ZETOVAR 10MG/20MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
TRIHYDRÁT VÁPENATÉ SOLI ATORVASTATINU (ATORVASTATINUM CALCICUM TRIHYDRICUM) ; EZETIMIB (EZETIMIBUM)
Dostupné s:
Zentiva, k.s., Praha
ATC kód:
C10BA05
INN (Mezinárodní Name):
TRIHYDRATE CALCIUM SALT OF ATORVASTATIN (ATORVASTATIN CALCIUM) ; EZETIMIBE (EZETIMIBUM)
Dávkování:
10MG/20MG
Léková forma:
Tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
100; 90; 30
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
ATORVASTATIN A EZETIMIB
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
31/ 112/18-C
Datum autorizace:
2020-03-02

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls180497/2018 a sukls180500/2018 a sukls180505/2018 a sukls180506/2018

Příbalová informace: informace pro uživatele

Zetovar 10 mg/10 mg tablety

Zetovar 10 mg/20 mg tablety

Zetovar 10 mg/40 mg tablety

Zetovar 10 mg/80 mg tablety

ezetimibum a atorvastatinum

Přečtěte

si

pozorně

celou

příbalovou informaci

dříve,

než

začnete

tento

přípravek

užívat,

protože

obsahuje pro

Vás

důležité

údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v

této

příbalové

informaci

Co je přípravek Zetovar a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zetovar užívat

Jak se přípravek Zetovar užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Zetovar uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je

přípravek

Zetovar a k

čemu

se

používá

Přípravek Zetovar je lék určený ke snížení zvýšených hladin cholesterolu. Přípravek Zetovar

obsahuje ezetimib a atorvastatin.

Přípravek Zetovar se používá u dospělých ke snižování hladin celkového cholesterolu, „špatného“

(LDL) cholesterolu a tukových látek nazývaných triglyceridy v krvi. Přípravek Zetovar navíc zvyšuje

hladiny „dobrého“ (HDL) cholesterolu.

Přípravek Zetovar snižuje hladiny cholesterolu dvěma způsoby. Snižuje množství cholesterolu

vstřebávaného v trávicím traktu i množství cholesterolu, který si tělo samo vytváří.

Cholesterol je jednou z několika tukových látek nacházejících se v krevním řečišti. Celkový

cholesterol se skládá zejména z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol se často nazývá „špatný“ cholesterol, protože se může hromadit ve stěnách tepen,

vytvoří plát. Takovéto nahromadění v plátu může případně vést k zúžení tepen. Toto zúžení

může poté zpomalit nebo zablokovat průtok krve do životně důležitých orgánů, jako je srdce a

mozek. Toto zablokování krevního průtoku může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici (cévní

mozkové příhodě).

HDL cholesterol se často nazývá „dobrý“ cholesterol, protože napomáhá bránit špatnému cholesterolu

v hromadění se v tepnách a chrání tak proti onemocněním srdce.

Triglyceridy jsou jinou formou tuku v krvi, která může zvyšovat riziko onemocnění srdce.

Přípravek Zetovar se používá u pacientů, kteří nedokážou regulovat hladiny cholesterolu samotnou

dietou. Během užívání tohoto léku musíte dál dodržovat dietu ke snižování hladin cholesterolu. Váš

lékař může předepsat přípravek Zetovar, pokud již užíváte atorvastatin i ezetimib ve stejné dávce.

Přípravek Zetovar Vám nepomůže zhubnout.

2.

Čemu

musíte

věnovat

pozornost,

než

začnete

přípravek

Zetovar

užívat

Neužívejte

přípravek

Zetovar,

jestliže:

jste alergický(á) na ezetimib, atorvastatin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6),

máte nebo jste někdy měl(a) onemocnění postihující játra,

měl(a) jste nevysvětlitelné abnormální krevní testy jaterních funkcí,

jste žena v plodném věku a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci,

jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo kojíte,

užíváte kombinaci glekaprevir/pibrentasvir k léčbě hepatitidy C,

jestliže potřebujete užívat kyselinu fusidovou perorálně (ústy) k léčbě bakteriální infekce, budete

muset dočasně přerušit léčbu tímto léčivým přípravkem. Váš lékař Vám sdělí, kdy bude bezpečné

v léčbě přípravkem Zetovar znovu pokračovat. Užívání přípravku Zetovar s kyselinou fusidovou

může vzácně vést ke svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů (příznaky tzv. rhabdomyolýzy).

Více informací o rhabdomyolýze, viz bod 4.

Upozornění

a

opatření

Před užitím přípravku Zetovar se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:

jste v minulosti měl(a) cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku nebo pokud máte v mozku

malé dutinky vyplněné tekutinou po předchozích cévních mozkových příhodách,

máte problémy s ledvinami,

máte málo aktivní štítnou žlázu (hypothyreózu),

jste měl(a) opakovanou nebo nevysvětlitelnou bolest svalů, máte v osobní nebo rodinné anamnéze

svalové problémy,

jste v minulosti měl(a) svalové problémy během léčby jinými léky snižujícími hladinu lipidů (např.

jiné „statiny“ nebo „fibráty“),

užíváte nebo jste v posledních 7 dnech užíval(a) léčivý přípravek obsahující kyselinu fusidovou

léčbě bakteriální infekce), podávaný ústy nebo ve formě injekce. Kombinace kyseliny fusidové a

léků obsahujících atorvastatin/ezetimib může vést k závažným svalovým obtížím (rhabdomyolýze).

pravidelně pijete velká množství alkoholu,

máte v anamnéze jaterní onemocnění,

je Vám více než 70 let,

Okamžitě

kontaktujte

svého

lékaře,

pokud zaznamenáte

při

užívání

přípravku

Zetovar

nevysvětlitelnou

bolest

svalů,

citlivost nebo slabost. To proto, že ve vzácných případech mohou být

svalové problémy závažné, mohou zahrnovat rozpad svalů vedoucí k poškození ledvin.

Dříve, než začnete přípravek Zetovar užívat, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem:

− pokud máte závažné selhání dýchání.

Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká (nebo si nejste jistý(á)), poraďte se se svým lékařem nebo

lékárníkem dříve, než začnete přípravek Zetovar užívat, protože Váš lékař bude potřebovat provést

před nasazením přípravku Zetovar a případně během jeho užívání krevní testy, aby mohl předpovědět

riziko svalových nežádoucích účinků. Je známo, že riziko svalových nežádoucích účinků, např.

rhabdomyolýzy (rozpad poškozeného kosterního svalu), se zvyšuje, pokud se některá léčiva užívají

současně (viz bod 2, „Další léčivé přípravky a přípravek Zetovar”).

Během léčby tímto přípravkem bude Váš lékař pečlivě sledovat, zda nemáte cukrovku nebo zda nejste

vystaven(a) riziku vzniku cukrovky. Riziko vzniku cukrovky je pravděpodobné tehdy, jestliže máte

vysoké hladiny cukrů a tuků v krvi, trpíte nadváhou a máte vysoký krevní tlak.

Informujte svého lékaře o všech Vašich zdravotních obtížích včetně alergií.

Děti

Přípravek Zetovar se u dětí a dospívajících nedoporučuje.

Další léčivé

přípravky

a

přípravek

Zetovar

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Během užívání přípravku Zetovar je třeba se vyvarovat fibrátů (léků na snížení hladiny cholesterolu).

Existují některé léky, které mohou změnit účinky přípravku Zetovar nebo jejichž účinky mohou být

přípravkem Zetovar změněny (viz bod 3). Tento typ interakce může vést k tomu, že jeden nebo oba

léky budou méně účinné. Případně to může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně

důležitého stavu svalového poškození známého jako „rhabdomyolýza” popsaného v bodě 4:

cyklosporin (lék často používaný u pacientů po transplantaci orgánů),

erythromycin, klarithromycin, telithromycin, kyselina fusidová, rifampicin (léky k léčbě

bakteriálních infekcí),

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (léky k léčbě plísňových infekcí),

gemfibrozil, další fibráty, kyselina nikotinová, deriváty, kolestipol, kolestyramin (léky na

regulování hladin lipidů),

některé blokátory vápníkového kanálu používané k léčbě anginy pectoris nebo vysokého krevního

tlaku, např. amlodipin, diltiazem,

digoxin, verapamil, amiodaron (léky regulující srdeční rytmus),

léky používané k léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinace

tipranavir/ritonavir atd. (léky k léčbě AIDS),

některé léky používané k léčbě hepatitidy C, např. telaprevir, boceprevir a kombinace

elbasvir/grazoprevir.

pokud potřebujete užívat kyselinu fusidovou perorálně (ústy) k léčbě bakteriální infekce, budete

muset dočasně přerušit léčbu tímto léčivým přípravkem. Váš lékař Vám sdělí, kdy bude bezpečné

v léčbě přípravkem Zetovar znovu pokračovat. Užívání přípravku Zetovar s kyselinou fusidovou

může vzácně vést ke svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů (příznaky tzv. rhabdomyolýzy).

Více informací o rhabdomyolýze, viz bod 4.

Další léky, o nichž je známo, že se ovlivňují s přípravkem Zetovar:

perorální antikoncepce (léky zabraňující otěhotnění),

stiripentol (antikonvulzivum používané k léčbě epilepsie),

cimetidin (lék používaný k léčbě pálení žáhy a žaludečních vředů),

fenazon (lék proti bolesti),

antacida (přípravky k léčbě poruch trávení obsahující hliník nebo hořčík),

warfarin, fenprokumon, acenokumarol nebo fluindion (léky zabraňující tvorbě krevních sraženin),

kolchicin (používá se k léčbě dny),

třezalka tečkovaná (lék k léčbě depresí).

Přípravek

Zetovar s

jídlem

a alkoholem

Ohledně pokynů, jak užívat přípravek Zetovar, viz bod 3. Mějte prosím na paměti následující:

Grapefruitová

šťáva

Nepijte více než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy za den, protože velká množství

grapefruitové šťávy mohou změnit účinky přípravku Zetovar.

Alkohol

Během užívání tohoto přípravku se vyhýbejte pití většího množství alkoholu. Podrobnosti naleznete v

bodu 2, „Upozornění a opatření”.

Těhotenství

,

kojení

a plodnost

Pokud jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo se domníváte, že můžete být těhotná, přípravek Zetovar

neužívejte. Přípravek Zetovar neužívejte, pokud můžete otěhotnět a pokud nepoužíváte spolehlivou

antikoncepci. Pokud během užívání přípravku Zetovar otěhotníte, přestaňte jej ihned užívat a

informujte svého lékaře.

Pokud kojíte, neužívejte přípravek Zetovar.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem předtím, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení

dopravních

prostředků

a obsluha

strojů

Nepředpokládá se, že by přípravek Zetovar narušoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však

nutno vzít v potaz, že někteří lidé mohou po užití přípravku Zetovar pociťovat závrať. Pokud po užití

tohoto přípravku pociťujete závratě, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.

Přípravek

Zetovar obsahuje

laktózu

Pokud Vám lékař řekl, že trpíte

nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se dříve, než začnete tento

léčivý přípravek užívat, na svého lékaře.

Přípravek

Zetovar obsahuje

sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

3.

Jak se

přípravek

Zetovar

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Váš lékař určí vhodnou sílu tablet,

a to v závislosti na současné léčbě a stupni Vašeho osobního rizika. Pokud si nejste jistý(á), poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dříve, než začnete přípravek Zetovar užívat, musíte již dodržovat dietu na snížení hladiny

cholesterolu.

V této cholesterol snižující dietě musíte při užívání přípravku Zetovar pokračovat.

Jaké množst ví přípravku se užívá

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Zetovar užívaná ústy jednou denně, nejlépe ve stejnou

dobu. Tableta má být zapita dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody).

Kdy se přípravek užívá

Přípravek Zetovar užívejte kdykoli v průběhu dne. Lze jej užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud Vám lékař předepsal přípravek Zetovar spolu s kolestyraminem nebo jakýmkoliv jiným

sekvestrantem žlučových kyselin (léky na snížení hladiny cholesterolu), musíte přípravek Zetovar

užívat nejméně 2 hodiny předtím nebo 4 hodiny poté, co užijete sekvestrant žlučových kyselin.

Jestliže

jste

užil(a)

více

přípravku

Zetovar,

než

jste

měl(a)

Obraťte se prosím na svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže

jste

zapomněl(a)

užít

přípravek

Zetovar

Neužívejte dvojitou dávku, abyste nahradil (a) vynechanou tabletu. Vezměte si obvyklou dávku

přípravku Zetovar v obvyklou dobu následujícího dne.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné

nežádoucí

účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Pokud

Vás

postihne

kterýkoli

z

následujících

závažných

nežádoucích

účinků

nebo příznaků

,

přestaňte tyto

tablety

užívat

a ihned informujte

svého

lékaře

nebo

jděte

na pohotovost

nejbližší

nemocnice

a vezměte tablety

s sebou.

Závažná alergická reakce, která způsobuje otok obličeje, jazyka a hrdla, což může způsobit velké

potíže s dýcháním.

Závažné onemocnění s těžkým olupováním a otokem kůže, tvorbou puchýřů na kůži, v ústech,

očích, pohlavních orgánech a s horečkou; kožní vyrážka s růžovo-červenými skvrnami, zejména

na dlaních nebo chodidlech, které mohou přecházet do puchýřů.

Svalová slabost, citlivost, bolest, natržení svalů nebo červenohnědé zabarvení moči a zejména,

pokud Vám současně není dobře nebo máte vysokou teplotu, může to být způsobeno

abnormálním rozpadem svalů, což může být život ohrožující a může vést k problémům s

ledvinami.

Lupus-like syndrom, neboli léky navozený systémový lupus erythematodes (včetně vyrážky,

poruch kloubů a účinků na krvinky).

Musíte se poradit se svým lékařem co nejdříve, pokud Vás postihnou problémy s neočekávaným

nebo neobvyklým krvácením nebo tvorbou modřin, protože to může ukazovat na potíže s játry.

Časté

(mohou postihnout až 1 z 10 lidí)

Zánět nosní sliznice, bolest v krku, krvácení z nosu,

Alergické reakce,

Zvyšující se hladina glukózy v krvi, diabetičtí pacienti mají sledovat svoji hladinu glukózy v krvi,

Bolest hlavy,

Nevolnost, zácpa, plynatost, průjem, poruchy trávení, bolest břicha,

Bolest v hltanu a/nebo hrtanu,

Bolest kloubů a/nebo rukou nebo nohou, bolesti zad, bolesti svalů (myalgie), svalové křeče, otoky

kloubů,

Zvýšení krevní kreatinkinázy,

Zvýšené jaterní enzymy ALT a/nebo AST,

Pocit únavy,

Abnormální test funkce jater.

Méně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 lidí)

Otoky způsobené alergickou reakcí,

Snížená hladina glukózy v krvi, diabetičtí pacienti mají sledovat svoji hladinu glukózy v krvi,

Ztráta chuti k jídlu, přibývání na váze,

Kašel,

Svalová slabost, bolest krku, bolest na hrudi,

Návaly horka, vysoký krevní tlak,

Zvracení, říhání, zánět slinivky břišní a jater, pálení žáhy, zánět žaludečních sliznic, sucho v

ústech,

Zarudnutí kůže, kopřivka, vyrážka, svědění, vypadávání vlasů,

Noční můry, potíže se spánkem,

Závrať, necitlivost, zhoršený pocit chuti, amnézie, lokální abnormální pocity,

Rozmazané vidění,

Zvonění v uších,

Pocit všeobecného nepohodlí, neklidu nebo bolesti,

Slabost,

Zvýšený jaterní enzym gamaglutamyltransferáza,

Pozitivní vyšetření moči na bílé krvinky.

Vzácné

(mohou postihnout až 1 z 1 000 lidí)

Snížení krevních destiček,

Otok podkožní tkáně obličeje, jazyka, krku, břicha, paží nebo nohou (angioneurotický edém)

Rozsáhlá vyrážka tvořící výrazně ohraničené červené skvrny nebo vyrážku s puchýři a kožní

vyrážkou, zejména kolem úst, nosu, očí a genitálií v důsledku alergické reakce

Zánět kosterního svalu, zánět šlachy někdy komplikovaný prasknutím, slabost svalů způsobená

ztrátou vláken kosterního svalu,

Vizuální poruchy,

Zežloutnutí kůže a bělma očí.

Velmi vzácné

(mohou postihnout až 1 z 10 000 lidí)

Anafylaktický šok vyvolaný alergickou reakcí,

Ztráta sluchu,

Jaterní selhání,

Zvýšení velikosti mužských prsů.

Neznámá frekvence

(nelze z dostupných údajů odhadnout)

Alergická reakce včetně vyrážky a otoku podkožní tkáně,

Dušnost, zánět žlučníku, žlučové kameny,

Fyzická slabost a ztráta síly, ztráta svalové tkáně autoimunitními protilátkami,

Deprese.

Během postmarketingového sledování některých statinů (léčivých přípravků používaných ke

snižování cholesterolu) byly navíc hlášeny následující nežádoucí účinky:

Problémy s dýcháním, včetně přetrvávajícího kašle a/nebo dušnosti nebo horečky,

Cukrovka: frekvence závisí na přítomnosti nebo nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina

glukózy v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 20 kg/m, zvýšené triglyceridy, anamnéza

hypertenze),

Deprese,

Sexuální potíže.

Hlášení

nežádoucích

účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak

přípravek

Zetovar

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce nebo obalu za EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah

balení

a

další

informace

Co

přípravek

Zetovar obsahuje

Léčivými látkami jsou ezetimibum a atorvastatinum. Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a

atorvastatinum 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg (jako atorvastatinum calcicum trihydricum).

Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy, uhličitan vápenatý, mikrokrystalická celulosa,

natrium-lauryl-sulfát (E487), sodná sůl kroskarmelosy, povidon K30, hyprolosa, magnesium-

stearát a polysorbát 80.

Jak

přípravek

Zetovar

vypadá

a co obsahuje toto

balení

Zetovar 10 mg/10 mg: bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky (12,7 mm x 5,1 mm), na jedné

straně vyraženo „1”.

Zetovar 10 mg/20 mg: bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky (14,5 mm x 6,8 mm), na jedné

straně vyraženo „2”.

Zetovar 10 mg/40 mg: bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky (16,4 mm x 6,3 mm), na jedné

straně vyraženo „3”.

Zetovar 10 mg/80 mg: bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolky (17,0 mm x 8,0 mm), na jedné

straně vyraženo „4”.

Tablety jsou dostupné v balení po 10, 30, 90 a 100 potahovaných tabletách v OPA/Aluminium/PVC

blistrech v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel

rozhodnutí

o registraci a

výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

Výrobce

Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG, Liebigstr. 1/2, Flörsheim Am Main, 65439 Hessen, Německo

Tento

léčivý

přípravek

je v

členských

státech

EHP

registrován

pod

těmito

názvy:

Název členského

státu

Název přípravku

Nizozemsko

Ezetimibe/Atorvastatine Zentiva 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg/10 mg,

tabletten

Česká republika

Zetovar

Slovenská republika

ZETOVAR 10 mg/10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg Tablety

Rumunsko

ZETOVAR 10 mg/10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg Comprimate

Estonsko

TORZELIP

Lotyšsko

TORZELIP 10 mg/10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg Tabletes

Litva

TORZELIP 10 mg/10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg Tabletės

Polsko

ZENTASTA

Portugalsko

ZETOVAR

Tato

příbalová

informace byla naposledy

revidována

28. 8. 2019

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls180497/2018 a sukls180500/2018 a sukls180505/2018 a sukls180506/2018

SOUHRN

ÚDAJŮ

O

PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Zetovar 10 mg/10 mg tablety

Zetovar 10 mg/20 mg tablety

Zetovar 10 mg/40 mg tablety

Zetovar 10 mg/80 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ

A

KVANTITATIVNÍ

SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum calcicum

trihydricum).

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum calcicum

trihydricum).

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg atorvastatinum 40 mg (jako atorvastatinum calcicum

trihydricum).

Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg atorvastatinum 80 mg (jako atorvastatinum calcicum

trihydricum).

Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta 10 mg/10 mg obsahuje 145 mg laktosy.

Jedna tableta 10 mg/20 mg obsahuje 170 mg laktosy.

Jedna tableta 10 mg/40 mg obsahuje 219 mg laktosy.

Jedna tableta 10 mg/80 mg obsahuje 317 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ

FORMA

Tableta.

Tableta 10 mg/10 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (12,7 mm x 5,1 mm), na jedné straně

s vyraženým „1“.

Tableta 10 mg/20 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (14,5 mm x 6,8 mm), na jedné

straně s vyraženým „2“.

Tableta 10 mg/40 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (16,4 mm x 6,3 mm), na jedné

straně s vyraženým „3“.

Tableta 10 mg/80 mg: bílá až téměř bílá tableta ve tvaru tobolky (17,0 mm x 8,0 mm), na jedné

straně s vyraženým „4“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické

indikace

Přípravek Zetovar je indikován jako přídatná terapie k dietě u dospělých s primární (heterozygotní a

homozygotní

familiární a nefamiliární) hypercholesterolemií nebo smíšenou hyperlipidemií, která již

byla kontrolována atorvastatinem a ezetimibem podávaným souběžně ve stejné dávce.

4.2

Dávkování

a

způsob

podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Zetovar je jedna tableta denně.

Maximální doporučená dávka přípravku Zetovar je 10 mg/80 mg denně.

Pacient musí být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Zetovar musí v

dietě pokračovat.

Přípravek Zetovar není vhodný pro počáteční terapii. Zahájení léčby nebo úprava dávky, pokud je to

nutné, má být provedena pouze s monokomponenty a po nastavení příslušných dávek je možný

přechod na pevnou kombinaci dávek odpovídající síly.

Starší

pacienti

U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Pediatrická

populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zetovar u dětí nebyla stanovena (viz bod 5.2). K dispozici nejsou

žádné údaje.

Pacienti s poruchou funkce jater

Přípravek Zetovar se u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≥ 7)

musí podávat opatrně (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Zetovar je u pacientů s aktivním onemocněním

jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Současné podávání se sekvestranty žlučových kyselin

Přípravek Zetovar je nutno podávat buď ≥ 2 hodiny před nebo ≥ 4 hodiny po podání sekvestrantu

žlučových kyselin.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky

U pacientů užívajících antivirotika proti hepatitidě C elbasvir/grazoprevir současně s atorvastatinem

nemá dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání

Přípravek Zetovar se podává perorálně. Tableta má být zapita dostatečným množstvím tekutiny (např.

jednou sklenicí vody).

Přípravek Zetovar lze podat jako jednu dávku kdykoli během dne (nejlépe ve stejnou dobu), s jídlem

nebo bez jídla.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Léčba přípravkem Zetovar je kontraindikována v těhotenství a při kojení a u žen ve fertilním věku,

které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Přípravek Zetovar je kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo při

nevysvětlených přetrvávajících zvýšeních sérových transamináz přesahujících 3násobek horního

limitu normálu (ULN) a u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti

hepatitidě C.

4.4

Zvláštní

upozornění

a

opatření

pro

použití

Myopatie/rabdomyolýza

V rámci zkušeností s ezetimibem po jeho uvedení na trh byly hlášeny případy myopatie a

rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala statin současně s

ezetimibem. Rhabdomyolýza byla nicméně velmi vzácně hlášena při monoterapii ezetimibem a velmi

vzácně při přidání ezetimibu k jiným látkám, o nichž je známo, že jsou spojeny s vyšším rizikem

rhabdomyolýzy.

Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, může ve vzácných případech mít

vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgii, myositidu

a myopatii, která může progredovat do

rhabdomyolýzy, což je potenciálně život ohrožující stav vyznačující se výrazně zvýšenými

hladinami kreatinkinázy (CPK) (> 10násobek ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, což může

vést k selhání ledvin. Během nebo po léčbě statiny, včetně atorvastatinu, byla hlášena imunitně

zprostředkovaná nekrotizující myopatie (IMNM). IMNM je klinicky charakterizována proximální

svalovou slabostí a zvýšenou sérovou kreatinkinázou, která přetrvává i přes přerušení léčby statiny.

Před léčbou

U pacientů s predispozicí k rhabdomyolýze je nutno předepisovat přípravek Zetovar opatrně.

Hladinu CPK je nutno před zahájením léčby změřit v následujících situacích:

porucha funkce ledvin,

hypotyreóza,

dědičné svalové poruchy v osobní nebo rodinné anamnéze,

svalová toxicita při užití statinu nebo fibrátu v anamnéze,

jaterní onemocnění a/nebo značná konzumace alkoholu v anamnéze,

starší pacient (věk > 70 let), je nutno zvážit nezbytnost takového měření a to na

základě přítomnosti dalších faktorů predisponujících k rhabdomyolýze,

situace, kde může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod

4.5) a zvláštní populace, včetně genetických subpopulací (viz bod 5.2).

V takových situacích je nutno riziko uvážit ve vztahu k případnému přínosu, přičemž se doporučuje

klinické sledování.

Pokud jsou při výchozím vyšetření hladiny CPK významně zvýšeny (> 5násobek ULN), léčba se

nemá zahajovat.

Měření

kreatinfosfo

kinázy

Koncentrace kreatinfosfokinázy (CPK) se nesmí měřit po namáhavém fyzickém zatížení nebo při

jakékoli jiné věrohodné příčině zvýšení CPK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud

jsou koncentrace

CPK významně zvýšené při výchozím vyšetření (> 5násobek ULN), je nutno

k potvrzení výsledků stanovit koncentrace znovu za 5 až 7 dní.

Monitorování během

léčby

Pacienty je nutno požádat, aby neprodleně hlásili svalovou bolest, křeče nebo svalovou

slabost,

zvláště pokud jsou doprovázeny malátností nebo horečkou nebo pokud svalové

známky

a příznaky přetrvávají po vysazení přípravku Zetovar.

Pokud se takové příznaky objeví během léčby přípravkem Zetovar, je nutno u pacienta

změřit hladiny CPK. Pokud se zjistí, že tyto hladiny jsou významně zvýšeny (> 5násobek

ULN), musí se léčba ukončit.

Pokud jsou svalové příznaky závažné a způsobují každodenní dyskomfort, i když jsou

hladiny

CPK zvýšeny ≤ 5násobek ULN, je nutno zvážit vysazení léčby.

Pokud příznaky vymizí a hladiny CPK se vrátí k normálu, lze zvážit opětovné nasazení

přípravku Zetovar nebo nasazení jiného přípravku obsahujícího statin v nejnižší dávce a za

pečlivého sledování.

Přípravek Zetovar se musí vysadit, pokud dojde ke klinicky významnému zvýšení hladin

CPK (> 10násobek ULN) nebo pokud je diagnostikována rhabdomyolýza nebo je na ni

podezření.

Současná léčba s

jinými přípravky

Kvůli atorvastatinové složce přípravku Zetovar je riziko rhabdomyolýzy zvýšeno, pokud se

atorvastatin podává současně s jistými léčivými přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické

koncentrace atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů (např.

cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol,

itrakonazol, posakonazol, a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru,

indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko myopatie může rovněž být zvýšeno při

současném podávání gemfibrozilu a dalších derivátů kyseliny fibrové, antivirotik na hepatitidu C

(bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru), erythromycinu nebo ezetimibu. Pokud je to

možné, má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím

nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s přípravkem Zetovar nezbytné, je

nutno pečlivě zvážit přínosy a rizika současného podávání. Pokud pacienti dostávají léčivé

přípravky,

které zvyšují plazmatické koncentrace atorvastatinu, doporučuje se nižší maximální

dávka přípravku Zetovar. V případě silných inhibitorů CYP3A4 je navíc nutno zvážit nižší

zahajovací dávku přípravku

Zetovar a u těchto pacientů se doporučuje příslušné klinické sledování

(viz bod 4.5).

Přípravek Zetovar se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo

během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání

kyseliny fusidové

považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit

léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících

současně kyselinu fusidovou a

statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal

lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti

svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.

při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku

Zetovar a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Jaterní enzymy

V kontrolovaných studiích souběžného podávání u pacientů léčených ezetimibem a atorvastatinem

byla pozorována po sobě jdoucí zvýšení transamináz (≥ 3násobek ULN) (viz bod 4.8.).

Testy jaterních funkcí je nutno provést před zahájením léčby a poté je nutno je provádět pravidelně.

Testy jaterních funkcí je nutno provést u pacientů, u kterých se vyvinou jakékoli známky nebo

příznaky poukazující na poškození jater. Pacienty, u kterých dojde ke zvýšení hladin transamináz,

je nutno sledovat, dokud abnormalita (abnormality) nevymizí. Pokud zvýšení transamináz o více

než 3násobek ULN přetrvává, doporučuje se snížení dávky nebo vysazení přípravku Zetovar.

Přípravek Zetovar se u pacientů, kteří požívají značná množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze

onemocnění jater, musí používat opatrně.

Jaterní nedostatečnost

Kvůli neznámému účinku zvýšené expozice ezetimibu se u pacientů se středně závažnou nebo

závažnou jaterní nedostatečností přípravek Zetovar nedoporučuje (viz bod 5.2).

Fibráty

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného s fibráty nebyla stanovena. Proto se současné

podávání

přípravku Zetovar a fibrátů nedoporučuje (viz bod 4.5).

Cyklosporin

Při zahajování léčby přípravkem Zetovar u pacientů léčených cyklosporinem je nutno

postupovat opatrně. U pacientů léčených přípravkem Zetovar a cyklosporinem je nutno

sledovat koncentrace

cyklosporinu (viz bod 4.5).

Antikoagulancia

Pokud se přípravek Zetovar přidává k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo

fluindionu, je nutno příslušným způsobem sledovat INR (International

Normalised Ratio, INR)

(viz bod 4.5).

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladin cholesterolu

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody u pacientů bez ischemické choroby srdeční,

kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA), byla v

porovnání s placebem zjištěna vyšší incidence hemoragické cévní mozkové příhody u pacientů,

kteří

zahájili léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg. Zvýšené riziko bylo zejména patrné u pacientů,

kteří při vstupu do studie měli předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo lakunární

infarkt. U pacientů s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou nebo lakunárním

infarktem je poměr

rizik a přínosů atorvastatinu v dávce 80 mg nejistý, přičemž potenciální riziko

hemoragické cévní mozkové příhody je nutno před zahájením léčby pečlivě uvážit (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc

U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při

dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové

zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). V případě podezření, že se u

pacienta vyvinula intersticiální plicní nemoc, musí být léčba statinem vysazena.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů,

s vysokým rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje

diabetologickou péči. Toto riziko je však převáženo redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto

důvodem pro ukončení léčby statiny. Ohrožení pacienti (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >

30 kg/m

, zvýšené triglyceridy v krvi, hypertenze) musí být klinicky a biochemicky monitorováni

v souladu s národními doporučeními.

Pomocné látky

Přípravek

Zetovar obsahuje

laktózu

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí

galaktózy, úplným nedostatkem

laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek

Zetovar obsahuje

sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že

je v podstatě „bez sodíku“.

4.5

Interakce s

jinými

léčivými

přípravky

a

jiné

formy interakce

Farmakodynamické interakce

K potenciálním interakcím s inhibitory HMG-CoA reduktázy může přispívat několik mechanismů.

Léčivé přípravky nebo rostlinné přípravky, které inhibují určité enzymy (např. CYP3A4) a/nebo

cesty transportérů (např. OATP1B), mohou zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu a

mohou vést

ke zvýšenému riziku myopatie/rhabdomyolýzy.

Více

informací

o

potenciálních

interakcích

s atorvastatinem a/nebo

potenciálu

k

ovlivnění

enzymů

nebo

transportérů

a

možných

úpravách

dávky

a

léčebných

režimů

naleznete v

souhrnu

údajů

o

přípravku všech

současně

používaných

léků.

Farmakokinetické interakce

Při současném podávání ezetimibu s atorvastatinem nebyly pozorovány žádné klinicky významné

farmakokinetické interakce.

Účinky

jiných

léčivých

přípravků

na

přípravek Zetovar

Ezetimib

Antacida: Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, nemělo však žádný

vliv

na biologickou dostupnost ezetimibu. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za

klinicky významnou.

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou

(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55

%. Postupné snížení LDL-C při přidávání ezetimibu ke kolestyraminu se může touto interakcí

zmírnit (viz bod 4.2).

Cyklosporin: Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min,

kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu

ke 3,4násobnému (rozmezí 2,3 – 7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu

ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné

studie

(n = 17). V další studii se u pacienta po transplantaci ledviny se závažnou renální

insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, projevila 12násobně vyšší

expozice celkovému

ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly

ezetimib samostatně. V crossover studii ve dvou obdobích, která se provedla se 12 zdravými jedinci,

vedlo denní podávání

ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním

cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí

10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného

cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu

u pacientů po transplantaci ledvin

nebyla dosud provedena. Při nasazování přípravku Zetovar u

pacientů léčených cyklosporinem je nutná opatrnost. U pacientů léčených přípravkem Zetovar a

cyklosporinem je nutno sledovat koncentrace cyklosporinu (viz bod 4.4).

Fibráty:

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo koncentrace celkového

ezetimibu

přibližně 1,5násobně, respektive 1,7násobně. I když se uvedená zvýšení nepovažují za

klinicky

významná, současné podávání přípravku Zetovar s fibráty se nedoporučuje.

Atorvastatin

Účinky souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické

transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).

Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu

MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což

může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současné

podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů, může vést

ke zvýšeným plazmatickým koncentracím atorvastatinu a ke zvýšenému riziku myopatie. Toto

riziko

může být rovněž zvýšeno při současném podávání atorvastatinu s dalšími léčivými

přípravky, které mají potenciál vyvolávat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib

(viz bod 4.3. a 4.4).

Inhibitory CYP3A4: Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k výrazně zvýšeným

koncentracím atorvastatinu (viz tabulka 1 a specifické informace uvedené dále). Současnému

podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu,

delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých

antivirotik

používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV

proteázy, včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atd.) je nutno se pokud

možno vyhnout.

V případech, kdy se současnému podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem vyhnout

nelze, je nutno zvážit nižší zahajovací a maximální dávku atorvastatinu, přičemž se doporučuje

příslušné klinické sledování pacienta (viz tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou

zvyšovat plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo

pozorováno při podávání erythromycinu v kombinaci se statiny. Studie interakcí hodnotící účinky

amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Je známo, že jak amiodaron, tak

verapamil inhibují aktivitu CYP3A4 a současné podávání přípravku Zetovar tak může vést

ke zvýšené expozici atorvastatinu. Pokud se přípravek Zetovar podává současně se středně silnými

inhibitory CYP3A4, je proto nutné zvážit nižší maximální dávku přípravku Zetovar a doporučuje se

příslušné klinické sledování pacienta. Příslušné klinické sledování se doporučuje po zahájení

podávání

inhibitoru nebo po úpravě jeho dávky.

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)

Současné podávání přípravků, které jsou inhibitory BCRP (např. elbasvir a grazoprevir), může

vést ke zvýšení plazmatické koncentrace atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie; proto se má

v závislosti na předepsané dávce zvážit

úprava dávky atorvastatinu. Současné podání elbasviru a

grazopreviru s atorvastatinem zvyšuje

plazmatickou koncentraci atorvastatinu 1,9krát (viz tabulka

1); proto u pacientů se současnou léčbou přípravky obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir nemá

dávka přípravku Zetovar přesáhnout 10/20 mg denně (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory cytochromu P450 3A4: Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450

3A4 (např. efavirenz, rifampicin, třezalka tečkovaná) může vést k různým snížením plazmatických

koncentrací atorvastatinu. V důsledku dvojího mechanismu interakce rifampicinu, (indukce

cytochromu P450 3A4 a inhibice influxního transportéru OATP1B1 hepatocytů) se současné

podávání

atorvastatinu s rifampicinem doporučuje, protože opožděné podání atorvastatinu po

podání

rifampicinu bylo spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.

Vliv rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se

současnému podání nelze vyhnout, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory

transportérů:

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvyšovat

systémovou expozici atorvastatinu (viz tabulka 1). Vliv inhibice influxních transportérů hepatocytů

na koncentrace atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se současnému podávání nelze

vyhnout, doporučuje se snížení dávky přípravku Zetovar a klinické sledování z hlediska účinnosti (viz

tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty

kyseliny

fibrové:

Podávání samotných fibrátů je příležitostně spojeno se

svalovými příhodami, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod může být současným

podáváním derivátů kyseliny fibrové a atorvastatinu zvýšeno.

Ezetimib: Podávání samotného ezetimibu je spojeno se svalovými příhodami, včetně

rhabdomyolýzy. Riziko těchto příhod tedy může být při současném podávání ezetimibu a

atorvastatinu zvýšeno. Doporučuje se vhodné klinické sledování těchto pacientů.

Kolestipol: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byly nižší , pokud

se kolestipol podával současně s atorvastatinem (relativní koncentrace 0,74). Nicméně účinky na

lipidy byly silnější, pokud se atorvastatin a kolestipol podávaly současně, než pokud se každý z

těchto léčivých přípravků podával samostatně.

Kyselina

fusidová:

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání

kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci

farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených

touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je systémová léčba

kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba

atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin: I když studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly při

současném podávání atorvastatinu s kolchicinem hlášeny případy myopatie, a proto při

předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutná opatrnost.

Boceprevir: Expozice atorvastatinu byla při podávání s boceprevirem zvýšena. Pokud je potřebné

současné podávání s přípravkem Zetovar, je nutno zvážit zahájení nejnižší možnou dávkou

přípravku Zetovar s titrací k požadovanému klinickému účinku při sledování bezpečnosti, aniž by

se přesáhla denní dávka 10/20 mg. U pacientů, kteří již přípravek Zetovar užívají, nesmí jeho dávka

během současného podávání s boceprevirem přesáhnout denní dávku 10/20 mg.

Vliv přípravku Zetovar na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Ezetimib

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450

metabolizující léčivé látky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické

interakce mezi ezetimibem a léčivými látkami, o nichž je známo, že se metabolizují cytochromy

P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

V klinických studiích interakce ezetimib neměl během současného podávání žádný účinek na

farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol

a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný společně s

ezetimibem, neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Antikoagulancia: Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu

(10 mg jednou denně) žádný významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový

čas. Po uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách International

Normalised Ratio (INR) u pacientů, u nichž byl ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V

případech, kdy se přípravek Zetovar přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu

nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod 4.4).

Atorvastatin

Digoxin: Při současném podávání opakovaných dávek digoxinu a 10 mg atorvastatinu se lehce

zvýšily

rovnovážné koncentrace digoxinu. Pacienti užívající digoxin musí být příslušně sledováni.

Perorální

kontraceptiva: Současné podávání atorvastatinu s perorálními kontraceptivy vedlo ke

zvýšeným plazmatickým koncentracím norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin: V klinické studii u pacientů chronicky léčených warfarinem způsobilo během prvních 4

dnů

současné podávání atorvastatinu v dávce 80 mg denně mírné prodloužení protrombinového

času o asi 1,7 sekundy, který se vrátil k normálu během 15 dnů léčby atorvastatinem. I když byly

hlášeny pouze velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutno u

pacientů léčených

kumarinovými antikoagulancii protrombinový čas stanovit před zahájením léčby

přípravkem Zetovar a dále dostatečně často během časné fáze léčby, aby se zajistilo, že nedojde k

žádné významné změně protrombinového času. Jakmile je zdokumentován stabilní protrombinový

čas, lze jej monitorovat v intervalech obvykle doporučovaných pro pacienty na kumarinových

antikoagulanciích. Pokud se

dávka přípravku Zetovar změní nebo se přípravek vysadí, je nutno

opakovat stejný postup. Léčba

atorvastatinem nebyla u pacientů neužívajících antikoagulancia

spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času.

Tabulka 1:

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Současně

podávaný

léčivý

přípravek

a

dávkovací

režim

Atorvastatin

Dávka

(mg)

Poměr

AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg dvakrát denně /

ritonavir 200 mg dvakrát denně,

8 dní (14. až 21. den)

40 mg 1. den,

10 mg 20. den

V případech, kdy je současné

podávání s atorvastatinem

nezbytné, nepřekračujte dávku

10 mg atorvastatinu denně.

Doporučuje se klinické

sledování těchto pacientů.

Telaprevir 750 mg q8h, 10 dní

20 mg jedna

dávka

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní

dávka

10 mg jednou

denně 28 dní

Lopinavir 400 mg dvakrát denně/

ritonavir 100 mg dvakrát denně,

14 dní

20 mg jednou

denně 4 dny

V případech, kdy je současné

podávání s atorvastatinem

nezbytné, doporučují se nižší

udržovací dávky atorvastatinu.

Při dávkách atorvastatinu

přesahujících 20 mg se

doporučuje klinické sledování

těchto pacientů.

Klarithromycin 500 mg dvakrát

denně, 9 dní

80 mg jednou

denně 8 dní

Sachinavir 400 mg dvakrát denně/

ritonavir (300 mg dvakrát denně od 5.

do 7. dne, zvýšeno na 400 mg

dvakrát denně 8. den), 4. až 18. den,

30 minut po podání atorvastatinu

40 mg jednou

denně 4 dny

V případech, kdy je současné

podávání s atorvastatinem

nezbytné, doporučují se nižší

udržovací dávky

atorvastatinu. Při dávkách

atorvastatinu přesahujících

40 mg se doporučuje klinické

sledování těchto pacientů.

Darunavir 300 mg dvakrát denně /

ritonavir 100 mg dvakrát denně,

9 dní

10 mg jednou

denně 4 dny

Itrakonazol 200 mg jednou denně,

4 dny

40 mg jedna

dávka

Fosamprenavir 700 mg dvakrát

denně / ritonavir 100 mg

dvakrát denně, 14 dní

10 mg jednou

denně 4 dny

Fosamprenavir 1400 mg dvakrát

denně, 14 dní

10 mg jednou

denně 4 dny

Nelfinavir 1250 mg dvakrát denně,

14 dní

10 mg jednou

denně 28 dní

1,74

Žádné specifické doporučení.

Elbasvir 50 mg jednou denně /

Grazoprevir 200 mg jednou denně, 13

dní

10 mg jedna

dávka

1,95

Dávka atorvastatinu by

neměla překročit denní dávku

20 mg během současného

podávání s přípravky

obsahujícími elbasvir nebo

grazoprevir.

Glekaprevir 400 mg jednou denně /

Pibrentasvir 120 mg jednou denně, 7

dní

10 mg jednou

denně 7 dní

Současné podávání s přípravky

obsahujícími glekaprevir nebo

pibrentasvir je kontraindikováno

(viz bod 4.3).

Grapefruitová šťáva, 240 ml jednou

denně*

40 mg jedna

dávka

1,37

Současné požívání velkých

množství grapefruitové šťávy a

atorvastatinu se nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg jednou denně,

28 dní

40 mg jedna

dávka

1,51

Po zahájení léčby nebo po

úpravách dávkování diltiazemu

se doporučuje příslušné

sledování těchto pacientů.

Erythromycin 500 mg čtyřikrát

denně, 7 dní

10 mg jedna

dávka

1,33

U těchto pacientů se doporučuje

nižší maximální dávka

a klinické sledování.

Amlodipin 10 mg, jedna dávka

80 mg jedna

dávka

1,18

Žádné specifické doporučení.

Cimetidin 300 mg čtyřikrát denně,

2 týdny

10 mg jednou

denně 2 týdny

1,00

Žádné specifické doporučení.

Kolestipol 10 mg, dvakrát

denně, 24 týdnů

40 mg jednou

denně 8 týdnů

0,74**

Žádné specifické doporučení.

Antacidní suspenze hydroxidu

hořečnatého a hlinitého, 30 ml

čtyřikrát denně, 17 dnů

10 mg jednou

denně 15 dnů

0,66

Žádné specifické doporučení.

Efavirenz 600 mg jednou denně,

14 dní

10 mg 3 dny

0,59

Žádné specifické doporučení.

Rifampicin 600 mg jednou denně,

7 dní (podávaný současně)

40 mg jedna

dávka

1,12

Pokud se současnému podávání

nelze vyhnout, současné

podávání atorvastatinu s

rifampicinem se doporučuje za

klinického sledování.

Rifampicin 600 mg jednou denně,

5 dní (dávky odděleny)

40 mg jedna

dávka

0,20

Gemfibrozil 600 mg dvakrát denně,

7 dní

40 mg jedna

dávka

1,35

U těchto pacientů se doporučuje

nižší zahajovací dávka

a klinické sledování.

Fenofibrát 160 mg jednou denně,

7 dní

40 mg jedna

dávka

1,03

U těchto pacientů se doporučuje

nižší zahajovací dávka

a klinické sledování.

Boceprevir 800 mg třikrát denně,

7 dní

40 mg jedna

dávka

U těchto pacientů se doporučuje

nižší zahajovací dávka a

klinické sledování. Dávka

atorvastatinu nesmí během

současného podávání s

boceprevirem přesáhnout denní

dávku 10/20 mg.

& Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin

samotný).

Viz body 4.4 a 4.5, kde je uveden klinický význam.

Obsahuje jednu nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvyšovat plazmatické

koncentrace léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240 ml sklenice

grapefruitové šťávy také vedl ke snížení AUC o 20,4 % pro aktivní orthohydroxymetabolit.

Velké množství grapefruitové šťávy (nad 1,2 l denně po dobu 5 dnů) zvýšilo AUC atorvastatinu

2,5krát a AUC aktivních (atorvastatin a metabolity) inhibitorů HMG-CoA reduktázy 1,3krát.

** Poměr založený na jediném vzorku odebraném 8-16 hodin po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin

a

dávkovací

režim

Současně

podávaný

léčivý

přípravek

Léčivý

přípravek/dávka

(mg)

Poměr

AUC

&

Klinické

doporučení

80 mg jednou denně

10 dní

Digoxin 0,25 mg jednou

denně, 20 dní

1,15

Pacienti užívající digoxin

musí být příslušně sledováni.

40 mg jednou denně

22 dní

Perorální kontraceptivum

jednou denně, 2 měsíce

norethisteron 1 mg

ethinylestradiol 35 μg

1,28

1,19

Žádné specifické doporučení.

80 mg jednou denně

15 dní

* Fenazon, 600 mg jedna

dávka

1,03

Žádné specifické

doporučení.

10 mg jedna dávka

Tipranavir 500 mg dvakrát

denně/ritonavir 200 mg

dvakrát denně, 7 dní

1,08

Žádné specifické

doporučení.

10 mg jednou denně

4 dny

Fosamprenavir 1400 mg

dvakrát denně, 14 dní

0,73

Žádné specifické

doporučení.

10 mg jednou denně

4 dny

Fosamprenavir 700 mg

dvakrát denně/ritonavir 100

mg, dvakrát denně, 14 dní

0,99

Žádné specifické

doporučení.

& Představuje poměr léčby (současně podávané léčivo plus atorvastatin versus atorvastatin

samotný).

Společné podávání více dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný detekovatelný

účinek na clearance fenazonu.

4.6

Fertilita,

těhotenství

a

kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat příslušná antikoncepční opatření (viz bod 4.3).

Těhotenství

Během těhotenství je přípravek Zetovar kontraindikován (viz bod 4.3). O užívání přípravku Zetovar

během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Atorvastatin

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. Kontrolované klinické studie atorvastatinu u

těhotných žen nebyly provedeny. Existují vzácná hlášení vrozených anomálií po intrauterinní

expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz

bod 5.3). Léčba matky atorvastatinem může snižovat fetální hladiny mevalonátu, který je

předchůdcem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé přerušení léčby

lipidovými léčivými přípravky během těhotenství by mělo mít malý dopad na dlouhodobé riziko

spojené s primární hypercholesterolemií.

Ezetimib

Ohledně užívání ezetimibu v těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu březím potkanům naznačilo, že ve skupině s vysokou

dávkou ezetimibu/atorvastatinu došlo k na testované látce závislému zvýšení změn skeletu

nazývaných “snížená osifikace sternebrae (segmentů hrudní kosti)”. To může souviset s pozorovaným

poklesem tělesných hmotností plodů. U březích králíků byla pozorována nízká incidence deformit

skeletu (srostlá sternebrae, srostlé kaudální obratle a asymetrické změny sternebrae).

Kojení

Přípravek Zetovar je během kojení kontraindikován.

Atorvastatin

Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. U potkanů jsou

plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů podobné koncentracím v

mateřském mléce (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nemají ženy

užívající přípravek Zetovar kojit své děti (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován

(viz bod 4.3).

Ezetimib

Ezetimib se nemá užívat během kojení. Studie na potkanech ukázaly, že ezetimib se vylučuje do

mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do lidského mateřského mléka.

Fertilita

S přípravkem Zetovar nebyly žádné studie fertility provedeny.

Atorvastatin

Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin žádné účinky na samčí ani samičí fertilitu.

Ezetimib

Ezetimib neměl žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů.

4.7

Účinky

na schopnost

řídit

a obsluhovat stroje

Přípravek Zetovar má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních

prostředků a obsluze strojů je však nutno vzít v potaz, že byla hlášena závrať.

4.8

Nežádoucí

účinky

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků je definována následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥

1/100, < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (<

1/10 000) a není známo (nelze z dostupných údajů určit).

Třída orgánových

systémů

Nežádoucí

účinek

Četnost

Atorvastatin

Ezetimib

Ezetimib +

statin

Infekce a infestace

Nazofaryngitida

Časté

Poruchy krve a

lymfatického systému

Trombocytopenie

Vzácné

Není známo*

Poruchy imunitního

systému

Alergické reakce

Časté

Anafylaktické reakce

Velmi vzácné

Hypersenzivita, včetně

vyrážky, urtikarie,

anafylaxe a angioedému

Není známo*

Poruchy metabolismu a

výživy

Hyperglykémie

Časté

Hypoglykémie, nárůst

váhy, anorexie

Méně časté

Snížená chuť k jídlu

Méně časté

Psychiatrické poruchy

Noční můry, insomnie

Méně časté

Deprese

Není známo*

Poruchy nervového

systému

Bolest hlavy

Časté

Časté

Závrať

Méně časté

Není známo*

Hypestézie, dysgeusie,

amnézie

Méně časté

Parestézie

Méně časté

Není známo*

Méně časté

Periferní neuropatie

Vzácné

Poruchy oka

Rozmazané vidění

Méně časté

Zhoršené vidění

Vzácné

Poruchy ucha a labyrintu

Tinitus

Méně časté

Ztráta sluchu

Velmi vzácné

Respirační, hrudní a

mediastinální poruchy

Faryngolaryngální bolest,

epistaxe

Časté

Kašel

Méně časté

Dyspnoe

Není známo*

Gastrointestinální

poruchy

Nadýmání, průjem

Časté

Časté

Zácpa

Časté

Není známo*

Nevolnost, dyspepsie

Časté

Méně časté

Zvracení, eruktace

Méně časté

Pankreatitida

Méně časté

Není známo*

Bolest břicha

Méně časté

Časté

Gastroezofageální refluxní

choroba

Méně časté

Sucho v ústech, gastritida

Méně časté

Poruchy jater a

žlučových cest

Hepatitida

Méně časté

Není známo*

Cholestáza

Vzácné

Selhání jater

Velmi vzácné

Cholelitiáza, cholecystitida

Není známo*

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Urtikárie, vyrážka, pruritus

Méně časté

Není známo*

Alopecie

Méně časté

Angioneurotický edém,

bulózní dermatitida včetně

Stevensova-Johnsonova

syndromu a toxická

epidermální nekrolýza

Vzácné

Erythema multiforme

Vzácné

Není známo*

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Artralgie, svalové křeče

Časté

Méně časté

Otoky kloubů

Časté

Bolesti v končetinách,

bolesti zad

Časté

Méně časté

Únava svalů

Méně časté

Svalová slabost

Méně časté

Méně časté

Bolest krku

Méně časté

Méně časté

Myalgie

Časté

Není známo*

Časté

Myositida, tendinopatie

(někdy komplikovaná

rupturou)

Vzácné

Imunitně zprostředkovaná

nekrotizující myopatie

Není známo

Myopatie / rhabdomyolýza

/ roztržení svalů

Vzácné

Není známo*

Lupus-like syndrom

Velmi vzácné

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

Gynekomastie

Velmi vzácné

Cévní poruchy

Návaly horka, hypertenze

Méně časté

Celkové poruchy a

lokální reakce po

podání

Periferní edém

Méně časté

Méně časté

Astenie

Méně časté

Není známo*

Méně časté

Bolest na hrudi

Méně časté

Méně časté

Únava

Méně časté

Malátnost, pyrexie

Méně časté

Časté

Bolest

Méně časté

Vyšetření

Abnormální test jaterních

funkcí, zvýšená

kreatinkináza v krvi

Časté

Moč pozitivní na bílé

krvinky

Méně časté

Zvýšené ALT a/nebo AST

Méně časté

Časté

Zvýšená CPK v krvi,

zvýšená

gamaglutamyltransferáza,

abnormální funkce

jaterních testů

Méně časté

Postmarketingové sledování (s nebo bez statinů)

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí příhody:

sexuální dysfunkce

deprese

výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4)

diabetes mellitus: frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci

rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m

, zvýšení

triglyceridů, hypertenze v anamnéze)

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9

Předávkování

Při předávkování je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. Je nutno provést jaterní testy

a sledovat sérové hladiny CPK.

Ezetimib

V klinických studiích bylo podávání ezetimibu v dávce 50 mg/den 15 zdravým jedincům po dobu až

14 dní nebo v dávce 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholesterolemií po dobu až 56 dní

celkově dobře snášeno. Bylo popsáno několik případů předávkování; většina z nich nebyla spojena s

nežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. U zvířat nebyla pozorována toxicita

po jednotlivých perorálně podaných dávkách 5 000 mg/kg ezetimibu potkanům a myším a 3 000

mg/kg ezetimibu psům.

Atorvastatin

V důsledku rozsáhlé vazby atorvastatinu na plazmatické proteiny se nepředpokládá, že by

hemodialýza významně zvýšila clearance atorvastatinu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické

účinky

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA

reduktázy v kombinaci s jinými látkami

upravující hladiny lipidů, ATC kód: C10BA05

Mechanismus účinku

Vysoké hladiny plazmatického cholesterolu vznikají intestinální absorpcí a endogenní biosyntézou

cholesterolu. Přípravek Zetovar

obsahuje ezetimib a atorvastatin, dvě hypolipidemické látky se

vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.

Ezetimib

Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je

odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů. Ezetimib inhibuje intestinální absorpci

cholesterolu na kartáčovém lemu tenkého střeva a snižuje přenos intestinálního cholesterolu do

jater.

Bylo prokázáno, že ezetimib inhibuje > 50–55 % absorpce cholesterolu u pacientů s mírnou až

střední hypercholesterolémií.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě

absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [

C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci

triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích

rozpustných vitamínů A a D.

Atorvastatin

Atorvastatin je naopak selektivní, kompetitivní inhibitor biosyntézy cholesterolu v játrech.

Inhibuje HMG-CoA reduktázu, což je rychlost limitující enzym odpovědný za konverzi 3-

hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů, včetně

cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol jsou v játrech inkorporovány do lipoproteinů o velmi

nízké hustotě (VLDL), nazývaných také transportní proteiny. Tyto transportní proteiny jsou

uvolňovány do plazmy k dodávce cholesterolu do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě

(LDL) se vytváří z VLDL a jsou katabolizovány hlavně přes receptor s vysokou afinitou k LDL

(LDL receptor).

Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a koncentrace lipoproteinů v séru inhibicí

biosyntézy cholesterolu v játrech a zvýšením počtu jaterních LDL receptorů na buněčném

povrchu k zesílení příjmu a katabolismu LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu a počty částic LDL. Atorvastatin navozuje silný a setrvalý vzestup

aktivity

LDL receptorů spojený s příznivou změnou v kvalitě cirkulujících LDL částic. Atorvastatin

je účinný při snižování LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je

populace, která

obvykle nereagovala na hypolipidemika.

Ve studii odpovědi na dávku bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového

cholesterolu (30 až 46 %), LDL-C (41 až 61 %), apolipoproteinu B (34 až 50 %) a triglyceridů (14

až 33 %), přičemž navozuje různá zvýšení HDL-C a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou

konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami

h ypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s diabetes mellitus typu 2.

Kombinovaný přípravek proto snižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový C), LDL-C,

apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol lipoproteinů s nízkou hustotou (non-

HDL-C) a zvyšuje cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL-C) prostřednictvím duální

inhibice absorpce a syntézy cholesterolu.

V placebem kontrolované studii bylo 628 pacientů s hyperlipidemií randomizováno do skupin

léčených placebem, ezetimibem (10 mg), atorvastatinem (10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg) nebo

do skupiny, jíž se současně podával ezetimib a atorvastatin v dávkách odpovídajících kombinaci

atorvastatinu/ezetimib (10/10, 10/20, 10/40 a 10/80) po dobu až 12 týdnů. Pacienti, kteří dostávali

všechny dávky kombinace atorvastatin/ezetimib, byli srovnáváni s pacienty, kteří dostávali

všechny dávky atorvastatinu. Kombinace atorvastatin/ezetimib snižoval celkový cholesterol, LDL-

C, Apo B,

triglyceridy a non-HDL-C, a zvyšoval HDL-C významně více, než atorvastatin

samotný.

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii, 621 dospělých pacientů s HeFH,

ischemickou chorobou srdeční nebo mnohočetnými kardiovaskulárními rizikovými faktory (≥ 2) a

hladinou LDL-C ≥ 130 mg/dl dostalo po 6 až 10 týdnech dietní stabilizace a atorvastatin (10

mg/den) otevřené záběhové době atorvastatin 10 mg + ezetimib 10 mg nebo atorvastatin 20 mg.

Dávka atorvastatinu v obou skupinách byla zdvojnásobena po 4 týdnech, 9 týdnech nebo v obou

případech, když hladina LDL-C nebyla na cílové hodnotě ≤ 100 mg/dl) na maximum 40 mg v

kombinované skupině a 80 mg v monoterapeutické skupině. Podíl subjektů dosahujících cílové

hladiny LDL-C ≤ 100 mg /dl byl významně vyšší v kombinované skupině než ve skupině s

atorvastatinovou monoterapií (22 % vs. 7 %; P < 0,01). Po 4 týdnech byly hladiny LDL-C,

triglyceridů a lipoproteinového cholesterolu s nízkou hustotou sníženy kombinovanou terapií

významně více než zdvojnásobením dávky atorvastatinu (LDL-C -22,8 % oproti -8,6 %; P < 0,01).

V další randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii 450 pacientů

s hypercholesterolemií a s ischemickou chorobou srdeční, kteří nedosáhli svého cíle LDL-C ≤ 2,60

mmol/l při stabilní dávce 10 nebo 20 mg atorvastatinu denně po dobu ≥ 6 týdnů, dostávali buď

atorvastatin + ezetimib nebo atorvastatin + placebo. Významně více pacientů dosáhlo cíle LDL-C ≤

2,6 mmol/l s ezetimibem než s placebem (81,3 vs. 21,8 %; p ≤ 0,001). Ve srovnání s placebem

vedlo současné podávání ezetimibu s pokračujícím atorvastatinem k signifikantně (P ≤ 0,001)

většímu snížení LDL-C, TC, TG, non-HDL-C a apolipoproteinu B; HDL-C byl významně (P ≤

0,05) zvýšen.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Bylo prokázáno, že kombinovaný přípravek Zetovar je bioekvivalentní souběžnému podávání

odpovídajících dávek ezetimibu a atorvastatinu v tabletách.

Absorpce

Ezetimib

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a dochází k rozsáhlé konjugaci na

farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních

plazmatických

koncentrací (C

) je dosaženo během 1 až 2 hodin u ezetimib-glukuronidu a 4 až 12

hodin

u ezetimibu. Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze stanovit, protože uvedená

látka je ve vodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Při perorálním ezetimibu ve formě 10mg tablet neměla současná konzumace jídla (s vysokým

obsahem tuku a bez obsahu tuku) na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Atorvastatin

Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje; maximální plazmatické koncentrace (C

) je

dosaženo za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpce se zvyšuje v poměru k dávce atorvastatinu. Po

perorálním

podání je atorvastatin v potahovaných tabletách dostupný z 95 až 99 % v porovnání s

perorálním roztokem. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémová

dostupnost

inhibiční aktivity na HMG-CoA reduktázu je přibližně 30 %. Nízká systémová

dostupnost se přisuzuje presystémové clearance ve sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo

metabolismu při prvním průchodu játry.

Distribuce

Ezetimib

Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou z 99,7 %, respektive z 88 až 92 % vázány na plazmatické

bílkoviny.

Atorvastatin

Střední hodnota distribučního objemu atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je z ≥ 98 %

vázán na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Ezetimib

Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou glukuronidace (reakce II. fáze)

s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidační metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován

u všech hodnocených živočišných druhů. Hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky a přítomnými

v plazmě jsou ezetimib a ezetimib-glukuronid, představující přibližně 10 až 20 %, respektive 80 až

90 % z celkového obsahu léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují

z plazmy s prokazatelně významným enterohepatálním oběhem. Poločas ezetimibu i ezetimib-

glukuronidu je přibližně 22 hodin.

Atorvastatin

Atorvastatin se metabolizuje cytochromem P450 3A4 na ortho- a parahydroxylované deriváty a

různé betaoxidační produkty. Kromě jiných cest jsou tyto produkty dále metabolizovány

glukuronidací. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy ortho- a parahydroxylovanými metabolity

ekvivalentní inhibici navozené atorvastatinem. Přibližně 70 % obíhající inhibiční aktivity vůči

HMG-CoA reduktáze se přisuzuje aktivním metabolitům.

Eliminace

Ezetimib

Po perorálním podání

C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 %

celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % aplikované radioaktivity bylo v průběhu

10denního sběrného období zjištěno ve stolici a 11 % v moči. Po 48 hodinách nebyly v plazmě

přítomny zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Atorvastatin

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů

1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1.

Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance

protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání

atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance. Atorvastatin se eliminuje hlavně žlučí po jaterní

a/nebo extrahepatální metabolizaci. Zdá se však, že léčivý přípravek nepodstupuje významný

enterohepatální oběh. Střední hodnota plazmatického

eliminačního poločasu u lidí je přibližně 14

hodin. Poločas inhibiční aktivity vůči HMG-CoA

reduktáze je přibližně 20 až 30 hodin v důsledku

příspěvku aktivních metabolitů.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky se vzdala povinnosti předkládat výsledky studií s kombinací

ezetimib/atorvastatin ve všech podskupinách pediatrické populace.

Ezetimib

Vstřebávání a metabolismus ezetimibu u dětí a dospívajících (10 až 18 let) a dospělých jsou si

podobné. Na základě celkového ezetimibu neexistují mezi dospívajícími a dospělými rozdíly

ve farmakokinetice. Farmakokinetické údaje pro dětskou populaci ve věku < 10 let nejsou k

dispozici.

Zkušenosti z klinické praxe s dětmi a dospívajícími (9 až 17 let věku) jsou omezeny na

pacienty s HoFH nebo sitosterolemií.

Atorvastatin

V otevřené 8týdenní studii byli pediatričtí pacienti Tannerova stadia 1 (n = 15) a Tannerova stadia 2

(n = 24) (ve věku 6 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozími

hodnotami LDL-C ≥ 4 mmol/l léčeni 5mg nebo 10mg žvýkacími respektive 10mg nebo 20mg

potahovanými tabletami atorvastatinu jednou denně. Ve farmakokinetickém modelu u populace s

atorvastatinem byla jedinou významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance

atorvastatinu u pediatrických subjektů se jevila podobná jako u dospělých, pokud byla stupňována

alometricky

podle tělesné hmotnosti. V celém rozmezí expozic atorvastatinu a

o-hydroxyatorvastatinu byla pozorována konzistentní snížení LDL-C a celkového cholesterolu.

Starší pacienti

Ezetimib

Plazmatická koncentrace celkového ezetimibu je u starších jedinců (≥ 65 let) přibližně dvakrát

vyšší

než u mladších jedinců (18 až 45 let). Snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti u

starších a mladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné.

Atorvastatin

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u zdravých starších

subjektů vyšší, než u mladých dospělých, přičemž účinky na lipidy byly srovnatelné s účinky

pozorovanými u mladších populací pacientů.

Porucha funkce jater

Ezetimib

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se střední hodnota AUC celkového ezetimibu u pacientů

s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 nebo 6) ve srovnání se zdravými jedinci

zvětšila přibližně 1,7násobně. Ve 14denní studii s opakovanými dávkami (10 mg denně) podávanými

pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 7 až 9) se střední hodnota

AUC celkového ezetimibu zvýšila ve srovnání se zdravými jedinci 1. den a 14. den přibližně

4násobně. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k

tomu, že účinky zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou

funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) nejsou známy, nedoporučuje se ezetimib u uvedených skupin

pacientů používat (viz body 4.2 a 4.4).

Atorvastatin

Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou u pacientů s chronickým

alkoholickým jaterním onemocněním (Child-Pughovo skóre B) výrazně zvýšeny (přibližně

16násobně,

pokud jde o C

a přibližně 11násobně, pokud jde o AUC).

Porucha funkce ledvin

Ezetimib

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům s těžkým onemocněním ledvin (n = 8; střední

hodnota CrCl ≤ 30 ml/min/1,73 m

) se ve srovnání se zdravými jedinci (n = 9) střední hodnota AUC

celkového ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. U dalšího pacienta v této studii (po transplantaci

ledviny a užívající několik léčiv včetně cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice

celkovému ezetimibu.

Atorvastatin

Onemocnění ledvin nemá žádný vliv na plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních

metabolitů nebo jejich účinky na lipidy.

Pohlaví

Ezetimib

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u

mužů. U mužů i u žen léčených ezetimibem jsou snížení koncentrace LDL-C a profil bezpečnosti

srovnatelné.

Atorvastatin

Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů

(ženy:

přibližně o 20 % vyšší, pokud jde o C

a přibližně o 10 % nižší, pokud jde o AUC).

Tyto rozdíly

neměly žádný klinický význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou

ohledně účinků na lipidy žádné klinicky významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1B1

Atorvastatin

Jaterní příjem všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér

OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice

atorvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus

v genu kódujícím

OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí

atorvastatinu (AUC), než u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je

také možný geneticky narušený

jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky pro účinnost

nejsou známy.

5.3

Předklinické

údaje

vztahující

se k

bezpečnosti

Ezetimib

Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.

U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace

cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly

podávány dávky až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné

hepatobiliární účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném

používání ezetimibu nelze vyloučit. Dlouhodobé zkoušky kanceroogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib nemá žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho

teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic

potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den, prostupoval ezetimib

placentární bariérou.

Atorvastatin

Atorvastatin byl v sérii 4 in vitro testů a 1 in vivo stanovení negativní na mutagenní a klastogenní

potenciál. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, nicméně vysoké dávky u

myší (vedoucí k 6 až 11násobku AUC0-24h dosahovaných u lidí při nejvyšší doporučované dávce)

vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z

experimentálních studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou

ovlivnit vývoj embryí a plodů. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádné účinky na

fertilitu a nebyl teratogenní, nicméně při dávkách toxických pro matku byla u potkanů a králíků

pozorována fetální toxicita. Vývoj potkaních potomků byl při expozici březích samic vysokým

dávkám atorvastatinu zpomalen a postnatální přežití sníženo. U potkanů existují důkazy

placentárního přenosu. U potkanů jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné

koncentracím v mléce. Zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka, není

známo.

Ezetimib a společně podaný

statin

Ve studiích souběžného podávání ezetimibu a statinů (včetně atorvastatinu) byly pozorované

toxické účinky takové, jaké se obvykle spojují se statiny. Některé z toxických účinků byly výraznější

než toxické účinky pozorované při podávání samotných statinů. To se přisuzuje farmakokinetickým

a farmakodynamickým interakcím při současném podávání. V klinických studiích nedošlo k žádné

takové interakci. K myopatiím došlo u potkanů až po expozici dávkám, které byly několikrát vyšší

než terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20krát vyšší než AUC pro statiny a 500 až 2000krát

vyšší než AUC pro aktivní metabolity). V řadě in vivo a in vitro stanovení ezetimib podávaný

společně se statiny nevykazoval žádný genotoxický potenciál. Společné podávání ezetimibu a

statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích králíků byl pozorován malý počet deformit skeletu

(srostlé hrudní a kaudální obratle, snížený počet kaudálních obratlů). Současné podávání ezetimibu s

lovastatinem mělo za následek embryoletální účinky.

6.

FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1

Seznam

pomocných

látek

Monohydrát laktózy

Uhličitan vápenatý

Mikrokrystalická celulosa

Natrium-lauryl-sulfát (E487)

Sodná sůl kroskarmelosy

Povidon K30

Hyprolosa

Magnesium-stearát

Polysorbát 80

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba

použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní

opatření

pro

uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a obsah

balení

Tablety přípravku Zetovar 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg jsou dostupné

v balení po 10, 30, 90 a 100 tablet v OPA/Aluminium/PVC blistrech v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní

opatření

pro likvidaci

přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ

O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ

ČÍSLO(A)

Zetovar 10 mg/10 mg tablety: 31/111/18-C

Zetovar 10 mg/20 mg tablety: 31/112/18-C

Zetovar 10 mg/40 mg tablety: 31/113/18-C

Zetovar 10 mg/80 mg tablety: 31/114/18-C

9.

DATUM

PRVNÍ

REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ

REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 8. 2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

28. 8.2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace