ZINZIBET 50MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
HEMIHYDRÁT SITAGLIPTIN-TARTARÁTU (SITAGLIPTINI TARTRAS HEMIHYDRICUS)
Dostupné s:
Egis Pharmaceuticals PLC, Budapešť
ATC kód:
A10BH01
INN (Mezinárodní Name):
HEMIHYDRATE SITAGLIPTIN-TARTARÁTU (SITAGLIPTIN TARTRATE HEMIHYDRICUS)
Dávkování:
50MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
98; 56; 28
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
SITAGLIPTIN
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
18/ 021/17-C

Přečtěte si celý dokument

Stránka 1 z 5

Sp.zn. sukls18038/2017, sukls18040/2017, sukls18041/2017

Příbalová informace: informace pro pacienta

Zinzibet 25 mg

potahované tablety

Zinzibet 50 mg

potahované tablety

Zinzibet 100 mg

potahované tablety

sitagliptinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v

této příbalové informaci

Co je přípravek Zinzibet a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zinzibet užívat

Jak se přípravek Zinzibet užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Zinzibet uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Zinzibet a k

čemu se používá

Přípravek Zinzibet obsahuje léčivou látku sitagliptin, která patří do skupiny léků nazývaných

inhibitory DPP-4 (inhibitory dipeptidylpeptidázy-4), které u dospělých pacientů s cukrovkou 2. typu

snižují hladinu cukru v krvi.

Tento lék pomáhá zvyšovat hladiny inzulinu produkovaného po jídle a snižuje množství cukru

vytvářeného tělem.

Lékař Vám předepsal tento lék, aby pomohl tělu snížit hladinu cukru v krvi, kterou máte kvůli

cukrovce 2. typu příliš vysokou. Tento lék lze užívat samotný nebo v kombinaci s některými jinými

léky snižujícími hladinu cukru v krvi (inzulin, metformin, deriváty sulfonylmočoviny nebo glitazony),

které již můžete na cukrovku užívat spolu s plánovanou dietou a cvičením.

Co je cukrovka 2. typu?

Cukrovka 2. typu je onemocnění, při němž organismus nevytváří dostatečné množství inzulinu a

inzulin vytvořený organismem nepůsobí tak, jak by měl. Vaše tělo může vytvářet i příliš mnoho cukru.

V takovém případě dochází k hromadění cukru (glukosy) v krvi. Výsledkem mohou být závažné

zdravotní problémy jako onemocnění srdce, onemocnění ledvin, slepota a amputace.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zinzibet užívat

Neužívejte přípravek Zinzibet

jestliže jste alergický(á) na sitagliptin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření

Stránka 2 z 5

U pacientů léčených přípravkem Zinzibet byly hlášeny případy zánětu slinivky břišní (pankreatitidy)

(viz bod 4).

Pokud zaznamenáte puchýře na kůži, může se jednat o známku stavu nazývaného bulózní pemfigoid.

Lékař Vás může požádat, abyste přípravek Zinzibet přestal(a) užívat.

Sdělte svému lékaři, jestliže máte nebo jste měl(a):

onemocnění slinivky břišní (jako je zánět slinivky břišní (pankreatitida))

žlučníkové kameny, závislost na alkoholu nebo velmi vysokou hladinu triglyceridů (forma tuku)

v krvi. Tyto stavy mohou zvýšit riziko pankreatitidy (viz bod 4).

cukrovku 1. typu

diabetickou ketoacidózu (komplikace cukrovky s vysokou hladinou cukru v krvi, rychlou

ztrátou hmotnosti, nevolností nebo zvracením)

jakékoli dřívější i současné problémy s ledvinami

alergické reakce na přípravek Zinzibet (viz bod 4)

Není pravděpodobné, že by tento lék způsoboval nízkou hladinu cukru v krvi, protože pokud je

hladina cukru nízká, tento lék nepracuje. Pokud se však tento lék používá v kombinaci s lékem ze

skupiny derivátů sulfonylmočoviny nebo inzulinem, může se u Vás nízká hladina cukru v krvi

(hypoglykemie) objevit. Lékař Vám může dávku léku ze skupiny derivátů sulfonylmočoviny nebo

inzulinu snížit.

Děti a dospívající

Děti a dospívající mladší 18 let tento lék nesmějí užívat. Není známo, zda je tento lék u dětí a

dospívajících mladších 18 let bezpečný a účinný.

Další léčivé přípravky a přípravek Zinzibet

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Svého lékaře informujte, zejména pokud užíváte digoxin (léčivo užívané k léčbě nepravidelného

srdečního rytmu a jiných srdečních problémů). Pokud digoxin užíváte s přípravkem Zinzibet, může

být potřeba kontrolovat jeho hladinu v krvi.

Těhotenství a kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Tento lék nesmíte

v těhotenství užívat.

Není známo, zda tento lék přechází do mateřského mléka. Jestliže kojíte nebo kojení plánujete,

nesmíte tento lék užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Tento lék nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly však

hlášeny závratě a ospalost, což může mít na schopnost řídit a obsluhovat stroje vliv.

Užívání tohoto léku v kombinaci s léky nazývanými deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem

může vést k hypoglykemii (snížená hladina cukru v krvi), která může mít vliv na schopnost řídit nebo

pracovat bez bezpečné opory.

3.

Jak se přípravek Zinzibet užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá doporučená dávka je:

Stránka 3 z 5

jedna 100mg potahovaná tableta

užívána jednou denně

užívána ústy

Pokud máte problémy s ledvinami, může Vám lékař předepsat nižší dávku (jako např. 25 mg nebo

50 mg). Tento lék můžete užívat s jídlem a pitím nebo bez nich.

Váš lékař Vám může předepsat tento lék samotný nebo spolu s některými dalšími léky snižujícími

hladinu cukru v krvi.

Dieta a cvičení mohou pomoci Vašemu tělu zlepšit využívání cukru v krvi. Je důležité, abyste v dietě a

cvičení, které Vám doporučil Váš lékař, pokračoval(a) i během užívání přípravku Zinzibet.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Zinzibet, než jste měl(a)

Jestliže si vezmete větší než předepsanou dávku tohoto léku, okamžitě vyhledejte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek

Zinzibet

Jestliže si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji, jakmile si to uvědomíte. Pokud si vzpomenete až před

další dávkou, zapomenutou dávku vynechejte a vraťte se k pravidelnému užívání. Nezdvojnásobujte

následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Zinzibet

Tento lék užívejte tak dlouho, jak Vám jej lékař bude předepisovat, aby Vám pomáhal zvládat hladinu

cukru v krvi. Bez předchozí porady s lékařem byste tento lék neměl(a) vysazovat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Přípravek Zinzibet PŘESTAŇTE užívat a okamžitě kontaktujte lékaře, jestliže zaznamenáte některý

z následujících závažných nežádoucích účinků:

Silné a přetrvávající bolesti břicha (v oblasti žaludku), které mohou vystřelovat do zad,

s nevolností a zvracením nebo bez nich, protože se může jednat o známky zánětu slinivky břišní

(pankreatitidy).

Jestliže máte závažnou alergickou reakci (četnost není známa) zahrnující vyrážku, kopřivku, puchýře

na kůži/olupování kůže a otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, který může způsobovat potíže s dýcháním

nebo polykáním, přestaňte tento přípravek užívat a ihned zavolejte svému lékaři. Váš lékař Vám může

předepsat lék k léčbě alergické reakce a jiný lék na cukrovku.

U některých pacientů se po přidání sitagliptinu k metforminu vyskytly následující nežádoucí účinky:

časté (mohou postihovat až 1 z 10 osob): nízká hladina cukru v krvi, nevolnost, plynatost, zvracení

méně časté (mohou postihovat až 1 ze 100 osob): bolesti žaludku, průjem, zácpa, ospalost

U některých pacientů se po zahájení užívání kombinace sitagliptinu a metforminu objevily různé

druhy žaludečních potíží (četnost je uváděna jako častá).

U některých pacientů užívajících sitagliptin spolu s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem se

vyskytly následující nežádoucí účinky:

velmi časté (mohou postihovat více než 1 z 10 osob): nízká hladina cukru v krvi

časté: zácpa

Stránka 4 z 5

U některých pacientů užívajících sitagliptin a pioglitazon se vyskytly následující nežádoucí účinky:

časté: plynatost, otok rukou nebo nohou

U některých pacientů se během užívání sitagliptinu v kombinaci s pioglitazonem a metforminem

vyskytly následující nežádoucí účinky:

časté: otok rukou nebo nohou

U některých pacientů se během užívání sitagliptinu v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez

něj) vyskytly následující nežádoucí účinky:

časté: chřipka

méně časté: sucho v ústech

U některých pacientů užívajících v klinických studiích sitagliptin samotný nebo po uvedení na trh

užívajících sitagliptin samotný a/nebo v kombinaci s jinými léky proti cukrovce se vyskytly

následující nežádoucí účinky:

časté: nízká hladina cukru v krvi, bolesti hlavy, infekce horních cest dýchacích, ucpaný nos nebo

výtok z nosu a bolesti v krku, osteoartritida, bolesti rukou nebo nohou

méně časté: závratě, zácpa, svědění

četnost není známa: problémy s ledvinami (někdy vyžadující dialýzu), zvracení, bolesti kloubů, bolesti

svalů, bolesti zad, intersticiální plicní nemoc, bulózní pemfigoid (typ puchýře kůže)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této

příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Zinzibet uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na blistru a krabičce za „EXP“.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Zinzibet obsahuje

Léčivou látkou je sitagliptinum.

Zinzibet 25 mg: Jedna potahovaná tableta (tableta) obsahuje sitagliptini tartras hemihydricus

34,76 mg odpovídající sitagliptinum 25 mg.

Zinzibet 50 mg: Jedna potahovaná tableta (tableta) obsahuje sitagliptini tartras hemihydricus

Stránka 5 z 5

69,52 mg odpovídající sitagliptinum 50 mg.

Zinzibet 100 mg: Jedna potahovaná tableta (tableta) obsahuje sitagliptini tartras hemihydricus

139,04 mg odpovídající sitagliptinum 100 mg.

Pomocnými látkami jsou:

V jádru tablety: mikrokrystalická celulosa, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, sodná sůl

kroskarmelosy, magnesium-stearát, natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety obsahuje: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, makrogol 3350, mastek,

oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172).

Jak

přípravek Zinzibet vypadá a co obsahuje toto balení

Zinzibet 25 mg: Kulatá, růžová potahovaná tableta o průměru 6 mm, na jedné straně označená „25“.

Zinzibet 50 mg: Kulatá, světle béžová potahovaná tableta o průměru 8 mm, na jedné straně označená

„50“.

Zinzibet 100 mg: Kulatá, béžová potahovaná tableta o průměru 10 mm, na jedné straně označená

„100“.

Blistry (PVC/PVDC a hliník).

Balení po 28, 56, nebo 98 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobce

Recipharm Fontaine

Rue des Prés Potets

21121 Fontaine-Lès-Dijon

Francie

Tento léčivý přípravek je registrován v

členských státech EHP pod následujícími názvy:

Bulharsko

Zinzibet 25 mg, 50 mg, 100 mg film-coated tablets

Česká republika

Zinzibet

Polsko

Jolistol

Rumunsko

Zinzibet 25 mg, 50 mg, 100 mg comprimate filmate

Slovenská republika

Zinzibet 25 mg, 50 mg, 100 mg filmom obalené tablety

Velká Británie

Sitagliptine 25 mg, 50 mg and 100 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

17. 10. 2018

Přečtěte si celý dokument

Stránka 1 z 16

Sp.zn. sukls18038/2017, sukls18040/2017, sukls18041/2017

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zinzibet 25 mg potahované tablety

Zinzibet 50 mg potahované tablety

Zinzibet 100 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zinzibet 25 mg: Jedna tableta obsahuje sitagliptini tartras hemihydricus 34,76 mg odpovídající

sitagliptinum 25 mg.

Zinzibet 50 mg: Jedna tableta obsahuje sitagliptini tartras hemihydricus 69,52 mg odpovídající

sitagliptinum 50 mg.

Zinzibet 100 mg: Jedna tableta obsahuje sitagliptini tartras hemihydricus 139,04 mg odpovídající

sitagliptinum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Zinzibet 25 mg: Kulatá, růžová potahovaná tableta o průměru 6 mm, na jedné straně označená „25“.

Zinzibet 50 mg: Kulatá, světle béžová potahovaná tableta o průměru 8 mm, na jedné straně označená

„50“.

Zinzibet 100 mg: Kulatá, béžová potahovaná tableta o průměru 10 mm, na jedné straně označená

„100“.

4.

KLINICKÉ ÚD

AJE

4.1

Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitus 2. typu je přípravek Zinzibet indikován ke zlepšení kontroly

glykemie:

v monoterapii

u pacientů, u kterých úprava stravy a cvičení samotné neposkytují dostatečnou kontrolu

glykemie a u kterých metformin není vhodný v důsledku kontraindikací nebo nesnášenlivosti.

v dvojkombinační perorální terapii v kombinaci

s metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání metforminu

samotného nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

s derivátem sulfonylmočoviny v případech, kdy úprava stravy a cvičení při současném užívání

maximální tolerované dávky derivátu sulfonylmočoviny samotného nezajistí dostatečnou

úpravu glykemie a kdy je metformin nevhodný kvůli kontraindikacím nebo nesnášenlivosti.

Stránka 2 z 16

s agonistou receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem gama (PPAR

) (tj.

thiazolidindionem), kdy použití agonisty PPAR

je vhodné a kdy úprava stravy a cvičení plus

agonista PPAR

samotné neposkytují dostatečnou kontrolu glykemie.

v trojkombinační perorální terapii v kombinaci

s derivátem sulfonylmočoviny a metforminem v případech, kdy úprava stravy a cvičení

při dvojkombinační terapii těmito léčivými přípravky nezajistí dostatečnou úpravu glykemie.

s agonistou PPAR

a metforminem, kdy použití agonisty PPAR

je vhodné a kdy úprava stravy

a cvičení plus dvojkombinační terapie těmito léčivými přípravky neposkytuje dostatečnou

kontrolu glykemie.

Přípravek Zinzibet je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (s metforminem

nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulinu neposkytují odpovídající

kontrolu glykemie.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka je 100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud se používá v kombinaci s metforminem a/nebo

agonistou PPAR

, je nutno zachovat dávku metforminu a/nebo agonisty PPAR

a přípravek Zinzibet

podávat souběžně.

Jestliže je přípravek Zinzibet užíván v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem, pak

je možné zvážit nižší dávku derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko

hypoglykemie (viz bod 4.4).

Při vynechání dávky přípravku Zinzibet je třeba ji užít co nejdříve po tom, co si to pacient uvědomí.

V jeden den se nesmí užít dvojitá dávka.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky

použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [Cl

50 ml/min) není nutno

dávku upravovat.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (Cl

≥30 až <50 ml/min) je dávka přípravku

Zinzibet 50 mg jednou denně.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Cl

<30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním

ledvin (ESRD) vyžadujícím hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu je dávka přípravku Zinzibet 25 mg

jednou denně. Léčbu lze podávat bez ohledu na načasování dialýzy.

Protože dávka se s ohledem na funkci ledvin upravuje, doporučuje se před zahájením a pravidelně

v průběhu léčby přípravkem Zinzibet vyšetření funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutno dávkování nijak upravovat.

Podávání přípravku Zinzibet pacientům s těžkou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno a je třeba

opatrnost (viz bod 5.2).

Stránka 3 z 16

Protože sitagliptin je však primárně eliminován ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha

funkce jater ovlivňovala farmakokinetiku sitagliptinu.

Starší

pacienti

Dávku není nutno podle věku nijak upravovat.

Pediatrická

populace

Bezpečnost a účinnost sitagliptinu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Zinzibet lze užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou

v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně

Přípravek Zinzibet se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu nebo používat k léčbě diabetické

ketoacidózy.

Akutní pankreatitida

Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno

poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha.

Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně

byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.

V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Zinzibet a další potenciálně podezřelé léčivé

přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Zinzibet nesmí být znovu

nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Hypoglykemie při kombinovaném podávání s jinými antidiabetiky

V klinických hodnoceních sitagliptinu jako monoterapie a jako součásti kombinované léčby

s léčivými přípravky, o nichž není známo, že by jejich podávání vedlo k hypoglykemii (tj. metformin

a/nebo agonista PPAR

), byla četnost hlášených hypoglykemií navozených sitagliptinem podobná

četnostem u pacientů užívajících placebo. Hypoglykemie byla pozorována, pokud byl sitagliptin

používán v kombinaci s inzulinem nebo derivátem sulfonylmočoviny. Ke snížení rizika hypoglykemie

lze tudíž zvážit podávání nižších dávek derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Sitagliptin se vylučuje ledvinami. K dosažení obdobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako

u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a

u pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří vyžadují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu,

doporučuje nižší dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Při zvažování použití sitagliptinu v kombinaci s jiným antidiabetikem je nutno zkontrolovat podmínky

použití takového antidiabetika u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Hypersenzitivní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní

reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevens-

Johnsonova syndromu. Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby,

několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci,

užívání přípravku Zinzibet je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a

Stránka 4 z 16

zahájit jinou léčbu diabetu.

Bulózní pemfigoid

U pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu byl po registraci hlášen bulózní

pemfigoid. Při podezření na bulózní pemfigoid je nutno přípravek Zinzibet vysadit.

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sitagliptin

Dále popsané klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při podávání

sitagliptinu je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně enzym

CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus včetně cesty

CYP3A4 v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli

v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo terminálním

onemocněním ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že účinné inhibitory CYP3A4 (např.

ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin

nebo ESRD mohly farmakokinetiku sitagliptinu změnit. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 v souboru

pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem pro p-glykoprotein a transportér

organických aniontů – 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován

probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Současné

podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Metformin: současné opakované podávání metforminu v dávce 1000 mg dvakrát denně spolu se

sitagliptinem v dávce 50 mg dvakrát denně nevedlo u pacientů s diabetem 2. typu k významné změně

farmakokinetiky sitagliptinu.

Cyklosporin: byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je účinným

inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné

100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC

sitagliptinu přibližně o 29 % a C

sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice

sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance

sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu významné interakce nepředpokládají.

Účinky sitagliptinu na jiné léčivé přípravky

Digoxin: sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu

v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dnů se hodnota AUC digoxinu

v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota C

v plazmě v průměru o 18 %. Úprava dávky

digoxinu se nedoporučuje. Pacienti s rizikem toxicity digoxinu by však měli být sledováni, pokud se

sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450. V klinických

studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu,

simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy

velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým

kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným

inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou odpovídající údaje. Studie se zvířaty prokázaly

reprodukční toxicitu při vysokých dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Stránka 5 z 16

Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se přípravek Zinzibet nesmí během

těhotenství užívat.

Kojení

Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Studie se zvířaty vylučování sitagliptinu

do mateřského mléka prokázaly. Během kojení se přípravek Zinzibet nesmí užívat.

Fertilita

Údaje získané z experimentů na zvířatech nenaznačují žádné účinky léčby sitagliptinem na fertilitu

samců ani samic. Údaje týkající se lidí nejsou k dispozici.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zinzibet nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při

řízení nebo obsluze strojů by však mělo být přihlédnuto k tomu, že byly hlášeny závratě a ospalost.

Kromě toho musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie, pokud se přípravek Zinzibet

používá v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo s inzulinem.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci

s derivátem sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie (4,7 až 13,8 % u derivátů

sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinu) (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny dále (tabulka 1) podle třídy orgánových systémů a četnosti výskytu.

Četnosti výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté

(≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) a není známo

(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1.

Četnosti

výskytu nežádoucích účinků zjištěných v

placebem kontrolovaných

klinických studiích se sitagliptinem v

monoterapii a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek

Četnost nežádoucího účinku

Poruchy imunitního systému

hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických

reakcí

Není známo

Poruchy metabolismu a výživy

hypoglykemie

Časté

Poruchy nervového systému

bolesti hlavy

Časté

závratě

Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

intersticiální plicní nemoc

Není známo

Gastrointestinální poruchy

zácpa

Méně časté

zvracení

Není známo

akutní pankreatitida

,‡

Není známo

Stránka 6 z 16

Nežádoucí účinek

Četnost nežádoucího účinku

fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující

pankreatitida

Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně

svědění

Méně časté

angioedém

Není známo

vyrážka

Není známo

kopřivka

Není známo

kožní vaskulitida

Není známo

exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova

syndromu

Není známo

bulózní pemfigoid

Není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové

tkáně

artralgie

Není známo

myalgie

Není známo

bolesti zad

Není známo

artropatie

Není známo

Poruchy ledvin a močových cest

porucha funkce ledvin

Není známo

akutní selhání ledvin

Není známo

Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.

Viz bod 4.4.

Viz níže

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kromě výše uvedených nežádoucích účinků souvisejících s léčivem, nežádoucí účinky hlášené bez

ohledu na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň u 5 % pacientů léčených

sitagliptinem nebo častěji zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další

nežádoucí účinky hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u

pacientů léčených sitagliptinem (nedosahující 5% hranici, ale objevující se s četností vyšší o více než

0,5 % u sitagliptinu než v kontrolní skupině) zahrnovaly osteoartritidu a bolesti končetin.

Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu

s jinými antidiabetickými léčivými přípravky než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto

nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v kombinaci s deriváty

sulfonylmočoviny a metforminem), chřipku (časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez

něj)), nevolnost a zvracení (časté v kombinaci s metforminem), nadýmání (časté v kombinaci

s metforminem nebo pioglitazonem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny a

metforminem), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem nebo v kombinaci s pioglitazonem

a metforminem), somnolenci a průjem (méně časté v kombinaci s metforminem) a sucho v ústech

(méně časté v kombinaci s inzulinem (s metforminem nebo bez něj)).

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala

v populaci všech zařazených subjektů 7332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně

(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥30 a <50 ml/min/1,73 m

) a 7339 pacientů

léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě cílící na dosažení

regionálních standardů HbA

a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných

nežádoucích příhod byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin

Stránka 7 z 16

a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem

a 2,5 % u pacientů s placebem; mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo

derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem a

0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy, potvrzených posouzením, byla 0,3 % u

pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až

800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální

prodloužení QTc, jež se nepovažuje za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických

studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do

600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až

28 dnů pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit

nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení

elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.

Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy

z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší

dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4),

ATC kód: A10BH01.

Mechanismus účinku

Zinzibet patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl peptidázy

4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být

zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony

včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukose dependentního

inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich koncentrace se

v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické

regulaci glukosové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukosy v krvi zvyšují

GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými

signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že

podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukosu a podporuje

biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukosy

tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace

glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukosy játry

s výsledným poklesem koncentrace glukosy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukose, a to

tak, že při nízkých koncentracích glukosy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování

Stránka 8 z 16

sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování

inzulinu je zesílena při vzestupu glukosy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje

negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován

enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.

Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické

koncentrace aktivních forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin aktivních inkretinů zvyšuje sitagliptin

uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukosy. U diabetiků

2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám

hemoglobinu A

(HbA

) a nižším koncentracím glukosy nalačno i po jídle. Glukoso

dependentní

mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, která zvyšuje

sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukosy, a může tak u pacientů s diabetem mellitus 2. typu

i u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem

enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a

DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního

GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou

měrou.

Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1.

Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě (viz

tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii.

Podávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné

trvající 18 týdnů a druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA

koncentrací glukosy v plazmě nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukosy 2 hodiny po jídle

(PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo pozorováno zlepšení hodnot zástupných ukazatelů funkce

beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a

měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým odběrem vzorků (frequently

sampled

meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako

u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti

výchozí hodnotě, a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a

jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání

s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání

s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V těchto studiích byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem incidence hlášených

hyperglykemií podobná.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti

sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu

v kombinaci s metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu

a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem

zaznamenali v porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost

sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání

sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.

Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání

s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených

sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Stránka 9 z 16

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost

sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)

s metforminem nebo bez něj (nejméně 1500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla

průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin

(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu

poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně

výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát

denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání

s každou z terapií samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u

kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného

nebo u placeba; u pacientů na sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami

k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA

1c

v

placebem kontrolovaných studiích monoterapie a

kombinované

léčby*

Studie

Střední

hodnota

výchozí hladiny

HbA

1c

(%)

Střední

hodnota změny

oproti výchozí

hladině HbA

1c

(%)

Dle placeba

korigovaná střední

hodnota změny HbA

1c

(%)

(95% interval

spolehlivosti)

Studie monoterapie

Sitagliptin 100 mg jednou denně

(N = 193)

-0,5

-0,6

(-0,8, -0,4)

Sitagliptin 100 mg jednou denně

(N = 229)

-0,6

-0,8

(-1,0, -0,6)

Studie kombinované léčby

Sitagliptin 100 mg jednou denně

přidaný ke stávající léčbě

metforminem

(N = 453)

-0,7

-0,7

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg jednou denně

přidaný ke stávající léčbě

pioglitazonem

(N = 163)

-0,9

-0,7

(-0,9, -0,5)

Sitagliptin 100 mg jednou denně

přidaný ke stávající léčbě

glimepiridem

(N = 102)

-0,3

-0,6

(-0,8, -0,3)

Sitagliptin 100 mg jednou denně

přidaný ke stávající léčbě

glimepiridem + metforminem

(N = 115)

-0,6

-0,9

(-1,1, -0,7)

Sitagliptin 100 mg jednou denně

přidán ke stávající léčbě

pioglitazonem + metforminem

(N = 152)

-1,2

-0,7

(-1,0, -0,5)

Stránka 10 z 16

Studie

Střední

hodnota

výchozí hladiny

HbA

1c

(%)

Střední

hodnota změny

oproti výchozí

hladině HbA

1c

(%)

Dle placeba

korigovaná střední

hodnota změny HbA

1c

(%)

(95% interval

spolehlivosti)

Zahajovací léčba (dvakrát denně)

sitagliptin 50 mg + metformin

500 mg

(N = 183)

-1,4

-1,6

(-1,8, -1,3)

Zahajovací léčba (dvakrát denně)

sitagliptin 50 mg + metformin

1 000 mg

(N = 178)

-1,9

-2,1

(-2,3, -1,8)

Sitagliptin 100 mg jednou denně

přidán ke stávající léčbě inzulinem

(+/- metformin)

(N = 305)

-0,6

-0,6

‡,

(-0,7, -0,4)

* Populace všech léčených pacientů (analýza všech léčených pacientů (intention-to-treat analysis)).

Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před

antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.

p<0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.

(%) v 18. týdnu.

(%) ve 24. týdnu.

(%) ve 26. týdnu.

Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při

Návštěvě 1 (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo

dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a

inzulinu) nebyly významné (p>0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení

účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání

s metforminem (N = 522) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a

cvičení a neléčených antidiabetiky (neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky

metforminu byla přibližně 1900 mg za den. Snížení HbA

ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 %

bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu ‒ Per

Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za

související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů

léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná

(sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné hmotnosti

z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo

glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených

metforminem v monoterapii byl při snižování HbA

sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota

použité dávky glipizidu ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den, přičemž přibližně

40 % pacientů vyžadovalo dávku glipizidu

5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu

kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení

sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím

hodnotám, zatímco u pacientů léčených glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti

(-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a

uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence

hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než ve skupině léčené

glipizidem (32,0 %).

Stránka 11 z 16

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit

inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu

glargin s metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie.

Výchozí hodnota HbA

byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli

instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukosy nalačno získaných

z testů krve odebrané z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů

léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA

u pacientů

léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 %

u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 %

[95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených

sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a 36,8 % u pacientů léčených placebem a

inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů

ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %).

Ve výskytu závažné hypoglykemie nebyl zjištěn žádný rozdíl.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající

sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie

zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární

filtrace <50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA

-0,76 % u

sitagliptinu a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol

Analysis)). V této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou

denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální

funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší,

než ve skupině léčené glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud

jde o změnu výchozí tělesné hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až

20 mg/den byla provedena u 129 pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří byli na dialýze.

Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA

-0,72 % u sitagliptinu a -0,87 %

u glipizidu. V této studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně

obecně podobný profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí

ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %;

glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin

(clearance kreatininu <50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo

50 mg jednou denně obecně podobná jako u placeba. Navíc byly po 12 týdnech střední hodnoty

snížení HbA

(sitagliptin -0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo

-3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz

bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14671 pacientů s HbA

≥6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin

(7332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥30

a <50 ml/min/1,73 m

) nebo placebo (7339 pacientů) navíc k běžné léčbě cílící na regionální

standardy HbA

a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR <30 ml/min/1,73 m

studie být zařazeni nemohli. Populace zařazená do studie zahrnovala 2004 pacientů ve věku ≥75 let a

3324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR <60 ml/min/1,73 m

V průběhu studie byla celková odhadovaná střední hodnota rozdílu v HbA

mezi skupinami se

sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% interval spolehlivosti (-0,32; -0,27), p<0,001.

Primárním kardiovaskulárním kritériem hodnocení byl komplex prvního výskytu kardiovaskulárního

úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace v důsledku

nestabilní anginy pectoris. Sekundární kardiovaskulární kritéria hodnocení zahrnovala první výskyt

Stránka 12 z 16

kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody;

první výskyt jednotlivých složek primárního složeného kritéria hodnocení; úmrtí z jakékoli příčiny a

hospitalizaci v důsledku městnavého srdečního selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání

s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitus 2. typu riziko závažných

kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (tabulka 3).

Tabulka 3:

Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a

klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg

Placebo

Poměr rizik

(95% CI)

Hodnota

p

N (%)

Incidence

na

100 pacient

o-

roků*

N (%)

Incidence

na

100 pacient

o-

roků*

Analýza populace všech zařazených pacientů

Počet pacientů

7332

7339

Primární složený cíl

(Kardiovaskulární úmrtí, nefatální

infarkt myokardu, nefatální cévní

mozková příhoda nebo hospitalizace

pro nestabilní anginu pectoris)

839 (11,4)

851 (11,6)

0,98 (0,89-

1,08)

<0,001

Sekundární složený cíl

(Kardiovaskulární úmrtí, nefatální

infarkt myokardu nebo nefatální

cévní mozková příhoda)

745 (10,2)

746 (10,2)

0,99 (0,89–

1,10)

<0,001

Sekundární příhody

Kardiovaskulární úmrtí

380 (5,2)

366 (5,0)

1,03

(0,89‒1.19)

0,711

Každý infarkt myokardu (fatální i

nefatální)

300 (4,1)

316 (4,3)

0,95 (0,81–

1,11)

0,487

Každá cévní mozková příhoda

(fatální i nefatální)

178 (2,4)

183 (2,5)

0,97 (0,79–

1,19)

0,760

Hospitalizace pro nestabilní anginu

pectoris

116 (1,6)

129 (1,8)

0,90 (0,70–

1,16)

0,419

Úmrtí z jakékoli příčiny

547 (7,5)

537 (7,3)

1,01 (0,90–

1,14)

0,875

Hospitalizace pro srdeční selhání‡

228 (3,1)

229 (3,1)

1,00 (0,83–

1,20)

0,983

* Incidence na 100 paciento-roků se vypočítá jako 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou

během určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).

Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složená kritéria hodnocení odpovídají

hodnoty p testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechna ostatní

kritéria hodnocení odpovídají hodnoty p testu rozdílů v poměru rizik.

Analýza hospitalizace v důsledku srdečního selhání byla upravena podle anamnézy srdečního

selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky uložila povinnost předložit výsledky studií provedených se

sitagliptinem u jednoho nebo více podsouborů pediatrické populace s diabetem mellitus 2. typu

Stránka 13 z 16

(ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům se sitagliptin rychle vstřebával, přičemž

s vrcholem plazmatické koncentrace (medián T

) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC

sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM

hod, C

bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost

sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá

na farmakokinetiku vliv, lze přípravek Zinzibet užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro C

24hod

rostlo rychleji než hodnota dávky a C

24hod

rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce

Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce

sitagliptinu zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na

bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace

Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolismus představuje méně

důležitou cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [

C] sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě

metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se,

že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že

hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním

CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem izoenzymů cytochromu P CYP3A4, 2C8, 2C9,

2D6, 1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace

Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [

C] sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se

přibližně 100 % podané radioaktivity vyloučilo během jednoho týdne stolicí (13 %) nebo močí

(87 %). Zdánlivý terminální poločas t

po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně

12,4 hodiny. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance

byla přibližně 350 ml/min.

K eliminaci sitagliptinu dochází primárně renálné exkrecí, která zahrnuje aktivní tubulární sekreci.

Sitagliptin je substrátem lidského transportéru organických aniontů 3 (human organic anion

transporter-3, hOAT-3), který se může na vylučování sitagliptinu ledvinami podílet. Klinický význam

hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu,

který se na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami může podílet rovněž. Cyklosporin,

který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami nesnižoval.

Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2, ani OAT1, ani PEPT1/2. In vitro sitagliptin neinhibuje

OAT3 (IC50 = 160 μM) ani p-glykoprotein (až do 250 μM), které zprostředkovávají transport

v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích. V klinické studii měl sitagliptin malý vliv

na plazmatické koncentrace digoxinu, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem

p-glykoproteinu.

Skupiny pacientů

Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně

podobná.

Porucha funkce ledvin

Stránka 14 z 16

Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené

dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání

s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s poruchou funkce ledvin

klasifikovanou podle clearance kreatininu jako mírnou (50 až <80 ml/min), středně těžkou (30 až

<50 ml/min) a těžkou (<30 ml/min) i hemodialyzovaní pacienti s terminálním onemocněním ledvin

(ESRD).

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin nedošlo ve srovnání s normálními zdravými kontrolními

jedinci ke klinicky významnému vzestupu plazmatické koncentrace sitagliptinu. Ve srovnání

s normálními zdravými kontrolními jedinci bylo u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin

pozorováno přibližně dvojnásobné a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a u

hemodialyzovaných pacientů s ESRD přibližně čtyřnásobné zvýšení zvýšení hodnoty AUC

sitagliptinu v plazmě. Sitagliptin se z organismu hemodialýzou odstraňoval menší měrou (13,5 %

během 3 až 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky). K dosažení plazmatických

koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů se středně těžkou a

těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů s terminálním onemocněním ledvin, kteří vyžadují

dialýzu, doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre

9) není nutno

dávku přípravku Zinzibet upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre

>9) nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně

ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak

ovlivňovala.

Starší

pacienti

Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I

a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími

jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu,

přibližně o 19 %.

Pediatričtí pacienti

Studie s přípravkem Zinzibet u pediatrických pacientů nebyly provedeny.

Další skupiny pacientů

Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není

nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy

farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na

farmakokinetiku sitagliptinu žádný klinicky významný vliv.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

U hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší, než je expozice u člověka, byla pozorována

renální a hepatická toxicita, přičemž při 19násobné expozici dosahované u člověka nebyl zjištěn

žádný účinek. Při expozici 67krát vyšší, než je hodnota v klinické praxi, byl u potkanů pozorován

abnormální vývoj řezáků; na základě 14týdenní studie byla ohledně tohoto nálezu hladina bez účinku

zjištěna při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. U psů byly při

expozici přibližně 23násobně vyšší, než v klinické praxi pozorované přechodné fyzické známky

v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenou tlamou,

slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj. Navíc při dávkách

vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší, než je expozice u člověka, prokázalo

histologické vyšetření velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Hladina s žádným

účinkem v tomto smyslu byla zjištěna při expozici 6krát vyšší, než je hodnota expozice v klinické

praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin

Stránka 15 z 16

kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů

při systémové expozici 58krát vyšší, než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů

hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů

nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému

bezpečnostnímu odstupu (19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny

pro člověka považovány za významné.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné

nežádoucí účinky na plodnost.

Ve studii pre/postnatálního vývoje u potkanů nebyly žádné nežádoucí účinky sitagliptinu prokázány.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,

hypoplastická nebo zvlněná žebra) související s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni

systémové expozice 29krát vyšší, než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek

pozorována při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému

bezpečnostnímu odstupu uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci nesvědčí.

Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulosa

dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého

sodná sůl kroskarmelosy

magnesium-stearát

natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:

Zinzibet 25 mg: Opadry II 85F230012 oranžová obsahující:

Zinzibet 50 mg: Opadry II 85F270026 béžová obsahující:

Zinzibet 100 mg: Opadry II 85F230079 oranžová obsahující:

částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol

oxid titaničitý (E 171)

makrogol 3350

mastek

žlutý oxid železitý (E 172)

červený oxid železitý (E 172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Stránka 16 z 16

Blistry (PVC/PVDC a hliník). Balení po 28, 56, nebo 98 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zinzibet 25 mg: 17/020/17-C

Zinzibet 50 mg: 17/021/17-C

Zinzibet 100 mg: 17/022/17-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Zinzibet 25 mg: 17. 10. 2018

Zinzibet 50 mg: 17. 10. 2018

Zinzibet 100 mg: 17. 10. 2018

10.

DATUM REVIZE TEXTU

17. 10. 2018

11.

DOZIMETRIE

Neuplatňuje se.

12.

NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Neuplatňuje se.

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace