VORICONAZOLE MEDOCHEMIE

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
VORIKONAZOL (VORICONAZOLUM)
Dostupné s:
Medochemie Ltd., Limassol
ATC kód:
J02AC03
INN (Mezinárodní Name):
VORICONAZOLE (VORICONAZOLE)
Dávkování:
50MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
100; 56; 50; 30; 28; 20; 10; 2; 14 Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
VORIKONAZOL
Přehled produktů:
VORICONAZOLE MEDOCHEMIE
Stav Autorizace:
B - přípravek po provedené změně. Smí být uváděn na trh po dobu 6 měsíců od schválení změny (Uvedení na trh do) a vydáván a použ
Registrační číslo:
26/ 737/16-C

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls157836/2017, sukls157838/2017

Příbalová informace: informace pro uživatele

VERRIA 50

mg potahované tablety

VERRIA 200

mg potahované tablety

voriconazolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je VERRIA a k čemu se používá

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete VERRIA užívat

3. Jak se VERRIA užívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. Jak přípravek VERRIA uchovávat

6. Obsah balení a další informace

1.

Co je VERRIA a k

čemu se používá

VERRIA obsahuje léčivou látku vorikonazol. VERRIA je antimykotický lék. Působí tak, že usmrcuje

houby vyvolávající infekce nebo zastavuje jejich růst.

Užívá se k léčbě pacientů (dospělých, dospívajících a dětí starších 2 let) s:

invazivní aspergilózou (typ mykotické infekce vyvolané druhem Aspergillus sp.)

kandidemií

(jiný

mykotické

infekce

vyvolané

druhy

Candida

sp.)

pacientů

neutropenie (pacienti, kteří nemají nízký počet bílých krvinek)

závažnými invazivními infekcemi vyvolanými Candida sp., rezistentními vůči flukonazolu

(jiný antimykotický lék)

závažnými mykotickými infekcemi vyvolanými Scedosporium sp. nebo Fusarium sp. (dva

odlišné druhy hub)

VERRIA je určen pacientům se zhoršujícími se, potenciálně život ohrožujícími mykotickými infekcemi.

Prevence mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců transplantátu kostní dřeně.

Tento lék lze užívat pouze pod dohledem lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete

VERRIA

užívat

Neužívejte

VERRIA

jestliže jste alergický(á) na vorikonazol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

Je velmi důležité, abyste svého lékaře nebo lékárníka informovali o všech lécích, které užíváte a které

jste v nedávné době užíval(a), včetně léků vydaných bez lékařkého předpisu a rostlinných přípravků.

Během léčby přípravkem VERRIA nesmíte užívat tyto léky:

terfenadin (používaný při alergiích)

astemizol (používaný při alergiích)

cisaprid (používaný při zažívacích potížích)

pimozid (používaný při léčbě duševních chorob)

chinidin (používaný při nepravidelném srdečním rytmu)

rifampicin (používaný při léčbě tuberkulózy)

efavirenz (používaný k léčbě HIV) v dávkách 400 mg a vyšších 1x denně

karbamazepin (používaný při epileptických záchvatech)

fenobarbital (používaný při těžké nespavosti a záchvatech)

námelové alkaloidy (např. ergotamin, dihydroergotamin; používané při migréně)

sirolimus (používaný u transplantovaných pacientů)

ritonavir (používaný k léčbě HIV) v dávkách 400 mg a vyšších 2x denně

Třezalka tečkovaná

(rostlinný přípravek)

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku VERRIA se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,

pokud:

jste měl(a) alergickou reakci na jiné azoly

máte nebo jste měl(a) onemocnění jater. Pokud máte onemocnění jater, lékař Vám může

předepsat nižší dávky přípravku VERRIA. Během léčby přípravkem VERRIA bude ošetřující

lékař sledovat Vaše jaterní funkce pomocí krevních testů.

pokud víte, že máte onemocnění srdečního svalu (kardiomyopatii), nepravidelný srdeční tep,

pomalý srdeční rytmus nebo máte na EKG abnormalitu nazývanou „prodloužení QTc intervalu“

Během léčby se vyhýbejte slunečnímu záření. Je důležité zakrýt pokožku v místech vystavených slunci

a používat opalovací krém s vysokým faktorem, protože se může objevit zvýšená citlivost kůže na

sluneční UV záření. Tato opatření se rovněž vztahují na děti.

Během léčby přípravkem VERRIA:

okamžitě sdělte svému lékaři, pokud u Vás dojde k následujícím příhodám:

popálení kůže při vystavení slunečnímu záření

rozvoji těžké kožní vyrážky nebo puchýřů

bolesti kostí

Pokud u Vás dojde k rozvoji výše popsaných poruch kůže, Váš lékař Vám může doporučit návštěvu

dermatologa, který po konzultacích může rozhodnut, že je nutné Vás kontrolovat pravidelně. Existuje

malá pravděpodobnost, že by se u Vás mohl při dlouhodobém užívání přípravku VERRIA rozvinout

karcinom kůže.

Váš lékař musí sledovat funkci Vašich jater a ledvin pomocí krevních testů.

Děti a dospívající

Přípravek VERRIA se nesmí podat dětem mladším než 2 roky.

Další léčivé přípravky a

VERRIA

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste užíval(a) nebo které

možná budete užívat včetně těch, které lze získat bez předpisu.

Některé léky, pokud se užívají souběžně s přípravkem VERRIA, mohou ovlivňovat to, jak VERRIA

působí, nebo VERRIA může ovlivňovat účinek těchto léků.

Informujte svého lékaře o tom, že užíváte následující přípravek, protože je třeba se souběžné léčbě

vyhnout (pokud je to možné):

Ritonavir (používaný k léčbě HIV) v dávce 100 mg 2x denně

Jestliže již užíváte některý z následujících léků, sdělte to svému lékaři, protože (pokud je to možné) je

třeba se souběžné léčbě s přípravkem VERRIA vyhnout, případně může být nutné upravit dávky

vorikonazolu:

Rifabutin (používaný při léčbě tuberkulózy). Pokud jste rifabutinem již léčen(a), bude nezbytné

sledovat Váš krevní obraz a nežádoucí účinky rifabutinu.

Fenytoin (používaný při léčbě epilepsie). Pokud jste fenytoinem již léčen(a), bude nezbytné

sledovat koncentrace fenytoinu ve Vaší krvi během léčby přípravkem VERRIA a může být

upravena jeho dávka.

Jestliže již užíváte některý z následujících léků, sdělte to svému lékaři, protože může být nutné upravit

dávku nebo pravidelně ověřovat, zda tyto léky a/nebo přípravek VERRIA stále mají požadovaný účinek:

Warfarin a jiná antikoagulancia (např. fenprokumon, acenokumarol; používané ke snížení

srážlivosti krve)

Cyklosporin (používaný u transplantovaných pacientů)

Takrolimus (používaný u transplantovaných pacientů)

Deriváty sulfonylurey (např. tolbutamid, glipizid a glyburid; používané při cukrovce)

Statiny (např. atorvastatin, simvastatin; používané ke snížení hladiny cholesterolu)

Benzodiazepiny (např. midazolam, triazolam; používané při těžké nespavosti a stresu)

Omeprazol (používaný při léčbě vředů)

Perorální

antikoncepční

přípravky

(užíváte-li

přípravek

VERRIA

souběžně

s perorálními

antikoncepčními přípravky, můžete zaznamenat nežádoucí účinky, jako je pocit na zvracení

a menstruační poruchy)

Vinka alkaloidy (např. vinkristin a vinblastin; používané při léčbě rakoviny)

Indinavir a další inhibitory HIV proteáz (používané při léčbě HIV)

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. efavirenz, delavirdin a nevirapin;

používané při léčbě HIV). Některé dávky efavirenzu NESMĚJÍ BÝT užívány současně

s přípravkem VERRIA.

Methadon (užívaný k léčbě závislosti na heroinu)

Alfentanil a fentanyl a jiné rychle účinkující opiáty, jako je sufentanil (léky proti bolesti užívané

při operacích)

Oxykodon a jiné dlouho účinkující opiáty, jako je hydrokodon (užívaný při mírné až silné

bolesti)

Nesteroidní protizánětlivé přípravky (např. ibuprofen, diklofenak), (používané k léčbě bolesti

a zánětu)

Flukonazol (užívaný při mykotických infekcích)

Everolimus (používaný k léčbě pokročilého karcinomu ledvin a u transplantovaných pacientů)

Těhotenství a kojení

Pokud neurčí Váš lékař jinak, nesmí se VERRIA během těhotenství užívat. Ženy v plodném věku musí

používat

účinnou

antikoncepci.

Pokud

během

léčby

přípravkem

VERRIA

otěhotníte,

okamžitě

vyhledejte svého lékaře.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek VERRIA může způsobit rozmazané vidění nebo nepříjemnou citlivost na světlo. V takovém

případě neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje. Pokud u sebe zpozorujete tyto příznaky, sdělte to svému

lékaři.

VERRIA obsahuje laktosu

Sdělil-li Vám lékař někdy, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte před užitím přípravku

VERRIA svého lékaře.

3.

Jak se VERRIA

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Váš lékař určí dávku podle Vaší tělesné hmotnosti a druhu infekce.

Doporučená dávka pro dospělé (včetně starších pacientů) je následující:

Tablety

Pacienti s

tělesnou

hmotností vyšší než 40

kg

Pacienti s

tělesnou hmotností

nižší než 40

kg

Dávka pro prvních 24 hodin

(nasycovací dávka)

400 mg každých 12 hodin

během prvních 24 hodin

200 mg každých 12 hodin

během prvních 24 hodin

Dávka po prvních 24 hodinách

(udržovací dávka)

200 mg 2x denně

100 mg 2x denně

Podle Vaší odpovědi na léčbu Vám lékař může denní dávku zvýšit na 300 mg 2x denně.

Máte-li mírnou až středně těžkou cirhózu, může Váš lékař rozhodnout o snížení dávky.

Použití u dětí a dospívajících

Doporučená dávka pro děti a dospívající je následující:

Tablety

Děti ve věku 2 až méně než

12 let a dospívající ve věku

12 až 14 let s tělesnou

hmotností nižší než 50 kg

Dospívající ve věku 12 až 14

let s

tělesnou hmotností 50 kg

nebo vyšší; a všichni

dospívající starší než 14 let

Dávka pro prvních 24

hodin

(nasycovací dávka)

Vaše léčba bude zahájena

podáním infuze

400 mg každých 12 hodin

během prvních 24 hodin

Dávka po prvních 24 hodinách

(udržovací dávka)

9 mg/kg 2x denně (maximální

dávka je 350 mg 2x denně)

200 mg 2x denně

V závislosti na Vaší odpovědi na léčbu Váš lékař může zvýšit nebo snížit denní dávku.

Tablety mohou být podávány dětem, pouze pokud jsou schopné je polykat.

Tablety užívejte nejméně jednu hodinu před jídlem nebo jednu hodinu po jídle. Polykejte je celé

a zapíjejte je vodou.

Jestliže Vy nebo Vaše dítě užíváte přípravek VERRIA k prevenci mykotických infekcí, může Váš lékař

podávání přípravku VERRIA ukončit, pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte rozvinou nežádoucí účinky

související s léčbou.

Jestliže jste užil(a) více přípravku

VERRIA

, než jste měl(a)

Vezmete-li více tablet, než je předepsáno (nebo vezme-li Vaše tablety někdo jiný), vyhledejte lékařskou

pomoc nebo jděte do nejbližší nemocnice. Vezměte s sebou krabičku od přípravku VERRIA. Může se

u Vás vyskytnout zvýšená citlivost na světlo jako důsledek toho, že jste užil(a) více tablet než, jste

měl(a).

Jestliže jste zapomněl(a) užít

VERRIA

Je nezbytné užívat tablety pravidelně, ve stejnou dobu každý den. Zapomenete-li si vzít jednu dávku,

užijte až následující dávku v obvyklou dobu. Neberte si dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou

dávku.

Jestliže jste přestal(a) používat

VERRIA

Bylo prokázáno, že užívání dávek ve správnou dobu může významně zvýšit účinnost léku. Proto je

důležité užívat přípravek VERRIA tak, jak bylo předepsáno výše, dokud lékař léčbu neukončí.

Pokračujte

užívání

přípravku

VERRIA,

dokud

Vám

lékař

neřekne,

abyste

léčbu

ukončil(a).

Neukončujte léčbu dřív, protože Vaše infekce nemusí být vyléčena. Pacienti s oslabeným imunitním

systémem nebo s obtížně zvládnutelnými infekcemi mohou vyžadovat prodlouženou léčbu, aby se

zabránilo opakování infekce.

Pokud léčbu přípravkem VERRIA ukončí Váš lékař, neměl(a) byste pociťovat žádné účinky.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout

u každého. Pokud se nějaké nežádoucí účinky objeví, budou nejspíše minimální a přechodného rázu.

Některé však mohou být závažné a vyžádat si lékařskou péči.

Závažné nežádoucí

účinky

- p

řerušte užívání přípravku

VERRIA

a okamžitě vyhledejte lékaře,

jestliže se u Vás objeví

vyrážka

žloutenka; změny v krevních testech jaterní funkce

zánět slinivky břišní

Další nežádoucí účinky

Velmi časté (mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů)

postižení zraku (změny vidění) jako jsou rozmazané vidění, změněné vnímání barev, neobvyklá

zraková nesnášenlivost světelných vjemů, barvoslepost, oční poruchy, kruhy kolem světelných

objektů (tzv. halo), šeroslepost, pocit houpajícího se okolí, jiskry před očima, aura, snížená

zraková ostrost, změny vnímání jasu, výpadky částí zorného pole, tečky před očima

horečka

vyrážka

pocit na zvracení, zvracení, průjem

bolesti hlavy

otoky končetin

bolesti břicha

potíže s dýcháním

zvýšená hladina jaterních enzymů

Časté (mohou postihnout až 1 z 10 pacientů)

zánět vedlejších nosních dutin, zánět dásní, zimnice, slabost

snížený

počet

(někdy

závažně)

některých

typů

červených

krvinek

(někdy

spojitosti

s imunitou) nebo bílých krvinek (někdy s horečkou), snížený počet krevních destiček, které

napomáhají srážení krve

nízká hladina krevního cukru, nízká hladina draslíku v krvi, nízká hladina sodíku v krvi

úzkost, deprese, zmatenost, vzrušenost, nespavost, halucinace

záchvaty, třes nebo nekontrolované pohyby svalů, brnění nebo neobvyklé pocity na kůži,

zvýšené svalové napětí, ospalost, závratě

krvácení v oku

změny srdečního rytmu včetně velmi rychlého srdečního tepu, velmi pomalého srdečního tepu,

mdloby

nízký krevní tlak, zánět žil (který může být spojen s tvorbou krevní sraženiny)

akutní potíže s dýcháním, bolesti na hrudi, otok obličeje (úst, rtů a kolem očí), hromadění

tekutiny v plicích

zácpa, porucha trávení, zánět rtů

žloutenka, zánět jater a poškození jater

kožní vyrážky, které mohou vést k závažné tvorbě puchýřků a olupování kůže charakterizované

plochou, červenou oblastí na kůži pokrytou malými slévajícími se hrbolky, zarudlá kůže

svědění

vypadávání vlasů

bolesti zad

selhání ledvin, krev v moči, změny výsledků testů funkce ledvin

Méně časté (mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů)

příznaky podobné chřipce, podráždění a zánět zažívacího ústrojí, zánět zažívacího traktu

vedoucí k průjmu souvisejícímu s užíváním antibiotik, zánět lymfatických cév

zánět pobřišnice (tenké tkáně, která vystýlá vnitřní stranu břišní dutiny a kryje břišní orgány)

zvětšené mízní žlázy (někdy bolestivé), selhání kostní dřeně, zvýšený počet eozinofilů (typ

bílých krvinek)

pokles funkce nadledvinek, nedostatečná činnost štítné žlázy

abnormální

funkce

mozku,

příznaky

podobné

Parkinsonově

chorobě,

poškození

nervů

projevující se necitlivostí, bolestí, brněním nebo pálením rukou či chodidel

potíže s rovnováhou či koordinací

otok mozku

dvojité vidění, závažné postižení očí zahrnující: bolest a zánět očí a očních víček, abnormální

pohyb očí, poškození zrakového nervu vedoucí k postižení zraku, otok v místě slepé skvrny

snížená citlivost na dotek

poruchy chuti

potíže se sluchem, ušní šelest, závrať

zánět určitých vnitřních orgánů – slinivky břišní a dvanáctníku, otok a zánět jazyka

zvětšení jater, selhání jater, onemocnění žlučníku, žlučové kameny

zánět kloubů, zánět žil pod kůží (který může být spojen s tvorbou krevní sraženiny)

zánět ledvin, bílkoviny v moči, poškození ledvin

velmi rychlý srdeční tep nebo vynechání srdečního tepu, někdy s nepravidelnými elektrickými

impulzy

neobvyklé záznamy na EKG

zvýšená hladina cholesterolu v krvi, zvýšená hladina močoviny v krvi

alergické kožní reakce (někdy závažné) zahrnující život ohrožující stav kůže vedoucí k tvorbě

bolestivých puchýřů a poranění kůže a sliznic, zejména v ústech, zánět kůže, kopřivku, popálení

kůže nebo závažné kožní reakce po vystavení slunečnímu záření, zčervenání a podráždění kůže,

červené nebo fialové zabarvení kůže, které může být způsobeno sníženým počtem krevních

destiček, ekzém

reakce v místě infuze

alergická reakce nebo přehnaná imunitní reakce

Vzácné (mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů)

nadměrná činnost štítné žlázy

zhoršení funkce mozku, které je závažnou komplikací jaterního onemocnění

ztráta většiny vláken v očním nervu, zakalení rohovky, mimovolní pohyb očí

bulózní fotosenzitivní reakce (tvorba puchýřů po slunečním ozáření)

porucha, při níž imunitní systém organismu napadá část periferního nervového systému

problémy se srdečním rytmem nebo s vedením impulzů (někdy život ohrožující)

život ohrožující alergická reakce

porucha srážlivosti krve

alergické kožní reakce (někdy závažné), zahrnující rychlý vznik otoku (edému) kůže, podkožní

tkáně, sliznice a podslizničních tkání, svědivá nebo bolestivá místa ztluštělé, červené kůže se

stříbřitými šupinami kůže, podráždění kůže a sliznic, život ohrožující stav kůže vedoucí k tomu,

že se velké plochy pokožky (svrchní vrstvy kůže) oddělují od spodnějších kožních vrstev

drobná suchá šupinatá místa na kůži, někdy ztluštělá a zrohovatělá

Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu

pihy a pigmentové skvrny

Další významné nežádoucí účinky, jejichž četnost není známa, avšak měl(a) byste je ihned oznámit

svému lékaři

rakovina kůže

zánět okostice (tkáně pokrývající kost)

červené, šupinaté, kulaté fleky na kůži, které mohou být příznakem autoimunitního onemocnění

zvaného kožní lupus erythematodes

Protože je známo, že VERRIA působí na játra a ledviny, musí Váš lékař sledovat funkci Vašich jater

a ledvin pomocí krevních testů. Pokud máte bolesti žaludku nebo stolici jiné konzistence, sdělte to

svému lékaři.

U pacientů léčených přípravkem VERRIA po dlouhou dobu byly hlášeny případy rakoviny kůže.

K popálení kůže nebo závažným kožním reakcím po vystavení světlu nebo slunečnímu záření došlo

častěji u dětí. Pokud se u Vás nebo Vašeho dítěte rozvinou kožní poruchy, může Vás lékař poslat

k dermatologovi, který může po konzultaci rozhodnout, že je pro Vás či Vaše dítě důležité docházet na

pravidelné kontroly. U dětí byly také častěji zjištěny zvýšené hladiny jaterních enzymů.

Pokud některé z těchto nežádoucích účinků přetrvávají nebo působí obtíže, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně

postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak

přípravek VERRIA

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co VERRIA obsahuje

Léčivou látkou je voriconazolum. Jedna tableta obsahuje voriconazolum 50 mg (VERRIA

50 mg) nebo voriconazolum 200 mg (VERRIA 200 mg).

Dalšími složkami jsou monohydrát laktosy, předbobtnalý škrob (kukuřičný škrob), sodná sůl

kroskarmelosy, povidon a magnesium-stearát, které tvoří jádro tablety a monohydrát laktosy,

hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171) a triacetin, které tvoří potahovou vrstvu tablety.

Jak VERRIA

vypadá a co obsahuje toto balení

VERRIA 50 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety o průměru

přibližně 7,2 mm

VERRIA 200 mg potahované tablety jsou bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky

o velikosti přibližně 15,9 x 8,0 mm

K dispozici jsou tyto velikosti balení: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 a 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o reg

istraci

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr

Výrobce

MEDOCHEMIE Ltd., Factory AZ, 2 Michael Erakleous street, Agios Athanassios Industrial Area,

Agios Athanassios, Limassol, 4101, Kypr

Tento léčivý přípravek je v

členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Bulharsko, Česká republika, Estonsko, Chorvatsko, Kypr, Litva, Malta, Nizozemsko, Rumunsko,

Slovensko: VERRIA

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

: 14. 2. 2018

Přečtěte si celý dokument

1/28

Sp. zn. sukls82393/2019

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

VERRIA 50 mg potahované tablety

VERRIA 200 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

VERRIA 50 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje voriconazolum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 67,8 mg

VERRIA 200 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 271,2 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

VERRIA 50 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé, kulaté potahované tablety o průměru přibližně

7,2 mm.

VERRIA 200 mg potahované tablety: bílé až téměř bílé potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti

přibližně 15,9 x 8,0 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí od 2 let

v následujících případech:

Léčba invazivní aspergilózy.

Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.

Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na

flukonazol.

Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium spp. a Fusarium spp.

Přípravek

VERRIA

být

podáván

primárně

pacientům

progredujícími,

potenciálně

život

ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu

hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplant, HSCT).

2/28

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Elektrolytové poruchy, jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby

monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek VERRIA je dostupný ve formě potahovaných tablet po 50 a 200 mg.

Léčba

Dospělí

Léčbu je nutno zahájit specifikovaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně

podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému

stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96%; viz bod 5.2) je

přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska, možné.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:

Intravenózní

Perorální

Pacienti

tělesné

hmotnosti 40 kg a vyšší

Pacienti

tělesné

hmotnosti

nižší

než

40 kg*

Režim nasycovací dávky

(prvních 24 hodin)

mg/kg

každých

12 hodin

400 mg každých 12 hodin

200 mg každých 12 hodin

Udržovací

dávka

prvních 24 hodinách)

4 mg/kg 2x denně

200 mg 2x denně

100 mg 2x denně

* týká se i pacientů ve věku 15 let a více

Doba léčby

Doba léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.

Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení poměru

přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)

Jestliže není odpověď pacienta na léčbu dostatečná, lze udržovací dávku pro perorální podávání zvýšit

na 300 mg 2x denně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální dávku zvýšit na

150 mg 2x denně.

Pokud pacient nesnáší léčbu vyšší dávkou, snižujte perorální dávku po 50 mg na udržovací dávku

200 mg 2x denně (nebo 100 mg 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Děti (2 až <12 let) a mladší dospívající s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a

<50 kg)

Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol

metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:

Intravenózní

Perorální

Režim

nasycovací

dávky

(prvních 24 hodin)

9 mg/kg každých 12 hodin

Není doporučeno

Udržovací

dávka

prvních 24 hodinách)

8 mg/kg 2x denně

mg/kg

denně

(maximální

dávka je 350 mg 2x denně)

Poznámka:

základě

populační

farmakokinetické

analýzy

imunokompromitovaných

pediatrických pacientů ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve

věku 12 až <17 let.

3/28

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po výrazném

klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici

vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve formě

perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské populaci

studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u dětských

pacientů, může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná. Proto je

doporučeno dětem ve věku 2 až <12 let podávat vorikonazol ve formě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)

Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až <12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let

a <50 kg]

Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg (nebo

postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud pacient

není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg,

pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).

Užití u dětských pacientů ve věku 2 až <12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo studováno

(viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí

Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má být

co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované

neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci

pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,

GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování

Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.

Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe

Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována

v klinických studiích.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení

poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování

Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či

výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících

s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz

body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání

Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší

z 200 mg na 400 mg perorálně 2x denně (a ze 100 mg na 200 mg perorálně 2x denně u pacientů

s tělesnou hmotností nižší než 40 kg), viz body 4.4 a 4.5.

Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání

kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg na 350 mg perorálně

2x denně (a ze 100 mg na 200 mg perorálně 2x denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg),

viz body 4.4 a 4.5.

4/28

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na

400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1x denně. Po ukončení léčby

vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší pacienti

U starších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto

není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz

bod 5.2).

Vorikonazol

hemodialyzován

rychlostí

ml/min.

Při

4hodinové

hemodialýze

nedochází

k odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),

kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovací dávky, ale

udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy

klasifikace) nezkoušel.

Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů

(aspartátaminotransferáza

[AST],

alaninaminotransferáza

[ALT],

alkalická

fosfatáza

[ALP]

nebo

celkový bilirubin >5x přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami

poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze

v případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě

monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku VERRIA u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné

údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak nelze poskytnout žádné doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Potahované tablety VERRIA je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem nebo jednu hodinu po

jídle.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, pimozidu nebo chinidinu,

protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést k prodloužení QTc a ojediněle

i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že

tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou denně nebo

vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje koncentraci

vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje koncentrace

efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir

významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz

bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

5/28

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty

CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické

koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též

bod 4.8).

Kardiovaskulární

Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly

zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například

anamnéza

kardiotoxické

chemoterapie,

kardiomyopatie,

hypokalemie

souběžně

užívali

léčivé

přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům

s potenciálními proarytmickými stavy, jako např.:

Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu

Kardiomyopatie, zvláště současně se srdečním selháním

Sinusová bradykardie

Existující symptomatická arytmie

Souběžně

užívané

léčivé

přípravky,

kterých

známo,

prodlužují

interval.

Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě

potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod

4.2). Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek

vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka na QTc interval. U nikoho

z účastníků nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 500

milisekund (viz bod 5.1).

Jaterní toxicita

V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické

hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí

se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými

malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez dalších

identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle reverzibilní

(viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce

Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče

má zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku léčby

vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Délka léčby má být co možná

nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné

snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu přerušit,

ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika a přínosu

léčby. Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

Fototoxicita

6/28

Dále byl vorikonazol spojován s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo, aktinická

keratóza

pseudoporfyrie.

Doporučuje

všichni

pacienti,

včetně

dětí,

během

léčby

vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a opalovací

krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC)

Spinocelulární karcinom kůže byl hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt

fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě zváženo

ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních antimykotických přípravků a pacient má být

odeslán k dermatologovi. Pokud se v podávání vorikonazolu pokračuje, dermatologické vyšetření má

být prováděno systematicky a pravidelně, aby bylo možné včas detekovat a léčit premaligní léze. Při

nálezu premaligních kožních lézí nebo spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu

ukončit (viz níže bod Dlouhodobá léčba).

Exfoliativní kožní reakce

Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující Stevens-

Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií

a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta

objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.

Dlouhodobá léčba

Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení

poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu (viz body

4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) byl hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů

a alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající

periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.

Nežádoucí účinky na zrak

Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického

nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na funkci ledvin

Akutní

selhání

ledvin

bylo

pozorováno

těžce

nemocných

pacientů

léčených

vorikonazolem.

Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky

a trpí současně onemocněními, které mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin

Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět

laboratorní vyšetření, zejména sérového kreatininu.

Monitorování funkce pankreatu

Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory

akutní

pankreatitidy

(např.

nedávno

prodělaná

chemoterapie,

transplantace

hematopoetických

kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy

nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz body 4.8 a 5.1).

Vorikonazol je indikován u pediatrických pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna

vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní

funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2 až 12 let

7/28

s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno

intravenózní podání vorikonazolu.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)

Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich vývoj

směrem k SCC, jsou u této populace pacientů nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem

pigmentovaných

mateřských

znamének

vzhledu

drobných

plochých

pupínků

vzniklých

v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola

u dermatologa.

Profylaxe

V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně

fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit ukončení

podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací

fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu

a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg

každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)

Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného

krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je

třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)

Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x

denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta

(viz body 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)

Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že vorikonazol

významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data umožňující za této

situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)

Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol

podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům

a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod

4.5).

Krátkodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných rychle

účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A4 (např.

sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s vorikonazolem

poločas

alfentanilu

čtyřnásobně

prodlužuje

nezávisle

publikované

studii,

současné

podání

vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC

0-∞

fentanylu, může být nezbytná

častá monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních

funkcí).

8/28

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)

Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě

účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Může být nutná častá

monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)

Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů

k výraznému zvýšení hodnot C

a AUC

vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání

vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se

vorikonazol

podává

následně

flukonazolu,

doporučuje

monitorování

nežádoucích

účinků

spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Tablety přípravku VERRIA obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance

galaktózy, hereditární deficiencí laktázy a malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek

užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a inhibuje

jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace vorikonazolu,

induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické koncentrace léků

biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450. Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie

lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg

2x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby

podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol

podávat

opatrností.

případech,

vorikonazol

mohl

zvýšit

plazmatické

hladiny

látek

metabolizovaných

isoenzymy

CYP3A4

(některá

antihistaminika,

chinidin,

cisaprid,

pimozid),

současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí

Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou denně

jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”). Směrování

šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro poměr

geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80–125% rozmezím. Hvězdička

indikuje (*) vzájemné interakce. AUC

představuje plochu pod křivkou plazmatické koncentrace v čase

během dávkového intervalu, AUC

od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace a AUC

0-∞

od času 0

do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu

dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných

farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Změny geometrického průměru

Doporučení týkající se současného

podání

Astemizol,

cisaprid,

pimozid,

chinidin a terfenadin

[substráty CYP3A4]

I když nebylo zkoumáno, zvýšené

plazmatické

koncentrace

těchto

léčivých

přípravků

mohou

vést

k prodloužení QTc a ojediněle i ke

vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Karbamazepin

dlouhodobě

účinkující

barbituráty

(např.

fenobarbital, mefobarbital)

když

nebylo

zkoumáno,

pravděpodobné,

karbamazepin

a dlouhodobě účinkující barbituráty

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

9/28

Léčivý přípravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Změny geometrického průměru

Doporučení týkající se současného

podání

[silné induktory CYP450]

významně

snižují

plazmatické

koncentrace vorikonazolu.

Efavirenz

(nenukleosidový

inhibitor reverzní transkriptázy)

[induktor CYP450; inhibitor

a

substrát CYP3A4]

Efavirenz

podávaný

souběžně s vorikonazolem 200 mg

Efavirenz

podaná

současně s vorikonazolem v dávce

400 mg BID

Efavirenz C

Efavirenz AUC

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

V porovnání k efavirenzu

600 mg QD,

Efavirenz C

Efavirenz AUC

V porovnání k vorikonazolu

200 mg BID,

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Podání

vorikonazolu

běžných

dávkách a efavirenzu v dávkách 400

nebo

vyšších

kontraindikováno

(viz bod 4.3)

Vorikonazol lze podávat současně s

efavirenzem,

pokud

udržovací

dávka

vorikonazolu

zvýšena

400 mg BID a dávka efavirenzu je

snížena na 300 mg QD. Po ukončení

léčby

vorikonazolem

možné

pokračovat v původním dávkování

efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).

Námelové

alkaloidy

(např.

ergotamin a dihydroergotamin)

[substráty CYP3A4]

když

nebylo

zkoumáno,

pravděpodobné,

vorikonazol

zvyšuje

plazmatické

koncentrace

námelových

alkaloidů

vede

k ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Rifabutin

[silný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (současně podávaný

s vorikonazolem 350 mg BID)*

300 mg QD (současně podávaný

s vorikonazolem 400 mg BID)*

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

V porovnání k vorikonazolu

200 mg BID,

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Rifabutin C

195%

Rifabutin AUC

331%

V porovnání k vorikonazolu

200 mg BID,

Vorikonazol C

104%

Vorikonazol AUC

Je nutné se vyvarovat současného

podání vorikonazolu a rifabutinu,

pokud přínos z léčby nepřeváží její

rizika.

Udržovací

dávka

vorikonazolu může být zvýšena na

5 mg/kg i.v. BID nebo z 200 mg na

350 mg p.o. BID (ze 100 mg na 200

mg p.o. BID u pacientů s tělesnou

hmotností nižší než 40 kg) (viz bod

4.2).

Při

současném

podávání

rifabutinu

s vorikonazolem

doporučuje

pečlivé

monitorování

krevního

obrazu

a nežádoucích

účinků rifabutinu (např. uveitidy).

Rifampicin (600 mg QD)

[silný ind

uktor CYP450]

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Kontraindikováno (viz bod 4.3)

Ritonavir (inhibitor proteázy)

10/28

Léčivý přípravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Změny geometrického průměru

Doporučení týkající se současného

podání

[silný induktor CYP450; inhibitor

a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)

Nízká dávka (100 mg BID)*

Ritonavir C

a AUC

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Ritonavir C

Ritonavir AUC

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Současné

podání

vorikonazolu

a vysokých

dávek

ritonaviru

(400 mg

vyšších

BID)

kontraindikováno

(viz bod 4.3)

Současného

podání

vorikonazolu

a nízké dávky ritonaviru (100 mg

BID) je nutné se vyvarovat, pokud

není

použití

vorikonazolu

odůvodněno

stanovením

poměru

přínosu a rizika.

Třezalka tečkovaná

[induktor CYP450; induktor P-gp]

(současné

podání

s vorikonazolem

v jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,

vorikonazol AUC

0-∞

Kontraindikováno

(viz bod

4.3)

Everolimus

[substrát CYP3A4, substrát P

-gp]

když

nebylo

zkoumáno,

pravděpodobné,

vorikonazol

významně

zvyšuje

plazmatickou

koncentraci everolimu.

Současné

podávání

vorikonazolu

s everolimem

nedoporučuje,

protože

předpokládá,

vorikonazol

významně

zvyšuje

koncentrace

everolimu

(viz

4.4).

Flukonazol (200 mg QD)

[inhibitor CYP2C9, CYP2C19

a CYP3A4]

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Flukonazol C

Flukonazol AUC

Snížení

dávky

a/nebo

frekvence

podání vorikonazolu a flukonazolu,

kterými

tento

účinek

eliminoval,

nebyly

stanoveny.

Pokud

vorikonazol

podává

následně

flukonazolu,

doporučuje

monitorování

nežádoucích

účinků

spojených

s vorikonazolem.

Fenytoin

[substrát CYP2C9 a silný induktor

CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (podaných současně

s vorikonazolem 400 mg BID)*

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Fenytoin C

Fenytoin AUC

V porovnání k vorikonazolu

200 g BID,

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Pokud přínos nepřeváží riziko, je

nutno

vyvarovat

souběžného

podání

vorikonazolu

fenytoinu.

Doporučuje

pečlivé

monitorování plazmatických hladin

fenytoinu.

Fenytoin

podávat

souběžně

s vorikonazolem,

jestliže

udržovací

dávka

vorikonazolu

zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo

z 200 mg na 400 mg per os BID, (ze

p.o.

u pacientů

s tělesnou

hmotností

nižší než 40 kg) (viz bod 4.2).

Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka 30 mg

podaná souběžně s 300 mg BID

vorikonazolu)

11/28

Léčivý přípravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Změny geometrického průměru

Doporučení týkající se současného

podání

[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané kumariny

(např.

fenprokumon,

acenokumarol)

[substráty CYP2C9 a CYP3A4]

Maximální

prodloužení

protrombinového času přibližně o

2násobek.

když

nebylo

zkoumáno,

vorikonazol

může

zvýšit

plazmatické koncentrace kumarinů

vést

k prodloužení

protrombinového času.

Doporučuje

pečlivé

monitorování

protrombinového

času

nebo

provádění

jiných

vhodných

antikoagulačních

testů

a dávku antikoagulancií přiměřeně

upravit.

Benzodiazepiny (např. midazolam,

triazolam, alprazolam)

[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje

plazmatické

koncentrace

benzodiazepinů

metabolizovaných

CYP3A4

a vede

k prodloužení

sedativního účinku.

Doporučuje se zvážit snížení dávky

benzodiazepinů.

Imunosupresiva

[substráty CYP3A4]

Sirolimus

v jednorázové

dávce)

Cyklosporin

stabilizovaných

pacientů

transplantaci

ledvin

užívajících

dlouhodobě

cyklosporin)

Takrolimus

(0,1

mg/kg

v jednorázové dávce)

V nezávisle publikované studii,

Sirolimus C

6,6násobek

Sirolimus AUC

0-∞

11násobek

Cyklosporin C

Cyklosporin AUC

Takrolimus C

117%

Takrolimus AUC

221%

Současné

podání

vorikonazolu

a sirolimu je kontraindikováno (viz

bod 4.3)

Při zahájení léčby vorikonazolem

u pacientů

již

léčených

cyclosporinem se doporučuje snížit

dávku

cyklosporinu

polovinu

a pozorně

sledovat

jeho

koncentraci.

Zvýšené

koncentrace

cyklosporinu

jsou

dávány

souvislosti

nefrotoxicitou.

Při

vysazení

vorikonazolu

nutno

koncentrace

cyklosporinu

pečlivě

sledovat

dávku

podle

potřeby

zvýšit.

Při zahájení léčby vorikonazolem

u pacientů již léčených takrolimem

doporučuje

snížit

dávku

takrolimu na třetinu původní dávky

pozorně

jeho

koncentraci

sledovat.

Zvýšené

koncentrace

takrolimu

jsou

dávány

souvislosti

s nefrotoxicitou.

Při

vysazení

vorikonazolu

nutno

koncentrace

takrolimu

pečlivě

sledovat

dávku

podle

potřeby

zvýšit.

Dlouhodobě účinkující opiáty

[substráty CYP3A4]

Oxykodon

v jednorázové

dávce)

V nezávisle publikované studii,

být

zváženo

snížení

dávky

oxykodonu

jiných

dlouhodobě

účinkujících

opiátů

metabolizovaných cestou CYP3A4

(např.

hydrokodon).

Může

být

12/28

Léčivý přípravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Změny geometrického průměru

Doporučení týkající se současného

podání

Oxykodon C

1,7násobek

Oxykodon AUC

0-∞

3,6násobek

nutné

častá

monitorování

nežádoucích

účinků

spojených

s podáváním opiátů.

Methadon (32-100 mg QD)

[substrát CYP3A4]

R-methadon (aktivní) C

R-methadon (aktivní) AUC

S-methadon C

S-methadon AUC

103%

Doporučuje se častá monitorování

nežádoucích

účinků

toxicity

souvisejících s methadonem, včetně

prodloužení QTc intervalu. Může

být

nezbytné

snížení

dávky

methadonu.

Nesteroidní

protizánětlivá

léčiva

(NSAID)

[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v jednorázové

dávce)

Diklofenak (50 mg v jednorázové

dávce)

S-ibuprofen C

S-ibuprofen AUC

0-∞

100%

Diklofenak C

114%

Diklofenak AUC

0-∞

Doporučuje

časté

sledování

nežádoucích

účinků

toxicity

související

užíváním

NSAID.

Může být nutná úprava dávkování

NSAID.

Omeprazol (40 mg QD)*

[inhibitor CYP2C19; substrát

CYP2C19 a CYP3A4]

Omeprazol C

116%

Omeprazol AUC

280%

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Další inhibitory protonové

pumpy, které jsou substráty

CYP2C19 mohou být

inhibovány vorikonazolem, což

může vést ke zvýšeným

plazmatickým hladinám těchto

léčivých přípravků.

Úprava

dávky

vorikonazolu

nedoporučuje.

Při zahájení léčby vorikonazolem

u pacientů

již

léčených

omeprazolem v dávce 40 mg nebo

vyšší

doporučuje

dávku

omeprazolu snížit na polovinu.

Perorální kontraceptiva*

[substráty CYP3A4; inhibitory

CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol

(1 mg/0,035 mg QD)

Ethinylestradiol C

Ethinylestradiol AUC

Norethisteron C

Norethisteron AUC

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Kromě

sledování

nežádoucích

účinků vorikonazolu se doporučuje

sledování

nežádoucích

účinků

souvisejících

s podáváním

perorálních kontraceptiv.

Krátkodobě účinkující opiáty

[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg jednorázová

dávka,

současně

podaným

naloxonem)

V nezávisle publikované studii,

Alfentanil AUC

0-∞

6násobek

V nezávisle publikované studii,

být

zváženo

snížení

dávky

alfentanilu,

fentanylu

jiných

krátkodobě účinkujících opiátů se

strukturou

podobnou

alfentanilu

a metabolizovaných

cestou

CYP3A4

(např.

sufentanil).

Doporučuje

rozšířené

časté

sledování

respirační

deprese

a dalších

nežádoucích

účinků

spojených s podáváním opiátů.

13/28

Léčivý přípravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Změny geometrického průměru

Doporučení týkající se současného

podání

Fentanyl

µg/kg

jednorázová

dávka)

Fentanyl AUC

0-∞

1,34násobek

Statiny (např. lovastatin)

[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje

plazmatické

koncentrace

statinů

biotransformovaných

CYP3A4,

což

může

vést

k rhabdomyolýze.

být

zváženo

snížení

dávky

statinů.

Deriváty

sulfonylurey

(např.

tolbutamid, glipizid, glyburid)

[substráty CYP2C9]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje

plazmatické

koncentrace

sulfonylurey

vyvolává

hypoglykemii.

Doporučuje

pečlivé

sledování

glykemie. Má být zváženo snížení

dávky derivátů sulfonylurey.

Vinka alkaloidy (např. vinkristin a

vinblastin)

[substráty CYP3A4]

I když nebylo klinicky zkoumáno,

je pravděpodobné, že vorikonazol

zvyšuje

plazmatické

koncentrace

vinka alkaloidů, což může vyvolat

neurotoxicitu.

být

zváženo

snížení

dávky

vinka alkaloidů.

Další

inhibitory

proteázy

(např.

sachinavir,

amprenavir

a nelfinavir)*

[substráty a inhibitory CYP3A4]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro

studie

naznačují,

vorikonazol

může

inhibovat

metabolismus

inhibitorů HIV proteázy a naopak,

metabolismus

vorikonazolu

může být inhibován inhibitory HIV

proteázy.

Doporučuje

pečlivé

sledování

výskytu

lékové

toxicity

a/nebo

nedostatku

účinku

může

být

nezbytná úprava dávky.

Další

nenukleosidové

inhibitory

reverzní

transkriptázy

(NNRTI)

(např. delavirdin, nevirapin)*

[substráty a inhibitory CYP3A4

nebo induktory CYP450]

Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro

studie naznačují, že metabolismus

vorikonazolu

a metabolismus

NNRTI

mohou

vzájemně

inhibovat.

Nálezy

účinků

efavirenzu

vorikonazol

naznačují,

metabolismus

vorikonazolu může být indukován

NNRTI.

Doporučuje

pečlivé

sledování

výskytu

lékové

toxicity

a/nebo

nedostatku

účinku

může

být

nezbytná úprava dávky.

Cimetidin (400 mg BID)

[nespecifický

inhibitor CYP450 a

zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Žádná úprava dávky

Digoxin (0.25 mg QD)

[substrát P-gp ]

Digoxin C

Digoxin AUC

Žádná úprava dávky

Indinavir (800 mg TID)

[inhibitor a substrát CYP3A4]

Indinavir C

Indinavir AUC

Vorikonazol C

Vorikonazol AUC

Žádná úprava dávky

Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)

Vorikonazol C

a AUC

Vorikonazol C

a AUC

Žádná úprava dávky

14/28

Léčivý přípravek

[Mechanismus interakce]

Interakce

Změny geometrického průměru

Doporučení týkající se současného

podání

[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)

Účinek vorikonazolu na

erythromycin nebo

azithromycin není znám.

Kyselina

mykofenolová

jednorázová dávka)

[substrát UDP

-glukuronyl

transferázy]

Kyselina mykofenolová C

Kyselina mykofenolová AUC

Žádná úprava dávky

Prednisolon

jednorázová

dávka)

[substrát CYP3A4]

Prednisolon C

Prednisolon AUC

0-∞

Žádná úprava dávky

Ranitidin (150 mg BID)

[zvyšuje hodnotu pH žaludku]

Vorikonazol C

a AUC

Žádná úprava dávky

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.

Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se vorikonazol během

těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.

Kojení

Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby vorikonazolem je

nutno ukončit kojení.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VERRIA má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit

přechodné a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových

vjemů a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné

činnosti, jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes

2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve

studiích

profylaxe.

představuje

heterogenní

populaci

zahrnující

pacienty

s hematologickými

malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,

pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

15/28

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,

průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle

věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu

Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,

které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se

o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických

(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až

<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů

nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:

Třída orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi

časté

≥1/10

Časté ≥1/100 až

<1/10

Méně časté

≥1/1000 až

<1/100

Vzácné

≥1/10000 až

<1/1000

Není známo

(z dostup-

ných údajů

nelze určit)

Infekce a infestace

sinusitida

pseudo-

membranózní

kolitida

Novotvary benigní,

maligní a blíže

neurčené

(zahrnující cysty

a polypy)

spino-

celulární

karcinom*

Poruchy krve

a lymfatického

systému

agranulocytóza

pancytopenie,

trombo-

cytopenie

leukopenie,

anémie

selhání kostní

dřeně, lymf-

adenopatie,

eosinofilie

diseminovaná

intra-

vaskulární

koagulace

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivita

anafylak-toidní

reakce

Endokrinní

poruchy

insuficience

kůry nadledvin,

hypotyreóza

hypertyreóza

Poruchy

metabolismu

a výživy

periferní

edém

hypoglykemie,

hypokalemie,

hyponatremie

Psychiatrické

poruchy

deprese,

halucinace,

úzkost, insomnie,

agitovanost, stav

zmatenosti

16/28

Třída orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi

časté

≥1/10

Časté ≥1/100 až

<1/10

Méně časté

≥1/1000 až

<1/100

Vzácné

≥1/10000 až

<1/1000

Není známo

(z dostup-

ných údajů

nelze určit)

Poruchy nervového

systému

bolest

hlavy

křeče, synkopa,

třes, hypertonie

parestezie,

somnolence,

závrať

otok mozku,

encefalopatie

extra-

pyramidová

porucha

periferní

neuropatie,

ataxie,

hypestezie,

dysgeuzie

hepatální

encefalopatie,

Guillain-

Barréův

syndrom,

nystagmus

Poruchy oka

zhoršené

vidění

retinální krvácení

porucha

optického

nervu

papiloedém

okulogyrická

krize, diplopie,

skleritida,

blefaritida

atrofie

optického

nervu, zákal

rohovky

Poruchy ucha

a labyrintu

hypakuze,

vertigo, tinitus

Srdeční poruchy

supra-

ventrikulární

arytmie,

tachykardie,

bradykardie

komorová

fibrilace,

komorové

extrasystoly,

komorová

tachykardie,

prodloužení QT

intervalu na

elektrokardiogr

amu, supra-

ventrikulární

tachykardie

torsades de

pointes,

kompletní

atrio-

ventrikulární

blokáda,

blokáda

Tawarova

raménka,

nodální rytmus

Cévní poruchy

hypotenze,

flebitida

trombo-

flebitida,

lymfangitida

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

dechová

tíseň

syndrom akutní

dechové tísně,

plicní edém

Gastrointestinální

poruchy

průjem,

zvracení,

bolest

břicha,

nauzea

cheilitida,

dyspepsie, zácpa,

gingivitida

peritonitida,

pankreatitida,

otok jazyka,

duodenitida,

gastro-

enteritida,

glositida

17/28

Třída orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi

časté

≥1/10

Časté ≥1/100 až

<1/10

Méně časté

≥1/1000 až

<1/100

Vzácné

≥1/10000 až

<1/1000

Není známo

(z dostup-

ných údajů

nelze určit)

Poruchy jater

a žlučových cest

abnor-

mální

funkční

jaterní

test

žloutenka,

cholestatická

žloutenka,

hepatitida

selhání jater,

hepatomegalie,

cholecystitida,

cholelitiáza

Poruchy kůže

a podkožní tkáně

vyrážka

exfoliativní

dermatitida,

alopecie,

makulopapulózní

vyrážka, pruritus,

erytém

Stevens-

Johnsonův

syndrom,

fototoxicita,

purpura,

kopřivka,

alergická

dermatitida,

papulózní

vyrážka,

makulózní

vyrážka, ekzém

toxická

epidermální

nekrolýza,

léková reakce

s eozinofilií

a systémovými

příznaky

(DRESS),

angioedém,

aktinická

keratóza*,

pseudo-

porfyrie,

erythema

multiforme,

psoriáza,

polékový kožní

výsev

kožní lupus

erythema-

todes*,

ephelides*,

lentigo*

Poruchy svalové

a kosterní soustavy

a pojivové tkáně

bolest zad

artritida

periostitida*

Poruchy ledvin

a močových cest

akutní selhání

ledvin, hematurie

renální

tubulární

nekróza,

proteinurie,

nefritida

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

pyrexie

bolest na hrudi,

otok obličeje

astenie, třesavka

reakce v místě

infuze,

onemocnění

podobající se

chřipce

Vyšetření

zvýšená hladina

kreatininu v krvi

zvýšená hladina

urey v krvi,

zvýšená hladina

cholesterolu

v krvi

*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh

Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.

Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.

Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.

18/28

Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.

Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.

Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.

Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.

Viz bod 4.4.

Zahrnuje dyspnoe a námahovou dyspnoe.

Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.

Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku

V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,

chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,

scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci

a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně

reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky

významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení

zraku

bylo

obvykle

mírného

rázu,

vzácně

vedlo

vysazení

přípravku

nebylo

spojováno

s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi

a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když

místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých

dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení

amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby

změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod

4.4).

Dermatologi

cké reakce

V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi

často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.

Většina

případů

vyrážky

byla

mírné

střední

intenzity.

pacientů

docházelo

během

léčby

vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův

syndrom

(SJS)

(méně

často),

toxickou

epidermální

nekrolýzu

(TEN)

(vzácně),

lékovou

reakci

s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je ho třeba důkladně sledovat a v případě progrese léze

vorikonazol vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická

keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu

kůže; mechanismus účinku nebyl stanoven (viz bod 4.4)

Jaterní testy

Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno

s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)

dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u pediatrické populace, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně

z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími

plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď

vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným

základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, vzácné případy hepatitidy a selhání jater vedoucí

k úmrtí (viz bod 4.4).

19/28

Profylaxe

V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární

profylaxi

dospělých

dospívajících

příjemců

alogenních

HSCT

předchozí

prokázané

pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků

u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související

s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených

vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a 12 až

<18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely

v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů

ve věku od 2 do <12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil

vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v

porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů

hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 %

dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských

pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U 22

pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí

účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1),

pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterníchenzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém

(1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských

pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ

nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při

odstraňování vorikonazolu z organizmu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLAST

NOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty, ATC kód:

J02AC03

Mechanismus účinku

Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice mykotické

14alfa-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje základní krok

v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14alfa-methylsterolů koreluje s následným úbytkem ergosterolu

v buněčných

membránách

může

být

zodpovědná

antimykotický

účinek

vorikonazolu.

20/28

Vorikonazol

vykázal

větší

specificitu

vůči

enzymům

cytochromu

P-450

než

k různým

enzymatickým systémům cytochromu P-450 u savců.

Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky

terapeutických

studiích

byla

střední

hodnota

průměrných

maximálních

plazmatických

koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až

4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml). Pozitivní souvislost mezi

středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a účinností

v terapeutických studiích nebyla nalezena a ve studiích profylaxe nebyl tento vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti

mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami

zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost

In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti

druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a C.

albicans)

fungicidní

účinnost

vůči

všem

testovaným

druhům

rodu

Aspergillus.

Kromě

toho

vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně

takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současným antimykotickým

přípravkům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus

včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans,

C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C. inconspicua

a C. guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí, viz dále pod názvem

„Klinické

zkušenosti“)

zahrnovaly

izolované

případy

infekcí

druhy

Alternaria,

Blastomyces

dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus

coronatus,

Cryptococcus

neoformans,

Exserohilum

rostratum,

Exophiala

spinifera,

Fonsecaea

pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei,

Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium, Alternaria,

Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů docházelo k inhibici

při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 µg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy

Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty

Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)

nutno

získat

před

zahájením

léčby,

bylo

možno

izolovat

identifikovat

kauzativní

mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších

laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii

příslušným způsobem upravit.

Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis,

C. tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro

všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Aktivita in vitro vorikonazolu vůči druhům Candida není nicméně stejná. Zejména u C. glabrata jsou

hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů

k flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu má být vždy kladen důraz na druhové určení kandid. Jestliže

je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány podle

hraničních

hodnot

stanovených

Evropským

výborem

testování

antimikrobiální

citlivosti

(EUCAST).

21/28

EUCAST hraniční hodnoty

Candida spp.

Hraniční hodnoty MIC (mg/l)

≤S (citlivé)

˃R (rezistentní)

Candida albicans

1

0,125

0,125

Candida tropicalis

1

0,125

0,125

Candida parapsilosis

1

0,125

0,125

Candida glabrata

2

nejsou stanoveny

Candida krusei

3

nejsou stanoveny

Další

Candida spp.

4

nejsou stanoveny

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny.

Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se

pošlou do referenční laboratoře.

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u pacientů s infekcemi

C. glabrata

o 21 % nižší

v porovnání s

C. albicans, C. parapsilosis

C. tropicalis

. Nicméně tato snížená odpověď nekorelovala se

zvýšenými hodnotami MIC.

V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u infekcí

C. krusei

obdobná jako u

C. albicans

C. parapsilosis

C. tropicalis

. Nicméně protože bylo pro EUCAST analýzu dostupných pouze 9 případů, je

v současnosti nedostatek důkazů pro stanovení hraničních hodnot pro

C. krusei

EUCAST dosud nestanovil hraniční hodnoty vorikonazolu pro ostatní druhy kandid

Klinické zkušenosti

Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou

Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu

z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy byly

prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity léčených

po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg

každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin

po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých

12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2–85 dnů). Střední doba léčby

perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí 2–

232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo

možno

onemocnění

připisovat,

radiografických/bronchoskopických

abnormalit

přítomných

při

výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 % pacientů

léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky významně

vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve prospěch

vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek

u jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft

versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%

mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy

u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým

onemocněním a AIDS.

22/28

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie

Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě

kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez

neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. 9 pacientů

skupiny

léčené

vorikonazolem

5 pacientů

skupiny

léčené

amfotericinem

a následně

flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli

z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla

úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro

vyhodnocení

údajů

(DRC

Data

Review

Commitee),

definována

jako

vyléčení/zlepšení

všech

klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání za

12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po ukončení

léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná odezva

pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT -

ukončení léčby nebo 2, 6 nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65 % u vorikonazolu

a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna

v následující tabulce.

Časový okamžik

Vorikonazol (N=248)

Amfotericin

flukonazol

(N=122)

EOT - ukončení léčby

178 (72 %)

88 (72 %)

2 týdny po EOT

125 (50 %)

62 (51 %)

6 týdnů po EOT

104 (42 %)

55 (45 %)

12 týdnů po EOT

104 (42 %)

51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida

Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida (včetně

kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla předchozí antimykotická léčba,

zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo 24 pacientů (15 případů úplné

odpovědi, 9 případů částečné). U druhů rezistentních na flukonazol jiných než C. albicans byl pozorován

úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná odpověď) a u 6/8 vyvolaných C. glabrata

(5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů

o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium

Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým

patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných, 10

částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné

odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď

pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů

Scedosporium.

Druhy

Fusarium:

Sedm

úplné,

částečné

odpovědi)

pacientů

bylo

úspěšně

léčeno

vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli

diseminované

infekce.

Další

čtyři

pacienti

fusariózou

měli

infekci

způsobenou

několika

mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou

léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

23/28

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí - účinnost u příjemců HSCT bez předchozí

prokázané či pravděpodobné IMI

Vorikonazol

porovnáván

itrakonazolem

jako

primární

profylaxe

otevřené,

srovnávací,

multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané či

pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání

hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané

nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modifikovaná intent-to-treat, MITT populace

zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů

podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned

po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe

hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie

Vorikonazol

N = 224

Itrakonazol

N = 241

Rozdíl

v procentuálních

podílech

interval

spolehlivosti (CI)

P-hodnota

Úspěch ke dni 180*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %; 25,1 %)**

0,0002**

Úspěch ke dni 100

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %; 24,2 %)**

0,0006**

Dokončilo

alespoň

dnů

profylaxe hodnocených lékem

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %; 23,5 %)

0,0015

Přežilo do dne 180

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %; 7,4 %)

0,9107

Rozvinula

prokázaná

nebo

pravděpodobná IMI do dne 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %; 1,6 %)

0,5390

Rozvinula

prokázaná

nebo

pravděpodobná IMI do dne 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %; 1,3 %)

0,4589

Rozvinula

prokázaná

nebo

pravděpodobná

během

užívání hodnoceného léku

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %; 0,2 %)

0,0813

* Primární cíl studie

**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je

úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:

Cíle studie

Vorikonazol

(N = 98)

Itrakonazol (N

= 109)

Rozdíl

v procentuálních

podílech

a 95%

interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI - den 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %; 2,4 %) **

Úspěch ke dni 180*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %; 27,7 %)***

* Primární cíl studie

** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5 %

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie

Vorikonazol

(N=125)

Itrakonazol

(N=143)

Rozdíl

v procentuálních

podílech

a 95%

interval spolehlivosti (CI)

Průlomová IMI - den 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %; 2,7 %) **

Úspěch ke dni 180*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %; 31,7 %)***

24/28

* Primární cíl studie

** Non-inferiorita je prokázána při použití 5% hladiny

***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po korekci na randomizaci

Sekundární profylaxe IMI - účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou

Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii

dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním

cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po

HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5

kandidózu, a 4 jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT

95,5 dní.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.

Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo

o relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1 roce

činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby

V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž 164

pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo

vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do <18 let. Jedna studie zahrnovala

31 pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA

prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala

22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC) vyžadující

buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti. U pacientů

s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální odpovědi u dětí ve

věku od 2 do <12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do <18 let 77,8 % (7/9). U pacientů

s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC činila míra globální

odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady) činila 88,9 % (8/9) u

dětí ve věku od 2 do <12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do <18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval

Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,

placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu

a ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg

dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků

studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval

převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při

perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem

aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly

pozorované

farmakokinetické

vlastnosti

rychlé

pravidelné

absorpce,

hromadění

nelineární

farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním

dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování perorální

dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUC

). Perorální

25/28

udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne

podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací dávkou 300 mg

(nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu

jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních

dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od

podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky 2x denně, přičemž

ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne ke dni 6.

Absorpce

perorálním

podání

vorikonazol

rychle

téměř

úplně

absorbuje,

přičemž

maximálních

plazmatických koncentrací (C

) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická

dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání opakovaných dávek

vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty C

sníží o 34% a AUC

o 24 %.

Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce

Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé

distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky mozkomíšního

moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace vorikonazolu u všech

těchto pacientů.

Biotransformace

In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4

jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento

enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že

budou vorikonazol metabolizovat slabě. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým

metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že

expozice vorikonazolu (AUC

) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než

u jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní

extenzivní

metabolizéři,

vykazují

průměru

dvakrát

vyšší

expozici

vorikonazolu,

než

jejich

homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně

značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové

účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace

Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučuje v nezměněné podobě

močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním

podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)

celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin.

Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem hromadění ani

vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota C

o 83 %

a AUC

o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými

26/28

staršími muži a zdravými staršími ženami (≥65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách

a AUC

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti

a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Úprava dávek podle pohlaví tedy není nutná.

Starší pacienti

Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥65 let) hodnota C

o 61 % a hodnota AUC

o 81 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými staršími

ženami (≥65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly

v hodnotách C

a AUC

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah

mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších

pacientů byl podobný a proto nejsou u starších jedinců nutné úpravy dávek.

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické analýze

údajů získaných od 112 imunokompromitovaných ve věku 2 až <12 let a 26 imunokompromitovaných

dospívajících pacientů ve věku 12 až <17 let. Vícenásobné intravenózní dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x

denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200

mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací

dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními

tabletami

denně

byly

hodnoceny

v jediné

farmakokinetické

studii

dospívajícími.

U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková

expozice (AUC

) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí

u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u dětí

po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s expozicemi

u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná celková expozice

u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla srovnatelná s expozicí

u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne systémovou

expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační kapacitu

u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální biologická

dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností

vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi

u dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou

tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.

Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než

u dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by 12 až 14letí dospívající

s tělesnou hmotností méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou

(clearance kreatininu 41–60 ml/min) až těžkou (clearance kreatininu <20 ml/min) poruchou funkce

ledvin nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba

vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná

(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou

cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální

funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

27/28

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUC

u jedinců se středně těžkou

cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg

2x denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná.

Farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater nejsou k dispozici (stupeň C podle Child-

Pughovy klasifikace) (viz body 4.2 a 4.4).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s opakovaným podáním dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.

K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách

u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval

minimální změny v nadledvinách. Klasické studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo

kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro člověka.

V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický

u králíků při systémových

expozicích

rovnajících

hodnotám

dosažených

lidí při

podávání

terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších

než jsou hodnoty dosahované u člověka při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku

gestace a porodu a vyvolával dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální přežívání

mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými mechanismy,

včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných azolových

antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo zhoršení fertility samic nebo samců potkanů při

expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u člověka při podávání terapeutických dávek.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Předbobtnalý škrob (kukuřičný škrob)

Sodná sůl kroskarmelosy

Povidon K30

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Potahová soustava Opadry II 31K58875 bílá:

Monohydrát laktosy

Hypromelosa (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Triacetin

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

28/28

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr v krabičkách s 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 a 100 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O

REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

VERRIA 50 mg potahované tablety: 26/737/16-C

VERRIA 200 mg potahované tablety: 26/738/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGIS

TRACE

Datum první registrace: 22. 3. 2017

Datum posledního prodloužení registrace: 29. 11. 2017

10.

DATUM REVIZE TEXTU

3. 4. 2019

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace