VILARIB 200 MG TVRDÉ TOBOLKY, POR CPS DUR 140X200MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
RIBAVIRIN (RIBAVIRINUM)
Dostupné s:
ICN Polfa Rzeszów Spolka Akcyjna, Rzeszów
ATC kód:
J05AB04
Dávkování:
200MG
Léková forma:
Tvrdá tobolka
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
140, Obal na tablety
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
42/ 606/12-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Přečtěte si celý dokument

1/10

Přílohač. 1 krozhodnutíoregistracisp.zn. sukls39840/2011

Příbalováinformace:informace pro pacienta

Vilarib 200mgtvrdé tobolky

ribavirinum

Přečtětesipozorněceloupříbalovouinformacidříve,nežzačnetetentopřípravekužívat,

protože obsahuje pro Vásdůležité údaje.

- Ponechte sipříbalovou informacipropřípad, že sijibudetepotřebovatpřečístznovu.

- Máte-lijakékolidalšíotázky, zeptejtesesvéholékařenebo lékárníka.

- TentopřípravekbylpředepsánvýhradněVám.Nedávejtejejžádnédalšíosobě.Mohlbyjíublížit,

a toitehdy, má-listejné známkyonemocněníjakoVy.

- PokudseuVásvyskytnekterýkoliznežádoucíchúčinků,sděltetosvémulékařinebolékárníkovi.

Stejněpostupujtevpřípadějakýchkolinežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalové

informaci.

Co naleznete v tétopříbalovéinformaci

1. CojeVilariba kčemu sepoužívá

2. Čemumusíte věnovatpozornost, nežzačneteVilaribužívat

3. JakseVilarib užívá

4. Možné nežádoucíúčinky

5. JakVilarib uchovávat

6. Obsah balenía dalšíinformace

1. Co jeVilariba kčemusepoužívá

PřípravekVilaribobsahujejakoléčivoulátkuribavirin.Vilaribzastavujemnoženímnohatypůvirů,

včetněviruhepatitidyC.Vilaribsenesmíužívatbezinterferonualfa-2b,tj.Vilaribsenesmíužívat

samotný.

Dříveneléčenípacienti:

KombinacepřípravkuVilaribsinterferonemalfa-2bseužívápřiléčběpacientůvevěku3leta

starších,kteřítrpíchronickouinfekčníhepatitidouC(HCV).Prodětiadospívajícístělesnou

hmotnostíméněnež47 kgje kdispoziciribavirinve formě roztoku.

Dříveléčenídospělípacienti:

KombinacepřípravkuVilaribsinterferonemalfa-2bsepoužívákléčbědospělýchpacientůs

chronickouhepatitidouC,kteřívminulostireagovalinaléčbuinterferonemalfasamotným,alejejich

onemocněníse objevilo znovu.

NeexistujížádnéinformaceobezpečnostineboúčinnostiužívánípřípravkuVilaribsjinýmiformami

interferonu (tj.jinýminežalfa-2b).

2. Čemu musíte věnovatpozornost, nežzačneteVilaribužívat

Vilaribsenedoporučuje užívatu dětíve věkuméněnež3 roky.

2/10

NeužívejteVilarib:

PokudcokolivznásledujícíhoplatíproVásneboprodítě,okterépečujete,neužívejteVilariba

informujtesvéholékaře,jestliže:

- jstealergický/á(přecitlivělý/á)naribavirinnebonakteroukolidalšísložkutohotopřípravku

(uvedenou vbodě 6);

- jstetěhotnáčiplánujete otěhotnět(vizbod „Těhotenstvía kojení”);

- kojíte;

- jste měl(a)běhemposledních 6 měsíců potíže sesrdcem;

- máte závažnějšíonemocněnía cítíte se mimořádněslabí;

- trpíte závažnýmonemocněnímledvina/nebojste hemodialyzován/a;

- máte kromě chronické hepatitidyCještějiné závažné poruchyčinnostijater;

- trpítejakýmikolichorobamikrve,napříkladanémií(nízkýpočetčervenýchkrvinek),

talasemiíasrpkovitou anémií.

- trpíte autoimunitníhepatitidou nebojakoukolijinou poruchouimunitního systému.

- užíváteněkterýztzv.imunosupresivníchlékůpotlačujícíchVášimunitnísystém(kterýVás

chráníprotiinfekčníminěkterýmdalšímnemocem).

DětiadospívajícínesmíužívatkombinovanouléčbupřípravkemVilaribainterferonemalfa,pokud

majízávažnénervovénebopsychicképroblémy,napříkladtěžkoudepresi,sebevražednémyšlenky

nebosepokusiliosebevraždu,nebopokud mělitakové problémyvminulosti.

Připomenutí:Přečtětesi,prosím,bod„Neužívejte”příbalovéinformaceprointerferonalfa-2bdříve,

nežzačnete užívatkombinovanou léčbu s přípravkemVilarib.

Upozorněnía opatření

Neprodleněvyhledejtepomoc,pokudseuVáspřiužívánítétoléčbyvyvinoupříznakyzávažné

alergické reakce(napříkladpotížesdýcháním, sípánínebo vyrážka).

Dětiadospívajícís tělesnou hmotnostíméněnež47 kg:

UžívánípřípravkuVilaribsenedoporučuje.Prodětivevěku3letastaršíaprodospívajícístělesnou

hmotnostímenšínež47 kgje kdispoziciribavirin vperorálnímroztoku.

Informujtesvéholékaře,pokudcokolivznížeuvedenéhoplatíproVásneboprodítě,okteré

pečujete:

- jstedospělý/áamátenebojsteměl/azávažnounervovounebopsychickouporuchu,byl/a

jste zmatený/á, vbezvědomí,pomýšlel/ajste na sebevraždunebo jste se o nipokusil/a;

- někdyjsteměl/adepresineboseuVásběhemléčbypřípravkemVilaribprojevípříznaky

spojené sdepresí(např. pocitysmutku, sklíčenostiapod.);

- jste ženave věku, kdybyste mohla otěhotnět(vizbod„Těhotenstvía kojení“);

- jstemužaVašepartnerkajevevěku,kdybymohlaotěhotnět(vizbod„Těhotenstvía

kojení“);

- dřívejstetrpěl/a závažnýmonemocněnímsrdcenebo onemocněnímsrdcetrpíte vsoučasnosti;

- jstestarší65letčimáte potíže sledvinami;

- máte nebojste prodělal/ajakékolizávažné onemocnění;

- trpíte potížemiseštítnou žlázou.

VprůběhuléčbypřípravkemVilaribvkombinacisinterferonemalfabylohlášenopoškozenízubůa

dásní,kterémůževéstažkeztrátězubů.BěhemdlouhodobéléčbykombinacípřípravkuVilaribs

interferonemalfabynavícsuchostústnídutinymohlazpůsobitpoškozenízubů asliznicdutinyústní.

Měl/abystesidvakrátdennědůkladněčistitzubyachoditnapravidelnézubníprohlídky.Uněkterých

pacientůmůžedojítikezvracení.PokudseuVástatoreakceobjeví,důkladněsipotévypláchněte

ústa.

VprůběhuléčbypřípravkemVilaribvkombinacisinterferonemalfamohouupacientůvznikat

problémysočimanebovevzácnýchpřípadechmůžedojítkeztrátězraku.Pokuddostáváteribavirin

vkombinacisněkterýminterferonemalfa,měl/abystenazačátkuléčbypodstoupitočnívyšetření.

3/10

Jakýkolipacient,kterýsistěžujenazhoršeníneboztrátuzraku,musípodstoupitneprodlenéaúplné

očnívyšetření.Pacientispreexistujícímiočnímiporuchami(např.diabetickounebohypertonickou

retinopatií)bymělivprůběhukombinovanéléčbyribavirinemaněkterýminterferonemalfa

podstupovatperiodickáočnívyšetření.Kombinovanáterapiesribavirinemaněkterýminterferonem

alfabysemělavysaditupacientů,ukterýchserozvinounovéočníporuchyneboukterýchse

stávajícíočníporuchyzhorší.

Připomenutí:Přečtětesi,prosím,bod„Upozorněníaopatření”příbalovéinformaceinterferonualfa-2b

dříve, nežzačnete užívatkombinovanouléčbu.

Dalšíléčivé přípravkyapřípravekVilarib

Informujte svéholékařenebolékárníka, pokud Vynebo dítě, o které pečujete:

- užíváte nebojste užíval/a vnedávné dobějakékolijinéléky, a to iléky, kteréjsoudostupné

bezlékařského předpisu;

- jste infikován/asoučasněviremlidské imunitnínedostatečnosti(HIV-pozitivní)a virem

hepatitidyC(HCV)ajsteléčena/aléčivýmpřípravkem(léčivýmipřípravky)účinkujícími

protiHIV-[nukleosidovýminhibitoremreverznítranskriptázy(nucleosidereverse

transcriptaseinhibitor, NRTI), a/nebo vysoce aktivníantiretrovirovou léčbou(highlyactive

anti-retroviraltherapy, HAART)]:

o Užívánípřípravku Vilaribvkombinacis interferonemalfa aléčivýmpřípravkem

(přípravky)účinkujícímiprotiHIVmůžezvyšovatriziko laktátové acidózy,selhání

jatera rozvoje krevních abnormalit(sníženípočtu červených krvinek,kterépřenášejí

kyslík, určitých bílých krvinek, které bojujísinfekcí, akrevních destiček, kterésrážejí

krev).

o Uzidovudinu čistavudinuneníjisté, zda přípravekVilaribnezměnízpůsobjejich

fungování. ProtoVámbudou pravidelně prováděnykrevnítesty, abysezjistilo, zda se

HIVinfekcenezhoršuje.Pokud kezhoršenídojde,rozhodneVášlékař, zdaje činení

třeba změnitléčbu přípravkemVilarib.Upacientůužívajících zidovudins ribavirinem

vkombinacis interferonyalfabynavíc mohlo býtzvýšenorizikorozvojeanémie

(nízkýpočetčervených krvinek). Užívánízidovudinuaribavirinuvkombinacis

interferonyalfaseproto nedoporučuje.

o Vzhledemkriziku laktátové acidózy(hromaděníkyselinymléčné vtěle)a

pankreatitidysenedoporučuje společnépodáváníribavirinu adidanosinua nemělby

sesoučasněpodávatribavirin a stavudin.

o Současně infikovanípacientispokročilýmonemocněnímjater, kteříužívajíHAART,

mohou býtvezvýšenémriziku zhoršenífunkcejater. Přidáníléčbyinterferonemalfa

samotnýmnebo vkombinacisribavirinemmůže zvyšovatriziko vtétopodskupině

pacientů.

Připomenutí:Přečtětesi, prosím, bod „Dalšíléčivé přípravkya interferonalfa-2b” příbalové

informaceinterferonualfa-2b dříve, nežzačneteužívatkombinovanou léčbu.

PřípravekVilarib sjídlemapitím

PřípravekVilarib se musíužívatsjídlem.

Těhotenstvíakojení

Pokud jstetěhotná, nesmíte přípravekVilarib užívat.PřípravekVilarib může býtvelmiškodlivýpro

Vaše nenarozené dítě(zárodek).

Pacientiipacientkymusíbýtpřipohlavních aktivitáchzvláštěopatrní, může-lidojítkotěhotnění:

Dívkaneboženavplodnémvěku:

Předléčbou, každýměsíc běhemléčbya po dobu 4 měsícůpojejímukončenímusíte mítnegativní

těhotenskýtest. Mělabysteseo tomporaditslékařem.

4/10

Muži:

Připohlavnímstyku s těhotnou ženoupoužívejte kondom.Tímsesnížímožnostzanechánízbytků

ribavirinuvtěle ženy.

Není-liVaše partnerka vsoučasnostitěhotná,aleje vplodnémvěku,musíprojíttěhotenskýmtestem

každýměsíc běhemléčbyapo dobu 7 měsíců pojejímukončení.VyneboVaše partnerka musíte

běhemužívánítohoto léčivého přípravku a po dobu 7měsíců pojeho skončenípoužívatúčinnou

antikoncepci.Mělbysteseo tomporaditslékařem(vizbod „NeužívejteVilarib”).

Pokud jstekojícížena, nesmítepřípravekVilaribužívat. NežzačneteVilaribužívat, přerušte kojení.

Řízenídopravních prostředkůa obsluha strojů

Vilaribneovlivňuje Vašischopnostříditmotorová vozidla čiobsluhovatstroje.Interferonalfa-2b Vaši

schopnostříditmotorová vozidla čiobsluhovatstrojevšakovlivnitmůže. Neřiďte proto motorová

vozidla aneobsluhujtestroje, pokud sepřiléčběcítíteunavený/á, ospalý/á nebo zmatený/á.

PřípravekVilaribobsahujelaktózu

Pokud Vámlékařřekl, že trpítenesnášenlivostíněkterých cukrů, poraďtesesesvýmlékařem

předtím, nežzačnetetentoléčivýpřípravekužívat.

3. Jak seVilaribužívá

Obecnéinformace o užívánípřípravku Vilarib:

Pokud je dítě,o kterépečujete,mladší3 let, přípravekmu nepodávejte.

Vždyužívejtetentoléčivýpřípravekpřesně podle pokynů svého lékaře. Pokud sinejstejistý/á,

poraďte sesesvýmlékařemnebo lékárníkem.

Neužívejte většídávku, nežVámbylo doporučeno,apřípravekužívejte takdlouho,jakbylo

předepsáno.VášlékařstanovilvelikostdávkypřípravkuVilaribna základěVašítělesnéhmotnosti

nebotělesnéhmotnostidítěte, o které pečujete.

Pro kontroluVašíkrve, funkceledvin ajatersebudouprovádětstandardní krevní testy.

−Vpravidelných intervalechVámbudou prováděnykrevnítesty, které lékařipomohou při

posouzeníúčinnostiléčby.

−Vzávislostina výsledcíchtěchtotestů může lékařzměnit/přizpůsobitpočettvrdých tobolek,

kteréVynebo dítě,o nežpečujete, užíváte, předepsatjinou velikostbalenípřípravku Vilarib

a/nebo změnit délku užívánítétoléčby.

−Pokudmáte vážné potíže sledvinamičijátryneboseuVás takové potíže objeví, bude léčba

ukončena.

Obvyklou dávkutohotoléčivého přípravku,závisejícína tělesnéhmotnostipacienta, znázorňuje níže

uvedená tabulka:

1.Najděte siřádek, kterýukazuje, kolikdospělýnebo dítě/dospívajícíváží.

Připomínka:Pokudjedítěmladší3 let,přípraveknepodávejte.

2.Na stejnémřádku sipřečtěte, koliktvrdých tobolekužívat.

Připomínka:Pokud sepokynyVašeholékaře lišíod množstvívníže uvedené tabulce,

postupujtepodlepokynů svého lékaře.

3.Pokudmátejakékolidotazy ohledně dávky,zeptejte sesvého lékaře.

Vilarib200 mgtobolkypro užíváníústy–dávka nazákladětělesnéhmotnosti

Pokuddospělý

váží

(kg) Obvyklá dávka

přípravku Vilarib Počettobolek200 mg

5/10

<65 800mg 2tobolkyráno a2tobolkyvečer

65–80 1000mg 2tobolkyráno a3tobolkyvečer

81-105 1200mg 3tobolkyráno a3tobolkyvečer

>105 1400mg 3tobolkyráno a4tobolkyvečer

Pokud

dítě/dospívající

váží(kg) Obvyklá dávka

přípravku Vilarib Počettobolek200 mg

47–49 600mg 1tobolka ránoa 2tobolkyvečer

50–65 800mg 2tobolkyráno a2tobolkyvečer

>65 vizdávka pro dospěléa odpovídajícípočettvrdých tobolek

Předepsanou dávku užívejteústyvprůběhujídla azapijtevodou.Tobolkysenesmějíkousatani

žvýkat. Pro dětinebodospívající,kteřínemohoupolykattvrdou tobolku,je kdispoziciperorální

roztokribavirinu.

Připomínka:VilaribsepřiinfekciviremhepatitidyCpodává vkombinaciinterferonemalfa-2b. Pro

úplnouinformovanostseseznamte rovněžs bodem„Jakseužívá“příbalové informace

interferonu alfa-2b.

Interferonovýléčivýpřípravek,kterýseužívá vkombinacispřípravkemVilarib,může způsobovat

neobvyklou únavu;pokud sitedyaplikujeteinjekcesaminebojiaplikujete dětem, volte ktomu dobu

před ulehnutímna lůžko.

Jestližejsteužil/avícepřípravkuVilarib, nežjsteměl/a

Vyhledejte ihnedlékařenebo lékárníka.

Jestližejste zapomněl/aužítpřípravekVilarib

Pokud siléčbu podávátesám/sama nebo pokud ošetřujete dítě užívajícíVilarib vkombinacis

interferonemalfa-2b, užijte/podejte zapomenutou dávku co nejdříve tentýžden. Pokud jste zmeškali

celýden, poraďte se sesvýmlékařem. Nezdvojujte následujícídávku, abyste nahradil/a)vynechanou

dávku.

4. Možné nežádoucíúčinky

Přečtěte si, prosím, bod „Možné nežádoucíúčinky”příbalové informaceinterferonu alfa-2b.

Podobnějako všechnyléky, můžemítikombinacetohoto léčivého přípravku s alfa-interferonovým

přípravkemnežádoucíúčinky, které se ale nemusívyskytnoutu každého.Ne všechnynežádoucí

účinkysemusíprojevit, pokudvšakktomu přecejendojde, mohou vyžadovatlékařskou pomoc.

Účinky na psychikua centrálnínervovýsystém:

Uněkterých lidísevyskytlyběhemléčbyribavirinemvkombinacisinterferonemdepresea v

některých případech mělilidé myšlenkyna ohroženíživotajiných osob,sebevražedné myšlenkynebo

agresivníchování(někdynamířenéprotidruhým). Někteřípacientidokoncespáchalisebevraždu.

Určitě vyhledejte pohotovostníslužbu, pokud sivšimnete, že se uVásobjevuje deprese nebomáte

sebevražednémyšlenkynebo sezměníVašechování.Zvažte, zdanechcete požádatněkterého člena

rodinynebo blízkého přítele, abyVámpomohlzůstatostražitýkeznámkámdeprese nebo změnámve

Vašemchování.

Obzvláštědětiadospívajícímajísklon ke vzniku deprese, pokudjsou léčenitímtoléčivým

přípravkema interferonemalfa. Neprodleněkontaktujte lékařenebo vyhledejte léčbu na pohotovosti,

jestliže se unich objevípříznakyneobvyklého chování, pocitdeprese nebopocit,že chtějíublížitsobě

neboostatním.

6/10

Růsta vývoj(dětiadospívající):

Běhemjednohoroku léčbyribavirinemvkombinacisinterferonemalfa-2b některédětiadospívající

nerostlinebo nepřibývalina hmotnostitolik,jakbyseočekávalo.Některédětinedosáhlyběhem1-5

roků po ukončeníléčbysvé předpokládanévýšky.

Kontaktujteihnedsvéholékaře, kdyžzaznamenáte kterýkoliznásledujících nežádoucích účinků při

kombinovanéléčbě salfa-interferonovýmpřípravkem:

−bolestna hrudinebo dlouhodobějšíkašel;změnysrdečníhorytmu,mdloby,

−zmatenost,pocitydeprese,sebevražednémyšlenkynebo agresivníchování,pokus o

sebevraždu,myšlenkyna ohroženíživotajiných osob,

−pocitynecitlivostinebomravenčení,

−poruchyspánku, myšlenínebo soustředění,

−velké bolestibřicha,černénebo dehtové zbarvenístolice, stopykrve ve stolicinebo vmoči,

bolestve spodníčástizad nebo vboku,

−bolestivé nebo obtížné močení,

−závažné krváceníznosu,

−zvýšená teplotačizimnicezačínajícípo několika týdnech léčby,

−problémysezrakemčisluchem,

−závažná kožnívyrážka nebo zarudnutí.

Níže vyjmenovanénežádoucíúčinkyjsou seskupenypodlečetnostivýskytu:

Velmičasté (postihujívícenež1 uživatele z10)

Časté (postihují1až10 uživatelůze 100)

Méněčasté

(postihují1až10 uživatelůz1000)

Vzácné (postihují1až10uživatelůz10000)

Velmivzácné(postihujíméněnež1uživatelez10000)

Neníznámo(četnostnelzezdostupných údajůurčit)

UkombinovanéléčbypřípravkemVilaribaalfa-interferonovýmpřípravkembylyudospělých

hlášenynásledujícínežádoucíúčinky:

Velmičasto hlášené nežádoucíúčinky:

−sníženípočtu červených krvinek(které může způsobovatúnavu, dušnost,závratě), snížení

počtubílých krvinekneutrofilů (toVásčinínáchylnějšímkrůznýminfekcím),

−potíže se soustředěním, pocityúzkostinebonervozity, výkyvynálady, pocitydeprese nebo

podrážděnost,pocitúnavy,potíže susínánímčispaním,

−kašel, sucho vústech,faryngitida(zánětabolestvhrdle),

−průjem,závratě, horečka, chřipkové příznaky, bolesthlavy, nevolnost,třesavka, virová

infekce, zvracení, slabost,

−ztrátachutikjídlu, úbytektělesné hmotnosti,bolestbřicha,

−suchákůže, podrážděnínebo zarudnutívmístě vpichuinjekce, vypadávánívlasů,svědění,

bolestsvalů,trvalébolestisvalů, bolestvkloubech a svalech, vyrážka.

Často hlášenénežádoucíúčinky:

−sníženípočtu krevních destičeksrážejícíchkrev, kterémůže véstke snadnétvorběmodřin a

spontánnímu krvácení, sníženípočtuurčitých bílých krvinekzvaných lymfocyty, které

pomáhajíbojovatsinfekcí,sníženíaktivityštítné žlázy(kteréu Vásmůže navoditpocit

únavy, deprese, zvýšeníVašícitlivostina chlada dalšípříznaky), nadbytekcukru nebo

kyselinymočové (jako u dny)vkrvi, sníženáhladina vápníku vkrvi, závažná anémie,

−mykotické(plísňové)nebobakteriálníinfekce, pláč, agitovanost(neklid), ztrátapaměti,

porucha paměti,nervozita,abnormálníchování,agresivníchování, hněv, pocityzmatenosti,

7/10

ztrátazájmu, duševníporucha, poruchynálady, neobvyklé sny, potřebasebeublížení, pocity

spavosti, potíže sespaním, ztrátazájmu o sex nebo neschopnoststyku,závratě(pocittočení

hlavy),

−rozmazanénebo abnormálnívidění, podrážděnínebobolestineboinfekceočí, suché nebo

slzícíoči, změnyVašeho sluchu nebo hlasu, zvoněnívuších, ušníinfekce,bolestucha, opar

(herpessimplex), změnachuti, ztráta chuti, krvácenízdásnínebo vředyvústech,pocitpálení

jazyka, zanícenýjazyk,zanícené dásně, problémysezuby,migréna, infekcedýchacích cest,

sinusitida (zánětvedlejšíchnosních dutin), krváceníznosu, suchýkašel, rychlé nebo obtížné

dýchání, ucpanýnos nebo výtokznosu, žízeň, onemocněnízubů,

−srdečníšelest(abnormálnízvukpřisrdečníčinnosti),bolestnebo nepříjemnýpocitna hrudi,

pocitna omdlení, stav, kdysečlověknecítídobře, zrudnutí,zvýšené pocení, nesnášenlivost

tepla anadměrné pocení, nízkýnebo vysokýkrevnítlak,palpitace(bušenísrdce),rychlá

srdečnífrekvence,

−nadmutí, zácpa,špatnétrávení, plynatost(flatulence),zvýšená chuťkjídlu, podrážděný

tračník, podrážděníprostaty, žloutenka (žlutá kůže),řídká stolice,bolestna pravéstraněkolem

Vašichžeber, zvětšenájátra, podrážděnýžaludek, častápotřebamočit, většímnožstvímoči

nežobvykle, infekcemočových cest,abnormálnímoč,

−obtížná, nepravidelná nebožádnámenstruace, abnormálně silné aprodlouženémenstruační

období,bolestivá menstruace, porucha vaječníku nebopochvy, bolestprsů, problémyserekcí,

−abnormálnístruktura vlasů,akné, zánětkloubů, modřiny, ekzém(zánět, zarudnutí,svěděnía

suchostkůže smožnýmimokvajícímilézemi), kopřivka, zvýšená nebosníženácitlivostna

dotyk, poruchanehtů, svalové křeče, necitlivostnebo pocitmravenčení, bolestkončetin, bolest

vmístě vpichuinjekce, bolestvkloubech, třesrukou, lupénka, naběhléa oteklé rucea

kotníky, citlivostnaslunečnízáření, vyrážka svyvýšenýmibodovýmilézemi, zarudnutíkůže

neboporucha kůže, opuchlá tvář, zduřelé žlázy(zduřelé mízníuzliny), napnuté svaly, nádor

(nespecifikovaný), nestabilita přichůzi, poruchyhospodařenís vodou.

Méněčasto hlášenénežádoucíúčinky:

−slyšenía viděnívěcí, kterénejsou skutečné,

−srdečníinfarkt, panická ataka,

−reakcezpřecitlivělostina léčbu,

−zánětslinivkybřišní, bolestvkosti, diabetesmellitus (cukrovka),

−svalová slabost.

Vzácněhlášenénežádoucíúčinky:

−záchvaty(křeče),

−zápalplic,

−diabetes,revmatoidníartritida, problémys ledvinami,

−černá nebokrvavá stolice,intenzivníbolestbřicha,

−sarkoidóza (onemocněnícharakterizovanépřetrvávajícíhorečkou, úbytkemtělesné hmotnosti,

bolestía otokemkloubů, poškozenímkůže aotokemžláz),

−vaskulitida (zánětlivé onemocněnícév).

Velmivzácně hlášené nežádoucíúčinky:

−sebevražda.

Nežádoucíúčinky, ukterých neníznáma četnost:

−myšlenkyna ohroženíživotajiných osob,

−mánie (nadměrné nebo bezdůvodné nadšení),

−perikarditida (zánětosrdečníku), perikardiálnívýpotek[hromaděnítekutinymeziperikardem

(osrdečníkem)a samotnýmsrdcem].

UkombinovanéléčbypřípravkemVilarib ainterferonemalfa-2b bylyu dětíadospívajícíchhlášeny

následujícínežádoucíúčinky:

Velmičasto hlášené nežádoucíúčinky:

8/10

sníženípočtu červených krvinek(které může způsobovatúnavu, dušnost,závratě), snížení

počtuneutrofilů (které zvyšujeVašináchylnostkrůznýminfekcím),

sníženíaktivityštítné žlázy(kteréu Vásmůže navoditpocitúnavy, deprese, zvýšeníVaší

citlivostina chlada dalšípříznaky),

pocitydepresenebo podrážděnosti,pocitžaludečnínevolnosti,stav, kdysečlověknecítí

dobře, změnynálady, pocitúnavy, potíže susínánímčispaním, virová infekce, slabost,

průjem,závratě, horečka, chřipkové příznaky, bolesthlavy, ztráta nebo zvýšeníchutikjídlu,

úbytektělesnéhmotnosti,sníženírychlostirůstu(hmotnostia výšky), bolestnapravé straně

žeber, faryngitida (zánětabolestvhrdle), třesavka, bolestžaludku, zvracení,

suchákůže, vypadávánívlasů, podráždění,bolestnebozarudnutívmístě vpichuinjekce,

svědění, bolestsvalů,trvalébolestisvalů,bolestvkloubech asvalech, vyrážka.

Často hlášenénežádoucíúčinky:

sníženípočtu krevních destičeksrážejícíchkrev(kterémůže véstke snadnétvorběmodřin a

spontánnímu krvácení),

nadbytektriglyceridů(určitýdruh tuků)vkrvi, nadbytekkyselinymočové (jako udny)vkrvi,

zvýšená činnostštítnéžlázy (cožmůžezpůsobovatnervozitu, nesnášenlivostteplaa nadměrné

pocení, úbytektělesné hmotnosti,bušenísrdce, třesy),

agitovanost(neklid),hněv, agresivníchování, poruchachování, potíže se soustředěním,

emočnínestabilita, mdloby, pocitúzkostinebo nervozity, pocitchladu, pocitzmatenosti, pocit

neklidu, pocitspavosti, nedostatekzájmu nebo pozornosti, změnynálady, bolest,špatná

kvalita spánku, náměsíčnost, pokus o sebevraždu, potíže se spaním, neobvyklé sny, potřeba

sebeublížení,

bakteriálníinfekce, nachlazení, plísňové infekce, abnormálnívidění,suché neboslzícíoči,

ušníinfekce, podrážděnínebo bolestinebo infekceočí,změnachuti, změnyVašeho hlasu,

opary, kašel, zanícené dásně, krváceníznosu,podrážděnínosu, bolestúst,faryngitida (záněta

bolestvhrdle), rychlé dýchání,infekcedýchacích cest,olupujícísertya prasklinyvústních

koutcích,dušnost,sinusitida (zánětvedlejších nosníchdutin), kýchání, vředyvústech,

zanícenýjazyk, ucpanýnos nebo výtokznosu, bolesthrdla, bolestzubů, zubníabsces,

porucha zubů,závratě(pocittočeníhlavy), slabost,

bolestna hrudi, zrudnutí,palpitace(bušenísrdce),rychlá srdečníčinnost,

abnormálnífunkcejater,

pálenížáhy, bolestzad, nočnípocení,zácpa, porucha žaludku,jícnunebo konečníku,

inkontinence(pomočování), zvýšená chuťkjídlu, zánětsliznice žaludku a střev, podrážděný

žaludek, řídká stolice,

porucha močení,infekcemočových cest,

obtížné, nepravidelné nebochybějícímenstruace, abnormálně silnéa prodlouženémenstruační

krvácení, poruchapochvy, zánětpochvy, bolestvarlete, rozvojmužských tělesných rysů,

akné, modřiny,ekzém(zánět, zarudnutí, svěděníasuchákůže smožnýmimokvajícími

lézemi),citlivostprstů narukou ina nohou nachlad,zvýšená nebosnížená citlivostnadotek,

zvýšené pocení, zvýšenísvalových pohybů,napětívesvalech,podrážděnínebo svěděnív

místěvpichuinjekce, bolestkončetiny, poruchanehtů,necitlivostnebo pocitmravenčení,

bledákůže, vyrážka svyvýšenýmibodovýmilézemi, třesenírukou, zarudnutíkůže nebo

porucha kůže, odbarveníkůže, kůže citlivá naslunečnízáření, kožnídefekt, otokpodmíněný

nadbytkemvody, zduřelé žlázy(zduřelé mízníuzliny), třes, nádor(nespecifikovaný).

Méněčasto hlášenénežádoucíúčinky

abnormálníchování,emočníporucha,strach, nočnímůry,

krváceníze spojivky, rozmazanévidění,ospalost, nesnášenlivostsvětla,svěděníočí, bolest

obličeje, zanícenédásně,

nepříjemnýpocitna hrudi,obtížné dýchání, plicníinfekce, nepříjemnýpocitvnose, zápalplic,

sípání,

nízkýkrevnítlak,

zvětšenájátra,

9/10

bolestivá menstruace,

svěděnívoblastikonečníku (roupyneboškrkavky), puchýřnatávyrážka (pásovýopar),

sníženácitlivostnadotyk, svalové záškuby, bolestkůže, bledost, olupováníkůže, zarudnutí,

otok.

Udospělých, dětíadospívajícíchbylytaké hlášenypokusyo sebepoškození.

Vilaribvkombinacis alfa-interferonovýmpřípravkemmůže také způsobovat:

aplastickou anemii,čistouaplaziičervenékrevnířady(stav, kdytělo zastavilo nebo snížilo

tvorbu červených krvinek);cožvyvolává závažnou anemii, mezijejížpříznakybypatřila

neobvyklá únava aztrátaenergie,

přeludy,

záněthorních adolníchcestdýchacích

zánětslinivkybřišní,

těžké vyrážky, které mohou býtspojenys puchýřivústech, dutině nosní,na očícha dalších

sliznicích (erythema multiforme, Stevens-Johnsonůvsyndrom), toxickou epidermální

nekrolýzu (zpuchýřováníaodlupovánípovrchové vrstvykůže).

VsouvislostiskombinacípřípravkuVilaribsinterferonemalfa bylytaké hlášenynásledujícídalší

nežádoucíúčinky:

abnormálnímyšlenky, sluchové nebo zrakové přeludy, změněnýstavmysli, dezorientace,

angioedém(otokrukou, nohou, kotníků,obličeje, rtů,ústnebo hrdla, kterýmůževést

kobtížnémupolykáníčidýchání), mrtvice(cévnímozkové příhody),

Vogt-Koyanagi-Haradůvsyndrom(autoimunitnízánětlivá porucha postihujícíoči,kůžia

membrányuší, mozku a páteřnímíchy),

zúženíprůdušeka anafylaxe (těžká, celotělová alergická reakce), konstantníkašel,

potíže sočima včetněpoškozenísítnice,ucpáníretinální(sítnicové)tepny, zánětuzrakového

nervu, otokuočía vatovitých ložisek(bíláložiskana sítnici),

zvětšeníbřicha, pálenížáhy, potíže se střevnímipohybynebo bolestivé střevnípohyby,

akutníreakcezpřecitlivělostivčetně urtikárie (kopřivky),modřiny, intenzivníbolestv

končetině,bolestdolníkončetinynebo stehna, ztrátarozsahu pohybu,ztuhlost,sarkoidóza

(onemocněnícharakterizovanépřetrvávajícíhorečkou,poklesemtělesnéhmotnosti, bolestía

otokykloubů,kožnímilézemia oteklýmižlázami).

Vilaribvkombinacisinterferonemalfa-2bmůže takévyvolávat:

tmavou,zkalenou neboabnormálně zbarvenou moč,

potíže sdýcháním, změnyve způsobu,jakbijeVaše srdce,bolestna hrudi, bolestvyzařující

do levé paže, bolestčelisti

ztrátu vědomí,

ztrátufunkce, pokles neboztrátusílyobličejových svalů, ztrátucitlivosti,

ztrátu zraku.

Jakmilese u Vás objevíjakýkoliztěchto nežádoucích účinků, Vynebo osoba, kteráVás

ošetřuje,bystemělineprodleněvyhledatVašeholékaře.

Pokud seuVásvyskytne kterýkoliznežádoucích účinků, sdělte tosvému lékařinebolékárníkovi.

Stejně postupujtevpřípadějakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedenyvtéto příbalové

informaci.

5. JakVilaribuchovávat

Uchovávejte tento přípravekmimo dohled adosahdětí

Nepoužívejtetento přípravekpo uplynutídobypoužitelnostiuvedenénakrabičcenebolahvičce.

Uchovávejte přiteplotě do30°C.

10/10

Nepoužívejtetento přípravekbezporadyslékařemnebo lékárníkem,pokud sivšimnetezměny

vzhledu tobolek.

6. Obsah balenía dalšíinformace

CoVilarib 200mgtvrdé tobolkyobsahuje

- Léčivou látkoujeribavirinum. Jednatvrdátobolka obsahuje ribavirinum200 mg.

- Dalšímisložkami(pomocnýmilátkami)jsou:sodná sůlkroskarmelózy,monohydrátlaktózy,

mikrokrystalická celulóza,povidon.Tobolka obsahuježelatinu aoxidtitaničitý(E171). Potisk

tobolkyobsahuje šelak, propylenglykol, roztokamoniaku30%, žlutýoxid železitý(E172),

indigokarmín (E132), oxidtitaničitý(E171).

JakVilarib200mg tvrdétobolkyvypadáa co obsahuje toto balení

PřípravekVilarib 200 mgtvrdé tobolkyjsouprotáhlétobolkyvelikosti1 sbílouneprůhlednou spodní

částíse zelenýmpotiskem„riba/200“ abílýmneprůhlednýmvíčkemsezelenýmpotiskem"riba/200".

Tobolkajenaplněna bílýmiažtéměřbílýmipeletami.

PřípravekVilarib 200 mgtvrdé tobolkyjsoudostupnévrůznýchvelikostech balenípo 84, 112, 140

nebo 168tobolkách.

Na trhu nemusíbýtkdispozicivšechnyvelikostibalení.

LékařVámpředepíšetakové balení,kteréVámbude nejlépevyhovovat.

Držitelrozhodnutío registraci

ICNPolfa RzeszówS.A.

Przemysłowa 2

35-959Rzeszów

Polsko

Výrobce

Penn PharmaceuticalServices Limited,Tredegar,Gwent,Velká Británie

ICNPolfa RzeszówS.A., Rzeszów, Polsko

Tento léčivý přípravek jev členskýchstátech EHPregistrován podtěmito názvy:

Nizozemsko: Vilarib,200 mg, Capsules,hard

Bulharsko: Vilarib200 mgКапсула, твърда

Česká republika: Vilarib200 mgtvrdé tobolky

Maďarsko: Vilarib200 mgKeménykapszula

Polsko: Vilarib

Rumunsko: Vilarib200 mgCapsulă

Slovenská republika: Vilarib200 mgtvrdé kapsuly

Tato příbalováinformacebyla naposledyrevidována:21.11.2012

Přečtěte si celý dokument

1/28

Přílohač. 2 krozhodnutíoregistracisp.zn. sukls39840/2011

SOUHRNÚDAJŮOPŘÍPRAVKU

1. NÁZEVPŘÍPRAVKU

VILARIB200 mgtvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jednatvrdátobolka obsahuje ribavirinum200 mg.

Pomocnálátka seznámýmúčinkem:jednatvrdátobolka obsahuje 15 mgmonohydrátu laktózy.

Úplnýseznampomocnýchlátekvizbod 6.1.

3. LÉKOVÁFORMA

Tvrdátobolka

Protáhlátobolka velikosti1sbílou neprůhlednou spodníčástísezelenýmpotiskem"riba/200"a bílým

neprůhlednýmvíčkemsezelenýmpotiskem"riba/200".Tobolkaje naplněnabílýmiažtéměřbílými

peletami.

4. KLINICKÉÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vilaribjeindikován kléčbědospělých, dětíve věku 3 letastaršíchadospívajícíchs infekcívirem

chronické hepatitidyC(HCV)a smíbýtpodáván výhradnějako součástkombinovanéterapies

interferonemalfa-2b. PřípravekVilaribnesmíbýtužívánvmonoterapii.

Oúčinnostia bezpečnostiužitípřípravku Vilarib vkombinacisjinýmiformamiinterferonu(tzn.

jinýminežalfa-2b)nejsoukdispozicižádné informace.

Informaceopředepisováníinterferonualfa-2bjsouuvedenyvodpovídajícímsouhrnuúdajůo

přípravku (SPC).

Dosud neléčenípacienti

Dospělípacienti:Vilaribjeindikován, ato vkombinacisinterferonemalfa-2b, kléčbě dospělých

pacientů, kromě pacientů sgenotypem1,s chronickou hepatitidou C, bezpředchozíléčby, bezjaterní

dekompenzace, se zvýšenou koncentracíalaninaminotransferázy(ALT), kteříjsou pozitivnína HCV-

RNAvséru(vizbod 4.4).

Dětiadospívající:Vilaribje indikován vkombinacis interferonemalfa-2b kléčběvšech typů

chronické hepatitidyCu dětíve věku 3 leta starších adospívajících,bezpředchozíléčby, bezjaterní

dekompenzace,kteříjsou pozitivnínaHCV-RNAvséru.

Přirozhodování, zda odložitléčbu aždo dospělosti,jedůležité vzítvúvahu, že kombinovanáléčba

způsobovala inhibicirůstu.Reverzibilita inhibicerůstuje nejistá. Rozhodnutípro zahájeníléčbybyse

mělo učinitindividuálně, případ od případu(vizbod 4.4).

Dříve léčenípacienti

Dospělípacienti:Vilaribjeindikován, ato vkombinacisinterferonemalfa-2b, kléčbě dospělých

pacientůs chronickou hepatitidou C, kteřímělipozitivníodezvu (s upravenímALTna normální

2/28

hodnotyna konciléčby)namonoterapiiinterferonemalfa,ale u nichžnásledně došlo krelapsu (viz

bod 5.1).

4.2 Dávkovánía způsob podání

Léčbumusízahajovatakontrolovatlékařsezkušenostmisléčboupacientůschronickouhepatitidou

C.

Podávaná dávka

DávkapřípravkuVilaribseodvozujeztělesnéhmotnostipacienta(Tabulka1).Tobolkypřípravku

Vilaribseužívajíperorálněkaždýdenve dvou dílčíchdávkách, sjídlem(ráno a večer).

Dospělípacienti:

PřípravekVilaribsemusíužívatvkombinacisinterferonemalfa-2b(3milionymezinárodních

jednotek[MIU]třikráttýdně).

Režimsemá zvolitna základěpředpokládané účinnostia bezpečnostipříslušné kombinovanéterapie u

individuálníhopacienta(vizbod 5.1).

Tabulka 1 Dávka přípravku Vilarib podletělesné hmotnosti

Hmotnostpacienta(kg) Dennídávka přípravku Vilarib Počettobolekpo 200 mg

< 65 800 mg 4 a

65–80 1000 mg 5 b

81-105 1200 mg 6 c

> 105 1400 mg 7 d

a:2ráno,2večer

b: 2ráno,3večer

c:3ráno,3večer

d: 3ráno,4večer

PřípravekVilaribvkombinacis interferonemalfa-2b:

Nazákladěvýsledkůklinickýchstudiísedoporučujeléčbapodobuminimálněšestiměsíců.Během

uvedenýchstudií,vnichžbylinemocníléčenipodobujednohoroku,seprokázalo,žeupacientů,u

nichžnedošlokvirologickéodpovědipošestiměsícíchléčby(HCV-RNApoddolníhranicídetekce),

bylatéžminimálnípravděpodobnostsetrvalévirologickéodpovědi(HCV-RNApoddolníhranicí

detekceza šestměsíců po ukončeníléčby).

Trváníléčby

-Genotypynon-1:Rozhodnutíoprodlouženíléčbyna1rokupacientůsnegativníHCV-RNA

pošestiměsícíchléčbybymělobýtzaloženonazhodnocenídalšíchprognostickýchfaktorů

(jakoje věk> 40 let, mužské pohlaví, přemosťujícífibróza).

Trváníléčby–Znovuléčenípacienti

-Genotypynon-1:Rozhodnutíoprodlouženíléčbyna1rokupacientůsnegativníHCV-RNA

pošestiměsícíchléčbybymělobýtzaloženonazhodnocenídalšíchprognostickýchfaktorů

(jakoje věk> 40 let, mužské pohlaví, přemosťujícífibróza).

Dětive věku3letnebostaršíadospívající:

Poznámka:(Vpřípadě,žepacientiváží<47kilogramůnebonejsouschopnipolykattobolky,je

vpřípaděpotřebykdispoziciribavirinperorálníroztok).

Vklinickýchstudiíchprovedenýchutétopopulacebylpodávánribavirinvdávce15mg/kg/dena

interferonalfa-2bvdávce3milionymezinárodníchjednotek(MIU)/m 2 třikráttýdně(Tabulka2).

PřípravekVilarib se podává perorálně každýden ve dvou rozdělených dávkách (ráno avečer).

3/28

Tabulka2 Dávka přípravku Vilaribu pediatrické populacepodletělesné hmotnosti

Hmotnostpacienta(kg) Dennídávka přípravku Vilarib Počettobolekpo 200 mg

47-49 600 mg 3tobolky a

50-65 800 mg 4tobolky b

> 65 Vizdávkovánípro dospělé(Tabulka1)

a: 1ráno,2večer

b:2ráno,2večer

Trváníléčbyudětíadospívajících

-Genotyp 2 nebo3:Doporučenádélka trváníléčbyje 24týdnů.

Úprava dávkování u všech pacientů

PokudseběhempodávánípřípravkuVilaribvkombinacisinterferonemalfa-2bprojevízávažné

nežádoucíúčinkyneboabnormalitylaboratorníchtestů,upravtedávkyoboupřípravkůpodlepotřeby

tak,abynežádoucíúčinkyopětvymizely.Pokynybylyvypracoványvrámciklinickýchstudií

zaměřenýchnamodifikacidávkování(vizPokynyproredukcidávek,Tabulka3).Jelikožpro

výsledekléčbymůžebýtpodstatnédodržováníléčby,mělabysedávkacomožnánejvíceudržovatv

blízkostidoporučenéhostandardníhodávkování.Nenímožnévyloučitpotenciálněnegativnídopad

sníženídávkyribavirinu naúčinnost.

Tabulka3 Pokynypro modifikacidávek

Laboratorníhodnoty Snižte pouze

dennídávku

přípravku

Vilarib(viz

poznámka 1)u dospělých

na600 mg/den,u dětína

7,5 mg/kg,pokud: Snižte pouze

dávkuinterferonu

alfa-2b (dospělía

dětiadospívající–

vizpoznámka 2)na

polovinu,pokud: Přerušte léčbu,

pokud:**

Hemoglobin < 10 g/dl - < 8,5 g/dl

Dospělí:Hemoglobin u

pacientůsestabilním

srdečnímonemocněním

vanamnéze

Dětiadospívající:

neuplatňujese(vizbod

4.4) pokleshemoglobinu o≥2g/dlběhem

kteréhokoličtyřtýdenníhoobdobíběhem

léčby

(trvalésníženídávky) < 12 g/dlpo4

týdnechredukce

dávky

Leukocyty - < 1,5 x 10 9 /l < 1,0 x 10 9 /l

Neutrofily - < 0,75 x 10 9 /l < 0,5 x 10 9 /l

Trombocyty - Dospělí:< 50 x10 9 /l

Dětiadospívající:<

80 x 10 9

/l Dospělí:< 25 x10 9 /l

Dětiadospívající:<

50 x 10 9

/l

Bilirubin–přímý - - 2,5 x ULN*

Bilirubin–nepřímý > 5 mg/dl - Dospělí:> 4 mg/dl

Dětiadospívající:>5

mg/dl(po>4týdny)

Kreatinin - - > 2,0 mg/dl

Alaninaminotransferáza/

aspartátaminotransferáza

(ALT/AST) - - 2 xvyššínežvýchozí

hodnota a>10 x

ULN*

*Horníhranicenormálníhorozmezí

**Informaceoúpravědávkováníavysazováníinterferonualfa-2bnajdete vpříslušnémsouhrnuinformacíopřípravku.

4/28

Poznámka 1:UdospělýchpacientůjeprvnísníženídávkypřípravkuVilaribo200mg/den(s

výjimkoupacientůužívajících1400mg,ukterýchbyseměladávkasnižovato400

mg/den).Pokudjetřeba,druhésníženídávkypřípravkuVilaribjeodalších200

mg/den.Pacienti,jejichždávkapřípravkuVilaribjesníženana600mgdenně,budou

užívatjednutobolku200mgránoadvětobolky200mgvečer.Udětíadospívajících

pacientůléčenýchpřípravkemVilaribvkombinacissinterferonemalfa-2bsnižujte

dávku přípravkuVilaribna7,5 mg/kg/den.

Poznámka 2:Udospělýchpacientů,dětíadospívajícíchpacientůléčenýchpřípravkemVilaribv

kombinacisinterferonemalfa-2b snižujte dávku interferonualfa-2b o polovinu.

Zvláštnískupiny pacientů

Pacientisrenálníinsuficiencí:Upacientůsrenálníinsuficiencídocházíkezměnámfarmakokinetiky

ribavirinuvdůsledkusníženízdánlivéclearancekreatininu(vizbod5.2).Protosedoporučujepřed

zahájenímpodávánípřípravkuVilaribvyšetřituvšechpacientůfunkciledvin.Nemocnísclearancí

kreatininu<50ml/minutunesmíbýtpřípravkemVilaribléčeni(vizbod4.3).Pacientisporuchou

funkceledvinbymělibýtsledovánisvětšípozornostísohledemnamožnýrozvojanémie.Pokud

koncentracekreatininuvsérustoupnena>2,0mg/dl(vizTabulka3),jenutnépodávánípřípravku

Vilaribiinterferonualfa-2b přerušit.

Pacientisjaterníinsuficiencí:Meziribavirinemajaternímifunkceminebylyzjištěnyžádné

farmakokinetickéinterakce(vizbod5.2).Vzhledemktomuneníupacientůsjaterníinsuficiencí

žádnáúprava dávkovánípřípravkuVilaribnutná.

Pacientivevyššímvěku(≥65let):Nenípatrnýžádnýsignifikantnísvěkemsouvisejícíúčinekna

farmakokinetikuribavirinu.Nicméně,podobnějakoumladšíchpacientů,jeizdenutnévyšetřitpřed

zahájenímléčbypřípravkemVilaribfunkciledvin (vizbod 5.2).

Pacientimladší18let:Vilaribsemůžeužívatvkombinacisinterferonemalfa-2budětí(vevěku3let

astarších)adospívajících. Výběrlékovéformyzávisínaindividuálnícharakteristicepacienta(vizbod

4.1).BezpečnostaúčinnostpřípravkuVilaribsostatnímiformamiinterferonu(tj.nealfa-2b)nebylyu

těchto pacientů hodnoceny.

PacientisoučasněinfikovaníHCV/HIV:Upacientůužívajícíchnukleosidovéinhibitoryreverzní

transkriptázy(NRTI)společněsribavirinemainterferonemalfa-2bmůžebýtzvýšenériziko

mitochondriálnítoxicity,laktátovéacidózyajaternídekompenzace(vizbod4.4).Prosím,přečtětesi

také příslušnéinformace oantiretrovirových léčivých přípravcích.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivoulátku nebo na kteroukolipomocnou látku uvedenou vbodě 6.1.

- Těhotenství(vizbod 4.4, 4.6 a 5.3). Léčba přípravkemVilaribnesmíbýtzahájena,pokud není

bezprostředně předjejímzahájenímzískán negativnítěhotenskýtest.

-Laktace.

- Závažná preexistujícísrdečníchoroba vanamnéze, včetně nestabilnínebo nekontrolované

chorobysrdečnívpředchozích šestiměsících(vizbod4.4).

- Pacientis vážným, oslabujícímzdravotnímstavem.

- Pacientis chronickýmselhánímledvin, pacientis clearance kreatininu <50 ml/minutu a/nebo

hemodialyzovanípacienti.

- Závažnájaterníinsuficience(třídyBnebo C klasifikace dle Child-Pugha)nebo

dekompenzovanájaternícirhóza.

- Hemoglobinopatie (např.talasemie, srpkovitá anémie).

Dětiadospívající:

- Přítomnézávažné psychiatrické onemocněnínebo závažné psychiatrické onemocněnív

anamnéze, zejménatěžké deprese, sebevražednémyšlenkynebo pokusyo sebevraždu.

Vzhledemksoučasnému podáváníinterferonu alfa-2b:

5/28

- Autoimunitníhepatitidanebo autoimunitníonemocněnívanamnéze.

4.4 Zvláštní upozorněnía opatřenípro použití

Účinky na psychikua centrálnínervovýsystém(CNS):

Uněkterýchpacientůbylyběhemkombinovanéléčbyribavirinemspeginterferonemalfa-2bnebos

interferonemalfa-2bpozoroványzávažnéúčinkynaCNS,zejménadeprese,sebevražednémyšlenkya

pokusy,atoipoukončeníléčby,zejménaběhemnáslednéhošestiměsíčníhoobdobísledování.Udětí

adospívajícíchléčenýchribavirinemvkombinacisinterferonemalfa-2bbylyvprůběhuléčbya

běhemšestiměsíčníhonáslednéhosledováníhlášenysebevražednémyšlenkyčipokusyosebevraždu

častějinežudospělýchpacientů(2,4%oproti1%).Stejnějakoudospělýchpacientůseiudětía

mladistvýchvyskytlydalšípsychiatrickénežádoucíúčinky(např.deprese,emočnílabilitaaospalost).

VsouvislostisinterferonyalfabylypozoroványdalšíúčinkynaCNS,včetněagresivníhochování

(někdynamířenéhoprotidruhým,jakojsouvražednémyšlenky),bipolárníchporuch,mánie,

zmatenostiazměnduševníhostavu.Pacientibymělibýtpečlivěsledovánipropřípadnéznámkynebo

příznakypsychiatrickýchporuch.Pokudsetakovépříznakyobjeví,musíošetřujícílékařbrátvúvahu

potenciálnízávažnosttěchtonežádoucíchúčinkůamělbyzvážitnutnostjejichadekvátníléčby.Pokud

psychiatrickésymptomypřetrvávajínebosezhoršujínebojsouzjištěnysebevražednémyšlenky,

doporučujeseléčburibavirinemapeginterferonemalfa-2bnebointerferonemalfa-2bpřerušitau

pacienta pokračovats odpovídajícípsychiatrickou léčbou.

Pacientispřítomnýmzávažnýmpsychiatrickýmonemocněnímnebosezávažnýmpsychiatrickým

onemocněnímvanamnéze:Jestližeseudospělýchpacientůspřítomnýmzávažnýmpsychiatrickým

onemocněnímnebosezávažnýmpsychiatrickýmonemocněnímvanamnézeusoudí,žejenezbytná

léčbaribavirinemvkombinacispeginterferonemalfa-2bnebosinterferonemalfa-2b,mělabybýt

zahájenapouzepozajištěníodpovídajícíchindividuálníchdiagnostickýchaterapeutickýchopatřeník

léčběpsychiatrickéhostavu.Udětíadospívajícíchspřítomnýmzávažnýmpsychiatrickým

onemocněnímnebosezávažnýmpsychiatrickýmonemocněnímvanamnézejeužíváníribavirinua

interferonu alfa-2b nebo peginterferonu alfa-2b kontraindikováno (vizbod 4.3).

Růsta vývoj(dětiadospívající):

Vprůběhukombinovanéléčbyinterferonem(standardnímapegylovaným)/ribavirinem,která trvalaaž

48týdnů,bylupacientůvevěku3až17letčastýpoklestělesnéhmotnostiainhibicerůstu(vizbody

4.8a5.1).Dostupnéúdajezdelšíhočasovéhoobdobízískanéudětíléčenýchkombinovanouléčbou

standardníminterferonem/ribavirinemtakésvědčíprovýznamnézpožďovánírůstu(sníženío>15

percentilůvevýškovémpercentiluvporovnáníspočátečnímstavem)u21%dětí,ikdyžodjejich

léčbyuplynulojižvícenež5 let.

Individuálníhodnocenípoměru přínosu/rizika udětí:

Očekávanýprospěchzléčbybysemělpečlivězvážitoprotizjištěnímtýkajícímsebezpečnosti

podáváníu dětíadospívajících, která vyplývajízklinickýchhodnocení(vizbody4.8 a 5.1).

- Jedůležité vzítvúvahu, žekombinovanáléčba navodila inhibicirůstu,jejížreverzibilitaje

nejistá.

- Toto riziko bysemělo zvážitoproticharakteristikámonemocněníu dítěte, například

známkámprogresenemoci(zejménafibróze), komorbiditám, které mohou negativně ovlivnit

progresinemoci(např. HIVkoinfekci),iprotiprognostickýmfaktorůmodpovědi(genotypu

HCVavirové náloži).

Pokudjetomožné,dítěbymělobýtléčenopopubertálnímrůstovémspurtu,abysesnížiloriziko

inhibice růstu. Neexistujížádnéúdaje o dlouhodobémovlivněnípohlavníhodospívání.

Nazákladěvýsledkůklinickýchstudiísedospělokzávěru,žeužitíribavirinuvmonoterapiinení

účinnéažepřípravekVilaribnesmíbýtužívánsamostatně.Bezpečnostaúčinnostkombinované

6/28

terapiebylyprokázányvýhradněprokombinacitobolekribavirinuspeginterferonemalfa-2bnebo

interferonemalfa-2b ve formě roztoku na injekce.

VšichnisledovanípacientivevybranýchklinickýchstudiíchschronickouhepatitidouCpodstoupili

předzavedenímléčbyjaterníbiopsii,alevněkterýchpřípadech(tj.pacientisgenotypem2a3)může

léčbaprobíhatbezhistologickéhoověření.Mělybysekonzultovatsoučasnéběžnéléčebnépostupy

kověřenípotřebyprovádětjaterníbiopsiipřed zahájenímléčby.

Hemolýza:Pokleskoncentracíhemoglobinunahodnoty<10g/dlbylvklinickýchstudiíchpozorován

ažu14%dospělýchpacientůau7%dětíadospívajícíchléčenýchribavirinemvkombinacibuďs

peginterferonemalfa-2b,čisinterferonemalfa-2b.Ikdyžribavirinnemážádnépřímé

kardiovaskulárníúčinky,můžeanémiespojenáspodávánímpřípravkuVilaribvéstažkezhoršení

srdečnífunkcenebokexacerbacipříznakůkoronárníhoonemocnění,eventuálněkobojímu.Protoje

nutnopodávatVilaribpacientůmspreexistujícímsrdečnímonemocněnímsezvýšenouopatrností(viz

bod4.3).Předzahájenímterapiemusíbýtzhodnocenstavsrdečníchfunkcíaběhemterapiepak

průběžněklinickymonitorován;pokuddojdekjakémukolizhoršení,jenutnoterapiiukončit(vizbod

4.2).

Kardiovaskulárnísystém:Dospělípacientisměstnavýmsrdečnímselháním,infarktemmyokardu

a/nebodřívějšímičisoučasnýmiporuchamisrdečníhorytmuvanamnézemusíbýtpečlivě

monitorováni.Doporučujese,abybyloupacientůspreexistujícímisrdečnímiobtížemiprovedeno

elektrokardiografickévyšetřenípředzahájenímléčbyapotéivjejímprůběhu.Srdečníarytmie

(předevšímsupraventrikulární)obvykledobřereagujínakonvenčníléčbu,vněkterýchpřípadechvšak

mohouvyžadovatpřerušeníléčení.Nejsoukdispozicižádnéinformaceodětechadospívajícíchse

srdečnímonemocněnímvanamnéze.

Akutnípřecitlivělost:Vpřípaděvznikuakutníreakcezpřecitlivělosti(např.kopřivka,angioedém,

zúženíprůdušek,anafylaxe),jenutnoléčbupřípravkemVilaribneprodleněpřerušitazahájit

příslušnouterapii. Přechodně se objevujícíexantémypřerušeníléčbynevyžadují.

Očnízměny:Ribavirinsepoužívávkombinovanéterapiisinterferonyalfa.Ukombinovanéterapies

interferonyalfabylavzácněhlášenaretinopatievčetněkrvácenídosítnice,retinálníchexsudátů,

edémupapily,neuropatieoptikuaokluzeretinálnítepnynebožíly,cožmůževéstkeztrátězraku.

Všichnipacientibymělipodstoupitnazačátkuléčbyočnívyšetření.Jakýkolipacient,kterýsistěžuje

nazhoršeníneboztrátuzraku,musípodstoupitokamžitéúplnéočnívyšetření.Pacientis

preexistujícímioftalmologickýmiporuchami(např.diabetickounebohypertonickouretinopatií)by

mělivprůběhukombinovanéléčbysinterferonyalfapodstupovatperiodickáoftalmologická

vyšetření.Upacientů,ukterýchserozvinounovéočníporuchyneboukterýchsestávajícíoční

poruchyzhorší, bysemělakombinovanáterapie sinterferonyalfavysadit.

Jaternífunkce:Každýpacient,uněhožsevprůběhuléčbyvyvinouvýznamnějšíporuchyjaterní

funkce,musíbýtpečlivěmonitorován.Přerušteléčbuutěchpacientů,ukterýchseprodlužujímarkery

koagulace, cožmůže býtznámkou jaternídekompenzace.

Doplňkovémonitorováníštítné žlázyspecifickéu dětíadospívajících:

Přibližněu12až21%dětíléčenýchribavirinemainterferonemalfa-2b(pegylovanýma

nepegylovaným)došlokezvýšeníthyreotropníhohormonu(TSH).Udalšíchpřibližně4%nastal

přechodnýpoklespoddolnílimitnormálu.Předzačátkemléčbyinterferonemalfa-2bmusíbýt

zhodnocenyhladinyTSHajakékolivtétodobězjištěnéabnormalityštítnéžlázymusíbýtléčeny

konvenčníléčbou.Léčbainterferonemalfa-2b(pegylovanýmanepegylovaným)můžebýtzahájena,

pokudlzehladinyTSHmedikacíudržovatvnormálnímrozmezí.Přiléčběribavirinemainterferonem

alfa-2bapřiléčběribavirinemapeginterferonemalfa-2bbylapozorovánadysfunkceštítnéžlázy.

Jestližejsouzjištěnyabnormalityštítnéžlázy,mělbyseupacientavyhodnotitstavštítnéžlázya

adekvátněklinickyléčit.Prozjištěnídysfunkceštítnéžlázybymělybýtdětiadospívajícípacienti

monitorovánikaždé 3 měsíce(např.TSH).

Současná infekceHCV/HIV:

Mitochondriálnítoxicitaa laktátová acidóza:

7/28

OpatrnostijetřebaupacientůHIV-pozitivníchsesouběžnouHCVinfekcí,kteříjsouléčeni

nukleosidovýminhibitoremreverznítranskriptázy(NRTI)(zvláštěddIad4T)vespojenísléčbou

interferonemalfa-2b/ribavirinem.Kdyžjepodávánribavirin,mělibylékařipečlivěmonitorovat

markerymitochondriálnítoxicityalaktátovéacidózyuHIV-pozitivníchpacientůsNRTIrežimem

léčby. Zvláště:

- senedoporučujespolečnépodávánípřípravkuVilaribadidanosinuvhledemkriziku

mitochondriálnítoxicity(vizbod 4.5),

- bysemělozabránitspolečnémupodávánípřípravkuVilarib a stavudinu, abyseomeziloriziko

překrývajícísemitochondriálnítoxicity.

Jaternídekompenzace u pacientůinfikovaných současně HCV/HIVs pokročiloucirhózou:

Ukoinfikovanýchpacientůspokročiloucirhózou,kteřídostávajívysoceaktivníantiretrovirovou

léčbu(HAART),můžebýtvyššírizikojaternídekompenzaceaúmrtí.Přidánímléčbyalfainterferony

samotnýminebovkombinacisribavirinemsemůžerizikoutétoskupinypacientůzvýšit.Další

vstupnífaktoryukoinfikovanýchpacientů,kterémohoubýtspojenysvyššímrizikemjaterní

dekompenzace, zahrnujíléčbu didanosinema zvýšenou koncentracibilirubinu vséru.

Koinfikovanípacientiléčenísoučasněanti-retrovirovou(ARV)léčboualékyprotihepatitiděbyměli

býtpřísněsledováni,sestanovovánímjejichChild-Pughovaskóreběhemléčby.Upacientůsprogresí

dojaternídekompenzace byměla býtléčba hepatitidyokamžitě přerušena aARVléčbapřehodnocena.

Hematologické abnormalityu pacientůinfikovaných současně HCV/HIV:

UpacientůsesoučasnouinfekcíHCV/HIVléčenýchpeginterferonemalfa-2b/ribavirinemaHAART

můžebýtoprotipacientůminfikovanýmpouzeHCVzvýšenorizikorozvojehematologických

abnormalit(napříkladneutropenie,trombocytopenieaanémie).Ačkolivvětšinuznichlzezvládnout

sníženímdávky,jeutétoskupinypacientůnutnédůkladnémonitorováníhematologickýchparametrů

(vizbod 4.2,nížeodstavec„Laboratornítesty“ abod 4.8).

Upacientůléčenýchribavirinemazidovudinemjezvýšenérizikorozvojeanémie;současnéužívání

ribavirinusezidovudinemseproto nedoporučuje(vizbod 4.5).

Pacientis nízkýmipočtyCD4:

UpacientůinfikovanýchsoučasněHCV/HIVjsoukdispoziciomezenéúdajeoúčinnostia

bezpečnosti(N=25)odsubjektůspočtemCD4menšímnež200buněk/μl.Vléčběpacientů

snízkýmipočtyCD4 je proto nutno postupovatopatrně.

Nahlédněte,prosím,dopříslušnýchSouhrnůinformacíopřípravkuantiretrovirovýchléčivých

přípravků,kterébudouužíványsouběžněsléčbouHCV,kvůlipovědomíotoxickýchúčincích

specifickýchprokaždýpřípravekajejichzvládáníakvůlimožnostipřekrývánítoxickýchúčinkůs

ribavirinema peginterferonemalfa-2b.

Onemocněnízubůaperiodontu:UpacientůdostávajícíchkombinovanouterapiipřípravkuVilaribs

peginterferonemalfa-2bnebosinterferonemalfa-2bbylohlášenopoškozenízubůadásní,kterémůže

véstažkeztrátězubů.BěhemdlouhodobéléčbykombinacípřípravkuVilaribspeginterferonemalfa-

2bnebosinterferonemalfa-2bbynavícmohlasuchostústnídutinyzpůsobitpoškozenízubůaústních

sliznic.Pacientibysimělidůkladnědvakrátdenněčistitzubyachoditnapravidelnézubníprohlídky.

Uněkterýchpacientůmůžedojítikezvracení.Pokudsetatoreakceobjeví,jevhodnépacientům

doporučitdůkladně sipotévypláchnoutústa.

Laboratornítesty:Uvšechpacientůmusíbýtpředzahájenímléčbyprovedenastandardní

hematologickáabiochemickávyšetření(celkovýkrevníobrazadiferenciál,početkrevníchdestiček,

elektrolyty,sérovýkreatinin,jaternítesty,kyselinamočová).Zapřijatelnévýchozíhodnotypřed

zahájenímléčbypřípravkemVilaribjsoupovažoványnásledujícíhodnoty:

-Hemoglobin Dospělí:≥12g/dl(ženy);≥13g/dl(muži)

Dětia dospívající:≥11g/dl(dívky);≥12g/dl(chlapci)

8/28

-Trombocyty ≥100000/mm 3

-Neutrofily ≥1500/mm 3

Laboratornívyšetřeníseprovádíve2.a4.týdnuléčbyapotomperiodickypodlepotřebyklinického

průběhu léčby. Vprůběhu léčbybyseměla periodicky měřitHCV-RNA(vizbod4.2).

Ženyvefertilnímvěku:Pacientkymusíprojítrutinnímtěhotenskýmtestemkaždýměsícběhemléčbya

podobu4měsícůpojejímukončení.Partnerkypacientůmusíprojítrutinnímtěhotenskýmtestem

každýměsíc běhemléčbyapo dobu 7 měsíců pojejímukončení(vizbod 4.6).

HladinakyselinymočovésemůžepřiužívánípřípravkuVilaribzvýšitdíkyhemolýze;ztohoto

důvodujetřeba u predisponovaných pacientů pečlivě sledovatmožnostrozvojedny.

Použitíupacientůsvzácnýmidědičnýmiporuchami:JednatobolkapřípravkuVilaribobsahuje15mg

monohydrátulaktózy.Pacientisvzácnýmidědičnýmiporuchamisnášenlivostigalaktózy,slaktázovou

deficiencíčimalabsorbcíglukózy-galaktózynemajítento léčivýpřípravekužívat.

4.5 Interakcesjinýmiléčivýmipřípravky ajinéformy interakce

Výsledkystudiíinvitrospoužitímmikrosomálníchpreparátůlidskýchjaterajaterpotkanůukázaly,

žemetabolizmusribavirinunenízprostředkovávánžádnýmenzymemcytochromuP450.Ribavirin

neinhibujeenzymycytochromuP450.Studietoxicitynenaznačujíindukcijaterníchenzymů

ribavirinem. Proto existujeminimálnípotenciálprointerakcenabázienzymu P450.

Zatímnebylyprovedenyžádnéstudieinterakcesribavirinemajinýmiléčivýmipřípravky,svýjimkou

peginterferonualfa-2b, interferonualfa-2b a antacid.

Interferonalfa-2b:Vefarmakokinetickýchstudiíchsopakovanýmpodávánímnebylymezi

ribavirinemapeginterferonemalfa-2bnebointerferonemalfa-2bzaznamenányžádné

farmakokinetickéinterakce.

Antacida:Současnépodáníantacidobsahujícíchhořčík,hliníkasimetikonsnižovalobiologickou

dostupnostribavirinupodanéhovdávce600mg;hodnotaAUC

sesnížilao14%.Jemožné,že

sníženíbiologickédostupnostivtétostudiibylozpůsobenozpožděnímpasážeribavirinučizměnou

pH. Tatointerakcesenepovažuje za klinickyrelevantní.

Nukleosidovéanalogy:Užívánínukleosidovýchanalogů,samotnýchnebovkombinacisostatními

nukleosidy,vedlokevznikulaktátovéacidózy.Zpohledufarmakologiezvyšujeribavirinfosforylaci

purinovýchnukleosidůinvitro.Tatoaktivitamůžepotencovatrizikolaktátovéacidózy,indukované

analogypurinovýchnukleosidů(např.didanosinneboabakavir).SpolečnépodávánípřípravkuVilarib

adidanosinusenedoporučuje.Bylazaznamenánamitochondriálnítoxicita,zvláštělaktátováacidózaa

pankreatitida,vněkterých případechfatální(vizbod 4.4).

Uribavirinubylahlášenaexacerbaceanémie,pokudsejakosoučástléčebnéhoschématuHIVpodával

zidovudin.Přesnýmechanizmustohoto jevuvšakzatímnenívysvětlen.Současnéužíváníribavirinuse

zidovudinemsenedoporučujekvůlizvýšenémurizikuanémie(vizbod4.4).Jetřebazvážitnahrazení

zidovudinuvkombinačnímschématujižzavedenéantiretrovirovéterapie(ART).Jetoobzvlášť

důležité u pacientů s anémiínavozenouzidovudinemvanamnéze.

Možnostvznikujakýchkoliinterakcímůžepřetrvávatpodobuaždvouměsíců(pětinásobekpoločasu

pro ribavirin)po skončeníléčbypřípravkemVilaribvdůsledkujeho dlouhého poločasu(vizbod 5.2).

Nejsoukdispozicižádnédůkazysvědčícíprointerakceribavirinusnenukleosidovýmiinhibitory

reverznítranskriptázynebo inhibitoryproteáz.

4.6 Fertilita,těhotenstvía kojení

UžívánípřípravkuVilaribběhemtěhotenstvíje kontraindikováno.

9/28

Preklinické údaje:

- Fertilita:Vestudiíchna zvířatechmělribavirinreverzibilníúčinkyna spermatogenezi(vizbod

5.3).

- Teratogenita:Významnýteratogennía/nebo embryocidnípotenciálribavirinu bylprokázán u

všech zvířecíchdruhů, u nichžbylytyto studieprovedeny.Vyskytlsevdávkách ve výšijiž

jednédvacetinydoporučené dávkypro člověka (vizbod 5.3).

-Genotoxicita:Ribavirin indukuje genotoxicitu(vizbod 5.3).

Pacientky:Vilaribnesmějíužívattěhotnéženy(vizbody4.3a5.3).Upacientekjetřebavěnovat

maximálnípéčiohlednězabráněníotěhotnění(vizbod5.3).LéčbapřípravkemVilaribnesmíbýt

zahájena,není-libezprostředněpředjejímzahájenímkdispozicinegativnítěhotenskýtest.Ženyve

fertilnímvěkumusíběhemléčbyapodobu4měsícůpojejímukončenípoužívatúčinnou

antikoncepci;běhemtétodobyjenutnokaždýměsícprovádětrutinnítěhotenskýtest.Pokudk

těhotenstvíběhemléčbyčidočtyřměsícůpo jejímukončenípřestodojde,pacientkamusíbýtpoučena

o významnémriziku teratogenního účinku ribavirinu na plod.

Pacienti-mužiajejichpartnerky-ženy:Jetřebavěnovatmaximálnípéči,cosetýčezabránění

otěhotněnípartnerekmužskýchpacientů,kteříužívajíVilarib(vizbody4.3a5.3).Ribavirinse

shromažďujeuvnitřbuněkazorganizmuseuvolňujevelicepomalu.Neníznámo,zdaribavirin

obsaženývespermatuuplatnísvépotenciálníteratogennínebogenotoxickéúčinkynalidské

embryo/plod.Ačkolivúdajeopřibližně300perspektivněpokračujícíchtěhotenstvíchsexpozicí

ribavirinuuotceneukázalyvzrůstrizikamalformacevesrovnáníscelkovoupopulací,anižádný

specifickýtypmalformace,buďmužskýmpacientům,nebojejichpartnerkámvefertilnímvěkumusí

býtdoporučeno,abyběhemléčbypřípravkemVilaribapodobusedmiměsícůpojejímukončení

používaliúčinnouantikoncepci.Muži,jejichžpartnerkyjsoutěhotné,musíbýtpoučeniopoužívání

kondomukminimalizacivniknutíribavirinu do organizmu partnerky.

Kojení:Nenídosudznámo,zdajeribavirinvylučovándomateřskéhomléka.Vzhledemk

potenciálnímnežádoucímúčinkůmna kojenédítěje nutno kojenípřed zahájenímléčbypřerušit.

4.7 Účinky na schopnostřídita obsluhovatstroje

Vilaribnemá žádnýnebo má zanedbatelnývlivna schopnostříditnebo obsluhovatstroje.Nicméně

peginterferonalfa-2b nebointerferon alfa-2b používanévkombinacitakovýúčinekmítmohou. Proto

pacienti, u nichžsevprůběhu léčbyobjevízvýšená únava, somnolence nebo zmatenost, musíbýt

poučeni, abyneřídilimotorová vozidla aneobsluhovalistroje.

4.8 Nežádoucíúčinky

Dospělípacienti:

BezpečnostléčbypřípravkemVilaribbylahodnocenanazákladědatzečtyřklinickýchstudií,

provedenýchupacientůbezpředchozíexpoziceinterferonu:vedvoustudiíchbylosledováno

podáváníribavirinuvkombinacisinterferonemalfa-2b,vedvoustudiíchpakvkombinacis

peginterferonemalfa-2b.

Pacientiléčeníkombinacíinterferonualfa-2baribavirinupopředchozímrelapsunásledujícímpo

terapiiinterferonemnebopacientiléčenípokratšídobusevyznačujílepšímbezpečnostnímprofilem,

nežje popsáno dále.

NežádoucíúčinkyvyjmenovanévTabulce4vycházejízezkušenostízklinickýchhodnoceníu

dospělých,dříveneléčenýchpacientů,kteříbyliléčenipo1rok,azezkušenostízobdobípouvedení

přípravkunatrh.VTabulce4jsoutakézmíněnyněkterénežádoucíúčinky,obecněpřipisovanéléčbě

interferonem,alehlášenévsouvislostisterapiíhepatitidyC(vkombinacisribavirinem).Nahlédněte

takédoSPCpeginterferonualfa-2bainterferonualfa-2bkvůlinežádoucímúčinkům,kterélzepřipsat

monoterapiiinterferonem.

Ukaždétřídyorgánovéhosystémujsounežádoucíúčinkyzařazenydopříslušnéfrekvenčnískupinys

využitímnásledujícíchkategorií:velmičasté(≥1/10);časté(≥1/100až<1/10);méněčasté(≥1/1000

až<1/100);vzácné (≥1/10000 až<1/1000);velmivzácné(<1/10 000);neníznámo.

10/28

Vkaždé skupině četnostíjsou nežádoucíúčinkyseřazenypodle klesajícízávažnosti.

Tabulka4 Nežádoucíúčinkyribavirinu vkombinacis pegylovanýminterferonemalfa-2b

nebo interferonemalfa-2b hlášenéběhemklinických hodnocenínebo pouvedení

na trh

Třída orgánových systémů Nežádoucíúčinky

Infekcea infestace

Velmičasté: Virová infekce, faryngitida

Časté: Bakteriálníinfekce(včetněsepse), mykotická infekce,

chřipka, infekcehorních cestdýchacích,bronchitida,

herpes simplex, sinusitida,zánětstředouší, rinitida,infekce

močových cest

Méněčasté: Infekcevmístě vpichuinjekce, infekcedolníchcest

dýchacích

Vzácné: Pneumonie*

Novotvary benigní,maligní a blíže neurčené(včetněcysta polypů)

Časté: Nespecifikovanénovotvary

Poruchy krve alymfatického systému

Velmičasté:

Anémie, neutropenie

Časté: Hemolytická anémie, leukopenie, trombocytopenie,

lymfadenopatie,lymfopenie

Velmivzácné

Aplastickáanémie*

Neníznámo: Čistá aplazie červenéřady,idiopatická trombocytopenická

purpura,trombotická trombocytopenická purpura

Poruchyimunitního systému

Méněčasté: Přecitlivělostna léky

Vzácné: Sarkoidóza*,revmatoidníartritida (nová nebo zhoršená)

Neníznámo: Vogt-Koyanagi-Haradůvsyndrom, systémovýlupus

erytematodes, vaskulitida,akutníreakcepřecitlivělosti

zahrnujícíkopřivku, angioedém, bronchokonstrikci,

anafylaxi

Endokrinníporuchy

Časté: Hypotyreóza, hypertyreóza

Poruchymetabolismu a výživy

Velmičasté:

Anorexie

Časté:

Hyperglykemie,hyperurikemie,hypokalcemie,

dehydratace, zvýšená chuťkjídlu

Méněčasté:

Diabetesmellitus,hypertriglyceridemie*

Psychiatricképoruchy

Velmičasté: Deprese, úzkost, emočnílabilita, nespavost

Časté: Sebevražednémyšlenky, psychóza, agresivníchování,

zmatenost,agitovanost, hněv, změnanálady, abnormální

chování, nervozita, poruchaspánku, sníženélibido, apatie,

abnormálnísny, pláč

Méněčasté: Pokusyo sebevraždu, panická ataka, halucinace

Vzácné: Bipolárníporucha*

Velmivzácné: Sebevražda*

Neníznámo: Vražednémyšlenky*,mánie*, změnamentálního stavu

Poruchy nervového systému

Velmičasté: Bolesthlavy,závratě, sucho vústech,narušenésoustředění

Časté: Amnézie, poruchapaměti,synkopa,migréna, ataxie,

parestezie, dysfonie, ztrátachuti, hypestezie, hyperestezie,

hypertonie, spavost, porucha pozornosti,třes,dysgeuzie

11/28

Méněčasté: Neuropatie, periferníneuropatie

Vzácné: Křeče(konvulze)*

Velmivzácné: Cerebrovaskulárníkrvácení*, cerebrovaskulární

ischemie*, encefalopatie*,polyneuropatie*

Neníznámo: Obrnalícníhonervu, mononeuropatie

Poruchy oka

Časté: Poruchyzraku, rozmazanévidění, konjunktivitida,

podrážděníoka, bolestoka, abnormálnívidění, porucha

slzné žlázy, suché oko

Vzácné: Krvácenídosítnice*,retinopatie (včetně makulárního

edému)*, okluze retinálnítepny*, okluze retinálnížíly*,

neuritida optiku*, edémpapily*, zhoršenízrakové ostrosti

nebo výpadekvzornémpoli*, retinálníexsudáty

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: Závratě, narušení/ztráta sluchu, tinitus, bolestucha

Srdečníporuchy

Časté: Palpitace,tachykardie

Méněčasté:

Infarktmyokardu

Vzácné:

Kardiomyopatie,arytmie*

Velmivzácné: Srdečníischemie*

Neníznámo: Perikardiálnívýpotek*, perikarditida*

Cévníporuchy

Časté: Hypotenze, hypertenze, zrudnutí

Vzácné:

Vaskulitida

Velmivzácné: Periferníischemie*

Respirační, hrudnía mediastinální poruchy

Velmičasté: Dušnost, kašel

Časté: Epistaxe,respiračníporucha, kongescedýchacích cest,

kongescevedlejšíchnosních dutin, nosníkongesce,rýma,

zvýšená sekrece vhorníchcestáchdýchacích,

faryngolaryngeálníbolest,neproduktivníkašel

Velmivzácné: Plicníinfiltráty*,pneumonitida*, intersticiální

pneumonitida*

Gastrointestinální poruchy

Velmičasté: Průjem, zvracení,nauzea, bolestbřicha

Časté: Ulceróznístomatitida,stomatitida, ulcerace vústech,

kolitida, bolestvpravémpodžebří, dyspepsie,

gastroezofageálníreflux*,glositida,cheilitida,abdominální

distenze, krvácenízdásní,gingivitida, řídkástolice,

porucha zubů, zácpa,plynatost

Méněčasté: Pankreatitida,bolestvústech

Vzácné: Ischemická kolitida

Velmivzácné: Ulcerózníkolitida*

Neníznámo: Periodontálníporucha, zubníporucha

Poruchyjater a žlučovýchcest

Časté: Hepatomegalie, žloutenka,hyperbilirubinemie*

Velmivzácné: Hepatotoxicita(včetně fatální)*

Poruchy kůže a podkožnítkáně

Velmičasté: Alopecie,svědění,suchákůže, vyrážka

Časté: Psoriáza, zhoršená psoriáza, ekzém, fotosenzitivníreakce,

makulopapulózníexantém, erytematózníexantém, noční

pocení, hyperhidróza, dermatitida, akné,furunkl, erytém,

12/28

urtikárie, kožníporucha, modřina, hyperhidróza,

abnormálnístruktura vlasů,porucha nehtů*

Vzácné: Kožnísarkoidóza

Velmivzácné:

Stevens-Johnsonůvsyndrom*, toxická epidermální

nekrolýza*, erythema multiforme*

Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně

Velmičasté: Artralgie, myalgie, muskuloskeletálníbolest

Časté: Artritida,bolestzad, svalové spazmy, bolestvkončetině

Méněčasté: Bolestkosti, svalová slabost

Vzácné: Rabdomyolýza*,myositida*

Poruchyledvin amočových cest

Časté: Časté močení, polyurie,abnormalita moči

Vzácné: Selháníledvin,renálníinsuficience*

Velmivzácné: Nefrotickýsyndrom*

Poruchy reprodukčníhosystému a prsu

Časté: Ženy:amenorea, menoragie, menstruačníporucha,

dysmenorea, bolestprsu, porucha vaječníku, poševní

porucha.Muži:impotence,prostatitida, erektilní

dysfunkce.

Sexuálnídysfunkce(nespecifikováno)*

Celkové poruchya reakcev místě aplikace

Velmičasté: Zánětvmístě vpichu injekce, reakcevmístě vpichu

injekce, únava, třesavka, pyrexie, onemocněnípodobné

chřipce,slabost,zvýšenádráždivost

Časté: Bolestnahrudi, hrudnídiskomfort, periferníotok,

malátnost,bolestvmístě vpichuinjekce, abnormálnípocit,

žízeň

Méněčasté:

Otokobličeje

Vzácné: Nekróza vmístě vpichu injekce

Investigations

Velmičasté: Poklestělesnéhmotnosti

Časté: Srdečníšelest

*Protožeseribavirinvždypředepisuje s alfa-interferonovýmpřípravkemavyjmenovanénežádoucíúčinkyzahrnujíity,

kteréodrážejízkušenostipouvedenínatrhaukterýchnenímožnépřesněkvantifikovatjejichfrekvenci,výšehlášená

frekvencepocházízklinickýchhodnocenípoužívajícíchribavirinvkombinacis interferonemalfa-2b(pegylovanýmnebo

nepegylovaným).

Sníženíkoncentracehemoglobinuo>4g/dlbylopozorovánou30%pacientůléčenýchkombinací

ribavirinua peginterferonualfa-2b a u 37 %pacientů léčených kombinacíribavirinuainterferonualfa-

2b.Pod10g/dlpokleslykoncentracehemoglobinuu14%dospělýchpacientůa7%dětía

dospívajícíchléčených kombinacíribavirinubuďs peginterferonemalfa-2b nebointerferonemalfa-2b.

Většinazaznamenanýchpřípadůanémie,neutropenieatrombocytopeniemělajenmírnýcharakter

(stupeň1nebo2podleklasifikaceWHO).Upacientůléčenýchribavirinemvkombinacis

peginterferonemalfa-2bsevyskytloněkolikpřípadůtěžkéneutropenie(stupeň3podleWHO:39ze

186[21%];astupeň4podleWHO:13ze186[7%]);vtétoléčebnéskupiněbylau7%subjektů

hlášenaleukopenie 3.stupně dleWHO.

Vzestuphladinykyselinymočovéanepříméhobilirubinuspojenýshemolýzoubylpozorovánv

klinickýchstudiíchuněkterýchpacientůléčenýchribavirinemvkombinacispeginterferonemalfa-2b

nebointerferonemalfa-2b,alehladinysevrátilyknormáludočtyřtýdnůpoukončeníterapie.Mezi

pacientysezvýšenýmihladinamikyselinymočovésejenvevelmimálopřípadechvyvinulyklinické

známkydny, žádnýpacientpaknevyžadovalzměnyvléčbě čivyřazenízklinických studií.

Pacientiinfikovanísoučasně HCV/HIV:

13/28

UpacientůinfikovanýchsoučasněHCV/HIV,kteříbyliléčeniribavirinemvkombinacis

peginterferonemalfa-2b,bylydalšínežádoucíúčinky(nehlášenéupacientůsjedinouinfekcí)hlášené

vklinickýchhodnoceníchsfrekvencí>5%následující:orálníkandidóza(14%),získaná

lipodystrofie(13%),poklespočtulymfocytůCD4(8%),sníženíchutikjídlu(8%),elevacegama-

glutamyltransferázy(9%),bolestzad(5%),zvýšeníamylázyvkrvi(6%),zvýšeníkyselinymléčnév

krvi(5 %),cytolytickáhepatitida (6 %), elevacelipázy(6 %)abolestkončetiny(6 %).

Mitochondriálnítoxicita:

UHIV-pozitivníchpacientů,léčenýchrežimemNRTIspolečně sribavirinemprokoinfekciHCV,byla

hlášenamitochondriálnítoxicitaa laktátová acidóza (vizbod 4.4).

Laboratorníhodnotyu pacientůsoučasněinfikovanýchHCV/HIV:

Ačkolivsehematologickátoxicita(neutropenie,trombocytopenieaanémie)objevovalačastějiu

pacientůsoučasněinfikovanýchHCV/HIV,většinoujibylomožnozvládnoutúpravoudávkyajen

vzácněsivyžádalapředčasnépřerušeníléčby(vizbod4.4).Hematologickéabnormalitybylyčastěji

hlášenyupacientů, kteříbyliléčeniribavirinemvkombinacis peginterferonemalfa-2b, nežu pacientů

léčenýchribavirinemvkombinacisinterferonemalfa-2b.Vklinickémhodnocení1(vizbod5.1)bylu

pacientů léčenýchribavirinemvkombinacispeginterferonemalfa-2bpozorovánu4%(8/194)pokles

absolutníchhladinneutrofilůpod500buněk/mm 3

au4%pacientů(8/194)pokleskrevníchdestiček

pod50000/mm 3 .Anémie(hemoglobin<9,4g/dl)bylahlášenau12%(23/194)pacientůléčených

ribavirinemvkombinacispeginterferonemafa-2b.

Pokles počtulymfocytů CD4:

Léčbaribavirinemvkombinacispeginterferonemalfa-2bbylaspojenaspoklesemabsolutníchpočtů

CD4+buněkběhemprvních4týdnů,anižbydošlokesníženíprocentuálníhopodíluCD4+buněk.

PoklespočtuCD4+buněkbylposníženídávkynebovysazeníterapiereverzibilní.Užíváníribavirinu

vkombinacispeginterferonemalfa-2bneměložádnýzaznamenatelnýnegativnídopadnakontrolu

HIVviremievprůběhuléčbynebonáslednéhosledování.Kdispozicijsouomezenéúdajeo

bezpečnosti(N= 25)od koinfikovaných pacientů spočtyCD4+ buněk< 200/μl(vizbod 4.4).

Nahlédněte,prosím,dopříslušnýchSPCantiretrovirovýchléčivýchpřípravků,kterébudouužívány

souběžněsléčbouHCV,kvůlipovědomíotoxickýchúčincíchspecifickýchprokaždýpřípraveka

jejichzvládáníakvůlimožnostipřekrývánítoxickýchúčinkůsribavirinemvkombinacis

peginterferonemalfa-2b.

Dětiadospívající:

V kombinacis peginterferonem alfa-2b

Vklinickémhodnoceníse107dětmiadospívajícími(vevěku3až17let)léčenýmikombinací

peginterferonualfa-2baribavirinubylapotřebnáúpravadávkyu25%pacientů,nejčastějikvůli

anémii,neutropeniiapoklesutělesnéhmotnosti.Profilnežádoucíchúčinkůudětíadospívajícíchbyl

zpravidlapodobnýjakoudospělých.Existujívšakspecificképediatrickéobavytýkajícíseinhibice

růstu.Vprůběhukombinovanéléčbypegylovanýminterferonemalfa-2baribavirinemtrvajícíaž48

týdnůbývápozorovánainhibicerůstu,jejížreverzibilitaneníjistá(vizbod4.4).Kesníženítělesné

hmotnostiainhibicirůstudocházelovprůběhuléčbyvelmičasto(nakonciléčbybyloprůměrné

sníženíodvstupníchhodnothmotnostníhoavýškovéhopercentiluo15percentilů,respektiveo8

percentilů)abyla inhibována rychlostrůstu (< 3. percentilu70 %pacientů).

Nakonci24.týdnenáslednéhosledovánípoléčběbyloprůměrnésníženíodvstupníchhodnot

hmotnostníhoavýškovéhopercentiluo3percentily,respektive7percentilů,au20%dětíinhibice

růstupokračovala(rychlostrůstu<3.percentil).Podlepředběžnýchúdajůzčástitohotoklinického

hodnocenísdlouhodobýmnáslednýmsledovánímdošlou22%dětí(16/74)kesníženívýškového

percentiluo > 15 percentilů, ztoho u 3 dětí(4%)došloke sníženío > 30 percentilů navzdorytomu, že

užuplynulvícenež1rokodvysazeníléčby.Sníženíprůměrnéhovýškovéhopercentiluběhem1roku

dlouhodobéhonáslednéhosledováníbylo nejzřetelnějšíu dětívprepubertálnímvěku (vizbod 4.4).

14/28

Vtomtoklinickémhodnoceníbylyuvšechsubjektůnejvícepřevládajícíminežádoucímiúčinky

pyrexie(80%),bolesthlavy(62%),neutropenie(33%),únava(30%),anorexie(29%)azarudnutív

místěvpichuinjekce(29%).Pouzeujednohosubjektubylaléčbapřerušenavdůsledkunežádoucího

účinku(trombocytopenie).Většinanežádoucíchúčinkůhlášenýchvklinickémhodnoceníbyla

mírnéhonebostředníhostupnězávažnosti.Závažnénežádoucíúčinkybylyhlášenyu7%(8/107)

všechsubjektůazahrnovalybolestvmístěvpichuinjekce(1%),bolestvkončetině(1%),bolest

hlavy(1%),neutropenii(1%)apyrexii(4%).Významnýminežádoucímiúčinkyvyplývajícímiz

léčby,kekterýmdocházelovtétopopulacipacientů,bylynervozita(8%),agrese(3%),hněv(2%),

deprese/depresivnínálada(4%)ahypotyreóza(3%)a5subjektůužívaloléčbulevotyroxinempro

hypotyreózu/zvýšeníTSH.

V kombinacis interferonemalfa-2b

Vklinickéstudiiprovedenéu118dětíadospívajících(vevěkuod3do16let)léčených

kombinovanouléčbouinterferonemalfa-2baribavirinempřerušilo6%pacientůléčbupronežádoucí

účinky.Obecněbylprofilnežádoucíchúčinkůulimitovanépopulacedětíadospívajícíchpodobný

profilupozorovanémuudospělých,ačkolivběhemléčbybylopozorovánopediatrickéspecifikum

týkajícíseinhibicerůstu,projevujícísesníženímvýškovéhopercentilu(průměrnýpokleso9

percentilů)ahmotnostníhopercentilu(průměrnýpokleso13percentilů).Vprůběhupětiletéhoobdobí

následnéhosledovánípoléčběbylaprůměrnávýškadětína44.percentilu,cožbylopodprůměrem

normativnípopulaceiméněnežjejichprůměrnávstupnívýška(48.percentil).Udvaceti(21%)z97

dětídošlokesníženívýškovéhopercentiluovícenež15percentilů,přičemžu10ztěchto20dětíbyl

nazávěrdlouhodobéhonáslednéhosledování(až5let)poklesjejichvýškovéhopercentiluvesrovnání

sokamžikemzahájeníléčbyovícenež30percentilů.Vprůběhukombinovanéléčbyinterferonem

alfa-2baribavirinemtrvajícíaž48týdnůbývápozorovánainhibicerůstu,jejížreverzibilitajenejistá.

Nejzřetelnějšíbylosníženíprůměrnéhovýškovéhopercentilumezizahájenímléčbyaukončením

dlouhodobéhonáslednéhosledováníu dětípředpubertou (vizbod 4.4).

Kromětohobylyvprůběhuléčbyaběhemdalšíhošestiměsíčníhosledováníhlášenysebevražedné

myšlenkyčipokusyosebevraždučastějinežudospělýchpacientů(2,4%vs.1%).Stejnějakou

dospělýchpacientůseiudětíadospívajícíchvyskytlydalšípsychiatrickénežádoucíúčinky(např.

deprese,emočnílabilitaaospalost),(vizbod4.4).Navícseudětíadospívajícíchvyskytlyčastějinež

udospělýchpacientůkomplikacevmístěvpichu,pyrexie,anorexie,zvraceníaemočnílabilita.

Modifikacedávkybyla potřebnáu 30 %pacientů, nejčastějikvůlianémiia neutropenii.

NežádoucíúčinkyvyjmenovanévTabulce5vycházejízpoznatkůzedvoumulticentrických

klinickýchhodnoceníudětíadospívajícíchužívajícíchribavirinsinterferonemalfa-2bnebo

peginterferonemalfa-2b.Ukaždétřídyorgánovéhosystémujsounežádoucíúčinkyzařazenydo

příslušnéfrekvenčnískupiny,svyužitímnásledujícíchkategorií:velmičasté(≥1/10);časté(≥1/100až

<1/10)améněčasté(≥1/1000až<1/100).Vkaždéskupiněčetnostíjsounežádoucíúčinkyseřazeny

podle klesajícízávažnosti.

Tabulka5 Nežádoucíúčinkyribavirinuvkombinacisinterferonemalfa-2b nebo

peginterferonemalfa-2b hlášené velmičasto,často a méněčasto běhemklinických

hodnoceníudětíadospívajících

Třída orgánového

systému Nežádoucíúčinky

Infekceainfestace

Velmičasté: Virová infekce, faryngitida

Časté: Mykotická infekce, bakteriálníinfekce, plicníinfekce,nazofaryngitida,

streptokoková faryngitida,zánětstředouší, sinusitida,zubníabsces,chřipka,

orálníherpes,herpessimplex, infekcemočových cest,vaginitida,

gastroenteritida

Méněčasté: Pneumonie, askaridóza, enterobiáza, herpeszoster,flegmóna

Novotvary benigní,maligní a blíže neurčené(zahrnujícícystya polypy)

15/28

Časté: Nespecifikovanénovotvary

Poruchy krve alymfatickéhosystému

Velmičasté: Anémie, neutropenie

Časté: Trombocytopenie,lymfadenopatie

Endokrinníporuchy

Velmičasté: Hypotyreóza

Časté: Hypertyreóza, virilizace

Poruchymetabolismu a výživy

Velmičasté: Anorexie, zvýšená chuťkjídlu, sníženáchuť kjídlu

Časté: Hypertriglyceridemie,hyperurikemie

Psychiatricképoruchy

Velmičasté: Deprese, nespavost,emočnílabilita

Časté: Sebevražednémyšlenky, agrese,zmatenost, afektovanost,porucha chování,

agitovanost,náměsíčnost,úzkost, změnanálady,neklid, nervozita, porucha

spánku, abnormálnísny,apatie

Méněčasté: Abnormálníchování, depresivnínálada, emočníporucha,strach, nočnímůra

Poruchy nervového systému

Velmičasté: Bolesthlavy,závratě

Časté: Hyperkinezie, třes, dysfonie,parestezie, hypestezie,hyperestezie, narušené

soustředění, spavost, poruchapozornosti, špatná kvalita spánku

Méněčasté: Neuralgie, letargie, psychomotorická hyperaktivita

Poruchy oka

Časté: Konjunktivitida, bolestoka, abnormálnívidění, poruchaslzné žlázy

Méněčasté: Krvácenídospojivek, svěděníočí, keratitida,rozmazanévidění,

světloplachost

Poruchy ucha a labyrintu

Časté: Vertigo

Srdečníporuchy

Časté: Tachykardie, palpitace

Cévní poruchy

Časté: Bledost,Raynaudova nemoc,zrudnutí

Méněčasté: Hypotenze

Respirační, hrudnía mediastinální poruchy

Časté: Dušnost, zrychlenédýchání, epistaxe, kašel, nosníkongesce, podrážděnínosu,

rýma, kýchání,faryngolaryngeálníbolest

Méněčasté: Sípání, nosnídiskomfort

Gastrointestinální poruchy

Velmičasté: Bolestbřicha, bolesthorníčástibřicha, zvracení, průjem,nauzea

Časté: Ulcerace vústech, ulceróznístomatitida,stomatitida,aftóznístomatitida,

dyspepsie, cheilóza, glositida,gastroezofageálníreflux, rektálníporucha,

gastrointestinálníporucha,zácpa, řídká stolice, bolestzubu, porucha zubu,

žaludečnídiskomfort, bolestúst

Méněčasté: Gingivitida

Poruchyjater a žlučovýchcest

16/28

Časté: Abnormálnífunkcejater

Méněčasté: Hepatomegalie

Poruchy kůže a podkožnítkáně

Velmičasté: Alopecie, vyrážka

Časté: Svědění, fotosenzitivníreakce, makulopapulózníexantém,ekzém,

hyperhidróza, akné, kožníporucha, poruchanehtů,odbarveníkůže, suchá

kůže, erytém,modřina

Méněčasté: Poruchapigmentace,atopickádermatitida,olupováníkůže

Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně

Velmičasté: Artralgie, myalgie, muskuloskeletálníbolest

Časté: Bolestvkončetině, bolestzad, svalová kontraktura

Poruchyledvin amočových cest

Časté: Pomočování, porucha močení,močová inkontinence,proteinurie

Poruchy reprodukčníhosystému a prsu

Časté: Dívky:amenorea, menoragie, menstruačníporucha,poševníporucha.Chlapci:

bolestvarlat

Méněčasté: Dívky:dysmenorea

Celkové poruchya reakcev místě aplikace

Velmičasté: Zánětvmístě vpichu injekce, reakcevmístě vpichuinjekce, erytémvmístě

vpichu injekce, bolestvmístěvpichu injekce, únava, třesavka, pyrexie,

onemocněnípodobnéchřipce, slabost, malátnost,zvýšenádráždivost

Časté: Bolestnahrudi, otok, bolest,svěděnívmístě vpichuinjekce,vyrážka vmístě

vpichu injekce, suchostvmístě vpichuinjekce, pocitchladu

Méněčasté: Hrudnídiskomfort,bolestobličeje,induracevmístěvpichuinjekce

Vyšetření

Velmičasté: Zpomalenírychlostirůstu (sníženívýškya/nebotělesnéhmotnostivzhledemk

věku)

Časté: Zvýšeníthyreotropníhohormonuvkrvi,zvýšenítyreoglobulinu

Méněčasté: Pozitivníprotilátkaprotištítnéžláze

Poranění, otravy a procedurálníkomplikace

Časté: Kožnílacerace

Méněčasté: Pohmoždění

Většinazměnlaboratorníchhodnotvklinickémhodnoceníkombinaceribavirin/peginterferonalfa-2b

bylamírnéhonebostředníhostupně.Pokleshemoglobinu,bílýchkrvinek,destiček,neutrofilůa

zvýšeníbilirubinumůževyžadovatsníženídávkynebotrvalévysazeníléčby(vizbod4.2).U

některýchpacientůléčenýchvklinickémhodnoceníribavirinemvkombinacispeginterferonemalfa-

2bbylypozoroványzměnyvlaboratorníchhodnotách,tytohodnotysevšakběhemněkolikamálo

týdnů po ukončeníléčbyvrátilykvýchozímu stavu.

4.9 Předávkování

Vklinickýchstudiíchsribavirinempodávanýmvkombinacispeginterferonemalfa-2bnebo

interferonemalfa-2bbylojakomaximálnípředávkováníhlášenoužitícelkovédávky10gribavirinu

(50tobolekx200mg)a39mil.m.j.interferonualfa-2b(13subkutánníchinjekcípo3mil.m.j.)v

průběhujedinéhodne,atoujednohopacientavsebevražednémúmyslu.Pacientbylpodobudvou

dnůsledovánnajednotceintenzivnípéče,anižbybylypozoroványjakékolinežádoucíúčinkyz

předávkování.

17/28

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutickáskupina:přímoúčinkujícíantivirotika,nukleosidyanukleotidysvýjimkou

inhibitorůreverznítranskriptázy,ATCkód:J05AB04.

Ribavirin(Vilarib)jesyntetickýnukleosidovýanalog,uněhožbylainvitroprokázánaaktivitaproti

některýmRNAiDNAvirům.Mechanismus,jímžribavirinvkombinacispeginterferonemalfa-2b

nebointerferonemalfa-2búčinkujeprotiHCV,jezatímneznámý.Perorálníformyribavirinubyly

zkoušenyvléčběchronickéhepatitidyCjakomonoterapievněkolikaklinickýchstudiích.Zvýsledků

těchtostudiívyplývá,žemonoterapieribavirinemnijakneovlivnilaeliminaciHCV-RNAčizlepšení

jaterníhistologieanivprůběhu6až12měsícůléčby,aniběhem6měsícůdalšíhosledovánípojejím

ukončení.

Klinické studiesribavirinemu dospělých

Podáváníribavirinuvkombinacispeginterferonemalfa-2bnebointerferonemalfa-2bbylohodnoceno

vřaděklinickýchstudií.DotěchtostudiíbylizařazovánipacientischronickouhepatitidouC

potvrzenoupozitivnímnálezempřianalýzeHCV-RNApolymerázovouřetězovoureakcí(PCR)(>30

IU/ml),jaterníbiopsiíkonzistentníshistologickoudiagnózouchronickéhepatitidybezjakékolijiné

známé příčinychronickéhepatitidya abnormálnísérovou koncentracíALT.

Dosud neléčenípacienti

Vetřechstudiíchbylohodnocenopodáváníinterferonuudosudneléčenýchpacientů;vedvouznich

bylapodávánakombinaceribavirin+interferonalfa-2b(C95-132aI95-143)avjednéribavirin+

peginterferonalfa-2b(C/I98-580).Vevšechpřípadechšlooléčbuvtrváníjednohorokuaodalší

sledovánípacientůpodobušestiměsíců.Setrvaláodpověďnakoncidalšíhosledováníbylapopřidání

ribavirinukinterferonu alfa-2bvýznamně zvýšena (41%versus16%, p <0,001).

VklinickýchstudiíchC95-132aI95-143bylaléčbakombinacíribavirin+interferonalfa-2b

statistickyvýznamněúčinnějšínežinterferonalfa-2bvmonoterapii(dvojnásobněvyššísetrvalá

odpověď).Přikombinovanéterapiidošlorovněžkpoklesupočturelapsů.Bylotoprokázánouvšech

genotypůHCV,předevšímpakugenotypu1,kdepočetrelapsůvesrovnánísmonoterapií

interferonemalfa-2b pokleslo 30%.

VklinickéstudiiC/I98-580byla1530dříveneléčenýmpacientůmpodávánapodobujednohoroku

jednaznásledujících kombinací:

- Ribavirin (800 mg/den)+ peginterferon alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týden)(n = 511).

- Ribavirin(1000/1200mg/den)+peginterferonalfa-2b(1,5mikrogramu/kg/týdenpodobu1

měsíce, a následně0,5 mikrogramu/kg/týden po dobu 11 měsíců)(n = 514).

- Ribavirin (1000/1 200 mg/den)+interferonalfa-2b (3 mil.m.j. třikráttýdně)(n =505).

Vtétostudiibylakombinaceribavirinapeginterferonalfa-2b(1,5mikrogramu/kg/týden)statisticky

významněúčinnějšínežkombinaceribavirinainterferonalfa-2b,atopředevšímupacientů

infikovanýchgenotypem1.Setrvaláodpověďbylahodnocenapodlepočtuodpovědípošestiměsících

od ukončeníléčby.

GenotypHCVavýchozívirovánáložjsouprognostickýmifaktory,onichžjeznámo,žeovlivňují

početpříznivýchodpovědínaléčbu.Vtétostudiisenicméněukázalo,žepočetpříznivýchodpovědí

naléčbuzáviselrovněžnavelikostidávkyribavirinu,podávanéhovkombinacispeginterferonem

alfa-2bnebointerferonemalfa-2b.Utěchpacientů,jimžbylpodávánribavirinvdávkách>10,6

mg/kg(tzn.800mgutypickéhopacientaohmotnosti75kg),bylpočetpříznivýchodpovědínaléčbu

bezohledunagenotypHCVivirovounáložstatistickyvýznamněvyššínežutěchpacientů,jimžbyl

ribavirinpodávánvdávkách≤10,6mg/kg(Tabulka6),zatímcopočetpříznivýchodpovědíu

pacientůléčených dávkami> 13,2 mg/kgbyldokonceještěvyšší.

18/28

Tabulka 6 Početsetrvalých odpovědínaléčbu kombinacíribavirin+ peginterferonalfa-2b(v

závislostinadávcepřípravku ribavirinu (mg/kg), genotypu a virovému zatížení)

GenotypHCV Dávka

ribavirinu

(mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R

I/R

Všechnygenotypy Všechny

54 % 47 % 47 %

≤10,6

50 % 41 % 27 %

>10,6 61 % 48 % 47 %

Genotyp 1 Všechny 42 % 34 % 33 %

≤10,6 38 % 25 % 20 %

>10,6 48 % 34 % 34 %

Genotyp 1

≤600000 IU/ml Všechny 73 % 51 % 45 %

≤10,6 74 % 25 % 33 %

>10,6 71 % 52 % 45 %

Genotyp1

>600000IU/ml Všechny 30 % 27 % 29 %

≤10,6

27 % 25 % 17 %

>10,6 37 % 27 % 29 %

Genotyp 2/3 Všechny 82 % 80 % 79 %

≤10,6 79 % 73 % 50 %

>10,6 88 % 80 % 80 %

P1,5/RRibavirin(800mg)+peginterferonalfa-2b(1,5mikrogramů/kg)

P0,5/RRibavirin(1000/1200mg)+peginterferonalfa-2b(1,5až0,5mikrogramů/kg)

I/R Ribavirin1000/1200mg)+interferonalfa-2b(3mil.m.j.)

Vsamostatnéstudiibyl224pacientůmsgenotypem2nebo3podávánjednoutýdněsubkutánně

peginterferonalfa-2bvdávce1,5mikrogramů/kgvkombinacisribavirinem800mg–1400mgp.o.

podobu6měsíců(dletělesnéhmotnosti,pouzetřipacientivážící>105kgdostalidávku1400mg)

(Tabulka 7).24%mělo přemosťujícífibrózu nebo cirhózu(Knodell3/4).

Tabulka 7 Virologická odpověďna konciléčby, setrvalá virologická odpověďa relaps

podlegenotypu HCVa virového zatížení*

Ribavirin800-1400 mg/dena peginterferon alfa-2b 1,5μg/kgjednou

týdně

Odpověďpřiukončené

terapii Setrvalá virologická

odpověď Relaps

Všechny

subjekty 94 %(211/224) 81 %(182/224) 12 %(27/224)

HCV2 100 %(42/42) 93 %(39/42) 7 %(3/42)

≤600000 IU/ml 100 %(20/20) 95 %(19/20) 5 %(1/20)

>600000 IU/mL 100 %(22/22) 91 %(20/22) 9 %(2/22)

HCV3 93 %(169/182) 79 %(143/182) 14 %(24/166)

≤600000 IU/ml 93 %(92/99) 86 %(85/99) 8 %(7/91)

>600000 IU/ml 93 %(77/83) 70 %(58/83) 23 %(17/75)

*Jakýkolisubjekts nedetekovatelnouhladinouHCV-RNApřikontrole ve12.týdnuachybějícímiúdajizkontrolyve24.

týdnusledováníbylpovažovánzasubjektsesetrvalouodpovědí.Jakýkolisubjekts chybějícímiúdajiz12.týdneaponěm

bylpovažovánzasubjektbezodpovědive24.týdnusledování.

Léčbavtrvání6měsícůvrámcitétostudiebylapacientylépesnášenanežléčba vtrváníjednoho roku

vkombinovanépivotnístudii;přerušeníterapie5 %,vs. 14%, úprava dávkování18 %, vs. 49%.

19/28

Vnekomparativnístudiibyl235pacientůmsgenotypem1anízkouvirovounáloží(<600000IU/ml)

podávánpeginterferonalfa-2bvdávce1,5mikrogramu/kgsubkutánně,jednoutýdně,vkombinacis

ribavirinem,dávkovanýmpodletělesnéhmotnosti.Celkovýpočetsetrvalýchodpovědípo24týdnech

trváníléčbybyl50%.Čtyřicetjednoprocentosubjektů(97/235)mělonedetekovatelnéhladinyHCV-

RNAvplasměve4.týdnua24.týdnuléčby.Utétopodskupinybyloprocentosetrvalých

virologickýchodpovědí92%(89/97).Vysokýpočetsetrvalýchodpovědíutétopodskupinypacientů

bylidentifikováninterimanalýzou(n=49)apotvrzenpodlepředpokladu(n=48).Omezenéúdajez

předchozíhoobdobíukazují,želéčbapodobu48týdnůbymohlabýtspojenasvyššímpočtem

setrvalýchodpovědí(11/11)asmenšímrizikemrelapsu(0/11vesrovnánís7/96po24týdnech

léčby).

Velkérandomizovanéklinickéhodnoceníporovnávalobezpečnostaúčinnost48týdenníléčbydvěma

režimyspeginterferonemalfa-2b/ribavirinem[peginterferonalfa-2b1,5μg/kga1μg/kgpodkožně

jednoutýdně,obavkombinacisribavirinem800až1400mgp.o.denně(vedvourozdělených

dávkách)]apeginterferonemalfa-2a180μgpodkožnějednoutýdněsribavirinem1000až1200mg

p.o.denně(vedvourozdělenýchdávkách)u3070dosudneléčenýchdospělýchpacientůschronickou

hepatitidouCgenotypu1.Odpověďnaléčbubylaměřenapomocísetrvalévirologickéodpovědi

(SustainedVirologicResponse,SVR)definovanénedetekovatelnouhladinouHCV-RNAve24.týdnu

po léčbě(vizTabulka 8).

Tabulka 8 Virologická odpověďve 12.týdnuléčby,odpověďna konciléčby,frekvence relapsů*

a setrvalá virologická odpověď(SVR)

Terapeutická skupina %(počet)pacientů

peginterferonalfa-2b

1,5µg/kg

+ribavirin peginterferonalfa-2b

1µg/kg

+ribavirin peginterferonalfa-2a

180µg

+ribavirin

Nedetekovatelná

hladina

HCV-RNAve 12.

týdnuléčby 40 (407/1019) 36 (366/1016) 45 (466/1035)

Odpověďna konci

léčby* 53 (542/1019) 49 (500/1016) 64 (667/1035)

Relaps* 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)

SVR* 40 (406/1019) 38 (386/1,016) 41 (423/1035)

SVRu pacientů

s nedetekovatelnou

hladinou HCV-RNAve

12. týdnu léčby 81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)

*HCV-RNAPCR analýza,s dolnímlimitemkvantifikace27IU/ml

Nedostatečnáčasnávirologickáodpověďve12.týdnuléčby(detekovatelnáhladinaHCV-RNAs poklesem<2log10oproti

výchozíhodnotě)byla kritériempřerušeníléčby.

Vevšechtřechterapeutickýchskupináchbylpočetsetrvalýchvirologickýchodpovědípodobný.U

pacientůafroamerickéhopůvodu(cožjeznámýšpatnýprognostickýfaktoreradikaceHCV)vedla

kombinovanáléčbapeginterferonemalfa-2b(1,5μg/kg)/ribavirinemkvyššímupočtusetrvalých

virologickýchodpovědínežpřiužívánípeginterferonualfa-2bvdávce1μg/kg.Přidávce

peginterferonualfa-2b1,5μg/kgvkombinacisdávkouribavirinubylpočetsetrvalýchvirologických

odpovědínižšíupacientůscirhózou,upacientůsnormálnímihladinamiALT,upacientůsevstupní

virovounáloží>600000IU/mlaupacientůvevěku>40let.Pacientibělošimělivyššípoměr

setrvalýchvirologickýchodpovědínežAfroameričani.Mezipacientysnedetekovatelnouhladinou

HCV-RNAna konciléčbybylpoměrrelapsů 24 %.

20/28

Předvídatelnostsetrvalévirologickéodpovědiu dosudneléčených pacientů

Virologická odpověďve 12. týdnujedefinovánajako minimálně 2-logpoklesvirovénáloženebo

nedetekovatelnékoncentrace HCV-RNA. Virologická odpověďve 4. týdnuje definovanájako

minimálně 1-logpoklesvirovénáloženebonedetekovatelné hladinyHCV-RNA.Tyto časové body(4.

týden léčbya 12. týdenléčby)seukazujíjako prediktivnípro setrvalou odpověďpacienta(Tabulka

9).

Tabulka9Prediktivníhodnota virologické odpovědivprůběhuléčeníkombinovanou léčbou

peginterferonalfa-2b 1,5 μg/kg/ribavirin800-1 400 mg

Negativní Pozitivní

Bez

odpovědi

v

léčebném

týdnu Bez

setrvalé

odpovědi Negativní

prediktivní

hodnota Odpověď

v

léčebném

týdnu Setrvalá

odpověď Pozitivní

prediktivní

hodnota

Genotyp1*

Ve4.týdnu***

(n=950)

HCV-RNAnegativní 834 539 65%

(539/834) 116 107 92%

(107/116)

HCV-RNAnegativní

nebo sníženívirové

nálože≥1 log 220 210 95%

(210/220) 730 392 54%

(392/730)

Ve12.týdnu***

(n=915)

HCV-RNAnegativní 508 433 85%

(433/508) 407 328 81%

(328/407)

HCV-RNAnegativní

nebo sníženívirové

nálože≥2 log 206 205 N/A

709 402 57%

(402/709)

Genotyp2, 3**

Ve12.týdnu

(n=215)

HCV-RNAnegativní

nebo sníženívirové

nálože≥2 log 2 1 50%

(1/2) 213 177 83%

(177/213)

*Genotyp1dostává48týdenníléčbu

**Genotyp2,3dostává24týdenníléčbu

***Uvedenévýsledkyjsouzpohleduzjednohočasovéhobodu.Pacientinemuselibýtpřítomninebomohlimítodlišné

výsledkyve4.týdnunebove12.týdnu.

†Vprotokolubyla použitatatokritéria:Jestliževe12.týdnubyla hladinaHCV-RNApozitivníasníženíodvstupníchhodnot

<2log

,byla léčbaupacientůzastavena.Jestližebyla ve12.týdnuhladinaHCV-RNApozitivníasníženíodvstupních

hodnot≥ 2log

,potomsehladinaHCV-RNAtestovala znovuve24.týdnuajestližebyla pozitivní,byla léčbaupacientů

zastavena.

Pacientiinfikovanísoučasně HCV/HIV

UpacientůinfikovanýchsoučasněHIVaHCVbylaprovedenadvěklinickáhodnocení.Léčebná

odpověďvoboutěchtohodnoceníchjeznázorněnavTabulce10.Klinickéhodnocení1(RIBAVIC;

P01017)bylorandomizovanoumulticentrickoustudií,kterázahrnovala412dříveneléčených

dospělýchpacientůschronickouhepatitidouC,kteříbylisoučasněinfikovániHIV.Pacientibyli

21/28

randomizováninaty,kteříbyliléčeniribavirinem(800mg/den)apeginterferonemalfa-2b(1,5

μg/kg/týden),anaty,kteříbyliléčeniribavirinem(800mg/den)ainterferonemalfa-2b(3mil.m.j.

třikrátzatýden),všichnipodobu48týdnů,sobdobímnáslednéhosledování6měsíců.Klinické

hodnocení2(P02080)bylorandomizovanoustudiísjednímcentrem,kterázahrnovala95dříve

neléčených dospělýchpacientů schronickou hepatitidou C, kteříbylisoučasně infikovániHIV.

Pacientibylirandomizováninaskupinuléčenouribavirinem(800-1200mg/denpodletělesné

hmotnosti)apeginterferonemalfa-2b(100nebo150μg/týdenpodletělesnéhmotnosti)anaskupinu

léčenouribavirinem(800-1200mg/denpodletělesnéhmotnosti)ainterferonemalfa-2b(3mil.m.j.

třikrátzatýden).Délkaléčbyčinila48týdnů,sobdobímnáslednéhosledování6měsíců,svýjimkou

pacientůinfikovanýchsgenotypy2nebo3avirovounáloží<800000IU/ml(Amplicor),kteříbyli

léčeni24 týdnů a 6měsícůnásledněsledováni.

Tabulka 10Setrvalá virologická odpověďnaribavirinvkombinacispeginterferonemalfa-2b u

pacientůinfikovaných současně HCV/HIVvzávislostina genotypu

Klinickéhodnocení1 1 Klinickéhodnocení2 2

Ribavirin

(800mg/den)+

peginterferon

alfa-2b

(1,5µg

/kg/týden) Ribavirin

(800mg/den)

+

interferonalfa-

2b(3mil.m.j

3xtýdně) Hodnota

Ribavirin

(800-1,200mg/den) d

+

peginterferonalfa-2b

(100nebo

µg/týden) Ribavirin

(800-1,200mg/

den) d

+

interferonalfa-

2b

(3mil.m.j3x

týdně) Hodnota

Všichni 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017

Genotyp

1,4 17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007

Genotyp

2,3 44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730

mil.m.j.=miliónmezinárodníchjednotek

a:hodnota ppodle Cochran-MantelHaenszelovachi-kvadráttestu.

b:hodnota ppodle chi-kvadráttestu.

c:subjekty<75kgbylyléčenypeginterferonemalfa-2bvdávce100μg/týdenasubjekty≥ 75kgdávkoupeginterferonualfa-

2b150μg/týden.

d:dávkováníribavirinubylo800mgpropacienty<60kg,1000mgpropacienty60-75kga1200mgpropacienty>75kg.

CarratF,Bani-SadrF,PolSetal.JAMA2004;292(23):2839-2848.

LagunoM,MurillasJ,BlancoJ.Letal.AIDS2004;18(13):F27-F36.

Histologická odpověď

Přednasazenímléčbyapojejímukončeníbylyvklinickémhodnocení1prováděnybiopsiejater,její

výsledkybylydostupnéu210ze412subjektů(51%).JakMetavirskóre,takIshakůvstupeňu

subjektůléčenýchribavirinemvkombinacispeginterferonemalfa-2bpoklesly.Tentopoklesbyl

významnýmezirespondéry(-0,3uMetavirskórea–1,2uIshakovastupně)astabilnímezi

nonrespondéry(-0,1uMetavirskórea–0,2uIshakovastupně).Pokudjdeoaktivitu,přibližnějedna

třetinasetrvalýchrespondérůvykazovalazlepšeníaunikohonedošlokezhoršení.Vtomtoklinickém

hodnocenínebylozaznamenánožádnézlepšeníznámekfibrózy.Došlokvýznamnémuzlepšení

steatózyu pacientůinfikovaných HCVs genotypem3.

Dříveléčenípacienti

- Opětovná léčba peginterferonemalfa-2bvkombinacis ribavirinempo selhánípředchozíléčby

(relaps apacienti, kteřína předchozíléčbu neodpovídali):

Vnesrovnávacímklinickémhodnocení2293pacientůsestřednězávažnouažzávažnoufibrózou,u

kterýchselhalapředchozíléčbakombinacíinterferonalfa/ribavirin,byloopětovněléčeno

peginterferonemalfa-2bvdávce1,5mikrogramů/kgpodávanépodkožnějedenkráttýdněvkombinaci

sribavirinemdávkovanýmpodletělesnéhmotnosti.Selhánípředchozíléčbybylodefinovánojako

22/28

relapsnebojakopřípad,kdynebylodosaženoodpovědi(pozitivitaHCV-RNApřiukončeníléčby

trvajícíalespoň12 týdnů).

Pacienti,kteříbyliHCV-RNAnegativníve12.týdnuléčby,pokračovalivterapiipodobu48týdnůa

bylisledovánipodobu24týdnůpoukončeníléčby.Odpověďnaléčbuve12.týdnubyladefinována

jakonedetekovatelnáHCV-RNApo12týdnechléčby.Setrvalávirologickáodpověď(SVR)je

definovánajako nedetekovatelná HCV-RNA24 týdnůpo léčbě(Tabulka11).

Tabulka 11Míryodpovědina opětovnouléčbu u případů, kde předchozíterapieselhala

Pacientis nedetekovatelnouHCV-RNAve 12. týdnu léčbya SVR

po opětovné léčbě Celkem

populace*

interferon alfa/ribavirin peginterferonalfa/ribavirin

Odpověďve12.

týdnu %(n/N) SVR%(n/N)

99 %interval

spolehlivosti Odpověďve

12. týdnu %

(n/N) SVR%(n/N)

99 %interval

spolehlivosti SVR%(n/N)

99 %interval

spolehlivosti

Celkem 38,6(549/1423) 59,4

(326/549)

54,0;64,8 31,5(272/863) 50,4

(137/272)

42,6;58,2 21,7 (497-

2293)

19,5;23,9

Předchozí

Odpověď

Relaps 67,7 (203/300) 59,6

(121/203)

50,7;68,5 58,1 (200/344)

52,5

(105/200)

43,4;61,6 37,7 (243/645)

32,8;42,6

Genotyp 1/4

59,7 (129/216) 51,2 (66/129)

39,8;62,5 48,6 (122/251)

44,3 (54/122)

32,7;55,8 28,6 (134/468)

23,3;34,0

Genotyp 2/3 88,9 (72/81) 73,6 (53/72)

(60,2;87,0) 83,7 (77/92)

64,9 (50/77)

50,9;78,9 61,3 (106/173)

51,7;70,8

NR 28,6 (258/903) 57,0

(147/258)

49,0;64,9 12,4 (59/476)

44,1 (26/59)

27,4;60,7 13,6

(188/1385)

11,2;15,9

Genotyp1/4

23,0 (182/790) 51,6 (94/182)

42,1;61,2 9,9 (44/446)

38,6 (17/44)

19,7;57,5 9,9 (123/1242)

7,7;12,1

Genotyp2/3 67,9 (74/109) 70,3 (52/74)

56,6;84,0 53,6 (15/28)

60,0 (9/15)

27,4;92,6 46,0 (63/137)

35,0;57,0

Genotyp

1 30,2 (343/1135) 51,3

(176/343)

44,4;58,3 23,0 (162/704) 42,6 (69/162)

32,6;52,6

14,6

(270/1846)

12,5;16,7

2/3 77,1 (185/240)

73,0

(135/185)

64,6;81,4 75,6(96/127) 63,5 (61/96)

50,9;76,2

55,3 (203/367)

48,6;62,0

4 42,5 (17/40) 70,6 (12/17)

42,1;99,1 44,4 (12/27) 50,0 (6/12)

12,8;87,2 28,4 (19/67)

14,2;42,5

METAVIR

Skóre fibrózy

F2 46,0 (193/420) 66,8

(129/193)

58,1;75,6 33,6 (78/232) 57,7(45/78)

43,3;72,1 29,2 (191/653)

24,7;33,8

F3 38,0 (163/429) 62,6

(102/163)

52,8;72,3 32,4 (78/241) 51,3 (40/78)

36,7;65,9

21,9 (147/672)

17,8;26,0

F4 33,6 (192/572) 49,5 (95/192) 29,7 (116/390) 44,8 (52/116) 16,5 (159/966)

23/28

40,2;58,8 32,9;56,7 13,4;19,5

Vstupní

virová

nálož

Vysoká

virová nálož

(>600000

IU/ml) 32,4 (280/864) 56,1

(157/280)

48,4;63,7 26,5 (152/573) 41,4 (63/152)

31,2;51,7 16,6

(239/1441)

14,1;19,1

Nízkávirová

nálož

(≤600000

IU/ml) 48,3 (269/557) 62,8

(169/269)

55,2;70,4 41,0 (118/288) 61,0 (72/118)

49,5;72,6

30,2 (256/848)

26,1;34,2

NR:Non-respondérdefinovanýpozitivitousérové/plazmatickéHCV-RNAnazávěrléčbytrvajícíminimálně12týdnů.

PlazmatickáHCV-RNAseměřívústřednílaboratořipomocívýzkumnékvantitativnípolymerázovéřetězovéreakce.

*Záměrléčitpopulacizahrnuje7pacientů,ukterýchnemohla býtpředchozíterapiepodobualespoň12týdnůpotvrzena.

Celkempřibližně36%(821/2286)pacientůmělove12.týdnuléčbypřiměřenípomocívýzkumného

testu(hranicedetekce125IU/ml)nedetekovatelnéhladinyplazmatickéHCV-RNA.Vtétopodskupině

činilamírasetrvalévirologickéodpovědi56%(463/823).Upacientůseselhánímpředchozíléčby

nepegylovanýmčipegylovanýminterferonemanegativitouve12.týdnučinilamírasetrvaléodpovědi

59%,respektive50%.Zeskupiny480pacientůsesníženímvirovénálože>2log,ales

detekovatelnýmviremve12.týdnu,pokračovalovléčběcelkem188pacientů.Utěchtopacientůbyla

setrvalá virologickáodpověď(SVR)12%.

Upacientů,kteříneodpovídalinapředchozíterapiipegylovanýminterferonemalfa/ribavirinem,byla

nižšípravděpodobnosttoho,žebudouve12.týdnuodpovídatnaopětovnouléčbu,nežutěch,kteří

neodpovídalina nepegylovanýinterferon alfa/ribavirin(12,4 %vs. 28,6 %). Avšakpokud ve12. týdnu

dosáhliodpovědi, byljen malýrozdílvSVRbezohledu na předchozíléčbu nebopředchozíodpověď.

- Opětovná léčbapacientů srelapsempřikombinovanéléčběribavirinemainterferonemalfa-2b

Vedvoustudiíchbylohodnocenopodáváníribavirinuvkombinacisinterferonemalfa-2bupacientůs

relapsemonemocnění(C95-144aI95-145);345nemocnýchschronickouhepatitidou,ukterýchdošlo

krelapsupopředchozíléčběinterferonem,byloléčenopodobušestiměsícůapotéještědalšíchšest

měsícůsledováno.Léčbakombinacíribavirinuainterferonualfa-2bvedlaksetrvalévirologické

odpovědi, která byla desetkrátvyššínežpřipodáváníinterferonu alfa-2bsamotného (49 %versus 5 %,

p<0,0001).Tentopozitivníúčinekbyludržovánbezohledunastandardníprediktoryodpovědina

interferon alfa-2b,jakoje viremie, HCVgenotyp a histologickýstaging.

Údaje odlouhodobé účinnosti-dospělí

Dvěrozsáhlédlouhodobépokračujícístudiezahrnovaly1071pacientůpoterapiivdřívějších

klinickýchhodnoceníchsnepegylovanýminterferonemalfa-2b(sribavirinemnebobezněj),

respektive567pacientůpoterapiivdřívějšíchklinickýchhodnoceníchspegylovanýminterferonem

alfa-2b(sribavirinemnebobezněj).Cílemtěchtoklinickýchhodnoceníbyloposoudittrvánísetrvalé

virologickéodpovědi(sustainedvirologicresponse,SVR)azhodnotitvlivpokračujícívirové

negativitynaklinicképarametry.Alespoň5letbylopoléčbědlouhodoběsledováno462,respektive

327pacientů.Krelapsudošlou12ze492dlouhodoběreagujícíchpacientů,respektivepouzeu3ze

366 dlouhodobě reagujícíchpacientů.

Kaplan-Meierůvodhadpropokračujícísetrvalouodpověďpo5letechje97%(95%interval

spolehlivosti:95-99%)upacientů,kterýmbylpodávánnepegylovanýinterferonalfa-2b(s

ribavirinemnebobezněj)a99%(95%spolehlivosti:98-100%)upacientů,kterýmbylpodáván

pegylovanýinterferon alfa-2b (sribavirinemnebo bezněj).

SetrvalávirologickáodpověďpoléčběchronickéHCVinterferonemalfa-2b(pegylovanýmnebo

nepegylovaným,sribavirinemnebobezněj)vedekdlouhodobéeradikaciviru,čímžinfekcejater

odezníadojdekeklinickému'vyléčení'chronickéHCV.Nenívšakvyloučenvýskytjaterníchpříhodu

pacientůscirhózou (včetněkarcinomujater).

24/28

Klinickéstudieribavirinuvpediatrické populaci:

Ribavirin vkombinacis peginterferonem alfa-2b

Dětiadospívajícívevěkuod3do17letskompenzovanouchronickouhepatitidouCaměřitelnými

hladinamiHCV-RNAbylizařazenidomulticentrickéhoklinickéhohodnoceníaužívaliribavirin

vdávce15mg/kg denněa pegylovanýinterferon alfa-2b vdávce60 μg/m 2 jednouza týden po dobu 24

nebo48týdnů,podlegenotypuHCVavstupnívirovénálože.Všichnipacientibylisledovánipo24

týdnůpoléčbě.Léčenobylocelkem107pacientů,zekterýchbylo52%dívek,89%bělochů,67%

sgenotypemHCV1a63%vevěku<12let.Zařazenápopulaceseskládalapřevážnězdětís

hepatitidouCmírnéhoažstředníhostupně.Vzhledemknedostatkuúdajůoddětístěžkouprogresí

onemocněníavzhledemkpotenciálunežádoucíchúčinkůjetřebavtétopopulacipečlivězvažovat

poměrpřínosuarizikakombinaceribavirinuapegylovanéhointerferonualfa-2b(vizbody4.1,4.4a

4.8).Výsledkystudiejsou shrnutyvTabulce12.

Tabulka12Frekvence setrvalé virologické odpovědi(n a,b (%))u dětíadospívajících

bezpředchozíléčbypodlegenotypu a trváníléčby–všechnysubjekty

n=107

24týdnů 48týdnů

Všechnygenotypy 26/27(96%) 44/80(55%)

Genotyp 1 - 38/72(53%)

Genotyp 2 14/15(93%) -

Genotyp 3 c 12/12(100%) 2/3 (67%)

Genotyp 4 - 4/5 (80%)

a:Odpověďnaléčbubyla definovánajakonedetekovatelnáHCV-RNAza24týdnůpoléčbě,spodnílimit

detekce=125IU/ml.

b:n=početsubjektůsodpovědí/početsubjektůs danýmgenotypemapřiřazenýmtrvánímléčby

c:Pacientis genotypem3anízkouvirovounáloží(<600000IU/ml)měliléčbuužívatpo24týdnů,zatímco

pacientis genotypem3avysokouvirovounáloží(≥600000IU/ml)měliléčbuužívatpo48týdnů.

Ribavirin vkombinacis interferonemalfa-2b

Dětiadospívajícíod3do16letskompenzovanouchronickouhepatitidouCaměřitelnýmihladinami

HCVRNA(hodnocenocentrálnílaboratořízapoužitívýzkumnéRT-PCRanalýzy)bylyzařazenido

dvoumulticentrickýchklinickýchstudiíaužívaliribavirin15mg/kgdenněainterferonalfa-2b3

mil.m.j./m 2 třikráttýdněpodobujednohoroku,následováno6měsícisledovánípoléčbě.Dostudie

bylozahrnutocelkem118pacientů:57%bylomužskéhopohlaví,80%byliběloši,78%genotyp1,

64%≤12let.Tatodosledovánízahrnutápopulaceseskládalapřevážnězdětísmírnouažstředně

závažnouhepatitidouC.Četnostsetrvalýchvirologickýchodpovědíbylavoboumulticentrických

klinickýchstudiíchpodobnáudětíadospívajícíchjakoudospělých.Vzhledemknedostatkuúdajůz

těchtodvoumulticentrickýchklinickýchstudiíudětísezávažnouprogresínemociakpotenciálu

nežádoucíchúčinkůjenutnépečlivézváženípoměruprospěchu/rizikakombinaceribavirinus

interferonemalfa-2butétopopulace(vizbody4.1,4.4a4.8). Výsledkystudie jsoushrnutyvTabulce

13.

Tabulka13 Setrvalá virologická odpověď:dětia mladistvíbezpředchozíléčby

Ribavirin 15mg/kg/den

+

interferon alfa-2b 3mil.m.j./m 2 3xtýdně

Celková odpověď a

(n=118) 54 (46%)*

Genotyp 1 (n=92) 33 (36%)*

25/28

Genotyp2/3/4 (n=26) 21 (81%)*

*Počet(%)pacientů

DefinovánajakoHCVRNApodhranicídetekces použitímRT-PCR analýzynakonciléčbyaběhemdalšíhosledování

Údaje odlouhodobéúčinnosti–dětiadospívající

Pětileté,dlouhodobé,observačníklinickéhodnocenínáslednéhosledovánízahrnovalo97

pediatrickýchpacientůschronickouhepatitidouCpoléčběvedvoudřívezmiňovaných

multicentrickýchklinickýchhodnoceních.Totoklinickéhodnoceníukončilo70%(68/97)zevšech

zařazenýchsubjektů,zekterýchsesetrvalouodpovědívyznačovalo75%(42/56).Cílemtohoto

klinickéhohodnoceníbylokaždoročněhodnotitstálostsetrvalévirologickéodpovědi(sustained

virologicresponse,SVR)aposouditvlivpokračujícívirologickénegativitynaklinickévýsledkyu

pacientů,ukterýchpo48týdenníléčběinterferonemalfa-2baribavirinempřetrvávalaodpověďpo24

týdnů.Vprůběhudlouhodobéhonáslednéhosledovánípoukončeníléčbyinterferonemalfa-2ba

ribavirinempřetrvávalavirologickáodpověďuvšechpediatrickýchsubjektů,ažnajednoho.Kaplan-

Meierůvodhadpropokračovánísetrvaléodpovědiupediatrickýchpacientůléčenýchinterferonem

alfa-2baribavirinemběhem5letje98%[95%CI:95%,100%].U98%pacientů(51/52)s

normálnímihladinamiALTve24.týdnunáslednéhosledovánípřetrvávalytytonormálníhladinyALT

ipřijejich poslednínávštěvě.

SVRpoléčběchronickévirovéhepatitidyCpomocínepegylovanéhointerferonualfa-2baribavirinu

vedekdlouhodobémuočištěníodviruumožňujícímuústupjaterníinfekceaklinické„vyléčení“

chronickévirovéhepatitidyC.Nevylučujetovšakpříhodyspojenéshepatitidou,kekterýmdocházíu

pacientůs cirhózou (včetněhepatocelulárního karcinomu).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorázovémperorálnímpodáníseribavirinrychlevstřebává(průměrT

max =1,5hodiny),po čemž

následujerychládistribuceadelšífázevylučování(poločasvstřebání,distribuceavylučováníjedné

dávkyje0,05,respektive3,73a79hodin).Vstřebáváníjerozsáhléstím,žeasi10%radioaktivně

značenédávkyjevyloučenostolicí.Absolutníbiologickádostupnostsevšakpohybujemezi45%-

65%,pravděpodobněvdůsledkumetabolizmuprvnípasáže.Existujelineárnízávislostmezidávkoua

tf popodáníjednédávkyribavirinuvrozmezí200-1200mg.Distribučníobjemjeasi5000l.

Ribavirin seneváže nabílkovinyplazmy.

Ukázalose,žepopodáníjednéperorálnídávkyvykazujeribavirinvysokoufarmakokinetickou

variabilitumezijedinciiu jednoho jedince(variabilita ujednoho jedincecca30%uAUCiC

),což

můžebýtzpůsobenorozsáhlýmmetabolizmempřiprvnímprůchodujátryapřenosemvrámci

krevníhokompartmentu amimo něj.

Transportribavirinudoneplasmatickéhokompartmentubylvelmirozsáhlestudovánvčervených

krvinkách,kdebylozjištěno,žepřednostněprobíháprostřednictvímrovnovážnýchnukleosidových

přenašečůe

typu.Tentotyppřenašečůsenacházítéměřvevšechtypechbuněkamůževysvětlovat

vysokýdistribučníobjemribavirinu.Poměrkoncentracíribavirinuvkrviaplazmějepřibližně60:1;

přebytekribavirinu vkrvije vdůsledku hromaděnínukleotidů verytrocytech.

Ribavirinmádvěmetabolickécesty:1)cestureverzibilnífosforylace;2)rozkladnoucestuspočívající

vderibosylaciaamidovéhydrolýzezavznikumetabolitutriazolkarboxykyseliny.Jakribavirin,tak

jeho metabolitytriazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselinajsou také vylučoványledvinami.

PřipodánívícenásobnédávkyjeribavirinvýrazněakumulovánvplazměshodnotouAUC

12hod šestkrát

vyššíuopakovanéhopodávánínežujednorázovédávky.Poperorálnímpodání600mgdvakrátdenně

bylodosaženorovnovážnéhostavupřibližněpočtyřechtýdnechsprůměrnýmikoncentracemiv

plazměvrovnovážnémstavu okolo 2 200 ng/ml. Po skončenídávkováníbylpoločas kolem298 hodin,

cožje pravděpodobněodrazempomalého vylučovánízneplazmatického kompartmentu.

Vlivpotravy:Biologickádostupnostjednotlivéperorálněpodanédávkyribavirinusepřisoučasném

podánípotravysvysokýmobsahemtukuzvýšila(hodnotyAUC

aC

vzrostlyo70%).Lze

předpokládat,žezvýšenábiologickádostupnostvtétostudiibyladůsledkemopožděnéhotransitu

ribavirinunebomodifikovanéhopH.Klinickárelevancevýsledkůzískanýchvestudiispodáním

26/28

jednotlivédávkynebylazatímstanovena. Vpilotnístudiiúčinnostiléčbybylipacientiinstruováni,aby

za účelemdosaženímaximálních plazmatických koncentracíribavirinu užívaliléksoučasněsjídlem.

Funkceledvin:Upacientůsdysfunkcíledvindošlokezměněfarmakokinetikypojednorázovém

podáníribavirinu(zvýšeníAUC

tf iC

)vesrovnánískontrolnímijedinci(clearancekreatininu>90

ml/min).Ktomuzřejmědocházívdůsledkusníženízdánlivéclearanceutěchtopacientů.Koncentrace

ribavirinusehemodialýzou zásadněnemění.

Funkcejater:Farmakokinetikajednédávkyribavirinu upacientůs lehkou,mírnoučitěžkoudysfunkcí

jater(Child-Pughova klasifikace A, Bnebo C)je podobnájako u normálních kontrolníchjedinců.

Pacientivevyššímvěku(≥65let):Ustaršíchjedincůnebyloprovedenokonkrétníhodnocení

farmakokinetiky.Vpopulačnífarmakokinetickéstudiivšaknebylvěkklíčovýmfaktoremve

farmakokineticeribavirinu;určujícímfaktoremje funkceledvin.

Analýzapopulačnífarmakokinetikybylaprovedenapomocíobčasnýchvzorkůhodnotsérových

koncentracíučtyřkontrolovanýchklinickýchstudií.Vzniklýmodelclearanceukázal,žehlavními

proměnnýmijsou tělesnáhmotnost,pohlaví,věkasérovýkreatinin.Umužůbylaclearancepřibližně o

20%vyššínežužen.Clearancesezvyšovalavzávislostinatělesnéhmotnostiasnižovalavevěku

nad40let.Účinkytěchtoproměnnýchnaclearanceribavirinumajízřejměomezenýklinickývýznam

vdůsledku významné zbytkové variability, která vdanémmodelujižnebylazahrnuta.

Pediatrická populace

Ribavirin vkombinacispeginterferonem alfa-2b

Farmakokinetickévlastnostiribavirinuapeginterferonualfa-2bpodávanýchvevícedávkáchudětía

dospívajícíchpacientůschronickouhepatitidouCbylyhodnocenyvklinickéstudii.Udětía

dospívajícíchpacientůužívajícíchdávkupeginterferonualfa-2bstanovenoupodletělesnéhopovrchu,

60μg/m 2 /týden,jepředpokládanýodhadlogaritmickytransformovanéhokoeficientuexpoziceběhem

dávkovacíhointervaluo58%(90%CI:141-177%)vyššínežudospělýchužívajícíchdávku1,5

μg/kg/týden.Farmakokinetikaribavirinu(normalizovanápodledávky)bylavtomtoklinickém

hodnocenípodobnájakofarmakokinetikahlášenávdřívějšímklinickémhodnoceníribavirinuv

kombinacisinterferonemalfa-2b u dětíadospívajícíchpacientů iudospělýchpacientů.

Ribavirin vkombinacis interferonemalfa-2b

Farmakokinetickévlastnostiribavirinuainterferonualfa-2bpodávanýchvevícedávkáchdětema

dospívajícímvevěku5až16letschronickouhepatitidouCjsoushrnutyvTabulce14.

Farmakokinetikaribavirinuainterferonualfa-2b(přizohledněnídávky)jepodobnáudospělýchidětí

nebodospívajících.

Tabulka14 Průměrné (%CV)farmakokinetické parametryprointerferonalfa-2b aribavirin

podávanéve vícedávkách pediatrickýmpacientůmschronickou hepatitidou C

Parametr Ribavirin

15mg/kg/denjako 2 dílčí

dávky(n=17) Interferon alfa-2b

3mil. m.j./m 2 3xtýdně

(n=54)

(h) 1,9 (83) 5,9 (36)

(ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29774 (26) 622 (48)

Vypočítanáclearancel/hr/kg 0,27 (27) Nehodnoceno

*AUC12(ng.h/ml)proribavirin;AUC

0-24 (IU.h/ml)prointerferonalfa-2b

27/28

5.3 Předklinické údaje vztahujícíse kbezpečnosti

Ribavirin:Ribavirinjeembryotoxickýčiteratogenní,popřípaděobojí,vdávkáchhlubokopod

doporučenoudávkoupročlověkauvšechzvířecíchdruhů,snimižbylystudieprováděny.Byly

zaznamenánymalformacelebky,patra,očí,čelisti,končetin,kostryatrávicíhoústrojí.Četnosta

závažnostteratogenníchúčinkůsezvyšovalysestupňujícísedávkou.Docházelokezkrácenípřežití

ploduimláďat.

Vklinickéstudiitoxicityunovorozenýchpotkanů,vnížsemláďatůmpodával7.až63.denpo

narozeníribavirinvdávce10,25a50mg/kg,byloprokázánonadávcezávislézpomalenícelkového

růstu,kterésenásledněprojevilojakomírnésníženítělesnéhmotnosti,temeno-kostrčnídélkyadélky

kostí.Pouplynutídobyrekonvalescencebylyzměnynakostiholenníastehenníminimální,ikdyžv

porovnánís kontrolnímisubjektyvšeobecně statistickyvýznamné, ato u samcůpřivšech dávkováních

ausamicpřiléčbědvěmanejvyššímidávkamiléku.Nakostisenepozorovalyžádnéhistopatologické

účinky.Nebylzaznamenánžádnývlivribavirinunaneurobehaviorálníneboreprodukčnívývoj.

Plazmatickékoncentracezjištěnéumláďatpotkanůbylynižšínežkoncentracezjištěnépři

terapeutické dávceu lidí.

Červenékrvinkyjsouhlavnímterčemtoxicityribavirinuvezvířecíchstudiích.Krátcepozačátku

dávkováníseobjevila anémie, kteráje všakrychle reverzibilnípo ukončeníléčby.

Vtříměsíčníchašestiměsíčníchstudiíchumyšísepřizkoumáníribavirinemvyvolanýchúčinkůna

varlataaspermavyskytlyabnormalityvespermatuvdávkách15mg/kgavyšších.Systémová

expozicezvířattěmtodávkámjevýznamněnižšínežta,kterésedosáhneulidíterapeutickými

dávkami.Poukončeníléčbydošloktéměřúplnémuzotavenízribavirinemvyvolanétoxicityvarlatpo

jednomčidvou spermatogenníchcyklech(vizbod 4.6).

Studiegenotoxicityprokázaly,žeribavirinvykazujeurčitougenotoxickouaktivitu.Ribavirinbyl

aktivnívinvitrotransformačnímBalb/3T3testu.Genotoxickáaktivitabylapozorovánavtestu

myšíholymfomuipřimikronukleárnímtestunamyšíchpřidávkách20-200mg/kg.Dominantnítest

letalityupotkanůbylnegativní,cožukazuje,žedojde-liupotkanůkmutacím,nejsoupřenášeny

samčímigametami.

Konvenčnístudiekarcinogenityuhlodavcůsnízkouexpozicívesrovnánísterapeutickouexpozicíu

lidí(přibližně0,1xupotkanůa1xumyší)neprokázalykarcinogenicituribavirinu.Kromětohove

studiikarcinogenicitypodobu26týdnůzapoužitíheterozygotníhop53(±)modeluumyší,při

maximálnítolerovanédávce300mg/kg(faktorplasmatickéexpozicepřibližně2,5vesrovnánís

expozicíulidí)nevyvolalribavirinnádory.Tytostudienaznačují,žekarcinogennípotenciálribavirinu

nenípravděpodobný.

Ribavirinplusinterferon:Pokudjeribavirinužitvkombinacispeginterferonemalfa-2bnebo

interferonemalfa-2b,nevyvolávážádnéjinéúčinky,nežjakébylyjiždřívepozoroványpřijeho užitív

monoterapii.Hlavnízměnousouvisejícísléčboubylareverzibilnímírnáažstřednězávažnáanémie,

jejížzávažnostbyla větší, nežje přianémiivyvolanékteroukolizléčivýchláteksamostatně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocnýchlátek

Obsah tobolky:

Mikrokrystalická celulóza,

Monohydrátlaktózy,

Sodná sůlkroskarmelózy,

Povidon.

Tobolka:

Želatina,

28/28

Oxid titaničitý(E171).

Potisktobolky:

Šelak,

Propylenglykol,

Roztokamoniaku 30%,

Žlutýoxid železitý(E172),

Indigokarmín(E132),

Oxid titaničitý(E171).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatřenípro uchovávání

Uchovávejte přiteplotě do30°C.

6.5 Druh obalu aobsahbalení

Lahvičkyzvysokodenzního polyethylenu (HDPE)spolypropylenovým(PP)těsnícímbezpečnostním

šroubovacímuzávěrem,vkrabičce.

Vilarib200 mgtvrdé tobolkyjedostupnývnásledujících velikostech balení:

84tobolek(100mllahvička)a 112, 140nebo168tobolek(250 mllahvička).

Na trhu nemusíbýtkdispozicivšechnyvelikostibalení.

6.6 Zvláštní opatřenípro likvidacipřípravku

Žádnézvláštnípožadavky.

7. DRŽITELROZHODNUTÍ OREGISTRACI

ICNPolfa RzeszówS.A.

Przemysłowa 2

35-959 Rzeszów

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/606/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.11.2012

10. DATUM REVIZETEXTU

21.11.2012

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace