Zynteglo

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
Autologní CD34+ buněk obohacený populace, která obsahuje krvetvorné kmenové buňky transduced s lentiglobin BB305 lentiviral vektor kódující beta--T87Q-globin gene
Dostupné s:
bluebird bio (Netherlands) B.V.
ATC kód:
B06A
INN (Mezinárodní Name):
betibeglogene autotemcel
Terapeutické skupiny:
Jiné hematologické zmocněnci,
Terapeutické oblasti:
beta-talasémie
Terapeutické indikace:
Zynteglo je indikován pro léčbu pacientů od 12 let a starší s závislá na transfuzi β talasemie (TDT), kteří nemají β0/β0 genotyp, pro koho hematopoetických kmenových buněk (HSC) transplantaci je vhodné, ale lidský leukocytární antigen (HLA)-uzavřeno související dárce HSC není k dispozici.
Přehled produktů:
Revision: 3
Stav Autorizace:
Autorizovaný
Registrační číslo:
EMEA/H/C/003691
Datum autorizace:
2019-05-29
EMEA kód:
EMEA/H/C/003691

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

01-01-1970

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

04-10-2021

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

04-10-2021

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

04-10-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

04-10-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

01-01-1970

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA

I

SOUHRN

ÚDAJŮ

O

PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.

Obecný popis

Přípravek Zynteglo (betibeglogenum autotemcelum) jsou geneticky modifikované autologní buňky

obohacené o CD34

populaci, která obsahuje hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované

lentivirovým vektorem (LVV) kódujícím β

A-T87Q

-globinový gen.

2.2.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Konečný přípravek se skládá z jednoho nebo více infuzních vaků, které obsahují disperzi 1,2–

20×10

buněk/ml suspendovaných v kryoprezervačním roztoku. Jeden infuzní vak obsahuje přibližně

20 ml přípravku Zynteglo.

Kvantitativní informace týkající se síly, CD34

buněk a dávky pro léčivý přípravek jsou uvedeny

v informačním listu šarže. Informační list šarže je vložen dovnitř víka kryopřepravky, která slouží pro

přepravu přípravku Zynteglo.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna dávka obsahuje 391 – 1 564 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze.

Čirá až mírně zakalená, bezbarvá až žlutá nebo růžová disperze.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.

Terapeutické indikace

Přípravek Zynteglo je indikován k léčbě pacientů ve věku 12 let a starších s β-talasemií závislou na

transfuzi (TDT), kteří nemají β

genotyp, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických

kmenových buněk (HSC), ale není k dispozici dárce HSC s odpovídajícím lidským leukocytárním

antigenem (HLA) (viz bod 4.4 a bod 5.1).

4.2.

Dávkování a

způsob

podání

Přípravek Zynteglo musí být podáván v kvalifikovaném léčebném centru lékařem (lékaři) se

zkušenostmi s transplantací HSC a léčbou pacientů s TDT.

Očekává se, že se pacienti budou zařazeni do registru a budou v registru sledováni za účelem lepšího

pochopení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Zynteglo.

Dávkování

Minimální doporučená dávka přípravku Zynteglo je 5,0×10

CD34

buněk/kg. V klinických studiích

byly podávány dávky až 20×10

CD34

buněk/kg. Minimální doporučená dávka pro dospělé

a dospívající ve věku od 12 let je shodná.

Přípravek Zynteglo je určen k autolognímu použití (viz bod 4.4) a má být podán pouze jednou.

Mobilizace a aferéza

Pacienti musí podstoupit mobilizaci HSC následovanou aferézou za účelem získání CD34

kmenových buněk, které budou použity pro výrobu léčivého přípravku (pro popis mobilizačního

režimu v klinických studiích viz bod 5.1).

Minimální cílový počet CD34

buněk, které se mají odebrat, je 12×10

CD34

buněk/kg. Pokud není

minimální dávka přípravku Zynteglo 5×10

CD34

buněk/kg dosažena po úvodní výrobě léčivého

přípravku, může pacient podstoupit jeden nebo více dalších cyklů mobilizace a aferézy s odstupem

nejméně 14 dnů pro získání více buněk pro další výrobu.

Je nutný záložní odběr CD34

kmenových buněk ≥1,5×10

CD34

buněk/kg (pokud jsou získány

aferézou) nebo >1,0×10

TNC/kg (jsou-li získány odběrem kostní dřeně). Tyto buňky musí být

odebrány od pacienta a musí být uchovávány zmrazené před myeloablativním přípravným režimem

a infuzí přípravku Zynteglo. K záchranné léčbě může být zapotřebí záložní odběr, pokud existuje: 1)

ohrožení přípravku Zynteglo po zahájení myeloablativního přípravného režimu a před infuzí přípravku

Zynteglo, 2) selhání primárního engraftmentu nebo 3) ztráta engraftmentu po infuzi přípravku

Zynteglo (viz bod 4.4).

Přípravný

režim

před

léčbou

Ošetřující lékař má potvrdit, že transplantace HSC je u pacienta vhodná před zahájením

myeloablativního přípravného režimu (viz bod 4.4).

Před infuzí přípravku Zynteglo musí být proveden kompletní myeloablativní přípravný režim (pro

popis myeloablativního režimu použitého v klinických studiích viz bod 5.1). Doporučuje se, aby byla

u pacientů udržována hladina hemoglobinu (Hb) ≥ 11 g/dl po dobu nejméně 30 dní před mobilizací a

během myeloablativního přípravného režimu. Chelace železa má být ukončena alespoň 7 dní před

myeloablativním přípravným režimem. Doporučuje se profylaxe venookluzivního onemocnění jater

(VOD). Má se zvážit profylaxe záchvatů (pro popis profylaktického režimu použitého v klinických

studiích viz bod 5.1).

Myeloablativní přípravný režim nemá být zahájen, dokud nebyla na místě podání přijata a uložena

kompletní sada infuzního vaku / infuzních vaků obsahující/ch dávku přípravku Zynteglo a dokud není

potvrzena dostupnost zpětného odběru.

Podání

přípravku

Zynteglo

Pro podrobnosti o podání přípravku Zynteglo a zacházení s ním viz část Způsob podání níže a bod 6.6.

Po podání

přípravku

Zynteglo

Veškeré krevní přípravky potřebné během prvních 3 měsíců po infuzi přípravku Zynteglo mají být

ozářeny.

Opětovné zahájení chelace železa po infuzi přípravku Zynteglo může být nezbytné a má být založeno

na klinické praxi (viz bod 4.5 a bod 5.1). Flebotomie může být použita místo chelace železa, pokud je

to vhodné.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Přípravek Zynteglo nebyl hodnocen u pacientů ve věku > 65 let. Transplantace HSC musí být vhodná

pro pacienta s TDT, který má být léčen přípravkem Zynteglo (viz bod 4.4). Není nutná žádná úprava

dávky.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Zynteglo nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být vyšetřeni

s ohledem na poruchu funkce ledvin, která je definována jako clearance

kreatininu ≤ 70 ml/min/1,73 m

, aby byla zajištěna vhodná transplantace HSC. Není nutná žádná

úprava dávky.

Porucha funkce jater

Přípravek Zynteglo nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater. Pacienti mají být vyšetřeni

s ohledem na poruchu funkce jater, aby bylo zajištěno, že transplantace HSC je vhodná (viz bod 4.4).

Není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zynteglo u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny.

Pacienti séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo lidský T-lymfotropní virus (HTLV)

Přípravek Zynteglo nebyl zkoumán u pacientů s HIV-1, HIV-2, HTLV-1 nebo HTLV-2. Pro přijetí

materiálu z aferézy k výrobě přípravku Zynteglo je nutný negativní sérologický test na virus HIV.

Materiál z aferézy od pacientů s pozitivním testem na HIV nebude pro výrobu přípravku Zynteglo

přijat.

Způsob podání

Přípravek Zynteglo je určen pouze k intravenóznímu podání (pro úplné informace o podávání viz

bod 6.6).

Po dokončení 4denního myeloablativního přípravného režimu musí být minimální 48hodinová

wash-out perioda (vymývací období) před podáním infuze přípravku Zynteglo.

Před infuzí je třeba potvrdit, že totožnost pacienta odpovídá jedinečným informacím pacienta

uvedeným na infuzním vaku (infuzních vacích) přípravku Zynteglo. Celkový počet infuzních vaků,

které mají být podány, má být rovněž potvrzen v informačním listu šarže (viz bod 4.4).

Infuze přípravku Zynteglo má být dokončena co možná nejdříve a nejpozději 4 hodiny po rozmrazení.

Každý infuzní vak má být podán za méně než 30 minut. V případě, že je k dispozici více než jeden

infuzní vak, musí být podány všechny infuzní vaky. Celý objem každého infuzního vaku má být podán

infuzí.

Po infuzi přípravku Zynteglo mají být dodrženy standardní postupy pro léčbu pacienta po transplantaci

HSC.

4.3.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Předchozí léčba HSC genovou terapií.

Musí být zváženy kontraindikace pro mobilizační látky a myeloablativní přípravný režim.

4.4.

Zvláštní

upozornění

a

opatření

pro použití

Sledovatelnost

Musí se dodržovat požadavky na sledovatelnost léčivých přípravků pokročilé buněčné terapie.

K zajištění sledovatelnosti musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta

uchovávány po dobu 30 let.

Obecná upozornění

Musí se zvážit varování a upozornění pro mobilizační látky a myeloablativní přípravný režim.

Pacienti léčení přípravkem Zynteglo nesmí v budoucnu darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky

k transplantaci. Tato informace je uvedena na kartě pacienta, která musí být pacientovi předána po

léčbě.

Přípravek Zynteglo je určen pouze pro autologní použití a nesmí být podán jiným pacientům.

Potvrďte, že totožnost pacienta odpovídá jedinečným identifikačním informacím pacienta uvedeným

na infuzním vaku (infuzních vacích) a na kovové kazetě (kovových kazetách) přípravku Zynteglo.

Nepodávejte infuzi přípravku Zynteglo, pokud se informace na specifickém štítku pacienta na

infuzním vaku (infuzních vacích) nebo na kovové kazetě (kovových kazetách) neshodují

s informacemi daného pacienta.

Rizika související s TDT a přetížením železem

U pacientů s TDT dochází k přetížení železem v důsledku opakovaných transfuzí erytrocytů (RBC),

které mohou vést k poškození cílových orgánů. Transplantace HSC s myeloablativním přípravným

režimem není vhodná pro pacienty s TDT, u kterých je prokázáno závažné zvýšení hladiny železa

v srdci, tj. pacienti se srdečním T2* <10 ms pomocí magnetické rezonance (MR). MR jater má být

provedena u všech pacientů před myeloablativním přípravným režimem. Doporučuje se, aby pacienti

s výsledky MR prokazujícími obsah železa v játrech ≥15 mg/g podstoupili jaterní biopsii pro další

vyšetření. Pokud biopsie jater prokáže přemosťující fibrózu, cirhózu nebo aktivní hepatitidu, není

transplantace HSC s myeloablativním přípravným režimem vhodná.

Riziko inzerční onkogeneze

U pacientů s TDT nebyly v klinických studiích s přípravkem Zynteglo hlášeny případy

myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu. Neexistují žádná hlášení o inzerční mutagenezi

zprostředkované LVV vedoucí k onkogenezi po léčbě přípravkem Zynteglo. Nicméně po léčbě

přípravkem Zynteglo existuje teoretické riziko myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu.

Pacienti mají být 15 let po léčbě přípravkem Zynteglo alespoň jednou za rok vyšetřeni ohledně

výskytu myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu (včetně provedení úplného krevního obrazu). Pokud

je u jakéhokoli pacienta, který dostával přípravek Zynteglo, zjištěna myelodysplazie, leukémie nebo

lymfom, mají být odebrány vzorky krve pro analýzu integračního místa.

Sérologické testy

Všichni pacienti budou před mobilizací a aferézou testováni na HIV-1/2, aby se zajistila použitelnost

materiálu z aferézy k výrobě přípravku Zynteglo (viz bod 4.2).

Interference se sérologickými testy

Je důležité poznamenat, že pacienti, kteří dostali přípravek Zynteglo, budou mít pravděpodobně

pozitivní testy provedené pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) na HIV v důsledku inzerce

proviru LVV, což vede k falešně pozitivnímu testu na HIV. Pacienti, kteří dostali přípravek Zynteglo,

proto nemají být vyšetřováni na infekci HIV pomocí testu založeného na PCR.

Selhání engraftmentu měřené neutrofilním engraftmentem

Léčba přípravkem Zynteglo zahrnuje infuzi a engraftment CD34

HSC, které byly geneticky

modifikovány ex vivo s LVV. V klinických studiích nedošlo u žádného pacienta k selhání

engraftmentu kostní dřeně podle měření neutrofilního engraftmentu (n=45). Medián neutrofilního

engraftmentu po infuzi léčivého přípravku (min, max) byl 21,0 dne (13, 38). Selhání neutrofilního

engraftmentu je krátkodobé, ale potenciálně závažné riziko, které je definováno jako nedosažení 3 po

sobě jdoucích absolutních počtu neutrofilů (ANC) ≥500 buněk/μl získaných v různých dnech do 43.

dne po infuzi přípravku Zynteglo. U pacientů, u nichž došlo k selhání neutrofilního engraftmentu, má

být podána záchranná léčba pomocí záložního odběru (viz bod 4.2).

Zpožděný engraftment trombocytů

Engraftment trombocytů je definován jako 3 po sobě následující hodnoty trombocytů ≥20×10

získaných v různých dnech po infuzi přípravku Zynteglo bez podávání transfuzí trombocytů po dobu

7 dnů bezprostředně před a během vyhodnocovacího období. Pacienti s TDT léčení přípravkem

Zynteglo, kteří dosáhli engraftmentu trombocytů, měli medián (min, max) engraftmentu trombocytů

v klinických studiích (n=45) v den 42,0 (19, 191). Nebyla zjištěna žádná korelace mezi incidencí

krvácení a zpožděným engraftmentem trombocytů. Pacienti mají být informováni o riziku krvácení,

dokud nebylo dosaženo recovery trombocytů. Pacienti mají být sledováni s ohledem na

trombocytopenii a krvácení podle standardních pokynů. Počet trombocytů má být sledován podle

uvážení lékaře, dokud nedojde k engraftmentu trombocytů a jejich recovery. Má být okamžitě zváženo

stanovení počtu krevních buněk a další vhodné testy, kdykoli vzniknou klinické příznaky naznačující

krvácení.

Použití antiretrovirových léků a hydroxymočoviny

Pacienti nemají užívat antiretrovirové léky nebo hydroxymočovinu nejméně jeden měsíc před

mobilizací, a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Zynteglo (viz bod 4.5). Pokud pacient vyžaduje

antiretrovirové léky k profylaxi infekce HIV, má být zahájení léčby přípravkem Zynteglo, včetně

mobilizace a aferézy buněk CD34

infuzí přípravku Zyntego, posunuto, dokud nebude možné

dostatečně vyloučit přítomnost infekce HIV v souladu s místními pokyny pro testování HIV.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 391–1 546 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 20 až 78 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g

sodíku.

4.5.

Interakce s jinými

léčivými

přípravky

a jiné formy interakce

Pacienti nemají užívat antiretrovirové léky nebo hydroxykarbamid nejméně jeden měsíc před

mobilizací, a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Zynteglo (viz bod 4.4).

Musí se zvážit lékové interakce mezi chelátory železa a myeloablativní látkou používanou pro

přípravný režim. Chelátory železa mají být vysazeny 7 dní před zahájením přípravného režimu. Je

třeba si přečíst souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro chelátor železa a myeloablativní přípravek

používaný pro přípravný režim s ohledem na doporučení týkajícími se souběžného podávání

se substráty CYP3A.

Některé chelátory železa jsou myelosupresivní. Po infuzi přípravku Zynteglo se vyvarujte používání

těchto chelátorů železa po dobu 6 měsíců. Pokud je nutná chelace železa, zvažte podávání

nemyelosupresivních chelátorů železa (viz bod 4.2 a bod 5.1).

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie interakcí. Neočekává se, že by přípravek Zynteglo

interagoval se skupinou enzymů či transportérů léčivých látek cytochromu P-450 v játrech.

Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s použitím látek stimulujících erytropoézu u pacientů

léčených přípravkem Zynteglo.

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během nebo po léčbě přípravkem Zynteglo dosud

nebyla studována.

4.6.

Fertilita,

těhotenství

a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o expozici, které by poskytly přesné doporučení týkající se doby

používání antikoncepce po léčbě přípravkem Zynteglo. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří mohou

zplodit dítě, musí používat spolehlivou metodu antikoncepce (nitroděložní tělísko nebo kombinaci

hormonální a bariérové antikoncepce) od začátku mobilizace po dobu nejméně 6 měsíců po podání

přípravku Zynteglo. Ohledně informací o potřebě účinné antikoncepce u pacientů, kteří podstoupili

myeloablativní přípravný režim, si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro myeloablativního látku

používanou pro přípravný režim.

Těhotenství

Před zahájením mobilizace musí být potvrzený negativní těhotenský test ze séra a znovu musí být

potvrzen před postupy přípravného režimu a před podáním léčivého přípravku.

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici během těhotenství.

Studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku Zynteglo nebyly provedeny. Přípravek Zynteglo

nesmí být používán během těhotenství z důvodu myeloablativního přípravného režimu (viz bod 4.3).

Není známo, zda mohou být buňky transdukované přípravkem Zynteglo přenášeny v děloze na plod.

Neexistuje žádná možnost pro zárodečný přenos β

A-T87Q

-globinového genu po léčbě přípravkem

Zynteglo, a proto je pravděpodobnost, že potomstvo bude mít obecnou somatickou expresi

A-T87Q

-globinového genu, považována za zanedbatelnou.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Zynteglo vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinek podávání

přípravku Zynteglo matkám na jejich kojené děti nebyl hodnocen.

Přípravek Zynteglo nesmí být podáván ženám, které kojí.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Zynteglo na lidskou fertilitu. Účinky na fertilitu

u mužů a žen nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Údaje o riziku infertility u myeloablativního přípravného režimu jsou dostupné. Proto je doporučeno,

pokud je to možné, před zákrokem provádět kryoprezervaci spermatu nebo vajíček.

4.7.

Účinky

na schopnost

řídit

a obsluhovat stroje

Přípravek Zynteglo nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Je třeba zvážit vliv mobilizačních látek a látky pro myeloablativní přípravný režim na schopnost řídit

nebo obsluhovat stroje.

4.8.

Nežádoucí

účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Zynteglo byla hodnocena u 45 pacientů s TDT. Jediným závažným nežádoucím

účinkem připisovaným přípravku Zynteglo byla trombocytopenie (2,2 %). Vzhledem k malé populaci

pacientů a velikosti kohort, neposkytují nežádoucí účinky uvedené v následující tabulce úplný pohled

na povahu a frekvenci těchto příhod.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedené níže podle třídy orgánového systému MedDRA a konvence pro

frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), a časté (≥ 1/100 až < 1/10).

V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulky 1, 2 a 3 představují seznam nežádoucích účinků spojených s mobilizací/aferézou,

myeloablativním přípravným režimem a přípravkem Zynteglo u pacientů s TDT v klinických studiích

s přípravkem Zynteglo.

Tabulka 1

Nežádoucí

účinky

připisované

mobilizaci/aferéze

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

1/10)

Časté

(≥ 1/100 až < 1/10)

Poruchy krve a lymfatického

systému

Trombocytopenie

Splenomegalie, leukocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Hypokalcemie

Hypokalemie,

hypomagnesemie

Psychiatrické poruchy

Agitovanost

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, periferní

senzorická neuropatie

Závrať, diskomfort v oblasti

hlavy, parestezie

Srdeční poruchy

Srdeční flutter

Cévní poruchy

Hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální poruchy

Hypoxie, epistaxe

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Zvracení, otoky rtů, bolest

břicha, bolest horní části

břicha, orální parestezie

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

Vyrážka, hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Bolest kostí

Bolest zad,

muskuloskeletální diskomfort

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Horečka, onemocnění podobné

chřipce, hrudní diskomfort,

bolest na hrudi, reakce v místě

injekce krvácení v místě

katetru, podlitina v místě

katétru, podlitina v místě

injekce, únava, nekardiální

bolest na hrudi, bolest v místě

katétru, bolest v místě injekce,

bolest, bolesti v místě vpichu,

bolest

Vyšetření

Snížení hladiny hořčíku v krvi

Poranění, otravy

a procedurální komplikace

Toxicita citrátu

kontuze, procedurální bolest

Tabulka 2

Nežádoucí

účinky

připisované

myeloablativnímu

přípravnému

režimu

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

1/10)

Časté

(≥1/100 až <1/10)

Infekce a infestace

Neutropenická sepse,

systémová infekce,

stafylokoková infekce,

pneumonie, infekce dolních

cest dýchacích, infekce

močových cest, infekce sliznic,

celulitida, vaginální infekce,

pustulární vyrážka, folikulitida,

gingivitida, vulvovaginální

kandidóza

Poruchy krve a lymfatického

systému

Febrilní neutropenie,

neutropenie, trombocytopenie,

leukopenie, anemie

Lymfopenie, leukocytóza,

snížení počtu monocytů,

neutrofilie, zvýšená střední

koncentrace hemoglobinu

v buňkách

Endokrinní poruchy

Primární hypogonadismus

Poruchy metabolismu a výživy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalcemie, hypokalemie,

metabolická acidóza,

hyperhydratace, retence

tekutin, hypomagnesemie,

hyponatremie, hypofosfatemie,

hyperfosfatemie

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Úzkost

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Závrať, letargie, dysgeuzie,

ageuzie, poruchy paměti

Poruchy oka

Krvácení do spojivky

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Srdeční poruchy

Městnavé srdeční selhání,

fibrilace síní

Cévní poruchy

Hypotenze, hematom, návaly

horka

Respirační, hrudní

a mediastinální poruchy

Epistaxe, zánět faryngu

Hypoxie, útvar na plicích,

dyspnoe, pleurální výpotek,

chropy, syndrom kašle

v horních dýchacích cestách,

kašel, laryngeální bolest,

škytavka, orofaryngeální bolest

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida, zvracení, nauzea,

průjem, krvácení z dásní,

Krvácení z konečníku,

gastritida, zánět

gastrointestinálního traktu,

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

1/10)

Časté

(≥1/100 až <1/10)

zácpa, bolest břicha, zánět

konečníku

abdominální distenze, bolest

v horní části břicha, anální

fisura, dyspepsie, dysfagie,

ezofagitida, hemoroidy,

proktalgie, suché rty

Poruchy jater a žlučových cest

Venookluzivní jaterní

onemocnění, zvýšená hladina

alaninaminotransferázy,

zvýšená hladina

aspartátaminotransferázy,

zvýšená hladina bilirubinu

v krvi

Cholecystitida, cholelitiáza,

hepatomegalie, žloutenka,

zvýšená hladina

aminotransferáz, zvýšená

hladina

gamaglutamyltransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, pruritus,

hyperpigmentace kůže

Petechie, ekchymóza, bolest

kůže, hmatná purpura, porucha

pigmentace, generalizovaný

pruritus, purpura, porucha

potních žláz, kopřivka, suchá

kůže, vyrážka

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Bolest kostí, myalgie, bolesti

v končetinách, bolesti zad

Poruchy ledvin a močových

cest

Hematurie, polakisurie

Poruchy reprodukčního

systému a prsu

Vaginální krvácení

Selhání vaječníků,

nepravidelná menstruace,

předčasná menopauza, zvýšená

hladina folikuly stimulujícího

hormonu v krvi, zvýšená

hladina testosteronu

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Pyrexie, únava, zánět sliznice

Otok obličeje, hypotermie,

pocit chladu, bolest, xeróza

Vyšetření

Zvýšená hladina C-reaktivního

proteinu, pozitivní test na

aspergilózu, snížená hladina

draslíku v krvi, úbytek tělesné

hmotnosti, snížená hladina

alkalické fosfatázy v krvi,

snížená hladina hořčíku v krvi,

pokles usilovného

výdechového objemu, snížená

hladina celkových bílkovin,

snížená hladina albuminu

v krvi, snížený počet

retikulocytů, snížené procento

retikulocytů

Poranění, otravy a procedurální

komplikace

Reakce na transfuzi, abraze

kůže

Tabulka 3

Nežádoucí

účinky

připisované

přípravku

Zynteglo

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

10)

Časté

(≥1/100 až <1/10)

Poruchy krve a lymfatického

systému

Trombocytopenie, leukopenie,

neutropenie

Cévní poruchy

Návaly horka

Respirační, hrudní

a mediastinální poruchy

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Bolest v končetinách

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Nekardiální bolest na hrudi

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení

Krvácení je potenciální komplikací trombocytopenie po myeloablativním přípravném režimu a léčbě

přípravkem Zynteglo. Většina všech hlášených krvácivých příhod nebyla závažná. Riziko krvácení

existuje před engraftmentem trombocytů a může přetrvávat po engraftmentu trombocytů u pacientů,

kteří mají přetrvávající trombocytopenii.

