Actos

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: information til brugeren

Actos 15 mg tabletter

Actos 30 mg tabletter

Actos 45 mg tabletter

pioglitazon

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Actos til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Actos

Sådan skal De tage Actos

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

1.

Virkning og anvendelse

Actos indeholder pioglitazon. Det er medicin mod sukkersyge og anvendes til behandling af

type 2-diabetes mellitus (ikke-insulinkrævende sukkersyge) hos voksne, når metformin ikke er egnet

eller ikke har haft tilstrækkelig virkning. Type 2-diabetes mellitus er den diabetesform, der normalt

udvikler sig i voksenalderen.

Actos hjælper med at kontrollere sukkerniveauet i Deres blod, hvis De har type 2-diabetes, ved at

hjælpe Deres krop til bedre at udnytte den insulin, kroppen producerer. Når De har taget Actos i

3-6 måneder, vil Deres læge undersøge, om medicinen virker.

Actos kan anvendes alene til patienter, som ikke er i stand til at tage metformin, og hos hvem diæt og

motion ikke har været i stand til at kontrollere blodsukkeret, eller det kan anvendes som supplement til

andre lægemidler (såsom metformin, sulfonylurinstof eller insulin), hvis disse ikke har været i stand til

at kontrollere blodsukkeret tilstrækkeligt.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Actos

Tag ikke Actos

hvis De er allergisk over for pioglitazon eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(angivet i punkt 6).

hvis De lider af hjertesvigt eller tidligere har haft hjertesvigt.

hvis De har leversygdom.

hvis De har haft diabetisk ketoacidose (en komplikation ved diabetes, der giver hurtigt vægttab,

kvalme eller opkastning).

hvis De har eller nogensinde har haft blærekræft.

hvis De har blod i urinen, og Deres læge ikke har undersøgt årsagen.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Actos (se også punkt 4)

hvis De har vand i kroppen (ødemer) eller har problemer med hjertesvigt, specielt hvis De er

over 75 år. Hvis De tager antiinflammatoriske (betændelseshæmmende) lægemidler, som også

kan forårsage væskeophobning og hævelse, skal De også fortælle det til lægen.

hvis De lider af en særlig diabetisk øjenlidelse, som hedder makulaødem (væskeansamling i det

bagerste af øjet).

hvis De har cyster på æggestokkene (polycystisk ovariesyndrom). Der kan være større

sandsynlighed for at blive gravid, fordi De kan få ægløsning igen, når De tager Actos. Hvis

dette er relevant for Dem, skal De anvende sikker prævention, så De undgår uønsket graviditet.

hvis De har problemer med Deres lever eller hjerte. Før De begynder at tage Actos, vil De få

taget en blodprøve til kontrol af leverfunktionen. Denne kontrol skal måske udføres løbende.

Nogle patienter, som har haft type 2-diabetes i mange år og samtidig har hjertesygdom, eller

som har haft et slagtilfælde, har udviklet hjertesvigt, når de blev behandlet med Actos og insulin

samtidig. Kontakt lægen hurtigst muligt, hvis De oplever tegn på hjertesvigt såsom usædvanlig

åndenød, hurtig vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer).

Hvis De tager Actos sammen med anden diabetesmedicin, er der en større risiko for, at Deres

blodsukker falder til under det normale niveau (hypoglykæmi).

De kan også få blodmangel (anæmi).

Knoglebrud

Der er set et øget antal knoglebrud hos patienter, særligt kvinder, der tog pioglitazon. Deres læge vil

tage dette i betragtning ved planlægning af Deres behandling.

Børn og unge

Actos anbefales ikke til børn og unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Actos

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

De kan normalt blive ved med at tage anden medicin, mens De får Actos. Visse typer medicin er dog

særlig tilbøjelige til at påvirke blodsukkeret:

gemfibrozil (til at sænke kolesteroltallet)

rifampicin (mod tuberkulose og andre infektioner)

Fortæl det til lægen eller på apoteket, hvis De får et af disse lægemidler. De vil få kontrolleret

blodsukkeret for at se, om De skal have ændret dosis af Actos.

Brug af Actos sammen med mad og drikke

De kan tage Deres tabletter i forbindelse med et måltid, men det er ikke nødvendigt. De skal tage

tabletterne med et glas vand.

Graviditet og amning

Fortæl Deres læge

hvis De er, tror De er eller planlægger at blive gravid.

hvis De ammer eller ønsker at amme Deres barn.

Deres læge vil råde Dem til at stoppe med at tage denne medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Dette lægemiddel vil ikke påvirke Deres evne til at køre bil eller arbejde med maskiner, men vær

forsigtig, hvis De får synsforstyrrelser.

Actos indeholder lactosemonohydrat

Kontakt lægen, før De tager Actos, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Actos

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den normale start dosis er 1 tablet på 15 mg eller 30 mg pioglitazon en gang daglig. Deres læge kan

øge dosis til maksimalt 45 mg en gang daglig. Deres læge vil fortælle Dem hvilken dosis, De skal tage.

Tal med lægen, hvis De har indtryk af, at effekten af Actos er for svag.

Når Actos tages sammen med andre lægemidler, der anvendes til behandling af sukkersyge (f.eks.

insulin, chlorpropamid, glibenclamid, gliclazid, tolbutamid), vil Deres læge give Dem besked på, om

De skal tage en mindre dosis af lægemidlerne.

Deres læge vil bede Dem om at få taget blodprøver periodevis, mens De er i behandling med Actos.

Dette sker for at checke, at Deres lever fungerer normalt.

Hvis De følger en særlig diæt på grund af Deres diabetes, skal De fortsætte med denne diæt, mens De

tager Actos.

De skal tjekke Deres vægt med jævne mellemrum; hvis vægten stiger, underret da Deres læge.

Hvis De har taget for meget Actos

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis De ved en fejltagelse har taget for mange tabletter, eller

hvis en anden eller et barn tager Deres medicin. Blodsukkeret kan derved falde til under det normale

niveau og kan bringes til at stige igen ved indtagelse af sukker. Det anbefales, at De altid medbringer

sukkerknalder, slik, kiks eller sød frugtjuice.

Hvis De har glemt at tage Actos

Tag Actos dagligt som foreskrevet. Hvis De glemmer en dosis, skal De imidlertid bare fortsætte med

den næste dosis som normalt. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Hvis De holder op med at tage Actos

For at opnå den ønskede virkning skal De tage Actos hver dag. Hvis De holder op med at tage Actos,

kan Deres blodsukker stige. Tal med lægen, før De stopper behandlingen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Patienterne har især oplevet følgende alvorlige bivirkninger:

Hjertesvigt har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede) hos

patienter, der tager Actos i kombination med insulin. Symptomerne er usædvanlig åndenød, hurtig

vægtstigning eller lokale væskeansamlinger (ødemer). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De

oplever nogle af disse bivirkninger, særligt hvis De er over 65 år.

Blærekræft forekommer med hyppigheden "ikke almindelig" (kan påvirke op til

1 ud af 100 behandlede) hos patienter, der tager Actos. Tegn og symptomer omfatter blod i urinen,

smerter ved vandladning eller en pludselig vandladningstrang. Hvis De oplever nogen af disse

symptomer, skal De hurtigst muligt kontakte Deres læge.

Lokale væskeansamlinger (ødemer) har ligeledes været meget almindeligt forekommende (kan påvirke

flere end 1 ud af 10 behandlede) hos patienter, der tager Actos i kombination med insulin. Kontakt

hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever denne bivirkning.

Knoglebrud har været almindeligt forekommende (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede) hos

kvindelige patienter, der tager Actos, og er ligeledes indberettet hos mandlige patienter (hyppighed

kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data). Kontakt hurtigst muligt Deres læge, hvis De oplever

denne bivirkning.

Synsforstyrrelser på grund af hævelse (eller væske) bagest i øjet er ligeledes blevet indberettet hos

patienter, der tager Actos (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data). Hvis De får

disse symptomer for første gang, eller hvis de bliver værre, skal De kontakte lægen snarest muligt. De

skal også kontakte Deres læge hurtigst muligt, hvis De allerede har sløret syn, og symptomerne

forværres.

Der er rapporteret om allergiske reaktioner med ukendt hyppighed (kan ikke vurderes ud fra de

tilgængelige data) hos patienter, der tager Actos. Hvis du får en alvorlig allergisk reaktion, herunder

nældefeber og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg, der kan forårsage vejrtræknings- eller

synkebesvær, skal du afbryde behandlingen og kontakte en læge så hurtigt som muligt.

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Actos:

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede)

luftvejsinfektion

synsforstyrrelser

vægtstigning

følelsesløshed

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede)

bihulebetændelse (sinuitis)

søvnløshed (insomni)

ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra de tilgængelige data)

forhøjede leverenzymer

allergiske reaktioner

Andre bivirkninger, der er forekommet hos nogle patienter, når de har taget Actos sammen med anden

medicin mod diabetes:

meget almindelige (kan påvirke mere end 1 ud af 10 behandlede)

lavt blodsukker (hypoglykæmi)

almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 10 behandlede)

hovedpine

svimmelhed

ledsmerter

impotens

rygsmerter

kortåndethed

let nedsat antal røde blodlegemer (blodmangel)

luftafgang fra tarmen

ikke almindelige (kan påvirke op til 1 ud af 100 behandlede)

sukker i urinen, protein i urinen

forhøjede enzymtal

svimmelhed, hvor det føles som om, at verden drejer rundt (vertigo)

svedudbrud

træthed

øget appetit

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør de tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Actos indeholder

Aktivt stof: pioglitazon.

Hver Actos 15 mg tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hver Actos 30 mg tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hver Actos 45 mg tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, hydroxypropylcellulose, carmellosecalcium og

magnesiumstearat. Se punkt 2 ”Actos indeholder lactosemonohydrat”.

Udseende og pakningsstørrelser

Actos 15 mg tabletter er hvide til grålighvide, runde, konvekse tabletter, der er mærkede med

‘15’ på den ene side og ‘ACTOS’ på den anden side.

Actos 30 mg tabletter er hvide til grålighvide, runde, flade tabletter, der er mærkede med ‘30’ på

den ene side og ‘ACTOS’ på den anden side.

Actos 45 mg tabletter er hvide til grålighvide, runde, flade tabletter, der er mærkede med ‘45’ på

den ene side og ‘ACTOS’ på den anden side.

Tabletterne leveres i blisterpakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 eller 196 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danmark

Fremstiller

Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Irland.

Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas (Madrid), Spanien.

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om Actos, skal De henvende Dem til den lokale repræsentant

for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Lietuva

Eli Lilly Holdings Limited atstovybė

Tel. +370 (5) 2649600

България

Такеда България

Тел.: + 359 2 958 27 36; + 359 2 958 15 29

Luxembourg/Luxemburg

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Česká republika

ELI LILLY ČR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Magyarország

Lilly Hungária Kft.

Tel: + 36 1 328 5100

Danmark

Takeda Pharma A/S

Tlf: +45 46 77 11 11

Malta

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Deutschland

Takeda GmbH

Tel: 0800 825 3325

medinfo@takeda.de

Nederland

Eli Lilly Nederland B.V.

Tel: + 31 (0) 30 60 25 800

Eesti

Takeda Pharma A/S

Tel: +372 617 7669

Norge

Takeda AS

Tlf: +47 6676 3030

infonorge@takeda.no

Ελλάδα

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.

Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich

Takeda Pharma Ges.m.b.H

Tel: +43(0)800 20 80 50

España

Lilly S.A.

Tel: + 34 (91) 663 50 00

Polska

Takeda Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 608 13 00

France

Takeda France

Tél: +33 1 46 25 16 16

Portugal

Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351 21 412 6600

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o

Tel: +385 1 377 88 96

România

Eli Lilly România S.R.L.

Tel: +40 21 4023000

Ireland

Takeda Products Ireland Limited

Tel: +353 (0) 1 6420021

Slovenija

Takeda GmbH, Podružnica Slovenija

Tel.+ 386 (0) 59 082 480

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

vistor@vistor.is

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 (2) 20 602 600

Italia

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Suomi/Finland

Oy Eli Lilly Finland Ab

Puh/Tel: + 358 (0)9 8545250

Κύπρος

Takeda Pharma A/S

Τηλ: +45 46 77 11 11

Sverige

Takeda Pharma AB

Tel: +46 8 731 28 00

infosweden@takeda.com

Latvija

Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība

Latvijā

Tel: +371 6 7 364 000

United Kingdom

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0)1628 537 900

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere oplysninger om Actos på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC’s vurderingsrapport om PSUR’en/PSUR´erne for glimepirid /

pioglitazonhydrochlorid, metformin / pioglitazon, pioglitazon er CHMP nået frem til følgende

videnskabelige konklusioner:

Indehaveren af markedsføringstilladelsen har tilvejebragt opdateringer om nye oplysninger vedrørende

de vigtige identificerede og de vigtige potentielle risici som anført i oversigten over

sikkerhedsmæssige betænkeligheder. De præsenterede data fra indeværende rapporteringsperiode, har

ikke tilvejebragt nye oplysninger, som ville tillade yderligere reduktion, afbødning eller

karakterisering af disse risici. På baggrund af de forelagte data anses

risikominimeringsforanstaltningerne i den godkendte produktinformation for at være tilstrækkelige for

de anførte sikkerhedsmæssige betænkeligheder.

Som følge af akkumuleringen af data siden gennemførelsen af de yderligere

risikominimeringsforanstaltninger tilsluttede PRAC sig forslaget fra indehaveren af

markedsføringstilladelsen om at fjerne de yderligere risikominimeringsforanstaltninger. Derfor bør

betingelserne eller begrænsningerne med hensyn til sikker og effektiv anvendelse af lægemidlet

opdateres, så de yderligere risikominimeringsforanstaltninger fjernes. Risikostyringsplanen er blevet

opdateret i overensstemmelse med dette.

CHMP tilslutter sig PRAC’s videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for glimepirid / pioglitazonhydrochlorid, metformin /

pioglitazon, pioglitazon er CHMP af den opfattelse, at benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de

lægemidler, der indeholder glimepirid / pioglitazonhydrochlorid, metformin / pioglitazon, pioglitazon,

forbliver uændret under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Actos 15 mg tabletter

Actos 30 mg tabletter

Actos 45 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Actos 15 mg tabletter

Hver tablet indeholder 15 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 92,87 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Actos 30 mg tabletter

Hver tablet indeholder 30 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 76,34 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Actos 45 mg tabletter

Hver tablet indeholder 45 mg pioglitazon (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Hver tablet indeholder 114,51 mg lactosemonohydrat (se pkt. 4.4).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Actos 15 mg tabletter

Tabletterne er hvide til grålig hvide, runde, konvekse og mærket med ‘15’ på den ene side og

‘ACTOS’ på den anden side.

Actos 30 mg tabletter

Tabletterne er hvide til grålig hvide, runde, flade og mærket med ‘30’ på den ene side og ‘ACTOS’ på

den anden side.

Actos 45 mg tabletter

Tabletterne er hvide til grålig hvide, runde, flade og mærket med ‘45’ på den ene side og ‘ACTOS’ på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Pioglitazon er indiceret som andet- eller tredjevalgsbehandling af type 2-diabetes mellitus som

beskrevet nedenfor:

som monoterapi:

hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter), der er utilstrækkeligt reguleret via diæt og

motion, og for hvem metformin ikke er velegnet på grund af kontraindikationer eller intolerans

som oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med utilstrækkelig glykæmisk

kontrol på metformin-monoterapi på trods af maksimalt tolereret metformindosis

sulfonylurinstof hos voksne patienter med utilstrækkelig glykæmisk kontrol på monoterapi med

sulfonylurinstof på trods af maksimalt tolereret sulfonylurinstofdosis; dog kun hos patienter, der

udviser intolerans over for metformin, eller for hvem metformin er kontraindiceret

som trippel oral kombinationsbehandling, sammen med

metformin og sulfonylurinstof hos voksne patienter (specielt overvægtige patienter) med

utilstrækkelig glykæmisk kontrol på trods af oral kombinationsbehandling med to præparater.

Pioglitazon er også indiceret til kombinationsbehandling med insulin hos voksne patienter med type

2-diabetes mellitus, der har utilstrækkelig glykæmisk kontrol med insulin, og for hvem metformin er

uhensigtsmæssig på grund af kontraindikationer eller intolerans (se pkt. 4.4).

Efter påbegyndelse af behandling med pioglitazon bør patienten monitoreres efter 3-6 måneder for at

vurdere, om behandlingsresponset er acceptabelt (f.eks. reduktion i HbA

). Hos patienter, der ikke

udviser et acceptabelt respons, bør pioglitazon seponeres. I lyset af de potentielle risici ved

længerevarende behandling bør den ordinerende læge ved efterfølgende rutinemæssige kontroller

bekræfte den kliniske fordel ved pioglitazon (se pkt. 4.4).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Pioglitazonbehandling kan initieres med 15 mg eller 30 mg én gang dagligt. Dosis kan øges gradvist

op til 45 mg dagligt.

I kombination med insulin kan den aktuelle insulindosis fortsættes, efter pioglitazonbehandlingen er

påbegyndt. Hvis patienten oplever hypoglykæmi, bør insulindosis reduceres.

Særlige populationer

Ældre

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Lægen bør starte behandlingen

med den laveste dosis og øge dosis gradvist, særligt når pioglitazon anvendes i kombination med

insulin (se pkt. 4.4 Ødemer og hjerteinsufficiens).

Nedsat nyrefunktion

Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion (kreatininclearance

4 ml/min) (se pkt. 5.2). Der er ingen tilgængelige data fra dialysepatienter, og derfor bør pioglitazon

ikke anvendes til denne patientkategori.

Nedsat leverfunktion

Pioglitazon bør ikke anvendes hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3 og 4.4).

Pædiatrisk population

Actos sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Administration

Pioglitazon-tabletter indtages per os en gang dagligt alene eller i forbindelse med et måltid.

Tabletterne skal tages med et glas vand.

4.3

Kontraindikationer

Pioglitazon er kontraindiceret hos patienter med:

overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1

hjerteinsufficiens eller hjerteinsufficiens i anamnesen (NYHA-klasse I til IV)

nedsat leverfunktion

diabetisk ketoacidose

blærecancer i anamnesen

ikke udredt makroskopisk hæmaturi

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ødemer og hjerteinsufficiens

Pioglitazon kan forårsage væskeretention, hvilket kan forværre eller forårsage hjerteinsufficiens. Ved

behandling af patienter, der har mindst én risikofaktor for udvikling af hjerteinsufficiens (f.eks.

tidligere hjerteinfarkt, symptomgivende koronararteriesygdom eller ældre patienter), bør lægen starte

med den laveste dosis, som derefter øges gradvist. Patienterne bør observeres med henblik på tegn og

symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer; dette gælder især patienter med nedsat

kardiel arbejdskapacitet. Efter markedsføringen har der været spontant indrapporterede tilfælde af

hjerteinsufficiens, hvor pioglitazon har været anvendt i kombination med insulin, eller hvor

pioglitazon har været anvendt hos patienter med hjerteinsufficiens i anamnesen. Patienterne bør

observeres for på tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtøgning og ødemer, når pioglitazon

bruges i kombination med insulin. Da insulin og pioglitazon begge er associeret med væskeretention,

kan samtidig indgift måske øge risikoen for ødemer. Efter markedsføringen er der også rapporteret om

perifere ødemer og hjertesvigt hos patienter, der fik samtidig behandling med pioglitazon og

non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, inklusive selektive COX-2-hæmmere. Pioglitazon bør

seponeres, hvis der opstår en forværring i kardiel status.

En studie med pioglitazon med kardiovaskulært endepunkt er udført hos patienter under 75 år med

type 2-diabetes mellitus og betydende makrovaskulær sygdom. Pioglitazon eller placebo blev føjet til

eksisterende antidiabetisk og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Denne studie viste et øget antal

rapporter om hjertesvigt, men det førte ikke til en øget dødelighed i studien.

Ældre

Kombinationsbehandling med insulin bør overvejes nøje hos ældre på grund af øget risiko for svær

hjerteinsufficiens.

I lyset af aldersrelaterede risici (især blærecancer, knoglebrud og hjerteinsufficiens) bør forholdet

mellem fordele og risici overvejes nøje både før og under behandlingen hos ældre.

Blærecancer

Tilfælde af blærecancer blev rapporteret oftere i en metaanalyse af kontrollerede kliniske studier med

pioglitazon (19 tilfælde hos 12.506 patienter, 0,15 %) end i kontrolgruppen (7 tilfælde hos

10.212 patienter, 0,07 %), HR = 2,64 (95 % CI 1,11-6,31; p = 0,029). Efter eksklusion af de patienter,

som var blevet eksponeret for studiemedicinen i mindre end et år på tidspunktet for diagnosticering af

blærecancer, var der 7 tilfælde (0,06 %) i pioglitazongruppen og 2 tilfælde (0,02 %) i kontrolgruppen.

Epidemiologiske studier har også antydet en let øget risiko for blærecancer hos diabetespatienter

behandlet med pioglitazon, selv om ikke alle studier fandt en statistisk signifikant øget risiko

Risikofaktorer for blærecancer bør vurderes inden opstart af behandling med pioglitazon (risici

omfatter alder, tidligere og nuværende rygevaner, erhvervsmæssig eksponering for visse stoffer,

eksponering for kemoterapeutika f.eks. cyclophosphamid eller tidligere strålebehandling i

bækkenregionen). Enhver form for makroskopisk hæmaturi bør undersøges før opstart af behandling

med pioglitazon.

Patienter bør informeres om straks at kontakte deres læge, hvis der opstår tegn på makroskopisk

hæmaturi eller andre symptomer, såsom dysuri eller imperativ vandladning, under behandlingen.

Monitorering af leverfunktion

Der er været sjældne rapporter vedrørende hepatocellulær funktionssvigt under post-marketing studier

(se pkt. 4.8). Det anbefales derfor, at patienter behandlet med pioglitazon med regelmæssige

mellemrum får foretaget monitorering af leverenzymer. Leverenzymer bør checkes forud for

igangsættelse af behandling med pioglitazon hos alle patienter. Behandling med pioglitazon bør ikke

igangsættes hos patienter med forhøjede leverenzymer (ALAT > 2,5 x øvre normal grænse) eller hos

patienter med tegn på leversygdom. Efter igangsættelse af behandling med pioglitazon anbefales det,

at leverenzymer monitoreres med jævne mellemrum baseret på en klinisk vurdering. Hvis

ALAT-niveauer øges til 3 x den øvre normale grænse under pioglitazonbehandling, bør

leverenzymniveauer vurderes igen så hurtigt som muligt. Hvis ALAT-niveauer forbliver > 3 x den

øvre normale grænse, bør behandlingen seponeres. Hvis en patient udvikler symptomer, der tyder på

leverfunktionssvigt (disse kan omfatte uforklarlig kvalme, opkastninger, mavesmerter, træthed,

anoreksi og/eller mørk urin), så bør leverenzymer checkes. Beslutningen om, hvorvidt patienten skal

fortsætte med behandlingen med pioglitazon bør støtte sig til løbende klinisk bedømmelse af

laboratorieværdier. Hvis der observeres gulsot, bør lægemidlet seponeres.

Vægtøgning

I kliniske forsøg med pioglitazon var der tegn på dosisrelateret vægtøgning, hvilket kan skyldes

fedtophobning og i nogle tilfælde som følge af væskeretention. I nogle tilfælde kan vægtøgning være

et symptom på hjertesvigt, så derfor bør vægten monitoreres nøje. En del af diabetesbehandlingen er

diætkontrol. Patienterne bør rådgives med hensyn til nøje at overholde en kaloriekontrolleret diæt.

Hæmatologi

Der var en lille reduktion i middel-hæmoglobin (4 % relativ reduktion) og hæmatokrit (4,1 % relativ

reduktion) under behandling med pioglitazon, foreneligt med blodfortynding. Lignende ændringer

blev observeret for metformin (hæmoglobin 3-4 % og hæmatokrit 3,6-4,1 % relative reduktioner) og i

mindre grad for sulfonylurinstof og insulin (hæmoglobin 1-2 % og hæmatokrit 1-3,2 % relative

reduktioner) hos patienter i kontrollerede sammenlignende studier med pioglitazon.

Hypoglykæmi

Patienter, der er i behandling med pioglitazon i kombination med sulfonylurinstof, eller i

kombinationsbehandling med insulin, kan have risiko for dosisrelateret hypoglykæmi, som en

konsekvens af øget insulinfølsomhed. Det kan være nødvendigt at reducere dosis af sulfonylurinstof

eller insulin.

Øjenlidelser

I post-marketing forsøg er der - ved brug af thiazolidindioner inklusive pioglitazon - blevet rapporteret

nye tilfælde af eller forværring af diabetisk makulaødem med forringet visuel skarphed. Mange af

disse patienter rapporterede samtidigt perifere ødemer. Selvom det er uklart, om der er en direkte

sammenhæng mellem pioglitazon og makulaødem, tilrådes læger at være opmærksomme på

muligheden for makulaødem i tilfælde, hvor patienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheden. I

disse tilfælde bør det overvejes at henvise til en passende øjenundersøgelse.

Andre

I en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede, kontrollerede,

dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter på pioglitazon og 7.400 patienter på

komparator, der blev behandlet i op til 3,5 år, blev der set en forøget incidens af frakturer hos kvinder.

Der blev observeret frakturer hos 2,6 % af de kvinder, der blev behandlet med pioglitazon,

sammenlignet med hos 1,7 % af de kvinder, der blev behandlet med komparator. Der sås ingen øget

hyppighed af frakturer hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med

komparator (1,5 %).

Incidensen af frakturer er beregnet til 1,9 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet

med pioglitazon, og 1,1 frakturer pr. 100 patientår hos de kvinder, der blev behandlet med en

komparator. Den observerede overhyppighed af frakturer hos pioglitazonbehandlede kvinder i dette

datasæt er derfor 0,8 frakturer pr. 100 patientår.

I PROactive-forsøget (kardiovaskulært risikostudium), som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %;

1,0 frakturer pr. 100 patientår) af de pioglitazonbehandlede kvindelige patienter frakturer. Til

sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %; 0,5 frakturer pr. 100 patientår) af de patienter,

som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer hos mænd, der blev

behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %).

Visse epidemiologiske studier har tydet på en lignende øget risiko for frakturer hos både mænd og

kvinder.

Man bør være opmærksom på risikoen for frakturer ved langtidsbehandling af patienter med

pioglitazon (se pkt. 4.8).

Som en konsekvens af forøget insulinvirkning kan behandling med pioglitazon hos patienter med

polycystisk ovariesyndrom måske resultere i fornyet ovulation. Disse patienter risikerer derfor at blive

gravide. Patienterne skal være opmærksomme på risikoen for graviditet, og hvis en patient ønsker at

blive gravid, eller hvis graviditet forekommer, bør behandlingen seponeres (se pkt. 4.6).

Pioglitazon bør bruges med forsigtighed ved samtidig administration af CYP2C8-hæmmere (f.eks.

gemfibrozil) eller -inducere (f.eks. rifampicin). Omhyggelig glykæmisk kontrol er nødvendig.

Dosisjustering af pioglitazon inden for det anbefalede område eller ændringer i diabetesbehandlingen

bør overvejes (se pkt. 4.5).

Actos-tabletter indeholder lactosemonohydrat og bør derfor ikke anvendes til patienter med hereditær

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier har vist, at pioglitazon ikke har nogen relevant effekt på hverken farmakokinetik

eller farmakodynamik af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Samtidig indgivelse af

pioglitazon og sulfonylurinstoffer synes ikke at påvirke sulfonylurinstoffers farmakokinetik. Studier

hosmennesker tyder ikke på induktion af det vigtigste inducerbare CYP1A, CYP2C8/9 og CYP3A4.

In vitr-studier har ikke vist hæmning af nogen CYP-undertyper. Interaktion med præparater, der

metaboliseres af disse enzymer, f.eks. orale kontraceptiva, ciclosporin, calciumblokkere og

HMGCoA-reduktasehæmmere, kan ikke forventes.

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af

CYP2C8) har resulteret i en 3 gange stigning i AUC for pioglitazon. Da der er en risiko for en stigning

i dosisrelaterede bivirkninger, kan det være nødvendigt med en nedsættelse af pioglitazon dosis, når

gemfibrozil gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes (se

pkt. 4.4).

Der er rapporter om, at samtidig administration af pioglitazon og rifampicin (en inducer af CYP2C8)

har resulteret i en 54 % nedsættelse af AUC for pioglitazon. Det er muligt, at pioglitazon dosis skal

øges, når rifampicin gives samtidigt. Nøje monitorering af den glykæmiske regulering bør overvejes

(se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ikke tilstrækkelige data for mennesker til at bedømme sikkerheden af pioglitazon under

en graviditet. Der var tydelig forsinket fosterudvikling ved dyreforsøg med pioglitazon. Dette blev

tilskrevet pioglitazons virkning, idet det mindsker den maternelle hyperinsulinæmi, samt øget

insulinresistens, som forekommer under graviditet, hvorved de tilgængelige metaboliske substrater til

fostrets vækst reduceres. Relevansen af en sådan mekanisme hos mennesker er uklar, og pioglitazon

bør ikke anvendes hos gravide.

Amning

Tilstedeværelse af pioglitazon i mælken hos diegivende rotter er påvist. Det vides ikke, om pioglitazon

udskilles i human mælk. Pioglitazon bør derfor ikke indgives til ammende kvinder.

Fertilitet

I dyreforsøg fandt man ingen effekt på kopulation, befrugtning eller fertilitetsindeks.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Actos påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter, som får synsforstyrrelser, skal dog udvise forsigtighed, når de færdes i trafikken eller

betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger, der er rapporteret hyppigere end (> 0,5 %) placebo, og som er rapporteret med mere end

et isoleret tilfælde hos patienter, der fik pioglitazon i dobbeltblinde forsøg, er anført nedenfor efter

MedDRA-terminologien med systemorganklasse og absolut hyppighed. Hyppigheden er defineret

som: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000

til < 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt systemorganklasse er bivirkningerne

opstillet efter faldende hyppighed efterfulgt af faldende alvorlighed.

Bivirkning

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Mono-

terapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Bivirkning

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Mono-

terapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

øvre

luftvejsinfektion

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

bronkitis

almindelig

sinuitis

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Benigne,

maligne og

uspecificerede

tumorer

(inklusive cyster

og polypper)

blærecancer

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Blod og

lymfesystem

anæmi

almindelig

Immunsystemet

overfølsomhed

og allergiske

reaktioner

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Ikke kendt

Metabolisme og

ernæring

hypoglykæmi

ikke

almindelig

meget

almindelig

almindelig

øget appetit

ikke

almindelig

Nervesystemet

hypæstesi

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

hovedpine

almindelig

ikke

almindelig

svimmelhed

almindelig

insomni

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

ikke

almindelig

Øjne

synsforstyrrelser

almindelig

almindelig

ikke

almindelig

makulaødem

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Øre og labyrint

vertigo

ikke

almindelig

Hjerte

hjerte-

insufficiens

almindelig

Luftveje, thorax

og mediastinum

dyspnø

almindelig

Bivirkning

Hyppighed af pioglitazons bivirkninger ved forskellige behandlinger

Mono-

terapi

Kombinationsbehandling

med

metformin

med

sulfonyl-

urea

med

metformin

og sulfonyl-

urea

med insulin

Mave-tarm-

kanalen

flatulens

ikke

almindelig

almindelig

Hud og

subkutane væv

svedudbrud

ikke

almindelig

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

knoglefraktur

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

artralgi

almindelig

almindelig

almindelig

rygsmerter

almindelig

Nyrer og

urinveje

hæmaturi

almindelig

glukosuri

ikke

almindelig

proteinuri

ikke

almindelig

Det

reproduktive

system og

mammae

erektil

dysfunktion

almindelig

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

ødemer

meget

almindelig

træthed

ikke

almindelig

Undersøgelser

øget vægt

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

almindelig

forhøjet

kreatinkinase

almindelig

forhøjet laktat-

dehydrogenase

ikke

almindelig

forhøjet alanin-

aminotransferase

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

ikke kendt

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Efter markedsføring er der rapporteret om overfølsomhedsreaktioner hos patienter behandlet med

pioglitazon. Disse reaktioner omfatter anafylaksi, angioødem og urticaria.

Synsforstyrrelser er primært blevet indberettet tidligt i behandlingsforløbet og er relateret til

ændringer i blodglucoseværdier. Synsforstyrrelserne er forårsaget af en forbigående hævelse og en

forandring af linsens brydningsindeks. Synsforstyrrelser er også set med andre antidiabetika.

I kontrollerede kliniske studier er hyppigheden af rapporteret hjerteinsufficiens ved

pioglitazonbehandling den samme som for placebo-, metformin- og sulfonylurinstof-grupperne, men

var forøget ved kombinationsbehandling med insulin. I et outcome forsøg med patienter med

betydende makrovaskulær sygdom var hyppigheden af alvorlig hjerteinsufficiens ved

kombinationsbehandling med insulin 1,6 % højere med pioglitazon end med placebo. Dette førte

imidlertid ikke til øget dødelighed i dette studie. Hos de patienter, der fik pioglitazon og insulin i dette

studie, var procentdelen af patienter med hjertesvigt højere hos patienterne ≥ 65 år end hos patienterne

under 65 år (9,7 % sammenlignet med 4,0 %). Hos de patienter, der fik insulin uden pioglitazon, var

incidensen af hjertesvigt 8,2 % hos patienter ≥ 65 år og 4,0 % hos patienter under 65 år. Der er

rapporteret om hjerteinsufficiens under anvendelse af pioglitazon post-marketing og hyppigere, når

pioglitazon bruges i kombination med insulin og hos patienter med tidligere hjerteinsufficiens (se

pkt. 4.4).

Der blev udført en poolet analyse af bivirkninger i form af knoglefrakturer fra randomiserede,

komparatorkontrollerede, dobbeltblindede kliniske forsøg med over 8.100 patienter i den

pioglitazonbehandlede gruppe og 7.400 patienter i den komparatorbehandlede gruppe, der blev

behandlet i op til 3,5 år. Der blev observeret en øget hyppighed af frakturer hos kvinder, der tog

pioglitazon (2,6 %) sammenlignet med komparator (1,7 %). Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,3 %) sammenlignet med komparator (1,5 %).

I PROactive-forsøget, som forløb over 3,5 år, fik 44/870 (5,1 %) af de pioglitazonbehandlede

kvindelige patienter frakturer. Til sammenligning opstod der frakturer hos 23/905 (2,5 %) af de

kvindelige patienter, som fik behandling med komparator. Der sås ingen øget hyppighed af frakturer

hos mænd, der blev behandlet med pioglitazon (1,7 %) sammenlignet med komparator (2,1 %). Der er

efter markedsføring indberettet knoglefrakturer hos både mandlige og kvindelige patienter (se

pkt. 4.4).

Der blev rapporteret ødemer hos 6-9 % af patienterne, der blev behandlet i et år med pioglitazon i

kontrollerede kliniske studier. Hyppigheden af ødemer i de sammenlignende grupper (sulfonylurinstof,

metformin) var 2-5 %. De rapporterede ødemer var generelt milde til moderate og krævede

sædvanligvis ikke seponering af behandlingen.

I kontrollerede kliniske forsøg med aktive stoffer som sammenligning var den gennemsnitlige

vægtøgning 2-3 kg i løbet af et år med pioglitazon givet som monoterapi. Lignende blev observeret i

den sammenlignende gruppe, der fik sulfonylurinstof. I studier med kombinationsbehandling medførte

pioglitazon givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,5 kg i løbet af et år og på

2,8 kg, hvis pioglitazon blev givet som tillæg til sulfonylurinstof. I sammenligningsgrupperne

medførte sulfonylurinstof givet som tillæg til metformin en gennemsnitlig vægtøgning på 1,3 kg, og

metformin givet i tillæg til sulfonylurinstof medførte et gennemsnitligt vægttab på 1,0 kg.

I kliniske forsøg med pioglitazon var hyppigheden af et forhøjet ALAT, som var større end tre gange

den øvre normalgrænse, den samme som med placebo, men mindre end det observerede i

sammenligningsgrupperne med metformin og sulfonylurinstof. De gennemsnitlige niveauer af

leverenzymer faldt ved behandling med pioglitazon.

Efter markedsføringen er set sjældne tilfælde af forhøjede leverenzymer og hepatocellulær

dysfunktion. Selvom der i meget sjældne tilfælde har været rapporteret tilfælde med letal udgang, er

kausal sammenhæng ikke blevet fastslået.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg har patienter taget pioglitazon i højere doser end den anbefalede maksimale dosis på

45 mg dagligt. Den højeste rapporterede dosis på 120 mg/dag i fire dage og derefter 180 mg/dag i syv

dage var ikke associeret med nogle symptomer.

Hypoglykæmi kan forekomme i kombination med sulfonylurinstoffer eller insulin. Tilfælde af

overdosering bør behandles symptomatisk med almindelig, understøttende behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika, blodglucosesænkende midler ekskl. insulin,

ATC-kode: A10BG03.

Pioglitazons virkninger kan medieres af en reduktion af insulinresistensen. Pioglitazon synes at virke

via aktivering af specifikke kernereceptorer (peroxisom proliferator-aktiveret receptor gamma), der

medfører forøget insulinfølsomhed i lever-, fedt- og skeletmuskelceller hos dyr. Det er påvist, at

behandling med pioglitazon reducerer leverens glukoseproduktion og forøger den perifere deponering

af glukose i tilfælde af insulinresistens.

Reguleringen af fastende og postprandialt blodsukker forbedres hos patienter med type 2-diabetes

mellitus. Den forbedrede blodsukkerregulering er associeret med en reduktion af både fastende og

postprandiale insulinkoncentrationer i plasma. Et klinisk forsøg, hvor pioglitazon blev sammenlignet

med gliclazid begge som monoterapi, blev forlænget til en varighed af to år for at undersøge hvornår

behandlingen svigter (defineret som forekomst af HbA

8,0 % efter de første seks måneders

behandling). Kaplan-Meier analyse viste kortere tid til behandlingssvigt hos patienter behandlet med

gliclazid sammenlignet med pioglitazon. Efter to år var glykæmisk kontrol (defineret som

< 8,0 %) opretholdt hos 69 % af patienterne behandlet med pioglitazon sammenlignet med

50 % af patienterne behandlet med gliclazid. I et to års forsøg med kombinationsbehandling

sammenlignes pioglitazon med gliclazid, når behandlingen blev adderet til metformin. Her viste

glykæmiske kontrolmålinger (målt som middelændringer i HbA

fra baseline), at de var omtrentlig de

samme de to grupper imellem efter et år. Hastigheden, hvorved forringelsen af HbA

i løbet af det

andet år skete, var lavere med pioglitazon end med gliclazid.

I et placebo kontrolleret forsøg blev patienter med utilstrækkelig glykæmisk regulering på trods af en

tre måneders insulinoptimeringsperiode, randomiseret til pioglitazon eller placebo i 12 måneder.

Patienter, der fik pioglitazon, havde en gennemsnitlig reduktion af HbA

på 0,45 % sammenlignet

med de patienter, der fortsatte på insulin alene, samtidig sås en reduktion af insulin dosis hos de

pioglitazon behandlede.

En HOMA analyse viste, at pioglitazon forbedrer beta-cellefunktionen samt øger insulinfølsomheden.

Kliniske studier af en varighed på to år har vist at denne effekt bibeholdes.

Pioglitazon gav konsekvent en statistisk signifikant reduktion i albumin/kreatinin forholdet

sammenlignet med baseline i kliniske forsøg løbende over et år.

Effekten af pioglitazon (45 mg monoterapi versus placebo) er blevet undersøgt i et mindre 18 ugers

klinisk forsøg hos type 2-diabetikere. Pioglitazon blev forbundet med en signifikant vægtstigning.

Mængden af visceralt fedt blev signifikant reduceret, mens der sås en stigning i den ekstraabdominale

fedtmasse. Lignende ændringer i fedtdistributionen ved behandling med pioglitazon har været fulgt af

en forbedret insulinfølsomhed. I de fleste kliniske forsøg blev der observeret en reduktion af niveauer

af total plasma triglycerider, frie fedtsyrer og en øgning af HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med

placebo. Der var små, men ikke klinisk signifikante stigninger i LDL-kolesterolniveauer.

I kliniske forsøg af en varighed på op til to år reducerede pioglitazon total plasma triglycerider og frie

fedtsyrer og forøgede HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med placebo, metformin eller gliclazid.

Pioglitazon forøgede ikke LDL-kolesterolniveauer statistisk signifikant sammenlignet med placebo,

mens der blev set reduktioner med metformin og gliclazid. I et 20-ugers forsøg reducerede pioglitazon

såvel faste triglycerider som postprandial hypertriglyceridæmi gennem en effekt på både absorberede

og leversyntetiserede triglycerider. Disse effekter var uafhængige af pioglitazons virkning på glykæmi

og var statistisk signifikant forskellige fra glibenclamid.

I PROactive, et kardiovaskulært outcome forsøg, med 5.238 patienter med type 2-diabetes mellitus og

betydende makrovaskulær sygdom, som blev randomiseret til pioglitazon eller placebo i tillæg til

eksisterende antidiabetika og kardiovaskulær behandling i op til 3,5 år. Forsøgspopulationen havde en

gennemsnitsalder på 62 år, og den gennemsnitlige varighed af diabetes var 9,5 år. Omkring en

tredjedel af patienterne fik insulin i kombination med metformin og/eller sulfonylurinstof. For at

kunne deltage i forsøget skulle patienterne have haft en eller flere af følgende: hjerteinfarkt,

slagtilfælde, perkutan kardiel intervention eller koronar arteriel bypass graft, akut koronarsyndrom,

koronar arteriel sygdom eller perifer arteriel obstruktiv sygdom. Næsten halvdelen af patienterne

havde tidligere haft en hjerteinfarkt, og omkring 20 % havde haft et slagtilfælde. Omkring halvdelen

af forsøgspopulationen opfyldte mindst to af de kardiovaskulære inklusionskriterier. Næsten alle

patienterne (95 %) var i behandling med lægemidler for kardiovaskulær sygdom (betablokkere,

angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere, angiotensin II-antagonister, calciumantagonister,

nitrater, diuretika, acetylsalisylsyre, statiner og fibrater).

Selvom forsøget ikke kunne påvise dets primære endepunkt, der var en sammensætning af generel

dødelighed, ikke letal hjerteinfarkt, apopleksi, akut koronarsyndrom, større benamputation, koronar

revaskularisering og revaskularisering i benene, tyder resultaterne på, at der ikke er en langtids

kardiovaskulær følgevirkning med hensyn til brug af pioglitazon. Forekomsten af ødemer, vægtøgning

og hjertesvigt var dog øget. Der sås ingen øgning i dødeligheden som følge af hjertesvigt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af

studier med Actos hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved type 2-diabetes mellitus

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Pioglitazon absorberes hurtigt efter oral indgivelse, og maksimale plasmakoncentrationer af

uomdannet pioglitazon opnås som regel 2 timer efter indgivelse. Proportionale stigninger i

plasmakoncentrationen sås for doser fra 2-60 mg. Steady-state opnås efter 4-7 dages dosering.

Gentaget dosering resulterer ikke i akkumulation af dette stof eller af metabolitter. Absorptionen

påvirkes ikke af fødeindtagelse. Den absolutte biotilgængelighed er større end 80 %.

Fordeling

Det beregnede fordelingsvolumen hos mennesker er 0,25 1/kg.

Pioglitazon og alle aktive metabolitter har en høj bindingsgrad til plasmaprotein (> 99 %).

Biotransformation

Pioglitazon gennemgår en omfattende metabolisme i leveren ved hydroxylering af alifatiske

methylengrupper. Dette sker fortrinsvis via CYP2C8, selvom andre isoformer kan være involveret i

mindre grad. Tre af de seks identificerede metabolitter er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når aktivitet,

koncentrationer og proteinbinding tages med i betragtning, bidrager pioglitazon og metabolit M-III

ligeligt til effekten. På dette grundlag er M-IV’s bidrag til effekten omkring tre gange pioglitazons,

mens den relative effekt af M-II er minimal.

In vitro-studier har ikke vist holdepunkter for, at pioglitazon hæmmer nogen CYP-undertyper. Der

sker ingen induktion af de vigtigste inducerbare CYP-isoenzymer 1A, 2C8/9 og 3A4 hos mennesket.

Interaktionsforsøg har vist, at pioglitazon ikke har relevant effekt på hverken farmakokinetikken eller

farmakodynamikken af digoxin, warfarin, phenprocoumon og metformin. Der er set henholdsvis en

øgning og en nedsættelse af plasmakoncentrationen af pioglitazon ved samtidig administration af

pioglitazon og gemfibrozil (en hæmmer af CYP2C8) eller rifampicin (en inducer af CYP2C8) (se

pkt. 4.5).

Elimination

Efter oral indgivelse af radioaktivt mærket pioglitazon hos mennesker genfandtes den mærkede del

hovedsagelig i fæces (55 %) og i en mindre mængde i urin (45 %). Hos dyr kan der kun påvises en

lille mængde uomdannet pioglitazon i enten urin eller fæces. Den gennemsnitlige plasmahalveringstid

for uomdannet pioglitazon er hos mennesket 5-6 timer og for dets samlede, aktive metabolitter

16-23 timer.

Ældre

Steady-state-farmakokinetik er ens hos patienter på 65 år og derover og unge personer.

Patienter med nedsat nyrefunktion

Hos patienter med nedsat nyrefunktion er plasmakoncentrationerne af pioglitazon og dets metabolitter

lavere end dem, der ses hos personer med normal nyrefunktion, men orale clearance af moderstoffet er

den samme. Koncentrationen af frit (ubundet) pioglitazon er således uændret.

Patienter med nedsat leverfunktion

Den totale plasmakoncentration af pioglitazon er uændret, men med øget fordelingsvolumen. Intrinsic

clearance reduceres derfor kombineret med en større ubundet fraktion af pioglitazon.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I toksikologiske forsøg sås plasmavolumenforøgelse med fortynding af blodet, anæmi og reversibel,

excentrisk hypertrofi af hjertet, konsistent efter gentagen dosering til mus, rotter, hunde og aber.

Derudover blev der observeret øget fedtaflejring og -infiltration. Disse fund blev observeret i

forskellige dyrearter ved plasmakoncentrationer

4 gange den kliniske udsættelse. Forsinket

fostervækst var tydelig i dyreforsøg med pioglitazon. Dette skyldtes, at pioglitazon mindskede den

maternelle hyperinsulinæmi og øgede insulinresistensen, som optræder under graviditet og derved

reducerer tilgængeligheden af metaboliske substrater til fostervækst.

Pioglitazon var uden genotoksisk potentiale ved et omfattende batteri af genotoksicitetsstudier in vivo

og in vitro. Der sås øget incidens af hyperplasi (hos hanner og hunner) og tumorer (hos hanner) i

urinblærens epitel hos rotter behandlet med pioglitazon i op til 2 år.

Dannelse og forekomst af nyresten med efterfølgende irritation og hyperplasi blev angivet som det

mekanistiske grundlag for det observerede tumorfremkaldende respons hos hanrotter. Et 24-måneders

mekanistisk forsøg med hanrotter viste, at administration af pioglitazon medførte en øget incidens af

hyperplastiske forandringer i blæren. Tilsætning af syre til kosten reducerede tumorincidensen

signifikant, men eliminerede ikke tumordannelse helt. Tilstedeværelse af mikrokrystaller forværrede

det hyperplastiske respons, men ansås ikke for at være den primære årsag til de hyperplastiske

forandringer. Det kan ikke udelukkes, at påvisning af tumordannelse hos hanrotter har relevans for

mennesker.

Der var intet tumorfremkaldende respons hos mus af begge køn. Hyperplasi af urinblæren sås ikke hos

hunde eller aber behandlet med pioglitazon i op til 12 måneder.

I en dyremodel af familiær adenomatøs polyposis (FAP) behandlet med to andre thiazolidindioner

øgedes tumormangfoldigheden i kolon. Relevansen af disse fund er ukendt.

Miljørisikovurdering

Der forventes ingen virkninger på miljøet fra klinisk anvendelse af pioglitazon.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Carmellosecalcium

Hydroxypropylcellulose

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Aluminium/aluminium-blisterpakninger, pakninger a 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 og

196 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/00/150/001

EU/1/00/150/002

EU/1/00/150/003

EU/1/00/150/004

EU/1/00/150/005

EU/1/00/150/006

EU/1/00/150/007

EU/1/00/150/008

EU/1/00/150/009

EU/1/00/150/010

EU/1/00/150/011

EU/1/00/150/012

EU/1/00/150/013

EU/1/00/150/014

EU/1/00/150/015

EU/1/00/150/016

EU/1/00/150/017

EU/1/00/150/018

EU/1/00/150/019

EU/1/00/150/020

EU/1/00/150/021

EU/1/00/150/022

EU/1/00/150/023

EU/1/00/150/024

EU/1/00/150/025

EU/1/00/150/026

EU/1/00/150/027

EU/1/00/150/028

EU/1/00/150/029

EU/1/00/150/030

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 13.10.2000

Dato for seneste fornyelse: 31.08.2010

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.