anvendes til patienter, som har problemer med deres lever, patienter, som har
hjerteinsufficiens (når hjertet ikke fungerer så godt, som det burde), eller patienter med diabetisk
ketoacidose (en komplikation ved diabetes). Det må heller ikke anvendes til patienter, som har eller
har haft blærekræft, eller som har blod i urinen, der endnu ikke er blevet nærmere undersøgt. Den
fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.
Actos
EMA/330743/2016
Side 3/3
Hvorfor blev Actos godkendt?
CHMP besluttede, at fordelene ved Actos opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af
markedsføringstilladelse.
Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv
anvendelse af Actos?
Virksomheden, der markedsfører Actos, skal udarbejde oplysningsmateriale til de læger, der ordinerer
lægemidlet. Materialet skal redegøre for den mulige risiko for hjertesvigt og blærekræft ved
lægemidler, der indeholder pioglitazon, kriterier for udvælgelse af patienterne og behovet for
regelmæssig gennemgang og indstilling af behandlingen, hvis patienten ikke længere har gavn af den.
I produktresuméet og indlægssedlen er der desuden indføjet anbefalinger og forholdsregler, som
sundhedspersonale og patienter skal følge med henblik på sikker og effektiv anvendelse af Actos.
Andre oplysninger om Actos:
Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske
Union for Actos den 13. oktober 2000.
Den fuldstændige EPAR for Actos findes på agenturets websted under:
ema.europa.eu/Find
medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere
oplysninger om behandling med Actos, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller
kontakte din læge eller dit apotek.
Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2016.