Po engraftmentu trombocytů se u všech pacientů udržovaly hladiny trombocytů ≥ 20×10

/l. Medián

(min, max) doby byl 51 (20, 268) dnů (n=45) do nepodporovaného počtu trombocytů ≥ 50×10

/l a

63,5 (20, 1231) do počtu ≥ 100 × 10

/l (n=42) (pokyny ke sledování a kontrole trombocytů viz bod

4.4.)

Venookluzivní

onemocnění

jater

K závažným příhodám VOD jater došlo u 11,1 % pacientů po myeloablativním přípravném režimu;

80 % těchto pacientů nebyla podána profylaxe pro VOD. Všichni pacienti, u nichž se projevila VOD,

byli léčeni defibrotidem a zotavili se. Riziko VOD může být vyšší u pacientů s TDT po

myeloablativním přípravném režimu v porovnání s jinými skupinami pacientů.

Reakce související s infuzí

přípravku

Zynteglo

Premedikace proti reakci na infuzi se řídila rozhodnutím lékaře. Reakce související s infuzí přípravku

Zynteglo byly pozorovány u 13,3 % pacientů a objevily se v den infuze přípravku Zynteglo. Všechny

reakce vymizely a většinou byly mírné. Nežádoucí účinky zahrnovaly bolest břicha u 11,1 % pacientů,

dyspnoi u 2,2 % pacientů, návaly horka u 2,2 % pacientů a nekardiální bolest na hrudi u 2,2 %

pacientů.

Pediatrická populace

Podle dostupných údajů jsou frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících ve

věku 12–17 let podobné jako u dospělých, s tou výjimkou, že VOD a pyrexie se vyskytovaly častěji

u dospívajících.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9.

Předávkování

Údaje z klinických studií ohledně předávkování přípravkem Zynteglo nejsou k dispozici.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Další hematologické látky, ATC kód: B06AX02

Mechanismus účinku

Zynteglo přidává funkční kopie modifikovaného genu β-globinu do HSC pacientů prostřednictvím

transdukce autologních CD34

buněk s BB305 LVV, čímž se řeší základní genetická příčina

onemocnění. Po infuzi přípravku Zynteglo se transdukované CD34

HSC uchytí v kostní dřeni

a diferencují se k tvorbě erytrocytů obsahujících biologicky aktivní β

A-T87Q

-globin (modifikovaný

protein β-globinu), který se bude kombinovat s α-globinem za tvorby funkčního Hb obsahujícího

A-T87Q

-globin (HbA

T87Q

). β

A-T87Q

-globin lze kvantifikovat vzhledem k jiným typům globinu v periferní

krvi za použití vysoce účinné kapalinové chromatografie. β

A-T87Q

-globin je určen k nápravě

nerovnováhy β/α-globinu v erytroidních buňkách pacientů s TDT a má potenciál zvyšovat celkový Hb

na normální hladiny a eliminovat závislost na opakovaných transfuzích erytrocytů. Po úspěšném

engraftmentu a dosažení nezávislosti na transfuzích se předpokládá, že účinky přípravku budou

přetrvávat po celou dobu života.

Farmakodynamické účinky

Všichni pacienti s TDT s non-β

genotypem, kterým byl podáván přípravek Zynteglo a kteří byli

sledováni alespoň 3 měsíce, vytvářeli HbA

T87Q

(n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15, HGB-207;

n=3, HGB-212). U pacientů s minimálně 6 měsíci sledování se HbA

T87Q

celkově zvýšil po infuzi

přípravku Zynteglo a jeho hladina se stabilizovala přibližně v 6. měsíci. Pacienti měli v 6. měsíci

medián (min, max) HbA

T87Q

4,901 (1,03; 9,59) g/dl ve studiích fáze 1/2 (n=14, HGB-204 a HGB-205)

a 9,409 (3,35; 10,60) g/dl v probíhajících studiích fáze 3 (n=16), HGB-207 a HGB-212).

T87Q

zůstal obecně stabilní do 24. měsíce s mediánem (min, max) 6,444 (1,10; 10,13) g/dl

v dokončených studiích fáze 1/2 (n=14, HGB-204 a HGB-205) a 8,766 (0,89; 11,40) g/dl v

probíhajících studiích fáze 3 (n=3, HGB-207). HbA

T87Q

byl i nadále stabilní při poslední kontrolní

návštěvě až do 60. měsíce, což dokazuje stabilní integraci β

A-T87Q

-globinového genu v dlouhodobých

HSC a stabilní expresi β

A-T87Q

-globinového genu v buňkách erytroidní linie.

Klinická účinnost

Účinnost vycházela z údajů od 32 dospělých a dospívajících pacientů s TDT a non-β

genotypem

léčených přípravkem Zynteglo (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15, HGB-207; n=3, HGB-212)

(viz tabulka 4). Do klinických studií bylo zařazeno několik pacientů s genotypy charakterizovanými

nízkou endogenní produkcí β-globinu, fenotypově podobných pacientům s genotypem β

, například

pacienti s homozygotní mutací IVS-I-110 nebo IVS-I-5.

Tabulka 4

Výchozí charakteristiky non-

β

0

0

pacientů

s TDT ve

věku

12 let

léčených

přípravkem

Zynteglo (studie HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212,

LTF-303)

Studie

Celkový

počet

pacientů

(mladí

dospělí /

dospívající)

Věk

(roky)

medián (min, max)

Objemy transfuzí

před

zařazením

(ml/kg/rok)

medián (min, max)

Frekvence transfuzí

před

zařazením

(počet/rok)

medián (min, max)

HGB-205

mladí dospělí /

dospívající*

181,85

(138,8, 197,3)

12,50

(10,5, 13,0)

HGB-204

19,5

(16, 34)

151,28

(140,0, 234,5)

13,75

(10,0, 16,5)

HGB-207

20,0

(12, 34)

192,92

(152,3, 251,3)

17,50

(11,5, 37,0)

HGB-212

dospělí/dospívající*

175,51

(170,7, 209,6)

21,50

(17,5, 39,5)

* K ochraně totožnosti pacientů není uvedeno věkové rozpětí.

β

-talasemie závislá na transfuzi (TDT)

Pacienti byli považováni za závislé na transfuzi, pokud měli v anamnéze transfuze erytrocytů nejméně

100 ml/kg/rok nebo ≥8 transfuzí erytrocytů ročně během 2 let před zařazením. V klinických studiích

pacienti měli medián (min, max) transfuzního objemu erytrocytů 175,74 (138,8; 251,3) ml/kg/rok

a medián (min, max) 14,75 (10,0; 39,5) transfuzí erytrocytů za rok.

Dospívající byli vyloučeni ze studií fáze 3, jestliže měli známého a dostupného dárce HSC

s odpovídajícím HLA. Medián (min, max) věku ve studiích byl 19,0 (12, 34) let, 56,3 % bylo žen,

59,4 % bylo Asiatů a 40,6 % bylo bělochů/kavkazského etnika. Všichni pacienti měli skóre

výkonnostního stavu podle Karnofského/Lanského ≥ 80 a většina pacientů (18/32, 56,3 %) měla skóre

výkonnostního stavu 100 ve výchozím stavu. Srdeční T2* ve výchozím stavu byl > 20 ms. Medián

(min, max) sérového feritinu ve výchozím stavu byl 3 778,7 (784, 22 517) pmol/l a medián (min, max)

koncentrace železa v játrech byl 6,75 (1,0, 41,0) mg/g (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15,

HGB-207; n=3, HGB-212).

Mobilizace a aferéza

Všem pacientům byl podáván G-CSF a plerixafor pro mobilizaci kmenových buněk před aferézou.

Plánovaná dávka G-CSF byla u pacientů se slezinou 10 μg/kg/den a 5 μg/kg/den u pacientů bez

sleziny, která byla podána 1. – 5. den mobilizace ráno. Plánovaná dávka plerixaforu

byla 0,24 mg/kg/den, která byla podána ve dnech 4. a 5. mobilizace večer. Pokud byl potřeba třetí den

odběru, bylo dávkování plerixaforu a G-CSF prodlouženo na 6. den. Dávka G-CSF byla snížena

o polovinu, pokud byl počet leukocytů (WBC) >100×10

/l před datem aferézy. U většiny pacientů byl

minimální počet CD34

buněk pro výrobu přípravku Zynteglo odebrán s jedním cyklem mobilizace

a aferézou.

Přípravný

režim

před

léčbou

Před léčbou přípravkem Zynteglo byl u všech pacientů proveden plný myeloablativní přípravný režim

s busulfanem. Plánovaná dávka busulfanu byla 3,2 mg/kg/den u pacientů ve věku ≥18 let jako

3hodinová intravenózní infuze denně po dobu 4 dnů s doporučenou cílovou hodnotou AUC

0-24h

3 800–

4 500 µM*min. Plánovaná dávka busulfanu byla 0,8 mg/kg u pacientů ve věku 12–17 let podávaná ve

dvouhodinové intravenózní infuzi každých 6 hodin s celkem 16 dávkami s doporučenou cílovou

hladinou AUC

0–6h

950–1 125 uM*min. Pro údaje o vhodné metodě pro stanovení dávkování podle

tělesné hmotnosti pacienta byl použit souhrn údajů pro přípravek s busulfanem. Dávky busulfanu byly

upraveny dle potřeby na základě farmakokinetického sledování.

Medián dávky busulfanu (min, max) byl 3,50 (2,5; 5,0) mg/kg/den (n=32).

0–24h

byla měřena během 1. dne a byla použita pro určení dávky 3. den; medián (min, max)

odhadované denní hodnoty AUC byl 4 394,5 (3 030, 9 087) μM*min (n=32). Všichni pacienti

s non-β

genotypy dostali před zahájením léčby busulfanem profylaxi proti záchvatům s jinými

přípravky než s přípravky obsahujícími fenytoin. Fenytoin se pro profylaxi proti záchvatům

nepoužíval kvůli jeho dobře známé indukci glutathion S-transferázy a cytochromu P450 a výslednému

zvýšení clearance busulfanu a dále kvůli široké dostupnosti účinných antikonvulziv, které neovlivňují

metabolismus busulfanu.

Ve studiích HGB-207 a HGB-212 byla nutná profylaxe proti VOD / syndromu jaterní sinusoidální

obstrukce podle zavedené praxe pomocí kyseliny ursodeoxycholové nebo defibrotidu.

Podání

přípravku

Zynteglo

Všem pacientům byl podán přípravek Zynteglo s mediánem (min, max) dávky 7,80×10

(5,0; 19,4)

CD34

buněk/kg v intravenózní infuzi (n=32).

Po podání

přípravku

Zynteglo

Celkem 31,1 % pacientů (14/45; HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212) dostalo G-CSF do 21

dnů po infuzi přípravku Zynteglo. Nicméně užívání G-CSF nebylo po dobu 21 dnů po infuzi přípravku

Zynteglo ve studiích fáze 3 doporučeno.

Studie HGB-204 a HGB-205

HGB-204 a HGB-205 byly otevřené, jednoramenné 24měsíční studie fáze 1/2, které

zahrnovaly 22 pacientů s TDT léčených přípravkem Zynteglo (n=18, HGB-204; n=4, HGB-205),

z nichž 14 mělo non-β

genotyp (n=10, HGB-204); n=4, HGB-205) a 8 mělo β

genotyp

v HGB-204. Všichni pacienti dokončili HGB-204 a HGB-205 a byli zařazeni do dlouhodobého

sledování ve studii LTF-303. Medián (min, max) doby sledování pacientů s non-β

genotypem byl

44,63 (35,8; 61,3) měsíců. Při posledním sledování byli všichni pacienti naživu.

Primárním cílovým ukazatelem byla nezávislost na transfuzích (TI) do 24. měsíce definovaná jako

vážený průměr Hb ≥9 g/dl bez jakýchkoliv transfuzí erytrocytů po nepřetržité období ≥12 měsíců

kdykoli v průběhu studie po infuzi přípravku Zynteglo. Z pacientů s non-β

genotypem dosáhlo

11/14 (78,6 %, 95% CI 49,2 % – 95,3 %) TI ve 24. měsíci (tabulka 5). Z těchto 11 pacientů byl

medián (min, max) váženého průměru Hb během TI 10,51 (9,3; 13,3) g/dl (tabulka 5).

Všichni pacienti, kteří dosáhli TI v jakémkoli čase, si udrželi TI ve 36. měsíci s minimální

a maximální dobou trvání TI 28,3+, 57,6+ měsíců (n=11). Medián (min, max) doby do poslední

transfuze erytrocytů byl 0,46 (0,2; 5,8) měsíce po infuzi přípravku Zynteglo.

U 3 pacientů, kteří nedosáhli TI, byly pozorovány poklesy o 100 %, 86,9 % a 26,8 % v požadavcích na

objem transfuze a 100 %, 85,3 % a 20,7 % ve frekvenci transfuzí v období od návštěvy

v 6. až 24. měsíci v porovnání s transfuzemi erytrocytů před studií. Poklesy objemu a frekvence

přetrvávaly při poslední kontrolní návštěvě ve studii LTF-303.

Medián (min, max) celkové hodnoty Hb v 6. měsíci u pacientů, kteří nedostali transfuzi během

předchozích 60 dnů, byl 10,60 (7,6; 13,4) g/dl (n=11). Celkový Hb zůstal stabilní ve 24. měsíci

s mediánem (min, max) 10,60 (8,8; 13,7) g/dl (n=12) a v 36. měsíci s mediánem (min, max)

10,60 (7,8; 13,5) g/dl (n=13).

Po infuzi přípravku Zynteglo byla chelace železa u pacienta kontrolována na základě rozhodnutí

lékaře. Ze 14 pacientů s non-β

genotypem léčených ve studii HGB-204 a HGB-205, kteří dokončili

6. měsíc, hlásilo 9 pacientů (64,3 %) pokračování v chelaci při poslední kontrolní návštěvě.

Zbývajících 5 pacientů (35,7 %) ukončilo chelaci železa, z toho 4 pacienti (28,6 %) ukončili chelaci na

dobu nejméně 6 měsíců, přičemž medián (min, max) doby od ukončení chelace do poslední kontrolní

návštěvy byl u těchto 4 pacientů 26,40 (11,5; 42,2) měsíců. Navíc z těchto 14 léčených pacientů

podstoupili 3 pacienti ve studii HGB-205 (21,4 %) flebotomii k odstranění železa. V případě

11 pacientů, kteří dosáhli TI, 4 pacienti (36,4 %) ukončili chelaci na dobu nejméně 6 měsíců a

3 pacienti (27,3 %) podstoupili flebotomii.

Za 48 měsíců po infuzi přípravku Zynteglo u pacientů, kteří dosáhli TI, byl medián redukce (min,

max) hladin sérového feritinu oproti výchozímu stavu 70,00 % (39,2, 84,8) (n=5, HGB-204; n=2,

HGB-205). Medián redukce obsahu železa v játrech oproti výchozímu stavu byl 62,50 %, v rozsahu od

83,3% snížení do 269,2% zvýšení (n=5, HGB-204; n=2, HGB-205).

Studie HGB-207 a HGB-212

Studie HGB-207 a HGB-212 jsou otevřené, jednoramenné, 24měsíční studie fáze 3, do kterých se

plánuje zařadit přibližně 39 dospělých, dospívajících a dětí s TDT (n=23, HGB-207; n=16, HGB-212),

z nichž 29 má non-β

genotyp (n=23, HGB-207); n=6, HGB-212) a 10 má β

genotyp ve studii

HGB-212. Tyto studie se provádějí se zlepšenou transdukcí ve srovnání se studiemi fáze 1/2, což vede

ke zvýšení průměrného počtu funkčních kopií transgenu (β

A-T87Q

-globin) integrovaného do autologních

CD34

buněk. Osmnáct dospělých a dospívajících s TDT s non-β

genotypem bylo léčeno

přípravkem Zynteglo ve studiích fáze 3 (n=15, HGB-207); n=3, HGB-212) a jejich medián (min, max)

doby trvání sledování byl 15,92 (5,6; 26,3) měsíců. V době posledního sledování byli všichni pacienti

naživu.

Primárním cílovým ukazatelem byla nezávislost na transfuzích (TI) do 24. měsíce definovaná jako

vážený průměr Hb ≥9 g/dl bez jakýchkoliv transfuzí erytrocytů po nepřetržité období ≥12 měsíců

kdykoli v průběhu studie po infuzi přípravku Zynteglo. Pro posouzení TI lze vyhodnotit deset

pacientů. Z nich 9/10 (90,0 %, 95% CI 55,5–99,7%) dosáhlo TI při posledním sledování. U těchto 9

pacientů byl medián (min, max) váženého průměru Hb během TI 12,22 (11,4; 12,8) g/dl (tabulka 5).

Všichni pacienti, kteří dosáhli TI, si udrželi TI s minimální a maximální dobou trvání TI 12,1+, 21,3+

měsíců (n=9). Medián (min, max) doby do poslední transfuze erytrocytů byl 1,08 (0,5; 2,2) měsíce po

infuzi přípravku Zynteglo.

U jediného pacienta, který však nedosáhl TI, bylo pozorováno snížení transfuzního objemu o 51,5 %

a snížení frekvence transfuzí o 43,4 % od 12. měsíce až do 24. měsíce v porovnání s hladinami

transfuzí erytrocytů před vstupem do studie.

Medián (min, max) celkové hodnoty Hb v 6. měsíci u pacientů, kteří nedostali transfuzi během

předchozích 60 dnů, byl 11,85 (8,4; 13,3) g/dl (n=18). Celkový Hb byl ve 24. měsíci nadále stabilní,

přičemž medián (min, max) byl 12,85 (12,5; 13,2) g/dl (n=2).

Po infuzi přípravku Zynteglo byla chelace železa u pacienta kontrolována na základě rozhodnutí

lékaře. Z 18 pacientů s non-β

genotypem léčených ve studii HGB-207 a HGB-212, kteří dokončili

6. měsíc, hlásilo 5 pacientů (27,8 %) pokračování v chelaci při poslední kontrolní návštěvě.

Zbývajících 13 pacientů (72,2 %) ukončilo chelaci železa, z toho 9 pacientů (50,0 %) ukončilo chelaci

na dobu nejméně 6 měsíců, přičemž medián (min, max) doby od ukončení chelace do poslední

kontrolní návštěvy byl u těchto 9 pacientů 16,89 (6,9; 25,4) měsíců. Navíc z těchto 18 léčených

pacientů podstoupilo 5 pacientů ve studii HGB-207 (27,8 %) flebotomii k odstranění železa. V případě

9 pacientů, kteří dosáhli TI, 6 pacientů (66,7 %) ukončilo chelaci na dobu nejméně 6 měsíců a 2

pacienti (22,2 %) podstoupili flebotomii.

Byly provedeny výzkumné analýzy k posouzení vyřešení dyserytropoézy, základní patofyziologické

charakteristiky TDT, v kostní dřeni. Biopsie kostní dřeně odebrané před léčbou odpovídaly diagnóze

TDT, včetně nízkého myeloidního/erytroidního poměru (n=15, HGB-207; n=3, HGB-212), odrážející

erytroidní hyperplazii. Z 9 pacientů, kteří dosáhli TI a podstoupili vyšetření kostní dřeně po

12 měsících, se poměr myeloidních/erytroidních buněk zvýšil z mediánu (min, max) 0,2 (0,1 až 0,7)

ve výchozím stavu na medián (min, max) 0,83 (0,6 až 1,9) do 12 měsíců po infuzi přípravku Zynteglo,

což naznačuje, že přípravek Zynteglo zlepšuje erytropoézu u pacientů s TDT.

Celkové výsledky

Obrázek 1

Medián celkového hemoglobinu v

průběhu

času

u non-

β

0

0

TDT

pacientů

léčených

přípravkem

Zynteglo,

kteří

dosáhli nezávislosti na transfuzích (Studie

HGB-204, HGB-205, HGB-207, LTF-303)

Sloupce

představují

mezikvartilní rozmezí.

Celkový Hb

představuje

pacienty bez jakýchkoli akutních nebo dlouhodobých transfuzí

erytrocytů

během

60 dní

před

termínem

vyšetření.

Tabulka 5

Výsledky

účinnosti

pro non-

β

0

/

β

/

β

0

pacienty s TDT

léčené

přípravkem

Zynteglo

(studie HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212, LTF-303)

HbA

T87Q

za

6

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

HbA

T87Q

za

24

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

6

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

24

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

TI**

n/N^ (%)

[95% CI]

WA Hb

během

TI (g/dl)

medián

(min,

max)

Doba

trvání TI

(měsíců)

medián

(min, max)

HGB-205

7,543

(4,94,

9,59)

8,147

(6,72, 10,13)

10,73

(7,6, 13,4)

10,91

(8,8, 13,6)

(75,0 %)

[19,4,

99,4]

11,35

(10,5,

13,0)

NR (38,2+,

57,6+)

HGB-204

4,153

(1,03,

8,52)

5,418

(1,10, 9,60)

9,20

(7,7, 13,3)

10,35

(9,1, 13,7)

8/10

(80,0 %)

[44,4,

97,5]

10,27

(9,3,

13,3)

NR (28,3+,

51,3+)

Měsíce po podání infuze

Počet pacientů

Celkový Hb (g/dl)

HbA

T87Q

za

6

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

HbA

T87Q

za

24

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

6

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

24

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

TI**

n/N^ (%)

[95% CI]

WA Hb

během

TI (g/dl)

medián

(min,

max)

Doba

trvání TI

(měsíců)

medián

(min, max)

HGB-207

9,324

(3,35,

10,60)

8,766

(0,89,

11,40)**

11,80

(8,4, 13,3)

12,85

(12,5,

13,2)*

9/10

(90,0 %)

[55,5,

99,7]

12,22

(11,4,

12,8)

NR (12,1+,

21,3+)

HGB-212

10,094

(5,06;

10,33)

NA***

12,10

(8,5; 12,2)

NA***

NA***

NA***

NA***

* Pacienti, kteří nedostali transfuze v předchozích 60 dnech.

** Nezávislost na transfuzi (TI): vážený průměr Hb ≥ 9 g/dl bez transfuzí erytrocytů po nepřetržité

období ≥ 12 měsíců v průběhu studie po infuzi léčivého přípravku.

*** Žádní pacienti nejsou v současnosti hodnotitelní s ohledem na tyto cílové parametry.

N^ představuje celkový počet pacientů hodnotitelných pro TI, kteří jsou definováni jako pacienti, kteří

ukončili původní studii (tj. 24 měsíců následného sledování), nebo dosáhli TI nebo nedosáhnou TI

v jejich původní studii.

NR = nedosaženo. NA = nepoužívá se. Hb = celkový Hb. WA Hb = vážený průměr Hb.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Zynteglo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě β-talasemie

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou

očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za

rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle

potřeby aktualizován.

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Zynteglo je léčivý přípravek autologní genové terapie sestávající z autologních buněk, které byly

geneticky modifikovány ex vivo. Povaha přípravku Zynteglo je taková, že konvenční studie

farmakokinetiky, absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace nejsou aplikovatelné.

5.3.

Předklinické

údaje vztahující se k

bezpečnosti

Konvenční mutagenita, karcinogenita a studie reprodukční a vývojové toxicity nebyly provedeny.

Byla hodnocena farmakologie, toxikologie a genotoxicita BB305 LVV používaného pro transdukci při

výrobě přípravku Zynteglo in vitro a in vivo. In vitro imortalizační test (IVIM) prováděný s buňkami

kostní dřeně transdukovanými LVV BB305 vykazoval minimální mutagenní potenciál (skóre

zdraví ≈ 0,1×10

). Analýza místa vpichu (ISA) pretransplantačně transdukovaných myších BMC

a lidských CD34

HSC neprokázala žádné obohacení pro inzerci do nebo v blízkosti genů

souvisejících s rakovinou. Studie farmakologie, biodistribuce, toxicity a genotoxicity byla provedena

na myším modelu β-talasemie. V této studii nebyly žádné důkazy toxicity, genotoxicity nebo

onkogeneze (tumorigenity) související s integrací BB305 LVV a žádná toxicita související s produkcí

A-T87Q

-globinu. ISA z posttransplantačních BMC neprokázala žádnou preferovanou integraci

v blízkosti nebo v rámci klinicky souvisejících genů (pro gama retrovirální vektory) buď s klonální

dominancí nebo leukémií a nebyl pozorován žádný průkaz klonální dominance. Další studie s lidskými

CD34

HSC podávanými imunodeficientním myším s myeloablací neprokázaly žádnou toxicitu,

tumorogenitu nebo genotoxicitu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.

Seznam pomocných látek

CryoStor CS5

Chlorid sodný

6.2.

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

6.3.

Doba použitelnosti

Zmražený: 1 rok při ≤ -140 °C.

Po rozmrazení: maximálně 4 hodiny při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C).

6.4.

Zvláštní

opatření

pro uchovávání

Uchovávejte v plynné fázi kapalného dusíku při ≤ -140 °C, dokud není přípravek připraven

k rozmrazení a podání.

Uchovávejte infuzní vak (infuzní vaky) v kovové kazetě (kazetách).

Po rozmrazení znovu nezmrazujte.

6.5.

Druh obalu a obsah balení

20ml infuzní fluorovaný(é) ethylenpropylenový(é) vak(y), každý balený v průhledném přebalu uvnitř

kovové kazety.

Přípravek Zynteglo je dodáván z výrobního zařízení do skladovacích prostor infuzního centra

v kryopřepravce, která může obsahovat více kovových kazet určených pro jednoho pacienta. Jedna

kovová kazeta obsahuje jeden infuzní vak s přípravkem Zynteglo. Pacient může mít více infuzních

vaků.

6.6.

Zvláštní

opatření

pro likvidaci

přípravku

a pro zacházení s ním

Ozařování může vést k inaktivaci přípravku.

Opatření,

která je nutno

učinit

před

zacházením s

léčivým

přípravkem

nebo

před

jeho podáním

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky. Zdravotničtí

pracovníci, kteří zacházejí s přípravkem Zynteglo, mají přijmout vhodná opatření (rukavice,

ochranný oděv a ochrana očí), aby nedošlo k možnému přenosu infekčních onemocnění.

Příprava

infuze

Vyjměte každou kovovou kazetu z úložiště kapalného dusíku a vyjměte každý infuzní vak

z kovové kazety.

Potvrďte, zda je na infuzním vaku (infuzních vacích) vytištěn název Zynteglo.

Potvrďte, zda identita pacienta odpovídá jedinečným identifikačním údajům pacienta

umístěným na infuzním vaku (infuzních vacích) přípravku Zynteglo. Neprovádějte infuzi

přípravku Zynteglo, pokud informace na štítku pro konkrétního pacienta na infuzním vaku

neodpovídají příslušnému pacientovi.

Spočtěte všechny infuzní vaky a potvrďte datum použitelnosti každého infuzního vaku pomocí

doprovodného informačního listu šarže.

Každý infuzní vak má být před rozmrazením a infuzí zkontrolován, zda nedošlo k porušení jeho

integrity. Pokud je infuzní vak poškozen, postupujte podle místních pokynů a kontaktujte

okamžitě společnost bluebird bio.

Rozmrazení a podání

Rozmrazte přípravek Zynteglo při 37 °C ve vodní lázni nebo v suché lázni. Rozmrazení jednoho

infuzního vaku trvá přibližně 2 až 4 minuty. Léčivý přípravek nenechejte rozehřát příliš.

Nenechávejte léčivý přípravek bez dozoru a neponořujte infuzní porty, pokud je rozmrazován

ve vodní lázni.

Po rozmrazení jemně promíchejte léčivý přípravek masírováním infuzního vaku, dokud není

veškerý obsah jednotný. Odkryjte sterilní port na infuzním vaku odtrhnutím ochranného obalu

zakrývajícího port.

Zajistěte přístup do infuzního vaku s léčivým přípravkem a proveďte infuzi podle místních

standardních postupů podání pro podávání přípravků pro buněčnou terapii. Nepoužívejte in-line

krevní filtr nebo infuzní pumpu.

Neprovádějte odběr vzorku, neupravujte ani neozařujte léčivý přípravek.

Každý infuzní vak přípravku Zynteglo podávejte intravenózní infuzí po dobu kratší než

30 minut. Pokud je k dispozici více než jeden infuzní vak, podejte každý infuzní vak kompletně

předtím, než začnete rozmrazovat a podávat v infuzi další vak.

Infuze přípravku Zynteglo má být dokončena co možná nejdříve a nejpozději 4 hodiny po

rozmrazení. Propláchněte veškerý zbývající přípravek Zynteglo, který zůstal v infuzním vaku

a všech napojených hadičkách alespoň 50 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 %, aby

se zajistilo, že pacientovi bude podáno v infuzi co možná nejvíce buněk.

Opatření, která je třeba přijmout pro likvidaci léčivého přípravku

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky upravené krevní buňky. Při manipulaci s nepoužitými

léčivými přípravky nebo odpadním materiálem je nutno dodržovat místní pokyny pro nakládání

s materiálem humánního původu. Veškerý materiál, který byl v kontaktu s přípravkem Zynteglo

(pevný a kapalný odpad), má být zpracován a likvidován jako potenciálně infekční odpad v souladu

s místními pokyny pro nakládání s materiálem humánního původu.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO/REGISTRAČNÍ

ČÍSLA

EU/1/19/1367/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. května 2019

Datum posledního prodloužení registrace: 28. duben 2020

10.

DATUM REVIZE TEXTU

{DD. měsíc RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu, a na webových stránkách Státního ústavu

pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).

PŘÍLOHA

II

A.

VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ

LÉČIVÉ

LÁTKY / BIOLOGICKÝCH

LÉČIVÝCH

LÁTEK A VÝROBCE

ODPOVĚDNÝ

/ VÝROBCI

ODPOVĚDNÍ

ZA

PROPOUŠTĚNÍ

ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ

A

ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

E.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOST

USKUTEČNIT

POREGISTRAČNÍ

OPATŘENÍ

PRO

PODMÍNĚNOU

REGISTRACI

PŘÍPRAVKU

A.

VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ

LÉČIVÉ

LÁTKY / BIOLOGICKÝCH

LÉČIVÝCH

LÁTEK A VÝROBCE

ODPOVĚDNÝ

/ VÝROBCI

ODPOVĚDNÍ

ZA

PROPOUŠTĚNÍ

ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky / biologických léčivých látek

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

NĚMECKO

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

NĚMECKO

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na zvláštní lékařský předpis a lékařský předpis s omezením

(viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně

aktualizované zprávy o

bezpečnosti

(PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat

Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny

jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od

jeho registrace.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ

A

ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Plán

řízení

rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti

farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve

veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení

význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Další

opatření

k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Zynteglo v každém členském státě musí držitel rozhodnutí o registraci

s příslušným národním kompetentním orgánem odsouhlasit obsah a formát programu školení a systém

řízené distribuce, včetně komunikačních kanálů, způsobů distribuce a dalších aspektů programu.

Program školení a systém řízené distribuce má za cíl poskytnout informace o bezpečném použití

přípravku Zynteglo.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Zynteglo uveden

na trh, byly všem zdravotnickým pracovníkům a pacientům/pečovatelům, u nichž se předpokládá, že

budou předepisovat, vydávat a/nebo používat přípravek Zynteglo, zpřístupněny a poskytnuty

následující edukační materiály, které budou šířeny odborníky:

edukační materiál pro lékaře,

informační balíček pro pacienta.

Edukační

materiál pro

lékaře

má obsahovat:

souhrn informací o přípravku,

pokyny pro zdravotnické pracovníky,

pokyny k manipulaci s přípravkem a způsobu podání.

Pokyny pro zdravotnické pracovníky budou obsahovat následující hlavní části:

Je nutné brát do úvahy varování a bezpečnostní opatření týkající se mobilizačních látek

a látky pro myeloablativní přípravný režim.

Pacientovi je třeba výslovně sdělit a vysvětlit zvýšené riziko malignit po myeloablativní

léčbě.

Léčba přípravkem Zynteglo v klinických hodnoceních byla spojována s opožděným

přihojením (engraftmentem) trombocytů. Nebyl pozorován žádný vztah mezi incidencí

krvácivých nežádoucích příhod (AE) a dobou do engraftmentu trombocytů. Je nutné

přijmout opatření týkající se krvácivých následků trombocytopenie. Pacienti mají být

upozorněni na riziko krvácivých příhod, které nejsou snadno identifikovatelné, například

vnitřní krvácení.

Léčba přípravkem Zynteglo je teoreticky spojována s rizikem inzerční mutageneze,

potenciálně vedoucí k rozvinutí malignit. Všichni pacienti musí být informováni

o příznacích myelodysplazie, leukémie a lymfomu, a pokud se tyto příznaky projeví, musí

vyhledat neprodleně lékařskou pomoc.

Aby byl přijat materiál z aferézy pro výrobu přípravku Zynteglo, je nutný negativní

výsledek sérologického vyšetření na přítomnost HIV.

Potenciální riziko ztráty léčebné odpovědi na genovou terapii může vést ke ztrátě

nezávislosti na transfuzích nebo ke zvýšené potřebě transfuzí u pacientů, kteří nedosáhli

nezávislosti na transfuzích.

U všech pacientů musí být alespoň jednou za rok provedeno vyšetření kompletního

krevního obrazu pro vyloučení myelodysplazie/leukémie/lymfomu a hladin celkového

hemoglobinu pro posouzení přetrvávající účinnosti.

Krátkodobým potenciálním rizikem léčby přípravkem Zynteglo je nedosažení

engraftmentu, který se má řešit podáním záložních buněk.

Je potřeba vysvětlit a zajistit, že pacient chápe:

potenciální rizika léčby přípravkem Zynteglo,

příznaky myelodysplazie/leukémie/lymfomu a jak postupovat v případě jejich

výskytu,

obsah příručky pro pacienta,

potřebu neustále u sebe nosit kartu pacienta a ukázat ji všem zdravotnickým

pracovníkům,

zařazení do registru poregistračního sledování.

Rozsah registru a způsob zařazování pacientů.

Pokyny k manipulaci s

přípravkem

a

způsob

podání pro zdravotnické pracovníky bude

obsahovat následující hlavní části:

pokyny k přijetí a uchovávání přípravku Zynteglo a jak kontrolovat přípravek Zynteglo

před podáním,

pokyny k rozmrazení přípravku Zynteglo,

pokyny k ochranným prostředkům a způsobu likvidace při rozlití.

Balíček

informací pro pacienta má obsahovat:

příbalovou informaci,

příručku pro pacienta/pečovatele,

kartu pacienta.

Příručka

pro

pacienta/pečovatele

má obsahovat následující hlavní informace:

Léčba přípravkem Zynteglo je teoreticky spojena s rizikem vzniku malignit. Příznaky

myelodysplazie, leukémie a lymfomu a potřeba vyhledání urgentní lékařské péče, pokud

se tyto příznaky objeví.

Karta pacienta a nutnost nosit ji u sebe a sdělit každému ošetřujícímu zdravotníkovi, že je

pacient léčen přípravkem Zynteglo.

Potenciální riziko ztráty léčebné odpovědi na genovou terapii může vést ke ztrátě

nezávislosti na transfuzích nebo zvýšení potřeby transfuzí u pacientů, kteří nedosáhli

nezávislosti na transfuzích.

Důležitost každoročních kontrol alespoň jednou za rok.

Léčba přípravkem Zynteglo je spojována s rizikem zpoždění engraftmentu trombocytů,

což může vést ke zvýšené náchylnosti ke krvácení.

Známky a příznaky krvácení a nutnost kontaktovat lékaře, pokud se projeví jakékoliv

známky neobvyklého nebo déletrvajícího krvácení nebo jakékoliv jiné relevantní

příznaky.

Zařazení do registru pacientů.

Karta pacienta bude obsahovat následující hlavní informace:

Informace o riziku zpožděného engraftmentu trombocytů potenciálně vedoucího ke

krvácení a dalších teoretických rizicích.

Prohlášení, že byl pacient léčen genovou terapií a nesmí darovat krev, orgány, tkáně nebo

buňky.

Prohlášení, že byl pacient léčen přípravkem Zynteglo, včetně čísla šarže a dat(a) léčby.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků.

Informace o možnosti falešně pozitivního výsledku u některých komerčních testů na HIV

způsobeného přípravkem Zynteglo.

Kontaktní údaje, kde mohou zdravotníci získat další informace.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Zynteglo na trhu,

existoval systém řízené distribuce přípravku Zynteglo nad rámec úrovně kontroly zajišťované

rutinními opatřeními pro minimalizaci rizik. Před předepsáním, výrobou, vydáním a použitím

přípravku musí být splněny následující požadavky:

Přípravek Zynteglo bude k dispozici výhradně prostřednictvím léčebných center

kvalifikovaných společností bluebird bio, aby se zajistila dohledatelnost odebraných

pacientových buněk a vyrobeného léčivého přípravku mezi léčebným centrem a výrobním

místem. Výběr léčebných center bude podle potřeby proveden ve spolupráci s národními

kompetentními orgány.

Povinnost

provádět

poregistrační

opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis

Termín

splnění

Pro další potvrzení vhodnosti kritérií přijatelnosti má držitel rozhodnutí

o registraci tato kritéria přehodnotit s ohledem na testy účinnosti vycházející z

dat o uvolňování šarží a klinických výsledků po 6měsíčním následném

sledování 20 pacientů léčených komerčními šaržemi.

Průběžná

zpráva; při

každém ročním

prodloužení

Poté, co bylo

léčeno

20 pacientů

s 6měsíčním

následným

sledováním

Neintervenční, poregistrační studie bezpečnosti (PASS): pro další

charakterizaci a kontext dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku

Zynteglo u pacientů ve věku od 12 let a starších s β-talasemií závislou na

transfuzích (TDT), kteří nemají β

genotyp, má držitel rozhodnutí

o registraci provést studii a předložit její výsledky za použití údajů z registru

přípravku (REG-501) a použít údaje o pacientech léčených alogenní HSCT se

shodným HLA ze zavedeného evropského registru jako srovnávací skupinou.

Předložení

protokolu:

prosinec 2020

Průběžné

výsledky:

- při každém

ročním

prodloužení

- prosinec 2024

- prosinec 2034

Konečné

výsledky:

4. čtvrtletí 2039

E.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOST

USKUTEČNIT

POREGISTRAČNÍ

OPATŘENÍ

PRO

PODMÍNĚNOU

REGISTRACI

PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmíněného schválení, a proto podle čl. 14 odst. 7

nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující

opatření:

Popis

Datum

splnění

K potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku Zynteglo u pacientů ve věku od

12 let a starších s β-talasemií závislou na transfuzích (TDT), kteří nemají

genotyp, má držitel rozhodnutí o registraci předložit průběžné a konečné

údaje ze studie HGB-207.

Průběžné

výsledky: při

každém ročním

prodloužení

Konečné

výsledky:

prosinec 2021

K potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku Zynteglo u pacientů ve věku od

12 let a starších s β-talasemií závislou na transfuzích (TDT), kteří nemají

genotyp, má držitel rozhodnutí o registraci předložit předběžné a konečné

údaje od pacientů se závažným non-β

genotypem, například IVS-I-110

zahrnutým ve studii HGB-212.

Průběžné

výsledky při

každém ročním

prodloužení

Konečné

výsledky:

prosinec 2021

K potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku Zynteglo u pacientů ve věku od

12 let a starších s β-talasemií závislou na transfuzích (TDT), kteří nemají

genotyp, má držitel rozhodnutí o registraci předložit průběžné údaje

a výsledky z 5letého následného sledování ze studie LTF-303.

Průběžné

výsledky: při

každém ročním

prodloužení

Konečné

výsledky:

prosinec 2024

PŘÍLOHA

III

OZNAČENÍ

NA OBALU A

PŘÍBALOVÁ

INFORMACE

A.

OZNAČENÍ

NA OBALU

ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA

VNĚJŠÍM

OBALU

KOVOVÁ KAZETA

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

(betibeglogenum autotemcelum)

2.

OBSAH

LÉČIVÉ

LÁTKY /

LÉČIVÝCH

LÁTEK

Geneticky modifikované autologní buňky obohacené o CD34

populaci, která obsahuje

hematopoetické kmenové buňky transdukované lentivirovým vektorem kódujícím β

A-T87Q

-globinový

gen o síle 1,2–20×10

buněk/ml.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také CryoStor CS5 a chlorid sodný.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní disperze

20 ml

Viz Informační list šarže pro počet infuzních vaků a CD34

buněk na kg pro tohoto pacienta.

5.

ZPŮSOB

A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Intravenózní podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ,

ŽE

LÉČIVÝ

PŘÍPRAVEK

MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH

DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ,

POKUD JE

POTŘEBNÉ

Pouze pro autologní použití.

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v plynné fázi kapalného dusíku při ≤ -140 °C, dokud není přípravek připraven

k rozmrazení a podání. Uchovávejte infuzní vak (infuzní vaky) v kovové kazetě (kazetách). Po

rozmrazení nezmrazujte.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Nepoužitý léčivý přípravek musí být

zlikvidován v souladu s místními pokyny pro nakládání s materiálem humánního původu.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

Tel: +31 (0) 303 100 450

e-mail: medinfo@bluebirdbio.com

12.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1367/001

13.

ČÍSLO

ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

ID pacienta:

ID COI:

Příjmení:

Jméno:

Datum narození:

DIN:

č.š.:

ID vaku:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V

BRAILLOVĚ

PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17.

JEDINEČNÝ

IDENTIFIKÁTOR – 2D

ČÁROVÝ

KÓD

Neuplatňuje se.

18.

JEDINEČNÝ

IDENTIFIKÁTOR – DATA

ČITELNÁ

OKEM

Neuplatňuje se.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA MALÉM

VNITŘNÍM

OBALU

INFUZNÍ VAK

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

(betibeglogenum autotemcelum)

Intravenózní podání.

2.

ZPŮSOB

PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO

ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

ID pacienta:

ID COI:

Příjmení

Jméno:

Datum narození:

DIN:

č.š.:

ID vaku:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO

POČET

Viz Informační list šarže pro počet infuzních vaků a CD34+ buněk na kg pro tohoto pacienta.

20 ml

6.

JINÉ

Pouze pro autologní použití.

ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA

INFORMAČNÍM

LISTU ŠARŽE, KTERÝ JE

SOUČÁSTÍ

KAŽDÉ

DODÁVKY PRO JEDNOHO PACIENTA

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

(betibeglogenum autotemcelum)

2.

OBSAH

LÉČIVÉ

LÁTKY /

LÉČIVÝCH

LÁTEK

Přípravek Zynteglo jsou geneticky modifikované autologní buňky obohacené o CD34

populaci, která

obsahuje hematopoetické kmenové buňky transdukované lentivirovým vektorem kódujícím

A-T87Q

-globinový gen.

3.

KÓD DÁRCE A KÓD

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

INFORMACE PRO PACIENTA

Jméno (příjmení, křestní):

Datum narození (DD.MM.RRRR):

Tělesná hmotnost při prvním odběru (kg):

ID pacienta:

4.

ČÍSLO

ŠARŽE, OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO

POČET

DÁVEK, A DATUM POUŽITELNOSTI

INFORMACE O DODANÉ ŠARŽI (DODANÝCH ŠARŽÍCH)

Dodávka obsahuje následující vyrobené šarže:

Číslo

šarže/ID

COI

DIN

(seznam

všech

odběrů)

Počet

infuzních

vaků

ID vaku

(sezam

všech

infuzních

vaků)

Síla (× 10

buněk/ml)

CD34

+

buňky

(× 10

CD34

buňky)

Použiteln

ost

(DD.MM.

RRRR)

5.

DÁVKA

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Celkový

počet

infuzních

vaků:

__

Dávka: {N,N} × 10

CD34

buněk/kg

Minimální doporučená dávka přípravku Zynteglo je 5,0×10

CD34

buněk/kg. V klinických studiích

byly podávány dávky až 20×10

CD34

buněk/kg.

6.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ,

POKUD JE

POTŘEBNÉ

ULOŽTE TENTO DOKUMENT A PŘIPRAVTE SI JEJ, ABY BYL K DISPOZICI V DOBĚ

PODÁNÍ INFUZE PŘÍPRAVKU ZYNTEGLO.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze pro autologní použití.

7.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

INSTRUKCE PRO UCHOVÁVÁNÍ A POUŽITÍ

Uchovávejte v plynné fázi kapalného dusíku při ≤ -140 °C, dokud není přípravek připraven

k rozmrazení a podání. Uchovávejte infuzní vak (vaky) v kovové kazetě (kovových kazetách). Po

rozmrazení nezmrazujte.

8.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Nepoužitý léčivý přípravek musí být

zlikvidován v souladu s místními bezpečnostními pokyny pro nakládání s materiálem humánního

původu.

9.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI A ČÍSLO

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

e-mail: medinfo@bluebirdbio.com

10.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1367/001

B.

PŘÍBALOVÁ

INFORMACE

Příbalová

informace: informace pro pacienta nebo

pečovatele

Zynteglo 1,2–20×10

6

buněk/ml

infuzní disperze

betibeglogenum autotemcelum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.

Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte

si

pozorně

celou

příbalovou

informaci

dříve,

než

začnete

tento

přípravek

používat,

protože obsahuje pro Vás

důležité

údaje.

Dostanete kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které potřebujete znát o

léčbě přípravkem Zynteglo. Máte s sebou vždy nosit kartu pacienta a ukázat ji svému lékaři nebo

zdravotní sestře, když je navštívíte nebo pokud budete přijat(a) do nemocnice.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní

sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této

příbalové informaci. Viz bod 4.

Přečtěte si pečlivě kartu pacienta a postupujte podle pokynů, které jsou v ní uvedeny.

Co naleznete v této

příbalové

informaci

Co je přípravek Zynteglo a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Zynteglo podán

Jak se přípravek Zynteglo podává

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Zynteglo uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je

přípravek

Zynteglo a k

čemu

se používá

Přípravek Zynteglo se používá k léčbě závažného genetického onemocnění, nazývaného

beta-talasemie (TDT) závislá na transfuzi, které zahrnuje onemocněni běžně známé jako beta

talasemie major, u lidí ve věku 12 let a starších. Lidé s tímto onemocněním nemají dostatek

hemoglobinu, což je bílkovina v krvi, která přenáší kyslík. Lidé s TDT nevytvářejí dostatek části

hemoglobinu označené jako beta-globin v důsledku defektu (poruchy) v genu. Kvůli tomuto defektu

jsou lidé s TDT chudokrevní a potřebují časté krevní transfuze, aby přežili.

Zynteglo je typ léku označovaný jako genová terapie. Je vyroben speciálně pro každého pacienta

s použitím jeho vlastních (také se říká autologních) krevních kmenových buněk. Přípravek Zynteglo

působí přidáním funkčních kopií beta-globinového genu do těchto buněk tak, aby pacient mohl

vytvořit dostatek beta-globinu ke zvýšení celkového hemoglobinu ke zlepšení anemie

(chudokrevnosti) a většímu přenosu kyslíku v těle. To snižuje nebo odstraňuje potřebu krevních

transfuzí.

2.

Čemu

musíte

věnovat

pozornost, než Vám bude

přípravek

Zynteglo podán

Přípravek

Zynteglo Vám nesmí být podán:

jestliže jste alergický(á) na kteroukoli složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

jestliže jste těhotná nebo kojíte,

jestliže Vám v minulosti byl(a) podána genová terapie pomocí Vašich krevních kmenových

buněk,

jestliže jste alergický(á) na kteroukoli složku léků, které Vám budou podávány v rámci

mobilizačního režimu a chemoterapie (viz bod 3).

Upozornění

a

opatření

Před podáním přípravku Zynteglo se poraďte se svým lékařem.

Před zahájením léčby přípravkem Zynteglo Vám budou podány léky v rámci tzv. mobilizačního

režimu a chemoterapie (více informací o těchto lécích, včetně možných nežádoucích účinků, viz bod 3

a bod 4).

Před zahájením léčby přípravkem Zynteglo Vám lékař provede testy, aby se ujistil, že Vaše srdce

a játra pracují správně, abyste mohli být bezpečně léčeni přípravkem Zynteglo.

Přípravek Zynteglo se vyrábí speciálně pro Vás pomocí Vašich vlastních krevních kmenových buněk.

Po léčbě přípravkem Zynteglo nebudete nikdy v budoucnosti moci darovat krev, orgány nebo tkáně. Je

to proto, že Zynteglo je přípravkem genové terapie.

Přidání nového genu do DNA Vašich krevních kmenových buněk může teoreticky způsobit

myelodysplazii, leukémii nebo lymfom, ačkoliv v klinických studiích s přípravkem Zynteglo se

u žádného z pacientů s TDT neobjevila myelodysplazie, leukémie nebo lymfom. Po léčbě přípravkem

Zynteglo budete požádán(a) o zařazení do registru na dobu nejméně 15 let, aby se dalo lépe porozumět

dlouhodobým účinkům přípravku Zynteglo. Během dlouhodobého sledování bude lékař sledovat

jakékoli známky myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu alespoň jednou za rok.

Přípravek Zynteglo se připravuje s použitím částí viru lidské imunodeficience (HIV), které byly

pozměněny tak, že nemohou způsobit infekci HIV. Pozměněný (modifikovaný) virus se používá

k vložení funkčního beta-globinového genu do Vašich krevních kmenových buněk. Ačkoli tento lék

nezpůsobuje infekci HIV, může Zynteglo ve Vaší krvi způsobit falešně pozitivní výsledek testu na

HIV pomocí některých běžných komerčních testů, které rozpoznávají část HIV použitou k výrobě

přípravku Zynteglo. Pokud budete mít pozitivní test na HIV po léčbě, kontaktujte prosím svého lékaře

nebo zdravotní sestru.

Předtím, než dostanete přípravek Zynteglo, Vám bude podána chemoterapie pro odstranění Vaší

existující kostní dřeně. Pokud nemůže být přípravek Zynteglo podán po chemoterapii nebo pokud se

modifikované kmenové buňky neuchytí ve Vašem těle, může Vám lékař podat infuzi Vašich vlastních

původních krevních kmenových buněk, které byly odebrány a uloženy před zahájením léčby (viz také

bod 3, Jak se přípravek Zynteglo podává).

Po podání přípravku Zynteglo může být ve Vaší krvi nízký počet krevních destiček. To znamená, že

můžete mít problémy se srážením krve, která se nemusí srážet stejně jako normálně a můžete být

náchylný(á) ke krvácení. Musíte vyhledat lékařskou pomoc, pokud:

se udeříte do hlavy nebo budete mít zranění na hlavě,

máte příznaky, které mohou být způsobeny vnitřním krvácením, jako je neobvyklá bolest

žaludku nebo zad nebo silná bolest hlavy,

máte abnormální modřiny nebo krvácení (jako jsou modřiny bez zranění, krev v moči, stolici,

zvracení nebo vykašlávání krve).

Lékař Vám oznámí, kdy se počet krevních destiček obnovil na normální hodnoty.

Další

léčivé

přípravky

a

přípravek

Zynteglo

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které

možná budete užívat.

Nemáte užívat hydroxykarbamid (k léčbě poruch krve) ani žádné léky k léčbě infekce HIV alespoň

jeden měsíc před tím, než podstoupíte mobilizaci, a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Zynteglo (viz

také bod 3, Jak se přípravek Zynteglo podává).

Musíte ukončit užívání léků na odstranění železa z těla (takzvané chelační látky: deferoxamin,

deferipron a/nebo deferasirox) 7 dní před zahájením chemoterapie před infuzí přípravku Zynteglo (viz

bod 3, Jak se přípravek Zynteglo podává). Lékař vám poradí, zda a kdy máte začít užívat tyto léky po

infuzi přípravku Zynteglo.

Promluvte si se svým lékařem, pokud potřebujete jakákoliv očkování.

Těhotenství,

kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.

Pokud jste žena, podstoupíte těhotenský test před zahájením mobilizace, před podáním chemoterapie

a před léčbou přípravkem Zynteglo k vyloučení těhotenství.

Ženy, které by mohly otěhotnět, a muži schopní zplodit dítě musí začít používat spolehlivou metodu

antikoncepce před odběrem krevních kmenových buněk a musí pokračovat nejméně 6 měsíců po

podání přípravku Zynteglo. Spolehlivé metody antikoncepce zahrnují nitroděložní tělísko nebo

kombinaci antikoncepce podávané ústy (také známé jako pilulky) a kondomů.

Přidaný gen v přípravku Zynteglo nepřechází na Vaše děti. Stále však existuje riziko, že Vaše děti

zdědí Váš původní beta-globinový gen.

Přípravek Zynteglo nesmí být podáván, pokud kojíte. Není známo, zda mohou složky přípravku

Zynteglo přecházet do mateřského mléka.

Po podané chemoterapii se může stát, že nebudete moci otěhotnět nebo zplodit dítě. Pokud máte obavy

ohledně těhotenství, promluvte si o tom před zahájením léčby s lékařem. Existují možnosti poskytnutí

reprodukčních materiálů pro uchování v tkáňové bance a pozdější použití. U mužů to může být sperma

nebo tkáň varlat. U žen to mohou být vajíčka (oocyty) nebo tkáň vaječníků.

Řízení

dopravních

prostředků

a obsluha

strojů

Přípravek Zynteglo nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Mobilizační

a chemoterapeutické přípravky však mohou vyvolávat závrať a únavu. Pokud budete pociťovat závrať

nebo únavu nebo se nebudete cítit dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 391 až 1 564 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné dávce.

To odpovídá 20–78 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3.

Jak se

přípravek

Zynteglo podává

Přípravek Zynteglo se podává v kapačce (infuzi) do žíly. Může být podáván pouze ve specializované

nemocnici lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s TDT, prováděním transplantací kostní

dřeně a používáním léků pro genovou terapii.

Přípravek Zynteglo lze podat pouze tehdy, pokud lze z Vaší krve získat dostatek správného druhu

krevních kmenových buněk (CD34

krevní kmenové buňky). Přibližně 2 měsíce před léčbou

přípravkem Zynteglo dostanete mobilizační lék, který přesune krevní buňky z Vaší kostní dřeně do

krevního oběhu. Kmenové buňky v krvi mohou být potom odebrány zařízením, který odděluje krevní

složky (zařízení pro aferézu). Odběr dostatečného množství krevních kmenových buněk může trvat

déle než 1 den, aby bylo možné přípravek Zynteglo vyrobit a uložit záložní buňky, pokud nemůže být

přípravek Zynteglo podán nebo nebude fungovat.

Kdy

Co se bude dít

Proč

Přibližně 2 měsíce před infuzí

přípravku Zynteglo

Bude podán lék pro mobilizaci

Pro přesun krevních

kmenových buněk z Vaší

kostní dřeně do krevního

oběhu.

Přibližně 2 měsíce před infuzí

přípravku Zynteglo

Budou odebrány krevní

kmenové buňky

Pro výrobu přípravku Zynteglo

a uložení záložních buněk

v případě potřeby.

Nejméně 6 dní před infuzí

přípravku Zynteglo

Bude podána chemoterapie po

dobu 4 dnů v nemocnici

Pro přípravu kostní dřeně na

léčbu přípravkem Zynteglo.

Zahájení léčby přípravkem

Zynteglo

Bude podán přípravek Zynteglo

pomocí kapačky (infuze) do

žíly. Infuze se podá

v nemocnici a bude trvat méně

než 30 minut na každý infuzní

vak. Počet vaků se bude

u různých pacientů lišit.

Pro přidání krevních

kmenových buněk obsahujících

funkční kopie genu pro beta-

globin do Vaší kostní dřeně.

Po infuzi přípravku Zynteglo

Zůstanete v nemocnici

přibližně 3–6 týdnů

Pro zotavení a sledování,

dokud si nebude lékař jistý, že

je bezpečné, abyste opustil(a)

nemocnici.

4.

Možné nežádoucí

účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s přípravkem Zynteglo souvisejí

s mobilizací a odběrem krevních kmenových buněk nebo s chemoterapií používanou při přípravě

kostní dřeně k léčbě přípravkem Zynteglo.

Máte projednat možné nežádoucí účinky způsobené mobilizačními léky a chemoterapií se svým

lékařem. Máte si také přečíst příbalové informace těchto léků.

Mobilizace a

odběr

krevních kmenových

buněk

Většina nežádoucích účinků se vyskytuje během několika dnů nebo po několika dnech po mobilizaci a

odběru krevních kmenových buněk, ale mohou se objevit později. Okamžitě sdělte svému lékaři,

pokud se objeví závažné nežádoucí účinky.

Velmi

časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

nízká hladina krevních destiček, což může snižovat schopnost srážení krve

bolest kostí

necitlivost a bolest rukou a nohou

pocit na zvracení (nauzea)

bolest hlavy

nízká hladina vápníku v krvi

Časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

krvácení

nízká hladina kyslíku v krvi

nízký krevní tlak

bolest břicha

bolest zad

bolest kostí nebo svalů

bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi

jiná bolest

vzrušení, neklid (agitovanost)

abnormální výsledky krevních testů (snížení hladiny hořčíku a draslíku, příliš mnoho

citrátu nebo zvýšení počtu bílých krvinek)

abnormální srdeční rytmus

modřiny, krvácení nebo bolest z katétru nebo místa podání injekce

reakce v místě podání injekce

modřiny

závratě, únava

nepříjemné pocity v oblasti hlavy

nadměrné pocení

onemocnění podobné chřipce

otok rtů

mravenčení nebo necitlivost rukou, nohou nebo úst

horečka

vyrážka

zvětšená slezina, což může vést k bolesti v horní části břicha nebo v levém rameni

zvracení

Chemoterapie

Informujte

okamžitě

svého

lékaře,

pokud se po podání chemoterapie objeví některý z následujících

nežádoucích účinků. Obvykle se vyskytují během prvních pár dnů a několika týdnů po podání

chemoterapie, ale mohou se také vyvinout mnohem později.

Velmi

časté:

(mohou postihovat více než 1 z 10 lidí)

Bolest v pravé horní části břicha pod žebry, zežloutnutí bělma očí nebo kůže, rychlý přírůstek

tělesné hmotnosti, otok paží, nohou a břicha a potíže s dýcháním. Mohou to být příznaky

závažného jaterního onemocnění nazývaného venookluzivní onemocnění.

Prodloužené krvácení nebo krvácení bez poranění, jako je krvácení z nosu, krvácení z dásní

nebo vaginální krvácení.

Další možné nežádoucí

účinky

Okamžitě sdělte svému lékaři, pokud se objeví závažné nežádoucí účinky.

Velmi

časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

nízká hladina červených a bílých krvinek, někdy s horečkou

zvýšení některých enzymů v krvi, což může naznačovat jaterní problémy

nízká hladina krevních destiček, což může snižovat schopnost srážení krve

neobvyklé vypadávání nebo řídnutí vlasů

bolest žaludku, zácpa, průjem

pocit na zvracení (nauzea), zvracení

horečka

bolestivost v ústech

zánět v krku

tmavé skvrny na kůži

bolest v oblasti konečníku

problémy se spánkem

snížení chuti k jídlu

bolest hlavy

únava

svědění kůže

bolestivost a otoky sliznice trávicího traktu (od dutiny ústní až po konečník)

Časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

život ohrožující zánětlivá odpověď na infekci spolu s nízkým počtem bílých krvinek

srdeční selhání

infekce, které mohou vyvolávat pocit horka, chladu nebo pocení

útvar na plicích

zvětšené břicho

zvětšená játra

potíže s dýcháním

bolest břicha

krvácení nebo modřiny

krev v moči

žloutnutí kůže a bělma očí

malé natržení výstelky konečníku

závratě nebo pocit nerovnováhy (jako by se točila místnost)

problémy s pamětí

úzkost

pozitivní test na aspergilózu (plicní onemocnění způsobené houbou)

změny a abnormality srdečního rytmu

bolest, včetně bolesti zad, kostí, kůže, končetin, konečníku nebo svalů

poševní kvasinková infekce

pálení žáhy

zánět žlučníku

žlučové kameny

kašel

abnormální chuť nebo ztráta chuti

obtížné polykání

otok obličeje

pocit chladu

přebytečná voda v těle

zánět nebo infekce vlasových folikulů

snížení rychlosti vzduchu odcházejícího z Vašich plic

nepříjemné pocity v žaludku s pocitem na zvracení a zvracením

zánět v trávicím traktu

onemocnění dásní

hemoroidy

škytavka

nízký krevní tlak

nízká tělesná teplota

nízká hladina kyslíku v krvi

bolest v ústech, hrdle nebo hrtanu (hlasivek)

nedostatek energie

nepravidelná menstruace

ztráta funkce nebo snížená funkce vaječníků nebo varlat

předčasná menopauza

skvrny na kůži s krvácením pod kůží

změna barvy kůže, kůže je skvrnitá nebo tmavší nebo světlejší než obvykle

tekutina v plicích nebo kolem plic

návaly horka

časté močení

suchá, svědící kůže

suché rty

vyrážka, někdy s lézemi nebo přítomností hnisu

zanícené kožní léze

oděrky/odřeniny kůže

poruchy potních žláz

transfuzní reakce

snížení tělesné hmotnosti

abnormální jaterní testy

zvýšená koncentrace hemoglobinu v buňkách

změny obsahu hořčíku, vápníku, draslíku, fosfátu, albuminu, bílkoviny, sodíku v krvi

zvýšené výsledky krevního testu na přítomnost zánětu

nadbytek kyseliny v těle neodstraněný ledvinami

zvýšení nebo snížení počtu bílých krvinek

nízký počet nezralých (nedostatečně vyvinutých) červených krvinek

zvýšení ženských hormonů

snížení hladiny testosteronu

Zynteglo

Většina nežádoucích účinků se vyskytuje během několika dnů nebo po několika dnech od léčby

přípravkem Zynteglo, ale mohou se objevit později. Okamžitě sdělte svému lékaři, pokud se objeví

závažné nežádoucí účinky.

Velmi

časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

bolest břicha

Časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

nízká hladina krevních destiček, což může snižovat schopnost srážení krve

nízká hladina bílých krvinek

dušnost

bolest na hrudi, která není způsobena problémem se srdcem

návaly horka (zarudnutí a teplá kůže)

bolest nohou

Hlášení nežádoucích

účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak

přípravek

Zynteglo uchovávat

Tyto informace jsou určeny pouze pro lékaře.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek bude podán kvalifikovaným lékařem, je lékař odpovědný

za správné uchování léčivého přípravku před jeho použitím a během jeho používání, jakož i za jeho

správnou likvidaci.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na vnějším štítku (vnějších

štítcích) nádoby a štítku (štítcích) infuzního vaku.

Uchovávejte při teplotě ≤ -140 °C po dobu až jednoho roku. Nerozmrazujte přípravek, dokud není

připraven k použití. Po rozmrazení uchovávejte při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C) a použijte do 4

hodin.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Nepoužitý léčivý přípravek musí být

zlikvidován v souladu s místními bezpečnostními pokyny pro nakládání s materiálem humánního

původu.

6.

Obsah balení a další informace

Co

přípravek

Zynteglo obsahuje

Léčivá látka přípravku Zynteglo se skládá z vlastních krevních kmenových buněk, které

obsahují funkční kopie genu pro beta-globin, který lze měřit v krvi. Koncentrace je 1,2–20×10

CD34

buněk (krevních kmenových buněk) na mililitr.

Dalšími složkami jsou roztok používaný k ochraně zmrazených buněk (CryoStor CS5) a chlorid

sodný. Viz bod 2, obsah sodíku.

Jak

přípravek

Zynteglo vypadá a co obsahuje toto balení

Zynteglo je čirá až mírně zakalená, bezbarvá až žlutá nebo růžová disperze buněk která je dodávána

v jednom nebo více průhledných infuzních vacích, z nichž každý je zabalen v transparentním pouzdru

uvnitř uzavřené kovové nádoby.

Vaše jméno a datum narození, stejně jako kódované informace identifikující Vás jako pacienta, jsou

vytištěny na každém infuzním vaku a každé kovové nádobě.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

medinfo@bluebirdbio.com

Výrobce

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Deutschland

bluebird bio (Germany) GmbH

Tel.: +49 (0) 893 803 7456 (0800 181 0702)

Italia

bluebird bio (Italy) S.r.l.

Tel.: +39 029 475 9755 (800 728 026)

Ελλάδα/

Κύπρος

bluebird bio Greece Single Member L.L.C.

Τηλ: +30 21 0300 5938

Nederland

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Tel.: +31 (0) 303 100 450

France

bluebird bio (France) SAS

Tel.: +33 (0) 1 85 14 97 89 (0800 914 510)

United Kingdom

bluebird bio (UK) Limited

Tel.: +44 (0) 207 660 0754

(0800-069-8046)

België/Belgique/Belgien,

България,

Česká

republika, Danmark, Eesti, España, Hrvatska,

Ireland, Ísland, Latvija, Lietuva,

Luxembourg/Luxemburg, Magyarország,

Malta, Norge, Österreich, Polska, Portugal,

România, Slovenija, Slovenská republika,

Suomi/Finland, Sverige

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Tel / Tel / Tel / Tlf / Tel / Sími / Puh:

+31 (0) 303 100 450

medinfo@bluebirdbio.com

Tato

příbalová

informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmíněné schválení. Znamená to, že informace

o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok

vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby

aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu, a na webových stránkách Státního ústavu

pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace

k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou

určeny

pouze pro zdravotnické pracovníky:

Přípravek Zynteglo je odesílán z výrobního zařízení do skladovacích prostor infuzního centra

v kryopřepravce, která může obsahovat více kovových kazet určených pro jednoho pacienta. Každá

kovová kazeta obsahuje jeden infuzní vak s přípravkem Zynteglo. Pacient může mít více infuzních

vaků. Infuzní vak (vaky) musí být uložen(y) uvnitř kovové kazety (kovových kazet), dokud nebude

přípravek připraven k rozmrazení a použití.

Potvrďte, zda je na infuzním vaku (infuzních vacích) vytištěn název Zynteglo. Potvrďte, že totožnost

pacienta odpovídá jedinečným informacím pacienta uvedeným na infuzním vaku (infuzních vacích) a

na kovové kazetě (kovových kazetách) před podáním infuze. Spočtěte všechny infuzní vaky

a potvrďte datum použitelnosti každého infuzního vaku pomocí doprovodného informačního listu

šarže.

Zkontrolujte každý infuzní vak před rozmrazením a infuzí, zda nedošlo k porušení jeho integrity.

Pokud je infuzní vak poškozen, postupujte podle místních pokynů pro nakládání s materiálem

humánního původu a okamžitě kontaktujte společnost bluebird bio.

Přípravek Zynteglo je určen výhradně k autolognímu použití.

Po pečlivém odstranění vnějšího kovového kontejneru rozmrazte každý infuzní vak na teplotu 37 °C

ve vodní lázni nebo v suché lázni po dobu přibližně 2–4 minut. Léčivý přípravek nenechejte rozehřát

příliš. Nenechávejte léčivý přípravek bez dozoru a neponořujte infuzní porty, pokud se rozmrazuje ve

vodní lázni. Po rozmrazení jemně promíchejte léčivý přípravek masírováním infuzního vaku, dokud

není veškerý obsah jednotný. Odkryjte sterilní port na infuzním vaku odtrhnutím ochranného obalu

zakrývajícího port. Zajistěte přístup do infuzního vaku s léčivým přípravkem a proveďte infuzi podle

místních standardních postupů podání pro podávání přípravků pro buněčnou terapii. Nepoužívejte

in-line krevní filtr nebo infuzní pumpu. Neprovádějte odběr vzorku, neupravuje ani neozařujte léčivý

přípravek.

Každý infuzní vak podávejte intravenózní infuzí po dobu kratší než 30 minut. Pokud je k dispozici

více než jeden infuzní vak, podejte každý infuzní vak kompletně předtím, než začnete rozmrazovat

a podávat v infuzi další vak.

Přípravek Zynteglo nesmí být znovu zmrazen. Infuzi podejte co nejdříve a ne více než 4 hodiny po

rozmrazení.

Propláchněte veškerý zbývající přípravek Zynteglo, který zůstal v infuzním vaku a ve všech

napojených hadičkách alespoň 50 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 %, aby se zajistilo,

že pacientovi bude podáno v infuzi co možná nejvíce buněk.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky upravené krevní buňky. Mají být dodrženy místní pokyny

pro nakládání s materiálem humánního původu vztahující se na tento typ přípravků.

Zdravotničtí pracovníci, kteří manipulují s přípravkem Zynteglo, mají přijmout standardní opatření

(použití rukavic, ochranného oděvu a ochrany očí), aby se zabránilo potenciálnímu přenosu infekčních

chorob.

Pracovní povrchy a materiál, které byly potenciálně v kontaktu s přípravkem Zynteglo, musí být

dekontaminovány dezinfekčním prostředkem proti virům podle pokynů výrobce.

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA

I

SOUHRN

ÚDAJŮ

O

PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1.

Obecný popis

Přípravek Zynteglo (betibeglogenum autotemcelum) jsou geneticky modifikované autologní buňky

obohacené o CD34

populaci, která obsahuje hematopoetické kmenové buňky (HSC) transdukované

lentivirovým vektorem (LVV) kódujícím β

A-T87Q

-globinový gen.

2.2.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Konečný přípravek se skládá z jednoho nebo více infuzních vaků, které obsahují disperzi 1,2–

20×10

buněk/ml suspendovaných v kryoprezervačním roztoku. Jeden infuzní vak obsahuje přibližně

20 ml přípravku Zynteglo.

Kvantitativní informace týkající se síly, CD34

buněk a dávky pro léčivý přípravek jsou uvedeny

v informačním listu šarže. Informační list šarže je vložen dovnitř víka kryopřepravky, která slouží pro

přepravu přípravku Zynteglo.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna dávka obsahuje 391 – 1 564 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze.

Čirá až mírně zakalená, bezbarvá až žlutá nebo růžová disperze.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.

Terapeutické indikace

Přípravek Zynteglo je indikován k léčbě pacientů ve věku 12 let a starších s β-talasemií závislou na

transfuzi (TDT), kteří nemají β

genotyp, u nichž je vhodná transplantace hematopoetických

kmenových buněk (HSC), ale není k dispozici dárce HSC s odpovídajícím lidským leukocytárním

antigenem (HLA) (viz bod 4.4 a bod 5.1).

4.2.

Dávkování a

způsob

podání

Přípravek Zynteglo musí být podáván v kvalifikovaném léčebném centru lékařem (lékaři) se

zkušenostmi s transplantací HSC a léčbou pacientů s TDT.

Očekává se, že se pacienti budou zařazeni do registru a budou v registru sledováni za účelem lepšího

pochopení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Zynteglo.

Dávkování

Minimální doporučená dávka přípravku Zynteglo je 5,0×10

CD34

buněk/kg. V klinických studiích

byly podávány dávky až 20×10

CD34

buněk/kg. Minimální doporučená dávka pro dospělé

a dospívající ve věku od 12 let je shodná.

Přípravek Zynteglo je určen k autolognímu použití (viz bod 4.4) a má být podán pouze jednou.

Mobilizace a aferéza

Pacienti musí podstoupit mobilizaci HSC následovanou aferézou za účelem získání CD34

kmenových buněk, které budou použity pro výrobu léčivého přípravku (pro popis mobilizačního

režimu v klinických studiích viz bod 5.1).

Minimální cílový počet CD34

buněk, které se mají odebrat, je 12×10

CD34

buněk/kg. Pokud není

minimální dávka přípravku Zynteglo 5×10

CD34

buněk/kg dosažena po úvodní výrobě léčivého

přípravku, může pacient podstoupit jeden nebo více dalších cyklů mobilizace a aferézy s odstupem

nejméně 14 dnů pro získání více buněk pro další výrobu.

Je nutný záložní odběr CD34

kmenových buněk ≥1,5×10

CD34

buněk/kg (pokud jsou získány

aferézou) nebo >1,0×10

TNC/kg (jsou-li získány odběrem kostní dřeně). Tyto buňky musí být

odebrány od pacienta a musí být uchovávány zmrazené před myeloablativním přípravným režimem

a infuzí přípravku Zynteglo. K záchranné léčbě může být zapotřebí záložní odběr, pokud existuje: 1)

ohrožení přípravku Zynteglo po zahájení myeloablativního přípravného režimu a před infuzí přípravku

Zynteglo, 2) selhání primárního engraftmentu nebo 3) ztráta engraftmentu po infuzi přípravku

Zynteglo (viz bod 4.4).

Přípravný

režim

před

léčbou

Ošetřující lékař má potvrdit, že transplantace HSC je u pacienta vhodná před zahájením

myeloablativního přípravného režimu (viz bod 4.4).

Před infuzí přípravku Zynteglo musí být proveden kompletní myeloablativní přípravný režim (pro

popis myeloablativního režimu použitého v klinických studiích viz bod 5.1). Doporučuje se, aby byla

u pacientů udržována hladina hemoglobinu (Hb) ≥ 11 g/dl po dobu nejméně 30 dní před mobilizací a

během myeloablativního přípravného režimu. Chelace železa má být ukončena alespoň 7 dní před

myeloablativním přípravným režimem. Doporučuje se profylaxe venookluzivního onemocnění jater

(VOD). Má se zvážit profylaxe záchvatů (pro popis profylaktického režimu použitého v klinických

studiích viz bod 5.1).

Myeloablativní přípravný režim nemá být zahájen, dokud nebyla na místě podání přijata a uložena

kompletní sada infuzního vaku / infuzních vaků obsahující/ch dávku přípravku Zynteglo a dokud není

potvrzena dostupnost zpětného odběru.

Podání

přípravku

Zynteglo

Pro podrobnosti o podání přípravku Zynteglo a zacházení s ním viz část Způsob podání níže a bod 6.6.

Po podání

přípravku

Zynteglo

Veškeré krevní přípravky potřebné během prvních 3 měsíců po infuzi přípravku Zynteglo mají být

ozářeny.

Opětovné zahájení chelace železa po infuzi přípravku Zynteglo může být nezbytné a má být založeno

na klinické praxi (viz bod 4.5 a bod 5.1). Flebotomie může být použita místo chelace železa, pokud je

to vhodné.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Přípravek Zynteglo nebyl hodnocen u pacientů ve věku > 65 let. Transplantace HSC musí být vhodná

pro pacienta s TDT, který má být léčen přípravkem Zynteglo (viz bod 4.4). Není nutná žádná úprava

dávky.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Zynteglo nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pacienti mají být vyšetřeni

s ohledem na poruchu funkce ledvin, která je definována jako clearance

kreatininu ≤ 70 ml/min/1,73 m

, aby byla zajištěna vhodná transplantace HSC. Není nutná žádná

úprava dávky.

Porucha funkce jater

Přípravek Zynteglo nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater. Pacienti mají být vyšetřeni

s ohledem na poruchu funkce jater, aby bylo zajištěno, že transplantace HSC je vhodná (viz bod 4.4).

Není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zynteglo u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny.

Pacienti séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo lidský T-lymfotropní virus (HTLV)

Přípravek Zynteglo nebyl zkoumán u pacientů s HIV-1, HIV-2, HTLV-1 nebo HTLV-2. Pro přijetí

materiálu z aferézy k výrobě přípravku Zynteglo je nutný negativní sérologický test na virus HIV.

Materiál z aferézy od pacientů s pozitivním testem na HIV nebude pro výrobu přípravku Zynteglo

přijat.

Způsob podání

Přípravek Zynteglo je určen pouze k intravenóznímu podání (pro úplné informace o podávání viz

bod 6.6).

Po dokončení 4denního myeloablativního přípravného režimu musí být minimální 48hodinová

wash-out perioda (vymývací období) před podáním infuze přípravku Zynteglo.

Před infuzí je třeba potvrdit, že totožnost pacienta odpovídá jedinečným informacím pacienta

uvedeným na infuzním vaku (infuzních vacích) přípravku Zynteglo. Celkový počet infuzních vaků,

které mají být podány, má být rovněž potvrzen v informačním listu šarže (viz bod 4.4).

Infuze přípravku Zynteglo má být dokončena co možná nejdříve a nejpozději 4 hodiny po rozmrazení.

Každý infuzní vak má být podán za méně než 30 minut. V případě, že je k dispozici více než jeden

infuzní vak, musí být podány všechny infuzní vaky. Celý objem každého infuzního vaku má být podán

infuzí.

Po infuzi přípravku Zynteglo mají být dodrženy standardní postupy pro léčbu pacienta po transplantaci

HSC.

4.3.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Předchozí léčba HSC genovou terapií.

Musí být zváženy kontraindikace pro mobilizační látky a myeloablativní přípravný režim.

4.4.

Zvláštní

upozornění

a

opatření

pro použití

Sledovatelnost

Musí se dodržovat požadavky na sledovatelnost léčivých přípravků pokročilé buněčné terapie.

K zajištění sledovatelnosti musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta

uchovávány po dobu 30 let.

Obecná upozornění

Musí se zvážit varování a upozornění pro mobilizační látky a myeloablativní přípravný režim.

Pacienti léčení přípravkem Zynteglo nesmí v budoucnu darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky

k transplantaci. Tato informace je uvedena na kartě pacienta, která musí být pacientovi předána po

léčbě.

Přípravek Zynteglo je určen pouze pro autologní použití a nesmí být podán jiným pacientům.

Potvrďte, že totožnost pacienta odpovídá jedinečným identifikačním informacím pacienta uvedeným

na infuzním vaku (infuzních vacích) a na kovové kazetě (kovových kazetách) přípravku Zynteglo.

Nepodávejte infuzi přípravku Zynteglo, pokud se informace na specifickém štítku pacienta na

infuzním vaku (infuzních vacích) nebo na kovové kazetě (kovových kazetách) neshodují

s informacemi daného pacienta.

Rizika související s TDT a přetížením železem

U pacientů s TDT dochází k přetížení železem v důsledku opakovaných transfuzí erytrocytů (RBC),

které mohou vést k poškození cílových orgánů. Transplantace HSC s myeloablativním přípravným

režimem není vhodná pro pacienty s TDT, u kterých je prokázáno závažné zvýšení hladiny železa

v srdci, tj. pacienti se srdečním T2* <10 ms pomocí magnetické rezonance (MR). MR jater má být

provedena u všech pacientů před myeloablativním přípravným režimem. Doporučuje se, aby pacienti

s výsledky MR prokazujícími obsah železa v játrech ≥15 mg/g podstoupili jaterní biopsii pro další

vyšetření. Pokud biopsie jater prokáže přemosťující fibrózu, cirhózu nebo aktivní hepatitidu, není

transplantace HSC s myeloablativním přípravným režimem vhodná.

Riziko inzerční onkogeneze

U pacientů s TDT nebyly v klinických studiích s přípravkem Zynteglo hlášeny případy

myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu. Neexistují žádná hlášení o inzerční mutagenezi

zprostředkované LVV vedoucí k onkogenezi po léčbě přípravkem Zynteglo. Nicméně po léčbě

přípravkem Zynteglo existuje teoretické riziko myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu.

Pacienti mají být 15 let po léčbě přípravkem Zynteglo alespoň jednou za rok vyšetřeni ohledně

výskytu myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu (včetně provedení úplného krevního obrazu). Pokud

je u jakéhokoli pacienta, který dostával přípravek Zynteglo, zjištěna myelodysplazie, leukémie nebo

lymfom, mají být odebrány vzorky krve pro analýzu integračního místa.

Sérologické testy

Všichni pacienti budou před mobilizací a aferézou testováni na HIV-1/2, aby se zajistila použitelnost

materiálu z aferézy k výrobě přípravku Zynteglo (viz bod 4.2).

Interference se sérologickými testy

Je důležité poznamenat, že pacienti, kteří dostali přípravek Zynteglo, budou mít pravděpodobně

pozitivní testy provedené pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) na HIV v důsledku inzerce

proviru LVV, což vede k falešně pozitivnímu testu na HIV. Pacienti, kteří dostali přípravek Zynteglo,

proto nemají být vyšetřováni na infekci HIV pomocí testu založeného na PCR.

Selhání engraftmentu měřené neutrofilním engraftmentem

Léčba přípravkem Zynteglo zahrnuje infuzi a engraftment CD34

HSC, které byly geneticky

modifikovány ex vivo s LVV. V klinických studiích nedošlo u žádného pacienta k selhání

engraftmentu kostní dřeně podle měření neutrofilního engraftmentu (n=45). Medián neutrofilního

engraftmentu po infuzi léčivého přípravku (min, max) byl 21,0 dne (13, 38). Selhání neutrofilního

engraftmentu je krátkodobé, ale potenciálně závažné riziko, které je definováno jako nedosažení 3 po

sobě jdoucích absolutních počtu neutrofilů (ANC) ≥500 buněk/μl získaných v různých dnech do 43.

dne po infuzi přípravku Zynteglo. U pacientů, u nichž došlo k selhání neutrofilního engraftmentu, má

být podána záchranná léčba pomocí záložního odběru (viz bod 4.2).

Zpožděný engraftment trombocytů

Engraftment trombocytů je definován jako 3 po sobě následující hodnoty trombocytů ≥20×10

získaných v různých dnech po infuzi přípravku Zynteglo bez podávání transfuzí trombocytů po dobu

7 dnů bezprostředně před a během vyhodnocovacího období. Pacienti s TDT léčení přípravkem

Zynteglo, kteří dosáhli engraftmentu trombocytů, měli medián (min, max) engraftmentu trombocytů

v klinických studiích (n=45) v den 42,0 (19, 191). Nebyla zjištěna žádná korelace mezi incidencí

krvácení a zpožděným engraftmentem trombocytů. Pacienti mají být informováni o riziku krvácení,

dokud nebylo dosaženo recovery trombocytů. Pacienti mají být sledováni s ohledem na

trombocytopenii a krvácení podle standardních pokynů. Počet trombocytů má být sledován podle

uvážení lékaře, dokud nedojde k engraftmentu trombocytů a jejich recovery. Má být okamžitě zváženo

stanovení počtu krevních buněk a další vhodné testy, kdykoli vzniknou klinické příznaky naznačující

krvácení.

Použití antiretrovirových léků a hydroxymočoviny

Pacienti nemají užívat antiretrovirové léky nebo hydroxymočovinu nejméně jeden měsíc před

mobilizací, a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Zynteglo (viz bod 4.5). Pokud pacient vyžaduje

antiretrovirové léky k profylaxi infekce HIV, má být zahájení léčby přípravkem Zynteglo, včetně

mobilizace a aferézy buněk CD34

infuzí přípravku Zyntego, posunuto, dokud nebude možné

dostatečně vyloučit přítomnost infekce HIV v souladu s místními pokyny pro testování HIV.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 391–1 546 mg sodíku v jedné dávce, což odpovídá 20 až 78 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g

sodíku.

4.5.

Interakce s jinými

léčivými

přípravky

a jiné formy interakce

Pacienti nemají užívat antiretrovirové léky nebo hydroxykarbamid nejméně jeden měsíc před

mobilizací, a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Zynteglo (viz bod 4.4).

Musí se zvážit lékové interakce mezi chelátory železa a myeloablativní látkou používanou pro

přípravný režim. Chelátory železa mají být vysazeny 7 dní před zahájením přípravného režimu. Je

třeba si přečíst souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro chelátor železa a myeloablativní přípravek

používaný pro přípravný režim s ohledem na doporučení týkajícími se souběžného podávání

se substráty CYP3A.

Některé chelátory železa jsou myelosupresivní. Po infuzi přípravku Zynteglo se vyvarujte používání

těchto chelátorů železa po dobu 6 měsíců. Pokud je nutná chelace železa, zvažte podávání

nemyelosupresivních chelátorů železa (viz bod 4.2 a bod 5.1).

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie interakcí. Neočekává se, že by přípravek Zynteglo

interagoval se skupinou enzymů či transportérů léčivých látek cytochromu P-450 v játrech.

Nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s použitím látek stimulujících erytropoézu u pacientů

léčených přípravkem Zynteglo.

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během nebo po léčbě přípravkem Zynteglo dosud

nebyla studována.

4.6.

Fertilita,

těhotenství

a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o expozici, které by poskytly přesné doporučení týkající se doby

používání antikoncepce po léčbě přípravkem Zynteglo. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří mohou

zplodit dítě, musí používat spolehlivou metodu antikoncepce (nitroděložní tělísko nebo kombinaci

hormonální a bariérové antikoncepce) od začátku mobilizace po dobu nejméně 6 měsíců po podání

přípravku Zynteglo. Ohledně informací o potřebě účinné antikoncepce u pacientů, kteří podstoupili

myeloablativní přípravný režim, si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro myeloablativního látku

používanou pro přípravný režim.

Těhotenství

Před zahájením mobilizace musí být potvrzený negativní těhotenský test ze séra a znovu musí být

potvrzen před postupy přípravného režimu a před podáním léčivého přípravku.

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici během těhotenství.

Studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku Zynteglo nebyly provedeny. Přípravek Zynteglo

nesmí být používán během těhotenství z důvodu myeloablativního přípravného režimu (viz bod 4.3).

Není známo, zda mohou být buňky transdukované přípravkem Zynteglo přenášeny v děloze na plod.

Neexistuje žádná možnost pro zárodečný přenos β

A-T87Q

-globinového genu po léčbě přípravkem

Zynteglo, a proto je pravděpodobnost, že potomstvo bude mít obecnou somatickou expresi

A-T87Q

-globinového genu, považována za zanedbatelnou.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Zynteglo vylučuje do lidského mateřského mléka. Účinek podávání

přípravku Zynteglo matkám na jejich kojené děti nebyl hodnocen.

Přípravek Zynteglo nesmí být podáván ženám, které kojí.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Zynteglo na lidskou fertilitu. Účinky na fertilitu

u mužů a žen nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Údaje o riziku infertility u myeloablativního přípravného režimu jsou dostupné. Proto je doporučeno,

pokud je to možné, před zákrokem provádět kryoprezervaci spermatu nebo vajíček.

4.7.

Účinky

na schopnost

řídit

a obsluhovat stroje

Přípravek Zynteglo nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Je třeba zvážit vliv mobilizačních látek a látky pro myeloablativní přípravný režim na schopnost řídit

nebo obsluhovat stroje.

4.8.

Nežádoucí

účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Zynteglo byla hodnocena u 45 pacientů s TDT. Jediným závažným nežádoucím

účinkem připisovaným přípravku Zynteglo byla trombocytopenie (2,2 %). Vzhledem k malé populaci

pacientů a velikosti kohort, neposkytují nežádoucí účinky uvedené v následující tabulce úplný pohled

na povahu a frekvenci těchto příhod.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedené níže podle třídy orgánového systému MedDRA a konvence pro

frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), a časté (≥ 1/100 až < 1/10).

V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulky 1, 2 a 3 představují seznam nežádoucích účinků spojených s mobilizací/aferézou,

myeloablativním přípravným režimem a přípravkem Zynteglo u pacientů s TDT v klinických studiích

s přípravkem Zynteglo.

Tabulka 1

Nežádoucí

účinky

připisované

mobilizaci/aferéze

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

1/10)

Časté

(≥ 1/100 až < 1/10)

Poruchy krve a lymfatického

systému

Trombocytopenie

Splenomegalie, leukocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Hypokalcemie

Hypokalemie,

hypomagnesemie

Psychiatrické poruchy

Agitovanost

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, periferní

senzorická neuropatie

Závrať, diskomfort v oblasti

hlavy, parestezie

Srdeční poruchy

Srdeční flutter

Cévní poruchy

Hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální poruchy

Hypoxie, epistaxe

Gastrointestinální poruchy

Nauzea

Zvracení, otoky rtů, bolest

břicha, bolest horní části

břicha, orální parestezie

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

Vyrážka, hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Bolest kostí

Bolest zad,

muskuloskeletální diskomfort

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Horečka, onemocnění podobné

chřipce, hrudní diskomfort,

bolest na hrudi, reakce v místě

injekce krvácení v místě

katetru, podlitina v místě

katétru, podlitina v místě

injekce, únava, nekardiální

bolest na hrudi, bolest v místě

katétru, bolest v místě injekce,

bolest, bolesti v místě vpichu,

bolest

Vyšetření

Snížení hladiny hořčíku v krvi

Poranění, otravy

a procedurální komplikace

Toxicita citrátu

kontuze, procedurální bolest

Tabulka 2

Nežádoucí

účinky

připisované

myeloablativnímu

přípravnému

režimu

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

1/10)

Časté

(≥1/100 až <1/10)

Infekce a infestace

Neutropenická sepse,

systémová infekce,

stafylokoková infekce,

pneumonie, infekce dolních

cest dýchacích, infekce

močových cest, infekce sliznic,

celulitida, vaginální infekce,

pustulární vyrážka, folikulitida,

gingivitida, vulvovaginální

kandidóza

Poruchy krve a lymfatického

systému

Febrilní neutropenie,

neutropenie, trombocytopenie,

leukopenie, anemie

Lymfopenie, leukocytóza,

snížení počtu monocytů,

neutrofilie, zvýšená střední

koncentrace hemoglobinu

v buňkách

Endokrinní poruchy

Primární hypogonadismus

Poruchy metabolismu a výživy

Snížená chuť k jídlu

Hypokalcemie, hypokalemie,

metabolická acidóza,

hyperhydratace, retence

tekutin, hypomagnesemie,

hyponatremie, hypofosfatemie,

hyperfosfatemie

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Úzkost

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Závrať, letargie, dysgeuzie,

ageuzie, poruchy paměti

Poruchy oka

Krvácení do spojivky

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Srdeční poruchy

Městnavé srdeční selhání,

fibrilace síní

Cévní poruchy

Hypotenze, hematom, návaly

horka

Respirační, hrudní

a mediastinální poruchy

Epistaxe, zánět faryngu

Hypoxie, útvar na plicích,

dyspnoe, pleurální výpotek,

chropy, syndrom kašle

v horních dýchacích cestách,

kašel, laryngeální bolest,

škytavka, orofaryngeální bolest

Gastrointestinální poruchy

Stomatitida, zvracení, nauzea,

průjem, krvácení z dásní,

Krvácení z konečníku,

gastritida, zánět

gastrointestinálního traktu,

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

1/10)

Časté

(≥1/100 až <1/10)

zácpa, bolest břicha, zánět

konečníku

abdominální distenze, bolest

v horní části břicha, anální

fisura, dyspepsie, dysfagie,

ezofagitida, hemoroidy,

proktalgie, suché rty

Poruchy jater a žlučových cest

Venookluzivní jaterní

onemocnění, zvýšená hladina

alaninaminotransferázy,

zvýšená hladina

aspartátaminotransferázy,

zvýšená hladina bilirubinu

v krvi

Cholecystitida, cholelitiáza,

hepatomegalie, žloutenka,

zvýšená hladina

aminotransferáz, zvýšená

hladina

gamaglutamyltransferázy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie, pruritus,

hyperpigmentace kůže

Petechie, ekchymóza, bolest

kůže, hmatná purpura, porucha

pigmentace, generalizovaný

pruritus, purpura, porucha

potních žláz, kopřivka, suchá

kůže, vyrážka

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Bolest kostí, myalgie, bolesti

v končetinách, bolesti zad

Poruchy ledvin a močových

cest

Hematurie, polakisurie

Poruchy reprodukčního

systému a prsu

Vaginální krvácení

Selhání vaječníků,

nepravidelná menstruace,

předčasná menopauza, zvýšená

hladina folikuly stimulujícího

hormonu v krvi, zvýšená

hladina testosteronu

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Pyrexie, únava, zánět sliznice

Otok obličeje, hypotermie,

pocit chladu, bolest, xeróza

Vyšetření

Zvýšená hladina C-reaktivního

proteinu, pozitivní test na

aspergilózu, snížená hladina

draslíku v krvi, úbytek tělesné

hmotnosti, snížená hladina

alkalické fosfatázy v krvi,

snížená hladina hořčíku v krvi,

pokles usilovného

výdechového objemu, snížená

hladina celkových bílkovin,

snížená hladina albuminu

v krvi, snížený počet

retikulocytů, snížené procento

retikulocytů

Poranění, otravy a procedurální

komplikace

Reakce na transfuzi, abraze

kůže

Tabulka 3

Nežádoucí

účinky

připisované

přípravku

Zynteglo

Třída

orgánového systému

(SOC)

Velmi

časté

(≥

10)

Časté

(≥1/100 až <1/10)

Poruchy krve a lymfatického

systému

Trombocytopenie, leukopenie,

neutropenie

Cévní poruchy

Návaly horka

Respirační, hrudní

a mediastinální poruchy

Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivové tkáně

Bolest v končetinách

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Nekardiální bolest na hrudi

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení

Krvácení je potenciální komplikací trombocytopenie po myeloablativním přípravném režimu a léčbě

přípravkem Zynteglo. Většina všech hlášených krvácivých příhod nebyla závažná. Riziko krvácení

existuje před engraftmentem trombocytů a může přetrvávat po engraftmentu trombocytů u pacientů,

kteří mají přetrvávající trombocytopenii.

Po engraftmentu trombocytů se u všech pacientů udržovaly hladiny trombocytů ≥ 20×10

/l. Medián

(min, max) doby byl 51 (20, 268) dnů (n=45) do nepodporovaného počtu trombocytů ≥ 50×10

/l a

63,5 (20, 1231) do počtu ≥ 100 × 10

/l (n=42) (pokyny ke sledování a kontrole trombocytů viz bod

4.4.)

Venookluzivní

onemocnění

jater

K závažným příhodám VOD jater došlo u 11,1 % pacientů po myeloablativním přípravném režimu;

80 % těchto pacientů nebyla podána profylaxe pro VOD. Všichni pacienti, u nichž se projevila VOD,

byli léčeni defibrotidem a zotavili se. Riziko VOD může být vyšší u pacientů s TDT po

myeloablativním přípravném režimu v porovnání s jinými skupinami pacientů.

Reakce související s infuzí

přípravku

Zynteglo

Premedikace proti reakci na infuzi se řídila rozhodnutím lékaře. Reakce související s infuzí přípravku

Zynteglo byly pozorovány u 13,3 % pacientů a objevily se v den infuze přípravku Zynteglo. Všechny

reakce vymizely a většinou byly mírné. Nežádoucí účinky zahrnovaly bolest břicha u 11,1 % pacientů,

dyspnoi u 2,2 % pacientů, návaly horka u 2,2 % pacientů a nekardiální bolest na hrudi u 2,2 %

pacientů.

Pediatrická populace

Podle dostupných údajů jsou frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dospívajících ve

věku 12–17 let podobné jako u dospělých, s tou výjimkou, že VOD a pyrexie se vyskytovaly častěji

u dospívajících.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9.

Předávkování

Údaje z klinických studií ohledně předávkování přípravkem Zynteglo nejsou k dispozici.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1.

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Další hematologické látky, ATC kód: B06AX02

Mechanismus účinku

Zynteglo přidává funkční kopie modifikovaného genu β-globinu do HSC pacientů prostřednictvím

transdukce autologních CD34

buněk s BB305 LVV, čímž se řeší základní genetická příčina

onemocnění. Po infuzi přípravku Zynteglo se transdukované CD34

HSC uchytí v kostní dřeni

a diferencují se k tvorbě erytrocytů obsahujících biologicky aktivní β

A-T87Q

-globin (modifikovaný

protein β-globinu), který se bude kombinovat s α-globinem za tvorby funkčního Hb obsahujícího

A-T87Q

-globin (HbA

T87Q

). β

A-T87Q

-globin lze kvantifikovat vzhledem k jiným typům globinu v periferní

krvi za použití vysoce účinné kapalinové chromatografie. β

A-T87Q

-globin je určen k nápravě

nerovnováhy β/α-globinu v erytroidních buňkách pacientů s TDT a má potenciál zvyšovat celkový Hb

na normální hladiny a eliminovat závislost na opakovaných transfuzích erytrocytů. Po úspěšném

engraftmentu a dosažení nezávislosti na transfuzích se předpokládá, že účinky přípravku budou

přetrvávat po celou dobu života.

Farmakodynamické účinky

Všichni pacienti s TDT s non-β

genotypem, kterým byl podáván přípravek Zynteglo a kteří byli

sledováni alespoň 3 měsíce, vytvářeli HbA

T87Q

(n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15, HGB-207;

n=3, HGB-212). U pacientů s minimálně 6 měsíci sledování se HbA

T87Q

celkově zvýšil po infuzi

přípravku Zynteglo a jeho hladina se stabilizovala přibližně v 6. měsíci. Pacienti měli v 6. měsíci

medián (min, max) HbA

T87Q

4,901 (1,03; 9,59) g/dl ve studiích fáze 1/2 (n=14, HGB-204 a HGB-205)

a 9,409 (3,35; 10,60) g/dl v probíhajících studiích fáze 3 (n=16), HGB-207 a HGB-212).

T87Q

zůstal obecně stabilní do 24. měsíce s mediánem (min, max) 6,444 (1,10; 10,13) g/dl

v dokončených studiích fáze 1/2 (n=14, HGB-204 a HGB-205) a 8,766 (0,89; 11,40) g/dl v

probíhajících studiích fáze 3 (n=3, HGB-207). HbA

T87Q

byl i nadále stabilní při poslední kontrolní

návštěvě až do 60. měsíce, což dokazuje stabilní integraci β

A-T87Q

-globinového genu v dlouhodobých

HSC a stabilní expresi β

A-T87Q

-globinového genu v buňkách erytroidní linie.

Klinická účinnost

Účinnost vycházela z údajů od 32 dospělých a dospívajících pacientů s TDT a non-β

genotypem

léčených přípravkem Zynteglo (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15, HGB-207; n=3, HGB-212)

(viz tabulka 4). Do klinických studií bylo zařazeno několik pacientů s genotypy charakterizovanými

nízkou endogenní produkcí β-globinu, fenotypově podobných pacientům s genotypem β

, například

pacienti s homozygotní mutací IVS-I-110 nebo IVS-I-5.

Tabulka 4

Výchozí charakteristiky non-

β

0

0

pacientů

s TDT ve

věku

12 let

léčených

přípravkem

Zynteglo (studie HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212,

LTF-303)

Studie

Celkový

počet

pacientů

(mladí

dospělí /

dospívající)

Věk

(roky)

medián (min, max)

Objemy transfuzí

před

zařazením

(ml/kg/rok)

medián (min, max)

Frekvence transfuzí

před

zařazením

(počet/rok)

medián (min, max)

HGB-205

mladí dospělí /

dospívající*

181,85

(138,8, 197,3)

12,50

(10,5, 13,0)

HGB-204

19,5

(16, 34)

151,28

(140,0, 234,5)

13,75

(10,0, 16,5)

HGB-207

20,0

(12, 34)

192,92

(152,3, 251,3)

17,50

(11,5, 37,0)

HGB-212

dospělí/dospívající*

175,51

(170,7, 209,6)

21,50

(17,5, 39,5)

* K ochraně totožnosti pacientů není uvedeno věkové rozpětí.

β

-talasemie závislá na transfuzi (TDT)

Pacienti byli považováni za závislé na transfuzi, pokud měli v anamnéze transfuze erytrocytů nejméně

100 ml/kg/rok nebo ≥8 transfuzí erytrocytů ročně během 2 let před zařazením. V klinických studiích

pacienti měli medián (min, max) transfuzního objemu erytrocytů 175,74 (138,8; 251,3) ml/kg/rok

a medián (min, max) 14,75 (10,0; 39,5) transfuzí erytrocytů za rok.

Dospívající byli vyloučeni ze studií fáze 3, jestliže měli známého a dostupného dárce HSC

s odpovídajícím HLA. Medián (min, max) věku ve studiích byl 19,0 (12, 34) let, 56,3 % bylo žen,

59,4 % bylo Asiatů a 40,6 % bylo bělochů/kavkazského etnika. Všichni pacienti měli skóre

výkonnostního stavu podle Karnofského/Lanského ≥ 80 a většina pacientů (18/32, 56,3 %) měla skóre

výkonnostního stavu 100 ve výchozím stavu. Srdeční T2* ve výchozím stavu byl > 20 ms. Medián

(min, max) sérového feritinu ve výchozím stavu byl 3 778,7 (784, 22 517) pmol/l a medián (min, max)

koncentrace železa v játrech byl 6,75 (1,0, 41,0) mg/g (n=10, HGB-204; n=4, HGB-205; n=15,

HGB-207; n=3, HGB-212).

Mobilizace a aferéza

Všem pacientům byl podáván G-CSF a plerixafor pro mobilizaci kmenových buněk před aferézou.

Plánovaná dávka G-CSF byla u pacientů se slezinou 10 μg/kg/den a 5 μg/kg/den u pacientů bez

sleziny, která byla podána 1. – 5. den mobilizace ráno. Plánovaná dávka plerixaforu

byla 0,24 mg/kg/den, která byla podána ve dnech 4. a 5. mobilizace večer. Pokud byl potřeba třetí den

odběru, bylo dávkování plerixaforu a G-CSF prodlouženo na 6. den. Dávka G-CSF byla snížena

o polovinu, pokud byl počet leukocytů (WBC) >100×10

/l před datem aferézy. U většiny pacientů byl

minimální počet CD34

buněk pro výrobu přípravku Zynteglo odebrán s jedním cyklem mobilizace

a aferézou.

Přípravný

režim

před

léčbou

Před léčbou přípravkem Zynteglo byl u všech pacientů proveden plný myeloablativní přípravný režim

s busulfanem. Plánovaná dávka busulfanu byla 3,2 mg/kg/den u pacientů ve věku ≥18 let jako

3hodinová intravenózní infuze denně po dobu 4 dnů s doporučenou cílovou hodnotou AUC

0-24h

3 800–

4 500 µM*min. Plánovaná dávka busulfanu byla 0,8 mg/kg u pacientů ve věku 12–17 let podávaná ve

dvouhodinové intravenózní infuzi každých 6 hodin s celkem 16 dávkami s doporučenou cílovou

hladinou AUC

0–6h

950–1 125 uM*min. Pro údaje o vhodné metodě pro stanovení dávkování podle

tělesné hmotnosti pacienta byl použit souhrn údajů pro přípravek s busulfanem. Dávky busulfanu byly

upraveny dle potřeby na základě farmakokinetického sledování.

Medián dávky busulfanu (min, max) byl 3,50 (2,5; 5,0) mg/kg/den (n=32).

0–24h

byla měřena během 1. dne a byla použita pro určení dávky 3. den; medián (min, max)

odhadované denní hodnoty AUC byl 4 394,5 (3 030, 9 087) μM*min (n=32). Všichni pacienti

s non-β

genotypy dostali před zahájením léčby busulfanem profylaxi proti záchvatům s jinými

přípravky než s přípravky obsahujícími fenytoin. Fenytoin se pro profylaxi proti záchvatům

nepoužíval kvůli jeho dobře známé indukci glutathion S-transferázy a cytochromu P450 a výslednému

zvýšení clearance busulfanu a dále kvůli široké dostupnosti účinných antikonvulziv, které neovlivňují

metabolismus busulfanu.

Ve studiích HGB-207 a HGB-212 byla nutná profylaxe proti VOD / syndromu jaterní sinusoidální

obstrukce podle zavedené praxe pomocí kyseliny ursodeoxycholové nebo defibrotidu.

Podání

přípravku

Zynteglo

Všem pacientům byl podán přípravek Zynteglo s mediánem (min, max) dávky 7,80×10

(5,0; 19,4)

CD34

buněk/kg v intravenózní infuzi (n=32).

Po podání

přípravku

Zynteglo

Celkem 31,1 % pacientů (14/45; HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212) dostalo G-CSF do 21

dnů po infuzi přípravku Zynteglo. Nicméně užívání G-CSF nebylo po dobu 21 dnů po infuzi přípravku

Zynteglo ve studiích fáze 3 doporučeno.

Studie HGB-204 a HGB-205

HGB-204 a HGB-205 byly otevřené, jednoramenné 24měsíční studie fáze 1/2, které

zahrnovaly 22 pacientů s TDT léčených přípravkem Zynteglo (n=18, HGB-204; n=4, HGB-205),

z nichž 14 mělo non-β

genotyp (n=10, HGB-204); n=4, HGB-205) a 8 mělo β

genotyp

v HGB-204. Všichni pacienti dokončili HGB-204 a HGB-205 a byli zařazeni do dlouhodobého

sledování ve studii LTF-303. Medián (min, max) doby sledování pacientů s non-β

genotypem byl

44,63 (35,8; 61,3) měsíců. Při posledním sledování byli všichni pacienti naživu.

Primárním cílovým ukazatelem byla nezávislost na transfuzích (TI) do 24. měsíce definovaná jako

vážený průměr Hb ≥9 g/dl bez jakýchkoliv transfuzí erytrocytů po nepřetržité období ≥12 měsíců

kdykoli v průběhu studie po infuzi přípravku Zynteglo. Z pacientů s non-β

genotypem dosáhlo

11/14 (78,6 %, 95% CI 49,2 % – 95,3 %) TI ve 24. měsíci (tabulka 5). Z těchto 11 pacientů byl

medián (min, max) váženého průměru Hb během TI 10,51 (9,3; 13,3) g/dl (tabulka 5).

Všichni pacienti, kteří dosáhli TI v jakémkoli čase, si udrželi TI ve 36. měsíci s minimální

a maximální dobou trvání TI 28,3+, 57,6+ měsíců (n=11). Medián (min, max) doby do poslední

transfuze erytrocytů byl 0,46 (0,2; 5,8) měsíce po infuzi přípravku Zynteglo.

U 3 pacientů, kteří nedosáhli TI, byly pozorovány poklesy o 100 %, 86,9 % a 26,8 % v požadavcích na

objem transfuze a 100 %, 85,3 % a 20,7 % ve frekvenci transfuzí v období od návštěvy

v 6. až 24. měsíci v porovnání s transfuzemi erytrocytů před studií. Poklesy objemu a frekvence

přetrvávaly při poslední kontrolní návštěvě ve studii LTF-303.

Medián (min, max) celkové hodnoty Hb v 6. měsíci u pacientů, kteří nedostali transfuzi během

předchozích 60 dnů, byl 10,60 (7,6; 13,4) g/dl (n=11). Celkový Hb zůstal stabilní ve 24. měsíci

s mediánem (min, max) 10,60 (8,8; 13,7) g/dl (n=12) a v 36. měsíci s mediánem (min, max)

10,60 (7,8; 13,5) g/dl (n=13).

Po infuzi přípravku Zynteglo byla chelace železa u pacienta kontrolována na základě rozhodnutí

lékaře. Ze 14 pacientů s non-β

genotypem léčených ve studii HGB-204 a HGB-205, kteří dokončili

6. měsíc, hlásilo 9 pacientů (64,3 %) pokračování v chelaci při poslední kontrolní návštěvě.

Zbývajících 5 pacientů (35,7 %) ukončilo chelaci železa, z toho 4 pacienti (28,6 %) ukončili chelaci na

dobu nejméně 6 měsíců, přičemž medián (min, max) doby od ukončení chelace do poslední kontrolní

návštěvy byl u těchto 4 pacientů 26,40 (11,5; 42,2) měsíců. Navíc z těchto 14 léčených pacientů

podstoupili 3 pacienti ve studii HGB-205 (21,4 %) flebotomii k odstranění železa. V případě

11 pacientů, kteří dosáhli TI, 4 pacienti (36,4 %) ukončili chelaci na dobu nejméně 6 měsíců a

3 pacienti (27,3 %) podstoupili flebotomii.

Za 48 měsíců po infuzi přípravku Zynteglo u pacientů, kteří dosáhli TI, byl medián redukce (min,

max) hladin sérového feritinu oproti výchozímu stavu 70,00 % (39,2, 84,8) (n=5, HGB-204; n=2,

HGB-205). Medián redukce obsahu železa v játrech oproti výchozímu stavu byl 62,50 %, v rozsahu od

83,3% snížení do 269,2% zvýšení (n=5, HGB-204; n=2, HGB-205).

Studie HGB-207 a HGB-212

Studie HGB-207 a HGB-212 jsou otevřené, jednoramenné, 24měsíční studie fáze 3, do kterých se

plánuje zařadit přibližně 39 dospělých, dospívajících a dětí s TDT (n=23, HGB-207; n=16, HGB-212),

z nichž 29 má non-β

genotyp (n=23, HGB-207); n=6, HGB-212) a 10 má β

genotyp ve studii

HGB-212. Tyto studie se provádějí se zlepšenou transdukcí ve srovnání se studiemi fáze 1/2, což vede

ke zvýšení průměrného počtu funkčních kopií transgenu (β

A-T87Q

-globin) integrovaného do autologních

CD34

buněk. Osmnáct dospělých a dospívajících s TDT s non-β

genotypem bylo léčeno

přípravkem Zynteglo ve studiích fáze 3 (n=15, HGB-207); n=3, HGB-212) a jejich medián (min, max)

doby trvání sledování byl 15,92 (5,6; 26,3) měsíců. V době posledního sledování byli všichni pacienti

naživu.

Primárním cílovým ukazatelem byla nezávislost na transfuzích (TI) do 24. měsíce definovaná jako

vážený průměr Hb ≥9 g/dl bez jakýchkoliv transfuzí erytrocytů po nepřetržité období ≥12 měsíců

kdykoli v průběhu studie po infuzi přípravku Zynteglo. Pro posouzení TI lze vyhodnotit deset

pacientů. Z nich 9/10 (90,0 %, 95% CI 55,5–99,7%) dosáhlo TI při posledním sledování. U těchto 9

pacientů byl medián (min, max) váženého průměru Hb během TI 12,22 (11,4; 12,8) g/dl (tabulka 5).

Všichni pacienti, kteří dosáhli TI, si udrželi TI s minimální a maximální dobou trvání TI 12,1+, 21,3+

měsíců (n=9). Medián (min, max) doby do poslední transfuze erytrocytů byl 1,08 (0,5; 2,2) měsíce po

infuzi přípravku Zynteglo.

U jediného pacienta, který však nedosáhl TI, bylo pozorováno snížení transfuzního objemu o 51,5 %

a snížení frekvence transfuzí o 43,4 % od 12. měsíce až do 24. měsíce v porovnání s hladinami

transfuzí erytrocytů před vstupem do studie.

Medián (min, max) celkové hodnoty Hb v 6. měsíci u pacientů, kteří nedostali transfuzi během

předchozích 60 dnů, byl 11,85 (8,4; 13,3) g/dl (n=18). Celkový Hb byl ve 24. měsíci nadále stabilní,

přičemž medián (min, max) byl 12,85 (12,5; 13,2) g/dl (n=2).

Po infuzi přípravku Zynteglo byla chelace železa u pacienta kontrolována na základě rozhodnutí

lékaře. Z 18 pacientů s non-β

genotypem léčených ve studii HGB-207 a HGB-212, kteří dokončili

6. měsíc, hlásilo 5 pacientů (27,8 %) pokračování v chelaci při poslední kontrolní návštěvě.

Zbývajících 13 pacientů (72,2 %) ukončilo chelaci železa, z toho 9 pacientů (50,0 %) ukončilo chelaci

na dobu nejméně 6 měsíců, přičemž medián (min, max) doby od ukončení chelace do poslední

kontrolní návštěvy byl u těchto 9 pacientů 16,89 (6,9; 25,4) měsíců. Navíc z těchto 18 léčených

pacientů podstoupilo 5 pacientů ve studii HGB-207 (27,8 %) flebotomii k odstranění železa. V případě

9 pacientů, kteří dosáhli TI, 6 pacientů (66,7 %) ukončilo chelaci na dobu nejméně 6 měsíců a 2

pacienti (22,2 %) podstoupili flebotomii.

Byly provedeny výzkumné analýzy k posouzení vyřešení dyserytropoézy, základní patofyziologické

charakteristiky TDT, v kostní dřeni. Biopsie kostní dřeně odebrané před léčbou odpovídaly diagnóze

TDT, včetně nízkého myeloidního/erytroidního poměru (n=15, HGB-207; n=3, HGB-212), odrážející

erytroidní hyperplazii. Z 9 pacientů, kteří dosáhli TI a podstoupili vyšetření kostní dřeně po

12 měsících, se poměr myeloidních/erytroidních buněk zvýšil z mediánu (min, max) 0,2 (0,1 až 0,7)

ve výchozím stavu na medián (min, max) 0,83 (0,6 až 1,9) do 12 měsíců po infuzi přípravku Zynteglo,

což naznačuje, že přípravek Zynteglo zlepšuje erytropoézu u pacientů s TDT.

Celkové výsledky

Obrázek 1

Medián celkového hemoglobinu v

průběhu

času

u non-

β

0

0

TDT

pacientů

léčených

přípravkem

Zynteglo,

kteří

dosáhli nezávislosti na transfuzích (Studie

HGB-204, HGB-205, HGB-207, LTF-303)

Sloupce

představují

mezikvartilní rozmezí.

Celkový Hb

představuje

pacienty bez jakýchkoli akutních nebo dlouhodobých transfuzí

erytrocytů

během

60 dní

před

termínem

vyšetření.

Tabulka 5

Výsledky

účinnosti

pro non-

β

0

/

β

/

β

0

pacienty s TDT

léčené

přípravkem

Zynteglo

(studie HGB-204, HGB-205, HGB-207, HGB-212, LTF-303)

HbA

T87Q

za

6

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

HbA

T87Q

za

24

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

6

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

24

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

TI**

n/N^ (%)

[95% CI]

WA Hb

během

TI (g/dl)

medián

(min,

max)

Doba

trvání TI

(měsíců)

medián

(min, max)

HGB-205

7,543

(4,94,

9,59)

8,147

(6,72, 10,13)

10,73

(7,6, 13,4)

10,91

(8,8, 13,6)

(75,0 %)

[19,4,

99,4]

11,35

(10,5,

13,0)

NR (38,2+,

57,6+)

HGB-204

4,153

(1,03,

8,52)

5,418

(1,10, 9,60)

9,20

(7,7, 13,3)

10,35

(9,1, 13,7)

8/10

(80,0 %)

[44,4,

97,5]

10,27

(9,3,

13,3)

NR (28,3+,

51,3+)

Měsíce po podání infuze

Počet pacientů

Celkový Hb (g/dl)

HbA

T87Q

za

6

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

HbA

T87Q

za

24

měsíců

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

6

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

Hb za

24

měsíců*

(g/dl)

medián

(min, max)

TI**

n/N^ (%)

[95% CI]

WA Hb

během

TI (g/dl)

medián

(min,

max)

Doba

trvání TI

(měsíců)

medián

(min, max)

HGB-207

9,324

(3,35,

10,60)

8,766

(0,89,

11,40)**

11,80

(8,4, 13,3)

12,85

(12,5,

13,2)*

9/10

(90,0 %)

[55,5,

99,7]

12,22

(11,4,

12,8)

NR (12,1+,

21,3+)

HGB-212

10,094

(5,06;

10,33)

NA***

12,10

(8,5; 12,2)

NA***

NA***

NA***

NA***

* Pacienti, kteří nedostali transfuze v předchozích 60 dnech.

** Nezávislost na transfuzi (TI): vážený průměr Hb ≥ 9 g/dl bez transfuzí erytrocytů po nepřetržité

období ≥ 12 měsíců v průběhu studie po infuzi léčivého přípravku.

*** Žádní pacienti nejsou v současnosti hodnotitelní s ohledem na tyto cílové parametry.

N^ představuje celkový počet pacientů hodnotitelných pro TI, kteří jsou definováni jako pacienti, kteří

ukončili původní studii (tj. 24 měsíců následného sledování), nebo dosáhli TI nebo nedosáhnou TI

v jejich původní studii.

NR = nedosaženo. NA = nepoužívá se. Hb = celkový Hb. WA Hb = vážený průměr Hb.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s přípravkem Zynteglo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace k léčbě β-talasemie

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou

očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za

rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle

potřeby aktualizován.

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

Zynteglo je léčivý přípravek autologní genové terapie sestávající z autologních buněk, které byly

geneticky modifikovány ex vivo. Povaha přípravku Zynteglo je taková, že konvenční studie

farmakokinetiky, absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace nejsou aplikovatelné.

5.3.

Předklinické

údaje vztahující se k

bezpečnosti

Konvenční mutagenita, karcinogenita a studie reprodukční a vývojové toxicity nebyly provedeny.

Byla hodnocena farmakologie, toxikologie a genotoxicita BB305 LVV používaného pro transdukci při

výrobě přípravku Zynteglo in vitro a in vivo. In vitro imortalizační test (IVIM) prováděný s buňkami

kostní dřeně transdukovanými LVV BB305 vykazoval minimální mutagenní potenciál (skóre

zdraví ≈ 0,1×10

). Analýza místa vpichu (ISA) pretransplantačně transdukovaných myších BMC

a lidských CD34

HSC neprokázala žádné obohacení pro inzerci do nebo v blízkosti genů

souvisejících s rakovinou. Studie farmakologie, biodistribuce, toxicity a genotoxicity byla provedena

na myším modelu β-talasemie. V této studii nebyly žádné důkazy toxicity, genotoxicity nebo

onkogeneze (tumorigenity) související s integrací BB305 LVV a žádná toxicita související s produkcí

A-T87Q

-globinu. ISA z posttransplantačních BMC neprokázala žádnou preferovanou integraci

v blízkosti nebo v rámci klinicky souvisejících genů (pro gama retrovirální vektory) buď s klonální

dominancí nebo leukémií a nebyl pozorován žádný průkaz klonální dominance. Další studie s lidskými

CD34

HSC podávanými imunodeficientním myším s myeloablací neprokázaly žádnou toxicitu,

tumorogenitu nebo genotoxicitu.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.

Seznam pomocných látek

CryoStor CS5

Chlorid sodný

6.2.

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

6.3.

Doba použitelnosti

Zmražený: 1 rok při ≤ -140 °C.

Po rozmrazení: maximálně 4 hodiny při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C).

6.4.

Zvláštní

opatření

pro uchovávání

Uchovávejte v plynné fázi kapalného dusíku při ≤ -140 °C, dokud není přípravek připraven

k rozmrazení a podání.

Uchovávejte infuzní vak (infuzní vaky) v kovové kazetě (kazetách).

Po rozmrazení znovu nezmrazujte.

6.5.

Druh obalu a obsah balení

20ml infuzní fluorovaný(é) ethylenpropylenový(é) vak(y), každý balený v průhledném přebalu uvnitř

kovové kazety.

Přípravek Zynteglo je dodáván z výrobního zařízení do skladovacích prostor infuzního centra

v kryopřepravce, která může obsahovat více kovových kazet určených pro jednoho pacienta. Jedna

kovová kazeta obsahuje jeden infuzní vak s přípravkem Zynteglo. Pacient může mít více infuzních

vaků.

6.6.

Zvláštní

opatření

pro likvidaci

přípravku

a pro zacházení s ním

Ozařování může vést k inaktivaci přípravku.

Opatření,

která je nutno

učinit

před

zacházením s

léčivým

přípravkem

nebo

před

jeho podáním

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky. Zdravotničtí

pracovníci, kteří zacházejí s přípravkem Zynteglo, mají přijmout vhodná opatření (rukavice,

ochranný oděv a ochrana očí), aby nedošlo k možnému přenosu infekčních onemocnění.

Příprava

infuze

Vyjměte každou kovovou kazetu z úložiště kapalného dusíku a vyjměte každý infuzní vak

z kovové kazety.

Potvrďte, zda je na infuzním vaku (infuzních vacích) vytištěn název Zynteglo.

Potvrďte, zda identita pacienta odpovídá jedinečným identifikačním údajům pacienta

umístěným na infuzním vaku (infuzních vacích) přípravku Zynteglo. Neprovádějte infuzi

přípravku Zynteglo, pokud informace na štítku pro konkrétního pacienta na infuzním vaku

neodpovídají příslušnému pacientovi.

Spočtěte všechny infuzní vaky a potvrďte datum použitelnosti každého infuzního vaku pomocí

doprovodného informačního listu šarže.

Každý infuzní vak má být před rozmrazením a infuzí zkontrolován, zda nedošlo k porušení jeho

integrity. Pokud je infuzní vak poškozen, postupujte podle místních pokynů a kontaktujte

okamžitě společnost bluebird bio.

Rozmrazení a podání

Rozmrazte přípravek Zynteglo při 37 °C ve vodní lázni nebo v suché lázni. Rozmrazení jednoho

infuzního vaku trvá přibližně 2 až 4 minuty. Léčivý přípravek nenechejte rozehřát příliš.

Nenechávejte léčivý přípravek bez dozoru a neponořujte infuzní porty, pokud je rozmrazován

ve vodní lázni.

Po rozmrazení jemně promíchejte léčivý přípravek masírováním infuzního vaku, dokud není

veškerý obsah jednotný. Odkryjte sterilní port na infuzním vaku odtrhnutím ochranného obalu

zakrývajícího port.

Zajistěte přístup do infuzního vaku s léčivým přípravkem a proveďte infuzi podle místních

standardních postupů podání pro podávání přípravků pro buněčnou terapii. Nepoužívejte in-line

krevní filtr nebo infuzní pumpu.

Neprovádějte odběr vzorku, neupravujte ani neozařujte léčivý přípravek.

Každý infuzní vak přípravku Zynteglo podávejte intravenózní infuzí po dobu kratší než

30 minut. Pokud je k dispozici více než jeden infuzní vak, podejte každý infuzní vak kompletně

předtím, než začnete rozmrazovat a podávat v infuzi další vak.

Infuze přípravku Zynteglo má být dokončena co možná nejdříve a nejpozději 4 hodiny po

rozmrazení. Propláchněte veškerý zbývající přípravek Zynteglo, který zůstal v infuzním vaku

a všech napojených hadičkách alespoň 50 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 %, aby

se zajistilo, že pacientovi bude podáno v infuzi co možná nejvíce buněk.

Opatření, která je třeba přijmout pro likvidaci léčivého přípravku

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky upravené krevní buňky. Při manipulaci s nepoužitými

léčivými přípravky nebo odpadním materiálem je nutno dodržovat místní pokyny pro nakládání

s materiálem humánního původu. Veškerý materiál, který byl v kontaktu s přípravkem Zynteglo

(pevný a kapalný odpad), má být zpracován a likvidován jako potenciálně infekční odpad v souladu

s místními pokyny pro nakládání s materiálem humánního původu.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO/REGISTRAČNÍ

ČÍSLA

EU/1/19/1367/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. května 2019

Datum posledního prodloužení registrace: 28. duben 2020

10.

DATUM REVIZE TEXTU

{DD. měsíc RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu, a na webových stránkách Státního ústavu

pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).

PŘÍLOHA

II

A.

VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ

LÉČIVÉ

LÁTKY / BIOLOGICKÝCH

LÉČIVÝCH

LÁTEK A VÝROBCE

ODPOVĚDNÝ

/ VÝROBCI

ODPOVĚDNÍ

ZA

PROPOUŠTĚNÍ

ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ

A

ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

E.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOST

USKUTEČNIT

POREGISTRAČNÍ

OPATŘENÍ

PRO

PODMÍNĚNOU

REGISTRACI

PŘÍPRAVKU

A.

VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ

LÉČIVÉ

LÁTKY / BIOLOGICKÝCH

LÉČIVÝCH

LÁTEK A VÝROBCE

ODPOVĚDNÝ

/ VÝROBCI

ODPOVĚDNÍ

ZA

PROPOUŠTĚNÍ

ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky / biologických léčivých látek

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

NĚMECKO

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

NĚMECKO

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na zvláštní lékařský předpis a lékařský předpis s omezením

(viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně

aktualizované zprávy o

bezpečnosti

(PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat

Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny

jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od

jeho registrace.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ

A

ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Plán

řízení

rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti

farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve

veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení

význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Další

opatření

k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Zynteglo v každém členském státě musí držitel rozhodnutí o registraci

s příslušným národním kompetentním orgánem odsouhlasit obsah a formát programu školení a systém

řízené distribuce, včetně komunikačních kanálů, způsobů distribuce a dalších aspektů programu.

Program školení a systém řízené distribuce má za cíl poskytnout informace o bezpečném použití

přípravku Zynteglo.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Zynteglo uveden

na trh, byly všem zdravotnickým pracovníkům a pacientům/pečovatelům, u nichž se předpokládá, že

budou předepisovat, vydávat a/nebo používat přípravek Zynteglo, zpřístupněny a poskytnuty

následující edukační materiály, které budou šířeny odborníky:

edukační materiál pro lékaře,

informační balíček pro pacienta.

Edukační

materiál pro

lékaře

má obsahovat:

souhrn informací o přípravku,

pokyny pro zdravotnické pracovníky,

pokyny k manipulaci s přípravkem a způsobu podání.

Pokyny pro zdravotnické pracovníky budou obsahovat následující hlavní části:

Je nutné brát do úvahy varování a bezpečnostní opatření týkající se mobilizačních látek

a látky pro myeloablativní přípravný režim.

Pacientovi je třeba výslovně sdělit a vysvětlit zvýšené riziko malignit po myeloablativní

léčbě.

Léčba přípravkem Zynteglo v klinických hodnoceních byla spojována s opožděným

přihojením (engraftmentem) trombocytů. Nebyl pozorován žádný vztah mezi incidencí

krvácivých nežádoucích příhod (AE) a dobou do engraftmentu trombocytů. Je nutné

přijmout opatření týkající se krvácivých následků trombocytopenie. Pacienti mají být

upozorněni na riziko krvácivých příhod, které nejsou snadno identifikovatelné, například

vnitřní krvácení.

Léčba přípravkem Zynteglo je teoreticky spojována s rizikem inzerční mutageneze,

potenciálně vedoucí k rozvinutí malignit. Všichni pacienti musí být informováni

o příznacích myelodysplazie, leukémie a lymfomu, a pokud se tyto příznaky projeví, musí

vyhledat neprodleně lékařskou pomoc.

Aby byl přijat materiál z aferézy pro výrobu přípravku Zynteglo, je nutný negativní

výsledek sérologického vyšetření na přítomnost HIV.

Potenciální riziko ztráty léčebné odpovědi na genovou terapii může vést ke ztrátě

nezávislosti na transfuzích nebo ke zvýšené potřebě transfuzí u pacientů, kteří nedosáhli

nezávislosti na transfuzích.

U všech pacientů musí být alespoň jednou za rok provedeno vyšetření kompletního

krevního obrazu pro vyloučení myelodysplazie/leukémie/lymfomu a hladin celkového

hemoglobinu pro posouzení přetrvávající účinnosti.

Krátkodobým potenciálním rizikem léčby přípravkem Zynteglo je nedosažení

engraftmentu, který se má řešit podáním záložních buněk.

Je potřeba vysvětlit a zajistit, že pacient chápe:

potenciální rizika léčby přípravkem Zynteglo,

příznaky myelodysplazie/leukémie/lymfomu a jak postupovat v případě jejich

výskytu,

obsah příručky pro pacienta,

potřebu neustále u sebe nosit kartu pacienta a ukázat ji všem zdravotnickým

pracovníkům,

zařazení do registru poregistračního sledování.

Rozsah registru a způsob zařazování pacientů.

Pokyny k manipulaci s

přípravkem

a

způsob

podání pro zdravotnické pracovníky bude

obsahovat následující hlavní části:

pokyny k přijetí a uchovávání přípravku Zynteglo a jak kontrolovat přípravek Zynteglo

před podáním,

pokyny k rozmrazení přípravku Zynteglo,

pokyny k ochranným prostředkům a způsobu likvidace při rozlití.

Balíček

informací pro pacienta má obsahovat:

příbalovou informaci,

příručku pro pacienta/pečovatele,

kartu pacienta.

Příručka

pro

pacienta/pečovatele

má obsahovat následující hlavní informace:

Léčba přípravkem Zynteglo je teoreticky spojena s rizikem vzniku malignit. Příznaky

myelodysplazie, leukémie a lymfomu a potřeba vyhledání urgentní lékařské péče, pokud

se tyto příznaky objeví.

Karta pacienta a nutnost nosit ji u sebe a sdělit každému ošetřujícímu zdravotníkovi, že je

pacient léčen přípravkem Zynteglo.

Potenciální riziko ztráty léčebné odpovědi na genovou terapii může vést ke ztrátě

nezávislosti na transfuzích nebo zvýšení potřeby transfuzí u pacientů, kteří nedosáhli

nezávislosti na transfuzích.

Důležitost každoročních kontrol alespoň jednou za rok.

Léčba přípravkem Zynteglo je spojována s rizikem zpoždění engraftmentu trombocytů,

což může vést ke zvýšené náchylnosti ke krvácení.

Známky a příznaky krvácení a nutnost kontaktovat lékaře, pokud se projeví jakékoliv

známky neobvyklého nebo déletrvajícího krvácení nebo jakékoliv jiné relevantní

příznaky.

Zařazení do registru pacientů.

Karta pacienta bude obsahovat následující hlavní informace:

Informace o riziku zpožděného engraftmentu trombocytů potenciálně vedoucího ke

krvácení a dalších teoretických rizicích.

Prohlášení, že byl pacient léčen genovou terapií a nesmí darovat krev, orgány, tkáně nebo

buňky.

Prohlášení, že byl pacient léčen přípravkem Zynteglo, včetně čísla šarže a dat(a) léčby.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků.

Informace o možnosti falešně pozitivního výsledku u některých komerčních testů na HIV

způsobeného přípravkem Zynteglo.

Kontaktní údaje, kde mohou zdravotníci získat další informace.

Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, kde je přípravek Zynteglo na trhu,

existoval systém řízené distribuce přípravku Zynteglo nad rámec úrovně kontroly zajišťované

rutinními opatřeními pro minimalizaci rizik. Před předepsáním, výrobou, vydáním a použitím

přípravku musí být splněny následující požadavky:

Přípravek Zynteglo bude k dispozici výhradně prostřednictvím léčebných center

kvalifikovaných společností bluebird bio, aby se zajistila dohledatelnost odebraných

pacientových buněk a vyrobeného léčivého přípravku mezi léčebným centrem a výrobním

místem. Výběr léčebných center bude podle potřeby proveden ve spolupráci s národními

kompetentními orgány.

Povinnost

provádět

poregistrační

opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis

Termín

splnění

Pro další potvrzení vhodnosti kritérií přijatelnosti má držitel rozhodnutí

o registraci tato kritéria přehodnotit s ohledem na testy účinnosti vycházející z

dat o uvolňování šarží a klinických výsledků po 6měsíčním následném

sledování 20 pacientů léčených komerčními šaržemi.

Průběžná

zpráva; při

každém ročním

prodloužení

Poté, co bylo

léčeno

20 pacientů

s 6měsíčním

následným

sledováním

Neintervenční, poregistrační studie bezpečnosti (PASS): pro další

charakterizaci a kontext dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku

Zynteglo u pacientů ve věku od 12 let a starších s β-talasemií závislou na

transfuzích (TDT), kteří nemají β

genotyp, má držitel rozhodnutí

o registraci provést studii a předložit její výsledky za použití údajů z registru

přípravku (REG-501) a použít údaje o pacientech léčených alogenní HSCT se

shodným HLA ze zavedeného evropského registru jako srovnávací skupinou.

Předložení

protokolu:

prosinec 2020

Průběžné

výsledky:

- při každém

ročním

prodloužení

- prosinec 2024

- prosinec 2034

Konečné

výsledky:

4. čtvrtletí 2039

E.

ZVLÁŠTNÍ POVINNOST

USKUTEČNIT

POREGISTRAČNÍ

OPATŘENÍ

PRO

PODMÍNĚNOU

REGISTRACI

PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmíněného schválení, a proto podle čl. 14 odst. 7

nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující

opatření:

Popis

Datum

splnění

K potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku Zynteglo u pacientů ve věku od

12 let a starších s β-talasemií závislou na transfuzích (TDT), kteří nemají

genotyp, má držitel rozhodnutí o registraci předložit průběžné a konečné

údaje ze studie HGB-207.

Průběžné

výsledky: při

každém ročním

prodloužení

Konečné

výsledky:

prosinec 2021

K potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku Zynteglo u pacientů ve věku od

12 let a starších s β-talasemií závislou na transfuzích (TDT), kteří nemají

genotyp, má držitel rozhodnutí o registraci předložit předběžné a konečné

údaje od pacientů se závažným non-β

genotypem, například IVS-I-110

zahrnutým ve studii HGB-212.

Průběžné

výsledky při

každém ročním

prodloužení

Konečné

výsledky:

prosinec 2021

K potvrzení účinnosti a bezpečnosti přípravku Zynteglo u pacientů ve věku od

12 let a starších s β-talasemií závislou na transfuzích (TDT), kteří nemají

genotyp, má držitel rozhodnutí o registraci předložit průběžné údaje

a výsledky z 5letého následného sledování ze studie LTF-303.

Průběžné

výsledky: při

každém ročním

prodloužení

Konečné

výsledky:

prosinec 2024

PŘÍLOHA

III

OZNAČENÍ

NA OBALU A

PŘÍBALOVÁ

INFORMACE

A.

OZNAČENÍ

NA OBALU

ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA

VNĚJŠÍM

OBALU

KOVOVÁ KAZETA

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

(betibeglogenum autotemcelum)

2.

OBSAH

LÉČIVÉ

LÁTKY /

LÉČIVÝCH

LÁTEK

Geneticky modifikované autologní buňky obohacené o CD34

populaci, která obsahuje

hematopoetické kmenové buňky transdukované lentivirovým vektorem kódujícím β

A-T87Q

-globinový

gen o síle 1,2–20×10

buněk/ml.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také CryoStor CS5 a chlorid sodný.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Infuzní disperze

20 ml

Viz Informační list šarže pro počet infuzních vaků a CD34

buněk na kg pro tohoto pacienta.

5.

ZPŮSOB

A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Intravenózní podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ,

ŽE

LÉČIVÝ

PŘÍPRAVEK

MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH

DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ,

POKUD JE

POTŘEBNÉ

Pouze pro autologní použití.

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v plynné fázi kapalného dusíku při ≤ -140 °C, dokud není přípravek připraven

k rozmrazení a podání. Uchovávejte infuzní vak (infuzní vaky) v kovové kazetě (kazetách). Po

rozmrazení nezmrazujte.

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Nepoužitý léčivý přípravek musí být

zlikvidován v souladu s místními pokyny pro nakládání s materiálem humánního původu.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

Tel: +31 (0) 303 100 450

e-mail: medinfo@bluebirdbio.com

12.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1367/001

13.

ČÍSLO

ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

ID pacienta:

ID COI:

Příjmení:

Jméno:

Datum narození:

DIN:

č.š.:

ID vaku:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V

BRAILLOVĚ

PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17.

JEDINEČNÝ

IDENTIFIKÁTOR – 2D

ČÁROVÝ

KÓD

Neuplatňuje se.

18.

JEDINEČNÝ

IDENTIFIKÁTOR – DATA

ČITELNÁ

OKEM

Neuplatňuje se.

MINIMÁLNÍ ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA MALÉM

VNITŘNÍM

OBALU

INFUZNÍ VAK

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

(betibeglogenum autotemcelum)

Intravenózní podání.

2.

ZPŮSOB

PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO

ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

ID pacienta:

ID COI:

Příjmení

Jméno:

Datum narození:

DIN:

č.š.:

ID vaku:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO

POČET

Viz Informační list šarže pro počet infuzních vaků a CD34+ buněk na kg pro tohoto pacienta.

20 ml

6.

JINÉ

Pouze pro autologní použití.

ÚDAJE

UVÁDĚNÉ

NA

INFORMAČNÍM

LISTU ŠARŽE, KTERÝ JE

SOUČÁSTÍ

KAŽDÉ

DODÁVKY PRO JEDNOHO PACIENTA

1.

NÁZEV

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Zynteglo 1,2–20×10

buněk/ml infuzní disperze

(betibeglogenum autotemcelum)

2.

OBSAH

LÉČIVÉ

LÁTKY /

LÉČIVÝCH

LÁTEK

Přípravek Zynteglo jsou geneticky modifikované autologní buňky obohacené o CD34

populaci, která

obsahuje hematopoetické kmenové buňky transdukované lentivirovým vektorem kódujícím

A-T87Q

-globinový gen.

3.

KÓD DÁRCE A KÓD

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

INFORMACE PRO PACIENTA

Jméno (příjmení, křestní):

Datum narození (DD.MM.RRRR):

Tělesná hmotnost při prvním odběru (kg):

ID pacienta:

4.

ČÍSLO

ŠARŽE, OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO

POČET

DÁVEK, A DATUM POUŽITELNOSTI

INFORMACE O DODANÉ ŠARŽI (DODANÝCH ŠARŽÍCH)

Dodávka obsahuje následující vyrobené šarže:

Číslo

šarže/ID

COI

DIN

(seznam

všech

odběrů)

Počet

infuzních

vaků

ID vaku

(sezam

všech

infuzních

vaků)

Síla (× 10

buněk/ml)

CD34

+

buňky

(× 10

CD34

buňky)

Použiteln

ost

(DD.MM.

RRRR)

5.

DÁVKA

LÉČIVÉHO

PŘÍPRAVKU

Celkový

počet

infuzních

vaků:

__

Dávka: {N,N} × 10

CD34

buněk/kg

Minimální doporučená dávka přípravku Zynteglo je 5,0×10

CD34

buněk/kg. V klinických studiích

byly podávány dávky až 20×10

CD34

buněk/kg.

6.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ,

POKUD JE

POTŘEBNÉ

ULOŽTE TENTO DOKUMENT A PŘIPRAVTE SI JEJ, ABY BYL K DISPOZICI V DOBĚ

PODÁNÍ INFUZE PŘÍPRAVKU ZYNTEGLO.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Pouze pro autologní použití.

7.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

INSTRUKCE PRO UCHOVÁVÁNÍ A POUŽITÍ

Uchovávejte v plynné fázi kapalného dusíku při ≤ -140 °C, dokud není přípravek připraven

k rozmrazení a podání. Uchovávejte infuzní vak (vaky) v kovové kazetě (kovových kazetách). Po

rozmrazení nezmrazujte.

8.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Nepoužitý léčivý přípravek musí být

zlikvidován v souladu s místními bezpečnostními pokyny pro nakládání s materiálem humánního

původu.

9.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI A ČÍSLO

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

e-mail: medinfo@bluebirdbio.com

10.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/19/1367/001

B.

PŘÍBALOVÁ

INFORMACE

Příbalová

informace: informace pro pacienta nebo

pečovatele

Zynteglo 1,2–20×10

6

buněk/ml

infuzní disperze

betibeglogenum autotemcelum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací

o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.

Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte

si

pozorně

celou

příbalovou

informaci

dříve,

než

začnete

tento

přípravek

používat,

protože obsahuje pro Vás

důležité

údaje.

Dostanete kartu pacienta, která obsahuje důležité bezpečnostní informace, které potřebujete znát o

léčbě přípravkem Zynteglo. Máte s sebou vždy nosit kartu pacienta a ukázat ji svému lékaři nebo

zdravotní sestře, když je navštívíte nebo pokud budete přijat(a) do nemocnice.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní

sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této

příbalové informaci. Viz bod 4.

Přečtěte si pečlivě kartu pacienta a postupujte podle pokynů, které jsou v ní uvedeny.

Co naleznete v této

příbalové

informaci

Co je přípravek Zynteglo a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Zynteglo podán

Jak se přípravek Zynteglo podává

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Zynteglo uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je

přípravek

Zynteglo a k

čemu

se používá

Přípravek Zynteglo se používá k léčbě závažného genetického onemocnění, nazývaného

beta-talasemie (TDT) závislá na transfuzi, které zahrnuje onemocněni běžně známé jako beta

talasemie major, u lidí ve věku 12 let a starších. Lidé s tímto onemocněním nemají dostatek

hemoglobinu, což je bílkovina v krvi, která přenáší kyslík. Lidé s TDT nevytvářejí dostatek části

hemoglobinu označené jako beta-globin v důsledku defektu (poruchy) v genu. Kvůli tomuto defektu

jsou lidé s TDT chudokrevní a potřebují časté krevní transfuze, aby přežili.

Zynteglo je typ léku označovaný jako genová terapie. Je vyroben speciálně pro každého pacienta

s použitím jeho vlastních (také se říká autologních) krevních kmenových buněk. Přípravek Zynteglo

působí přidáním funkčních kopií beta-globinového genu do těchto buněk tak, aby pacient mohl

vytvořit dostatek beta-globinu ke zvýšení celkového hemoglobinu ke zlepšení anemie

(chudokrevnosti) a většímu přenosu kyslíku v těle. To snižuje nebo odstraňuje potřebu krevních

transfuzí.

2.

Čemu

musíte

věnovat

pozornost, než Vám bude

přípravek

Zynteglo podán

Přípravek

Zynteglo Vám nesmí být podán:

jestliže jste alergický(á) na kteroukoli složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),

jestliže jste těhotná nebo kojíte,

jestliže Vám v minulosti byl(a) podána genová terapie pomocí Vašich krevních kmenových

buněk,

jestliže jste alergický(á) na kteroukoli složku léků, které Vám budou podávány v rámci

mobilizačního režimu a chemoterapie (viz bod 3).

Upozornění

a

opatření

Před podáním přípravku Zynteglo se poraďte se svým lékařem.

Před zahájením léčby přípravkem Zynteglo Vám budou podány léky v rámci tzv. mobilizačního

režimu a chemoterapie (více informací o těchto lécích, včetně možných nežádoucích účinků, viz bod 3

a bod 4).

Před zahájením léčby přípravkem Zynteglo Vám lékař provede testy, aby se ujistil, že Vaše srdce

a játra pracují správně, abyste mohli být bezpečně léčeni přípravkem Zynteglo.

Přípravek Zynteglo se vyrábí speciálně pro Vás pomocí Vašich vlastních krevních kmenových buněk.

Po léčbě přípravkem Zynteglo nebudete nikdy v budoucnosti moci darovat krev, orgány nebo tkáně. Je

to proto, že Zynteglo je přípravkem genové terapie.

Přidání nového genu do DNA Vašich krevních kmenových buněk může teoreticky způsobit

myelodysplazii, leukémii nebo lymfom, ačkoliv v klinických studiích s přípravkem Zynteglo se

u žádného z pacientů s TDT neobjevila myelodysplazie, leukémie nebo lymfom. Po léčbě přípravkem

Zynteglo budete požádán(a) o zařazení do registru na dobu nejméně 15 let, aby se dalo lépe porozumět

dlouhodobým účinkům přípravku Zynteglo. Během dlouhodobého sledování bude lékař sledovat

jakékoli známky myelodysplazie, leukémie nebo lymfomu alespoň jednou za rok.

Přípravek Zynteglo se připravuje s použitím částí viru lidské imunodeficience (HIV), které byly

pozměněny tak, že nemohou způsobit infekci HIV. Pozměněný (modifikovaný) virus se používá

k vložení funkčního beta-globinového genu do Vašich krevních kmenových buněk. Ačkoli tento lék

nezpůsobuje infekci HIV, může Zynteglo ve Vaší krvi způsobit falešně pozitivní výsledek testu na

HIV pomocí některých běžných komerčních testů, které rozpoznávají část HIV použitou k výrobě

přípravku Zynteglo. Pokud budete mít pozitivní test na HIV po léčbě, kontaktujte prosím svého lékaře

nebo zdravotní sestru.

Předtím, než dostanete přípravek Zynteglo, Vám bude podána chemoterapie pro odstranění Vaší

existující kostní dřeně. Pokud nemůže být přípravek Zynteglo podán po chemoterapii nebo pokud se

modifikované kmenové buňky neuchytí ve Vašem těle, může Vám lékař podat infuzi Vašich vlastních

původních krevních kmenových buněk, které byly odebrány a uloženy před zahájením léčby (viz také

bod 3, Jak se přípravek Zynteglo podává).

Po podání přípravku Zynteglo může být ve Vaší krvi nízký počet krevních destiček. To znamená, že

můžete mít problémy se srážením krve, která se nemusí srážet stejně jako normálně a můžete být

náchylný(á) ke krvácení. Musíte vyhledat lékařskou pomoc, pokud:

se udeříte do hlavy nebo budete mít zranění na hlavě,

máte příznaky, které mohou být způsobeny vnitřním krvácením, jako je neobvyklá bolest

žaludku nebo zad nebo silná bolest hlavy,

máte abnormální modřiny nebo krvácení (jako jsou modřiny bez zranění, krev v moči, stolici,

zvracení nebo vykašlávání krve).

Lékař Vám oznámí, kdy se počet krevních destiček obnovil na normální hodnoty.

Další

léčivé

přípravky

a

přípravek

Zynteglo

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které

možná budete užívat.

Nemáte užívat hydroxykarbamid (k léčbě poruch krve) ani žádné léky k léčbě infekce HIV alespoň

jeden měsíc před tím, než podstoupíte mobilizaci, a nejméně 7 dní po infuzi přípravku Zynteglo (viz

také bod 3, Jak se přípravek Zynteglo podává).

Musíte ukončit užívání léků na odstranění železa z těla (takzvané chelační látky: deferoxamin,

deferipron a/nebo deferasirox) 7 dní před zahájením chemoterapie před infuzí přípravku Zynteglo (viz

bod 3, Jak se přípravek Zynteglo podává). Lékař vám poradí, zda a kdy máte začít užívat tyto léky po

infuzi přípravku Zynteglo.

Promluvte si se svým lékařem, pokud potřebujete jakákoliv očkování.

Těhotenství,

kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.

Pokud jste žena, podstoupíte těhotenský test před zahájením mobilizace, před podáním chemoterapie

a před léčbou přípravkem Zynteglo k vyloučení těhotenství.

Ženy, které by mohly otěhotnět, a muži schopní zplodit dítě musí začít používat spolehlivou metodu

antikoncepce před odběrem krevních kmenových buněk a musí pokračovat nejméně 6 měsíců po

podání přípravku Zynteglo. Spolehlivé metody antikoncepce zahrnují nitroděložní tělísko nebo

kombinaci antikoncepce podávané ústy (také známé jako pilulky) a kondomů.

Přidaný gen v přípravku Zynteglo nepřechází na Vaše děti. Stále však existuje riziko, že Vaše děti

zdědí Váš původní beta-globinový gen.

Přípravek Zynteglo nesmí být podáván, pokud kojíte. Není známo, zda mohou složky přípravku

Zynteglo přecházet do mateřského mléka.

Po podané chemoterapii se může stát, že nebudete moci otěhotnět nebo zplodit dítě. Pokud máte obavy

ohledně těhotenství, promluvte si o tom před zahájením léčby s lékařem. Existují možnosti poskytnutí

reprodukčních materiálů pro uchování v tkáňové bance a pozdější použití. U mužů to může být sperma

nebo tkáň varlat. U žen to mohou být vajíčka (oocyty) nebo tkáň vaječníků.

Řízení

dopravních

prostředků

a obsluha

strojů

Přípravek Zynteglo nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Mobilizační

a chemoterapeutické přípravky však mohou vyvolávat závrať a únavu. Pokud budete pociťovat závrať

nebo únavu nebo se nebudete cítit dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 391 až 1 564 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné dávce.

To odpovídá 20–78 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

3.

Jak se

přípravek

Zynteglo podává

Přípravek Zynteglo se podává v kapačce (infuzi) do žíly. Může být podáván pouze ve specializované

nemocnici lékaři, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s TDT, prováděním transplantací kostní

dřeně a používáním léků pro genovou terapii.

Přípravek Zynteglo lze podat pouze tehdy, pokud lze z Vaší krve získat dostatek správného druhu

krevních kmenových buněk (CD34

krevní kmenové buňky). Přibližně 2 měsíce před léčbou

přípravkem Zynteglo dostanete mobilizační lék, který přesune krevní buňky z Vaší kostní dřeně do

krevního oběhu. Kmenové buňky v krvi mohou být potom odebrány zařízením, který odděluje krevní

složky (zařízení pro aferézu). Odběr dostatečného množství krevních kmenových buněk může trvat

déle než 1 den, aby bylo možné přípravek Zynteglo vyrobit a uložit záložní buňky, pokud nemůže být

přípravek Zynteglo podán nebo nebude fungovat.

Kdy

Co se bude dít

Proč

Přibližně 2 měsíce před infuzí

přípravku Zynteglo

Bude podán lék pro mobilizaci

Pro přesun krevních

kmenových buněk z Vaší

kostní dřeně do krevního

oběhu.

Přibližně 2 měsíce před infuzí

přípravku Zynteglo

Budou odebrány krevní

kmenové buňky

Pro výrobu přípravku Zynteglo

a uložení záložních buněk

v případě potřeby.

Nejméně 6 dní před infuzí

přípravku Zynteglo

Bude podána chemoterapie po

dobu 4 dnů v nemocnici

Pro přípravu kostní dřeně na

léčbu přípravkem Zynteglo.

Zahájení léčby přípravkem

Zynteglo

Bude podán přípravek Zynteglo

pomocí kapačky (infuze) do

žíly. Infuze se podá

v nemocnici a bude trvat méně

než 30 minut na každý infuzní

vak. Počet vaků se bude

u různých pacientů lišit.

Pro přidání krevních

kmenových buněk obsahujících

funkční kopie genu pro beta-

globin do Vaší kostní dřeně.

Po infuzi přípravku Zynteglo

Zůstanete v nemocnici

přibližně 3–6 týdnů

Pro zotavení a sledování,

dokud si nebude lékař jistý, že

je bezpečné, abyste opustil(a)

nemocnici.

4.

Možné nežádoucí

účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Některé nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích s přípravkem Zynteglo souvisejí

s mobilizací a odběrem krevních kmenových buněk nebo s chemoterapií používanou při přípravě

kostní dřeně k léčbě přípravkem Zynteglo.

Máte projednat možné nežádoucí účinky způsobené mobilizačními léky a chemoterapií se svým

lékařem. Máte si také přečíst příbalové informace těchto léků.

Mobilizace a

odběr

krevních kmenových

buněk

Většina nežádoucích účinků se vyskytuje během několika dnů nebo po několika dnech po mobilizaci a

odběru krevních kmenových buněk, ale mohou se objevit později. Okamžitě sdělte svému lékaři,

pokud se objeví závažné nežádoucí účinky.

Velmi

časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

nízká hladina krevních destiček, což může snižovat schopnost srážení krve

bolest kostí

necitlivost a bolest rukou a nohou

pocit na zvracení (nauzea)

bolest hlavy

nízká hladina vápníku v krvi

Časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

krvácení

nízká hladina kyslíku v krvi

nízký krevní tlak

bolest břicha

bolest zad

bolest kostí nebo svalů

bolest nebo nepříjemné pocity na hrudi

jiná bolest

vzrušení, neklid (agitovanost)

abnormální výsledky krevních testů (snížení hladiny hořčíku a draslíku, příliš mnoho

citrátu nebo zvýšení počtu bílých krvinek)

abnormální srdeční rytmus

modřiny, krvácení nebo bolest z katétru nebo místa podání injekce

reakce v místě podání injekce

modřiny

závratě, únava

nepříjemné pocity v oblasti hlavy

nadměrné pocení

onemocnění podobné chřipce

otok rtů

mravenčení nebo necitlivost rukou, nohou nebo úst

horečka

vyrážka

zvětšená slezina, což může vést k bolesti v horní části břicha nebo v levém rameni

zvracení

Chemoterapie

Informujte

okamžitě

svého

lékaře,

pokud se po podání chemoterapie objeví některý z následujících

nežádoucích účinků. Obvykle se vyskytují během prvních pár dnů a několika týdnů po podání

chemoterapie, ale mohou se také vyvinout mnohem později.

Velmi

časté:

(mohou postihovat více než 1 z 10 lidí)

Bolest v pravé horní části břicha pod žebry, zežloutnutí bělma očí nebo kůže, rychlý přírůstek

tělesné hmotnosti, otok paží, nohou a břicha a potíže s dýcháním. Mohou to být příznaky

závažného jaterního onemocnění nazývaného venookluzivní onemocnění.

Prodloužené krvácení nebo krvácení bez poranění, jako je krvácení z nosu, krvácení z dásní

nebo vaginální krvácení.

Další možné nežádoucí

účinky

Okamžitě sdělte svému lékaři, pokud se objeví závažné nežádoucí účinky.

Velmi

časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

nízká hladina červených a bílých krvinek, někdy s horečkou

zvýšení některých enzymů v krvi, což může naznačovat jaterní problémy

nízká hladina krevních destiček, což může snižovat schopnost srážení krve

neobvyklé vypadávání nebo řídnutí vlasů

bolest žaludku, zácpa, průjem

pocit na zvracení (nauzea), zvracení

horečka

bolestivost v ústech

zánět v krku

tmavé skvrny na kůži

bolest v oblasti konečníku

problémy se spánkem

snížení chuti k jídlu

bolest hlavy

únava

svědění kůže

bolestivost a otoky sliznice trávicího traktu (od dutiny ústní až po konečník)

Časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

život ohrožující zánětlivá odpověď na infekci spolu s nízkým počtem bílých krvinek

srdeční selhání

infekce, které mohou vyvolávat pocit horka, chladu nebo pocení

útvar na plicích

zvětšené břicho

zvětšená játra

potíže s dýcháním

bolest břicha

krvácení nebo modřiny

krev v moči

žloutnutí kůže a bělma očí

malé natržení výstelky konečníku

závratě nebo pocit nerovnováhy (jako by se točila místnost)

problémy s pamětí

úzkost

pozitivní test na aspergilózu (plicní onemocnění způsobené houbou)

změny a abnormality srdečního rytmu

bolest, včetně bolesti zad, kostí, kůže, končetin, konečníku nebo svalů

poševní kvasinková infekce

pálení žáhy

zánět žlučníku

žlučové kameny

kašel

abnormální chuť nebo ztráta chuti

obtížné polykání

otok obličeje

pocit chladu

přebytečná voda v těle

zánět nebo infekce vlasových folikulů

snížení rychlosti vzduchu odcházejícího z Vašich plic

nepříjemné pocity v žaludku s pocitem na zvracení a zvracením

zánět v trávicím traktu

onemocnění dásní

hemoroidy

škytavka

nízký krevní tlak

nízká tělesná teplota

nízká hladina kyslíku v krvi

bolest v ústech, hrdle nebo hrtanu (hlasivek)

nedostatek energie

nepravidelná menstruace

ztráta funkce nebo snížená funkce vaječníků nebo varlat

předčasná menopauza

skvrny na kůži s krvácením pod kůží

změna barvy kůže, kůže je skvrnitá nebo tmavší nebo světlejší než obvykle

tekutina v plicích nebo kolem plic

návaly horka

časté močení

suchá, svědící kůže

suché rty

vyrážka, někdy s lézemi nebo přítomností hnisu

zanícené kožní léze

oděrky/odřeniny kůže

poruchy potních žláz

transfuzní reakce

snížení tělesné hmotnosti

abnormální jaterní testy

zvýšená koncentrace hemoglobinu v buňkách

změny obsahu hořčíku, vápníku, draslíku, fosfátu, albuminu, bílkoviny, sodíku v krvi

zvýšené výsledky krevního testu na přítomnost zánětu

nadbytek kyseliny v těle neodstraněný ledvinami

zvýšení nebo snížení počtu bílých krvinek

nízký počet nezralých (nedostatečně vyvinutých) červených krvinek

zvýšení ženských hormonů

snížení hladiny testosteronu

Zynteglo

Většina nežádoucích účinků se vyskytuje během několika dnů nebo po několika dnech od léčby

přípravkem Zynteglo, ale mohou se objevit později. Okamžitě sdělte svému lékaři, pokud se objeví

závažné nežádoucí účinky.

Velmi

časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 lidí)

bolest břicha

Časté

nežádoucí

účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

nízká hladina krevních destiček, což může snižovat schopnost srážení krve

nízká hladina bílých krvinek

dušnost

bolest na hrudi, která není způsobena problémem se srdcem

návaly horka (zarudnutí a teplá kůže)

bolest nohou

Hlášení nežádoucích

účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení

nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět

k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak

přípravek

Zynteglo uchovávat

Tyto informace jsou určeny pouze pro lékaře.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek bude podán kvalifikovaným lékařem, je lékař odpovědný

za správné uchování léčivého přípravku před jeho použitím a během jeho používání, jakož i za jeho

správnou likvidaci.

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na vnějším štítku (vnějších

štítcích) nádoby a štítku (štítcích) infuzního vaku.

Uchovávejte při teplotě ≤ -140 °C po dobu až jednoho roku. Nerozmrazujte přípravek, dokud není

připraven k použití. Po rozmrazení uchovávejte při pokojové teplotě (20 °C – 25 °C) a použijte do 4

hodin.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované buňky. Nepoužitý léčivý přípravek musí být

zlikvidován v souladu s místními bezpečnostními pokyny pro nakládání s materiálem humánního

původu.

6.

Obsah balení a další informace

Co

přípravek

Zynteglo obsahuje

Léčivá látka přípravku Zynteglo se skládá z vlastních krevních kmenových buněk, které

obsahují funkční kopie genu pro beta-globin, který lze měřit v krvi. Koncentrace je 1,2–20×10

CD34

buněk (krevních kmenových buněk) na mililitr.

Dalšími složkami jsou roztok používaný k ochraně zmrazených buněk (CryoStor CS5) a chlorid

sodný. Viz bod 2, obsah sodíku.

Jak

přípravek

Zynteglo vypadá a co obsahuje toto balení

Zynteglo je čirá až mírně zakalená, bezbarvá až žlutá nebo růžová disperze buněk která je dodávána

v jednom nebo více průhledných infuzních vacích, z nichž každý je zabalen v transparentním pouzdru

uvnitř uzavřené kovové nádoby.

Vaše jméno a datum narození, stejně jako kódované informace identifikující Vás jako pacienta, jsou

vytištěny na každém infuzním vaku a každé kovové nádobě.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Stadsplateau 7

WTC Utrecht

3521AZ Utrecht

Nizozemsko

medinfo@bluebirdbio.com

Výrobce

Minaris Regenerative Medicine GmbH

Haidgraben 5

85521 Ottobrunn

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

Deutschland

bluebird bio (Germany) GmbH

Tel.: +49 (0) 893 803 7456 (0800 181 0702)

Italia

bluebird bio (Italy) S.r.l.

Tel.: +39 029 475 9755 (800 728 026)

Ελλάδα/

Κύπρος

bluebird bio Greece Single Member L.L.C.

Τηλ: +30 21 0300 5938

Nederland

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Tel.: +31 (0) 303 100 450

France

bluebird bio (France) SAS

Tel.: +33 (0) 1 85 14 97 89 (0800 914 510)

United Kingdom

bluebird bio (UK) Limited

Tel.: +44 (0) 207 660 0754

(0800-069-8046)

België/Belgique/Belgien,

България,

Česká

republika, Danmark, Eesti, España, Hrvatska,

Ireland, Ísland, Latvija, Lietuva,

Luxembourg/Luxemburg, Magyarország,

Malta, Norge, Österreich, Polska, Portugal,

România, Slovenija, Slovenská republika,

Suomi/Finland, Sverige

bluebird bio (Netherlands) B.V.

Tel / Tel / Tel / Tlf / Tel / Sími / Puh:

+31 (0) 303 100 450

medinfo@bluebirdbio.com

Tato

příbalová

informace byla naposledy revidována <{MM/RRRR}>

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmíněné schválení. Znamená to, že informace

o tomto přípravku budou přibývat. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok

vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby

aktualizována.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu, a na webových stránkách Státního ústavu

pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace

k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou

určeny

pouze pro zdravotnické pracovníky:

Přípravek Zynteglo je odesílán z výrobního zařízení do skladovacích prostor infuzního centra

v kryopřepravce, která může obsahovat více kovových kazet určených pro jednoho pacienta. Každá

kovová kazeta obsahuje jeden infuzní vak s přípravkem Zynteglo. Pacient může mít více infuzních

vaků. Infuzní vak (vaky) musí být uložen(y) uvnitř kovové kazety (kovových kazet), dokud nebude

přípravek připraven k rozmrazení a použití.

Potvrďte, zda je na infuzním vaku (infuzních vacích) vytištěn název Zynteglo. Potvrďte, že totožnost

pacienta odpovídá jedinečným informacím pacienta uvedeným na infuzním vaku (infuzních vacích) a

na kovové kazetě (kovových kazetách) před podáním infuze. Spočtěte všechny infuzní vaky

a potvrďte datum použitelnosti každého infuzního vaku pomocí doprovodného informačního listu

šarže.

Zkontrolujte každý infuzní vak před rozmrazením a infuzí, zda nedošlo k porušení jeho integrity.

Pokud je infuzní vak poškozen, postupujte podle místních pokynů pro nakládání s materiálem

humánního původu a okamžitě kontaktujte společnost bluebird bio.

Přípravek Zynteglo je určen výhradně k autolognímu použití.

Po pečlivém odstranění vnějšího kovového kontejneru rozmrazte každý infuzní vak na teplotu 37 °C

ve vodní lázni nebo v suché lázni po dobu přibližně 2–4 minut. Léčivý přípravek nenechejte rozehřát

příliš. Nenechávejte léčivý přípravek bez dozoru a neponořujte infuzní porty, pokud se rozmrazuje ve

vodní lázni. Po rozmrazení jemně promíchejte léčivý přípravek masírováním infuzního vaku, dokud

není veškerý obsah jednotný. Odkryjte sterilní port na infuzním vaku odtrhnutím ochranného obalu

zakrývajícího port. Zajistěte přístup do infuzního vaku s léčivým přípravkem a proveďte infuzi podle

místních standardních postupů podání pro podávání přípravků pro buněčnou terapii. Nepoužívejte

in-line krevní filtr nebo infuzní pumpu. Neprovádějte odběr vzorku, neupravuje ani neozařujte léčivý

přípravek.

Každý infuzní vak podávejte intravenózní infuzí po dobu kratší než 30 minut. Pokud je k dispozici

více než jeden infuzní vak, podejte každý infuzní vak kompletně předtím, než začnete rozmrazovat

a podávat v infuzi další vak.

Přípravek Zynteglo nesmí být znovu zmrazen. Infuzi podejte co nejdříve a ne více než 4 hodiny po

rozmrazení.

Propláchněte veškerý zbývající přípravek Zynteglo, který zůstal v infuzním vaku a ve všech

napojených hadičkách alespoň 50 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,9 %, aby se zajistilo,

že pacientovi bude podáno v infuzi co možná nejvíce buněk.

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky upravené krevní buňky. Mají být dodrženy místní pokyny

pro nakládání s materiálem humánního původu vztahující se na tento typ přípravků.

Zdravotničtí pracovníci, kteří manipulují s přípravkem Zynteglo, mají přijmout standardní opatření

(použití rukavic, ochranného oděvu a ochrany očí), aby se zabránilo potenciálnímu přenosu infekčních

chorob.

Pracovní povrchy a materiál, které byly potenciálně v kontaktu s přípravkem Zynteglo, musí být

dekontaminovány dezinfekčním prostředkem proti virům podle pokynů výrobce.

Přečtěte si celý dokument

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/205979/2019

EMEA/H/C/003691

Zynteglo (autologní CD34

+

buňky kódující β

A-T87Q

-

globinový gen)

Přehled pro přípravek Zynteglo a proč byl přípravek registrován v EU

Co je přípravek Zynteglo a k čemu se používá?

Zynteglo je léčivý přípravek, který se používá k léčbě poruchy krve známé jako beta-talasemie

u pacientů ve věku od 12 let, kteří potřebují pravidelné krevní transfuze.

Lidé s tímto genetickým onemocněním nedokáží vytvářet dostatek beta-globinu, což je složka

hemoglobinu (bílkoviny, která se nachází v červených krvinkách a přenáší v těle kyslík). V důsledku

toho mají tito pacienti nízké hladiny červených krvinek a potřebují časté krevní transfuze.

Přípravek Zynteglo se používá u pacientů, kterým beta-globin nechybí úplně a kteří jsou způsobilí

k transplantaci krevních buněk, ale pro něž není k dispozici vhodný dárce.

Beta-talasemie je vzácné onemocnění a přípravek Zynteglo byl stanoven dne 24. ledna 2013 jako

„léčivý přípravek pro vzácná onemocnění“. Další informace o tomto vzácném onemocnění naleznete

zde: ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu3121091

Léčivou látkou v přípravku Zynteglo jsou kmenové buňky, které byly odebrány pacientům a následně

geneticky modifikovány, aby obsahovaly funkční gen pro beta-globin.

Jak se přípravek Zynteglo používá?

Přípravek Zynteglo se vyrábí pro každého pacienta zvlášť, a to z kmenových buněk odebraných z jeho

krve. Smí se podat pouze pacientovi, pro kterého byl připraven. Podává se formou infuze (kapání do

žíly) a dávka závisí na tělesné hmotnosti pacienta.

Před podáním přípravku Zynteglo pacient podstoupí přípravnou chemoterapii za účelem vyčištění kostní

dřeně od postižených buněk.

Výdej přípravku Zynteglo je vázán na lékařský předpis. Přípravek musí být podán ve schváleném

zařízení, a to lékařem, který má zkušenostmi s transplantací kmenových buněk a s léčbou beta-

talasemie. Více informací o používání přípravku Zynteglo naleznete v příbalové informaci nebo se

obraťte na svého lékaře či lékárníka.

Zynteglo (autologní CD34+ buňky kódující βA-T87Q-globinový gen)

EMA/205979/2019

strana 2/3

Jak přípravek Zynteglo působí?

Přípravek Zynteglo se vyrábí tak, že kmenové buňky odebrané z krve pacienta jsou modifikovány

prostřednictvím viru, který přenáší funkční kopie beta-globinového genu do buněk. Když jsou tyto

modifikované buňky podány zpět pacientovi, jsou přepraveny krevním řečištěm do kostní dřeně, kde

začínají vytvářet zdravé červené krvinky, které produkují beta-globin. Očekává se, že účinky přípravku

Zynteglo přetrvají po celý život pacienta.

Jaké přínosy přípravku Zynteglo byly prokázány v průběhu studií?

Účinnost přípravku Zynteglo v rámci snižování nutnosti krevních transfuzí byla prokázána ve dvou

hlavních studiích u pacientů s beta-talasemií, kteří potřebovali pravidelné krevní transfuze. V těchto

studiích ze 14 pacientů, kterým beta-globin nechyběl úplně a kterým byl podáván přípravek Zynteglo,

vykazovalo 11 pacientů dostatečně vysokou hladinu červených krvinek, díky čemuž nepotřebovali

krevní transfuze po dobu minimálně jednoho roku po léčbě.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Zynteglo?

Přípravkem Zynteglo bylo dosud léčeno jen málo pacientů. Nejzávažnějším zaznamenaným

nežádoucím účinkem je trombocytopenie (nízké hladiny krevních destiček, což jsou složky krve, které

napomáhají jejímu srážení).

Přípravek Zynteglo nesmí užívat těhotné ani kojící ženy ani pacienti, kteří v minulosti podstoupili léčbu

genovou terapií (byl jim podán léčivý přípravek, který do těla dodává geny). Lékaři by měli zvážit, zda

pacienti mohou podstoupit požadovanou přípravnou léčbu, která je zapotřebí před podáním přípravku

Zynteglo.

Úplný seznam omezení je uveden v příbalové informaci.

Na základě čeho byl přípravek Zynteglo registrován v EU?

Beta-talasemie závislá na transfuzi je závažné onemocnění s omezenými možnostmi léčby. Ze studií

vyplynulo, že po jednorázové léčbě přípravkem Zynteglo většina pacientů již nepotřebuje krevní

transfuze za účelem zvýšení hladin funkčních červených krvinek. Znamená to, že u pacientů lze

zamezit nadměrnému hromadění železa, což je stav, ke kterému dochází při pravidelných transfuzích

a který sám o sobě vyžaduje léčbu.

Pokud jde o bezpečnost, existuje vzhledem k tomu, že přípravek Zynteglo se vyrábí pomocí viru,

možné teoretické riziko nádorového onemocnění způsobeného nezamýšlenými změnami v genetickém

materiálu. Žádný takový případ však nebyl dosud zaznamenán. Existuje rovněž potenciální riziko

krvácení, protože tento přípravek může způsobit snížení množství krevních destiček. Jsou však

zavedena opatření ke sledování těchto příhod, a to registr pacientů a dlouhodobá studie, jež má

posoudit dlouhodobé výsledky pacientů.

Přestože jsou v důsledku toho, že přípravkem bylo dosud léčeno jen málo pacientů a že neexistují

dlouhodobé údaje, informace o bezpečnosti přípravku omezené, Evropská agentura pro léčivé

přípravky rozhodla, že přínosy přípravku Zynteglo převyšují jeho rizika, a může tak být registrován

k použití v EU.

Přípravku Zynteglo byla udělena „podmíněná registrace“. Znamená to, že se očekávají další poznatky

o tomto léčivém přípravku, které je společnost povinna poskytnout. Evropská agentura pro léčivé

přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nové informace a tento přehled bude podle potřeby

aktualizován.

Zynteglo (autologní CD34+ buňky kódující βA-T87Q-globinový gen)

EMA/205979/2019

strana 3/3

Jaké informace o přípravku Zynteglo nebyly dosud předloženy?

Jelikož přípravku Zynteglo byla udělena podmíněná registrace, společnost, která přípravek Zynteglo

dodává na trh, předloží výsledky probíhajících studií, které mají podrobněji vyhodnotit účinnost

a bezpečnost tohoto přípravku.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Zynteglo?

Společnost, která přípravek Zynteglo dodává na trh, poskytne vzdělávací materiály zdravotnickým

pracovníkům, u nichž se očekává, že budou tento léčivý přípravek používat, obsahující informace

o bezpečnosti přípravku, včetně informací o potenciálních rizicích nádorového onemocnění a krvácení,

a o tom, jak by měl být podáván. Také pacienti obdrží příručku a kartičku, kterou by měli nosit

s sebou. Společnost navíc zajistí, aby byl léčivý přípravek podáván pouze ve schválených zařízeních.

Společnost rovněž poskytne údaje z registru pacientů léčených přípravkem Zynteglo za účelem

vyhodnocení jeho dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti, jakož i další údaje o testech použitých při

výrobě tohoto přípravku s cílem zajistit jeho kvalitu.

Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla rovněž zahrnuta doporučení a opatření pro

bezpečné a účinné používání přípravku Zynteglo, která by měla být dodržována zdravotnickými

pracovníky i pacienty.

Jako u všech léčivých přípravků jsou údaje o používání přípravku Zynteglo průběžně sledovány.

Nežádoucí účinky nahlášené v souvislosti s přípravkem Zynteglo jsou pečlivě hodnoceny a jsou učiněna

veškerá nezbytná opatření, aby bylo chráněno zdraví pacientů.

Další informace o přípravku Zynteglo

Další informace k přípravku Zynteglo jsou k dispozici na internetových stránkách agentury na

adrese: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/zynteglo

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace