Abacavir/Lamivudine "Stada" 600+300 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Abacavir, LAMIVUDIN
Tilgængelig fra:
STADA Arzneimittel AG
ATC-kode:
J05AR02
INN (International Name):
Abacavir, LAMIVUDINE
Dosering:
600+300 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisationsnummer:
56840
Autorisation dato:
2016-06-15

28. februar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Abacavir/Lamivudine "Stada", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

30022

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Abacavir/Lamivudine "Stada"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Sunset yellow FCF (E110) 1,86 mg pr. tablet.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Orange, filmovertrukne, modificerede kapselformede tabletter. Dimensionerne af tabletten

er 19,4 mm×10,4 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Abacavir/Lamivudine "Stada" er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af

humant immundefektvirus (hiv)-infektion hos voksne, unge og børn, der vejer mindst 25

kg (se pkt. 4.4 og 5.1).

Før initiering af behandling med abacavir skal alle hiv-patienter, uanset raceoprindelse,

screenes for eventuelt at være bærer af HLA-B*5701-allel (se pkt. 4.4). Abacavir må ikke

anvendes til patienter, der bærer HLA-B*5701-allel.

dk_hum_56840_spc.doc

Side 1 af 28

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør ordineres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

Voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg

Den anbefalede dosis af Abacavir/Lamivudine "Stada" er en tablet en gang daglig.

Børn under 25 kg

Abacavir/Lamivudine "Stada" bør ikke gives til børn, der vejer under 25 kg, da det er en

fastdosistablet, der ikke kan dosisreduceres.

Abacavir/Lamivudine "Stada" er en fastdosistablet og bør ikke gives til patienter, der har

brug for dosisjusteringer. I tilfælde, hvor ophør med eller dosisjustering af en af de aktive

substanser er indikeret, er separate præparater med abacavir eller lamivudin tilgængelige. I

disse tilfælde bør lægen referere til produktinformationerne for disse lægemidler.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter over 65

år.

Der tilrådes særlig forsigtighed i denne aldersgruppe på grund af aldersbetingede

ændringer, såsom den nedsatte nyrefunktion og ændringer i hæmatologiske parametre.

Nedsat nyrefunktion

Abacavir/Lamivudine "Stada" er ikke anbefalet til brug hos patienter med en

kreatininclearance < 50 ml/min, da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Der er ingen kliniske data tilgængelig for

patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion, og derfor anbefales brug af

Abacavir/Lamivudine STADA ikke medmindre det vurderes nødvendigt. Hos patienter

med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6) er omhyggelig monitorering

påkrævet, herunder monitorering af plasmakoncentrationen for abacavir, hvis det er muligt

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Abacavir/Lamivudine "Stada" sikkerhed og virkning hos børn der vejer under 25 kg er ikke

klarlagt.

Nuværende tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives

nogle anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Abacavir/Lamivudine "Stada" kan tages med eller uden mad.

dk_hum_56840_spc.doc

Side 2 af 28

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i punkt 6.1. Se pkt. 4.4 og 4.8.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

De særlige advarsler og forsigtighedsregler, der er relevante for abacavir og lamivudin, er

inkluderet i dette punkt.

Der er ingen yderligere advarsler og forsigtighedsregler der er relevante for

Abacavir/Lamivudine "Stada".

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Overfølsomhedsreaktioner (se også pkt. 4.8)

Abacavir er associeret med en risiko for overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.8),

karakteriseret ved feber og/eller udslæt med andre symptomer, som indikerer

multiorganinvolvering. Der er observeret overfølsomhedsreaktioner ved brug af abacavir,

nogle af livstruende karakter og i sjældne tilfælde dødelige, hvis der ikke gives

hensigtsmæssig behandling.

Risikoen for at udvikle en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er høj hos de

patienter, der er bærer af HLA-B*5701-allel. Derimod er frekvensen af en

overfølsomhedsreaktion over for abacavir rapporteret med lavere frekvens hos patienter,

der ikke er bærer af dette allel.

Derfor bør følgende overholdes

HLA-B*5701-status skal altid være dokumenteret før initiering af behandling.

Abacavir/Lamivudine "Stada" bør aldrig anvendes til patienter med positiv HLA-

B*5701-status, ej heller til patienter med negativ HLA-B*5701-status med tidligere

mistanke om en overfølsomhedsreaktion over for et behandlingsregime indeholdende

abacavir.

Abacavir/Lamivudine "Stada" skal seponeres uden forsinkelse, selv hos patienter

uden HLA-B*5107 allel, hvis der opstår mistanke om en overfølsomhedsreaktion.

Forsinkelse i seponering af Abacavir/Lamivudine "Stada" efter indtrædelse af en

overfølsomhedsreaktion kan resultere i en livstruende situation.

Efter seponering af Abacavir/Lamivudine "Stada" grundet formodet

overfølsomhedsreaktion må behandling med Abacavir/Lamivudine "Stada" eller andre

lægemidler, som indeholder abacavir aldrig genoptages.

Genoptagelse af behandling med præparater indeholdende abacavir efter en formodet

overfølsomhedsreaktion over for abacavir kan resultere i omgående tilbagevenden af

symptomer inden for timer. Denne tilbagevenden er sædvanligvis alvorligere end ved

den initiale præsentation og kan inkludere livstruende hypotension og død.

For at undgå genoptagelse af abacavir-behandling bør patienter, der har oplevet en

formodet overfølsomhedsreaktion, instrueres i at bortskaffe deres resterende

Abacavir/Lamivudine "Stada"-tabletter.

dk_hum_56840_spc.doc

Side 3 af 28

Klinisk beskrivelse

af overfølsomhedsreaktion over for abacavir

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir er karakteriseret gennem kliniske studier og

via post marketing follow-up. Symptomerne fremkom normalt inden for de første seks uger

(mediantid til debut var 11 dage) efter behandlingsstart med abacavir, selvom disse

reaktioner kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen.

Næsten alle overfølsomhedsreaktioner over for abacavir omfatter feber og/eller udslæt.

Andre tegn og symptomer observeret som en del af en overfølsomhedsreaktion over for

abacavir er beskrevet i detaljer i pkt. 4.8 (Beskrivelse af udvalgte bivirkninger) og

inkluderer luftvejssymptomer og gastrointestinale symptomer. Disse symptomer kan føre

til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom (pneumoni,

bronkitis, faryngitis) eller gastroenteritis.

Symptomerne i forbindelse med en overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat

behandling og kan være livstruende. Symptomerne bedres sædvanligvis ved seponering af

abacavir.

I sjældne tilfælde oplever patienter, der er stoppet behandling med abacavir af andre

grunde end symptomer på en overfølsomhedsreaktion, også livstruende reaktioner inden

for timer efter genoptagelse af abacavir-behandling (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte

bivirkninger). Genstart af abacavir hos disse patienter skal foregå under omstændigheder,

hvor medicinsk assistance er hurtig tilgængelig.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Pancreatitis

Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med lamivudin og abacavir er

usikker.

Risiko for virologisk svigt

-

Tripel nukleosidterapi: Der er rapporteret om høj frekvens af virologisk svigt og

forekomst af resistens på et tidligt stadie, når abacavir og lamivudin kombineres med

tenofovirdisoproxilfumerat som et en gang daglig regime.

-

Risikoen for virologisk svigt ved anvendelse af Abacavir/Lamivudine "Stada" kan være

højere end ved anvendelse af andre behandlingsregimer (se pkt. 5.1).

Leversygdom

Sikkerheden og effekten af Abacavir/Lamivudine STADA er ikke blevet klarlagt hos

patienter med betydende, underliggende leversygdom. Abacavir/Lamivudine STADA

anbefales ikke hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og

5.2).

Hos patienter med allerede eksisterende leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis,

ses oftere abnorm leverfunktion i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse

dk_hum_56840_spc.doc

Side 4 af 28

patienter skal kontrolleres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i

leversygdommen hos disse patienter, skal afbrydelse eller ophør med behandlingen

overvejes.

Patienter co-inficeret med kronisk hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, behandlet med antiretroviral kombinations-

behandling, har større risiko for alvorlige og potentielt fatale leverbivirkninger. Ved

samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale lægemidler henvises til relevant

produktinformation for disse lægemidler.

Hvis lamivudin bliver anvendt samtidigt til behandling af hiv og hepatitis B-virus (HBV),

kan mere information relateret til anvendelse af lamivudin i behandlingen af hepatitis B-

infektion findes i produktresumeerne for produkter, som indeholder lamivudin, og som er

indiceret til behandling af HBV.

Hvis Abacavir/Lamivudine "Stada" seponeres hos patienter, som samtidigt er inficeret med

HBV, anbefales periodisk monitorering af både leverfunktionsprøver og markører for

HBV-replikation, da seponering af lamivudin kan resultere i akut tilbagevenden af hepatitis

(se produktresumeet for produkter der indeholder lamivudin og som er indiceret til

behandling af HBV).

Mitokondriel dysfunktion efter eksponering in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket

er mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in

utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med lægemidler

indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske

forstyrrelser (anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi,

hyperlipasæmi). Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende

neurologiske forstyrrelser er i sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper,

unormal adfærd). I hvilken udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående

eller permanente er p.t. ikke kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn

med svære kliniske symptomer af ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har

været eksponeret for nukleosid-/nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de

aktuelle nationale anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide

med henblik på at undgå vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige

kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret

inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante

eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle

infektioner og pneumocystis carinii pneumoni. Alle inflammatoriske symptomer bør

vurderes og behandling påbegyndes efter behov. Autoimmune sygdomme (som f.eks.

Graves' sygdom og autoimmun hepatitis) er også blevet rapporteret i forbindelse med

immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til frembrud mere variabel, og frembrud

kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.

dk_hum_56840_spc.doc

Side 5 af 28

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose, særligt hos patienter der har fremskreden

hiv-sygdom og/eller hos patienter, som befinder sig i langvarig CART-behandling.

Ætiologien anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af

kortikosteroider, alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index

(BMI)). Patienter, der oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær,

bør rådes til at søge læge.

Opportunistiske infektioner

Patienter bør orienteres om, at Abacavir/Lamivudine "Stada" eller anden antiretroviral

kombinationsbehandling ikke helbreder hiv-infektion og at der fortsat kan udvikles

opportunistiske infektioner og andre komplikationer af hiv-infektionen. Patienter bør

derfor fortsat være under tæt klinisk observation af læger med erfaring i behandling af

disse sygdomme, som ledsager hiv.

Myokardieinfarkt

Observationsstudier har vist en association mellem myokardieinfarkt og brugen af

abacavir. I disse studier udgjordes patientgruppen hovedsageligt af behandlingserfarne

antiretrovirale patienter. Data fra kliniske studier viste begrænsede tilfælde af

myokardieinfarkt, og der kunne ikke afvises en let forøget risiko. Generelt viser

tilgængelige data fra kohortestudier og randomiserede studier uoverensstemmelser, således

kan der hverken be- eller afkræftes en årsagssammenhæng mellem abacavir behandling og

risiko for myokardieinfarkt. Indtil nu er der ingen kendt biologisk mekanisme, som kan

forklare en potentielt forøget risiko. Ved ordinering af Abacavir/Lamivudine "Stada" bør

man så vidt muligt forsøge at minimere samtlige påvirkelige risikofaktorer (såsom rygning,

hypertension og hyperlipidæmi).

Interaktion med lægemidler

Abacavir/Lamivudine "Stada" må ikke tages samtidig med andre lægemidler indeholdende

lamivudin eller lægemidler indeholdende emtricitabin.

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Abacavir/Lamivudine "Stada" indeholder azo-farvestoffet sunset yellow, der kan forårsage

allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Abacavir/Lamivudine "Stada" indeholder abacavir og lamivudin, og derfor er interaktioner,

påvist individuelt for disse, relevante for Abacavir/Lamivudine "Stada". Kliniske studier

har vist, at der ikke er klinisk signifikante interaktioner mellem abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres via UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-enzymer og

alkoholdehydrogenase. Samtidig administration af UGT-enzym-induktorer eller -hæmmere

eller af forbindelser, der elimineres via alkoholdehydrogenase, kan ændre eksponeringen

over for abacavir.

Lamivudin udskilles renalt. Aktiv renal udskillelse af lamivudin via urinen medieres af

organisk kation transportører (OCT'er). Samtidig administration af lamivudin og hæmmere

af organisk kation transportører kan muligvis øge eksponeringen over for lamivudin.

dk_hum_56840_spc.doc

Side 6 af 28

Abacavir og lamivudin bliver ikke metaboliseret signifikant af cytokrom P450-enzymer

(såsom CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6), og de hverken hæmmer eller inducerer dette

enzymsystem. Der er derfor ringe risiko for interaktioner med antiretrovirale

proteaseinhibitorer, non-nukleosider og andre lægemidler, som metaboliseres af væsentlige

P450-enzymer.

Abacavir/Lamivudine "Stada" bør ikke tages med andre lægemidler, der indeholder

lamivudin (se pkt. 4.4).

Listen nedenfor bør ikke betragtes som værende fuldstændig, men er repræsentativ for de

lægemiddelklasser, der er undersøgt.

Lægemidler efter

terapeutisk område

Interaktion geometrisk

middelændring (%)

(Mulig mekanisme)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Didanosin /abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Didanosin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Zidovudin/lamivudin

Zidovudin 300 mg

enkeltdosis

Lamivudin 150 mg

enkeltdosis

Lamivudin: AUC ↔

Zidovudin: AUC ↔

Emtricitabin/Lamivudin

Pga. ligheder bør Abacavir/

Lamivudine "Stada" ikke

administreres samtidig med

andre cytidin-analoger,

såsom emtricitabin.

LÆGEMIDLER MOD INFEKTIONER

Trimethoprim/

sulfamethoxazol (Co-

trimoxazol)/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Dosisjustering ikke

nødvendig for

Abacavir/Lamivudine

"Stada"

Når samtidig behandling

med co-trimoxazol er

påkrævet, bør patienten

monitoreres klinisk. Høje

doser af trimethoprim/sul-

famethoxazol til behandling

af Pneumocystis jirovecii

pneumoni (PCP) og

toksoplasmose er ikke

undersøgt og bør undgås.

Trimethoprim/

sulfamethoxazol (Co-

trimoxazol)/lamivudin (160

mg/800 mg en gang daglig i

5 dage/300 mg enkeltdosis)

Lamivudin: AUC ↑40 %

Trimethoprim: AUC ↔

Sulfamethoxazol: AUC ↔

(hæmning af organisk

kation transportør)

ANTIMYKOTIKA

Rifampicin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Utilstrækkelige data til

anbefalinger om

dosisjustering.

dk_hum_56840_spc.doc

Side 7 af 28

Risiko for moderat nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af

induktion af UGT.

Rifampicin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Risiko for let nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af

induktion af UGT.

Utilstrækkelige data til

anbefalinger om

dosisjustering.

Phenobarbital/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Phenytoin/abacavir

Interaktion ikke undersøgt.

Kan muligvis nedsætte

plasmakoncentrationer for

abacavir en smule ved

induktion af UGT.

Utilstrækkelige data til

anbefalinger om

dosisjustering.

Monitorer

phenytoinkoncentrationen.

Phenytoin/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H2 RECEPTORANTAGONISTER)

Ranitidin/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Ranitidin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Der forventes ikke

klinisk signifikant

interaktion. Ranitidin

elimineres kun delvist via

det renale organiske

kation transportsystem.

Cimetidin/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Cimetidin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Der forventes ikke

klinisk signifikant

interaktion. Cimetidin

elimineres kun delvist via

det renale organiske

kation transportsystem.

CYTOTOKSISKE LÆGEMIDLER

Cladribin/Lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

In vitro hæmmer

Derfor frarådes samtidig

brug af lamivudin og

cladribin (se pkt. 4.4).

dk_hum_56840_spc.doc

Side 8 af 28

lamivudin den

intracellulære

fosforylering af cladribin,

hvilket kan medføre en

potentiel risiko for

manglende effekt af

cladribin, hvis

kombinationen anvendes

klinisk. Nogle kliniske

fund understøtter også en

mulig interaktion mellem

lamivudin og cladribin.

OPIOIDER

Methadon/abacavir

(40 til 90 mg en gang daglig

i 14 dage/600 mg

enkeltdosis, derefter 600 mg

2 gange daglig i 14 dage)

Abacavir: AUC ↔

↓35 %

Methadon: CL/F ↑22 %

Dosisjustering ikke

nødvendig for

Abacavir/Lamivudine

"Stada".

Dosisjustering af methadon

forventes ikke at være

nødvendig for størsteparten

af patienterne. Retitrering af

methadon kan være

nødvendigt i enkelte

tilfælde.

Methadon/Lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

RETINOIDER

Retinoid-forbindelser (f.eks.

isotretinoin)/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt, men er mulig

på grund af fælles

eliminationsvej via

alkoholdehydrogenase.

Utilstrækkelige data til

anbefalinger om

dosisjustering.

Retinoid-forbindelser (f.eks.

isotretinoin)/lamivudin

Ingen interaktionsstudier

Interaktion ikke

undersøgt.

ANDRE

Ethanol/abacavir

0,7 g/kg enkeltdosis/600 mg

enkeltdosis)

Abacavir: AUC ↑41 %

Ethanol: AUC ↔

(Hæmning af

alkoholdehydrogenase).

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Ethanol/lamivudin

Interaktion ikke undersøgt.

Forkortelser: ↑ = Stigning; ↓ = Fald; ↔ = Ingen signifikant ændring; AUC = Arealet under

kurven koncentration versus tid; C

= Maksimal observeret koncentration; CL/F =

Tilsyneladende oral clearance.

Pædiatrisk population

dk_hum_56840_spc.doc

Side 9 af 28

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet

Overordnet skal data fra dyreforsøg såvel som klinisk erfaring fra gravide medtages i

overvejelserne ved beslutning om, hvorvidt antiretrovirale lægemidler skal anvendes i

behandlingen af hiv-infektion hos gravide for at nedsætte risikoen for vertikal transmission

af hiv til den nyfødte.

Dyrestudier med abacavir har vist toksicitet over for det udviklende embryo og foster hos

rotter, men ikke hos kaniner. Dyrestudier med lamivudin har vist en stigning i tidlig

fosterdød hos kaniner, men ikke hos rotter (se pkt. 5.3). De aktive indholdsstoffer i

Abacavir/Lamivudine "Stada" kan eventuelt hæmme cellulær DNA-replikation og abacavir

er vist at være carcinogent i dyremodeller (se pkt.5.3). Den kliniske relevans af disse fund

kendes ikke. Der er set tilfælde af transplacental overførsel af abacavir og lamivudin hos

mennesker.

Hos gravide kvinder behandlet med abacavir har flere end 800 eksponeringer i første

trimester og flere end 1.000 eksponeringer i andet og tredje trimester ikke indikeret

misdannende eller føtale/neonatale effekter. Hos gravide kvinder behandlet med lamivudin

har flere end 1.000 eksponeringer i første trimester og flere end 1.000 eksponeringer i

andet og tredje trimester ikke indikeret misdannende eller føtale/neonatale effekter. Der

foreligger ingen data om anvendelse af Abacavir/Lamivudine "Stada" under graviditet,

men risikoen for misdannelse er usandsynlig hos mennesker baseret på disse data.

Hos patienter, som også er smittet med hepatitis, og som bliver gravide under behandling

med et lægemiddel, der indeholder lamivudin, såsom Abacavir/Lamivudine "Stada", bør

det vurderes, om der er en risiko for recidiv af hepatitis ved seponering af lamivudin.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig

udstrækning forårsager mitokondrieskader. Der foreligger rapporter om mitokondriel

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in

utero og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

Amning

Abacavir og dets metabolitter udskilles i mælk hos diegivende rotter. Abacavir udskilles

også i humant mælk.

Baseret på mere end 200 mor/barn-par behandlet for hiv er serumkoncentrationen af

lamivudin hos ammede børn, hvis mor er behandlet for hiv, meget lav (< 4 % af moderens

serumkoncentration) og falder til et ikke-detekterbart niveau når det ammede barn når en

alder på 24 uger. Der foreligger ingen data om sikkerheden af abacavir og lamivudin hos

børn under 3 måneder.

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede mødre under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

Fertilitet

Dyreforsøg har vist, at hverken abacavir eller lamivudin påvirker fertiliteten (se pkt. 5.3).

dk_hum_56840_spc.doc

Side 10 af 28

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for Abacavir/Lamivudine

"Stada" bør tages i betragtning, når man overvejer patientens evne til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Bivirkninger rapporteret for Abacavir/Lamivudine "Stada" svarer til de sikkerhedsprofiler

som er kendt for abacavir og lamivudin, når disse gives som separate lægemidler. For

mange af disse bivirkninger er det uklart, om de er relaterede til den aktive substans, den

vide udstrækning af andre lægemidler, der anvendes i behandlingen af hiv-infektion, eller

om de er et resultat af den underliggende sygdomsproces.

En del af de bivirkninger, der er nævnt i tabellen nedenfor, er almindelige hos patienter

med overfølsomhed over for abacavir (kvalme, opkastning, diarré, feber, svær udmatning,

udslæt). Derfor skal patienter, der har et eller flere af disse symptomer, nøje vurderes for at

klarlægge, om der er tale om en overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4). Der er meget

sjældent rapporteret om erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk

epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir ikke kunne udelukkes. I disse

tilfælde skal behandling med abacavir ophøre permanent.

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, der anses for at kunne relateres til behandlingen med abacavir og

lamivudin, er nævnt nedenfor fordelt efter organklasser og absolut frekvens. Frekvenser er

defineret som: Meget almindelig (> 1/10), almindelig (> 1/100 til < 1/10), ikke almindelig

(> 1/1.000 til < 1/100), sjælden (> 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000),

ikke kendt (kan ikke estimeres fra de forhåndenværende data).

Organklasse

Abacavir

Lamivudin

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig:

Neutropeni og anæmi

(begge af og til alvorlige),

trombocytpeni

Meget sjælden: Ren

erytrocyt aplasi

Immunsystemet

Almindelig:

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Almindelig:

Appetitmangel

Meget sjælden:

Laktacidose

Meget sjælden:

Laktacidose

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Almindelig: Hovedpine,

Søvnløshed.

Meget sjælden: Tilfælde

af perifer neuropati (eller

dk_hum_56840_spc.doc

Side 11 af 28

paræstesi) er rapporteret

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig: Hoste,

symptomer fra næse

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Kvalme,

opkastning, diarré

Sjælden: Pancreatitis er

rapporteret, men kausale

relationer til abacavir

behandling er usikre

Almindelig: Kvalme,

opkastning, mavesmerter

eller – kramper, diarré

Sjælden: Stigning i serum

amylase. Tilfælde af

pancreatitis er blevet

rapporteret

Lever og galdeveje

Ikke almindelig:

Midlertidige stigninger af

leverenzymer (ASAT,

ALAT)

Sjælden: Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt

(uden systemiske

reaktioner)

Meget sjælden: Erythema

multiforme, Stevens-

Johnsons syndrom og

toksisk epidermal

nekrolyse

Almindelig: Udslæt,

hårtab

Sjælden: Angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig: Artralgi,

muskelforstyrrelser

Sjælden: Rhabdomyolyse

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig: feber, svær

udmatning, træthed.

Almindelig: Træthed,

utilpashed, feber.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed over for abacavir

Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. De er blevet

identificeret enten i kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. De symptomer,

der er rapporteret hos mindst 10 % af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er

skrevet med fed skrift.

Næsten alle patienter, som får overfølsomhedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt

(sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden

udslæt og feber er dog forekommet. Andre vigtige symptomer omfatter gastrointestinale,

respiratoriske eller almene symptomer som svær udmatning og utilpashed

Hud

Udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter, ulcerationer

i munden

Luftvejene

Åndenød, hoste, ondt i halsen, akut respiratorisk distress

syndrom, respirationssvigt

dk_hum_56840_spc.doc

Side 12 af 28

Andet

Feber, svær udmatning, utilpashed, ødem, lymfadenopati,

hypotension, konjunktivitis, anafylaksi

Neurologiske/psykiatriske

Hovedpine, paræstesi

Hæmatologiske

Lymfopeni

Lever/bugspytkirtel

Forhøjede leverfunktionsprøver, hepatitis, leversvigt

Skeletmuskulatur

Myalgi, sjældent myolyse, artralgi, forhøjet kreatinkinase

Urinvejene

Forhøjet kreatinin, nyresvigt

Symptomer relateret til denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat behandling,

kan være livstruende og har i sjældne tilfælde været dødelig.

Genoptagelse af behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion

over for

abacavir

resulterer i, at symptomerne omgående vender tilbage (inden for timer). Denne

tilbagevenden af overfølsomhedsreaktionen er som regel alvorligere end den initiale

reaktion og kan indebære livstruende hypotension og død. Tilsvarende reaktioner er også

forekommet i sjældne tilfælde efter genoptagelse af abacavir-behandling hos patienter, der

kun havde et af kernesymptomerne på overfølsomhed (se ovenfor) forud for ophør med

abacavir–behandling og er i meget sjældne tilfælde også set hos patienter, der har

genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer på en

overfølsomhedsreaktion (f.eks. patienter, som tidligere ansås for at være abacavir-

tolerante).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

kombinationsbehandling CART opstå en inflammatorisk reaktion på asymptomatiske eller

residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves' sygdom

og autoimmun hepatitis) er også blevet rapporteret; dog er den rapporterede tid til

frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter

behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller

langvarig CART-behandling er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Frekvensen

heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

De data, som ligger til grund for dosering 1 gang daglig til pædiatriske patienter, kommer

fra ARROW- studiet (COL105677), hvor 669 hiv-1-inficerede pædiatriske patienter (fra 12

måneder til ≤ 17 år) fik abacavir og lamivudin enten 1 eller 2 gange daglig (se pkt. 5.1).

Inden for denne population var der 104 hiv-1-inficerede pædiatriske patienter, der vejede

dk_hum_56840_spc.doc

Side 13 af 28

mindst 25 kg, som fik abacavir og lamivudin som fastdosiskombination 1 gang daglig.

Hverken ved dosering 1 gang daglig eller 2 gange daglig er der identificeret yderligere

sikkerhedsproblemer hos pædiatriske patienter sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Ud over de beskrevne bivirkninger er ingen specifikke symptomer eller tegn blevet

identificeret som følge af akut overdosis med abacavir eller lamivudin.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på forgiftning (se pkt. 4.8),

og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved

dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosis, skønt dette

ikke er undersøgt. Det vides ikke, om abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller

hæmodialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

ATC-kode: J 05 AR 02. Antivirale midler til systemisk brug, antivirale midler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationstyper.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Abacavir og lamivudin er NRTI’er og er potente selektive hæmmere af hiv-1 og hiv-2

(LAV2 og EHO) replikation. Både abacavir og lamivudin bliver metaboliseret sekventielt

ved intracellulære kinaser til de respektive 5’-triphosphater (TP), som er de aktive dele.

Lamivudin-TP og carbovir-TP (den aktive triphosphatform af abacavir) er substrater for og

kompetitive hæmmere af hiv revers transkriptase (RT). Men deres centrale antivirale

aktivitet sker ved inkorporering af monophosphatformen ind i den virale DNA-kæde,

resulterende i en kædetermination. Abacavir og lamivudin triphosphater viser signifikant

mindre affinitet for værtscelle-DNA-polymeraser.

Der blev ikke observeret nogen antagonistisk effekt ved lamivudin og andre antiretrovirale

lægemidler in vitro (lægemidler testet: didanosin, nevirapin og ziduvodin). I cellekulturer

blev abacavirs antivirale aktivitet ikke antagoniseret ved kombination med nukleosid

revers transkriptasehæmmerne (NRTI’er) didanosin, emtricitabin, stavudin, tenofovir eller

dk_hum_56840_spc.doc

Side 14 af 28

zidovudin, non-nukleosid revers transkriptasehæmmeren (NNRTI) nevirapin eller

proteasehæmmeren (PI) amprenavir.

Antiviral

in vitro

-aktivitet

Både abacavir og lamivudin er vist at hæmme replikation af laboratoriestammer og

kliniske isolater af hiv i en række celletyper, herunder transformerede T-cellelinjer, linjer

stammende fra monocytter/makrofager og primærkulturer af aktiverede perifere

blodlymfocytter (PBLs) og monocytter/makrofager. Den lægemiddelkoncentration, der var

nødvendig for at påvirke viral replikation med 50 % (EC

) eller opnå 50 % hæmmende

koncentration (IC

), varierede afhængigt af virus og værtscelletype.

Den gennemsnitlige EC

for abacavir mod laboratoriestammer af hiv-1-IIIB og hiv-1-

HXB2 lå i intervallet 1,4-5,8 μM. Medianen eller de gennemsnitlige EC

-værdier for

lamivudin mod laboratoriestammer af hiv-1 lå i intervallet 0,007-2,3 μM. Den

gennemsnitlige EC

mod laboratoriestammer af hiv-2 (LAV2 og EHO) lå i intervallet

1,57-7,5 μM for abacavir og 0,16-0,51 μM for lamivudin.

-værdier for abacavir mod gruppe M hiv-1-subtyper (A-G) lå i intervallet 0,002-1,179

μM, mod gruppe O i intervallet 0,022-1,21 μM og mod hiv-2-isolater i intervallet 0,024-

0,49 μM. For lamivudin lå EC

-værdierne mod hiv-1-subtyper (A-G) i intervallet 0,001-

0,170 μM, mod gruppe O i intervallet 0,030-0,160 μM og mod hiv-2-isolater i intervallet

0,002-0,120 μM i perifere mononukleære blodceller.

Baseline-hiv-1-prøver fra behandlingsnaive forsøgspersoner uden aminosyre-substitutioner

relateret til resistens er evalueret ved brug af enten ”multi-cycle” Virco AntivirogramTM

assay (n=92 fra COL40263) eller ”single-cycle” Monogram Biosciences PhenoSenseTM

assay (n=138 fra ESS30009). Disse gav medianværdier for EC

for abacavir på

henholdsvis 0,912 μM (interval: 0,493-5,017 μM) og 1,26 μM (interval: 0,72-1,91 μM), og

medianværdier for EC

for lamivudin på henholdsvis 0,429 μM (interval: 0,200-2,007

μM) og 2,38 μM (interval: 1,37-3,68 μM).

Analyser af fænotypisk følsomhed af kliniske isolater fra antiretroviral-naive patienter med

gruppe M hiv- 1, non-B subtyper i tre studier har for hvert studie vist, at alle vira var fuldt

følsomme over for både abacavir og lamivudin: Et studie af 104 isolater, som inkluderede

subtype A og A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) og de cirkulerende rekombinante former

(CRFs) AD (n=9), CD (n=1) og en kompleks inter-subtype rekombinant_cpx (n=1), et

andet studie af 18 isolater, herunder subtype G (n=14) og CRF_AG (n=4) fra Nigeria samt

et tredje studie af seks isolater (n=4 CRF_AG, n=1 A og n=1 ubestemt) fra Abidjan (Côte

d'Ivoire).

Hiv-1-isolater (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og subtype C eller CRF_AC, n=13)

fra 37 ubehandlede patienter i Afrika og Asien var følsomme over for abacavir (IC

< 2,5-

gange ændring), og lamivudin (IC

< 3,0-gange ændring), med undtagelse af to

CRF02_AG-isolater med på 2,9- and 3,4- gange ændring for abacavir. Gruppe O-isolater

fra antiviral-naive patienter testet for lamivudin-aktivitet var meget følsomme.

Kombinationen af abacavir og lamivudin har i cellekulturer demonstreret antiviral aktivitet

mod non- subtype B-isolater og hiv-2-isolater med samme antivirale aktivitet som for

subtype B-isolater.

Resistens

dk_hum_56840_spc.doc

Side 15 af 28

In vivo-resistens

Abacavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret in vitro i vildtype-stammer af hiv-1

(HXB2) og er associeret med specifikke genotypiske ændringer i RT-codonregionen

(codon M184V, K65R, L74V og Y115). Selektion for M184V-mutation forekom først og

resulterede i en fordobling af IC

. Fortsat tilførsel af øget lægemiddelkoncentration

resulterede i selektion af dobbelt RT-mutanter 65R/184V og 74V/184V eller tredobbelt

RT-mutant 74V/115Y/184V. To mutationer gav en ændring på 7-8 gange i abacavirs

følsomhed, og kombinationer af tre mutationer var nødvendig for at give mere end en 8

gange ændring i følsomhed. Tilførsel af det zidovudin-resistente kliniske isolat RTMC

resulterede også i selektion af 184V-mutationen.

Hiv-1-resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M1841- eller, hvad der er

mere almindeligt, M184V-aminosyreændringer tæt ved den aktive del af viral RT. Tilførsel

af hiv-1 (HXB2) under tilstedeværelse af øgede 3TC-koncentrationer resulterede i høje

niveauer (> 100 til > 500 gange) af lamivudin-resistente vira, og RT M184I- eller V-

mutation blev hurtigt selekteret. IC

for vildtype HXB2 er 0,24-0,6 μM, mens IC

M184V med HXB2 er > 100 til 500 μM.

Antiviral behandling efter genotype/fænotype resistens

In vivo-resistens (behandlingsnaive patienter)

M184V- eller M1841-varianter opstår hos hiv-1-positive patienter, der behandles med

lamivudin-holdige antiretroviraler.

Isolater fra patienter, som har haft virologisk svigt under en behandling med abacavir i

pivotale kliniske studier, viste i de fleste tilfælde enten ingen NRTI-relaterede ændringer i

forhold til baseline (45 %) eller kun M184V- eller M1841-mutationer (45 %). Den

generelle forekomst af M184V eller M1841 var høj (54 %). Mindre almindelige var

mutationerne L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %) (se tabel nedenfor). Når zidovudin

inkluderes i behandlingen med abacavir, reduceres forekomsten af L74V- og K65R-

mutationerne (med zidovudin: 0/40, uden zidovudin: 15/192, 8 %).

Behandling

Abacavir +

Combivir

1

Abacavir +

lamivudin +

NNRTI

Abacavir +

lamivudin + PI

(eller PI/ritonavir)

I alt

Antal

forsøgspersoner

1094

2285

Antal virologiske

svigt

Antal genotyper i

behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

141 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAMs

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

1. Combivir er en fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin

2. Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede, virologiske svigt

3. Antal forsøgspersoner med ≥1 thymidinanaloge mutationer (TAM’er)

dk_hum_56840_spc.doc

Side 16 af 28

TAM’er kan opstå, når thymidinanaloger anvendes sammen med abacavir. I en

metaanalyse med seks kliniske studier sås ingen TAM’er i behandlingsregimerne med

abacavir uden zidovudin (0/127), men der blev påvist TAM’er i behandlingsregimerne

indeholdende abacavir og thymidinanalogen zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidligere behandlede patienter)

M184V- eller M1841-varianterne opstår hos hiv-1-positive patienter, der er behandlet med

lamivudin- holdige antiretroviraler og giver høj resistens over for lamivudin. Ved

fremkomst af M184V tyder in vitro- data på, at lamivudin stadig har antiretroviral aktivitet

(formentlig på grund af svækkede vira). Den kliniske relevans af disse fund er ikke

fastslået. De tilgængelige kliniske data er meget begrænsede og gør det ikke muligt at

drage pålidelige konklusioner. Behandling med andre NRTI’er vil under alle

omstændigheder være at foretrække frem for at fortsætte behandling med lamivudin. Ved

fremkomst af M184V-mutationer bør man kun overveje at fortsætte med lamivudin i de

tilfælde, hvor der ikke længere er andre virksomme NRTI’er.

Der er påvist klinisk signifikant reduktion af følsomhed over for abacavir i kliniske isolater

fra patienter med ukontrolleret virusreplikation, som tidligere er behandlet med, og nu er

resistente over for, andre nukleosidinhibitorer. I en metaanalyse med fem kliniske studier,

blev ABC tilføjet for at intensivere behandlingen. 123 (74 %) ud af de 166 forsøgspersoner

havde M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45 (27 %) havde M4IL, 30 (18 %) havde

K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R blev ikke fundet, og L74V og Y115F forekom

sjældent (≤ 3 %). Den logistiske regressionsmodel for den prædiktive værdi af genotype

(justeret for baseline-plasma-hiv-1-RNA [vRNA], CD4+-celletal, antal og varighed af

tidligere antiretrovirale behandlinger) viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-

resistens-forbundne mutationer var forbundet med nedsat respons i uge 4 (p = 0,015) eller

4 eller flere mutationer ved median uge 24 (p ≤ 0,012). Ydermere kan 69-indsættelses-

komplekset eller Q151M-mutationen, sædvanligvis fundet i kombination med A62V,

V751, F77L og F116Y, forårsage et højt niveau af resistens over for abacavir.

Revers

transkriptase

mutation ved

baseline

Uge 4

(n = 166)

n

Median ændring

vRNA (log

10

c/ml)

Procent med

<400 kopier/ml vRNA

Ingen

-0,96

40 %

M184V alene

-0,74

64 %

En NRTI

mutation

-0,72

65 %

To NRTI-

forbundne

mutationer

-0,82

32 %

Tre NRTI-

forbundne

mutationer

-0,30

Fire eller flere

NRTI-forbundne

mutationer

-0,07

11 %

Fænotyperesistens og krydsresistens

dk_hum_56840_spc.doc

Side 17 af 28

Fænotyperesistens over for abacavir kræver M184V med mindst en anden abacavir-

mutation eller M184V med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre

NRTI’er med kun M184V- eller M1841-mulationen er begrænset. Zidovudin, didanosin,

stavudin og tenofovir fastholder deres antiretrovirale aktiviteter mod sådanne hiv-1-

varianter. Tilstedeværelsen af M184V sammen med K65R giver mulighed for

krydsresistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin og lamivudin. Ligeledes kan

tilstedeværelsen af M184V sammen med L74V være årsag til krydsresistens mellem

abacavir, didanosin og lamivudin. Tilstedeværelsen af M184V sammen med Y115F kan

være årsag til krydsresistens mellem abacavir og lamivudin. Let tilgængelige algoritmer til

bedømmelse af genotypisk lægemiddelresistens og kommercielt tilgængelige resistenstest

har fastsat kliniske ”cut offs” for reduceret aktivitet af abacavir og lamivudin som separate

lægemidler. Disse forudsiger følsomhed, delvis følsomhed eller resistens baseret på enten

direkte målinger af følsomheden eller ved beregning af fænotypen for hiv-1-resistens ud

fra den virale genotype. Gældende resistens-algoritmer kan vejlede om hensigtsmæssig

anvendelse af abacavir og lamivudin.

Krydsresistens mellem abacavir eller lamivudin og antiretroviraler fra andre grupper, f.eks.

PI’er eller NNRTI’er, er usandsynlig.

Kliniske erfaringer

Klinisk erfaring med kombination af abacavir og lamivudin som et en gang daglig regime

er primært baseret på fire studier med behandlingsnaive forsøgspersoner, CNA30021,

EPZ104057 (HEAT-studiet), ACTG5202 og CNA109586 (ASSERT-studiet) samt to

studier med behandlingserfarne forsøgspersoner, CAL30001 og ESS30008.

Behandlingsnaive patienter

Kombinationen af abacavir og lamivudin som et en gang daglig regime er støttet af et 48

ugers multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie (CNA30021) med 770 hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Disse var primært asymptomatiske hiv-inficerede patienter

(CDC-stadie A). De blev randomiseret til at få enten abacavir (ABC) 600 mg en gang

daglig eller 300 mg 2 gange daglig i kombination med lamivudin 300 mg en gang daglig

og efavirenz 600 mg en gang daglig. Resultaterne er sammenfattet i undergrupper i

tabellen nedenfor:

Effektudbytte ved uge 48 i CNA30021 ved baseline-hiv-1-RNA og CD4-kategorier

(ITTe TLOVR ART-naive patienter).

ABC 1 x dgl. +3TC+EFV

(n=384)

ABC 2 x dgl. +3TC+EFV

(n=386)

ITT-E population

TLOVR analyse

Andel med hiv-RNA <50 kopier/ml

Alle forsøgspersoner

253/384 (66 %)

261/386 (68 %)

Baseline-RNA-kategori

<100.000 kopier/ml

141/217 (65 %)

145/217 (67 %)

Baseline-RNA-kategori

100.000 kopier/ml

112/167 (67 %)

116/169 (69 %)

Baseline-CD4-kategori

3/ 6 (50 %)

4/6 (67 %)

dk_hum_56840_spc.doc

Side 18 af 28

<50

Baseline-CD4-kategori

50-100

21/40 (53 %)

23/37 (62 %)

Baseline-CD4-kategori

101-200

57/ 85 (67 %)

43/67 (64 %)

Baseline-CD4-kategori

201-350

101/143 (71 %)

114/170 (67 %)

Baseline-CD4-kategori

>350

71/109 (65 %)

76/105 (72 %)

>1 log-reduktion i hiv-

RNA eller <50 kopier/

ml

Alle patienter

372/384 (97 %)

373/386 (97 %)

Ensartet klinisk succes (punktestimat for behandlingsforskel: 1,7; 95 % CI: -8,4; 4,9) blev

observeret for begge regimer. Ud fra disse resultater kan det konkluderes med 95 %

konfidens, at den sande forskel ikke er større end 8,4 % til fordel for to gange daglig

regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en overordnet

konklusion om non-inferioritet af abacavir en gang daglig over for abacavir 2 gange daglig.

Der var en lav, ensartet virusbyrde (udgangsværdi > 50 kopier/ml) i både en gang daglig og

to gange daglig behandlingsgrupperne (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille sample

størrelse for genotypeanalyse var der en tendens mod en større frekvens af NRTI-

associerede mutationer i en gang daglig versus to gange daglig abacavir regimet. Ingen

holdbar konklusion kunne drages ud fra de begrænsede data fra dette studie.

Der er modstridende data i nogle sammenlignende studier med Abacavir/Lamivudine

"Stada" (HEAT, ACTG5202 og ASSERT):

EPZ104057 (HEAT-studiet) var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

multicenter-studie, der forløb over 96 uger. Dette studie havde som primært formål at

evaluere den relative effekt af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og

tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), begge administreret en gang daglig i

kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) hos hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Den primære effektanalyse blev foretaget ved uge 48 med

fortsættelse af studieforløbet indtil uge 96 og demonstrerede non-inferioritet. Resultaterne

er sammenfattet nedenfor:

Virologisk respons baseret på plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml ved uge 48 ITT-

eksponeret population, ”Missing = Failure switch” inkluderet

Virologisk respons

ABC/3TC +LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Uge 48

Uge 96

Uge 48

Uge 96

Overordnet

respons

(stratificeret ved

baseline-hiv-1-

RNA)

231/343 (68 %)

205/343 (60 %)

232/345 (67 %)

200/345 (58 %)

Respons ved

baseline-hiv-1-

134/188 (71 %)

118/188 (63 %)

141/205 (69 %)

119/205 (58 %)

dk_hum_56840_spc.doc

Side 19 af 28

RNA <100.000

kopier/ml

Respons ved

baseline-hiv-1-

RNA ≥100.000

kopier/ml

97/155 (63 %)

87/155 (56 %)

91/140 (65 %)

81/140 (58 %)

Samme virologiske respons blev set ved begge behandlingsregimer (punktestimat for

behandlingsforskel ved uge 48: 0,39 %; 95 % CI: -6,63; 7,40).

Studiet ACTG5202 var et multicenter, randomiseret, sammenlignende studie af

dobbeltblindet abacavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med open-

label efavirenz eller atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaive patienter inficerede med

hiv-1. Patienterne blev stratificeret ved en screening baseret på plasmaniveau af hiv-1-

RNA på < 100.000 kopier /ml og ≥ 100.000 kopier/ml.

En interimanalyse af data fra ACTG5202 afslørede, at abacavir/lamivudin var associeret

med en statistisk signifikant højere risiko for virologisk svigt sammenlignet med

emtricitabin/tenofovir (defineret som virusbyrde > 1.000 kopier/ml ved eller efter 16 uger

og før 24 uger eller hiv-RNA-niveau > 200 kopier/ml ved eller efter 24 uger) hos patienter

med en virusbyrde ≥ 100.000 kopier/ml ved screening (estimeret risikoratio: 2,33; 95 %

CI: 1,46; 3,72; p=0,0003). Komiteen til overvågning af datasikkerhed (DSMB) anbefalede,

at det på baggrund af de observerede effektforskelle blev overvejet at ændre i

behandlingsregimet for alle patienter i gruppen med høj virusbyrde. Patienter i gruppen

med lav virusbyrde forblev blindede og deltog fortsat i studiet.

Analyse af data fra patienter i gruppen med lav virusbyrde viste ingen påviselig forskel

mellem nukleosid backbones hos andelen af patienter, der ikke havde virologisk svigt ved

uge 96.

Resultaterne er vist nedenfor:

88,3 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen; begge grupper blev

samtidig behandlet med atazanavir/ritonavir som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel

-2,0 % (95 % CI: - 7,5 %; 3,4 %).

87,4 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen, begge grupper blev

samtidig behandlet med efavirenz som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel -1,8 %

(95 % CI: -7,5 %; 3,9 %).

Studiet CNA109586 (ASSERT-studiet) var et multicenter, open-label, randomiseret studie

af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), begge administreret en gang daglig i kombination med efavirenz (EFV,

600 mg) hos antiretroviralterapi- (ART)-naive, HLA-B*5701-negative, hiv-1-inficerede

voksne patienter. De virologiske resultater er sammenfattet i tabellen nedenfor:

Virologisk respons ved uge 48. ITT-eksponeret population < 50 kopier/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(N =192)

TDF/FTC + EFV

(N =193)

Overordnet respons

114/192

(59 %)

137/193

(71 %)

Respons ved baseline-hiv-1-

RNA <100.000 kopier/ml

61/95

(64 %)

62/83

(75 %)

dk_hum_56840_spc.doc

Side 20 af 28

Respons ved baseline hiv-1-

RNA ≥100.000 kopier/ml

53/97

(55 %)

75/110

(68 %)

Ved uge 48 blev et lavere virologisk respons observeret for ABC/3TC sammenlignet med

TDF/FTC (punktestimat for behandlingsforskel: 11,6 %; 95 % CI: 2,2; 21,1).

Behandlingserfarne patienter

Data fra to studier, CAL30001 og ESS30008, demonstrerede, at den virologiske virkning

af abacavir/lamivudine en gang daglig var den samme som af abacavir 300 mg 2 gange

daglig plus lamivudin 300 mg en gang daglig eller 150 mg 2 gange daglig hos

behandlingserfarne patienter.

I studiet CAL30001 blev 182 tidligere behandlede patienter med virologisk svigt

randomiseret, og de fik enten abacavir/lamivudine en gang daglig eller abacavir 300 mg 2

gange daglig plus lamivudin 300 mg en gang daglig, begge i kombination med tenofovir

og en PI eller en NNRTI i 48 uger. Ensartede reduktioner i hiv-1-RNA målt som det

gennemsnitlige areal under kurven minus baseline blev observeret, hvilket indikerer, at

abacavir/lamivudin-gruppen var non-inferiør over for gruppen med abacavir plus

lamivudin 2 gange daglig (AAUCMB, henholdsvis -1,65 log

kopier/ml versus -1,83

kopier/ml, 95 % CI: -0,13; 0,38). Forholdet mellem hiv-1-RNA < 50 kopier/ml (50 %

versus 47 %) og < 400 kopier/ml (54 % versus 57 %) ved uge 48 var ligeledes ensartet i

hver gruppe (ITT population). Da der imidlertid kun var moderat erfarne patienter

inkluderet i dette studie, med en uligevægt i baseline virusbyrde mellem armene, skal disse

resultater tolkes med forsigtighed.

I studiet ESS30008 blev 260 patienter, med virologisk suppression på et ”first line”

behandlingsregime bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2

gange daglig og en PI eller NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte

til abacavir/lamivudin plus PI eller NNRT i 48 uger. Resultaterne ved uge 48 indikerede, at

Abacavir/Lamivudine "Stada"-gruppen kunne associeres med et ensartet virologisk udfald

(non-inferiør) sammenlignet med abacavir plus lamivudin gruppen baseret på forholdet

mellem individer med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %, 95 % CI: -

2,7; 13,5).

En genotypisk sensitivitetsscore (GSS) for kombination af abacavir og lamivudin er ikke

fastlagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen. Tabellen viser andelen af

behandlingserfarne patienter i CAL30001-studiet med hiv-RNA < 50 kopier/ml ved uge 48

opdelt efter genotypisk sensitivitetsscore ved optimeret baggrundsbehandling (OBT).

Behandlingsresponset blev også evalueret i forhold til antallet af "major IAS-USA-

definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin" og "multi-NRTI-resistens-

associerede mutationer" ved baseline. GSS blev skaffet fra Monogramrapporter, hvor

følsomme vira er tildelt værdierne ‘1-4’ baseret på antallet af lægemidler i regimet, og vira

med nedsat følsomhed er tildelt værdien ‘0’. Genotypisk sensitivitetsscore ved baseline

kunne ikke skaffes for alle patienter. Andelen af patienter i CAL30001 med GSS-score på

< 2 eller ≥ 2 og suppression til < 50 kopier/ml ved uge 48 var sammenlignelige i de 2

behandlingsarme, abacavir en gang daglig og abacavir 2 gange daglig.

Andel af patienter i CAL30001 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

dk_hum_56840_spc.doc

Side 21 af 28

ABC/3TC FDC 1 x dgl.

(n=94)

Antal baseline-mutationer

1

ABC 2 x dgl.

+ 3TC 1 x dgl.

(n=88)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤2

10/24 (42 %)

3/24 (13 %)

7/24 (29 %)

12/26 (46 %)

>2

29/56 (52 %)

21/56 (38 %)

8/56 (14 %)

27/56 (48 %)

Ikke kendt

8/14 (57 %)

6/14 (43 %)

2/14 (14 %)

2/6 (33 %)

Alle

47/94 (50 %)

30/94 (32 %)

17/94 (18 %)

41/88 (47 %)

Major IAS-USA definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin og multi-

NRTI-resistens-associerede mutationer

For studierne CNA109586 (ASSERT) og CNA30021 hos behandlingsnaive patienter blev

genotype-data kun opnået for en undergruppe af patienterne ved screening eller ved

baseline, samt for de patienter, der faldt inden for kriterierne for virologisk svigt.

Delmængden af data, der er tilgængelig fra denne undergruppe af patienter fra studiet

CNA30021, er listet nedenfor, men skal tolkes med forsigtighed. Bestemmelse af

lægemiddelfølsomhed blev udført for hver patients virale genotype ved hjælp af ANRS

2009 hiv-1-genotypiske algoritme for lægemiddelresistens. Hvert følsomt lægemiddel i

regimet blev tildelt en score på 1, og lægemidler, hvor ANRS-algoritmen forudsagde

resistens, blev tildelt værdien ‘0’.

Andel af patienter i CNA30021 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

ABC 1 x dgl. + 3TC 1 x dgl. + EFV 1 x dgl.

(N=384)

Antal baseline-mutationer

1

ABC 2 x dgl.

+ 3TC 1 x

dgl. + EFV 1

x dgl.

(N=386)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤2

2/6 (33 %)

2/6 (33 %)

3/6 (50 %)

>2

58/119 (49 %)

57/119 (48 %)

1/119 (<1 %)

57/114 (50 %)

Alle

60/125 (48 %)

59/125 (47 %)

1/125 (<1 %)

60/120 (50 %)

Major IAS-USA (dec 2009) definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin

Pædiatrisk population

Inden for rammerne af et randomiseret, kontrolleret multicenterstudie med hiv-inficerede

pædiatriske patienter blev der foretaget en sammenligning af dosering 1 gang daglig versus

2 gange daglig af abacavir og lamivudin. I ARROW-studiet (COL105677) blev 1.206

pædiatriske patienter i alderen fra 3 måneder til 17 år doseret i henhold til deres vægt, på

basis af dosisanbefalingerne fra WHO’s behandlingsguidelines (Antiretroviral therapy of

HIV infection in infants and children, 2006).

Efter 36 uger på abacavir og lamivudin doseret 2 gange daglig blev 669 kvalificerede

patienter randomiseret til enten at fortsætte med dosering 2 gange daglig eller skifte til

dosering 1 gang daglig med abacavir og lamivudin i mindst 96 uger yderligere. Inden for

denne population var der 104 patienter, der vejede mindst 25 kg, som fik 600 mg abacavir

og 300 mg lamivudin givet 1 gang daglig som Abacavir/Lamivudine "Stada" med en

median behandlingsvarighed på 596 dage.

dk_hum_56840_spc.doc

Side 22 af 28

Blandt de 669 randomiserede patienter (alder fra 12 måneder til 17 år) blev det påvist, at

gruppen, som fik abacavir/lamivudin 1 gang daglig, var non-inferior til gruppen doseret 2

gange daglig, i henhold til den præ-definerede non-inferioritetsmargen på -12 %, for det

primære endepunkt på < 80 c/ml ved uge 48 såvel som ved uge 96 (sekundært endepunkt).

Alle andre testede grænseværdier (< 200c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml) faldt ligeledes

inden for denne non-inferioritetsmargen. Subgruppe-analyse for heterogenitet af dosering 1

gang daglig versus 2 gange daglig viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller

virusbelastning ved randomisering. Konklusionerne understøtter non-inferioritet uanset

analysemetode.

Blandt de 104 patienter, som fik abacavir/lamivudin, inklusive dem, der vejede mellem 40

kg og 25 kg, sås samme niveau af viral suppression.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fastdosiskombinationstabletten af abacavir/lamivudin (FDC) er vist at være bioækvivalent

med lamivudin og abacavir administreret separat. Dette blev demonstreret i en enkeltdosis,

3-vejs overkrydsningsbioækvivalensstudie med FDC (fastende) versus 2 x 300 mg

abacavir-tabletter plus 2 x 150 mg lamivudin-tabletter (fastende) mod FDC givet med et

måltid med højt fedtindhold til raske frivillige (n=30). I det fastende stadie var der ingen

signifikant forskel på graden af absorption, målt som arealet under

plasmakoncentrationskurven (AUC) og maksimal serumkoncentration (C

), for hver

komponent. Der blev heller ikke observeret klinisk signifikant effekt af fødeindtagelse ved

indgift af FDC til fastende eller med fødeindtagelse. Disse resultater indikerer, at FDC kan

tages med eller uden mad. De farmakokinetiske egenskaber for lamivudin og abacavir er

beskrevet nedenfor.

Absorption

Abacavir og lamivudin absorberes hurtigt og godt fra mave-tarm-kanalen efter oral

administration. Den absolutte biotilgængelighed af oral abacavir og lamivudin hos voksne

er henholdsvis omkring 83 % og 80- 85 %. Efter oral administration er gennemsnitstiden

) for at opnå maksimal serumkoncentration (C

) omkring 1,5 time og 1,0 time for

henholdsvis abacavir og lamivudin. Efterfølgende en enkeltdosis af 600 mg abacavir er

(CV) C

4,26 μg/ml (28 %) og (CV) AUC

er 11,95 μg · t/ml (21 %). Efterfølgende

flerdosis oral administration af lamivudin 300 mg en gang daglig i syv dage er (CV) steady

state C

2,04 μg/ml (26 %) og (CV) AUC

er 8,87 μg · t/ml (21 %).

Distribution

Intravenøse studier med abacavir og lamivudin viste, at det gennemsnitlige

fordelingsvolumen er henholdsvis 0,8 og 1,3 l/kg. In vitro-studier for plasmaproteinbinding

indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang (~ 49 %) bindes til humane

plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Lamivudin udviser lineær

farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til

plasmaprotein in vitro (< 36 %). Dette indikerer en lille sandsynlighed for interaktioner

med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding.

Data viser, at abacavir og lamivudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i

cerebrospinalvæsken (CSF). Studier med abacavir demonstrerer et fordelingsforhold

mellem CSF og plasma AUC på mellem 30 % og 44 %. De observerede værdier for

maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC

for abacavir, som er 0,08 μg/

dk_hum_56840_spc.doc

Side 23 af 28

ml eller 0,26 μM, når der gives 600 mg abacavir 2 gange daglig. Den gennemsnitlige

fordeling af CSF/serum lamivudin koncentrationer 2-4 timer efter oral administration var

ca. 12 %. Det sande omfang af CNS penetrationen for lamivudin og dets sammenhængen

med klinisk effekt er ukendt.

Biotransformation

Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den administrerede dosis

udskilles uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved

hjælp af alkoholdehydrogenase og glukuronidering til dannelse af 5′-carboxylsyre og 5′-

glucuronid, som udgør ca. 66 % af den administrerede dosis. Disse metabolitter udskilles i

urinen.

Metabolismen af lamivudin sker ved en mindre elimination. Lamivudin udskilles

hovedsageligt uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske

interaktioner mellem lamivudin og andre lægemidler er lav på grund af begrænset

levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmaproteinbinding.

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Efter multiple orale doser af

abacavir 300 mg 2 gange daglig er der ingen betydende akkumulering af abacavir.

Elimination af abacavir sker via hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af

metabolitterne primært i urinen. Metabolitter og uomdannet abacavir i urinen udgør ca. 83

% af den administrerede dosis abacavir. Resten elimineres i fæces.

Den observerede halveringstid for lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige

systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/t/kg, hovedsageligt ved renal

clearance (> 70 %) via det organisk kationiske transportsystem. Undersøgelser af patienter

med nedsat nyrefunktion viser, at elimination af lamivudin påvirkes ved nyreinsufficiens.

Abacavir/Lamivudine "Stada" anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på <

50 ml/min, da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Intracellulær farmakokinetik

I et studie af 20 hiv-inficerede patienter, der fik abacavir 300 mg 2 gange daglig, med kun

en 300 mg dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske

gennemsnitlige carbovir-TP intracellulære halveringstid 20,6 timer sammenlignet med den

geometriske gennemsnitlige abacavir plasmahalveringstid i dette studie på 2,6 timer. I et

”crossover-studie” med 27 hiv-inficerede patienter fandt man en højere intracellulær

eksponering af carbovir-TP ved behandling med 600 mg abacavir en gang daglig (AUC

24,ss

+ 32 %, C

max24,ss

+ 99 % og C

trough

+ 18 %) sammenlignet med behandling med 300 mg 2

gange daglig. Hos patienter der får lamivudin 300 mg en gang daglig, er den terminale

intracellulære halveringstid for lamivudin-TP forlænget med 16-19 timer, sammenlignet

med en lamivudin plasmahalveringstid på 5-7 timer. I et ”crossover-studie” med 60 raske

frivillige fandt man identiske intracellulære lamivudin-TP farmakokinetiske parametre

(AUC

24,ss

og C

max24,ss

) eller lavere værdier (C

trough

– 24 %) ved behandling med lamivudin

300 mg en gang daglig sammenlignet med behandling med lamivudin 150 mg 2 gange

daglig. Disse data støtter brugen af lamivudin 300 mg og abacavir 600 mg en gang daglig

til behandling af hiv-inficerede patienter. Derudover er effekten og sikkerheden af denne

kombination, givet en gang daglig, blevet demonstreret i et pivotalt klinisk studie

(CNA30021 – se Klinisk erfaring).

Særlige patientpopulationer

dk_hum_56840_spc.doc

Side 24 af 28

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetiske data er tilgængelige alene for abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt

hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis

på 600 mg: den mediane (interval) AUC var 24,1 (10,4 - 54,8) mikrog∙time/ml.

Resultaterne viste, at AUC for abacavir i gennemsnit (90 % CI) steg 1,89 gange (1,32 -

2,70), og abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22 - 2,04). En definitiv anbefaling for

dosisreduktion til patienter med let nedsat leverfunktion kan ikke gives på grund af en

betydelig variation i eksponeringen af abacavir.

Data indhentet hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion viser at lamivudins

farmakokinetik ikke er signifikant påvirket af nedsat leverfunktion.

Baseret på data for abacavir, anbefales Kivexa ikke til patienter med moderat til svært

nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin. Abacavir

metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen.

Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med

normal nyrefunktion. Studier med lamivudin viser at plasmakoncentrationer (AUC) øges

hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af nedsat clearance. Abacavir/Lamivudine

"Stada" anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på < 50 ml/min, da

nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Ældre

Ingen farmakokinetiske data er tilgængelige for patienter over 65 år.

Børn

Orale formuleringer af abacavir absorberes godt og hurtigt, når det administreres til børn.

Pædiatriske farmakokinetiske studier har vist, at administration 1 gang daglig giver et

ækvivalent til administration 2 gange daglig for både oral opløsning og tabletter,

når den totale daglige dosis var den samme.

Den absolutte biotilgængelighed af lamivudin (ca. 58-66 %) var lavere og mere variabel

hos pædiatriske patienter under 12 år. I pædiatriske farmakokinetiske studier blev det dog

vist, at tabletformuleringer, som blev administreret 1 gang daglig, gav en AUC

, som var

ækvivalent til AUC

ved administration 2 gange daglig, når den totale daglige dosis var

den samme.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Med undtagelse af en negativ in vivo rotte-micronucleus-test er der ingen tilgængelige data

for effekten af kombinationen mellem abacavir og lamivudin i dyr.

Mutagenitet og karcinogenicitet

Hverken abacavir eller lamivudin var mutagene i bakterieforsøg, men i analogi med andre

nukleosidanaloger hæmmer de cellulær DNA-replikation i in vitro test med celler fra

pattedyr, såsom i lymfetesten udført på mus. Resultaterne af en in vivo rotte

micronucleustest med abacavir og lamivudin i kombination var negative.

Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op

dk_hum_56840_spc.doc

Side 25 af 28

til 40-50 gange højere end kliniske plasmakoncentrationer. Abacavir har et svagt potentiale

for at forårsage kromosomskader in vitro og in vivo ved høje testkoncentrationer.

Det karcinogene potentiale af en kombination af abacavir og lamivudin er ikke blevet

testet. Ved langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus viste lamivudin intet

karcinogent potentiale. Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter af oralt

administreret abacavir viste en stigning i forekomsten af ond- og godartede tumorer.

Ondartede tumorer opstod i forhudskirtlen hos hannerne og i clitoriskirtlen hos hunnerne

hos begge arter, og hos rotter i skjoldbruskkirtlen hos hanner og i leveren, urinblæren,

lymfekirtler og i underhuden hos hunner.

Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos

mus og 600 mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110

mg/kg hos mus. Den systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og

rotter, svarede til 3 og 7 gange den systemiske eksponering hos mennesker under

behandling. Så længe den kliniske relevans af disse fund er ukendt, indikerer disse data, at

den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de potentielle kliniske fordele.

Toksicitet ved gentagen dosering

I prækliniske toksikologiske undersøgelser blev det påvist, at behandling med abacavir

øgede levervægten hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske

studier er der ingen tegn på, at abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke hos

mennesker observeret autoinduktion af metabolismen af abacavir eller induktion af

metabolismen af andre stoffer, som metaboliseres i leveren.

Let myokardiel degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration

af abacavir i to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede

systemiske eksponering hos mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke

fastlagt.

Reproduktionstoksicitet

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser i dyr blev det vist at lamivudin og abacavir

passerer placenta.

Lamivudin var ikke teratogent i dyrestudier, men der var indikationer for en øgning af

tidlig fosterdød i kaniner efter en relativ lille systemisk eksponering; sammenligneligt med

hvad der set i mennesker. En lignende effekt er ikke set hos rotter selv efter meget høj

systemisk eksponering.

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser blev der observeret embryo- og føtal-toksicitet hos

rotter, men ikke hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt, føtale ødemer og

øget antal skeletale variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og dødsfødsler. Der kan

ikke drages nogen konklusion med hensyn til det teratogene potentiale for abacavir som

følge af denne embryo- og føtal-toksicitet.

En fertilitetsundersøgelse hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede hanlig eller hunlig

fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

dk_hum_56840_spc.doc

Side 26 af 28

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mikrokrystallinsk Cellulose PH 102 (E460)

Mikrokrystallinsk Cellulose PH 200 (E460)

Natriumstivelsesglycolat

Povidon K90 (E1201)

Magnesiumstearate (E470b)

Tabletovertræk

Hypromellose 5 (E464)

Magrogol 400 (E1521)

Titandioxid (E171)

Sunset Yellow FCF Aluminiumlak (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blister

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Hvid gennemsigtig aluminium-PVC/PE/PVDC blister

30 tabletter.

Multipakning med 90 (3 pakninger á 30) tabletter.

Hvid HDPE-beholder med et hvidt plastiklåg (PP)

30 tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale

retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Tyskland

Repræsentant

STADA Nordic ApS

Marielundvej 46 A

2730 Herlev

dk_hum_56840_spc.doc

Side 27 af 28

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

56840

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

15. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

28. februar 2020

dk_hum_56840_spc.doc

Side 28 af 28

Andre produkter

search_alerts

share_this_information