Activelle low 0,5+0,1 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
ESTRADIOLHEMIHYDRAT, NORETHISTERONACETAT
Tilgængelig fra:
Novo Nordisk A/S
ATC-kode:
G03FA01
INN (International Name):
ESTRADIOLHEMIHYDRATE, NORETHISTERONACETATE
Dosering:
0,5+0,1 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
42023
Autorisation dato:
2008-04-07

27. juli 2016

PRODUKTRESUMÉ

for

Activelle low, filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

20027

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Activelle low

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder:

Estradiol 0,5 mg (som estradiolhemihydrat) og norethisteronacetat 0,1 mg.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver filmovertrukket tablet

indeholder lactosemonohydrat 37,5 mg.

Hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Hvide, runde, bikonvekse tabletter med en diameter på 6 mm. Tabletterne er præget med

NOVO 291 på den ene side og en APIS tyr på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hormonsubstitutionsbehandling (HRT) mod symptomer på østrogenmangel hos

postmenopausale kvinder, hvor der er gået mere end 1 år siden deres sidste menstruation.

Erfaring med behandling af kvinder over 65 år er begrænset.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Activelle low er et kombineret HRT-produkt til kontinuerlig behandling af kvinder med

intakt uterus. Der indtages en tablet daglig uden afbrydelse helst på samme tidspunkt af

dagen.

42023_spc.doc

Side

1 af 14

Både ved initial og kontinuerlig behandling af postmenopausale symptomer skal den

laveste, effektive dosis og det korteste tidsrum vælges (se også pkt. 4.4).

Skift til kombinationsprodukt med højere dosis som f.eks Activelle 1 mg/0,5 mg tabletter

kan foretages, såfremt der efter 3 måneders behandling ikke er opnået symptomlindring.

Kvinder med amenorrhea, som ikke tager HRT, eller kvinder, som skifter fra et andet

kontinuerligt, kombineret HRT-produkt, kan starte behandlingen med Activelle low når

som helst. Kvinder, der skifter fra sekventiel HRT, bør starte lige efter ophør af den

cykliske blødning.

Hvis patienten glemmer at tage en tablet, skal tabletten tages så hurtigt som muligt inden

for de næste 12 timer. Hvis der er gået mere end 12 timer, skal den glemte tablet kasseres.

Glemmes en dosis kan sandsynligheden for gennembrudsblødning eller pletblødning øges.

4.3

Kontraindikationer

Kendt, tidligere eller mistanke om brystcancer

Kendt, tidligere eller mistanke om østrogenafhængige tumorer (f.eks. endometriecancer)

Udiagnosticeret genitalblødning

Ubehandlet endometriehyperplasi

Aktuel eller tidligere venøs tromboembolisme (dyb venetrombose, lungeemboli)

Kendt trombofilisk sygdom (f.eks. protein C-, protein S- eller antitrombin-insufficiens

(se pkt. 4.4))

Aktuel eller tidligere arteriel tromboembolisk sygdom (f.eks. angina, myokardieinfarkt)

Akut eller tidligere leversygdom, hvor levertal endnu ikke er normaliserede

Overfølsomhed over for de aktive indholdsstoffer eller hjælpestofferne anført under

pkt. 6.1

Porfyri

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Til behandling af postmenopausale symptomer bør HRT kun initieres for at lindre

symptomer, som påvirker livskvaliteten negativt. I alle tilfælde bør der foretages en nøje

vurdering af fordele og risici mindst en gang om året, og HRT bør kun fortsættes, så længe

fordelen opvejer risikoen.

Evidensen for risici associerede med HRT ved behandling af for tidlig menopause er

begrænset. Imidlertid er niveauet af absolut risiko hos yngre kvinder dog så lavt, at

balancen mellem fordele og risici muligvis er mere favorabel for disse kvinder end hos

ældre kvinder.

Medicinsk undersøgelse/opfølgning

Før behandling med HRT startes eller genoptages, bør der optages en komplet anamnese

og indhentes oplysninger om familiær disposition. En fysisk undersøgelse (inkl. bækken og

bryst) bør sammenholdes med dette og med kontraindikationer og advarsler for brug.

Rutinemæssig kontrol anbefales under behandlingen; hvor ofte og hvordan afhænger af

den enkelte kvinde. Kvinder skal instrueres i, hvilke slags forandringer i brysterne, som

skal rapporteres til lægen eller sygeplejersken (Se ’Brystcancer’ nedenfor). Undersøgelser

inklusive relevante visualiseringsredskaber, f.eks. mammografi, bør foretages i henhold til

gældende screening-praksis og tilpasset den enkeltes behov.

42023_spc.doc

Side

2 af 14

Forhold som kræver overvågning

Hvis nogen af følgende tilstande er til stede, er forekommet for nylig og/eller er blevet

forværret under graviditet eller tidligere hormonbehandling, skal patienten overvåges nøje.

Der skal tages specielt hensyn til, at især følgende tilstande kan vende tilbage eller

forværres under behandling med Activelle low:

Leiomyom (uterusfibromer) eller endometriose

Risikofaktorer for tromboembolisk sygdom (se nedenfor)

Risikofaktorer for østrogenafhængige tumorer, f.eks. forekomst af brystcancer i nær

familie

Hypertension

Leversygdomme (f.eks. leveradenom)

Diabetes mellitus med eller uden vaskulære komplikationer

Galdestenslidelser

Migræne eller (stærk) hovedpine

Systemisk lupus erythematosus

Anamnestisk endometriehyperplasi (se nedenfor)

Epilepsi

Astma

Otosclerose.

Årsager til øjeblikkelig ophør af behandlingen

Behandlingen bør ophøre, såfremt en kontraindikation opdages og i følgende tilfælde:

Icterus eller påvirket leverfunktion

Signifikant blodtryksforhøjelse

Nye anfald af migrænelignende hovedpine

Graviditet.

Endometriehyperplasi og karcinom

Hos kvinder med intakt uterus, øger langvarig behandling med østrogen alene risikoen for

endometriehyperplasi og karcinom. Den rapporterede øgede risiko for endometriecancer

hos brugere, der tager østrogen alene, svinger fra 2 til 12 gange øgede sammenlignet med

ikke-brugere afhængigt af behandlingsvarighed og østrogendosis (se pkt. 4.8). Efter ophørt

behandling kan risikoen forblive forhøjet i mere end 10 år.

Kombination med gestagen i mindst 12 cyklusdage i en 28 dages cyklus eller kontinuerlig

kombineret østrogen-gestagenbehandling forhindrer den ekstra risiko, der er associeret

med HRT med østrogen alene hos ikke-hysterektomerede kvinder.

Gennembrudsblødning og pletblødning kan forekomme i løbet af de første måneder af

behandlingen. Hvis gennembrudsblødning eller pletblødning fortsætter efter de første

måneder af behandlingen, optræder efter nogen behandlingstid eller vedvarer efter ophør af

behandlingen, bør årsagen hertil undersøges. Dette kan inkludere endometriebiopsi for at

udelukke malign endometriose.

42023_spc.doc

Side

3 af 14

Brystcancer

Den overordnede evidens tyder på en øget risiko for brystcancer hos kvinder, der tager

kombineret østrogen-gestagen og muligvis også HRT med østrogen alene. Denne risiko er

afhængig af varigheden af HRT behandlingen.

Det randomiserede, placebokontrollerede forsøg, WHI-studiet (the Women’s Health

Initiative study) og epidemiologiske studier er konsistente og viser, at kvinder, der tager

østrogen-gestagen kombinationer som HRT har en øget risiko for brystcancer der viser sig

efter ca. 3 år (se pkt. 4.8).

Den øgede risiko bliver tydelig inden for få års behandling, men den vender tilbage til

udgangspunktet inden for få år (højst 5) efter ophørt behandling.

HRT, specielt kombineret østrogen-gestagen-behandling, øger densiteten af brystvævet på

mammografibilleder, hvilket kan vanskeliggøre den radiologiske diagnostik af brystcancer.

Ovariecancer

Ovariecancer forekommer langt sjældnere end brystcancer.

Epidemiologisk evidens fra en omfattende meta-analyse tyder på, at risikoen er let forhøjet

hos kvinder, der tager HRT med østrogen alene eller med kombineret østrogen og

gestagen. Den let forhøjede risiko ses inden for 5 års behandling og aftager gradvist efter

seponering.

Visse andre studier, herunder WHI-studiet, tyder på, at brug af kombinerede HRT-

præparater kan være forbundet med en lignende eller lidt mindre risiko (se pkt. 4.8).

Venøs tromboembolisme

HRT forbindes med en 1,3 til 3 gange forøget risiko for at udvikle venøs tromboembolisme

(VTE) dvs. dyb venetrombose eller lungeemboli. Forekomsten af sådanne tilfælde er mere

sandsynlig i det første år af HRT-behandlingen end senere (se pkt. 4.8).

Patienter med kendte trombofile tilstande har en øget risiko for VTE, og HRT kan forøge

denne risiko yderligere. HRT er derfor kontraindiceret hos disse patienter (se pkt. 4.3).

Almindeligt anerkendte risikofaktorer for VTE omfatter brug af østrogener, høj alder,

omfattende kirurgi, vedvarende immobilisering, overvægt (BMI > 30 kg/m

graviditet/postpartum periode, systemisk lupus erythematosus (SLE) og cancer. Der er

ingen konsensus omkring sammenhængen mellem åreknuder og VTE.

Som for alle postoperative patienter bør omhyggelige profylaktiske forholdsregler tages for

at forhindre VTE efter operation. Hvis patienten skal immobiliseres i længere tid efter

elektiv kirurgi, anbefales det at stoppe HRT- behandlingen midlertidigt 4 til 6 uger før

operationen. Hormonbehandlingen bør ikke genoptages, før kvinden igen er helt mobil.

Hos kvinder uden anamnestisk VTE, men med et nært familiemedlem, som har haft venøs

tromboembolisme i en tidlig alder, kan screening tilbydes efter grundig rådgivning

omkring dens begrænsninger (kun en del trombofile defekter identificeres ved screening).

42023_spc.doc

Side

4 af 14

Hvis der identificeres en trombofilidefekt, der segregerer med venøs tromboembolisme hos

familiemedlemmer, eller hvis defekten er alvorlig (f.eks. antitrombin, protein S, eller

protein C insufficiens eller en kombination af disse), er HRT kontraindiceret.

For kvinder, der allerede er i kronisk antikoagulations-behandling, skal fordelene ved en

HRT behandling nøje afvejes mod risikoen.

Hvis der opstår VTE efter start af behandlingen, bør lægemidlet seponeres. Patienter skal

opfordres til straks at søge læge ved mulige symptomer på tromboembolisme (f.eks.

smertefuld hævelse af et ben, pludselige brystsmerter, dyspnø).

Lidelser i koronararterierne (CAD)

Der er i randomiserede, kontrollerede forsøg ikke påvist beskyttelse mod myokardieinfarkt

hos kvinder med eller uden eksisterende CAD, som modtog kombineret østrogen-gestagen

eller HRT med østrogen alene.

Den relative risiko for CAD under brug af kombineret østrogen-gestagen HRT er let

forøget. Da den basale absolutte risiko for CAD er stærkt afhængig af alder, er de ekstra

tilfælde af CAD grundet brug af østrogen-gestagen meget lav hos raske kvinder tæt på

menopause, men vil stige med alderen.

Iskæmisk slagtilfælde

Behandling med kombineret østrogen-gestagen og østrogen alene er associeret med en op

til 1,5 gange forøgelse af risikoen for iskæmisk slagtilfælde. Den relative risiko ændres

ikke med alderen eller tid siden menopause. Dog er den basale risiko for slagtilfælde stærkt

aldersafhængig. Den samlede risiko for at få slagtilfælde hos kvinder, der bruger HRT, vil

derfor forøges med alderen (se pkt. 4.8).

Hypothyroidisme

Patienter som har behov for thyroidea hormonsubstitutionsbehandling, skal jævnligt have

målt deres thyroideafunktion under behandling med HRT, for at sikre at thyroideahormon-

niveauet forbliver inden for et acceptabelt niveau.

Angioødem

Østrogen kan inducere eller forværre symptomer på angioødem, særligt hos kvinder med

arveligt angioødem.

Andre forhold

Østrogen kan forårsage væskeophobning, og patienter med kardial eller renal dysfunktion

bør derfor overvåges nøje.

Kvinder med tidligere hypertriglyceridæmi bør følges nøje under østrogen- eller

hormonsubstitutionsbehandling, da der er set sjældne tilfælde af massiv forhøjelse af

plasmatriglycerider, som har medført pankreatitis i forbindelse med østrogenbehandling.

Østrogener øger thyroxinbindende globulin (TBG), hvilket medfører en øget totalmængde

thyreoideahormon målt ved protein-bundet jodid (PBI), T4 niveauer (ved kolonne- eller

radio-immunanalyse) eller T3 niveauer (radio-immunanalyse). T3-resinoptagelsen er

42023_spc.doc

Side

5 af 14

nedsat, hvilket ses i det forhøjede TBG. Frie T4 og T3 koncentrationer er uforandrede.

Andre bundne proteiner kan være forhøjet i serum, fx kortikoidbindende globulin (CBG),

kønshormonbindende globulin (SHBG), hvilket medfører en forøgelse af henholdsvis

cirkulerende kortikosteroider og af kønshormoner. Frie eller biologisk aktive

hormonkoncentrationer er uforandrede. Andre plasma proteiner kan være forhøjede

(angiotensinogen/renin substrat, alpha-I-antitrypsin, ceruloplasmin).

Brug af HRT forbedrer ikke den kognitive funktion. Der er nogen evidens for en øget

risiko for mulig demens hos kvinder, som påbegynder behandling med kontinuerlig

kombineret eller HRT med østrogen alene efter 65 års alderen.

Activelle low indeholder lactosemonohydrat. Patienter med en sjælden form af hereditær

galactoseintolerans, lactasemangel (Lapp Lactase deficiency), eller

glucose/galactosemalabsorption bør derfor ikke tage denne medicin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Østrogen- og gestagenmetabolismen kan blive forøget ved samtidig indtagelse af stoffer,

som er kendt for at påvirke lægemiddelmetaboliserende enzymer, specielt cytochrom P450

enzymer såsom antiepileptika (fx barbiturater, phenytoin, carbamazepin), eller bredspektret

antibiotika (rifampicin, rifabutin, nevirapin og efavirenz).

Ritonavir, telaprevir og nelfinavir kan, selvom de er kendt som stærke inhibitorer,

tværtimod udøve forstærkende egenskaber, når de anvendes sideløbende med

steroidhormoner. Naturmedicin, der indeholder perikum (Hypericum perforatum), kan øge

østrogen- og gestagenmetabolismen.

Forøget østrogen- og gestagenmetabolisme kan klinisk medføre en nedsat virkning og

ændringer i blødningsprofilen.

Nogle laboratorieundersøgelser, såsom for glucosetolerance eller thyroideafunktion, kan blive

påvirket af østrogenbehandling.

Lægemidler, som inhiberer aktiviteten af hepatiske, microsomale

lægemiddelmetaboliserende enzymer, fx ketoconazol, kan øge plasmakoncentrationen af

de aktive indholdsstoffer i Activelle low.

Hvis cyclosporin gives samtidig, kan der forekomme forhøjet indhold af cyclosporin,

kreatinin og transaminase i blodet på grund af nedsat leveromsætning af cyclosporin.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Activelle low er ikke indiceret ved graviditet.

Hvis graviditet konstateres under behandling med Activelle low, skal hormonbehandlingen

straks seponeres.

Kliniske data på et begrænset antal graviditeter, hvor kvinden har været udsat for

hormonbehandling, indicerer bivirkninger af norethisteron på fostret. Ved doseringer, der

er højere end de normale for orale contraceptiva og HRT-produkter, er der observeret en

maskulinisering af hunkønsfostre.

Til dato har de fleste epidemiologiske studier ikke indiceret en teratogen eller foetotoksisk

effekt ved uforvaren påvirkning af fostre med østrogen-gestagen kombinationer.

42023_spc.doc

Side

6 af 14

Amning

Activelle low er ikke indiceret ved amning.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Activelle low påvirker ikke arbejdssikkerheden eller evnen til at færdes sikkert i trafikken.

4.8

Bivirkninger

Klinisk erfaring

Den hyppigst rapporterede bivirkning i det kliniske forsøg med Activelle low er

vaginalblødning. Ved afslutningen af forsøget på 6 måneder blev der rapporteret

gennembrudsblødning eller pletblødning hos 11 % af kvinderne i den 1. måned, hos 15 %

af kvinderne i den 4. måned og hos 11 % af kvinderne ved afslutningen af forsøget. Alle de

bivirkninger, der er observeret i kliniske studier, med en højere frekvens hos patienter

behandlet med Activelle low end ved behandling med placebo, og som ved overordnet

vurdering menes at være relateret til behandlingen, er vist i tabellen herunder:

Organklasser

Meget

almindelig

≥1/10

Almindelig

≥1/100 til

<1/10

Ikke almindelig

≥1/1.000 til <1/100

Sjælden

≥1/10.000 til

<1/1.000

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Vaginal

mykotisk

infektion, se

også ’Det

reproduktive

system og

mammae’

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Se også

’Hud og

subkutane væv’

Metabolisme og

ernæring

Væskeophobning

Se også

’Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet’

Psykiske

forstyrrelser

Depression eller

forværret depression

Nervøsitet

Nervesystemet

Hovedpine

Migræne

Svimmelhed

Mave-tarm-

kanalen

Mavesmerter

Kvalme

Udspilet mave

Dyspepsi

42023_spc.doc

Side

7 af 14

Hud og

subkutane væv

Pruritus eller

urticaria

Alopecia

Acne

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Rygsmerter

Nakkesmerter

Smerter i

Ekstremiteter-

Kramper i benene

Det reproduktive

system og

mammae

Vaginal

hæmorrhagi

Fortykkelse af

endometrie-

slimhinden

Vaginal

mykotisk

infektion

Smerter i brysterne

Ubehag i brysterne

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Perifere ødemer

Post-marketing-erfaringer

I tillæg til de ovennævnte bivirkninger er følgende bivirkninger rapporteret spontant og

vurderet til at have en sandsynlig sammenhæng med Activelle 1 mg/0,5 mg behandlingen.

Disse spontant rapporterede bivirkninger er meget sjældne (< 1/10.000, ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra tilgængelige data)). Post marketing erfaring viser en

underrapportering specielt hvad angår trivielle og velkendte bivirkninger. Frekvenserne

skal derfor vurderes i det lys:

Neoplasmer, godartede og maligne (inklusive cyster og polypper): Endometriecancer

Immunsystemet: Generelle hypersensitivitetsreaktioner (f.eks. anafylaktisk

reaktion/chok)

Psykiske forstyrrelser: Søvnløshed, nervøsitet, nedsat libido, øget libido

Nervesystemet: Svimmelhed, slagtilfælde

Øjne: Synsforstyrrelser

Hjerte: Myokardieinfarkt

Vaskulære sygdomme: Forværret hypertension

Mave-tarm-kanalen: Dyspepsi, opkastning

Lever og galdeveje: Galdeblærelidelser, galdesten, forværret eller recidiverende

galdesten

Hud og subkutane væv: Seborrhea, udslæt, angioneurotisk ødem

Det reproduktive system og mammae: Endometriehyperplasi, vulvovaginal pruritus

Undersøgelser: Vægttab, blodtryksforhøjelse

42023_spc.doc

Side

8 af 14

Andre bivirkninger er blevet rapporteret i forbindelse med østrogen-gestagenbehandling:

Hud og subkutane væv: Alopecia, Cloasma, erythema multiforme, erythema nodosum,

vaskulær purpura

Mulig demens i alderen over 65 år (se pkt. 4.4)

Tørre øjne

Ændringer i tåredannelsen.

Risiko for brystcancer

En op til 2 gange forøget risiko for at få diagnosticeret brystcancer er blevet rapporteret

hos kvinder, som behandles med kombineret østrogen-gestagen i mere end 5 år.

For brugere af østrogenbehandling alene er enhver øget risiko betydeligt lavere end for

brugere af kombineret østrogen-gestagen behandling.

Risikoniveauet er afhængig af behandlingsvarigheden (se pkt. 4.4).

Resultater fra det største randomiserede placebo-kontrollerede studie (WHI-studiet) og det

største epidemiologiske studie (MWS-studiet) er fremstillet nedenfor:

Million Women Study – Estimeret yderligere risiko for brystcancer efter 5 års

behandling

Alders-

interval

(år)

Tilfælde per 1.000 der

aldrig har brugt HRT

over 5 år*

Risiko ratio**

Yderligere tilfælde per

1.000 HRT brugere over 5

års behandling (95%CI)

Østrogen-alene HRT

50-65

9-12

1-2 (0-3)

Kombineret østrogen-gestagen

50-65

9-12

6 (5-7)

* Taget fra den basale forekomst i industrilande.

** Overordnet risiko-ratio. Risiko-ratioen er ikke konstant men vil stige med øget

behandlingsvarighed.

Bemærk: Da baggrundsrisikoen for brystcancer varierer fra EU-land til EU-land, vil antallet

af yderligere tilfælde af brystcancer også ændre sig proportionalt hermed.

USA WHI-studier – Yderligere risiko for brystcancer efter 5 års behandling

Alders-

interval

(år)

Tilfælde per 1.000

kvinder i placebo

arm over 5 år

Risiko ratio og

95%CI

Yderligere tilfælde per

1.000 HRT brugere over 5

års behandling (95%CI)

CEE østrogen-alene

50-79

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0)*

CEE+MPA østrogen-gestagen**

50-79

1,2 (1,0-1,5)

4 (0-9)

* WHI-studie med kvinder uden livmoder, der ikke viste en øget risiko for brystcancer.

** Når analysen var begrænset til kvinder, som ikke havde brugt HRT inden studiet, sås der

ingen øget risiko i løbet af de første 5 års behandling. Efter 5 års behandling var risikoen

42023_spc.doc

Side

9 af 14

højere end hos ikke-brugere.

Risiko for endometriecancer

Risikoen for endometriecancer er ca. 5 for hver 1.000 kvinder med intakt uterus, der ikke

bruger HRT.

Hos kvinder med intakt uterus anbefales HRT med østrogen alene ikke, da det øger

risikoen for endometriecancer (se pkt. 4.4).

Afhængig af varigheden af østrogenbehandling alene og østrogendosis, varierede

forøgelsen af risiko for endometriecancer i epidemiologiske studier fra mellem 5 og 55

ekstra tilfælde diagnosticeret for hver 1.000 kvinder i alderen 50 til 65 år.

Tilføjelse af gestagen til østrogenbehandling alene i mindst 12 dage per cyklus kan

forhindre denne forøgede risiko. I MWS (Million Women Study) forøgede 5 års brug af

kombineret (sekventiel eller kontinuert) HRT ikke risikoen for endometriecancer (RR på

1,0 (0,8-1,2)).

Risiko for ovariecancer

HRT-behandling med østrogen alene eller med kombineret østrogen og gestagen har været

associeret med en let forhøjet risiko for at få ovariecancer (se pkt. 4.4).

En meta-analyse fra 52 epidemiologiske studier viste en forhøjet risiko for ovariecancer

hos kvinder, der er i hormonsubstitutionsbehandling, sammenlignet med kvinder, der

aldrig har brugt HRT (RR 1,43, 95 %-KI 1,31-1,56). For kvinder i alderen 50-54 år, der har

taget HRT i 5 år, svarer det til ca. 1 yderligere tilfælde pr. 2.000 brugere. Blandt kvinder i

alderen 50-54 år, som ikke tager HRT, diagnosticeres ovariecancer hos ca. 2 ud af 2.000

kvinder i løbet af en periode på 5 år.

Risiko for venøs tromboemboli

HRT er associeret med en 1,3 til 3 gange forøget relativ risiko for udvikling af venøs

tromboembolisme (VTE), dvs. dyb venetrombose eller pulmonal embolisme. Forekomsten

af et sådan tilfælde er mere sandsynlig i det første år af behandling med HRT (se pkt. 4.4).

Resultater fra WHI-studiet er fremstillet nedenfor.

WHI-studier – Yderligere risiko for VTE over 5 års behandling

Aldersinterval

(år)

Tilfælde per

1.000 kvinder i

placebo arm

over 5 år

Risiko ratio og

95%CI

Yderligere tilfælde per

1.000 HRT brugere

over

5 års behandling

(95%CI)

Oral østrogen-alene*

50-59

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Oral kombineret østrogen-gestagen

50-59

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

* Studie med kvinder uden livmoder

Risiko for lidelser i koronararterierne

Risikoen for lidelser i koronararterierne er let forøget hos brugere af kombineret østrogen-

gestagen HRT, der er over 60 år (se pkt. 4.4).

42023_spc.doc

Side

10 af 14

Risiko for iskæmisk slagtilfælde

Brugen af østrogen alene og østrogen-gestagenbehandling er associeret med en op til 1,5

gange forøget relativ risiko for iskæmisk slagtilfælde. Risikoen for hæmoragisk

slagtilfælde er ikke forøget ved brug af HRT.

Den relative risiko er ikke afhængig af alder eller behandlingsvarighed, men den basale

risiko er stærkt aldersafhængig. Den totale risiko for slagtilfælde hos kvinder, som bruger

HRT, vil stige med alderen (se pkt. 4.4).

WHI kombinerede studier – Yderligere risiko for iskæmisk slagtilfælde* over 5 års

behandling

Alders-

interval

(år)

Tilfælde per 1.000

kvinder i placebo

arm over 5 år

Risiko ratio

og 95%CI

Yderligere tilfælde per

1.000 HRT brugere

over 5 års behandling

(95%CI)

50-59

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* Der er ikke skelnet mellem iskæmisk og hæmoragisk slagtilfælde

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

websted: www.meldenbivirkning.dk

e-mail: dkma@dkma.dk

4.9

Overdosering

Symptomer på overdosering med oral østrogen er brystspænding, kvalme, opkast og/eller

metrorrhagia. Overdosering af gestagen kan føre til depressivt humør, træthed, acne og

hirsutisme. Behandling bør være symptomatisk.

4.10

Udlevering

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

Terapeutisk gruppe: Gestagen og østrogen i faste kombinationer, ATC kode: G03FA01.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Estradiol: Det aktive indholdsstof, syntetisk 17

-estradiol, er kemisk og biologisk identisk

med det endogene humane estradiol. Det substituerer den manglende østrogenproduktion

hos postmenopausale kvinder og lindrer de menopausale symptomer.

42023_spc.doc

Side

11 af 14

Norethisteronacetat: Syntetisk gestagen med virkninger der svarer til progesterons, et

naturligt kvindeligt kønshormon. Eftersom østrogener fremmer væksten af endometriet, vil

ukonjugeret østrogen øge risikoen for endometriehyperplasi og cancer. Tilsætningen af

gestagen reducerer den østrogeninducerede risiko for endometriehyperplasi hos ikke-

hysterektomerede kvinder.

Lindring af menopausale symptomer opnås i løbet af de første få ugers behandling. Ved 3.

uge ses et fald i det gennemsnitlige antal moderate til svære hedestigninger i

behandlingsgruppen med 0,5 mg estradiol, som var statistisk signifikant (p ≤ 0,001)

sammenlignet med placebogruppen. Denne reduktion var vedvarende indtil forsøgets

afslutning ved 24. uge.

Activelle low er et kombineret HRT-produkt til kontinuerlig behandling, som indeholder

-estradiol og norethisteronacetat til at undgå de regelmæssige blødninger, der

forekommer ved cyklisk eller sekventiel HRT. Amenorrhoea (ingen blødning eller

pletblødning) er observeret hos 89 % kvinder i den 6. behandlingsmåned. Blødning og/eller

pletblødning blev observeret hos 11 til 15 % af kvinderne i de første 6

behandlingsmåneder.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Efter oral administration af Activelle low absorberes 17

-estradiol hurtigt fra

mavetarmkanalen. Det gennemgår omfattende first-pass metabolisme i lever og andre indre

organer og når maksimal plasmakoncentration inden for 5-8 timer. Den maksimale

gennemsnitlige plasmakoncentration var på 24 pg/ml (CV 38 %) efter administration af 2

Activelle low tabletter. Halveringstiden for 17

-estradiol er ca. 15 timer. Det cirkulerer

bundet til SHBG (Sex-hormone-binding-globulin) (37 %) og til albumin (61 %). Kun ca.

1-2 % er ubundet. Omdannelsen af 17

-estradiol sker hovedsageligt i leveren og

tarmsystemet, men også i effektorganer og inkluderer dannelse af mindre aktive eller

inaktive metabolitter herunder estron, katekoløstrogener og adskillige østrogensulfater og

glukoronider. Konjugeret østrogen udskilles med galden, hvor det hydrolyseres og

reabsorberes (enterohepatisk cirkulation) og elimineres hovedsageligt med urinen i en

biologisk inaktiv form.

Efter oral administration bliver norethisteronacetat hurtigt optaget og omdannet til

norethisteron (NET). Det gennemgår first-pass metabolisme i lever og andre indre organer.

Den maksimale plasmakoncentration på ca. 2,4 ng/ml CV 41 % (efter administration af 2

Activelle low tabletter) opnås indenfor 0,5-1,5 time. NET’s terminale halveringstid er 9-11

timer. NET bindes til SHBG (36 %) og til albumin (61 %). De vigtigste metabolitter er

isomere af 5

-dihydro-NET og af tetrahydro-NET, som hovedsageligt udskilles med

urinen som sulfat eller glukoronidkonjugater.

Farmakokinetikken for estradiol påvirkes ikke af norethisteronacetat.

De farmakokinetiske egenskaber hos ældre er ikke blevet undersøgt.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Den akutte østrogen-toksicitet er lav. Grundet den store forskel mellem dyrearter og

mellem dyr og mennesker, er forudsigeligheden af effekten på mennesker på baggrund af

prækliniske resultater kun af begrænset værdi.

42023_spc.doc

Side

12 af 14

Dyreforsøg har vist, at estradiol eller estradiolvalerat har en dødelig effekt på embryoer,

selv ved meget lave doser; der er blevet observeret misdannelser af urogenitalkanalen og

feminisering af hankønsfostre.

Som ved andre gestagener er norethisteron årsag til virilisering af hunkønsfostre hos rotter

og aber. Ved høje doser af norethisteron er der observeret en letal effekt på embryoer.

Ikke-kliniske data baseret på konventioenelle studier pharmakologisk sikkerhed,

genotoksicitet og karcinogen potentiale udviser ingen specielle humane risici udover hvad,

der allerede er diskuteret i andre dele af produktresuméet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tablet kerne:

Lactosemonohydrat

Majsstivelse

Hydroxypropylcellulose

Talkum

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Hypromellose

Triacetin

Talcum

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 25° C.

Må ikke opbevares i køleskab.

Opbevar beholderen i den ydre karton for at beskytte den mod lys.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

1 x 28 tabletter eller 3 x 28 tabletter i kalenderpakning.

Kalenderpakningen, der indeholder 28 tabletter, består af følgende 3 dele:

Bunden er fremstillet af farvet ikke-transparent polypropylen.

Det ringformede låg er fremstillet af transparent polystyren.

Midterskiven er fremstillet af ikke-transparent polystyren.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

42023_spc.doc

Side

13 af 14

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

2880 Bagsværd

2016

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

42023

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

21. juli 1998 (Activelle, filmovertrukne tabletter 0,5 + 1,0 mg)

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

27. juli 2016

42023_spc.doc

Side

14 af 14

Andre produkter

search_alerts

share_this_information