VORICONAZOLE OLIKLA 200MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
VORIKONAZOL (VORICONAZOLUM)
Dostupné s:
CZ Pharma s.r.o., Kostelec nad Černými Lesy
ATC kód:
J02AC03
INN (Mezinárodní Name):
VORICONAZOLE (VORICONAZOLE)
Dávkování:
200MG
Léková forma:
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Podání:
Intravenózní podání
Jednotky v balení:
1
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
VORIKONAZOL
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
26/1011/16-C
Datum autorizace:
2019-12-02

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls293047/2016

Příbalová informace: informace pro

pacienta

Voriconazole Olikla 200 mg

prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

voriconazolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek

po

užívat

,

protože obsahuje pro Vás důležité úd

aje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této

příbalové informaci

Co je přípravek Voriconazole Olikla a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Voriconazole Olikla používat

Jak se přípravek Voriconazole Olikla používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Voriconazole Olikla uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek

Voriconazole Olikla a k

čemu se používá

Voriconazole Olikla obsahuje léčivou látku vorikonazol. Tato látka se používá k léčbě široké škály

mykotických infekcí (způsobených houbami). Voriconazole Olikla je antimykotický lék. Působí tak,

že usmrcuje houby vyvolávající infekce nebo zastavuje jejich růst.

Používá se k léčbě pacientů (dospělých a dětí starších 2 let) s:

-

invazivní aspergilózou (typ mykotické infekce vyvolané druhem Aspergillus spp.),

-

kandidemií (jiný typ mykotické infekce vyvolané druhy Candida spp.) u pacientů bez

neutropenie (pacienti, kteří nemají nízký počet bílých krvinek),

-

závažnými invazivními infekcemi vyvolanými Candida spp., rezistentními na flukonazol (jiný

antimykotický lék),

-

závažnými mykotickými infekcemi vyvolanými Scedosporium spp. nebo Fusarium spp. (dva

odlišné druhy hub).

Voriconazole Olikla je určen pacientům se zhoršujícími se potenciálně život ohrožujícími

mykotickými infekcemi.

Prevence mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců transplantátu kostní dřeně.

Tento léčivý přípravek lze používat pouze pod dohledem lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek

Voriconazole Olikla po

užívat

Nepo

užívejte přípravek

Voriconazole Olikla:

jestliže jste alergický(á) na léčivou látku vorikonazol nebo na kteroukoliv další složku tohoto

přípravku (uvedenou v bodě 6).

Je velmi důležité, abyste svému lékaři nebo lékárníkovi řekl(a), že užíváte nějaké léky nebo jste dříve

užíval(a) nějaké léky, a to platí i o lécích vydaných bez lékařského předpisu, nebo rostlinné přípravky.

Během léčby přípravkem Voriconazole Olikla však nesmíte užívat tyto léky:

-

terfenadin (užívaný při alergiích),

-

astemizol (užívaný při alergiích),

-

cisaprid (užívaný při zažívacích potížích),

-

pimozid (užívaný při léčbě duševních chorob),

-

chinidin (užívaný při nepravidelném srdečním rytmu),

-

rifampicin (užívaný při léčbě tuberkulózy),

-

efavirenz (užívaný k léčbě HIV) v dávkách 400 mg a vyšších 1× denně,

-

karbamazepin (užívaný při epileptických záchvatech),

-

fenobarbital (užívaný při těžké nespavosti a záchvatech),

-

námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin; užívané při migréně),

-

sirolimus (užívaný u transplantovaných pacientů),

-

ritonavir (užívaný k léčbě HIV) v dávkách 400 mg a vyšších 2× denně,

-

třezalku tečkovanou (rostlinný přípravek).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Voriconazole Olikla se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní

sestrou, pokud:

-

jste měl(a) alergickou reakci na jiné azoly.

-

trpíte nebo jste trpěl(a) onemocněním jater. Pokud máte onemocnění jater, lékař Vám může

předepsat nižší dávky přípravku Voriconazole Olikla. Během léčby přípravkem Voriconazole

Olikla bude ošetřující lékař sledovat Vaše jaterní funkce pomocí krevních testů.

-

trpíte onemocněním srdečního svalu (kardiomyopatií), nepravidelným srdečním tepem, pomalým

srdečním rytmem nebo máte na EKG abnormalitu nazývanou „prodloužení QTc intervalu“.

Během léčby se vyhýbejte slunečnímu záření. Je důležité zakrýt pokožku v místech vystavených

slunci a používat sluneční krém s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF), protože

se může objevit zvýšená citlivost kůže na sluneční UV paprsky. Tato opatření se rovněž vztahují na

děti.

Během léčby přípravkem Voriconazole Olikla:

-

okamžitě sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k následujícím příhodám:

-

popálení kůže při vystavení slunečnímu záření,

-

rozvoji těžké kožní vyrážky nebo puchýřů,

-

bolesti kostí.

Pokud u Vás dojde k rozvoji výše popsaných poruch kůže, Váš lékař Vám může doporučit návštěvu

dermatologa, který rozhodne, zda je důležitá Vaše pravidelná kontrola. Existuje malá

pravděpodobnost, že by se u Vás mohlo při dlouhodobém používání přípravku Voriconazole Olikla

rozvinout zhoubné nádorové onemocnění kůže.

Váš lékař musí sledovat funkci Vašich jater a ledvin pomocí krevních testů.

D

ě

ti a dosp

í

vaj

í

c

í

Voriconazole Olikla se nesmí podat dětem mladším než 2 roky.

Dal

ší

l

éč

iv

é

p

ří

pravky a p

ří

pravek Voriconazole Olikla

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užíval(a) nebo které

možná budete užívat včetně těch, které lze získat bez lékařského předpisu.

Některé léky, pokud se užívají souběžně s přípravkem Voriconazole Olikla, mohou ovlivňovat to, jak

Voriconazole Olikla působí nebo Voriconazole Olikla může ovlivňovat účinek jiných léčivých

přípravků.

Informujte svého lékaře o tom, že užíváte následující přípravek, protože souběžné léčbě je třeba se

vyvarovat, pokud je to možné:

-

ritonavir (užívaný k léčbě HIV) v dávce 100 mg 2× denně.

Jestliže již užíváte některý z následujících léků, sdělte to svému lékaři, protože pokud to lze, je třeba

zabránit souběžné léčbě s přípravkem Voriconazole Olikla či může vzniknout potřeba úpravy dávky

vorikonazolu:

-

rifabutin (užívaný při léčbě tuberkulózy). Pokud jste rifabutinem již léčen(a), bude nezbytné

sledovat Váš krevní obraz a nežádoucí účinky rifabutinu.

-

fenytoin (užívaný při léčbě epilepsie). Pokud jste fenytoinem již léčen(a), bude nezbytné sledovat

koncentrace fenytoinu ve Vaší krvi během léčby přípravkem Voriconazole Olikla a může být

upravena jeho dávka.

Jestliže již užíváte některý z následujících léků, sdělte to svému lékaři, protože může vzniknout

potřeba úpravy dávky nebo pravidelného ověřování, zda tyto léky a/nebo přípravek Voriconazole

Olikla stále mají požadovaný účinek:

-

warfarin a jiná antikoagulancia (např. fenprokumon, acenokumarol; užívané ke snížení srážlivosti

krve),

-

cyklosporin (užívaný u transplantovaných pacientů),

-

takrolimus (užívaný u transplantovaných pacientů),

-

deriváty sulfonylurey (např. tolbutamid, glipizid a glyburid; užívané při cukrovce),

-

statiny (např. atorvastatin, simvastatin; užívané ke snížení hladiny cholesterolu),

-

benzodiazepiny (např. midazolam, triazolam; užívané při těžké nespavosti a stresu),

-

omeprazol (užívaný při léčbě vředů),

-

perorální antikoncepční přípravky (používáte-li Voriconazole Olikla souběžně s perorálními

antikoncepčními přípravky, můžete zaznamenat nežádoucí účinky, jako je pocit na zvracení a

menstruační poruchy),

-

vinka alkaloidy (např. vinkristin a vinblastin; užívané při léčbě rakoviny),

-

indinavir a další inhibitory HIV proteáz (užívané při léčbě HIV),

-

nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. efavirenz, delavirdin a nevirapin; užívané

při léčbě HIV), (některé dávky efavirenzu NESMĚJÍ BÝT užívány současně s přípravkem

Voriconazole Olikla),

-

methadon (užívaný k léčbě závislosti na heroinu),

-

alfentanil a fentanyl a jiné krátkodobě působící opiáty, jako je sufentanil (léky proti bolesti

užívané při operacích),

-

oxykodon a jiné dlouhodobě působící opiáty, jako je hydrokodon (užívaný při středně silné až

silné bolesti),

-

nesteroidní antirevmatika (např. ibuprofen, diklofenak;, užívané k léčbě bolesti a zánětu)

-

flukonazol (užívaný při mykotických infekcích),

-

everolimus (užívaný k léčbě pokročilého zhoubného nádoru ledvin a u transplantovaných

pacientů).

T

ě

hotenstv

í

a kojen

í

Pokud neurčí Váš lékař jinak, nesmí se Voriconazole Olikla během těhotenství používat. Ženy v

plodném věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby přípravkem

Voriconazole Olikla otěhotníte, okamžitě vyhledejte svého lékaře.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.

Ří

zen

í

dopravn

í

ch prost

ř

edk

ů

a obsluha stroj

ů

Přípravek Voriconazole Olikla může způsobit rozmazané vidění nebo nepříjemnou citlivost na světlo.

V takovém případě neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje. Pokud u sebe zpozorujete tyto příznaky,

sdělte to svému lékaři.

Voriconazole Olikla obsahuje sod

í

k

Tento léčivý přípravek obsahuje 88,75 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské soli) v jedné injekční

lahvičce. To odpovídá přibližně 4,5 procentu doporučeného maximálního denního příjmu sodíku

potravou pro dospělého.

3.

Jak se příprave

k po

užívá

Vždy používejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), zeptejte

se svého lékaře nebo lékárníka.

Váš lékař určí dávku podle Vaší tělesné hmotnosti a druhu infekce.

Podle Vašeho stavu Vám lékař může dávku změnit.

Doporučená dávka pro dospělé (včetně starších pacientů) je následující:

Nitrožilní

Dávka pro prvních 24 hodin

(Nasycovací dávka)

6 mg/kg každých 12 hodin během prvních 24 hodin.

Dávka po prvních 24 hodinách

(Udržovací dávka)

4 mg/kg 2× denně

Podle Vaší odpovědi na léčbu může Váš lékař dávku snížit na 3 mg/kg 2× denně.

Trpíte-li mírnou až středně těžkou cirhózou, může Váš lékař rozhodnout o snížení dávky.

Pou

ž

it

í

u d

ě

t

í

a dosp

í

vaj

í

c

í

ch

Doporučená dávka pro děti a dospívající je následující:

Nitrožilní

Děti ve věku 2 až méně než 12 let a

dospívající ve věku 12 až 14 let s

tělesnou hmotností nižší než 50 kg

Dospívající ve věku 12 až 14 let s

tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší; a

všichni dospívající starší než 14 let

D

á

vka pro

prvn

í

ch 24 hodin

(Nasycovací dávka)

9 mg/kg každých 12 hodin po dobu

prvních 24 hodin

6 mg/kg každých 12 hodin po dobu

prvních 24 hodin

D

á

vka po prvn

í

ch

24 hodin

á

ch

(Udržovací dávka)

8 mg/kg 2× denně

4 mg/kg 2× denně

V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Váš lékař může zvýšit nebo snížit denní dávku.

Prášek pro infuzní roztok Voriconazole Olikla rozpustí a naředí na správnou koncentraci nemocniční

lékárník nebo zdravotní sestra (Další informace na konci tohoto textu).

Přípravek Vám bude aplikován v podobě intravenózní infuze (do žíly) maximální rychlostí 3 mg/kg za

hodinu po dobu 1–3 hodin.

Jestliže Vy nebo Vaše dítě používáte přípravek Voriconazole Olikla k prevenci mykotických infekcí,

může Váš lékař podávání přípravku Voriconazole Olikla ukončit, pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte

rozvinou nežádoucí účinky související s léčbou.

Jestli

ž

e jste zapomn

ě

l(a) pou

ží

t Voriconazole Olikla

Protože budete tento lék dostávat pod lékařským dohledem, není pravděpodobné, že by došlo k

vynechání dávky. Pokud se však domníváte, že byla dávka vynechána, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi.

Jestli

ž

e jste p

ř

estal(a) pou

ží

vat Voriconazole Olikla

Léčba přípravkem Voriconazole Olikla bude pokračovat tak dlouho, jak určí lékař, nicméně délka

trvání léčby přípravkem Voriconazole Olikla prášek pro přípravu infuzního roztoku by neměla trvat

déle než 6 měsíců.

Pacienti s oslabeným imunitním systémem nebo s obtížně zvládnutelnými infekcemi vyžadují

prodlouženou léčbu, aby se zabránilo opakování infekce. Jakmile se Váš zdravotní stav zlepší, můžete

být převedeni z intravenózní infuze na perorální tablety.

Pokud léčbu přípravkem Voriconazole Olikla ukončí Váš lékař, neměl(a) byste pociťovat žádné

účinky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se podávání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka

nebo zdravotní sestry.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého. Pokud se nějaké nežádoucí účinky objeví, budou nejspíše minimální a

přechodného rázu. Některé však mohou být závažné a vyžádat si lékařskou péči.

Z

á

va

ž

n

é

ne

žá

douc

í

úč

inky

p

ř

eru

š

te pou

ží

v

á

n

í

p

ří

pravku Voriconazole Olikla a okam

ž

it

ě

vyhledejte l

é

ka

ř

e, jestli

ž

e se u V

á

s objev

í

:

vyrážka

žloutenka; změny v krevních testech jaterních funkcí

zánět slinivky břišní

Dal

ší

ne

žá

douc

í

úč

inky

Velmi

č

ast

é

: vyskytuj

í

c

í

se u v

í

ce ne

ž

1 z 10 osob

postižení zraku (změny vidění, kam spadá rozmazané vidění, změněné vnímání barev, neobvyklá

zraková nesnášenlivost světelných vjemů, barvoslepost, oční poruchy, kruhy kolem světelných

objektů (tzv. halo), šeroslepost, pocit houpajícího se okolí, jiskry před očima, aura, snížená

zraková ostrost, změny vnímání jasu, výpadky částí zorného pole, tečky před očima)

horečka

vyrážka

pocit na zvracení, zvracení, průjem

bolesti hlavy

otoky končetin

bolesti žaludku

potíže s dýcháním

zvýšená hladina jaterních enzymů

Č

ast

é

: vyskytuj

í

c

í

se u v

í

ce ne

ž

1 ze 100 osob

zánět vedlejších nosních dutin, zánět dásní, zimnice, slabost

snížený (někdy závažně) počet některých typů (někdy závažných) červených krvinek (někdy ve

spojitosti s imunitou) nebo bílých krvinek (někdy s horečkou), snížený počet krevních destiček,

které napomáhají srážení krve

nízká hladina krevního cukru, nízká hladina draslíku v krvi, nízká hladina sodíku v krvi

úzkost, deprese, zmatenost, vzrušenost, nespavost, halucinace

záchvaty, třes nebo nekontrolované pohyby svalů, brnění nebo neobvyklé pocity na kůži, zvýšené

svalové napětí, ospalost, závratě

krvácení v oku

změny srdečního rytmu včetně velmi rychlého srdečního tepu, velmi pomalého srdečního tepu,

mdloby

nízký krevní tlak, zánět žil (který může být spojen s tvorbou krevní sraženiny)

akutní potíže s dýcháním, bolesti na hrudi, otok obličeje (úst, rtů a kolem očí), hromadění

tekutiny v plicích

zácpa, porucha trávení, zánět rtů

žloutenka, zánět jater a poškození jater

kožní vyrážky, které mohou vést k závažné tvorbě puchýřků a olupování kůže charakterizované

plochou červenou oblastí na kůži pokrytou malými slévajícími se hrbolky, zarudlá kůže

svědění

vypadávání vlasů

bolesti zad

selhání ledvin, krev v moči, změny výsledků testů funkce ledvin

M

é

n

ě

č

ast

é

: vyskytuj

í

c

í

se u v

í

ce ne

ž

1 z 1 000 osob

příznaky podobné chřipce, podráždění a zánět zažívacího ústrojí, zánět zažívacího ústrojí vedoucí

k průjmu souvisejícímu s užíváním antibiotik, zánět lymfatických cév

zánět pobřišnice což je tenká tkáň, která vystýlá vnitřní stranu břišní dutiny a kryje břišní orgány

zvětšené mízní žlázy, selhání kostní dřeně, zvýšený počet eozinofilů

pokles funkce nadledvinek, nedostatečná činnost štítné žlázy

abnormální funkce mozku, příznaky podobné Parkinsonově chorobě, poškození nervů projevující

se necitlivostí, bolestí, brněním nebo pálením rukou či chodidel

potíže s rovnováhou či koordinací

otok mozku

dvojité vidění, závažné postižení očí zahrnující: bolest a zánět očí a očních víček, abnormální

pohyb očí, poškození zrakového nervu vedoucí k postižení zraku, otok v místě slepé skvrny

snížená citlivost na dotek

poruchy chuti

potíže se sluchem, ušní šelest, závrať

zánět určitých vnitřních orgánů – slinivky břišní a dvanáctníku, otok a zánět jazyka

zvětšení jater, selhání jater, onemocnění žlučníku, žlučové kameny

zánět kloubů, zánět žil pod kůží (který může být spojen s tvorbou krevní sraženiny)

zánět ledvin, bílkoviny v moči, poškození ledvin

velmi rychlý srdeční tep nebo vynechání srdečního tepu, někdy s nepravidelnými elektrickými

impulzy

neobvyklé záznamy na EKG

zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi

alergické kožní reakce (někdy závažné) zahrnující život ohrožující stav kůže vedoucí k tvorbě

bolestivých puchýřů a poranění kůže a sliznic, zejména v ústech, zánět kůže, kopřivku, popálení

kůže nebo závažné kožní reakce po vystavení slunečnímu záření, zčervenání a podráždění kůže,

červené nebo fialové zabarvení kůže, které může být způsobeno sníženým počtem krevních

destiček, ekzém

reakce v místě infuze

alergick

reakce nebo p

ehnan

imunitn

reakce

Vz

á

cn

é

: vyskytuj

í

c

í

se u v

í

ce ne

ž

1 z 10 000 osob

nadměrná činnost štítné žlázy

zhoršení funkce mozku, které je závažnou komplikací jaterního onemocnění

ztráta většiny vláken v očním nervu vedoucí ke zhoršenému vidění, zakalení rohovky, mimovolní

pohyb očí

bulózní fotosenzitivní reakce

porucha, při níž imunitní systém organismu napadá část periferního nervového systému

problémy se srdečním rytmem nebo s vedením impulzů (někdy život ohrožující)

život ohrožující alergická reakce

porucha srážlivosti krve

alergické kožní reakce (někdy závažné) zahrnující rychlý vznik otoku (edému) kůže, podkožní

tkáně, sliznice a podslizničních tkání, svědivá nebo bolestivá místa ztluštělé, červené kůže se

stříbřitými šupinami, podráždění kůže a sliznic, život ohrožující stav kůže vedoucí k tomu, že se

velké plochy pokožky (svrchní vrstvy kůže) oddělují od spodnějších kožních vrstev

drobná suchá šupinatá místa na kůži, někdy ztluštělá a zrohovatělá

Ne

žá

douc

í

úč

inky s nezn

á

mou

č

etnost

í

v

ý

skytu:

-

pihy a pigmentové skvrny

Dal

ší

v

ý

znamn

é

ne

žá

douc

í

úč

inky, jejich

ž

č

etnost nen

í

zn

á

ma, av

š

ak m

ě

l(a) byste je ihned ozn

á

mit

sv

é

mu l

é

ka

ř

i:

rakovina kůže

zánět okostice (tkáně pokrývající kost)

červené, šupinaté, kulaté fleky na kůži, které mohou být příznakem autoimunitního onemocnění

zvaného kožní lupus erythematodes

Reakce během podávání infuze vorikonazolu byly méně časté (zahrnovaly návaly horka, horečku,

pocení, bušení srdce a krátký dech). Pokud se tyto příznaky vyskytnou, Váš lékař může infuzi zastavit.

Protože je známo, že vorikonazol působí na játra a ledviny, musí Váš lékař sledovat funkci Vašich

jater a ledvin pomocí krevních testů. Sdělte svému lékaři, pokud byste měl(a) bolesti žaludku nebo

stolici jiné konzistence.

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy rakoviny kůže.

K popálení kůže nebo k závažným kožním reakcím po vystavení slunečnímu záření došlo častěji u

dětí. Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte rozvinou kožní poruchy, může Vás lékař poslat k

dermatologovi, který může po konzultaci rozhodnout, že je pro Vás či Vaše dítě důležité docházet na

pravidelné kontroly. U dětí byly také častěji zjištěny zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Pokud některé z těchto nežádoucích účinků přetrvávají nebo působí obtíže, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak

přípravek

Voriconazole Olikla

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na na krabičce a lahvičce za

EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 72 hodin při

pokojové teplotě a při teplotě 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a

podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle

by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C (v chladničce), pokud

rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Rekonstituovaný přípravek Voriconazole Olikla je nutno ještě před podáním infuze naředit

kompatibilním (vhodným) infuzním roztokem (další informace najdete na konci tohoto textu).

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co příprave

k Voriconazole Olikla obsahuje

Léčivou látkou je voriconazolum.

Pomocné látky jsou hydroxypropylbetadex, chlorid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 1

mol/l.

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg, což odpovídá koncentraci 10 mg/ml roztoku

vzniklému po rekonstituci podle pokynů nemocničního lékárníka nebo zdravotní sestry (viz informace

na konci této příbalové informace).

Jak

přípravek

Voriconazole Olikla vy

padá a co obsahuje toto balení

Přípravek Voriconazole Olikla je dostupný ve 25ml skleněné injekční lahvičce třídy I (s pryžovou

zátkou a hliníkovým krytem s odklápěcím plastovým uzávěrem) pro jednotlivou dávku jako prášek

pro koncentrát pro infuzní roztok. Balení obsahuje jednu lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

CZ Pharma s.r.o., Náměstí Smiřických 42, 281 63 Kostelec nad Černými lesy, Česká republika

Výrobce

Anfarm Hellas S.A., Perikleous 53-57, Gerakas Attiki 15344, Řecko

Pharmathen S.A., Dervenakion 6 str., 15351 Pallini Attiki, Řecko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

22. 5. 2019.

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Rekonstituce a ředění

-

Voriconazole Olikla prášek pro koncentrát pro infuzní roztok je nutno nejdříve rekonstituovat

buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml 0,9% infuzního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml),

aby se získal extrahovatelný objem 20 ml čirého koncentrátu obsahujícího vorikonazol o

koncentraci 10 mg/ml.

-

Vyřaďte injekční lahvičku Voriconazole Olikla, jestliže vakuum netáhne rozpouštědlo do

lahvičky.

-

Doporučuje se používat standardní 20ml (neautomatické) stříkačky, aby se zajistil výdej

přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo 19 ml 0,9% infuzního roztoku chloridu

sodného (9 mg/ml ).

-

Požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu se pak přidá k doporučenému kompatibilnímu

infuznímu roztoku, tak se získá výsledný roztok Voriconazole Olikla obsahující 2–5 mg/ml

vorikonazolu.

-

Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednotlivou dávku a veškerý nespotřebovaný roztok je

nutno znehodnotit; lze použít pouze čiré roztoky bez částic.

-

Není určen k injekčnímu podávání ve formě bolusu.

-

Informace o uchovávání najdete v bodu 5 „Jak Voriconazole Olikla uchovávat“.

Po

ž

adovan

ý

objem 10 mg/ml koncentr

á

tu p

ří

pravku Voriconazole Olikla

T

ě

lesn

á

hmotnost

(kg)

Mno

ž

stv

í

Voriconazole Olikla koncentr

á

tu (10 mg/ml) vy

ž

adovan

é

pro:

D

á

vka

3 mg/kg

(po

č

et

lahvi

č

ek)

D

á

vka

4 mg/kg

(po

č

et

lahvi

č

ek)

D

á

vka

6 mg/kg

(po

č

et

lahvi

č

ek)

D

á

vka

8 mg/kg

(po

č

et

lahvi

č

ek)

D

á

vka

9 mg/kg

(po

č

et

lahvi

č

ek)

4,0 ml (1)

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

6,0 ml (1)

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

8,0 ml (1)

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

10,0 ml (1)

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (2)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (2)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

Voriconazole Olikla je lyofilizovaný sterilní přípravek bez konzervantů pro jednotlivou dávku.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 72 hodin při

pokojové teplotě a při teplotě 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a

podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle

nemá být doba uchovávání delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C (v chladničce), pokud

rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Kompatibiln

í

infuzn

í

roztoky:

Rekonstituovaný roztok lze naředit pomocí 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuzi (9 mg/ml).

Inkompatibility:

Voriconazole Olikla se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními

přípravky, včetně parenterální výživy (např. Aminofusin 10% Plus).

Infuze krevních derivátů se nesmí provádět současně s infuzí přípravku Voriconazole Olikla.

Infuze celkové parenterální výživy může být použita spolu s přípravkem Voriconazole Olikla, ale ne

ve stejné kanyle.

Přípravek Voriconazole Olikla se nesmí ředit 4,2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného pro infuzi.

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls293047/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Olikla 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu voriconazolum 10 mg. Po rekonstituci je před podáním

nutné další ředění.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna lahvička obsahuje 3,86 mmol (88,75 mg) sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Voriconazole Olikla je širokospektré triazolové antimykotikum indikované u dospělých a dětí ve věku

2 let a více v následujících případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na

flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Voriconazole Olikla má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život

ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu

hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě

potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Voriconazole Olikla se doporučuje aplikovat rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1–3

hodin.

Vorikonazol je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet a prášku pro perorální

roztok o koncentraci 40 mg/ml.

Léčba

Dosp

ě

l

í

Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně

podaného přípravku Voriconazole Olikla s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací

blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku

(96 %; viz bod 5.2) je vhodné přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno

z klinického hlediska.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka.

Intravenózní

Perorální

Pacienti o tělesné

hmotnosti 40 kg a vyšší

Pacienti o tělesné

hmotnosti nižší než

40 kg*

Re

ž

im nasycovac

í

d

á

vky

(prvn

í

ch 24 hodin)

6 mg/kg každých 12

hodin

400 mg každých 12

hodin

200 mg každých 12

hodin

Udr

ž

ovac

í

d

á

vka

(po prvn

í

ch 24 hodin

á

ch)

4 mg/kg 2× denně

200 mg 2× denně

100 mg 2× denně

*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a starších.

D

é

lka l

éč

by

Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.

Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení

poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně

podávaného hydroxyprolbetadexu při dlouhodobé léčbě jsou omezená (viz bod 5.2)

Ú

prava d

á

vky (dosp

ě

l

í

)

Pokud pacient nesnáší intravenózní léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2× denně, snižte dávku na 3 mg/kg

2× denně.

Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg

dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být

perorální dávka zvýšena až na 150 mg podávaných dvakrát denně.

Pokud pacient netoleruje léčbu vyššími dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg

až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než

40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Pou

ž

it

í

u d

ě

t

í

(2 a

ž

<12 let) a mlad

ší

ch dosp

í

vaj

í

c

í

ch s n

í

zkou t

ě

lesnou hmotnost

í

(12 a

ž

14 let a <50

kg).

Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol

metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých.

Doporučený dávkovací režim uvádí následující tabulka.

Intravenózní

Perorální

Re

ž

im nasycovac

í

d

á

vky

(prvn

í

ch 24 hodin)

9 mg/kg každých 12 hodin

Není doporučeno

Udr

ž

ovac

í

d

á

vka

(po prvn

í

ch 24 hodin

á

ch)

8 mg/kg 2× denně

9 mg/kg 2× denně

(maximální dávka je 350 mg 2×

denně)

Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických

pacientů ve věku 2 až <12 let a u 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až

<17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po

výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne

systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2× vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

V

š

ichni ostatn

í

dosp

í

vaj

í

c

í

(12 a

ž

14 let a

50 kg; 15 a

ž

17 let bez ohledu na t

ě

lesnou hmotnost)

Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Ú

prava d

á

vkov

á

n

í

(d

ě

ti [2 a

ž

< 12 let] a mlad

í

dosp

í

vaj

í

c

í

s n

í

zkou t

ě

lesnou hmotnost

í

[12 a

ž

14 let a

< 50 kg])

Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být intravenózní dávka zvyšována postupně po

1 mg/kg. Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo

studováno (viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí

Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má

být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované

neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci

pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host

disease, GvHD) (viz bod 5.1).

D

á

vkov

á

n

í

Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.

Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

D

é

lka profylaxe

Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dnů nebyla v klinických studiích

dostatečně studována.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení

poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně

podávaného hydroxyprolbetadexu při dlouhodobé léčbě jsou omezená (viz bod 5.2)

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Ú

prava d

á

vkov

á

n

í

Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či

výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících

s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotik (viz

body 4.4 a 4.8).

Ú

prava d

á

vkov

á

n

í

v p

ří

pad

ě

soub

ěž

n

é

ho pod

á

v

á

n

í

Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka

vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2x denně (viz body 4.4 a 4.5).

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na

400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1× denně. Po ukončení

léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Star

ší

pacienti

U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min),

dochází k hromadění intravenózního vehikula hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům, pokud

posouzení poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního

vorikonazolu, je třeba podávat vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně

monitorovat koncentrace kreatininu v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální

terapii vorikonazolem (viz bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při čtyřhodinové hemodialýze nedochází k

odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje rychlostí 37,5±24 ml/min.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),

kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích dávek, ale

udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol nebyl zkoušen u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-

Pughovy klasifikace).

Údaje o bezpečnosti přípravku Voriconazole Olikla u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních

jaterních testů – aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza

(ALP) nebo celkový bilirubin > 5× přesahující horní hranici normy – jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a s klinickými známkami

poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v

případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě

monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrick

á

populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Voriconazole Olikla u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.

Aktuálně dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování

nemůže být učiněno.

Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxyprolbetadexu u pediatrické

populace jsou omezená.

Způsob podání

Voriconazole Olikla je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní infuze.

Není určen k podání jako bolusová injekce.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem nebo

chinidinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou

vést

k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že

tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou

denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje

koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně

zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2× denně), protože ritonavir

významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz

bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty

CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické

koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Podávání přípravku Voriconazole Olikla pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje

opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby:

Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární

Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly

zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například

anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé

přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům

s potenciálními proarytmickými stavy, jako jsou např.:

-

vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu,

-

kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním,

-

sinusová bradykardie,

-

existující symptomatická arytmie,

-

souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové

poruchy, jako je hypokalemie, hypomagnezémie a hypokalcemie mají být v případě potřeby

monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla

provedena studie se zdravými dobrovolníky zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu,

až čtyřikrát větších, než je obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl

zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze

Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nevolnost,

v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby

(viz bod 4.8).

Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické

hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních

reakcí se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně s

hematologickými

malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez

dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle

reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce

Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Olikla musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní

toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST

a ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Olikla a alespoň jednou týdně během prvního

měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení

přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně,

jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku

Voriconazole Olikla přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským

posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

Fototoxicita

Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo

a aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během

léčby přípravkem Voriconazole Olikla vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali

ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt

fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo

ukončení léčby přípravkem Voriconazole Olikla a použití alternativních antimykotických přípravků a

pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno systematicky a

pravidelně, kdykoli je v používání přípravku Voriconazole Olikla pokračováno tak, aby bylo možné

časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního

karcinomu kůže je nutné podávání přípravku Voriconazole Olikla ukončit (viz níže bod Dlouhodobá

léčba).

Exfoliativní kožní reakce

Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahnující Stevens-

Johnsonův syndron (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a

systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta

objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé

posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici přípravku

Voriconazole Olikla (viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a

alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající

periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Olikla.

Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického

nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce

Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.

Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a

trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět

laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní

Během léčby přípravkem Voriconazole Olikla je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské,

s rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace

hematopoetických kmenových buněk HSCT). V těchto klinických případech je možné zvážit

sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).

Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší

četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní

funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2–12 let s

malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno

intravenózní podání vorikonazolu.

-

Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)

Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich

vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem

pigmentových mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v

důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola

u dermatologa.

Profylaxe

V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí

včetně fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit

ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací

fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu

a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg

každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného

krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je

třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2×

denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro

pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že

vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data

umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol

podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům

a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz

bod 4.5).

Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných

rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4

(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s

vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii

současné podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC

0-∞

fentanylu,

časté monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování

respiračních funkcí) může být nezbytné.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě

účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování

nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k

výraznému zvýšení hodnot C

a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání

vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se

vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků

spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 88,75 mg sodíku (cca 3,75 mmol) v jedné injekční lahvičce, což

odpovídá přibližně 4,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO,

který činí 2 g sodíku.

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a

inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace

vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické

koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří

dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2× denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto

výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol

podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek

metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je

současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou

denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).

Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem

spolehlivosti pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125%

rozmezím. Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUC

představuje plochu pod křivkou

plazmatické koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUC

od času 0 až do poslední

měřitelné koncentrace a AUC

od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu

dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných

farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

L

éč

iv

ý

p

ří

pravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Zm

ě

ny geometrick

é

ho pr

ů

m

ě

ru

(%)

Doporu

č

en

í

t

ý

kaj

í

c

í

se

sou

č

asn

é

ho pod

á

n

í

Astemizol, cisaprid, pimozid,

chinidin a terfenadin

[substr

á

ty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, zvýšené

plazmatické koncentrace těchto

léčivých přípravků mohou vést k

prodloužení QTc a ojediněle i ke

vzniku torsades de pointes.

Kontraindikov

á

no (viz bod

4.3)

Karbamazepin a dlouhodobě

účinkující barbituráty (např.

fenobarbital, mefobarbital)

[siln

é

induktory CYP450]

I když nebylo zkoumáno, je

pravděpodobné, že karbamazepin a

dlouhodobě účinkující barbituráty

významně snižují plazmatické

koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikov

á

no (viz bod

4.3)

Efavirenz (nenukleosidový

inhibitor reverzní

transkriptázy

[induktor CYP450; inhibitor

a substr

á

t CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD

podávaný souběžně

s vorikonazolem 200 mg

BID*

Efavirenz 300 mg QD podaná

současně s vorikonazolem v

dávce 400 mg BID*

Efavirenz C

38 %

Efavirenz AUC

44 %

Vorikonazol C

↓ 61 %

Vorikonazol AUC

↓ 77 %

V porovnání k efavirenzu 600 mg

Efavirenz C

Efavirenz AUC

17 %

V porovnání k vorikonazolu

200 mg BID,

Vorikonazol C

23 %

Vorikonazol AUC

↓ 7 %

Podání vorikonazolu v

běžných dávkách a efavirenzu

v dávkách 400 mg QD nebo

vyšších je kontraindikov

á

no

(viz bod 4.3).

Vorikonazol lze podávat

současně s efavirenzem, pokud

je udržovací dávka

vorikonazolu zvýšena na 400

mg BID a dávka efavirenzu je

snížena na 300 mg QD. Po

ukončení léčby vorikonazolem

je možné pokračovat v

původním dávkování efavirenzu

(viz bod 4.2 a 4.4).

Námelové alkaloidy

(např.ergotamin a

dihydroergotamin)

[substr

á

ty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, je

pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje plazmatické koncentrace

námelových alkaloidů a vede k

ergotismu.

Kontraindikov

á

no (viz bod

4.3)

Rifabutin

[siln

ý

induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (současně

podávaný s vorikonazolem

350 mg BID)*

Vorikonazol C

↓ 69 %

Vorikonazol AUC

↓ 78 %

V porovnání k vorikonazolu

200 mg BID,

Je nutné se vyvarovat

současného podání

vorikonazolu a rifabutinu,

pokud přínos léčby nepřeváží

její rizika. Udržovací dávka

L

éč

iv

ý

p

ří

pravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Zm

ě

ny geometrick

é

ho pr

ů

m

ě

ru

(%)

Doporu

č

en

í

t

ý

kaj

í

c

í

se

sou

č

asn

é

ho pod

á

n

í

300 mg QD (současně

podávaný s vorikonazolem

400 mg BID)*

Vorikonazol C

↓ 4 %

Vorikonazol AUC

↓ 32 %

Rifabutin C

195 %

Rifabutin AUC

331 %

V porovnání k vorikonazolu

200 mg BID,

Vorikonazol C

104 %

Vorikonazol AUC

87 %

vorikonazolu může být zvýšena

na 5 mg/kg i.v. BID nebo z 200

mg na 350 mg p.o. BID (ze 100

mg na 200 mg p.o. BID u

pacientů s tělesnou hmotností

nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).

Při současném podávání

rifabutinu s vorikonazolem se

doporučuje pečlivé

monitorování krevního obrazu a

nežádoucích účinků rifabutinu

(např. uveitidy).

Rifampicin (600 mg QD)

[siln

ý

induktor CYP450]

Vorikonazol C

93 %

Vorikonazol AUC

96 %

Kontraindikov

á

no (viz

bod 4.3)

Ritonavir (inhibitor proteázy)

[siln

ý

induktor CYP450;

inhibitor a substr

á

t CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir C

a AUC

Vorikonazol C

66 %

Vorikonazol AUC

82 %

Ritonavir C

25 %

Ritonavir AUC

13 %

Vorikonazol C

24 %

Vorikonazol AUC

39 %

Současné podání vorikonazolu a

vysokých dávek ritonaviru (400

mg a vyšších BID) je

kontraindikov

á

no (viz

bod 4.3) Současného podání

vorikonazolu a nízké dávky

ritonaviru (100 mg BID) je

nutné se vyvarovat, pokud není

použití vorikonazolu

odůvodněno stanovením

poměru přínosu a rizika.

Třezalka tečkovaná

[induktor CYP450; induktor

Pgp]

300 mg TID (současné

podání s vorikonazolem

400 mg v jednorázové

dávce)

V nezávisle publikované studii,

vorikonazol

−

59 %

Kontraindikov

á

no (viz

bod 4.3)

Everolimus

[substr

á

t CYP3A4, substr

á

t

P-gp]

I když nebylo zkoumáno, je

pravděpodobné, že vorikonazol

významně zvyšuje plazmatickou

koncentraci everolimu.

Současné podávání

vorikonazolu s everolimem se

nedoporučuje, protože se

předpokládá, že vorikonazol

významně zvyšuje koncentrace

everolimu (viz bod 4.4).

Flukonazol (200 mg QD)

[inhibitor CYP2C9,

CYP2C19 a CYP3A4]

Vorikonazol C

57 %

Vorikonazol AUC

79 %

Flukonazol C

Flukonazol AUC

Snížení dávky a/nebo frekvence

podání vorikonazolu a

flukonazolu, kterými by se tento

účinek eliminoval, nebyly

stanoveny. Pokud se

vorikonazol podává následně po

flukonazolu, doporučuje se

monitorování nežádoucích

účinků spojených s

vorikonazolem.

Fenytoin

[substr

á

t CYP2C9 a siln

ý

Pokud přínos nepřeváží riziko,

je nutno se vyvarovat

L

éč

iv

ý

p

ří

pravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Zm

ě

ny geometrick

é

ho pr

ů

m

ě

ru

(%)

Doporu

č

en

í

t

ý

kaj

í

c

í

se

sou

č

asn

é

ho pod

á

n

í

induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (podaných

současně s vorikonazolem

400 mg BID)*

Vorikonazol C

49 %

Vorikonazol AUC

69 %

Fenytoin C

67 %

Fenytoin AUC

81 %

V porovnání k vorikonazolu 200

mg BID,

Vorikonazol C

34 %

Vorikonazol AUC

39 %

souběžného podání

vorikonazolu a fenytoinu.

Doporučuje se pečlivé

monitorování plazmatických

hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně s

vorikonazolem, jestliže se

udržovací dávka vorikonazolu

zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo

z 200 mg na 400 mg per os

BID, (ze 100 mg na 200 mg p.o.

BID u pacientů s tělesnou

hmotností nižší než 40 kg) (viz

bod 4.2).

Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka

30 mg podaná souběžně s 300

mg BID vorikonazolu)

[substr

á

t CYP2C9]

Jiné perorálně podávané

kumariny (např.

fenprokumon, acenokumarol)

[substr

á

ty CYP2C9 a

CYP3A4]

Maximální prodloužení

protrombinového času přibližně o

dvojnásobek.

I když nebylo zkoumáno,

vorikonazol může zvýšit

plazmatické koncentrace kumarinů

a vést tak k prodloužení

protrombinového času.

Doporučuje se pečlivé

monitorování protrombinového

času nebo provádění jiných

vhodných antikoagulačních

testů a dávku antikoagulancií

přiměřeně upravit.

Benzodiazepiny (např.

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[substr

á

ty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje plazmatické koncentrace

benzodiazepinů metabolizovaných

CYP3A4 a vede k prodloužení

sedativního účinku.

Doporučuje se zvážit snížení

dávky benzodiazepinů.

Imunosupresiva

[substr

á

ty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg

v jednorázové dávce)

Cyklosporin (u

stabilizovaných pacientů po

transplantaci ledvin

užívajících dlouhodobě

cyklosporin)

V nezávisle publikované studii,

Sirolimus C

6,6násobek

Sirolimus AUC

−

11násobek

Cyklosporin C

13 %

Cyklosporin AUC

70 %

Současné podání vorikonazolu a

sirolimu je kontraindikováno

(viz bod 4.3)

Při zahájení léčby

vorikonazolem u pacientů již

léčených cyclosporinem se

doporučuje snížit dávku

cyklosporinu na polovinu a

pozorně sledovat jeho

koncentraci. Zvýšené

koncentrace cyklosporinu jsou

dávány do souvislosti s

nefrotoxicitou. Při vysazení

vorikonazolu je nutno

koncentrace cyklosporinu

L

éč

iv

ý

p

ří

pravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Zm

ě

ny geometrick

é

ho pr

ů

m

ě

ru

(%)

Doporu

č

en

í

t

ý

kaj

í

c

í

se

sou

č

asn

é

ho pod

á

n

í

Takrolimus (0,1 mg/kg v

jednorázové dávce)

Takrolimus C

117 %

Takrolimus AUC

221 %

pečlivě sledovat a dávku podle

potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby

vorikonazolem u pacientů již

léčených takrolimem se

doporučuje snížit dávku

takrolimu na třetinu původní

dávky a pozorně jeho

koncentraci sledovat. Zvýšené

koncentrace takrolimu jsou

dávány do souvislosti s

nefrotoxicitou. Při vysazení

vorikonazolu je nutno

koncentrace takrolimu pečlivě

sledovat a dávku podle potřeby

zvýšit.

Dlouhodobě účinkující opiáty

[substr

á

ty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v

jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,

Oxykodon C

1,7násobek

Oxykodon AUC

−

3,6násobek

Mělo by být zváženo snížení

dávky oxykodonu a jiných

dlouhodobě účinkujících opiátů

metabolizovaných

cestou CYP3A4 (např.

hydrokodon). Může být nutné

časté monitorování nežádoucích

účinků spojených s podáváním

opiátů.

Methadon (32-100 mg QD)

[substr

á

t CYP3A4]

R-methadon (aktivní) C

31 %

R-methadon (aktivní)

 

47 %

S-methadon C

65 %

S-methadon AUC

103 %

Doporučuje se časté

monitorování nežádoucích

účinků a toxicity souvisejících s

methadonem, včetně

prodloužení QTc intervalu.

Může být nezbytné snížení

dávky methadonu.

Nesteroidní protizánětlivá

léčiva (NSAID)

[substr

á

ty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v

jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v

jednorázové dávce)

S-ibuprofen C

20 %

S-ibuprofen AUC

−

100 %

Diklofenak C

114 %

Diklofenak AUC

−

78 %

Doporučuje se časté sledování

nežádoucích účinků a toxicity

související s užíváním NSAID.

Může být nutná úprava

dávkování NSAID.

Omeprazol (40 mg QD)*

[inhibitor CYP2C19; substr

á

t

CYP2C19 a CYP3A4]

Omeprazol C

116 %

Omeprazol AUC

280 %

Vorikonazol C

15 %

Vorikonazol AUC

41 %

Další inhibitory protonové pumpy,

které jsou substráty CYP2C19

mohou být inhibovány

Úprava dávky vorikonazolu se

nedoporučuje.

Při zahájení léčby

vorikonazolem u pacientů již

léčených omeprazolem v dávce

40 mg nebo vyšší se doporučuje

dávku omeprazolu snížit na

L

éč

iv

ý

p

ří

pravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Zm

ě

ny geometrick

é

ho pr

ů

m

ě

ru

(%)

Doporu

č

en

í

t

ý

kaj

í

c

í

se

sou

č

asn

é

ho pod

á

n

í

vorikonazolem, což může vést ke

zvýšeným plazmatickým hladinám

těchto léčivých přípravků.

polovinu.

Perorální kontraceptiva*

[substr

á

ty CYP3A4;

inhibitory CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol

(1 mg/0,035 mg QD)

Ethinylestradiol C

36 %

Ethinylestradiol AUC

61 %

Norethisteron C

15 %

Norethisteron AUC

53 %

Vorikonazol C

14 %

Vorikonazol AUC

46 %

Kromě sledování nežádoucích

účinků vorikonazolu se

doporučuje sledování

nežádoucích účinků

souvisejících s podáváním

perorálních kontraceptiv.

Krátkodobě účinkující opiáty

[substr

á

ty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg

jednorázová dávka, současně

podaná s naloxonem)

Fentanyl (5

g/kg

jednorázová dávka)

V nezávisle publikované studii,

Alfentanil AUC

−

6násobek

V nezávisle publikované studii,

Fentanyl AUC

−

1,34násobek

Má být zváženo snížení dávky

alfentanilu, fentanylu a jiných

krátkodobě účinkujících opiátů

se strukturou podobnou

alfentanilu a metabolizovaných

cestou CYP3A4 (např.

sufentanil). Doporučuje se

rozšířené a časté sledování

respirační deprese a dalších

nežádoucích účinků spojených

s podáváním opiátů.

Statiny (např. lovastatin)

[substr

á

ty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje plazmatické koncentrace

statinů biotransformovaných

CYP3A4, což může vést k

rhabdomyolýze.

Snížení dávky statinů má být

zváženo.

Deriváty sulfonylurey (např.

tolbutamid, glipizid,

glyburid)

[substr

á

ty CYP2C9]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje plazmatické koncentrace

derivátů sulfonylurey a vyvolává

hypoglykemii.

Doporučuje se pečlivé

sledování glykemie. Má být

zváženo snížení dávky derivátů

sulfonylurey.

Vinka alkaloidy (např.

vinkristin a vinblastin)

[substr

á

ty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje plazmatické koncentrace

vinka alkaloidů, což může vyvolat

neurotoxicitu.

Má být zváženo snížení dávky

vinka alkaloidů.

Další inhibitory HIV proteázy

(např. sachinavir, amprenavir

a nelfinavir)*

[substr

á

ty a inhibitory

CYP3A4]

Nebylo klinicky zkoumáno. In

vitro studie naznačují, že

vorikonazol může inhibovat

metabolismus inhibitorů HIV

proteázy a naopak, že

metabolismus vorikonazolu může

být inhibován inhibitory HIV

proteázy.

Doporučuje se pečlivé

sledování výskytu lékové

toxicity a/nebo nedostatku

účinku a může být nezbytná

úprava dávky.

Další nenukleosidové

inhibitory reverzní

transkriptázy (NNRTI) (např.

delavirdin, nevirapin)*

[substr

á

ty a inhibitory

CYP3A4 nebo induktory

CYP450]

Nebylo klinicky zkoumáno. In

vitro studie naznačují, že

metabolismus vorikonazolu a

metabolismus NNRTI se mohou

vzájemně inhibovat. Nálezy

účinků efavirenzu na vorikonazol

naznačují, že metabolismus

vorikonazolu může být indukován

Doporučuje se pečlivé

sledování výskytu lékové

toxicity a/nebo nedostatku

účinku a může být nezbytná

úprava dávky.

L

éč

iv

ý

p

ří

pravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Zm

ě

ny geometrick

é

ho pr

ů

m

ě

ru

(%)

Doporu

č

en

í

t

ý

kaj

í

c

í

se

sou

č

asn

é

ho pod

á

n

í

NNRTI.

Cimetidin (400 mg BID)

[nespecifick

ý

inhibitor

CYP450 a zvy

š

uje hodnotu

pH

ž

aludku]

Vorikonazol C

18 %

Vorikonazol AUC

23 %

Žádná úprava dávky

Digoxin (0.25 mg QD)

[substr

á

t P-gp ]

Digoxin C

Digoxin AUC

Žádná úprava dávky

Indinavir (800 mg TID)

[inhibitor a substr

á

t

CYP3A4]

Indinavir C

Indinavir AUC

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Žádná úprava dávky

Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)

[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)

Vorikonazol C

a AUC

Vorikonazol C

a AUC

Účinek vorikonazolu na

erythromycin nebo azithromycin

není znám.

Žádná úprava dávky

Kyselina mykofenolová (1 g

jednorázová dávka)

[substr

á

t UDP-glukuronyl

transfer

á

zy]

Kyselina mykofenolová C

Kyselina mykofenolová AUC

Žádná úprava dávky

Prednisolon (60 mg

jednorázová dávka)

[substr

á

t CYP3A4]

Prednisolon C

11 %

Prednisolon AUC

−

34 %

Žádná úprava dávky

Ranitidin (150 mg BID)

[zvy

š

uje hodnotu pH

ž

aludku]

Vorikonazol C

a AUC

Žádná úprava dávky

4.6

Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání vorikonazolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na

zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Jestliže

přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek Voriconazole

Olikla během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou kontracepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem

Voriconazole Olikla je nutno ukončit kojení.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod

5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné

a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů

a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti,

jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes

2 000 jedinců (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve

studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými

malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a s refrakterními mykotickými infekcemi,

pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo s aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,

průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle

věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,

které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o

nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických

(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů v organismu.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných

údajů nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol.

Třída

orgánových

systémů dle

MedDRA

Velmi

č

ast

é

1/10

Č

ast

é

1/100 a

ž

<

1/10

M

é

n

ě

č

ast

é

1/1

000 a

ž

< 1/100

Vz

á

cn

é

1/10 000 a

ž

<

1/1 000

Nen

í

zn

á

mo (z

dostupn

ý

c

h

ú

daj

ů

nelze

ur

č

it)

Infekce a

infestace

Sinusitida

Pseudomembranóz

ní kolitida

Novotvary

benigní,

maligní a

blíže neurčené

(zahrnující

cysty a

polypy)

Spinocelul

ární

karcinom*

Poruchy krve

lymfatického

systému

Agranulocytóza

pancytopenie,

trombocytopenie

leukopenie, anémie

Selhání kostní

dřeně,

lymfadenopatie,

eozinofilie

Diseminovaná

intravaskulární

koagulace

Poruchy

Hypersenzitivita

Anafylaktoidní

Třída

orgánových

systémů dle

MedDRA

Velmi

č

ast

é

1/10

Č

ast

é

1/100 a

ž

<

1/10

M

é

n

ě

č

ast

é

1/1

000 a

ž

< 1/100

Vz

á

cn

é

1/10 000 a

ž

<

1/1 000

Nen

í

zn

á

mo (z

dostupn

ý

c

h

ú

daj

ů

nelze

ur

č

it)

imunitního

systému

reakce

Endokrinní

poruchy

Adrenální

insuficience,

hypotyreóza

Hypertyreóza

Poruchy

metabolismu a

výživy

Periferní

edém

Hypoglykemie,

hypokalemie,

hyponatremie

Psychiatrické

poruchy

Deprese,

halucinace, úzkost,

insomnie,

agitovanost, stav

zmatenosti

Poruchy

nervového

systému

Bolest

hlavy

Křeče, synkopa,

třes, hypertonie

parestezie,

somnolence,

závrať

Otok mozku,

encefalopatie

extrapyramidová

porucha

, periferní

neuropatie, ataxie,

hypestezie,

dysgeuzie

Hepatální

encefalopatie,

Guillain-Barréův

syndrom,

nystagmus

Poruchy oka

Zhoršené

vidění

Retinální krvácení

Porucha optického

nervu

papiloedém

okulogyrická krize,

diplopie, skleritida,

blefaritida

Atrofie

optického nervu,

zákal rohovky

Poruchy ucha

a labyrintu

Hypakuze, vertigo,

tinitus

Srdeční

poruchy

Supraventrikulární

arytmie,

tachykardie,

bradykardie

Komorová

fibrilace, komorové

extrasystoly,

komorová

tachykardie,

prodloužení QT

intervalu na

elektrokardiogramu

, supraventrikulární

tachykardie

Torsades de

pointes,

kompletní

atrioventrikulárn

í blokáda,

blokáda raménka

Tawarova,

nodální rytmus

Cévní

poruchy

Hypotenze,

flebitida

Tromboflebitida,

lymfangitida

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

Respirační

tíseň

Syndrom akutní

respirační tísně,

otok plic

Gastrointestin

ální poruchy

Průjem,

zvracení,

bolest

břicha,

nauzea

Cheilitida,

dyspepsie, zácpa,

gingivitida

Peritonitida,

pankreatitida, otok

jazyka,

duodenitida,

gastroenteritida,

Třída

orgánových

systémů dle

MedDRA

Velmi

č

ast

é

1/10

Č

ast

é

1/100 a

ž

<

1/10

M

é

n

ě

č

ast

é

1/1

000 a

ž

< 1/100

Vz

á

cn

é

1/10 000 a

ž

<

1/1 000

Nen

í

zn

á

mo (z

dostupn

ý

c

h

ú

daj

ů

nelze

ur

č

it)

glositida

Poruchy jater

a žlučových

cest

Abnormální

funkční

jaterní test

Žloutenka,

cholestatická

žloutenka,

hepatitida

Selhání jater,

hepatomegalie,

cholecystitida,

cholelitiáza

Poruchy kůže

a podkožní

tkáně

Vyrážka

Exfoliativní

dermatitida,

alopecie,

makulopapulózní

vyrážka, pruritus,

erytém

Stevens-Johnsonův

syndrom,

fototoxicita,

purpura, kopřivka,

alergická

dermatitida,

papulózní vyrážka,

makulózní vyrážka,

ekzém

Toxická

epidermální

nekrolýza,

angioedém,

aktinická

keratóza,

pseudoporfyrie,

erythema

multiforme,

psoriáza,

polékový kožní

výsev, léková

reakce

s eozinofilií a

systémovými

příznaky

(DRESS)

Kožní

lupus

erythemato

des*,

ephelides*,

lentigo*

Poruchy

svalové a

kosterní

soustavy a

pojivové

tkáně

Bolest zad

Artritida

Periostitida

Poruchy

ledvin a

močových

cest

Akutní selhání

ledvin, hematurie

Renální tubulární

nekróza,

proteinurie,

nefritida

Celkové

poruchy a

reakce v místě

aplikace

Pyrexie

Bolest na hrudi,

otok obličeje

astenie, třesavka

Reakce v místě

infuze, onemocnění

podobající se

chřipce

Vyšetření

Zvýšená hladina

kreatininu v krvi

Zvýšená hladina

urey v krvi,

zvýšená hladina

cholesterolu v krvi

* Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh.

Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.

Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.

Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.

Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.

Viz bod 4.4.

Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.

Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.

Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku

V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,

chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,

scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci

a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně

reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky

významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení

zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno

s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi

a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých

dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení

amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby

změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz

bod 4.4).

Dermatologick

é

reakce

V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi

často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.

Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby

vorikonazolem k těžkým kožním reakcím, včetně Stevens-Johnsonova syndromu (méně často),

toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba jej důkladně sledovat a v případě progrese léze

Voriconazole Olikla vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a

aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům

(SCAR), zahrnujjícím Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální

nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a

erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jatern

í

testy

Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno s

nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)

dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně z terapeutických

nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými

koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během

léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným

základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz

bod 4.4).

Reakce v souvislosti s pod

á

n

í

m infuze

Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního

typu reakcí, včetně návalů horka, horečky, pocení, tachykardie, pocitů svírání na hrudi, dyspnoe,

mdlob, nauzey, pruritu a vyrážek. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod

4.4).

Profylaxe

V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární

profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či

pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích

účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky

související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)

léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrick

á

populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12

až < 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105)

účely v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských

pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl

bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u

dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené

hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina

aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na

trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí

(zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly

hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem):

fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních

enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh

hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Česká republika

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských

pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ

nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min.

Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje rychlostí 37,5 ± 24 ml/min. Při

předávkování může hemodialýza pomoci při odstraňování vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z

organismu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty.

ATC kód: J02AC03.

Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice

mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje

základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem

ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek

vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k

různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky

V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických

koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2 425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí

1 193–4 380 ng/ml) a 3 742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2 027–6 302 ng/ml) (v uvedeném pořadí).

Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi

vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento

vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti

mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami

zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vorikonazol vykazuje in vitro širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností

proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C.

glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě

toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům,

včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným

antimykotikům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy

Aspergillus včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C.

albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C.

inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy

Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované

případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,

Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,

Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,

Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis, a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium

Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů

docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 µg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy

Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty

Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)

je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní

mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě předtím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších

laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii

příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.

tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro

všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto, in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida není stejná. Zejména u C. glabrata jsou

hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k

flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.

Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány

podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti

(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida spp.

Hrani

č

n

í

hodnoty MIC (mg/l)

≤ S (citlivé)

> R (rezistentní)

Candida albicans

1

0,125

0,125

Candida tropicalis

1

0,125

0,125

Candida parapsilosis

1

0,125

0,125

Candida glabrata

2

Nejsou stanoveny

Candida krusei

3

Nejsou stanoveny

Další Candida spp.

Nejsou stanoveny

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou

vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti

těchto izolátů se musí zopakovat a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se

pošlou do referenční laboratoře.

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u pacientů s

infekcemi C. glabrata o 21 % nižší v porovnání s C. albicans, C.

parapsilosis a C. tropicalis. Údaje in vitro ukázaly mírné zvýšení

rezistence C. glabrata vůči vorikonazolu.

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u infekcí C.

krusei obdobná jako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis.

Nicméně protože bylo pro EUCAST analýzu dostupných pouze 9 případů,

je v současnosti nedostatek důkazů pro stanovení hraničních hodnot pro C.

krusei.

EUCAST dosud nestanovil hraniční hodnoty vorikonazolu pro ostatní

druhy kandid.

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou

Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu

z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy

byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity

léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6

mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých

12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200

mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2–85 dnů). Střední

doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů

(rozmezí 2–232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo

možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při

výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %

pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky

významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn

ve prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek

u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft

versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojené s téměř

100% mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu

aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými

malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie

Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě

kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez

neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. Devět

pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně

flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli

z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla

úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro

vyhodnocení údajů (Data Review Commitee, DRC), definována jako vyléčení/zlepšení všech

klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání

za 12 týdnů po ukončení léčby (End of Treatment, EOT). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů

po ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná

odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –

ukončení léčby, nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu

a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna

v následující tabulce.

Č

asov

ý

okam

ž

ik

Vorikonazol

(N=248)

Amfotericin B

flukonazol (N=122)

EOT – ukončení léčby

178 (72 %)

88 (72 %)

2 týdny po EOT

125 (50 %)

62 (51 %)

6 týdnů po EOT

104 (42 %)

55 (45 %)

12 týdnů po EOT

104 (42 %)

51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida

Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi

druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy), kdy byla

předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24

pacientů (9 případů částečné, 15 případů úplné odpovědi). U druhů rezistentních na flukonazol jiných

než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C.krusei (úplná odpověď)

a u 6/8 vyvolaných C.glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti

hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium

Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým

patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,

10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum ani u 2 (obě

částečné odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná

odpověď pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně

druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno

vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin a 3 měli

diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika

mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou

léčbu buď nesnášela nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí

prokázané či pravděpodobné IMI

Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,

multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané

či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání

hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané

nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat (MITT) populace

zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů

podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned

po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe

hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie.

Cíle studie

Vorikonazol

N = 224

Itrakonazol

N = 241

Rozd

í

l v

procentu

á

ln

í

ch

pod

í

lech a 95%

interval

spolehlivosti

(CI)

P-hodnota

Úspěch ke dni 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %,

25,1 %)**

0,0002**

Úspěch ke dni 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %,

24,2 %)**

0,0006**

Dokončilo alespoň 100 dnů

profylaxe hodnoceným lékem

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %,

23,5 %)

0,0015

Přežilo do dne 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %,

7,4 %)

0,9107

Rozvinula se prokázaná nebo

pravděpodobná IMI do dne 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %,

1,6 %)

0,5390

Rozvinula se prokázaná nebo

pravděpodobná IMI do dne 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %,

1,3 %)

0,4589

Rozvinula se prokázaná nebo

pravděpodobná IMI během

užívání hodnoceného léku

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %,

0,2 %)

0,0813

* Primární cíl studie

**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je

úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a s myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie

Vorikonazol

(N = 98)

Itrakonazol

(N = 109)

Rozd

í

l v procentu

á

ln

í

ch

pod

í

lech a 95% interval

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Úspěch ke dni 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Primární cíl studie

** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %

*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95 % CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativn

í

p

ří

pravn

é

re

ž

imy

Cíle studie

Vorikonazol

(N = 125)

Itrakonazol

(N = 143)

Rozd

í

l v procentu

á

ln

í

ch

pod

í

lech a 95% interval

spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI – den 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **

Úspěch ke dni 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Primární cíl studie.

** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %.

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po korekci na randomizaci.

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou

Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii

dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním

cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku

po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5

kandidózu a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace

MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.

Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o

relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a

v jednom roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby

V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164

pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo

vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala 31

pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA

prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala

22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a s ezofageální kandidózou (EC)

vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.

U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální

odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let

77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC

činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady)

činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval

Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků byla provedena randomizovaná,

placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a

ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg

dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků

studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval

převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetick

é

vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při

perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2× denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem

aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly

pozorovány farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární

farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolismu. Se zvyšováním

dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování

perorální dávky z 200 mg 2× denně na 300 mg 2× denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice

(AUC

). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40

kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální

udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne

podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů

nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých

ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k

hromadění při podávání dávky 2×

denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací

vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.

Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u lidí je omezena na 21 dnů (250 mg/ kg/den).

Absorpce

Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních

plazmatických koncentrací (C

) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická

dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek

vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty C

sníží o 34 % a AUC

o 24 %.

Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce

Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé

distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.

Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné

koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace

Studie in vitro ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4

jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento

enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že

budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým

metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že

expozice vorikonazolu (AUC

) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4× vyšší než u

jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní

extenzivní metabolizátoři, vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než jejich

homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně

značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové

účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace z organismu

Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě

močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním

podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)

celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin po

podání 200 mg perorálně. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným

prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlav

í

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C

o 83 % a

o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými

staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách

a AUC

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a

plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není

nutná.

Star

ší

pacienti

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (

65 let) hodnota C

o 61 % a hodnota AUCτ o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými

staršími ženami (

65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné

významné rozdíly v hodnotách C

a AUC

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah

mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších

pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2.)..

Pediatrick

á

populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické

analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a

26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Vícenásobné intravenózní

dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2× denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální

suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2× denně byly hodnoceny ve třech pediatrických

farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2× denně v den 1 následovaná

intravenózní dávkou 4 mg/kg 2× denně a perorálními tabletami 300 mg 2× denně byly hodnoceny v

jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými

pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková

expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná

s expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové

expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2× denně byly srovnatelné s

expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2× denně. Předpokládaná

celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2× denně byla

srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2× denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg

poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační

kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální

biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou

hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u

dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou

tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.

Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u

dospívajících /dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12–14 letí dospívající s

tělesnou hmotností méně než 50 kg měli dostávat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu, složky přípravku Voriconazole Olikla 200 mg

prášek pro koncentrát infuzní roztok, u pacientů s normální funkcí ledvin vykazuje poločas 1 až 2

hodiny, a je tak dokázáno, že nedochází k akumulaci po sobě jdoucích denních dávek. U zdravých

dobrovolníků a pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla většina (> 85 %) z 8 g dávky

hydroxypropylbetadexu vyloučena močí.

U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin došlo ke zvýšení hodnot

poločasů přibližně dvakrát resp. čtyřikrát až šestkrát. U těchto pacientů může dojít při po sobě

jdoucímu podání infuzí k akumulaci hydroxypropylbetadexu do doby, než je dosaženo ustáleného

stavu.

Hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou

cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální

funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC

u jedinců se středně těžkou

cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2×

denně, a u jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2× denně, podobná. Žádné

farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy

klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 P

ř

edklinick

é

ú

daje vztahuj

í

c

í

se k bezpe

č

nosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.

K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách

u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval

minimální změny v nadledvinách. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo

kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro lidi.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u

králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání

terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších,

než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku

gestace a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální

přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými

mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných

azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců

potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam po

mocných látek

Hydroxypropylbetadex

Chlorid sodný

Roztok kyseliny chlorovodíkové 1 mol/l

6.2

Inkompatibility

Voriconazole Olikla se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními

přípravky. Vak je třeba zkontrolovat a ujistit se, že infuze je dokončená. Po ukončení infuze přípravku

Voriconazole Oliklamůže být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.

Krevní deriváty a elektrolytové roztoky

Elektrolytové poruchy jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie musí být korigovány

před zahájením léčby vorikonazolem (viz body 4.2 a 4.4). Voriconazole Oliklanesmí být podán

současně s jinými krevními deriváty nebo elektrolytovými roztoky, ani když obě infuze probíhají

oddělenými infuzními linkami.

Celková parenterální výživa

Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s přípravkem Voriconazole

Olikla, ale musí být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí

být podána za použití jiného portu, než je použit pro infuzi přípravku Voriconazole Olikla.

Voriconazole Olikla nesmí být naředěn 4,2% roztokem bikarbonátu sodného pro infuzi. Kompatibilita

v jiných koncentracích není známa.

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 72 hodin při

pokojové teplotě a při teplotě 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a

podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle

nemá být doba delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C (v chladničce), pokud rekonstituce/ředění

neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah

balení

Jedna 25ml injekční lahvička ze skla třídy I s pryžovou zátkou a hliníkovým krytem s odklápěcím

plastovým uzávěrem.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci nebo v 19 ml 0,9% infuzního roztoku chloridu

sodného (9 mg/ml) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu obsahujícího

10 mg/ml vorikonazolu. Vyřaďte injekční lahvičku Voriconazole Olikla, pokud vakuum nenatahuje

rozpouštědlo do injekční lahvičky. Doporučuje se používat standardní 20ml (neautomatické)

stříkačky, aby se zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo 19 ml 0,9%

infuzního roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Tento léčivý přípravek je určen pouze k

jednorázovému použití a veškerý nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit. Lze použít pouze čiré

roztoky bez částic.

Pro podání se požadovaný objem koncentrátu přidá k 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) na

injekci za vzniku výsledného roztoku vorikonazolu obsahujícího 2–5 mg/ml.

Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2,

není známa.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CZ Pharma s.r.o.

Náměstí Smiřických 42

281 63 Kostelec nad Černými lesy

Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

26/1011/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 5. 2019

10.

DATUM REVIZE TEXTU

22. 5. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace