Abacavir/Lamivudin "Mylan" 600+300 mg filmovertrukne tabletter

Danmark - dansk - Lægemiddelstyrelsen (Danish Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
Abacavirhydrochlorid, LAMIVUDIN
Tilgængelig fra:
Mylan AB
ATC-kode:
J05AR02
INN (International Name):
Abacavirhydrochlorid, LAMIVUDINE
Dosering:
600+300 mg
Lægemiddelform:
filmovertrukne tabletter
Autorisation status:
Markedsført
Autorisationsnummer:
29606
Autorisation dato:
2016-09-20

Indlægsseddel: Information til brugeren

Abacavir/Lamivudin Mylan 600 mg/300 mg filmovertrukne tabletter

abacavir/lamivudin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

VIGTIGT – Overfølsomhedsreaktioner

Abacavir/Lamivudin Mylan indeholder abacavir

(der også er det aktive stof i medicin som

Trizivir, Triumeq

Ziagen

). Nogle personer, der tager abacavir, kan få en

overfølsomhedsreaktion

(en alvorlig allergisk reaktion), som kan være livstruende, hvis de fortsætter

med at tage medicin indeholdende abacavir.

Læs omhyggeligt alle oplysningerne i boksen 'Overfølsomhedsreaktioner' under punkt 4 i denne

indlægsseddel.

Der er vedlagt et

patientkort

i pakningen med Abacavir/Lamivudin Mylan for at gøre dig og

sundhedspersonalet opmærksom på overfølsomhed over for abacavir.

Tag kortet ud og hav det altid

på dig.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

Sådan skal du tage Abacavir/Lamivudin Mylan

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Abacavir/Lamivudin Mylan anvendes til behandling af hiv-infektioner (humant

immundefektvirus) hos voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg.

Abacavir/Lamivudin Mylan indeholder to aktive stoffer, der anvendes til at behandle hiv-infektioner:

abacavir og lamivudin. Disse aktive stoffer tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

nukleosidanalog revers transkriptasehæmmere (NRTI'er)

Abacavir/Lamivudin Mylan helbreder ikke hiv-infektionen, men nedsætter mængden af virus i

kroppen og holder den på et lavt niveau. Abacavir/Lamivudin Mylan øger også antallet af CD4-celler i

dit blod. CD4-celler er en type hvide blodceller, der spiller en vigtig rolle, når kroppen skal bekæmpe

infektioner.

Ikke alle reagerer ens på behandlingen med abacavir/lamivudin. Din læge vil følge virkningen af din

behandling.

Lægen kan have foreskrevet anden anvendelse eller dosering end angivet i denne information. Følg

altid lægens anvisning og oplysningerne på doseringsetiketten.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

Tag ikke Abacavir/Lamivudin Mylan:

hvis du er

allergisk

over for abacavir (eller anden medicin, der indeholder abacavir f.eks.

Trizivir, Triumeq

eller

Ziagen

), lamivudin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6)

Læs grundigt alle oplysninger om overfølsomhedsreaktioner under punkt 4

Tal med lægen

, hvis du mener, at noget af ovenstående gælder for dig.

Tag ikke

Abacavir/Lamivudin Mylan.

Advarsler og forsigtighedsregler

Nogle personer, der tager abacavir/lamivudin eller andre kombinationsbehandlinger mod hiv, har

større risiko for at få alvorlige bivirkninger end andre. Vær opmærksom på, at du har en større risiko:

hvis du har en

moderat eller alvorlig leversygdom

hvis du tidligere har haft en

leversygdom

, herunder hepatitis B eller C (hvis du har hepatitis

B, må du ikke stoppe med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan uden at tale med lægen først, da

det kan få din hepatitis til at blusse op igen)

hvis du er svært

overvægtig

(særligt hvis du er kvinde).

hvis du har

sukkersyge

og bruger insulin

hvis du har en

nyresygdom

Tal med lægen

hvis noget af ovenstående gælder for dig, før du tager Abacavir/Lamivudin

Mylan

. Det kan være nødvendigt med ekstra kontrolbesøg, herunder blodprøver, mens du er i

behandling.

Se punkt 4 for yderligere oplysninger.

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

alvorlig allergisk reaktion).

Læs alle oplysninger om overfølsomhedsreaktioner grundigt under punkt 4 i denne

indlægsseddel.

Risiko for hjertetilfælde

Det kan ikke udelukkes, at abacavir kan øge risikoen for at få et hjertetilfælde.

Fortæl det til lægen

, hvis du har hjerteproblemer, hvis du ryger eller har sygdomme, der kan øge

risikoen for at få en hjertesygdom, f.eks. forhøjet blodtryk eller sukkersyge. Du må kun stoppe din

behandling med Abacavir/Lamivudin Mylan efter aftale med lægen.

Hold øje med vigtige symptomer

Nogle personer, der tager medicin mod hiv-infektioner, får andre bivirkninger, der kan være alvorlige.

Du skal kende til vigtige tegn og symptomer, du skal holde øje med, mens du tager

Abacavir/Lamivudin Mylan.

Læs oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv' under punkt

4 i denne indlægsseddel.

Beskyt andre mennesker

Hiv-infektion spredes ved seksuel kontakt med en person, der har infektionen, eller ved overførsel af

inficeret blod (f.eks. ved at dele injektionsnåle med andre). Du kan stadig smitte andre med hiv,

selvom du tager dette lægemiddel, selvom risikoen er nedsat ved effektiv antiretroviral terapi. Tal med

lægen om, hvilke forholdsregler der er nødvendige for at undgå at smitte andre personer.

Brug af anden medicin sammen med Abacavir/Lamivudin Mylan

Fortæl altid lægen eller på apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin

eller har gjort det for

nylig.

Husk at fortælle det til lægen eller apotekspersonalet, hvis du begynder at tage anden medicin, mens

du er i behandling med Abacavir/Lamivudin Mylan.

Følgende lægemidler må ikke tages sammen med Abacavir/Lamivudin Mylan:

emtricitabin, til behandling af

hiv-infektion.

anden medicin, der indeholder lamivudin, til behandling af

hiv-infektion

eller

hepatitis B-

infektion.

høje doser af

sulfamethoxazol/trimethoprim

, til behandling af

bakterieinfektioner

cladribin (mod hårcelleleukæmi).

Tal med lægen

, hvis du tager et eller flere af disse lægemidler.

Nogle lægemidler kan påvirke Abacavir/Lamivudin Mylans virkning og omvendt

Disse omfatter:

phenytoin

, til behandling af

epilepsi.

Tal med lægen

, hvis du tager phenytoin. Lægen vil eventuelt holde ekstra øje med dig, så

længe du tager Abacavir/Lamivudin Mylan.

methadon

, der anvendes som

erstatning for heroin

. Abacavir øger den hastighed, hvormed

methadon udskilles fra kroppen. Hvis du tager methadon, vil lægen holde øje med, om du får

abstinenser. Det kan være nødvendigt at ændre dosis af methadon.

Tal med lægen

, hvis du tager methadon.

lægemidler (oftest opløsninger), der indeholder sorbitol eller andre sukkeralkoholer (som f.eks. xylitol,

mannitol, lactitol eller maltitol), hvis de anvendes regelmæssigt.

Fortæl lægen eller apotekspersonalet,

hvis du tager et eller flere af disse lægemidler.

Graviditet

Det anbefales ikke at tage Abacavir/Lamivudin Mylan under graviditet

Abacavir/Lamivudin Mylan og lignende medicin kan give fosteret bivirkninger. Hvis du har taget

Abacavir/Lamivudin Mylan under din graviditet, kan din læge bede om regelmæssige blodprøver og

andre diagnostiske undersøgelser for at overvåge barnets udvikling. For de børn, hvis mødre har taget

NRTI'er i løbet af graviditeten, opvejede fordelen ved beskyttelsen mod hiv risikoen ved

bivirkningerne.

Amning

Kvinder, der er hiv-positive, må ikke amme deres børn

, da hiv-infektionen kan overføres til barnet

gennem mælken. Indholdsstofferne i Abacavir/Lamivudin Mylan kan også udskilles i små mængder i

modermælken.

Hvis du ammer eller planlægger at amme:

Kontakt straks lægen

Trafik- og arbejdssikkerhed

Abacavir/Lamivudin Mylan kan give bivirkninger, der kan påvirke din evne til at køre bil eller betjene

maskiner.

Tal med lægen

om din evne til at køre bil eller betjene maskiner, når du tager Abacavir/Lamivudin

Mylan.

Abacavir/Lamivudin Mylan indeholder farvestoffet sunset yellow (E110)

Sunset yellow (E110) kan forårsage overfølsomhedsreaktioner hos nogle mennesker.

3.

Sådan skal du tage Abacavir/Lamivudin Mylan

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning

. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Den sædvanlige dosis af Abacavir/Lamivudin Mylan til voksne, unge og børn, som vejer mindst

25 kg, er én tablet én gang dagligt

Tabletterne skal synkes hele med vand. Abacavir/Lamivudin Mylan kan tages med eller uden mad.

Hold regelmæssig kontakt med lægen

Abacavir/Lamivudin Mylan hjælper med at holde din sygdom under kontrol. Du skal tage medicinen

hver dag for at forhindre, at sygdommen forværres. Du kan stadig udvikle andre infektioner og

sygdomme, der er forbundet med hiv-infektionen.

Hold kontakt med lægen, og stop ikke med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

uden at tale med

lægen først.

Hvis du har taget for mange Abacavir/Lamivudin Mylan

Kontakt lægen, skadestuen eller apotekspersonalet, hvis du har taget mere Abacavir/Lamivudin Mylan

end der står her, eller mere end lægen har foreskrevet.

Hvis du har glemt at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

Hvis du glemmer at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt

derefter behandlingen som før.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Det er vigtigt, at du tager Abacavir/Lamivudin Mylan

regelmæssigt, da der er større risiko for at få en

overfølsomhedsreaktion, hvis du tager medicinen uregelmæssigt.

Hvis du holder op med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

Hvis du er holdt op med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

af en eller anden grund – særligt hvis det

er fordi, du mener, at du får bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Abacavir/Lamivudin Mylan igen.

Lægen vil

undersøge, om dine bivirkninger skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan være

forårsaget af en overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage

Abacavir/Lamivudin Mylan eller nogen anden medicin,

som indeholder abacavir (f.eks. Trizivir eller Ziagen)

. Det er vigtigt, at du følger lægens råd.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

igen, bliver du muligvis

bedt om at tage de første doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive

nødvendigt.

4.

Bivirkninger

Under hiv-behandling kan der ske en stigning i vægt og i indhold af fedt samt glukose i blodet. Dette

skyldes delvist forbedret sundhedstilstand og livsstil. Stigning af fedt i blodet kan skyldes hiv-

medicinen. Din læge vil teste for disse ændringer.

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Når du bliver behandlet for hiv, kan det være svært at afgøre, om dine symptomer skyldes

Abacavir/Lamivudin Mylan eller anden medicin, eller om de skyldes hiv-sygdommen i sig selv.

Det

er derfor meget vigtigt, at du fortæller lægen om enhver ændring i dit helbred.

Selv patienter, som ikke har genet HLA-B*5701, kan udvikle en

overfølsomhedsreaktion

alvorlig allergisk reaktion) beskrevet i denne indlægsseddel under overskriften

”Overfølsomhedsreaktioner”.

Det er meget vigtigt, at du læser og forstår oplysningerne om denne alvorlige reaktion.

Ud over bivirkninger ved Abacavir/Lamivudin Mylan nævnt nedenfor

, kan du få andre

sygdomme, når du får kombinationsbehandling mod hiv.

Det er vigtigt, at du læser oplysningerne under 'Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af

hiv' senere i dette afsnit.

Overfølsomhedsreaktioner

Abacavir/Lamivudin Mylan

indeholder

abacavir

(der også er det aktive stof i medicin som

Trizivir, Triumeq

Ziagen

). Abacavir kan forårsage en alvorlig allergisk reaktion, kendt som en

overfølsomhedsreaktion. Disse overfølsomhedsreaktioner er set oftere hos patienter, som tager

medicin, der indeholder abacavir.

Hvem får sådanne reaktioner?

Alle, der tager Abacavir/Lamivudin Mylan, kan få en overfølsomhedsreaktion over for abacavir, der

kan være livstruende, hvis de fortsætter med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan.

Du har større risiko for at få sådan en overfølsomhedsreaktion, hvis du har et gen, som kaldes

HLAB*5701

(men du kan også få en reaktion, selvom du ikke har dette gen). Du skal derfor

undersøges for, om du har dette gen, inden lægen ordinerer Abacavir/Lamivudin Mylan.

Hvis du

ved, at du har genet HLA-B*5701, skal du fortælle det til lægen, før du begynder at tage

Abacavir/Lamivudin Mylan.

I et klinisk forsøg udviklede 3-4 ud af 100 patienter, der blev behandlet med abacavir, og som ikke

havde HLA-B*5701-genet, en overfølsomhedsreaktion.

Hvad er symptomerne?

De almindeligste symptomer er:

feber

(høj kropstemperatur) og

udslæt

Andre

almindelige symptomer:

kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter, udtalt træthed.

Andre symptomer:

Smerter i led og/eller muskler, hævelse af halsen, åndenød, ondt i halsen, hoste, lejlighedsvis

hovedpine, øjenbetændelse (

konjunktivit

), mundsår, lavt blodtryk, snurren eller følelsesløshed i

hænder og/eller fødder.

Hvornår optræder symptomerne?

En overfølsomhedsreaktion kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandling med

Abacavir/Lamivudin Mylan, men optræder normalt i de første 6 uger af behandlingen.

Kontakt lægen omgående:

1 hvis du får udslæt ELLER

2 hvis du får et eller flere symptomer fra mindst 2 af de følgende grupper:

feber

åndenød, ondt i halsen eller hoste

kvalme, opkastning, diarré eller mavesmerter

udtalt træthed eller smerter eller generel følelse af at være syg.

Lægen kan råde dig til at stoppe behandlingen med Abacavir/Lamivudin Mylan.

Hvis du holder op med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan

Hvis du holder op med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan på grund af en overfølsomhedsreaktion,

må du ALDRIG MERE tage Abacavir/Lamivudin Mylan eller anden medicin, der indeholder

abacavir (f.eks. Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Hvis du gør det, kan du inden for få timer få et

alvorligt blodtryksfald, der kan medføre død.

Hvis du er holdt op med at tage Abacavir/Lamivudin Mylan af en eller anden grund – særligt hvis

det er, fordi du mener, du har bivirkninger, eller fordi du har en anden sygdom:

Tal med lægen, inden du begynder at tage Abacavir/Lamivudin Mylan igen

. Lægen vil

undersøge, om dine bivirkninger skyldtes en overfølsomhedsreaktion. Hvis lægen mener, de kan

være forårsaget af en overfølsomhedsreaktion,

vil lægen råde dig til aldrig mere at tage

Abacavir/Lamivudin Mylan eller nogen anden medicin, som indeholder abacavir (f.eks.

Trizivir, Triumeq eller Ziagen)

. Det er vigtigt, at du følger lægens råd.

I nogle tilfælde er overfølsomhedsreaktioner opstået hos personer, der genoptog behandling med

abacavir, og som kun havde et af symptomerne på patientkortet, før de stoppede med at tage

medicinen.

I meget sjældne tilfælde er disse overfølsomhedsreaktioner opstået hos personer, der genoptog

behandling med abacavir, og som ikke havde nogen symptomer på overfølsomhed, før de stoppede

med at tage medicinen.

Hvis lægen vurderer, at du kan begynde at tage Abacavir/Lamivudin Mylan igen, bliver du muligvis

bedt om at tage de første doser på et sted, hvor du hurtigt kan få lægehjælp, hvis det skulle blive

nødvendigt.

Hvis du er overfølsom over for abacavir/lamivudin, skal du returnere alle dine

Abacavir/Lamivudin Mylan tabletter, så de kan blive bortskaffet på sikker vis

. Spørg lægen

eller apotekspersonalet til råds.

Der er vedlagt et

patientkort

i pakningen med Abacavir/Lamivudin Mylan for at gøre dig og

sundhedspersonalet opmærksom på overfølsomhedsreaktioner over for abacavir.

Tag kortet ud og

hav det altid på dig.

Almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10

personer:

overfølsomhedsreaktion

hovedpine

opkastning

kvalme

diarré

mavesmerter

appetitløshed

træthed, manglende energi

feber (høj kropstemperatur)

almen utilpashed

søvnproblemer (

insomni

muskelsmerter og ubehag

ledsmerter

hoste

irriteret eller løbende næse

udslæt

hårtab.

Ikke almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 100

personer og kan ses i blodprøver:

lavt antal røde blodceller (

anæmi

) eller lavt antal hvide blodceller (

neutropeni

øget niveau af leverenzymer

nedsat antal af de blodceller, der har betydning for blodets evne til at størkne (

trombocytopeni

Sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 1.000

personer:

leversygdomme som gulsot, forstørret lever eller fedtlever, leverbetændelse (

hepatitis

betændelse i bugspytkirtlen (

pankreatitis

nedbrydning af muskelvæv.

Sjældne bivirkninger, der kan ses i blodprøver:

stigning i mængden af et enzym, som kaldes

amylase.

Meget sjældne bivirkninger

Disse kan forekomme hos

op til 1 ud af 10.000

personer:

følelsesløshed, snurrende fornemmelse i huden (prikken og stikken)

en følelse af svaghed i arme og ben

udslæt, der kan danne blister, og som ligner små målskiver (mørk plet i midten omgivet af et lysere

område, omsluttet af en mørk ring) (

erythema multiforme

udbredt udslæt med blisterdannelse og hudafskalning, særligt omkring munden, næsen, øjnene og

kønsdelene (

Stevens-Johnsons syndrom

) og i alvorlige tilfælde med hudafskalning på mere end 30%

af kroppens overflade (

toksisk epidermal nekrolyse

lactacidose (ophobning af mælkesyre i blodet)

Kontakt straks lægen, hvis du får nogle af disse symptomer.

Meget sjældne bivirkninger, der kan ses i blodprøver:

manglende dannelse af nye røde blodceller i knoglemarven

(pure red cell aplasi).

Hvis du får bivirkninger

Tal med lægen eller apoteket

, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller hvis du får

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel.

Andre bivirkninger ved kombinationsbehandling af hiv

Kombinationsbehandling såsom abacavir/lamivudin kan forårsage udvikling af andre sygdomme

under behandlingen af hiv.

Symptomer på infektion eller betændelseslignende reaktion (inflammation)

Gamle infektioner kan blusse op

Personer med fremskreden hiv-infektion eller AIDS har et svækket immunforsvar og har større risiko

for at udvikle alvorlige infektioner (

opportunistiske infektioner

). Sådanne infektioner kan have været

’stille’ og ikke opdaget af det svækkede immunforsvar før behandlingens start. Efter start af

behandling bliver immunforsvaret stærkere og kan angribe infektionerne, hvilket kan give symptomer

på infektion og betændelse. Symptomer omfatter som regel

feber

, samt nogle af følgende:

hovedpine

mavesmerter

åndenød.

I sjældne tilfælde kan immunforsvaret, når det bliver stærkere, også angribe raskt kropsvæv

autoimmune forstyrrelser

). Symptomer på autoimmune forstyrrelser kan opstå mange måneder efter,

at du er startet med at tage medicin til behandling af din hiv-infektion. Symptomerne kan inkludere:

hjertebanken (hurtig eller uregelmæssig hjerterytme) eller rysten

hyperaktivitet (voldsom rastløshed og bevægelse)

svaghed, der starter i hænderne og fødderne og efterfølgende bevæger sig ind mod kroppen.

Hvis du får symptomer på infektion

og betændelse, eller hvis du bemærker nogle af de ovennævnte

symptomer:

Kontakt straks lægen

. Tag ikke anden medicin mod infektioner uden at tale med lægen først.

Du kan få knogleproblemer

Nogle personer, der får kombinationsbehandling mod hiv, udvikler en sygdom, der kaldes

osteonekrose

(knogleskørhed)

.

Med denne sygdom dør dele af knoglevævet på grund af nedsat

blodtilførsel til knoglerne. Du har større risiko for at få denne sygdom:

hvis du har fået kombinationsbehandling i lang tid

hvis du også tager betændelseshæmmende medicin, kaldet kortikosteroider

hvis du drikker alkohol

hvis dit immunsystem er meget svækket

hvis du er overvægtig.

Symptomer på osteonekrose omfatter:

stive led

smerter (særligt i hofterne, knæene eller skuldrene)

bevægelsesbesvær.

Hvis du bemærker et eller flere af disse symptomer:

Tal med lægen.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden

af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Abacavir/Lamivudin Mylan indeholder:

Aktive stoffer: Hver Abacavir/Lamivudin Mylan filmovertrukket tablet indeholder

abacavirhydrochlorid svarende til 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon (type A), povidon (K-30), gul

jernoxid (E172) og magnesiumstearat i tabletkernen. Filmovertrækket indeholder hypromellose

HPMC 2910 -3mPas, hypromellose HPMC 2910 -6mPas, titandioxid (E171), macrogol 400,

polysorbat 80 og sunset yellow FCF (E110).

Udseende og pakningsstørrelser

Abacavir/Lamivudin Mylan er orange, modificerede kapselformede, bikonvekse, 20,6 mm x 9,1 mm

filmovertrukne tabletter præget med ”300” på den ene side og ”600” på den anden.

Abacavir/Lamivudin Mylan fås i blisterpakninger med 30, 60 eller 90 filmovertrukne tabletter,

perforerede enhedsdosis blisterpakninger med 30 x 1 filmovertrukne tabletter, eller multipakningerne

med 60 eller 90 filmovertrukne tabletter.

30 filmovertrukne tabletter i flaske, der indeholder et aktiveret kuldioxidbrev eller et aktiveret

kuldioxidbrev og oxygen-absorber for at kontrollere fugten i flasken.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

Fremstiller

Mylan S.A.S

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest

Frankrig

McDermott Laboratories Ltd t/a Gerard Laboratories

35/36 Baldoyle Industrial Estate

Grange Road

Dublin 13

Irland

Dette lægemiddel er godkendt i EEAs medlemslande under følgende navne:

Belgien

Abacavir / Lamivudine Mylan 600 mg / 300 mg filmomhulde tabletten

Danmark

Abacavir /Lamivudin Mylan

Finland

Abacavir /Lamivudin Mylan

Holland

Abacavir / Lamivudine Mylan 600 mg / 300 mg, filmomhulde tabletten

Irland

Abacavir / Lamivudine Mylan 600 mg / 300 mg Film- coated tablets

Italien

Abacavir e Lamivudina Mylan

Norge

Abacavir /Lamivudin Mylan

Polen

Abacavir + Lamivudine Mylan

Portugal

Abacavir + Lamivudina Mylan

Spanien

Abacavir/Lamivudina Mylan 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

Sverige

Abacavir /Lamivudin Mylan

Storbritannien Abacavir/Lamivudine Mylan 600 mg / 300 mg film coated tablets

Tyskland

Abacavir/Lamivudin Mylan 600 mg/300 mg Filmtabletten

Denne indlægsseddel blev senest ændret februar 2020

19. februar 2020

PRODUKTRESUMÉ

for

Abacavir/Lamivudin "Mylan", filmovertrukne tabletter

0.

D.SP.NR.

29606

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Abacavir/Lamivudin "Mylan"

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder abacavirhydrochlorid svarende til 600 mg abacavir

og 300 mg lamivudin.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

En tablet indeholder 1,4 mg sunset yellow FCF (E110).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukne tabletter

Orange, modificerede kapselformede, bikonvekse, 20,6 mm×9,1 mm filmovertrukne

tabletter præget med "300" på den ene side og "600" på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Abacavir/Lamivudin "Mylan" er indiceret til antiretroviral kombinationsbehandling af

humant immundefektvirus (hiv)-infektion hos voksne, unge og børn, der vejer mindst 25

kg (se pkt. 4.4 og 5.1).

Før initiering af behandling med abacavir skal alle hiv-patienter, uanset raceoprindelse,

screenes for eventuelt at være bærer af HLA-B*5701-allel (se pkt. 4.4). Abacavir må ikke

anvendes til patienter, der bærer HLA-B*5701-allel.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 1 af 28

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Behandlingen bør ordineres af en læge med erfaring i behandling af hiv-infektion.

Dosering

Voksne, unge og børn, der vejer mindst 25 kg

Den anbefalede dosis af Abacavir/Lamivudin "Mylan" er en tablet en gang daglig.

Børn under 25 kg

Abacavir/Lamivudin "Mylan" bør ikke gives til børn, der vejer under 25 kg, da det er en

fastdosistablet, der ikke kan dosisreduceres.

Abacavir/Lamivudin "Mylan" er en fastdosistablet og bør ikke gives til patienter, der har

brug for dosisjusteringer. I tilfælde, hvor ophør med eller dosisjustering af en af de aktive

substanser er indikeret, er separate præparater med abacavir eller lamivudin tilgængelige. I

disse tilfælde bør lægen referere til produktinformationerne for disse lægemidler.

Særlige populationer

Ældre

Der foreligger på nuværende tidspunkt ingen farmakokinetiske data for patienter over 65

år. Der tilrådes særlig forsigtighed i denne aldersgruppe på grund af aldersbetingede

ændringer, såsom den nedsatte nyrefunktion og ændringer i hæmatologiske parametre.

Nedsat nyrefunktion

Abacavir/Lamivudin "Mylan" er ikke anbefalet til brug hos patienter med en

kreatininclearance < 50 ml/min, da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Der foreligger ingen kliniske data for patienter

med moderat og svært nedsat leverfunktion, hvorfor Abacavir/Lamivudin "Mylan" ikke

bør anvendes, medmindre det vurderes nødvendigt. Hos patienter med let nedsat

leverfunktion (Child-Pugh score 5-6) er omhyggelig monitorering påkrævet, herunder

monitorering af plasmakoncentrationen af abacavir, hvis det er muligt (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Abacavir/lamivudins sikkerhed og virkning hos børn under 25 kg er ikke klarlagt.

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogle

anbefalinger vedrørende dosering.

Administration

Oral anvendelse.

Abacavir/Lamivudin "Mylan" kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1. Se pkt. 4.4 og 4.8.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 2 af 28

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

De særlige advarsler og forsigtighedsregler, der er relevante for abacavir og lamivudin, er

inkluderet i dette punkt. Der er ingen yderligere advarsler og forsigtighedsregler, der er

relevante for abacavir/lamivudin.

Selvom effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har vist sig at nedsætte

risikoen væsentligt for seksuel overførsel, kan en residual risiko ikke udelukkes. Der bør

træffes foranstaltninger med henblik på at forebygge overførsel i overensstemmelse med

nationale retningslinjer.

Overfølsomhedsreaktioner (Se også pkt. 4.8)

Abacavir er associeret med en risiko for overfølsomhedsreaktioner (se pkt. 4.8),

karakteriseret ved feber og/eller udslæt med andre symptomer, som indikerer

multiorganinvolvering. Der er observeret overfølsomhedsreaktioner ved brug af abacavir,

nogle af livstruende karakter og i sjældne tilfælde dødelige, hvis der ikke gives

hensigtsmæssig behandling.

Risikoen for at udvikle en overfølsomhedsreaktion over for abacavir er høj hos de patienter,

der er bærer af HLA-B*5701-allel. Derimod er frekvensen af en overfølsomhedsreaktion

over for abacavir rapporteret med lavere frekvens hos patienter, der ikke er bærer af dette

allel.

Derfor bør følgende overholdes

HLA-B*5701-status skal altid være dokumenteret før initiering af behandling.

Abacavir/Lamivudin "Mylan" bør aldrig anvendes til patienter med positiv HLA-

B*5701-status, ej heller til patienter med negativ HLA-B*5701-status med tidligere

mistanke om en overfølsomhedsreaktion over for et behandlingsregime indeholdende

abacavir (f.eks. Ziagen, Trizivir, Triumeq).

Abacavir/Lamivudin "Mylan" skal seponeres uden forsinkelse, selv hos patienter uden

HLA-B*5107 allel, hvis der opstår mistanke om en overfølsomhedsreaktion. Forsinkelse

i seponering af Abacavir/Lamivudin "Mylan" efter indtrædelse af en

overfølsomhedsreaktion kan resultere i en livstruende situation.

Efter seponering af Abacavir/Lamivudin "Mylan" grundet formodet

overfølsomhedsreaktion må behandling med Abacavir/Lamivudin "Mylan" eller andre

lægemidler, som indeholder abacavir (f.eks. Ziagen, Trizivir, Triumeq), aldrig

genoptages.

Genoptagelse af behandling med præparater indeholdende abacavir efter en formodet

overfølsomhedsreaktion over for abacavir kan resultere i omgående tilbagevenden af

symptomer inden for timer. Denne tilbagevenden er sædvanligvis alvorligere end ved

den initiale præsentation og kan inkludere livstruende hypotension og død.

For at undgå genoptagelse af abacavir-behandling bør patienter, der har oplevet en

formodet overfølsomhedsreaktion, instrueres i at bortskaffe deres resterende

Abacavir/Lamivudin "Mylan"-tabletter.

Klinisk beskrivelse af overfølsomhedsreaktion over for abacavir

Overfølsomhedsreaktioner over for abacavir er karakteriseret gennem kliniske studier og via

post marketing follow-up. Symptomerne fremkom normalt inden for de første seks uger

(mediantid til debut var 11 dage) efter behandlingsstart med abacavir, selvom disse

reaktioner kan opstå på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 3 af 28

Næsten alle overfølsomhedsreaktioner over for abacavir omfatter feber og/eller udslæt.

Andre tegn og symptomer observeret som en del af en overfølsomhedsreaktion over for

abacavir er beskrevet i detaljer i pkt. 4.8 (Beskrivelse af udvalgte bivirkninger) og

inkluderer luftvejssymptomer og gastrointestinale symptomer. Disse symptomer kan føre

til fejldiagnosticering af overfølsomhed som respiratorisk sygdom (pneumoni,

bronkitis, faryngitis) eller gastroenteritis.

Symptomerne i forbindelse med en overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat

behandling og kan være livstruende. Symptomerne bedres sædvanligvis ved seponering af

abacavir.

I sjældne tilfælde oplever patienter, der er stoppet behandling med abacavir af andre grunde

end symptomer på en overfølsomhedsreaktion, også livstruende reaktioner indenfor timer

efter genoptagelse af abacavir-behandling (se pkt. 4.8 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger).

Genstart af abacavir hos disse patienter skal foregå under omstændigheder, hvor medicinsk

assistance er hurtig tilgængelig.

Vægt og metaboliske parametre

Vægtstigning og forhøjede lipider og glucose i blodet kan forekomme under antiretroviral

behandling. Sådanne forandringer kan til dels være forbundet med sygdomskontrol og

livsstil. For lipider er der i visse tilfælde fundet evidens for en behandlingseffekt, mens der

ikke er tydelig evidens for relation mellem vægtøgning og en specifik behandling. Med

hensyn til monitorering af lipider og glucose i blodet refereres til eksisterende

behandlingsguidelines for hiv. Tilstande med forhøjet lipid skal behandles som klinisk

indiceret.

Pancreatitis

Pancreatitis er rapporteret, men kausal sammenhæng med lamivudin og abacavir er uvis.

Risiko for virologisk svigt

Tripel nukleosidterapi: Der er rapporteret om høj frekvens af virologisk svigt og

forekomst af resistens på et tidligt stadie, når abacavir og lamivudin kombineres med

tenofovirdisoproxilfumerat som et en gang daglig regime.

Risikoen for virologisk svigt ved anvendelse af abacavir/lamivudin kan være højere end

ved anvendelse af andre behandlingsregimer (se pkt. 5.1).

Leversygdom

Sikkerheden og effekten af abacavir/lamivudin er ikke blevet klarlagt hos patienter med

betydende, underliggende leversygdom. Abacavir/lamivudin anbefales ikke til patienter

med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Hos patienter med leverinsufficiens, herunder kronisk aktiv hepatitis, ses oftere abnorm

leverfunktion i forbindelse med den antiretrovirale behandling, og disse patienter skal

kontrolleres i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring i

leversygdommen hos disse patienter, skal afbrydelse eller ophør med behandlingen

overvejes.

Patienter co-inficeret med kronisk hepatitis B eller C

Patienter med kronisk hepatitis B eller C, behandlet med antiretroviral

kombinationsbehandling, har større risiko for alvorlige og potentielt letale

dk_hum_29606_spc.doc

Side 4 af 28

leverbivirkninger. Ved samtidig behandling af hepatitis B eller C med antivirale

lægemidler henvises til relevant produktinformation for disse lægemidler.

Hvis lamivudin bliver anvendt samtidigt til behandling af hiv og hepatitis B-virus (HBV),

kan mere information relateret til anvendelse af lamivudin i behandlingen af hepatitis B-

infektion findes i produktresumeerne for produkter, som indeholder lamivudin, og som er

indiceret til behandling af HBV.

Hvis Abacavir/Lamivudin "Mylan" seponeres hos patienter, som samtidigt er inficeret med

HBV, anbefales periodisk monitorering af både leverfunktionsprøver og markører for

HBV-replikation, da seponering af lamivudin kan resultere i akut tilbagevenden af hepatitis

(se produktresumeet for produkter der indeholder lamivudin og som er indiceret til

behandling af HBV).

Mitokondriel dysfunktion

efter eksponering

in utero

Nukleosid-/nukleotid-analoger kan påvirke mitokondriefunktionen i variende grad, hvilket er

mest udtalt for stavudin, didanosin og zidovudin. Der er rapporteret om mitokondriel

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in

utero og/eller postnatalt. Det har hovedsageligt drejet sig om behandling med regimer

indeholdende zidovudin. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hæmatologiske forstyrrelser

(anæmi, neutropeni) og metaboliske forstyrrelser (hyperlaktatæmi, hyperlipasæmi).

Bivirkningerne har ofte været forbigående. Sent forekommende neurologiske forstyrrelser er i

sjældne tilfælde blevet rapporteret (hypertoni, kramper, unormal adfærd). I hvilken

udstrækning sådanne neurologiske forstyrrelser er forbigående eller permanente er p.t. ikke

kendt. Mitokondriel dysfunktion bør overvejes hos alle børn med svære kliniske symptomer af

ukendt ætiologi, især neurologiske symptomer, der har været eksponeret for

nukleosid-/nukleotid-analoger in utero. Disse fund påvirker ikke de aktuelle nationale

anbefalinger vedrørende brug af antiretroviral behandling hos gravide med henblik på at undgå

vertikal hiv-overførsel.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling (CART) opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske patogener, som kan forårsage alvorlige

kliniske tilstande eller forværring af symptomer. Typisk er sådanne reaktioner observeret

inden for de første få uger eller måneder efter påbegyndelsen af CART. Relevante

eksempler er cytomegalovirus retinitis, generaliserede og/eller fokale mykobakterielle

infektioner og pneumocystis

jirovecii

pneumoni (ofte omtalt som PCP). Alle

inflammatoriske symptomer bør vurderes og behandling påbegyndes efter behov.

Autoimmune sygdomme (som f.eks. Graves´ sygdom og autoimmun hepatitis) er også

blevet rapporteret i forbindelse med immunreaktivering; dog er den rapporterede tid til

frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter

behandlingsstart.

Osteonekrose

Der er rapporteret om tilfælde af osteonekrose hos patienter, der har fremskreden hiv-

sygdom og/eller hos patienter, som befinder sig i langvarig CART-behandling. Ætiologien

anses dog for at være multifaktoriel (omfattende anvendelse af kortikosteroider,

alkoholforbrug, svær immunosuppression, højere Body Mass Index (BMI)). Patienter, der

oplever ømme og smertende led, ledstivhed eller bevægelsesbesvær, bør rådes til at søge

læge.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 5 af 28

Opportunistiske infektioner

Patienter bør orienteres om, at abacavir/lamivudin eller anden antiretroviral

kombinationsbehandling ikke helbreder hiv-infektion og at der fortsat kan udvikles

opportunistiske infektioner og andre komplikationer af hivinfektionen. Patienter bør derfor

fortsat være under tæt klinisk observation af læger med erfaring i behandling af disse

sygdomme, som ledsager hiv.

Myokardieinfarkt

Observationsstudier har vist en association mellem myokardieinfarkt og brugen af

abacavir. I disse studier udgjordes patientgruppen hovedsageligt af behandlingserfarne

antiretrovirale patienter. Data fra kliniske studier viste begrænsede tilfælde af

myokardieinfarkt, og der kunne ikke afvises en let forøget risiko. Generelt viser

tilgængelige data fra kohortestudier og randomiserede studier uoverensstemmelser, således

kan der hverken be- eller afkræftes en årsagssammenhæng mellem abacavir behandling og

risiko for myokardieinfarkt. Indtil nu er der ingen kendt biologisk mekanisme, som kan

forklare en potentielt forøget risiko. Ved ordinering af Abacavir/Lamivudin "Mylan" bør

man så vidt muligt forsøge at minimere samtlige påvirkelige risikofaktorer (såsom rygning,

hypertension og hyperlipidæmi).

Interaktion med lægemidler

Abacavir/Lamivudin "Mylan" må ikke tages samtidig med andre lægemidler indeholdende

lamivudin eller lægemidler indeholdende emtricitabin.

Kombination af lamivudin med cladribin anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Hjælpestoffer

Abacavir/Lamivudin "Mylan" indeholder azo-farvestoffet sunset yellow, der kan forårsage

allergiske reaktioner.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Abacavir/Lamivudin "Mylan" indeholder abacavir og lamivudin, og derfor er interaktioner,

påvist individuelt for disse, relevante for Abacavir/Lamivudin "Mylan". Kliniske studier

har vist, at der ikke er klinisk signifikante interaktioner mellem abacavir og lamivudin.

Abacavir metaboliseres via UDP-glucuronosyltransferase (UGT)-enzymer og

alkoholdehydrogenase.

Samtidig administration af UGT-enzym-induktorer eller -hæmmere eller af forbindelser,

der elimineres via alkoholdehydrogenase, kan ændre eksponeringen over for abacavir.

Lamivudin udskilles renalt. Aktiv renal udskillelse af lamivudin via urinen medieres af

organisk kation transportører (OCT´er). Samtidig administration af lamivudin og hæmmere

af organisk kation transportører kan muligvis øge eksponeringen over for lamivudin.

Abacavir og lamivudin bliver ikke metaboliseret signifikant af cytokrom P450-enzymer

(såsom CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6), og de hverken hæmmer eller inducerer dette

enzymsystem. Der er derfor ringe risiko for interaktioner med antiretrovirale

proteaseinhibitorer, non-nukleosider og andre lægemidler, som metaboliseres af væsentlige

P450-enzymer.

Abacavir/Lamivudin "Mylan" bør ikke tages med andre lægemidler, der indeholder

lamivudin (se pkt. 4.4).

dk_hum_29606_spc.doc

Side 6 af 28

Listen nedenfor bør ikke betragtes som værende fuldstændig, men er repræsentativ for de

lægemiddelklasser, der er undersøgt.

Lægemidler efter

terapeutisk

område

Interaktion

Geometrisk

middelændring

(%)

(Mulig mekanisme)

Anbefalinger vedrørende

samtidig administration

ANTIRETROVIRALE LÆGEMIDLER

Didanosin/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Didanosin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Zidovudine/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Zidovudin/lamivudin

Zidovudin 300 mg enkeltdosis

Lamivudin 150 mg enkeltdosis

Lamivudin: AUC ↔

Zidovudin: AUC ↔

Emtricitabin/lamivudin

Pga. ligheder bør

Abacavir/Lamivudin "Mylan" ikke

administreres samtidig med andre

cytidin-analoger, såsom emtricitabin.

LÆGEMIDLER MOD INFEKTIONER

Trimethoprim/

sulfamethoxazol

(sulfa/trim)/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig for

Abacavir/Lamivudin "Mylan".

Når samtidig behandling med

sulfa/trim er påkrævet, bør

patienten monitoreres klinisk. Høje

doser af

trimethoprim/sulfamethoxazol til

behandling af Pneumo-cystis

jirovecii pneumoni (PCP) og

toksoplasmose er ikke undersøgt og

bør undgås.

Trimethoprim/

sulfamethoxazol

(sulfa/trim)/lamivudin

(160 mg/800 mg en gang

daglig i 5 dage/300 mg

enkeltdosis)

Lamivudin: AUC ↑ 40

Trimethoprim: AUC ↔

Sulfamethoxazol: AUC

(Hæmning af organisk

kation

transportører)

ANTIMYKOTIKA

Rifampicin/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Risiko for moderat

nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af

induktion af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan ikke

gives anbefalinger om dosisjustering.

Rifampicin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

ANTIKONVULSIVA

Phenobarbital/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Data er utilstrækkelige; der kan ikke

gives anbefalinger om dosisjustering.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 7 af 28

Risiko for moderat

nedsat

plasmakoncentration af

abacavir på grund af

induktion af UGT.

Phenobarbital/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Phenytoin/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Kan muligvis nedsætte

plasmakoncentrationer

abacavir i moderat

omfang ved induktion

af UGT.

Data er utilstrækkelige; der kan ikke

gives anbefalinger om dosisjustering.

Monitorer

phenytoinkoncentrationen.

Phenytoin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H2-RECEPTORANTAGONISTER)

Ranitidin/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ranitidin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Der forventes ikke

klinisk

signifikant interaktion.

Ranitidin elimineres

delvist via det renale

organisk kation

transportsystem.

Cimetidin/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt.

Dosisjustering ikke nødvendig.

Cimetidin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Der forventes ikke

klinisk

signifikant interaktion.

Cimetidin elimineres

delvist via det renale

organisk kation

transportsystem.

CYTOTOKSISKE LÆGEMIDLER

Cladribin/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Derfor frarådes samtidig brug af

lamivudin og cladribin (se pkt. 4.4).

dk_hum_29606_spc.doc

Side 8 af 28

In vitro hæmmer

lamivudin

den intracellulære

fosforylering af

cladribin,

hvilket kan medføre en

potentiel risiko for

manglende effekt af

cladribin, hvis

kombinationen

anvendes

klinisk. Nogle kliniske

fund

understøtter også en

mulig

interaktion mellem

lamivudin

og cladribin.

OPIOIDER

Methadon/abacavir

(40-90 mg en gang daglig i 14

dage/600 mg enkeltdosis,

derefter 600 mg 2 gange

daglig i 14 dage)

Abacavir: AUC ↔

↓ 35 %

Methadon: CL/F ↑ 22

Dosisjustering af

Abacavir/Lamivudin "Mylan" ikke

nødvendig.

Dosisjustering af methadon

forventes ikke at være nødvendig for

størsteparten af patienterne.

Retitrering

af methadon kan være nødvendigt i

enkelte tilfælde.

Methadon/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

RETINOIDER

Retinoid-forbindelser

(f.eks. isotretinoin)/abacavir

Interaktion ikke

undersøgt,

men er mulig, på grund

fælles eliminationsvej

alkoholdehydrogenase.

Data er utilstrækkelige; der kan ikke

gives anbefalinger om dosisjustering.

Retinoid-forbindelser

(f.eks. isotretinoin)/lamivudin

Ingen interaktionsstudier

Interaktion ikke

undersøgt

ANDRE

Ethanol/abacavir

(0,7 g/kg enkeltdosis/600 mg

enkeltdosis)

Abacavir: AUC ↑ 41 %

Ethanol: AUC ↔

(Hæmning af

alkoholdehydrogenase).

Dosisjustering ikke nødvendig.

Ethanol/lamivudin

Interaktion ikke

undersøgt.

Sorbitol opløsning (3,2 g, 10,2

Enkelt dosis lamivudin

Undgå så vidt muligt vedvarende

dk_hum_29606_spc.doc

Side 9 af 28

g, 13,4 g) / lamivudin

oral opløsning 300 mg

Lamivudin:

14 %; 32 %; 36

Cmax

28 %; 52 %;

55 %.

administration af

Abacavir/Lamivudin "Mylan"

sammen med sorbitolholdige

lægemidler eller andre osmotisk

virkende polyalkoholer eller

monosaccaharidalkoholer (f.eks.

xylitol, mannitol, lactitol, maltitol).

Overvej hyppigere overvågning af

hiv-1 virusmængde, når vedvarende

samtidig administration ikke kan

undgås.

Forkortelser: ↑= Stigning; ↓= Fald; ↔ = Ingen signifikant ændring; AUC = Arealet under

kurven koncentration versus tid;

= Maksimal observeret koncentration; CL/F = Tilsyneladende oral clearance.

Pædiatrisk population

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

4.6

Graviditet og amning

Fertilitet

Dyreforsøg har vist, at hverken abacavir eller lamivudin påvirker fertiliteten (se pkt. 5.3).

Graviditet

Overordnet skal data fra dyreforsøg såvel som klinisk erfaring fra gravide medtages i

overvejelserne ved beslutning om, hvorvidt antiretrovirale lægemidler skal anvendes i

behandlingen af hiv-infektion hos gravide for at nedsætte risikoen for vertikal transmission

af hiv til den nyfødte.

Dyrestudier med abacavir har vist toksicitet over for det udviklende embryo og foster hos

rotter, men ikke hos kaniner. Dyrestudier med lamivudin har vist en stigning i tidlig

fosterdød hos kaniner, men ikke hos rotter (se pkt. 5.3). De aktive indholdsstoffer i

abacavir/lamivudin kan eventuelt hæmme cellulær DNA-replikation og abacavir er vist at

være carcinogent i dyremodeller (se pkt.5.3). Den kliniske relevans af disse fund kendes

ikke. Der er set tilfælde af transplacental overførsel af abacavir og lamivudin hos

mennesker.

Hos gravide kvinder behandlet med abacavir har flere end 800 eksponeringer i første

trimester og flere end 1.000 eksponeringer i andet og tredje trimester ikke indikeret

misdannende eller føtale/neonatale effekter. Hos gravide kvinder behandlet med lamivudin

har flere end 1.000 eksponeringer i første trimester og flere end 1.000 eksponeringer i

andet og tredje trimester ikke indikeret misdannende eller føtale/neonatale effekter. Der

foreligger ingen data om anvendelse af abacavir/lamivudin under graviditet, men risikoen

for misdannelse er usandsynlig hos mennesker baseret på disse data.

Hos patienter, som også er smittet med hepatitis, og som bliver gravide under behandling

med et lægemiddel, der indeholder lamivudin, såsom Abacavir/Lamivudin "Mylan", bør

det vurderes, om der er en risiko for recidiv af hepatitis ved seponering af lamivudin.

Mitokondriel dysfunktion

Det er påvist in vitro og in vivo, at nukleosid- og nukleotidanaloger i forskellig

udstrækning forårsager mitokondrieskader. Der foreligger rapporter om mitokondriel

dk_hum_29606_spc.doc

Side 10 af 28

dysfunktion hos hiv-negative spædbørn, som har været eksponeret for nukleosidanaloger in

utero og/eller efter fødslen (se pkt. 4.4).

Amning

Abacavir og dets metabolitter udskilles i mælk hos diegivende rotter. Abacavir udskilles

også i human mælk.

Baseret på mere end 200 mor/barn-par behandlet for hiv er serumkoncentrationen af

lamivudin hos ammede børn, hvis mor er behandlet for hiv, meget lav (< 4 % af moderens

serumkoncentration) og falder til et ikke-detekterbart niveau når det ammede barn når en

alder på 24 uger. Der foreligger ingen data om sikkerheden af abacavir og lamivudin hos

børn under 3 måneder.

For at undgå overførsel af hiv anbefales det, at hiv-inficerede mødre under ingen

omstændigheder ammer deres børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

Patientens kliniske status og bivirkningsprofilen for abacavir/lamivudin bør tages i

betragtning, når man overvejer patientens evne til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Bivirkninger rapporteret for abacavir/lamivudin svarer til de sikkerhedsprofiler, som er

kendt for abacavir og lamivudin, når disse gives som separate lægemidler. For mange af

disse bivirkninger er det uklart, om de er relaterede til den aktive substans, den vide

udstrækning af andre lægemidler, der anvendes i behandlingen af hiv-infektion, eller om de

er et resultat af den underliggende sygdomsproces.

En del af de bivirkninger, der er nævnt i tabellen nedenfor, er almindelige hos patienter

med overfølsomhed over for abacavir (kvalme, opkastning, diarré, feber, svær udmatning,

udslæt). Derfor skal patienter, der har et eller flere af disse symptomer, nøje vurderes for at

klarlægge, om der er tale om en overfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4). Der er meget

sjældent rapporteret om erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk

epidermal nekrolyse, hvor overfølsomhed over for abacavir ikke kunne udelukkes. I disse

tilfælde skal behandling med abacavir ophøre permanent.

Tabel over bivirkninger

De bivirkninger, der anses for at kunne relateres til behandlingen, er nævnt nedenfor

fordelt efter organklasser og absolut frekvens. Frekvenser er defineret som: Meget

almindelig (> 1/10), almindelig (> 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (> 1/1.000 til <

1/100), sjælden (> 1/10.000 til < 1/1.000) og meget sjælden (< 1/10.000).

Organklasse

Abacavir

Lamivudin

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig: Neutropeni

og anæmi (begge af og til

alvorlige), trombocytpeni

dk_hum_29606_spc.doc

Side 11 af 28

Meget sjælden: Ren erytrocyt

aplasi

Immunsystemet

Almindelig: Overfølsomhed

Metabolisme og ernæring

Almindelig: Appetitmangel

Meget sjælden: lactacidose

Meget sjælden: latacidose

Nervesystemet

Almindelig: Hovedpine

Almindelig: Hovedpine,

Søvnløshed

Meget sjælden: Tilfælde af

perifer neuropati (eller

paræstesi) er rapporteret

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig: Hoste,

symptomer fra næse

Mave-tarm-kanalen

Almindelig: Kvalme,

opkastning, diarré

Sjælden: Pancreatitis er

rapporteret, men kausale

relationer til abacavir

behandling er usikre

Almindelig: Kvalme,

opkastning, mavesmerter

eller -kramper, diarré

Sjælden: Stigning i serum

amylase. Tilfælde af

pancreatitis er blevet

rapporteret

Lever og galdeveje

Ikke almindelig: Midlertidige

stigninger af leverenzymer

(ASAT, ALAT)

Sjælden: Hepatitis

Hud og subkutane væv

Almindelig: Udslæt (uden

systemiske reaktioner)

Meget sjælden: Erythema

multiforme, Stevens-

Johnson's syndrom og toksisk

epidermal nekrolyse

Almindelig: Udslæt, hårtab

Sjælden: Angioødem

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Almindelig: Artralgi,

muskelforstyrrelser

Sjælden: Rabdomyolyse

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig: Feber, svær

udmatning, træthed

Almindelig: Træthed,

utilpashed, feber

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Overfølsomhed over for abacavir

Tegn og symptomer på denne overfølsomhedsreaktion er anført nedenfor. De er blevet

identificeret enten i kliniske studier eller fra postmarketing overvågning. De symptomer,

der er rapporteret hos mindst 10 % af patienterne med en overfølsomhedsreaktion, er

skrevet med fed skrift.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 12 af 28

Næsten alle patienter, som får overfølsomhedsreaktioner, vil få feber og/eller udslæt

(sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt) som del af syndromet. Reaktioner uden

udslæt og feber er dog forekommet. Andre vigtige symptomer omfatter gastrointestinale,

respiratoriske eller almene symptomer som svær udmatning og utilpashed.

Hud

Udslæt (sædvanligvis makulopapuløst eller urtikarielt)

Mave-tarm-kanalen

Kvalme, opkastning, diarré, abdominalsmerter, ulcerationer i munden

Luftvejene

Åndenød, hoste, ondt i halsen, akut respiratorisk distress syndrom, respirationssvigt

Andet

Feber, letargi, utilpashed, ødem, lymfadenopati, hypotension, konjunktivitis, anafylaksi

Neurologiske/psykiatriske

Hovedpine, paræstesi

Hæmatologiske

Lymfopeni

Lever/bugspytkirtel

Forhøjede leverfunktionsprøver, hepatitis, leversvigt

Skeletmuskulatur

Myalgi, sjældent myolyse, artralgi, forhøjet kreatinkinase

Urinvejene

Forhøjet kreatinin, nyresvigt

Symptomer relateret til denne overfølsomhedsreaktion forværres ved fortsat abacavir-

behandling, kan være livstruende og har i sjældne tilfælde været dødelig.

Genoptagelse af behandling med abacavir efter en overfølsomhedsreaktion resulterer i, at

symptomerne omgående vender tilbage (inden for timer). Denne tilbagevenden af

overfølsomhedsreaktionen er som regel alvorligere end den initiale reaktion og kan

indebære livstruende hypotension og død. Tilsvarende reaktioner er også forekommet i

sjældne tilfælde efter genoptagelse af abacavir-behandling hos patienter, der kun havde ét

af kernesymptomerne på overfølsomhed (se ovenfor) forud for ophør med abacavir–

behandling. I meget sjældne tilfælde er overfølsomhedsreaktioner rapporteret hos patienter,

der har genoptaget behandlingen, og som ikke havde haft nogen forudgående symptomer

på en overfølsomhedsreaktion (f.eks. patienter, som tidligere ansås for at være abacavir-

tolerante).

Metaboliske parametre

Kropsvægt og niveauerne af lipid og glucose i blodet kan stige under antiretroviral

behandling (se pkt. 4.4).

dk_hum_29606_spc.doc

Side 13 af 28

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-inficerede patienter med svær immuninsufficiens kan der ved påbegyndelse af

antiretroviral kombinationsbehandling opstå en inflammatorisk reaktion på

asymptomatiske eller residuale opportunistiske infektioner. Autoimmune sygdomme (som

f.eks. Graves' sygdom og autoimmun hepatitis), er også blevet rapporteret i forbindelse

medimmun rekonstitution, er også blevet rapporteret; dog er den rapporterede tid til

frembrud mere variabel, og frembrud kan forekomme mange måneder efter

behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Osteonekrose

Særligt hos patienter med generelt anerkendte risikofaktorer, fremskreden hiv-sygdom eller

langvarig CART-behandling er der rapporteret om tilfælde af osteonekrose. Frekvensen

heraf er ukendt (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

De data, som ligger til grund for dosering 1 gang daglig til pædiatriske patienter, kommer

fra ARROWstudiet (COL105677), hvor 669 hiv-1-inficerede pædiatriske patienter (fra 12

måneder til ≤ 17 år) fik abacavir og lamivudin enten 1 eller 2 gange daglig (se pkt. 5.1).

Indenfor denne population var der 104 hiv-1-inficerede patienter, der vejede mindst 25 kg,

som fik abacavir og lamivudin, givet som abacavir/lamivudin 1 gang daglig. Hverken ved

dosering 1 gang daglig eller 2 gange daglig er der identificeret yderligere

sikkerhedsproblemer hos pædiatriske patienter sammenlignet med voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det

muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

4.9

Overdosering

Ud over de beskrevne bivirkninger er ingen specifikke symptomer eller tegn blevet

identificeret som følge af akut overdosis med abacavir eller lamivudin.

Hvis overdosering finder sted, bør patienten overvåges for tegn på forgiftning (se pkt. 4.8),

og symptomatisk behandling iværksættes om nødvendigt. Da lamivudin kan fjernes ved

dialyse, kan kontinuerlig hæmodialyse benyttes ved behandling af overdosis, skønt dette

ikke er undersøgt. Det vides ikke, om abacavir kan fjernes ved peritonealdialyse eller

hæmodialyse.

4.10

Udlevering

BEGR (kun til sygehuse)

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.0

Terapeutisk klassifikation

dk_hum_29606_spc.doc

Side 14 af 28

ATC-kode: J 05 AR 02. Antivirale midler til systemisk brug, antivirale midler til

behandling af hiv-infektioner, kombinationstyper.

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Virkningsmekanisme

Abacavir og lamivudin er NRTI’er og er potente selektive hæmmere af hiv-1 og

hiv-2 (LAV2 og EHO) replikation. Både abacavir og lamivudin bliver metaboliseret

sekventielt ved intracellulære kinaser til de respektive 5’-triphosphater (TP), som er de

aktive dele. Lamivudin-TP og carbovir-TP (den aktive triphosphatform af abacavir) er

substrater for og kompetitive hæmmere af hiv revers transkriptase (RT). Men deres

centrale antivirale aktivitet sker ved inkorporering af monophosphatformen ind i den virale

DNA-kæde, resulterende i en kædetermination. Abacavir og lamivudin triphosphater viser

signifikant mindre affinitet for værtscelle-DNA-polymeraser.

Der blev ikke observeret nogen antagonistisk effekt ved lamivudin og andre antiretrovirale

lægemidler in vitro (lægemidler testet: didanosin, nevirapin og ziduvodin). I cellekulturer

blev abacavirs antivirale aktivitet ikke antagoniseret ved kombination med nukleosid

revers transkriptasehæmmerne (NRTI’er) didanosin, emtricitabin, stavudin, tenofovir eller

zidovudin, non-nukleosid revers transkriptasehæmmeren (NNRTI) nevirapin eller

proteasehæmmeren (PI) amprenavir.

Antiviral

in vitro

-aktivitet

Både abacavir og lamivudin er vist at hæmme replikation af laboratoriestammer og

kliniske isolater af hiv i en række celletyper, herunder transformerede T-cellelinjer, linjer

stammende fra monocytter/makrofager og primærkulturer af aktiverede perifere

blodlymfocytter (PBLs) og monocytter/makrofager. Den lægemiddelkoncentration, der var

nødvendig for at påvirke viral replikation med 50 % (EC

) eller opnå 50 % hæmmende

koncentration (IC

), varierede afhængigt af virus og værtscelletype.

Den gennemsnitlige EC

for abacavir mod laboratoriestammer af hiv-1-IIIB og hiv-1-

HXB2 lå i intervallet 1,4-5,8 μM. Medianen eller de gennemsnitlige EC

-værdier for

lamivudin mod laboratoriestammer af hiv-1 lå i intervallet 0,007-2,3 μM. Den

gennemsnitlige EC

mod laboratoriestammer af hiv-2 (LAV2 og EHO) lå i intervallet

1,57-7,5 μM for abacavir og 0,16-0,51μM for lamivudin.

-værdier for abacavir mod gruppe M hiv-1-subtyper (A-G) lå i intervallet 0,002-1,179

μM, mod gruppe O i intervallet 0,022-1,21 μM og mod hiv-2-isolater i intervallet 0,024-

0,49 μM. For lamivudin lå EC

-værdierne mod hiv-1-subtyper (A-G) i intervallet 0,001-

0,170 μM, mod gruppe O i intervallet 0,030-0,160 μM og mod hiv-2-isolater i intervallet

0,002-0,120 μM i perifere mononukleære blodceller.

Baseline-hiv-1-prøver fra behandlingsnaive forsøgspersoner uden aminosyre-substitutioner

relateret til resistens er evalueret ved brug af enten "multi-cycle" Virco Antivirogram™

assay (n=92 fra COL40263) eller "single-cycle" Monogram Biosciences PhenoSense™

assay (n=138 fra ESS30009). Disse gav medianværdier for EC

for abacavir på

henholdsvis 0,912 μM (interval: 0,493-5,017 μM) og 1,26 μM (interval: 0,72-1,91 μM), og

medianværdier for EC

for lamivudin på henholdsvis 0,429μM (interval: 0,200-2,007 μM)

og 2,38 μM (interval: 1,37-3,68 μM).

Analyser af fænotypisk følsomhed af kliniske isolater fra antiretroviral-naive patienter med

gruppe M hiv-1, non-B subtyper i tre studier har for hvert studie vist, at alle vira var fuldt

dk_hum_29606_spc.doc

Side 15 af 28

følsomme over for både abacavir og lamivudin: ét studie af 104 isolater, som inkluderede

subtype A og A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) og de cirkulerende rekombinante former

(CRFs) AD (n=9), CD (n=1) og en kompleks intersubtype rekombinant_cpx (n=1), et

andet studie af 18 isolater, herunder subtype G (n=14) og CRF_AG (n=4) fra Nigeria samt

et tredje studie af seks isolater (n=4 CRF_AG, n=1 A og n=1 ubestemt) fra Abidjan (Côte

d'Ivoire).

Hiv-1-isolater (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; og subtype C eller CRF_AC, n=13)

fra 37 ubehandlede patienter i Afrika og Asien var følsomme over for abacavir (IC

< 2,5-

gange ændring), og lamivudin (IC

< 3,0-gange ændring), med undtagelse af to

CRF02_AG-isolater med på 2,9- and 3,4-gange ændring for abacavir. Gruppe O-isolater

fra antiviral-naive patienter testet for lamivudin-aktivitet var meget følsomme.

Kombinationen af abacavir og lamivudin har i cellekulturer demonstreret antiviral aktivitet

mod nonsubtype B-isolater og hiv-2-isolater med samme antivirale aktivitet som for

subtype B-isolater.

Resistens

In vivo-resistens

Abacavir-resistente isolater af hiv-1 er blevet selekteret in vitro i vildtype-stammer af hiv-1

(HXB2) og er associeret med specifikke genotypiske ændringer i RT-codonregionen

(codon M184V, K65R, L74V og Y115). Selektion for M184V-mutation forekom først og

resulterede i en fordobling af IC

. Fortsat tilførsel af øget lægemiddelkoncentration

resulterede i selektion af dobbelt RT-mutanter 65R/184V og 74V/184V eller tredobbelt

RT-mutant 74V/115Y/184V. To mutationer gav en ændring på 7-8 gange i abacavirs

følsomhed, og kombinationer af tre mutationer var nødvendig for at give mere end en 8

gange ændring i følsomhed. Tilførsel af det zidovudin-resistente kliniske isolat RTMC

resulterede også i selektion af 184V-mutationen.

Hiv-1-resistens over for lamivudin involverer udviklingen af M1841- eller, hvad der er

mere almindeligt, M184V-aminosyreændringer tæt ved den aktive del af viral RT. Tilførsel

af hiv-1 (HXB2) under tilstedeværelse af øgede 3TC-koncentrationer resulterede i høje

niveauer (>100 til >500 gange) af lamivudin-resistente vira, og RT M184I- eller V-

mutation blev hurtigt selekteret. IC

for vildtype HXB2 er 0,24-0,6 μM, mens IC

M184V med HXB2 er >100 til 500 μM.

Antiviral behandling efter genotype/fænotype resistens

In vivo-resistens (behandlingsnaive patienter)

M184V- eller M1841-varianter opstår hos hiv-1-positive patienter, der behandles med

lamivudin-holdige antiretroviraler.

Isolater fra patienter, som har haft virologisk svigt under en behandling med abacavir i

pivotale kliniske studier, viste i de fleste tilfælde enten ingen NRTI-relaterede ændringer i

forhold til baseline (45 %) eller kun M184V- eller M1841-mutationer (45 %). Den

generelle forekomst af M184V eller M1841 var høj (54 %). Mindre almindelige var

mutationerne L74V (5 %), K65R (1 %) og Y115F (1 %) (se tabel nedenfor). Når zidovudin

inkluderes i behandlingen med abacavir, reduceres forekomsten af L74V- og K65R

mutationerne (med zidovudin: 0/40, uden zidovudin: 15/192, 8 %).

dk_hum_29606_spc.doc

Side 16 af 28

Behandling

Abacavir +

Combivir

1

Abacavir +

lamivudin +

NNRTI

Abacavir +

lamivudin + PI

(eller

PI/ritonavir)

I alt

Antal

forsøgspersoner

1.094

2285

Antal

virologiske

svigt

Antal

genotyper i

behandling

40 (100 %)

51 (100 %)

41 (100 %)

232 (100 %)

K65R

1 (2 %)

2 (1 %)

3 (1 %)

L74V

9 (18 %)

3 (2 %)

12 (5 %)

Y115F

2 (4 %)

2 (1 %)

M184V/I

34 (85 %)

22 (43 %)

70 (50 %)

126 (54 %)

TAM’er

3

3 (8 %)

2 (4 %)

4 (3 %)

9 (4 %)

1. Combivir er en fastdosiskombination af lamivudin og zidovudin

2. Omfatter tre ikke-virologiske svigt og fire ubekræftede, virologiske svigt

3. Antal forsøgspersoner med ≥1 thymidinanaloge mutationer (TAM’er)

TAM’er kan opstå, når thymidinanaloger anvendes sammen med abacavir. I en

metaanalyse med seks kliniske studier sås ingen TAM’er i behandlingsregimerne med

abacavir uden zidovudin (0/127), men der blev påvist TAM’er i behandlingsregimerne

indeholdende abacavir og thymidinanalogen zidovudin (22/86, 26 %).

In vivo-resistens (tidligere behandlede patienter)

M184V- eller M1841-varianterne opstår hos hiv-1-positive patienter, der er behandlet med

lamivudinholdige antiretroviraler og giver høj resistens over for lamivudin. Ved fremkomst

af M184V tyder in vitro data på, at lamivudin stadig har antiretroviral aktivitet (formentlig

på grund af svækkede vira). Den kliniske relevans af disse fund er ikke fastslået. De

tilgængelige kliniske data er meget begrænsede og udelukker konklusioner. Behandling

med andre NRTI’er vil under alle omstændigheder være at foretrække frem for at fortsætte

behandling med lamivudin. Ved fremkomst af M184V-mutationer bør man kun overveje at

fortsætte med lamivudin i de tilfælde, hvor der ikke længere er andre virksomme NRTI’er.

Der er påvist klinisk signifikant reduktion af følsomhed over for abacavir i kliniske isolater

fra patienter med ukontrolleret virusreplikation, som tidligere er behandlet med, og nu er

dk_hum_29606_spc.doc

Side 17 af 28

resistente over for, andre nukleosidinhibitorer. I en metaanalyse med fem kliniske studier,

blev ABC tilføjet for at intensivere behandlingen. 123 (74 %) ud af de 166 forsøgspersoner

havde M184V/I, 50 (30 %) havde T215Y/F, 45 (27 %) havde M4IL, 30 (18 %) havde

K70R og 25 (15 %) havde D67N. K65R blev ikke fundet, og L74V og Y115F forekom

sjældent (≤ 3 %). Den logistiske regressionsmodel for den prædiktive værdi af genotype

(justeret for baseline-plasma-hiv-1-RNA [vRNA], CD4+-celletal, antal og varighed af

tidligere antiretrovirale behandlinger) viste, at tilstedeværelsen af 3 eller flere NRTI-

resistens-forbundne mutationer var forbundet med nedsat respons i uge 4 (p = 0,015) eller

4 eller flere mutationer ved median uge 24 (p≤ 0,012). Ydermere kan 69-

indsættelseskomplekset eller Q151M-mutationen, sædvanligvis fundet i kombination med

A62V, V751, F77L og F116Y, forårsage et højt niveau af resistens over for abacavir.

Revers

transkriptasemutation

ved baseline

Uge 4

(n = 166)

n

Median ændring

vRNA

(log

10

c/ml)

Procent med < 400 pr. ml

vRNA

Ingen

-0,96

40 %

M184V alene

-0,74

64 %

En NRTI-mutation

-0,72

65 %

To NRTI-forbundne

mutationer

-0.82

32 %

Tre NRTI-forbundne

mutationer

-0,30

Fire eller flere NRTI-

forbundne mutationer

-0.07

11 %

Fænotyperesistens og krydsresistens

Fænotyperesistens over for abacavir kræver M184V med mindst en anden abacavir-

mutation eller M184V med flere TAM’er. Fænotypisk krydsresistens over for andre

NRTI’er med kun M184V- eller M1841-mulationen er begrænset. Zidovudin, didanosin,

stavudin og tenofovir fastholder deres antiretrovirale aktiviteter mod sådanne hiv-1-

varianter. Tilstedeværelsen af M184V sammen med K65R giver mulighed for

krydsresistens mellem abacavir, tenofovir, didanosin og lamivudin. Ligeledes kan

tilstedeværelsen af M184V sammen med L74V være årsag til krydsresistens mellem

abacavir, didanosin og lamivudin. Tilstedeværelsen af M184V sammen med Y115F kan

være årsag til krydsresistens mellem abacavir og lamivudin. Let tilgængelige algoritmer til

bedømmelse af genotypisk lægemiddelresistens og kommercielt tilgængelige resistenstest

har fastsat kliniske "cut offs" for reduceret aktivitet af abacavir og lamivudin som separate

lægemidler. Disse forudsiger følsomhed, delvis følsomhed eller resistens baseret på enten

direkte målinger af følsomheden eller ved beregning af fænotypen for hiv-1-resistens ud

fra den virale genotype. Gældende resistens-algoritmer kan vejlede om hensigtsmæssig

anvendelse af abacavir og lamivudin.

Krydsresistens mellem abacavir eller lamivudin og antiretroviraler fra andre grupper, f.eks.

PI’er eller NNRTI’er, er usandsynlig.

Kliniske erfaringer

Klinisk erfaring med kombination af abacavir og lamivudin som et en gang daglig regime

er primært baseret på fire studier med behandlingsnaive forsøgspersoner, CNA30021,

dk_hum_29606_spc.doc

Side 18 af 28

EPZ104057 (HEAT-studiet), ACTG5202 og CNA109586 (ASSERT-studiet) samt to

studier med behandlingserfarne forsøgspersoner, CAL30001 og ESS30008.

Behandlingsnaive patienter

Kombinationen af abacavir og lamivudin som et en gang daglig regime er støttet af et 48

ugers multicenter, dobbeltblindet, kontrolleret studie (CNA30021) med 770 hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Disse var primært asymptomatiske hiv-inficerede patienter

(CDC-stadie A). De blev randomiseret til at få enten abacavir (ABC) 600 mg en gang

daglig eller 300 mg 2 gange daglig i kombination med lamivudin 300 mg en gang daglig

og efavirenz 600 mg en gang daglig. Resultaterne er sammenfattet i undergrupper i

tabellen nedenfor:

Effektudbytte ved uge 48 i CNA30021 ved baseline-hiv-1-RNA og CD4-kategorier

(ITTe TLOVRART-naive patienter).

ABC en/dag

+3TC+EFV (n=384)

ABC to/dag +3TC+EFV

(n=386)

ITT-E population

TLOVR analyse

Andel med hiv-1-RNA <50 kopier/ml

Alle forsøgspersoner

253/384 (66 %)

261/386 (68 %)

Baseline-RNA-kategori <100.000

kopier/ml

141/217 (65 %)

145/217 (67 %)

Baseline-RNA-kategori ≥100.000

kopier/ml

112/167 (67 %)

116/169 (69 %)

Baseline-CD4-kategori <50

3/6 (50 %)

4/6 (67 %)

Baseline-CD4-kategori 50-100

21/40 (53 %)

23/37 (62 %)

Baseline-CD4-kategori 101-200

57/85 (67 %)

43/67 (64 %)

Baseline-CD4-kategori 201-350

101/143 (71 %)

114/170 (67 %)

Baseline-CD4-kategori > 350

71/109 (65 %)

76/105 (72 %)

>1 log-reduktion i hiv-RNA eller

< 50 kopier/ml Alle patienter

372/384 (97 %)

373/386 (97 %)

Ensartet klinisk succes (punktestimat for behandlingsforskel: 1,7; 95 % CI: -8,4; 4,9) blev

observeret for begge regimer. Ud fra disse resultater kan det konkluderes med 95 %

konfidens, at den sande forskel ikke er større end 8,4 % til fordel for to gange daglig

regimet. Denne potentielle forskel er tilstrækkelig lille til at drage en overordnet

konklusion om non-inferioritet af abacavir en gang daglig over for abacavir 2 gange daglig.

Der var en lav, ensartet virusbyrde (udgangsværdi > 50 kopier/ml) i både en gang daglig og

to gange daglig behandlingsgrupperne (henholdsvis 10 % og 8 %). I den lille sample

dk_hum_29606_spc.doc

Side 19 af 28

størrelse for genotypeanalyse var der en tendens mod en større frekvens af NRTI-

associerede mutationer i en gang daglig versus to gange daglig abacavir regimet. Ingen

holdbar konklusion kunne drages ud fra de begrænsede data fra dette studie.

Der er modstridende data i nogle sammenlignende studier med abacavir/lamivudin f.eks.

HEAT, ACTG5202 og ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-studiet) var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret

multicenter-studie, der forløb over 96 uger. Dette studie havde som primært formål at

evaluere den relative effekt af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og

tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), begge administreret en gang daglig i

kombination med lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800 mg/200 mg) hos hiv-inficerede,

behandlingsnaive voksne. Den primære effektanalyse blev foretaget ved uge 48 med

fortsættelse af studieforløbet indtil uge 96 og demonstrerede non-inferioritet. Resultaterne

er sammenfattet nedenfor:

Virologisk respons baseret på plasma-hiv-1-RNA < 50 kopier/ml

ITT-eksponeret population, "Missing = Failure switch" inkluderet

Virologisk respons

ABC/3TC + LPV/r

(N = 343)

TDF/FTC + LPV/r

(N = 345)

Uge 48

Uge 96

Uge 48

Uge 96

Overordnet respons

(stratificeret ved baseline-hiv-1-

RNA)

231/343

(68 %)

205/343

(60 %)

232/345

(67 %)

200/345

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1-

RNA <100.000 kopier/ml

134/188

(71 %)

118/188

(63 %)

141/205

(69 %)

119/205

(58 %)

Respons ved baseline-hiv-1-

RNA ≥100.000 kopier/ml

97/155

(63 %)

87/155

(56 %)

91/140

(65 %)

81/140

(58 %)

Samme virologiske respons blev set ved begge behandlingsregimer (punktestimat for

behandlingsforskel ved uge 48: 0,39 %; 95 % CI: -6,63; 7,40).

Studiet ACTG5202 var et multicenter, randomiseret, sammenlignende studie af

dobbeltblindet abacavir/lamivudin eller emtricitabin/tenofovir i kombination med open-

label efavirenz eller atazanavir/ritonavir hos behandlingsnaive patienter inficerede med

hiv-1. Patienterne blev stratificeret ved en screening baseret på plasmaniveau af hiv-1-

RNA på < 100.000 kopier /ml og ≥ 100.000 kopier/ml.

En interimanalyse af data fra ACTG5202 afslørede, at abacavir/lamivudin var associeret

med en statistisk signifikant højere risiko for virologisk svigt sammenlignet med

emtricitabin/tenofovir (defineret som virusbyrde > 1.000 kopier/ml ved eller efter 16 uger

og før 24 uger eller hiv-RNA-niveau > 200 kopier/ml ved eller efter 24 uger) hos patienter

med en virusbyrde ≥ 100.000 kopier/ml ved screening (estimeret risikoratio: 2,33; 95 %

CI: 1,46; 3,72; p=0,0003). Komiteen til overvågning af datasikkerhed (DSMB) anbefalede,

at det på baggrund af de observerede effektforskelle blev overvejet at ændre i

behandlingsregimet for alle patienter i gruppen med høj virusbyrde. Patienter i gruppen

med lav virusbyrde forblev blindede og deltog fortsat i studiet.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 20 af 28

Analyse af data fra patienter i gruppen med lav virusbyrde viste ingen påviselig forskel

mellem nukleosid backbones hos andelen af patienter, der ikke havde virologisk svigt ved

uge 96.

Resultaterne er vist nedenfor:

88,3 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen; begge grupper blev

samtidig behandlet med atazanavir/ritonavir som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel

-2,0 % (95 % CI: -7,5 %; 3,4 %).

87,4 % i ABC/3TC-gruppen versus 90,3 % i TDF/FTC-gruppen, begge grupper blev

samtidig behandlet med efavirenz som tredje lægemiddel. Behandlingsforskel -1,8 %

(95 % CI: -7,5 %; 3,9 %).

Studiet CNA109586 (ASSERT-studiet) var et multicenter, open-label, randomiseret studie

af abacavir/lamivudin (ABC/3TC, 600 mg/300 mg) og tenofovir/emtricitabin (TDF/FTC,

300 mg/200 mg), begge administreret en gang daglig i kombination med efavirenz (EFV,

600 mg) hos antiretroviralterapi-(ART)-naive, HLA-B*5701-negative, hiv-1-inficerede

voksne patienter. De virologiske resultater er sammenfattet i tabellen nedenfor:

Virologisk respons ved uge 48. ITT-eksponeret population < 50 kopier/ml TLOVR

ABC/3TC + EFV

(N = 192)

TDF/FTC + EFV

(N = 193)

Overordnet respons

114/192

(59 %)

137/193

(71 %)

Respons ved baseline-hiv-1-RNA

<100.000 kopier/ml

61/95

(64 %)

62/83

(75 %)

Respons ved baseline-hiv-1-RNA

≥100.000 kopier/ml

53/97

(55 %)

75/110

(68 %)

Ved uge 48 blev et lavere virologisk respons observeret for ABC/3TC sammenlignet med

TDF/FTC (punktestimat for behandlingsforskel: 11,6 %; 95 % CI: 2,2; 21,1).

Behandlingserfarne patienter

Data fra to studier, CAL30001 og ESS30008, demonstrerede, at den virologiske virkning

af abacavir/lamivudin en gang daglig var den samme som af abacavir 300 mg 2 gange

daglig plus lamivudin 300 mg en gang daglig eller 150 mg 2 gange daglig hos

behandlingserfarne patienter.

I studiet CAL30001 blev 182 tidligere behandlede patienter med virologisk svigt

randomiseret, og de fik enten abacavir/lamivudin en gang daglig eller abacavir 300 mg 2

gange daglig plus lamivudin 300 mg en gang daglig, begge i kombination med tenofovir

og en PI eller en NNRTI i 48 uger. Ensartede reduktioner i hiv-1-RNA målt som det

gennemsnitlige areal under kurven minus baseline blev observeret, hvilket indikerer, at

abacavir/lamivudin-gruppen var non-inferiør over for gruppen med abacavir plus

lamivudin 2 gange daglig (AAUCMB, henholdsvis -1,65 log

kopier/ml versus -1,83 log

kopier/ml, 95 % CI: -0,13; 0,38). Forholdet mellem hiv-1-RNA <50 kopier/ml (50 %

versus 47 %) og <400 kopier/ml (54 % versus 57 %) ved uge 48 var ligeledes ensartet i

hver gruppe (ITT population). Da der imidlertid kun var moderat erfarne patienter

inkluderet i dette studie, med en uligevægt i baseline virusbyrde mellem armene, skal disse

resultater tolkes med forsigtighed.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 21 af 28

I studiet ESS30008 blev 260 patienter, med virologisk suppression på et "first line"

behandlingsregime bestående af abacavir 300 mg plus lamivudin 150 mg begge givet 2

gange daglig og en PI eller NNRTI, randomiseret til at fortsætte dette regime eller at skifte

til abacavir/lamivudin plus PI eller NNRT i 48 uger. Resultaterne ved uge 48 indikerede, at

abacavir/lamivudin-gruppen kunne associeres med et ensartet virologisk udfald (non-

inferiør) sammenlignet med abacavir plus lamivudin gruppen baseret på forholdet mellem

individer med hiv-1-RNA < 50 kopier/ml (henholdsvis 90 % og 85 %, 95 % CI: -2,7;

13,5).

En genotypisk sensitivitetsscore (GSS) for kombination af abacavir og lamivudin er ikke

fastlagt af indehaveren af markedsføringstilladelsen. Tabellen viser andelen af

behandlingserfarne patienter i CAL30001-studiet med hiv-RNA < 50 kopier/ml ved uge 48

opdelt efter genotypisk sensitivitetsscore ved optimeret baggrundsbehandling (OBT).

Behandlingsresponset blev også evalueret i forhold til antallet af "major IAS-USA-

definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin" og "multi-NRTI-resistens-

associerede mutationer" ved baseline. GSS blev skaffet fra Monogramrapporter, hvor

følsomme vira er tildelt værdierne ‘1-4’ baseret på antallet af lægemidler i regimet, og vira

med nedsat følsomhed er tildelt værdien ‘0’. Genotypisk sensitivitetsscore ved baseline

kunne ikke skaffes for alle patienter. Andelen af patienter i CAL30001 med GSS-score på

< 2 eller ≥ 2 og suppression til < 50 kopier/ml ved uge 48 var sammenlignelige i de 2

behandlingsarme, abacavir en gang daglig og abacavir 2 gange daglig.

Andel af patienter i CAL30001 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

ABC / 3TC FDC 1 x dgl.

(n=94)

Antal baseline-mutationer

ABC 2 x dgl.

+3TC 1 x

dgl.

(n=88)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤ 2

10/24 (42 %)

3/24 (13 %)

7/24 (29 %)

12/26 (46 %)

> 2

29/56 (52 %)

21/56 (38 %)

8/56 (14 %)

27/56 (48 %)

Ikke kendt

8/14 (57 %)

6/14 (43 %)

2/14 (14 %)

2/6 (33 %)

Alle

47/94 (50 %)

30/94 (32 %)

17/94 (18 %)

41/88 (47 %)

Major IAS-USA definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin og multi-

NRTI-resistens-associerede mutationer

For studierne CNA109586 (ASSERT) og CNA30021 hos behandlingsnaive patienter blev

genotype-data kun opnået for en undergruppe af patienterne ved screening eller ved

baseline, samt for de patienter, der faldt indenfor kriterierne for virologisk svigt.

Delmængden af data, der er tilgængelig fra denne undergruppe af patienter fra studiet

CNA30021, er listet nedenfor, men skal tolkes med forsigtighed. Bestemmelse af

lægemiddelfølsomhed blev udført for hver patients virale genotype ved hjælp af ANRS

2009 hiv-1-genotypiske algoritme for lægemiddelresistens. Hvert følsomt lægemiddel i

regimet blev tildelt en score på 1, og lægemidler, hvor ANRS-algoritmen forudsagde

resistens, blev tildelt værdien ‘0’.

Andel af patienter i CNA30021 med < 50 kopier/ml ved uge 48 efter genotypisk

sensitivitetsscore i OBT og antal mutationer ved baseline

dk_hum_29606_spc.doc

Side 22 af 28

ABC 1 x dgl. + 3TC 1 x dgl. + EFV 1 x dgl.

(N=384)

Antal baseline-mutationer

ABC 2 x dgl.+

3TC 1 x dgl. +

EFV 1 x dgl.

(N=386)

GSS i OBT

Alle

Alle

≤ 2

2/6 (33 %)

2/6 (33 %)

3/6 (50 %)

> 2

58/119 (49 %)

57/119 (48 %)

1/119 (<1 %)

57/114 (50 %)

Alle

60/125 (48 %)

59/125 (47 %)

1/125 (<1 %)

60/120 (50 %)

Major IAS-USA (dec 2009) definerede mutationer rettet mod abacavir eller lamivudin

Pædiatrisk population

Inden for rammerne af et randomiseret, kontrolleret multicenterstudie med hiv-inficerede

pædiatriske patienter blev der foretaget en sammenligning af dosering 1 gang daglig versus

2 gange daglig af abacavir og lamivudin. I ARROW-studiet (COL105677) blev 1.206

pædiatriske patienter i alderen fra 3 måneder til 17 år doseret i henhold til deres vægt, på

basis af dosisanbefalingerne fra WHO’s behandlingsguidelines (Antiretroviral therapy of

HIV infection in infants and children, 2006). Efter 36 uger på abacavir og lamivudin

doseret 2 gange daglig blev 669 kvalificerede patienter randomiseret til enten at fortsætte

med dosering 2 gange daglig eller skifte til dosering 1 gang daglig med abacavir og

lamivudin i mindst 96 uger yderligere. Indenfor denne population var der 104 patienter, der

vejede mindst 25 kg, som fik 600 mg abacavir og 300 mg lamivudin givet 1 gang daglig

som abacavir/lamivudin med en median behandlingsvarighed på 596 dage.

Blandt de 669 randomiserede patienter (alder fra 12 måneder til ≤ 17 år) blev det påvist, at

gruppen, som fik abacavir/lamivudin 1 gang daglig, var non-inferior til gruppen doseret 2

gange daglig, i henhold til den præ-definerede non-inferioritetsmargen på -12 %, for det

primære endepunkt på < 80 c/ml ved uge 48 såvel som ved uge 96 (sekundært endepunkt).

Alle andre testede grænseværdier (< 200c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml) faldt ligeledes

inden for denne non-inferioritetsmargen. Subgruppe-analyse for heterogenitet af dosering 1

gang daglig versus 2 gange daglig viste ingen signifikant effekt af køn, alder eller

virusbelastning ved randomisering. Konklusionerne understøtter non-inferioritet uanset

analysemetode.

Blandt de 104 patienter, som fik abacavir/lamivudin, inklusive dem, der vejede mellem 40

kg og 25 kg, sås samme niveau af viral suppression.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Fastdosiskombinationstabletten af abacavir/lamivudin (FDC) er vist at være bioækvivalent

med lamivudin og abacavir administreret separat. Dette blev demonstreret i en enkeltdosis,

3-vejs overkrydsningsbioækvivalensstudie med FDC (fastende) versus 2 x 300 mg

abacavir-tabletter plus 2 x 150 mg lamivudin-tabletter (fastende) mod FDC givet med et

måltid med højt fedtindhold til raske frivillige (n=30). I det fastende stadie var der ingen

signifikant forskel på graden af absorption, målt som arealet under

plasmakoncentrationskurven (AUC) og maksimal serumkoncentration (Cmax), for hver

komponent. Der blev heller ikke observeret klinisk signifikant effekt af fødeindtagelse ved

dk_hum_29606_spc.doc

Side 23 af 28

indgift af FDC til fastende eller med fødeindtagelse. Disse resultater indikerer, at FDC kan

tages med eller uden mad. De farmakokinetiske egenskaber for lamivudin og abacavir er

beskrevet nedenfor.

Absorption

Abacavir og lamivudin absorberes hurtigt og godt fra mave-tarmkanalen efter oral

administration. Den absolutte biotilgængelighed af oral abacavir og lamivudin hos voksne

er henholdsvis omkring 83 % og 80-85 %. Efter oral administration er gennemsnitstiden

(tmax) for at opnå maksimal serumkoncentration (Cmax) omkring 1,5 time og 1,0 time for

henholdsvis abacavir og lamivudin. Efterfølgende en enkeltdosis af 600 mg abacavir er

(CV) Cmax 4,26 μg/ml (28 %) og (CV) AUC∞ er 11,95 μg · t/ml (21 %). Efterfølgende

flerdosis oral administration af lamivudin 300 mg en gang daglig i syv dage er (CV) steady

state Cmax 2,04 μg/ml (26 %) og (CV) AUC24 er 8,87 μg · t/ml (21 %).

Fordeling

Intravenøse studier med abacavir og lamivudin viste, at det gennemsnitlige

fordelingsvolumen er henholdsvis 0,8 og 1,3 l/kg. In vitro-studier for plasmaproteinbinding

indikerer, at abacavir kun i begrænset til moderat omfang (~ 49 %) bindes til humane

plasmaproteiner ved terapeutiske koncentrationer. Lamivudin udviser lineær

farmakokinetik i hele det terapeutiske doseringsinterval med begrænset binding til

plasmaprotein in vitro (< 36 %). Dette indikerer en lille sandsynlighed for interaktioner

med andre lægemidler ved fortrængning af plasmaproteinbinding.

Data viser, at abacavir og lamivudin penetrerer centralnervesystemet (CNS) og når ud i

cerebrospinalvæsken (CSF). Studier med abacavir demonstrerer et fordelingsforhold

mellem CSF og plasma AUC på mellem 30 % og 44 %. De observerede værdier for

maksimale plasmakoncentrationer er 9 gange større end IC

for abacavir, som er 0,08 µg/

ml eller 0,26 µM, når der gives 600 mg abacavir 2 gange daglig. Den gennemsnitlige

fordeling af CSF/serum lamivudin koncentrationer 2-4 timer efter oral administration var

ca. 12 %. Det sande omfang af CNS penetrationen for lamivudin og dets sammenhængen

med klinisk effekt er ukendt.

Biotransformation

Abacavir metaboliseres hovedsageligt i leveren, og ca. 2 % af den administrerede dosis

udskilles uomdannet via nyrerne. De primære metaboliseringsveje hos mennesker er ved

hjælp af alkoholdehydrogenase og glukuronidering til dannelse af 5’-carboxylsyre og 5’-

glucuronid, som udgør ca. 66 % af den administrerede dosis. Disse metabolitter udskilles i

urinen.

Metabolismen af lamivudin sker ved en mindre elimination. Lamivudin udskilles

hovedsageligt uomdannet ved renal ekskretion. Sandsynligheden for metaboliske

interaktioner mellem lamivudin og andre lægemidler er lav på grund af begrænset

levermetabolisme (5-10 %) og lav plasmaproteinbinding.

Elimination

Den gennemsnitlige halveringstid af abacavir er ca. 1,5 time. Efter multiple orale doser af

abacavir 300 mg 2 gange daglig er der ingen betydende akkumulering af abacavir.

Elimination af abacavir sker via hepatisk metabolisme med efterfølgende udskillelse af

metabolitterne primært i urinen. Metabolitter og uomdannet abacavir i urinen udgør ca.

83 % af den administrerede dosis abacavir. Resten elimineres i fæces.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 24 af 28

Den observerede halveringstid for lamivudin er 5 til 7 timer. Den gennemsnitlige

systemiske clearance af lamivudin er omkring 0,32 l/t/kg, hovedsageligt ved renal

clearance (> 70 %) via det organisk kationiske transportsystem. Undersøgelser af patienter

med nedsat nyrefunktion viser, at elimination af lamivudin påvirkes ved nyreinsufficiens.

Abacavir/Lamivudin "Mylan" anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på

< 50 ml/min, da nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Intracellulær farmakokinetik

I et studie af 20 hiv-inficerede patienter, der fik abacavir 300 mg 2 gange daglig, med kun

en 300 mg dosis indtaget før prøveudtagning efter 24 timer, var den geometriske

gennemsnitlige carbovir-TP intracellulære halveringstid 20,6 timer sammenlignet med den

geometriske gennemsnitlige abacavir plasmahalveringstid i dette studie på 2,6 timer. I et

"crossover-studie" med 27 hiv-inficerede patienter fandt man en højere intracellulær

eksponering af carbovir-TP ved behandling med 600 mg abacavir en gang daglig

(AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % og Ctrough + 18 %) sammenlignet med behandling

med 300 mg 2 gange daglig. Hos patienter der får lamivudin 300 mg en gang daglig, er den

terminale intracellulære halveringstid for lamivudin-TP forlænget med 16-19 timer,

sammenlignet med en lamivudin plasmahalveringstid på 5-7 timer. I et "crossover-studie"

med 60 raske frivillige fandt man identiske intracellulære lamivudin-TP farmakokinetiske

parametre (AUC24,ss og Cmax24,ss) eller lavere værdier (Ctrough – 24 %) ved

behandling med lamivudin 300 mg en gang daglig sammenlignet med behandling med

lamivudin 150 mg 2 gange daglig. Disse data støtter brugen af lamivudin 300 mg og

abacavir 600 mg en gang daglig til behandling af hiv-inficerede patienter. Derudover er

effekten og sikkerheden af denne kombination, givet en gang daglig, blevet demonstreret i

et pivotalt klinisk studie (CNA30021 – se Klinisk erfaring).

Særlige patientpopulationer

Nedsat leverfunktion

Farmakokinetiske data er tilgængelige for abacavir og lamivudin separat.

Abacavir metaboliseres primært i leveren. Abacavirs farmakokinetik er blevet undersøgt

hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh score 5-6), der fik en enkelt dosis

på 600 mg, median (interval) AUC-værdi var 24,1 (10,4 til 54,8) µg/t/ml. Resultaterne

viste, at AUC for abacavir i gennemsnit (90% CI) steg 1,89 gange (1,32; 2,70) og

abacavirs halveringstid steg 1,58 gange (1,22; 2,04). Dosisreduktion til patienter med let

nedsat leverfunktion kan ikke definitivt anbefales på grund af betydelig variation i

eksponeringen af abacavir.

Data indhentet hos patienter med moderat til svær nedsat leverfunktion viser at lamivudins

farmakokinetik ikke er signifikant påvirket af nedsat leverfunktion.

Baseret på indhentede data for abacavir, anbefales Abacavir/Lamivudin "Mylan" ikke til

patienter med moderat til svært nedsat leverfunktion.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetiske data er alene tilgængelige for abacavir og lamivudin. Abacavir

metaboliseres primært i leveren, og ca. 2 % abacavir udskilles uomdannet i urinen.

Farmakokinetikken af abacavir hos patienter med nyresvigt svarer til den hos patienter med

normal nyrefunktion. Studier med lamivudin viser at plasmakoncentrationer (AUC) øges

hos patienter med nedsat nyrefunktion på grund af nedsat clearance. Abacavir/Lamivudin

dk_hum_29606_spc.doc

Side 25 af 28

"Mylan" anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på < 50 ml/min, da

nødvendig dosisjustering ikke er mulig (se pkt. 4.2).

Ældre

Ingen farmakokinetiske data er tilgængelige for patienter over 65 år.

Børn

Orale formuleringer af abacavir absorberes godt og hurtigt, når det administreres til børn.

Pædiatriske farmakokinetiske studier har vist, at administration 1 gang daglig giver et

AUC24 ækvivalent til administration 2 gange daglig for både oral opløsning og tabletter,

når den totale daglige dosis var den samme.

Den absolutte biotilgængelighed af lamivudin (ca. 58-66 %) var lavere og mere variabel

hos pædiatriske patienter under 12 år. I pædiatriske farmakokinetiske studier blev det dog

vist, at tabletformuleringer, som blev administreret 1 gang daglig, gav en AUC24, som var

ækvivalent til AUC24 ved administration 2 gange daglig, når den totale daglige dosis var

den samme.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Med undtagelse af en negativ in vivo rotte-micronucleus-test er der ingen tilgængelige data

for effekten af kombinationen mellem abacavir og lamivudin i dyr.

Mutagenitet og karcinogenicitet

Hverken abacavir eller lamivudin var mutagene i bakterieforsøg, men i analogi med andre

nukleosidanaloger hæmmer de cellulær DNA-replikation i in vitro test med celler fra

pattedyr, såsom i lymfetesten udført på mus. Resultaterne af en in vivo rotte

micronucleustest med abacavir og lamivudin i kombination var negative.

Lamivudin var ikke genotoksisk in vivo ved doser, der medførte plasmakoncentrationer op

til 40-50 gange højere end kliniske plasmakoncentrationer. Abacavir har et svagt potentiale

for at forårsage kromosomskader in vitro og in vivo ved høje testkoncentrationer.

Det karcinogene potentiale af en kombination af abacavir og lamivudin er ikke blevet

testet. Ved langtidskarcinogenicitetsundersøgelser hos rotter og mus viste lamivudin intet

karcinogent potentiale.

Karcinogenicitetsundersøgelser hos mus og rotter af oralt administreret abacavir viste en

stigning i forekomsten af ond- og godartede tumorer. Ondartede tumorer opstod i

forhudskirtlen hos hannerne og i clitoriskirtlen hos hunnerne hos begge arter, og hos rotter

i skjoldbruskkirtlen hos hanner og i leveren, urinblæren, lymfekirtler og i underhuden hos

hunner.

Størstedelen af tumorerne opstod ved den højeste dosis af abacavir på 330 mg/kg/dag hos

mus og 600 mg/kg/dag hos rotter. Tumorer i forhudskirtlen opstod dog ved en dosis på 110

mg/kg hos mus. Den systemiske eksponering, hvor der ikke var nogen effekt hos mus og

rotter, svarede til 3 og 7 gange den systemiske eksponering hos mennesker under

behandling. Så længe den kliniske relevans af disse fund er ukendt, indikerer disse data, at

den karcinogene risiko hos mennesker opvejes af de potentielle kliniske fordele.

Toksicitet ved gentagen dosering

I prækliniske toksikologiske undersøgelser blev det påvist, at behandling med abacavir

øgede levervægten hos rotter og aber. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Fra kliniske

dk_hum_29606_spc.doc

Side 26 af 28

studier er der ingen tegn på, at abacavir skulle være hepatotoksisk. Desuden er der ikke hos

mennesker observeret autoinduktion af metabolismen af abacavir eller induktion af

metabolismen af andre stoffer, som metaboliseres i leveren.

Let myokardiel degeneration i hjertet hos mus og rotter blev observeret efter administration

af abacavir i to år. Den systemiske eksponering svarede til 7-24 gange den forventede

systemiske eksponering hos mennesker. Den kliniske relevans af dette fund er ikke

fastlagt.

Reproduktionstoksicitet

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser i dyr blev det vist, at lamivudin og abacavir

passerer placenta.

Lamivudin var ikke teratogent i dyrestudier, men der var indikationer for en øgning af

tidlig fosterdød i kaniner efter en relativ lille systemisk eksponering; sammenligneligt med

hvad der set i mennesker. En lignende effekt er ikke set hos rotter selv efter meget høj

systemisk eksponering.

I reproduktionstoksicitetsundersøgelser med abacavir blev der observeret embryo- og føtal-

toksicitet hos rotter, men ikke hos kaniner. Disse fund inkluderede nedsat fostervægt,

føtale ødemer og øget antal skeletale variationer/misdannelser, tidlig intrauterin død og

dødsfødsler. Der kan ikke drages nogen konklusion med hensyn til det teratogene

potentiale for abacavir som følge af denne embryo- og føtal-toksicitet.

En fertilitetsundersøgelse hos rotter viste, at abacavir ikke påvirkede hanlig eller hunlig

fertilitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Magnesiumstearat

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon (type A)

Povidon (K-30)

Gul jernoxid (E172)

Filmovertræk

Hypromellose HPMC 2910-3mPas

Hypromellose HPMC 2910-6mPas

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Polysorbat 80

Sunset yellow FCF (E110)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

dk_hum_29606_spc.doc

Side 27 af 28

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares ved temperaturer under 25 °C.

6.5

Emballagetyper og pakningsstørrelser

Uigennemsigtig hvid (PVC/Aclar eller PVC/Al) blisterpakning

Pakningsstørrelser: 30, 60 og 90 stk.

Uigennemsigtig hvid (PVC/Aclar/Al)

perforered enhedsdosis blisterpakning

Pakningsstørrelser: 30×1 stk.

Uigennemsigtig hvid (PVC/Aclar/Al eller PVC/PVDC/Al) blisterpakning

Pakningsstørrelser: Multipakning med 60 (2×30) og 90 (3×30) stk.

Hvid HDPE (high-density polyethylen) flaske med polypropylen børnesikret låg med

beskyttelsesfilm, varmeforseglet og mærket

Flasken indeholder et aktiveret kuldioxid brev (100cc) eller et aktiveret kuldioxid brev og

oxygen absorberer (120cc) for at kontrollere fugten i flasken.

Pakningsstørrelser: 30 stk.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Ingen særlige forholdsregler ved bortskaffelse.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Mylan AB

Postboks 23033

104 35 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

29606

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

20. september 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

19. februar 2020

dk_hum_29606_spc.doc

Side 28 af 28

Andre produkter

search_alerts

share_this_information