STOVADIS Potahovaná tableta 12,5MG/7,5MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
KARVEDILOL (CARVEDILOLUM); IVABRADIN-HYDROCHLORID (IVABRADINI HYDROCHLORIDUM)
Dostupné s:
Les Laboratoires Servier, Suresnes cedex
ATC kód:
C07FX06
INN (Mezinárodní Name):
CARVEDILOL (CARVEDILOLUM); IVABRADINE HYDROCHLORIDE (IVABRADINI HYDROCHLORIDE)
Dávkování:
12,5MG/7,5MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
112 KALBAL Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
KARVEDILOL A IVABRADIN
Přehled produktů:
STOVADIS
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
41/ 705/15-C
EAN kód:
3594450370167

Přečtěte si celý dokument

sp. zn. sukls152830/2017

Příbalová informace: informace pro pacienta

Stovadis

6,25 mg/5 mg potahované tablety

Stovadis

6,25 mg/7,5 mg potahované tablety

Stovadis

12,5 mg/5 mg potahované tablety

Stovadis

12,5 mg/7,5 mg potahované tablety

Stovadis

25 mg/5 mg potahované tablety

Stovadis

25 mg/7,5 mg potahované tablety

carvedilolum / ivabradinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože

obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a

to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této

příbalové infor

maci

Co je přípravek Stovadis a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Stovadis užívat

Jak se přípravek Stovadis užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Stovadis uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek

Stovadis a k

čemu se používá

Přípravek Stovadis se používá u dospělých pacientů k léčbě:

symptomatické anginy pectoris (která způsobuje bolest na hrudi),

chronického srdečního selhání.

Místo užívání léčivých látek karvedilol a ivabradin v samostatných tabletách budete užívat jednu tabletu

přípravku Stovadis, která obsahuje obě léčivé látky ve stejné síle.

Přípravek Stovadis je kombinací dvou léčivých látek, karvedilolu a ivabradinu. Karvedilol je betablokátor.

Betablokátory zpomalují srdeční tep, snižují námahu, s jakou se srdeční sval stahuje, a snižují stahování cév

v srdci, mozku a po celém těle. Ivabradin působí zejména tím, že snižuje tepovou frekvenci o několik tepů za

minutu. To snižuje požadavek srdce na kyslík, zejména v situacích, kdy je více pravděpodobné, že nastane

záchvat anginy pectoris. Touto cestou karvedilol a ivabradin pomáhají kontrolovat a snižovat počet záchvatů

anginy pectoris.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek

Stovadis

užívat

Neužívejte přípravek

Stovadis

jestliže jste alergický(á) na karvedilol, ivabradin nebo kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6), nebo na jiné betablokátory,

jestliže trpíte závažnými poruchami funkce jater,

jestliže jste začal(a) trpět srdečním selháním, jestliže srdeční selhání není dostatečně kontrolováno

nebo se poslední dobou zhoršuje,

jestliže trpíte nestabilní anginou (závažná forma anginy, u které se bolest na hrudi objevuje velmi

často, s námahou nebo bez námahy),

jestliže trpíte Prinzmetalovou anginou (bolest na hrudi, který se objevuje v klidu a v cyklech),

jestliže trpíte poruchou srdečního rytmu,

jestliže je Vaše tepová frekvence příliš pomalá (pod 50 tepů za minutu) nebo jestliže se cítíte

slabý(á), máte snížené vědomí, trpíte dušností, nízkým krevním tlakem nebo bolestí na hrudi (z

důvodu symptomatické nebo závažné bradykardie (pomalá tepová frekvence),

jestliže právě máte srdeční záchvat,

jestliže trpíte kardiogenním šokem (závažný srdeční stav způsobený příliš nízkým krevním tlakem,

léčený v nemocnici),

jestliže je Vaše srdeční frekvence udávána výhradně kardiostimulátorem,

jestliže máte závažné cévní onemocnění (např. Raynaudův syndrom),

jestliže trpíte velmi nízkým krevním tlakem,

jestliže máte chronickou obstrukční plicní nemoc neboli tzv. CHOPN (plicní onemocnění s příznaky

zahrnujícími hvízdavé dýchání, dýchací obtíže a chronický kašel),

jestliže jste již někdy měl(a) dýchací obtíže jako astma nebo bronchospasmus (dýchací obtíže

v důsledku zúžení dýchacích cest),

jestliže máte nadměrné množství kyseliny v krvi (metabolická acidóza)

jestliže máte vysoký krevní tlak způsobený nádorem nadledvin (neléčený feochromocytom),

jestliže užíváte:

léky k léčbě plísňových infekcí (jako ketokonazol, itrakonazol),

antibiotika k léčbě bakteriálních infekcí (jako klarithromycin, erythromycin podávané ústy,

josamycin a telithromycin),

léky nazývané inhibitory proteázy používané k léčbě HIV (jako nelfinavir, ritonavir)

nefazodon (přípravek k léčbě deprese),

diltiazem nebo verapamil: léky používané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo anginy

pectoris,

jestliže jste žena, která může otěhotnět, a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci,

jestliže jste těhotná nebo se snažíte otěhotnět,

jestliže kojíte.

Upozornění a opatření

Před užitím použitím přípravku Stovadis se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Je nutné, abyste informoval(a) svého lékaře, jestliže máte nebo jste někdy měl(a) následující stavy:

jestliže trpíte poruchami srdečního rytmu (jako je např. nepravidelný tep srdce, bušení srdce

(palpitace), zhoršení bolesti na hrudi), trvalou fibrilací síní (typ nepravidelného tepu srdce) nebo

máte neobvyklý nález na EKG (elektrokardiogramu) nazývaný „syndrom dlouhého intervalu QT“,

jestliže trpíte závažným srdečním selháním nebo srdečním selháním s neobvyklým nálezem na EKG

(elektrokardiogramu) nazývaným „blokáda Tawarových ramének“,

jestliže trpíte srdečním selháním s neschopností vykonávat jakoukoli tělesnou aktivitu bez nepohodlí

(příznaky mohou být přítomny i v klidu a tělesná aktivita zhoršuje nepohodlí),

jestliže trpíte příznaky fibrilace síní (tep v klidu je neobvykle vysoký (přes 110 tepů za minutu)

nebo je nepravidelný bez zřejmého důvodu, čímž je obtížné ho měřit),

jestliže nemáte kontrolovaný krevní tlak, zejména po změně léčby Vašeho vysokého krevního tlaku,

jestliže trpíte dlouhodobým srdečním selháním s nízkým krevním tlakem (< 100 mmHg) nebo

srdečním onemocněním způsobeným sníženým průtokem krve v cévách v srdečním svalu, nebo

stavem s poškozením velkých a/nebo malých cév nebo problémy s ledvinami,

jestliže máte příznaky jako únava, závratě nebo dušnost (to by mohlo znamenat, že se Vaše srdce

nadměrně zpomalilo, tj. pod 50 tepů za minutu),

jestliže máte podstoupit tzv. kardioverzi (zákrok, který může upravit zrychlený nebo nepravidelný

rytmus srdce na normální rytmus),

jestliže jste měl(a) mozkovou mrtvici (cévní mozkovou příhodu),

jestliže trpíte nízkým krevním tlakem,

jestliže máte náhlé a opakované výkyvy krevního tlaku,

jestliže máte vysoký krevní tlak způsobený jiným onemocněním,

jestliže zaznamenáte pokles krevního tlaku při vstávání,

jestliže máte zánět srdečního svalu, zúžení srdečních chlopní, což ovlivňuje průtok krve, konečné

stádium oběhového onemocnění, kdy zúžené tepny omezují průtok krve do končetin,

jestliže již užíváte antagonistu α1-receptoru nebo agonistu α2-receptoru,

jestliže trpíte chronickým onemocněním oční sítnice nebo máte zhoršený zrak,

jestliže máte cukrovku,

jestliže máte problémy s krevním oběhem jako Raynaudův syndrom (obvykle postihující prsty) nebo

periferní cévní onemocnění způsobující chladné ruce a nohy nebo mravenčení,

jestliže máte podstoupit operaci v celkové anestézii,

jestliže trpíte nadměrnou činností štítné žlázy (s příznaky jako třes, zrychlený tep, pocení nebo

úbytek hmotnosti),

jestliže nosíte kontaktní čočky,

jestliže jste někdy měl(a) reakce z přecitlivělosti nebo podstupujete desenzibilizační léčbu,

jestliže máte lupénku (závažná kožní vyrážka),

jestliže máte nádor nadledvin (feochromocytom) nebo je podezření, že byste jej mohl(a) mít.

Pokud se Vás týká některá z výše uvedených skutečností, poraďte se se svým lékařem, dříve

než začnete přípravek Stovadis užívat nebo během jeho užívání.

Nepřestávejte náhle užívat přípravek Stovadis, jelikož by mohlo dojít k závažným změnám srdečního rytmu

nebo tepu a zvýšení rizika srdečního záchvatu.

Děti a dospívající

Přípravek Stovadis není určen k podávání dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek

Stovadis

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a)

nebo které možná budete užívat.

Léčba přípravkem Stovadis může být ovlivněna jinými léčivými přípravky. Nezapomeňte informovat svého

lékaře, pokud užíváte některé z následujících léků, protože mohou být zapotřebí určitá opatření:

flukonazol (používaný k léčbě plísňových infekcí),

rifampicin (používaný k léčbě infekcí),

přípravky prodlužující QT interval, používané k léčbě poruch srdečního rytmu nebo jiných stavů:

chinidin, disopyramid, sotalol, ibutilid, amiodaron (používané k léčbě poruch srdečního

rytmu),

bepridil (používaný k léčbě anginy pectoris),

pimozid, ziprasidon, sertindol (k léčbě úzkosti, schizofrenie nebo jiných duševních poruch),

meflochin a halofantrin (k léčbě malárie),

nitrožilní erythromycin (antibiotikum),

pentamidin (k léčbě parazitárních onemocnění),

cisaprid (k léčbě zažívacích obtíží),

klonidin (používaný k léčbě vysokého krevního tlaku),

dihydropyridiny (používané k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi spojené s anginou

pectoris nebo Raynaudova syndromu),

některé druhy diuretik (močopudné léky), která mohou snížit hladinu draslíku v krvi, např.

furosemid, hydrochlorotiazid, indapamid (často používané k léčbě vysokého krevního tlaku, otoků a

srdečního selhání),

jiné léky na vysoký krevní tlak,

nitráty (používané k léčbě anginy pectoris),

sympatomimetika (např. léky používané ke zvýšení krevního tlaku nebo tepové frekvence nebo

rozšíření dýchacích cest, např. epinefrin používaný k léčbě těžkých alergických reakcí a beta-2-

agonisté používané k léčbě astmatu),

nitrožilní antiarytmika třídy Ia a Ic (používané k léčbě problémů se srdečním rytmem),

barbituráty (používané na epilepsii nebo problémy se spaním),

fenytoin (lék na epilepsii),

cimetidin (lék na pálení žáhy nebo žaludeční vředy),

fluoxetin (používaný k léčbě deprese),

Hypericum perforatum neboli Třezalka tečkovaná (přírodní lék na depresi),

reserpin, guanetidin, methyldopa, guanfacin a inhibitory monoaminooxidázy (používané k léčbě

deprese a Parkinsonovy choroby),

digoxin a digitoxin (používané k léčbě srdečních onemocnění),

cyklosporin (používaný po transplantaci orgánů),

insulin a antidiabetika (používané k léčbě cukrovky),

léky uvolňující svaly používané při anestézii nebo anestetika (před operací byste měl(a) informovat

lékaře),

nesteroidní protizánětlivé/antirevmatické léky (NSAID) (používané ke snížení zánětu, horečky a

bolesti),

estrogeny (ženské hormony používané k ochraně proti početí nebo hormonální substituční terapii),

kortikosteroidy (používané k léčbě různých typů onemocnění, např. astmatu, kožní dermatitidy atd.),

ergotamin (používaný k léčbě migrény),

jiné betablokátory (ve formě očních kapek).

Informujte lékaře, jestliže máte podstoupit operaci vyžadující anestézii a užíváte přípravek Stovadis.

P

řípravek

Stovadis

s jídlem a pitím

Během léčby přípravkem Stovadis se vyhněte pití grapefruitové šťávy.

Těhotenství

a

kojení

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Jestliže jste těhotná a užíváte přípravek Stovadis, informujte lékaře.

Neužívejte přípravek Stovadis, jestliže můžete otěhotnět a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci (viz

„Neužívejte přípravek Stovadis“).

Jestliže kojíte, nesmíte přípravek Stovadis užívat (viz „Neužívejte přípravek Stovadis“). Informujte svého

lékaře, že kojíte nebo máte v úmyslu začít kojit. Pokud užíváte přípravek Stovadis, kojení musí být

ukončeno.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Stovadis může vyvolat přechodné světelné zrakové jevy (dočasný jas v zorném poli) (viz „Možné

nežádoucí účinky“). Pokud se u Vás objeví, buďte opatrní při řízení nebo obsluze strojů v situacích, kdy

může dojít k náhlé změně intenzity světla, zejména když řídíte v noci.

Zároveň je zapotřebí opatrnost, jestliže užíváte přípravek Stovadis současně s alkoholem nebo měníte léčbu

jinými léky, jelikož to může ovlivnit Vaši schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Pokud u Vás tablety vyvolávají závrať, únavu nebo bolest hlavy, neřiďte a neobsluhujte stroje.

Přípravek

Stovadis

obsahuje laktózu

Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý

přípravek užívat. Jestliže trpíte vzácným dědičným problémem s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem

laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, nesmíte tento léčivý přípravek užívat.

3.

Jak se přípravek

Stovadis

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže si nejste jistý(á),

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek se užívá dvakrát denně, tj. jedna tableta ráno a jedna tableta večer při jídle.

Jestliže jste užil(a) více přípravku

Stovadis

, než jste měl(a)

Jestliže jste užil(a) více tablet, než Vám bylo předepsáno, kontaktujte nejbližší pohotovost nebo to okamžitě

oznamte svému lékaři. Nejpravděpodobnějšími příznaky předávkování jsou závratě, pocit na omdlení, únava

a dýchací obtíže kvůli zpomalení srdečního tepu.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek

Stovadis

Jestliže jste si zapomněl(a) vzít dávku přípravku Stovadis, vezměte si další dávku v obvyklém čase.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek

Stovadis

Nepřestávejte užívat přípravek Stovadis náhle, jelikož by mohlo dojít k závažným poruchám srdečního

rytmu nebo tepu a zvýšení rizika srdečního záchvatu. Dávka se má měnit nebo léčba ukončit pouze po

poradě s lékařem.

Jestliže se domníváte, že je účinek přípravku Stovadis příliš silný nebo příliš slabý, poraďte se s lékařem

nebo lékárníkem.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u

každého.

Velmi časté

(mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů):

světelné zrakové jevy (krátké okamžiky zvýšeného jasu, nejčastěji vyvolané náhlou změnou

intenzity světla). Mohou být také popsány jako kruh stínu kolem osvětleného bodu (halo), barevné

záblesky, rozložení obrazu nebo mnohočetné obrázky. Obvykle se objevují během prvních dvou

měsíců léčby, poté se mohou vyskytnout opakovaně a vymizí během léčby nebo po jejím ukončení.

bolesti hlavy,

závratě,

srdeční problém, který může vyvolat dušnost nebo otok dolní části nebo celých nohou kvůli

hromadění tekutin (srdeční selhání),

nízký krevní tlak (projevy zahrnují pocit závrati nebo točení hlavy), celková slabost, pocit únavy.

Časté

(mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

infekce plic nebo hrudníku, jako je bronchitida nebo pneumonie, a infekce horních cest dýchacích,

infekce močových cest,

snížený počet červených krvinek (s projevy jako únava, bledost kůže a pocit bušení srdce (palpitace)

a dušnost při tělesné námaze),

zvýšená hladina cholesterolu v krvi,

zvýšená hladina krevního cukru (diabetes), ztráta kontroly hladiny cukru v krvi u diabetiků,

zvýšení hmotnosti,

deprese nebo depresivní nálada,

snížené slzení (suchost očí), zhoršení zraku, podráždění oka, rozostřené vidění (zakalený zrak),

zadržování tekutin (s projevy jako otok těla, otok částí těla, např. rukou, dolní části nohou a celých

nohou a zvýšený objem krve v těle),

hromadění tekutiny v plicích,

změna srdeční funkce (projevující se zpomalením tepové frekvence),

srdeční blokáda (nepravidelný srdeční rytmus),

nepravidelné rychlé stahy srdce,

pocit závrati, motání hlavy nebo mdloba pokud vstanete nebo se rychle posadíte,

problémy s krevním oběhem, např. studené ruce a nohy, ucpání velkých tepen v rukou nebo nohou,

zhoršení příznaků u pacientů s Raynaudovým syndromem (brnění a změna barvy (bílá, modrá, pak

červená) v prstech na rukou a nohou při jejich vystavení chladu) nebo klaudikace (bolest nohy

zhoršující se při chůzi),

nekontrolovaný krevní tlak,

dušnost, astma,

pocit na zvracení, bolest žaludku, zažívací obtíže, průjem, zvracení,

bolest končetin,

onemocnění s bolestí a otokem kloubů v důsledku usazování krystalků kyseliny močové (dna),

problémy s ledvinami včetně problémů se zahájením močení, močením a přerušením močení nebo

změna četnosti močení,

bolest.

Méně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

zvýšený počet některých druhů bílých krvinek,

vysoká hladina kyseliny močové v krvi,

poruchy spánku včetně nočních můr, zmatenost,

mdloba (synkopa), motání hlavy, svalová slabost, rozostřené vidění a pocit na omdlení (pre-

synkopa), brnění nebo znecitlivění rukou nebo spodní části nohou,

zdvojené vidění, pocit točení hlavy (vertigo),

bolest nebo nekontrolovatelný pocit na hrudi, bušení srdce, změny tepové frekvence (zrychlení,

zpomalení nebo nepravidelnost),

nízký krevní tlak (možná v důsledku zpomalení tepové frekvence),

zácpa,

určité kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka, svědění, zvýšené pocení, kožní projevy připomínající

lupénku nebo lišej),

vypadávání vlasů,

otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla, který může způsobit problémy při dýchání nebo polykání

(angioedém), vyrážka,

svalové spasmy,

zvýšená hladina kreatininu v krvi (produkt rozpadu svalů), nenormální nález na EKG,

porucha sexuální funkce, impotence (neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci).

Vzácné

(mohou postihnout až 1 z 1000 pacientů):

snadnější krvácení nebo tvorba modřin, než je obvyklé (nízký počet krevních destiček),

ucpaný nos, hvízdavé dýchání,

sucho v ústech,

zčervenání kůže,

pocit špatného zdraví.

Velmi vzácné

(mohou postihnout až 1 z 10000 pacientů):

nízký počet bílých krvinek,

nenormální jaterní testy,

alergická reakce (otok rtů, obličeje nebo krku způsobující dýchací obtíže, kožní vyrážka nebo

kopřivka),

problémy se srdečním rytmem (síňo-komorová blokáda druhého nebo třetího stupně, syndrom

chorého sinu),

závažné kožní reakce:

kulaté, nepravidelné červené skvrny na kůži rukou (erythema multiforme), závažná forma

vyrážky s červenáním, puchýři nebo vředy (Stevens-Johsonův syndrom), závažná vyrážka se

zčervenáním, olupováním a otokem kůže, která připomíná závažné popáleniny (toxická

epidermální nekrolýza),

neschopnost kontrolovat průtok moči u žen.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně

postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek

Stovadis

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se

vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka,

jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek

Stovadis obsahuje

Léčivé

látk

y jsou carvedilolum a ivabradinum (jako ivabradini hydrochloridum).

­

Stovadis 6,25 mg/5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg a

ivabradinum 5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 5,390 mg).

­

Stovadis 6,25 mg/7,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg a

ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 8,085 mg).

­

Stovadis

12,5

mg/5

Jedna

potahovaná

tableta

obsahuje

carvedilolum

12,5

ivabradinum 5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 5,390 mg).

­

Stovadis 12,5 mg/7,5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 12,5 mg a

ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 8,085 mg).

­

Stovadis 25 mg/5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 25 mg a ivabradinum

5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 5,390 mg).

­

Stovadis

mg/7,5

Jedna

potahovaná

tableta

obsahuje

carvedilolum

ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini hydrochloridum 8,085 mg).

Pomocné látky jsou:

V jádru tablety: předbobtnalý kukuřičný škrob, monohydrát laktosy, mikrokrystalická

celulosa (E460), sodná sůl kroskarmelosy (E468), maltodextrin, koloidní bezvodý oxid

křemičitý (E551) a magnesium-stearát (E470b).

V potahové vrstvě tablety: glycerol (E422), hypromelosa (E464), mgnesium-stearát (E470b),

oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172) (pro

síly 6,25/7,5 mg, 1

2,5/7,5 mg a 25/7,5

mg) a makrogol 6000 (E1521).

Jak přípravek

Stovadis

vypadá a co obsahuje toto balení

Bílá, šestihranná potahovaná tableta (6,25/5 mg), nejdelší úhlopříčka 7,3 mm, s vyraženým CI2 na jedné

straně a

na druhé straně.

Žlutá, šestihranná potahovaná tableta (6,25/7,5 mg), nejdelší úhlopříčka 7,3 mm, s vyraženým CI3 na jedné

straně a

na druhé straně.

Bílá, oválná potahovaná tableta (12,5/5 mg), 10,6 mm x 5,3 mm, s vyraženým CI4 na jedné straně a

druhé straně.

Žlutá, oválná potahovaná tableta (12,5/7,5 mg), 10,6 mm x 5,3 mm, s vyraženým CI5 na jedné straně a

na druhé straně.

Bílá, osmihranná potahovaná tableta (25/5 mg), průměr 7,8 mm, s vyraženým CI6 na jedné straně a

druhé straně.

Žlutá, osmihranná potahovaná tableta (25/7,5 mg), průměr 7,8 mm, s vyraženým CI7 na jedné straně a

na druhé straně.

Tablety jsou dostupné v kalendářním balení (Aluminium/PVC blistry) obsahujícím 14, 28, 56, 98 nebo 112

potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francie

Výrobce:

Les Laboratoires Servier Industrie

905, route de Saran

45520 Gidy

Francie

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow - Irsko

Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A.

ul. Annopol 6B – 03-236 Warszawa - Polsko

Tento léčivý přípravek je v

členských zemích EHP registrován pod následujícími názvy:

Bulharsko

Dilorym, филмирани таблетки

Česká republika

Stovadis

Maďarsko

Dilorym, Filmtabletta

Lotyšsko

Dilorym, apvalkotās tabletes

Litva

Dilorym, plėvele dengtos tabletės

Nizozemsko

Stovadis, filmomhulde tabletten

Polsko

Dilorym

Portugalsko

Stovadis

Rumunsko

Dilorym, comprimate filmate

Slovenská republika

Dilorym, filmom obalené tablety

Španělsko

Stovadis, comprimidos recubiertos con película

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

: 11. 1. 2018

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách www.sukl.cz.

Přečtěte si celý dokument

sp. zn. sukls152830/2017

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Stovadis 6,25 mg/5 mg potahované tablety

Stovadis 6,25 mg/7,5 mg potahované tablety

Stovadis 12,5 mg/5 mg potahované tablety

Stovadis 12,5 mg/7,5 mg potahované tablety

Stovadis 25 mg/5 mg potahované tablety

Stovadis 25 mg/7,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg a ivabradinum 5 mg (odpovídající ivabradini

hydrochloridum 5,390 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg a ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini

hydrochloridum 8,085 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 12,5 mg a ivabradinum 5 mg (odpovídající ivabradini

hydrochloridum 5,390 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 12,5 mg a ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini

hydrochloridum 8,085 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 25 mg a ivabradinum 5 mg (odpovídající ivabradini

hydrochloridum 5,390 mg).

Jedna potahovaná tableta obsahuje carvedilolum 25 mg a ivabradinum 7,5 mg (odpovídající ivabradini

hydrochloridum 8,085 mg).

Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy (68,055 mg v přípravku Stovadis 6,25/5 mg,

65,360 mg v přípravku Stovadis 6,25/7,5 mg, 78,710 mg v přípravku Stovadis 12,5/5 mg, 76,015 mg v

přípravku Stovadis 12,5/7,5 mg, 85,530 mg v přípravku Stovadis 25/5 mg a 82,835 mg v přípravku Stovadis

25/7,5 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílá, šestihranná potahovaná tableta (6,25/5 mg) (nejdelší úhlopříčka 7,3 mm) s vyraženým CI2 na jedné

straně a

na druhé straně.

Žlutá, šestihranná potahovaná tableta (6,25/7,5 mg) (nejdelší úhlopříčka 7,3 mm) s vyraženým CI3 na jedné

straně a

na druhé straně.

Bílá, oválná potahovaná tableta (12,5/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) s vyraženým CI4 na jedné straně a

druhé straně.

Žlutá, oválná potahovaná tableta (12,5/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) s vyraženým CI5 na jedné straně a

na druhé straně.

Bílá, osmihranná potahovaná tableta (25/5 mg) (průměr 7,8 mm) s vyraženým CI6 na jedné straně a

druhé straně.

Žlutá, osmihranná potahovaná tableta (25/7,5 mg) (průměr 7,8 mm) s vyraženým CI7 na jedné straně a

na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Stovadis je indikován jako substituční léčba u dospělých s normálním sinusovým rytmem, kteří

jsou již kontrolováni ivabradinem a karvedilolem, podávanými současně ve stejné dávce k:

symptomatické léčbě stabilní anginy pectoris u pacientů s ischemickou chorobou srdeční,

léčbě chronického srdečního selhání (třídy NYHA II-IV) se systolickou dysfunkcí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Stovadis je jedna tableta dvakrát denně, jedna ráno a jedna večer.

Přípravek Stovadis se má používat pouze u pacientů, kteří jsou již kontrolováni na stabilních dávkách

jednotlivých léčivých látek podávaných současně a u nichž jsou karvedilol a ivabradin podávány v optimální

dávce.

Fixní kombinace není vhodná k iniciální léčbě.

Pokud je zapotřebí změna dávkování, potřebnou úpravu je třeba provádět s jednotlivými složkami

karvedilolu a ivabradinu, tak, aby pacient zůstal na optimální dávce karvedilolu a ivabradinu. Doporučuje se,

aby rozhodnutí o titraci léčby bylo provedeno na základě dostupných opakovaných měření srdeční

frekvence, EKG nebo ambulantního 24hodinového monitorování.

Pokud se během léčby tepová frekvence v klidu sníží pod 50 tepů za minutu, nebo se u pacienta

objeví symptomy vztahující se k bradykardii jako závratě, únava nebo hypotenze, dávka musí být

titrována směrem dolů za použití jednotlivých složek karvedilolu a ivabradinu, aby se zajistilo udržení

pacienta na optimální dávce karvedilolu a ivabradinu. Po snížení dávky je třeba monitorovat srdeční

frekvenci (viz bod 4.4). Pokud i po snížení dávky zůstává srdeční frekvence nižší než 50 tepů za minutu nebo

pokud přetrvávají symptomy bradykardie, léčba musí být ukončena.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s renální insuficiencí s clearance kreatininu nad 15 ml/min a STK > 100 mmHg není nutná

úprava dávkování (viz bod 5.2).

Nejsou k dispozici údaje od pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min. Jako bezpečnostní opatření

má být přípravek Stovadis u pacientů s clearance kreatininu nižší než 15 ml/min používán s opatrností.

U pacientů s chronickým srdečním selháním a STK <100 mmHg se doporučuje monitorování renálních

funkcí.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater může být nutná úprava dávkování.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater je zapotřebí opatrnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Použití přípravku Stovadis je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a

5.2).

Starší

pacienti

Přípravek Stovadis je možno s opatrností podávat starším pacientům (viz 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Stovadis u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné

žádné údaje týkající se přípravku Stovadis. Údaje týkající se ivabradinu jsou uvedeny v bodě 5.1.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Stovadis se má užívat perorálně dvakrát denně při jídle (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

­

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na jiné betablokátory nebo kteroukoli pomocnou látku

uvedenou v bodě 6.1;

­

Závažná porucha funkce jater;

­

Akutní nebo nestabilní/dekompenzované srdeční selhání;

­

Nestabilní angina pectoris;

­

Prinzmetalova angina pectoris;

­

AV blokáda 2. a 3. stupně;

­

Sick sinus syndrom (zahrnující sino-atriální blokádu);

­

Symptomatická nebo závažná bradykardie (< 50 tepů/min);

­

Akutní infarkt myokardu;

­

Kardiogenní šok;

­

Závislost na kardiostimulátoru (srdeční frekvence udávaná výhradně kardiostimulátorem);

­

Závažné periferní cévní onemocnění (např. Raynaudův syndrom);

­

Závažná hypotenze (systolický arteriální krevní tlak < 90/50 mmHg, diastolický arteriální krevní tlak

< 50 mmHg);

­

Chronická obstrukční plicní nemoc spojená s bronchiální obstrukcí;

­

Závažný bronchospasmus nebo astma v anamnéze;

­

Metabolická acidóza;

­

Neléčený feochromocytom;

­

Kombinace s verapamilem nebo diltiazemem, což jsou středně silné inhibitory CYP3A4, které

snižují srdeční frekvenci (viz bod 4.5);

­

Kombinace se silnými inhibitory cytochromu P450 3A4, jako jsou azolová antimykotika

(ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin,

telitromycin), inhibitory HIV proteáz (nelfinavir, ritonavir) a nefazodon (viz body 4.5 a 5.2);

­

Těhotenství, kojení a ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Nedostatečný přínos na klinické výsledky u pacientů se symptomatickou chronickou stabilní anginou pectoris

Přípravek Stovadis je indikován pouze k symptomatické léčbě chronické stabilní anginy pectoris, protože

ivabradin nemá příznivý vliv na kardiovaskulární výsledky (např. infarkt myokardu nebo kardiovaskulární

úmrtí) (viz bod 5.1).

Měření srdeční

frekvence

Jelikož srdeční frekvence může mít významné výkyvy v průběhu času, je třeba zvážit opakované měření

srdeční frekvence, EKG nebo ambulantní 24hodinové monitorování pro určení klidové srdeční frekvence u

pacientů již léčených ivabradinem, u nichž se uvažuje o titraci dávky. Platí to i pro pacienty s nízkou srdeční

frekvencí, zejména pokud srdeční frekvence klesne pod 50 tepů za minutu, nebo po snížení dávky (viz bod

4.2).

Srdeční arytmie

Ivabradin není účinný v léčbě nebo prevenci srdečních arytmií a pravděpodobně ztrácí svou účinnost, pokud

se objeví tachyarytmie (např. ventrikulární nebo supraventrikulární tachykardie). Přípravek Stovadis proto

není doporučován u pacientů s fibrilací síní nebo jinými srdečními arytmiemi, které zasahují do funkce

sinusového uzlu.

U pacientů léčených ivabradinem je vyšší riziko vzniku fibrilace síní (viz bod 4.8). Fibrilace síní byla

častější u pacientů, kteří souběžně užívali amiodaron nebo silná antiarytmika I. třídy. Doporučuje se

pravidelně klinicky monitorovat pacienty léčené ivabradinem ohledně výskytu fibrilace síní (trvalé nebo

paroxysmální), což má také zahrnovat monitoring EKG, pokud je klinicky indikováno (např. v případě

exacerbace anginy pectoris, palpitací, nepravidelného pulsu).

Pacienti mají být informováni o projevech a příznacích atriální fibrilace mají být poučeni, aby při jejich

výskytu kontaktovali svého lékaře.

Pokud se během léčby objeví fibrilace síní, je třeba pečlivě přehodnotit poměr přínosů a rizik při

pokračování léčby přípravkem Stovadis.

Pacienti s chronickým srdečním selháním s poruchami intraventrikulárního vedení (blokáda levého

Tawarova raménka, blokáda pravého Tawarova raménka) a komorovou dyssynchronií mají být

pečlivě sledováni.

Použití u pacientů s nízkou tepovou frekvencí

Léčba přípravkem Stovadis nesmí být zahajována u pacientů s klidovou tepovou frekvencí před léčbou pod

50 tepů za minutu (viz bod 4.3).

Pokud se během léčby přípravkem Stovadis tepová frekvence v klidu trvale sníží pod 50 tepů za minutu nebo

se u pacienta objeví symptomy vztahující se k bradykardii, jako jsou závratě, únava nebo hypotenze, dávka

musí být titrována směrem dolů za použití jednotlivých složek, aby se zajistilo udržení pacienta na optimální

dávce karvedilolu a ivabradinu, nebo má být léčba ukončena (viz bod 4.2).

Kombinace s blokátory kalciových kanálů

Současné podávání přípravku Stovadis s blokátory kalciového kanálu snižujícími tepovou frekvenci, jako je

verapamil nebo diltiazem, je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Při kombinaci ivabradinu s nitráty a

blokátory kalciového kanálu dihydropyridinového typu, jako je amlodipin, nebyly zjištěny problémy týkající

se bezpečnosti. Dodatečná účinnost ivabradinu v kombinaci s blokátory kalciového kanálu

dihydropyridinového typu nebyla prokázána (viz bod 5.1).

Chronické srdeční selhání

Pro zvážení léčby přípravkem Stovadis musí být srdeční selhání stabilní. Přípravek Stovadis se nedoporučuje

u pacientů se srdečním selháním s funkční klasifikací NYHA IV vzhledem k omezenému množství údajů u

této populace pacientů.

Opatrnosti je zapotřebí při použití přípravku Stovadis v kombinaci s digitalisovými glykosidy, jelikož tyto

přípravky mohou stejně jako karvedilol zpomalit AV vedení (viz bod 4.5).

Cévní mozková příhoda

Použití přípravku Stovadis se nedoporučuje bezprostředně po cévní mozkové příhodě, protože nejsou

k dispozici údaje týkající se ivabradinu za těchto situací.

Vizuální funkce

Ivabradin ovlivňuje retinální funkci. Doposud nebyl zaznamenán toxický účinek dlouhodobé léčby

ivabradinem na retinu (viz bod 5.1). Pokud se objeví jakékoli neočekávané zhoršení vizuálních funkcí, má

být zváženo ukončení léčby. Opatrnosti je zapotřebí u pacientů s retinitis pigmentosa.

Opatření pro použití

Ukončení léčby

Léčba ivabradinem může být v případě potřeby přerušena, nicméně léčba betablokátory nemá být

ukončována náhle, zejména u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Ukončení léčby přípravkem

Stovadis má být ihned následováno podáváním samostatných tablet karvedilolu, čímž se zajistí, že pacient

bude udržován na optimální dávce karvedilolu. Dávkování samotného karvedilolu má být snižováno

postupně, např. snižováním dávky o polovinu každé tři dny. Je-li to nutné, má být současně zahájena

náhradní léčba. Pokud se u pacienta objeví jakékoli příznaky, dávka má být snižována pomaleji.

Renální funkce u městnavého srdečního selhání

Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno během léčby karvedilolem u pacientů s chronickým

srdečním selháním s nízkým arteriálním krevním tlakem (STK < 100 mmHg), ischemickou chorobou srdeční

a difuzním cévním onemocněním, a/nebo se stávající renální insuficiencí.

Pacienti s hypotenzí

Údaje týkající se ivabradinu u pacientů s mírnou až středně závažnou hypotenzí jsou omezené, proto má být

ivabradin u těchto pacientů používán s opatrností. Přípravek Stovadis je kontraindikován u pacientů se

závažnou hypotenzí (systolický arteriální krevní tlak < 90 mmHg, diastolický arteriální krevní tlak < 50

mmHg) (viz bod 4.3).

Fibrilace síní

-

srdeční arytmie

Pokud je u pacientů léčených ivabradinem zahajována farmakologická kardioverze, nebylo prokázáno

riziko (nadměrné) bradykardie při návratu k sinusovému rytmu. Nicméně vzhledem k tomu, že nejsou

k dispozici dostatečné údaje, neurgentní DC-kardioverze by měla být zvažována až za 24 hodin po poslední

dávce přípravku Stovadis.

Použití u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených přípravky prodlužujícími QT

interval

Přípravek Stovadis nemá být používán u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT nebo léčených

přípravky prodlužujícími QT interval (viz bod 4.5). Pokud se taková kombinace jeví jako nezbytná, je

zapotřebí pečlivě sledovat srdeční funkce. Snížení tepové frekvence způsobené ivabradinem může vyvolat

prodloužení intervalu QT, což může způsobit závažné arytmie, zejména Torsade de pointes.

Pacienti s hypertenzí

vyžadující změnu léčby krevního tlaku

Ve studii SHIFT zaznamenalo více pacientů epizody zvýšeného krevního tlaku během léčby ivabradinem

(7,1 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (6,1 %). Tyto epizody se nejčastěji vyskytovaly krátce po

změně léčby krevního tlaku, byly přechodné a neovlivnily účinek léčby ivabradinem. Pokud u pacientů s

chronickým srdečním selháním léčených ivabradinem dochází ke změně léčby, je třeba monitorovat krevní

tlak ve vhodném intervalu.

Pacienti s

onemocněním

diabetes mellitus

Karvedilol může maskovat symptomy a projevy akutní hypoglykemie. U pacientů s onemocněním diabetes

mellitus a srdečním selháním se ve spojitosti s léčbou karvedilolem může příležitostně vyskytnout narušení

kontroly glykemie. Při podávání přípravku Stovadis pacientům s onemocněním diabetes mellitus je zapotřebí

pečlivé sledování formou pravidelného měření glykemie a úpravy antidiabetické léčby, bude-li to nutné (viz

bod 4.5).

Periferní cévní onemocnění

Přípravek Stovadis má být používán s opatrností u pacientů s periferním cévním onemocněním, neboť

betablokátory

mohou

spustit

nebo

zhoršit

symptomy

tohoto

onemocnění.

Totéž

platí

pacienty

s Raynaudovým syndromem, jelikož může dojít k exacerbaci nebo zhoršení symptomů. Přípravek Stovadis je

kontraindikován v případě závažného periferního cévního onemocnění (viz bod 4.3).

Celková anest

e

zie a velké

operace

Betablokátory snižují riziko arytmií během anestezie, ale riziko hypotenze se může zvýšit. Je tudíž zapotřebí

opatrnosti při použití určitých anestetik z důvodu negativních synergických, inotropních účinků karvedilolu a

anestetik (viz bod 4.5).

Tyreotoxikóza/hypertyreóza

Betablokátory, jako je karvedilol, mohou maskovat symptomy hypertyreózy a tyreotoxikózy.

Kontaktní čočky

Pacienti používající kontaktní čočky, kteří jsou léčeni přípravkem Stovadis, mají být poučeni o možnosti

snížené lakrimace způsobené karvedilolem obsaženým v přípravku.

Hypersenzitivita

Přípravek Stovadis má být používán s opatrností u pacientů s anamnézou závažných hypersenzitivních reakcí

a u pacientů podstupujících desenzibilizační léčbu, neboť betablokátory, jako je karvedilol, mohou zvýšit

citlivost k alergenům a závažnost anafylaktických reakcí.

Psoriáza

U pacientů s psoriázou nebo s psoriázou v anamnéze spojenou s terapií betablokátory má být přípravek

Stovadis předepsán až po pečlivém posouzení jeho rizik a přínosů, neboť betablokátory mohou zhoršit kožní

reakce.

Feochromocytom

pacientů

feochromocytomem

nutno

podat

alfablokátor

před

použitím

betablokátoru.

Přestože

karvedilol má jak alfa-, tak beta-blokující farmakologický účinek, neexistují údaje týkající se jeho používání

za těchto podmínek. Proto je při předepisování přípravku Stovadis pacientům, u nichž je podezření na

feochromocytom, nutná opatrnost.

Další opatření

Protože existují jen omezené klinické zkušenosti, karvedilol se nemá podávat pacientům s labilní nebo

sekundární hypertenzí, ortostatickou hypotenzí, akutní myokarditidou, hemodynamicky významnou stenózou

srdečních chlopní nebo výtokového traktu komory, konečným stadiem onemocnění periferních arterií a se

současnou léčbou antagonistou α1-receptoru nebo agonistou α2- receptoru.

Pomocné látky

Tento

léčivý

přípravek

obsahuje

monohydrát

laktózy.

Pacienti

vzácnými

dědičnými

problémy

intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek

neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ve studii interakcí prováděné na zdravých dobrovolnících nebyly zaznamenány žádné interakce mezi

karvedilolem a ivabradinem. Informace, které jsou dostupné ohledně interakcí jednotlivých složek s jinými

přípravky, jsou uvedeny níže.

Ivabradin

metabolizován

pouze

prostřednictvím

CYP3A4

velmi

slabým

inhibitorem

tohoto

cytochromu. Bylo prokázáno, že ivabradin nemá vliv na metabolismus a plazmatické koncentrace dalších

substrátů CYP3A4 (slabé, středně silné a silné inhibitory). Inhibitory a induktory CYP3A4 mohou vést k

interakci s ivabradinem a ovlivňovat jeho metabolismus a farmakokinetiku v klinicky významném rozsahu.

Studie lékových interakcí prokázaly, že inhibitory CYP3A4 zvyšují plazmatické koncentrace ivabradinu,

zatímco induktory je snižují. Zvýšené plazmatické koncentrace ivabradinu mohou být spojeny s rizikem

nadměrné bradykardie (viz bod 4.4).

Karvedilol je substrátem i inhibitorem P-glykoproteinu. Proto je možné, že biologická dostupnost léků, které

jsou transportovány P-glykoproteinem, bude zvýšena při současném podávání karvedilolu. Kromě toho

biologická dostupnost karvedilolu může být ovlivněna induktory nebo inhibitory P-glykoproteinu.

Jak inhibitory, tak induktory izoenzymů CYP2D6 a CYP2C9 mohou ovlivnit systémový a presystémový

metabolismus karvedilolu stereoselektivním způsobem, kdy může dojít ke snížení nebo zvýšení plazmatické

koncentrace R- a S-karvedilolu (viz bod 5.2).

Některé typy interakcí, které byly pozorovány u pacientů nebo zdravých subjektů, jsou uvedeny v následující

tabulce. Tento výčet však není kompletní.

Souběžné použití je kontraindikováno

(viz bod 4.3):

Známé interakce s přípravkem

Složka

Interakce s jiným léčivým přípravkem

Silné inhibitory CYP3A4

(azolová antimykotika

(ketokonazol, itrakonazol),

makrolidová antibiotika

(klarithromycin, erythromycin

per os, josamycin, telithromycin),

inhibitory HIV proteáz

(nelfinavir, ritonavir) a

nefazodon)

Ivabradin

Sou

časné

použití je

kontraindikováno

Farmakokinetická interakce: Současné

používání ivabradinu se silnými inhibitory

CYP3A4 je kontraindikováno. Silné

inhibitory CYP3A4 ketokonazol (200 mg

jednou denně) a josamycin (1 g dvakrát

denně) zvýšily průměrnou plazmatickou

expozici ivabradinu sedmi až osminásobně

(viz bod 4.3).

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Pacienti léčení přípravky inhibujícími

enzymy cytochromu P450 (např. cimetidin,

fluoxetin, verapamil, ketokonazol,

haloperidol, erythromycin) mají být při

současné léčbě karvedilolem pečlivě

sledováni.

Středně silné inhibitory CYP3A4

(diltiazem, verapamil)

Ivabradin

Současné

použití je

kontraindikováno

Farmakokinetická a farmakodynamická

interakce: Specifické studie interakcí u

zdravých dobrovolníků a pacientů ukázaly,

že kombinace ivabradinu s látkami

snižujícími tepovou frekvenci, diltiazemem

nebo verapamilem, vedla ke zvýšené

expozici ivabradinu (2-3násobné zvýšení

AUC) a k dalšímu snížení tepové frekvence o

5 tepů za minutu (viz bod 4.3).

Karvedilol

Sou

časné podávání

s

opatrností

Izolované případy poruch vedení (vzácně

s hemodynamickými účinky) byly

pozorovány v případě, že byl karvedilol

podáván s diltiazemem, verapamilem.

Podobně jako u jiných betablokátorů, pokud

má být karvedilol perorálně podáván

současně s blokátory kalciových kanálů

verapamilového nebo diltiazemového typu,

doporučuje se monitorování EKG a krevního

tlaku, jelikož současné podávání karvedilolu

s těmito látkami může zvýšit riziko poruch

AV vedení.

Nedoporučené současné podávání

(viz bod 4.4):

Známé interakce s přípravkem

Složka

Interakce s jiným léčivým přípravkem

Přípravky prodlužující QT

interval

Kardiovaskulární přípravky

prodlužující QT interval (např.

chinidin, disopyramid, bepridil,

sotalol, ibutilid, amiodaron).

Nekardiovaskulární přípravky

prodlužující QT interval (např.

pimozid, ziprasidon, sertindol,

meflochin, halofantrin,

pentamidin, cisaprid,

intravenózní erythromycin).

Ivabradin

Současné

podávání

se

nedoporučuje

Současnému podávání kardiovaskulárních a

nekardiovaskulárních léčivých přípravků

prodlužujících QT interval a ivabradinu je

třeba se vyhnout, protože prodloužení QT

intervalu může být znovu vyvoláno

snížením tepové frekvence. Pokud se taková

kombinace jeví jako nezbytná, je zapotřebí

pečlivé sledování srdeční funkce (viz bod

4.4).

Karvedilol

Současné podávání

s amiodaronem

s

opatrností

U pacientů se srdečním selháním amiodaron

snižuje clearance S-karvedilolu,

nejpravděpodobněji v důsledku inhibice

CYP2C9. Průměrná plazmatická koncetrace

R-karvedilolu zůstává nezměněna.

V důsledku toho existuje potenciální riziko

Známé interakce s přípravkem

Složka

Interakce s jiným léčivým přípravkem

zvýšení beta-blokády v důsledku zvýšení

plazmatické koncentrace S-karvedilolu.

Izolované případy poruch vedení (vzácně

s hemodynamickým účinkem) byly

pozorovány, pokud byl karvedilol podáván

spolu s amiodaronem. Současné podávání

karvedilolu a amiodaronu (perorální) musí

být pečlivě monitorováno, neboť krátce po

zahájení léčby betablokátory (jako je

karvedilol) s amiodaronem byla hlášena

bradykardie, srdeční zástava a komorová

fibrilace.

Intravenózní antiarytmika (jiná

než verapamil, diltiazem)

Karvedilol

Současné podávání

se

nedoporučuje

Existuje riziko srdečního selhání v případě

současného intravenózního podávání

antiarytmik třídy Ia nebo Ic společně

s karvedilolem. Současné podávání

betablokátorů s tímto typem látek má být

pečlivě monitorováno.

Grapefruitová šťáva

Ivabradin

Současné podávání

se

nedoporučuje

Expozice ivabradinu byla dvojnásobně

zvýšena po současném podání s

grapefruitovou šťávou. Proto je třeba se

vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy.

Současné podávání

s

opatrností

:

Známé interakce s přípravkem

Složka

Interakce s jiným léčivým přípravkem

Středně silné inhibitory CYP3A4

(jiné než diltiazem, verapamil)

např. flukonazol

Ivabradin

Současné podávání

s

opatrností

Současné podávání ivabradinu s jinými

středně silnými inhibitory CYP3A4 i (např.

flukonazol) lze zvážit v úvodní dávce

2,5 mg dvakrát denně a je-li klidová tepová

frekvence nad 70 tepů za minutu, za

monitorování tepové frekvence.

Induktory enzmyů cytochromu

P450

Ivabradin

Současné podávání

s

opatrností

Induktory CYP3A4: Induktory CYP3A4

(např. rifampicin, barbituráty, fenytoin,

Hypericum perforatum [třezalka

tečkovaná]) mohou snížit expozici a aktivitu

ivabradinu. Současné použití léčiv

indukujících CYP3A4 může vyžadovat

úpravu dávky ivabradinu. Bylo prokázáno,

že kombinace ivabradinu 10 mg dvakrát

denně s třezalkou tečkovanou snižuje AUC

ivabradinu o polovinu. Používání třezalky

tečkované má být během léčby ivabradinem

omezeno.

Karvedilol

Současné podávání

s

rifampicinem s

opatrností

Ve studii na 12 zdravých dobrovolnících,

kterým byl podáván rifampicin

s karvedilolem, došlo ke snížení

plazmatických koncentrací karvedilolu asi o

70 %, nejpravděpodobněji v důsledku

indukce P-glykoproteinu. To vedlo ke

snížení střevní absorpce karvedilolu a

antihypertenzivního účinku.

Cimetidin

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Cimetidin zvýšil AUC karvedilolu asi o 30

%, ale nezpůsobil změnu C

. Opatrnost

může být nutná u pacientů užívajících

inhibitory oxidázy smíšené funkce, např.

Známé interakce s přípravkem

Složka

Interakce s jiným léčivým přípravkem

cimetidinu, neboť sérové hladiny

karvedilolu mohou být zvýšeny. Nicméně

vzhledem k relativně malému účinku

cimetidinu na lékové hladiny karvedilolu je

pravděpodobnost jakékoli klinicky

významné interakce minimální.

Fluoxetin

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

V randomizované, zkřížené studii u 10

pacientů se srdečním selháním vedlo

současné podávání karvedilolu s

fluoxetinem, silným inhibitorem CYP2D6,

ke stereo-selektivní inhibici metabolismu

karvedilolu se 77% zvýšením průměrné

AUC R(+) enanciomeru. Nebyly však

zaznamenány žádné rozdíly mezi

terapeutickými skupinami v nežádoucích

příhodách, arteriálním krevním tlaku nebo

tepové frekvenci.

Srdeční glykosidy (digoxin,

digitoxin)

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Koncentrace digoxinu a digitoxinu jsou

zvýšeny při současném podávání digoxinu a

karvedilolu. Digoxin, digitoxin a karvedilol

prodlužují dobu AV vedení, proto se

doporučuje zvýšené monitorování hladin

digoxinu při zahájení léčby, úpravě dávky

nebo ukončení léčby přípravkem Stovadis.

Cyklosporin

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Dvě studie u pacientů po transplantaci

ledvin a srdce užívajících perorální

cyklosporin ukázaly zvýšení plazmatické

koncentrace cyklosporinu po nasazení

karvedilolu. Karvedilol zřejmě zvyšuje

absorpci perorálně podávaného

cyklosporinu inhibicí aktivity P-

glykoproteinu ve střevě. K zachování

terapeutických hladin bylo asi u 30 %

pacientů nutné snížit dávky cyklosporinu,

někteří pacienti však nevyžadovali úpravu

dávky. Průměrně se dávka u těchto pacientů

snížila asi o 20 %. Vzhledem ke značné

individuální variabilitě dávky u těchto

pacientů se doporučuje, aby byly po

zahájení léčby přípravkem Stovadis pečlivě

sledovány koncentrace cyklosporinu a aby

dávka cyklosporinu byla adekvátně

upravena. Při intravenózním podání

cyklosporinu se neočekává žádná interakce

s karvedilolem.

Insulin nebo perorální

antidiabetika

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Léky s beta-blokujícím účinkem mohou

zvýšit hypoglykemické účinky insulinu a

perorálních antidiabetik. Symptomy

hypoglykemie (zejména tachykardie a

palpitace) mohou být maskovány nebo

oslabeny. Proto je u pacientů užívajících

insulin nebo perorální antidiabetika

zapotřebí pečlivě monitorovat krevní

hladiny glukózy.

Látky tlumící katecholaminy

Karvedilol

Současné podávání

s

Pacienti užívající betablokátor (např.

karvedilol) a léčivé přípravky tlumící

Známé interakce s přípravkem

Složka

Interakce s jiným léčivým přípravkem

opatrností

katecholaminy (např. reserpin, guanetidin,

methyldopu, guanfacin a inhibitory

monoaminooxidázy (kromě inhibitorů

MAO-B)) mají být pečlivě sledováni na

příznaky hypotenze a/nebo závažné

bradykardie.

Klonidin

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Současné podávání klonidinu s

betablokátory (jako je karvedilol) může

zesílit účinky na snížení krevní tlaku a

tepové frekvence. Pokud má být současná

léčba betablokátory a klonidinem ukončena,

betablokátor má být vysazen jako první.

Terapie klonidinem může být ukončena za

několik dnů poté za postupného snižování

dávky.

Dihydropyridin

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Současné podávání dihydropyridinů a

karvedilolu má být pečlivě monitorováno,

neboť v těchto případech bylo hlášeno

srdeční selhání a závažná hypotenze.

Anestetika

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Během anestezie se doporučuje pečlivé

monitorování vitálních ukazatelů vzhledem

k synergistickým, negativním, inotropním a

hypotenzním účinkům karvedilolu a

anestetik.

Beta-agonistická

bronchodilatancia

Karvedilol

Současné podávání

s

opatrností

Nekardioselektivní betablokátory

antagonizují bronchodilatační účinky

agonistů beta-receptorů. Tito pacienti musí

být pečlivě sledováni.

Draslík-šetřící diuretika

(thiazidová diuretika a kličková

diuretika)

Ivabradin

Současné podávání

s

opatrností

Hypokalemie může zvýšit riziko arytmie.

Protože ivabradin může vyvolat

bradykardii, výsledná kombinace

hypokalemie a bradykardie je

predisponujícím faktorem vzniku závažných

arytmií, zejména u pacientů se syndromem

dlouhého QT, bez ohledu na to, jestli je

vrozený nebo lékem vyvolaný.

Sou

časné

použití

má být zváženo

(v souvislosti s karvedilolem):

Známé interakce s přípravkem

Interakce s jiným léčivým přípravkem

Antihypertenziva

Stejně jako jiné látky s beta-blokujícím účinkem,

karvedilol může zesílit účinek jiných současně

používaných léků s antihypertenzním účinkem

(např. antagonistů alfa1-receptorů) nebo léků, které

mají hypotenzi jako součást profilu nežádoucích

účinků.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID)

Současné podávání NSAID a betablokátorů může

vést ke zvýšení krevního tlaku a snížení schopnosti

kontrolovat krevní tlak. Antihypertenzní účinek

karvedilolu se snižuje v důsledku retence vody a

sodíku.

Estrogeny a kortikosteroidy

Antihypertenzní účinek karvedilolu může být

snížen kvůli retenci vody a sodíku u pacientů se

stabilizovaným krevním tlakem, kteří jsou navíc

léčeni estrogeny nebo kortikosteroidy.

Nitráty

Nitráty zvyšují hypotenzní účinek.

Známé interakce s přípravkem

Interakce s jiným léčivým přípravkem

Sympatomimetika s alfa-mimetickým a beta-

mimetickým účinkem

Sympatomimetika s alfa-mimetickými a beta-

mimetickými účinky zvyšují riziko hypotenze a

nadměrné bradykardie.

Ergotamin

Zvýšení vasokonstrikce.

Látky blokující neuromuskulární činnosti

Zvýšení neuromuskulární blokády.

Betablokátory ve formě očních kapek

Současné použití karvedilolu s jinými betablokátory

ve formě očních kapek může vyvolat zvýšení

nežádoucích účinků, neboť betablokátory

představují významné riziko nadměrné bradykardie.

Barbituráty

Současné podávání karvedilolu s barbituráty může

snížit účinnost karvedilolu v důsledku indukce

enzymů.

Specifické

studie

lékových

interakcí

neprokázaly

klinicky

významné

účinky

následujících

léčivých

přípravků na farmakokinetiku a farmakodynamiku ivabradinu: inhibitory protonové pumpy (omeprazol,

lansoprazol),

sildenafil,

inhibitory

reduktázy

(simvastatin),

blokátory

kalciového

kanálu

dihydropyridinového typu (amlodipin, lacidipin), digoxin a warfarin. Navíc nebyl pozorován klinicky

významný efekt ivabradinu na farmakokinetiku simvastatinu, amlodipinu, lacidipinu, na farmakokinetiku a

farmakodynamiku digoxinu, warfarinu ani na farmakodynamiku kyseliny acetylsalicylové.

pivotních

klinických

studiích

III.

fáze

byly

následující

léčivé

přípravky

rutinně

kombinovány

ivabradinem, aniž by byla ovlivněna bezpečnost: inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, antagonisté

angiotensinu II, betablokátory, diuretika, antagonisté aldosteronu, krátkodobě a dlouhodobě působící nitráty,

inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy, perorální antidiabetika, kyselina

acetylsalicylová a ostatní antiagregancia.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají během léčby používat vhodnou antikoncepci (viz bod 4.3).

Těhotenství

Na základě dostupných údajů týkajících se jednotlivých složek je přípravek Stovadis v těhotenství

kontraindikován (viz bod 4.3).

Nejsou k dispozici dostatečné údaje ohledně použití karvedilolu u těhotných žen. Experimentální studie na

zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při použití u lidí není známo.

Betablokátory snižují prokrvení placenty, což může způsobit intrauterinní úmrtí plodu, potrat a předčasný

porod. Kromě toho může být plod a novorozenec ovlivněn nežádoucími účinky (zejména hypoglykemie a

bradykardie, hypotenze, dýchací obtíže a hypotermie). Může se zvýšit riziko srdečních a plicních komplikací

u novorozence v období po porodu.

Údaje o podávání ivabradinu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou omezené.

Studie na zvířatech s ivabradinem prokázaly reprodukční toxicitu. Tyto studie prokázaly embryotoxické a

teratogenní účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

Kojení

Přípravek Stovadis je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Studie na zvířatech ukazují, že se karvedilol nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Není

známo, jestli se karvedilol vylučuje do lidského mateřského mléka.

Studie na zvířatech ukazují, že se ivabradin vylučuje do mateřského mléka. Ženy, které potřebují léčbu

ivabradinem, mají ukončit kojení a zvolit jiný způsob výživy dítěte.

Fertilita

Klinické údaje týkající se fertility při použití přípravku Stovadis nejsou dostupné.

Studie s karvedilolem prokázaly narušení fertility u dospělých samic potkanů. Studie

na potkanech s

ivabradinem neprokázaly žádné účinky na fertilitu u samců ani samic (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě dostupných údajů týkajících se jednotlivých složek může přípravek Stovadis ovlivnit schopnost

řídit a obsluhovat stroje.

Vzhledem k variabilitě individuálních reakcí na karvedilol (jako je závrať, únava nebo snížení koncentrace)

může být schopnost řídit nebo obsluhovat stroje narušena. To zejména platí pro začátek léčby, při zvyšování

dávky, při přechodu na nový přípravek nebo při souběžném užívání s alkoholem.

Ivabradin může ovlivnit schopnost pacienta řídit. Pacienty je třeba upozornit, že ivabradin může vyvolat

přechodné světelné jevy (zejména fosfény). Tyto světelné jevy se mohou vyskytnout v situacích, kdy dochází

k náhlým změnám intenzity světla, zejména při řízení v noci. Ivabradin nemá vliv na schopnost obsluhovat

stroje. Nicméně v postmarketingové praxi byly hlášeny případy zhoršení schopnosti řídit následkem

zrakových příznaků.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

U karvedilolu frekvence nežádoucích účinků není závislá na dávce, s výjimkou závrati, zrakových poruch a

bradykardie.

U ivabradinu jsou nejčastější nežádoucí účinky, kterými jsou světelné jevy (fosfény) a bradykardie, závislé

na dávce a souvisí s farmakologickým účinkem léčivého přípravku.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Během léčby karvedilolem a ivabradinem podávanými samostatně byly zaznamenány následující nežádoucí

účinky, které jsou uváděny dle klasifikace MedDRA a řazeny podle následující frekvence:

Velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1

000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA

Třídy orgánových

systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Karvedilol

Ivabradin

Infekce a infestace

Bronchitida

Časté

Pneumonie

Časté

Infekce horních cest dýchacích

Časté

Infekce močových cest

Časté

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Anemie

Časté

Eosinofilie

Méně časté

Trombocytopenie

Vzácné

Leukopenie

Velmi vzácné

Poruchy imunitního

systému

Alergické reakce (hypersenzitivita)

Velmi vzácné

Poruchy

metabolismu a

výživy

Hypercholesterolemie

Časté

Zhoršení kontroly glykemie (hyperglykemie

nebo hypoglykemie) u pacientů s již

existujícím diabetem

Časté

Diabetes mellitus

Časté

Hyperurikemie

Méně časté

MedDRA

Třídy orgánových

systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Psychiatric

poruchy

Depresivní nálada, deprese

Časté

Poruchy spánku, noční můry

Méně časté

Zmatenost

Méně časté

Poruchy nervového

systému

Bolest hlavy

Velmi časté

Časté

Závratě

Velmi časté

Časté

Synkopa

Méně časté

Méně časté

Presynkopa

Méně časté

Parestesie

Méně časté

Světelné jevy (fosfény)

Velmi časté

Porucha zraku

Časté

Méně časté

Podráždění oka

Časté

Rozmazané vidění

Časté

Snížená tvorba slz

Časté

Diplopie

Méně časté

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo

Méně časté

Srdeční poruchy

Srdeční selhání

Velmi časté

Bradykardie

Časté

Časté

Plicní edém

Časté

Edém (včetně generalizovaného a

periferního edému a otoku oblasti genitálií a

nohou, hypervolemie a retence tekutin)

Časté

AV blokáda 1. stupně (prodloužený PQ

interval na EKG)

Časté

Komorové extrasystoly

Časté

Fibrilace síní

Časté

Angina pectoris

Méně časté

Palpitace

Méně časté

Supraventrikulární extrasystoly

Méně časté

AV blokáda

Méně časté

AV blokáda 2. stupně

Velmi vzácné

AV blokáda 3. stupně

Velmi vzácné

Sick sinus syndrom

Velmi vzácné

Cévní poruchy

Hypotenze

Velmi časté

Méně časté

(možná

v souvislosti s

bradykardií)

Posturální hypotenze

Časté

Poruchy periferního oběhu (chladné

končetiny, PVD, exacerbace intermitentní

klaudikace a Raynaudův syndrom)

Časté

Nekontrolovaný krevní tlak

Časté

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Dyspnoe

Časté

Méně časté

Astma u predisponovaných pacientů

Časté

Nazální kongesce

Vzácné

Sípot

Vzácné

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea

Časté

Méně časté

Průjem

Časté

Méně časté

Bolest břicha

Časté

Méně časté*

Zvracení

Časté

Dyspepsie

Časté

Zácpa

Méně časté

Méně časté

Sucho v ústech

Vzácné

Poruchy kůže a

Kožní reakce (jako např. alergický exantém,

Méně časté

MedDRA

Třídy orgánových

systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

podkožní tkáně

dermatitida, kopřivka, pruritus a zvýšené

pocení)

Reakce připomínající lichen planus, psoriáza

nebo exantém připomínající psoriázu

(vyskytující se po několika týdnech až

letech od zahájení léčby). Stávající léze se

mohou zhoršit.

Méně časté

Alopecie

Méně časté

Angioedém

Méně časté

Vyrážka

Méně časté

Erytém

Vzácné

Pruritus

Vzácné

Kopřivka

Vzácné

Závažné kožní reakce (např. erythema

multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom,

toxická epidermální nekrolýza)

Velmi vzácné

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Bolest končetin

Časté

Časté

Svalové spazmy

Méně časté

Poruchy ledvin a

močových cest

Renální selhání a abnormální renální funkce

u pacientů s difuzním cévním onemocněním

a/nebo primární renální insuficiencí

Časté

Poruchy mikce

Časté

Močová inkontinence u žen

Velmi vzácné

Celkové

poruchy a

reakce v

místě

aplikace

Astenie, únava

Velmi časté

Méně časté

Bolest

Časté

Malátnost (možná související s bradykardií)

Vzácné

Vyšetření

Zvýšení tělesné hmotnosti

Časté

Zvýšená hladina kreatininu v krvi

Méně časté

Prodloužení QT intervalu na EKG

Méně časté

Zvýšená hladina transamináz ALT, AST a

Velmi vzácné

Poruchy

reprodukčního

systému a prsou

Impotence, erektilní dysfunkce

Méně časté

* Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních hlášení

Popis vybraných nežádoucích účinků

Karvedilol

Závratě, synkopy, bolest hlavy a slabost jsou obvykle mírné a pravděpodobně se objeví na počátku léčby.

Srdeční selhání je často hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených placebem i karvedilolem (14,5

% a 15,4 %, u pacientů s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu).

Reverzibilní zhoršení renální funkce bylo pozorováno při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým

srdečním

selháním

nízkým

krevním

tlakem,

ischemickou

chorobou

srdeční

difúzním

cévním

onemocněním a/nebo sníženou funkcí ledvin (viz bod 4.4.).

Díky působení neselektivních betablokátorů je také možné, že se projeví skrytý diabetes, zatímco manifestní

diabetes a regulace glukózy v krvi se mohou zhoršit. Během léčby karvedilolem může též dojít k mírnému

narušení glukózové rovnováhy, nestává se to však často.

Karvedilol může způsobit močovou inkontinenci u žen. Tento problém ustoupí po ukončení léčby.

Ivabradin

Světelné jevy (fosfény) byly pozorovány u 14,5 % pacientů, popsané jako přechodné zvýšení jasu na

omezené ploše zrakového pole. Obvykle jsou spouštěny náhlou změnou intenzity světla. Fosfény mohou také

být

popsány jako

kruh

stínu

kolem

osvětleného

bodu

(halo), rozložení

obrazu

(stroboskopické

nebo

kaleidoskopické efekty), barevné záblesky nebo mnohočetný obraz (retinální perzistence). Fosfény se

obvykle objevují během prvních dvou měsíců léčby, poté se mohou vyskytnout opakovaně. Fosfény byly

obecně hlášeny jako mírně až středně intenzivní. Všechny fosfény vymizely během léčby nebo po jejím

ukončení, většina z nich (77,5 %) vymizela během léčby. Méně než 1 % pacientů změnilo své každodenní

návyky nebo přerušilo léčbu v důsledku výskytu fosfénů.

Bradykardie byla hlášena u 3,3 % pacientů zejména během prvních 2 až 3 měsíců od zahájení léčby. 0,5 %

pacientů mělo závažnou bradykardii nižší nebo rovno 40 tepů za minutu.

Ve studii SIGNIFY byla pozorována fibrilace síní u 5,3 % pacientů užívajících ivabradin v porovnání s 3,8

% ve skupině užívající placebo. V souhrnné analýze všech dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických

studií fáze II/III v délce trvání nejméně 3 měsíců, které zahrnuly více než 40000 pacientů, byl výskyt

fibrilace síní 4,86 % u pacientů léčených ivabradinem v porovnání s 4,08 % v kontrolní skupině, což

odpovídá poměru rizik 1,26; 95% CI [1,15-1,39].

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat

ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili

podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici údaje o předávkování přípravkem Stovadis u lidí.

Symptomy

Související s karvedilolem

Předávkování může způsobit závažnou hypotenzi, bradykardii, srdeční selhání, kardiogenní šok a zástavu

srdce. Mohou se rovněž vyskytnout respirační problémy, bronchospasmus, zvracení, útlum vědomí a

generalizované záchvaty křečí.

Související s ivabradinem

Předávkování může vést k závažné a dlouhotrvající bradykardii (viz bod 4.8).

Léčba

Kromě všeobecných opatření mají být monitorovány a případně korigovány vitální funkce, v případě potřeby

na jednotce intenzivní péče. Do 4 hodin po požití je možné absorpci karvedilolu v gastrointestinálním traktu

snížit výplachem žaludku, aktivním uhlím a vyvoláním zvracení.

Pacienti

mají

být

umístěni

polohy

vleže.

případě

závažné

bradykardie,

která

být

léčena

symptomaticky

specializovaném

pracovišti,

možno

podat

atropin

dávce

intravenózně (i.v.) a/nebo glukagon 1 až 10 mg i.v. (v případě potřeby následovaný pomalou i.v. infuzí

v dávce 2 až 5 mg/hod). Na podporu ventrikulární funkce je doporučeno intravenózně podat glukagon nebo

sympatomimetika (např. dobutamin, isoprenalin, orciprenalin a adrenalin, dle tělesné hmotnosti a účinku). V

případě bradykardie se špatnou hemodynamickou tolerancí je možno zvážit symptomatickou léčbu zahrnující

intravenózní beta-stimulující léčivé přípravky, jako je isoprenalin, a v případě potřeby je možno nasadit

kardiostimulátor. Nadměrná hypotenze může být léčena podáním intravenózních tekutin.

Je-li zapotřebí pozitivní inotropní účinek, je možno zvážit podání inhibitorů fosfodiesterázy, např. milrinonu.

V případě bradykardie rezistentní vůči léčbě může být nutné zavedení kardiostimulátoru. Pokud v profilu

intoxikace dominuje periferní vasodilatace, má být podán norfenefrin nebo noradrenalin s kontinuálním

monitorováním oběhu, v dávce 5 nebo 10 mikrogramů i.v., opakované dle odpovědi arteriálního krevního

tlaku, nebo 5 mikrogramů za minutu infuzí titrované dle arteriálního krevního tlaku.

Při bronchospasmu mají být podána β-sympatomimetika (jako aerosol nebo intravenózně) nebo je možno

intravenózně podat aminofylin pomalou injekcí nebo infuzí.

V případě křečí se doporučuje pomalá intravenózní injekce diazepamu nebo klonazepamu.

V případě závažného předávkování se symptomy šoku musí podpůrná léčba pokračovat dostatečně dlouhou

dobu,

neboť

očekávat

prodloužení

eliminačního

poločasu

redistribuce

karvedilolu

z hlubších

kompartmentů. Podpůrná léčba má proto pokračovat až do stabilizace stavu pacienta. Délka léčby závisí na

závažnosti předávkování.

Karvedilol nelze eliminovat dialýzou, neboť léčivá látka není dialyzovatelná, zřejmě z důvodu vysoké vazby

na proteiny krevní plazmy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina

: betablokátory, jiné kombinace, ATC

kód

: C07FX06

Karvedilol

Mechanismus účinku

Karvedilol je vazodilatační neselektivní betablokátor, který snižuje periferní cévní odpor selektivní blokádou

alfa1-receptoru a potlačuje renin-angiotensinový systém prostřednictvím neselektivní betablokády.

Plazmatická aktivita reninu se snižuje a retence tekutin se vyskytuje vzácně.

Karvedilol

nemá

žádnou

vlastní

sympatomimetickou

aktivitu

(ISA).

Podobně

jako

propranolol

membráno-stabilizační vlastnosti.

Karvedilol je racemátem dvou stereoizomerů. Na živočišných modelech bylo zjištěno, že oba enanciomery

mají alfa-adrenergní blokující účinek. Neselektivní blokáda beta1- a beta2-adrenoceptoru se přičítá hlavně

S(-)enanciomeru.

Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly prokázány v živočišných studiích in vitro a in vivo

a na řadě typů lidských buněk in vitro.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojeno se současným zvýšením periferní rezistence tak,

jak bylo pozorováno u čistých betablokátorů. Tepová frekvence je mírně snížena. Tepový objem zůstává

nezměněn. Průtok krve ledvinami a renální funkce zůstávají normální stejně jako periferní průtok krve, a

proto jsou jen vzácně pozorovány studené končetiny, často vídané u betablokátorů. U hypertenzních pacientů

karvedilol zvyšuje koncentraci norepinefrinu v plazmě.

Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris byl u karvedilolu pozorován antiischemický účinek a

schopnost zmírňovat bolest. Hemodynamické studie prokázaly, že karvedilol snižuje ventrikulární preload a

afterload.

U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo městnavým srdečním selháním má karvedilol příznivý účinek na

hemodynamiku

ejekční

frakci

rozměry

levé

komory.

Karvedilol

snižuje

mortalitu

potřebu

kardiovaskulární hospitalizace u pacientů se srdečním selháním.

Karvedilol nemá negativní účinek na profil sérových lipidů ani elektrolyty. Poměr lipoproteinů vysoké

hustoty a nízké hustoty zůstává normální.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinické

studie

ukázaly,

rovnováha

mezi

vasodilatačním

beta-blokujícím

účinkem

karvedilolu

způsobuje následující hemodynamické a metabolické účinky:

U pacientů s hypertenzí není pokles krevního tlaku doprovázen zvýšením celkového periferního

odporu.

Tepová frekvence zůstává nezměněna nebo se může mírně snížit.

Renální cirkulace a glomerulární filtrace se nemění.

Karvedilol udržuje periferní oběh na takové úrovni, že končetiny chladnou pouze ve výjimečných

případech.

Udržuje se normální poměr mezi HDL a LDL.

Sérové elektrolyty se nemění.

Karvedilol nestimuluje renin-angiotensinový systém, plazmatická hladina reninu se ve skutečnosti

snižuje. Retence vody je pozorována vzácně.

U pacientů se srdečním selháním karvedilol prokázal příznivé účinky na hemodynamiku a na zlepšení

velikosti a ejekční frakce levé komory. U pacientů s ischemickým srdečním onemocněním karvedilol

prokázal

antiischemické

antianginózní

vlastnosti.

Karvedilol

snižuje

ventrikulární

preload

afterload.

V rozsáhlé

multicentrické,

dvojitě

zaslepené,

placebem

kontrolované

studii,

sledující

mortalitu,

(COPERNICUS) bylo 2289 pacientů se závažným ischemickým nebo neischemickým chronickým stabilním

srdečním selháním na standardní terapii randomizováno buď k léčbě karvedilolem (1156 pacientů) nebo

placebem (1133 pacientů). Pacienti měli systolickou dysfunkci levé komory s průměrnou ejekční frakcí nižší

než 20 %. Celková mortalita se snížila z 35 % - 19,7 % v placebo skupině - na 12,8 % ve skupině s

karvedilolem (Coxovo proporcionální riziko, P=0,00013). Přínosný účinek karvedilolu na mortalitu byl

stejný ve všech hodnocených podskupinách. Výskyt náhlé smrti se snížil o 41 % ve skupině s karvedilolem

(4,2 % versus 7,8 %). Kombinované sekundární hodnocené ukazatele zahrnující mortalitu nebo hospitalizaci

z důvodu srdečního selhání, mortalitu nebo kardiovaskulární hospitalizaci a mortalitu nebo hospitalizaci

z jakékoli příčiny se všechny signifikantně

zlepšily

skupině

karvedilolem

v porovnání s placebo

skupinou (snížení 31 %, 27 % a 24 % v uvedeném pořadí, P=0,00004). Výskyt závažných sekundárních

účinků ve studii byl nižší ve skupině s karvedilolem (39 % versus 45,4 %). Na začátku léčby byla incidence

zhoršeného srdečního selhání podobná v obou skupinách. Během studie byla incidence zhoršeného srdečního

selhání nižší ve skupině s karvedilolem (14,5 % versus 21,1 %).

Ivabradin

Mechanismus účinku

Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a

specifické inhibice kardiálního pacemakerového I

proudu, který kontroluje spontánní diastolickou

depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na sinusový

uzel bez účinku na intra-atriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo

na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.

Ivabradin může ovlivňovat také retinální I

proud, který je velmi podobný kardiálnímu I

proudu.

Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné

světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla),

způsobuje částečná inhibice I

ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně zaznamenat.

Světelné jevy (fosfény) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené ploše zrakového pole (viz bod

4.8).

Farmakodynamické účinky

Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence

závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje

tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika závažné bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod

4.8). V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů za minutu

v klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem.

Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo

ventrikulární repolarizaci:

­

v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního nebo

intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;

­

u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %)

ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě zaslepených

randomizovaných studiích (tři versus placebo, jedna versus atenolol a jedna versus amlodipin). Tyto studie

zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů užívalo

ivabradin.

Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech léčby.

Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg dvakrát denně byl

potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem: celková doba zátěže v době

nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se

zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3měsíčním období povinné titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V

této studii byl antianginózní a antiischemický přínos ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších.

Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková

doba zátěže, doba do limitní anginy pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm

deprese ST úseku) a byla spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací

režim ivabradinu dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.

V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k atenololu 50

mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu (ETT) hodnoceného v době

minimálního („trough“) účinku (12 hodin po perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii u 725 pacientů ivabradin přidaný k amlodipinu

neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním podání), zatímco

účinnost navíc byla prokázána v době maximálního účinku léku (za 3 - 4 hodiny po perorálním podání).

V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k amlodipinu 5

mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po

perorálním podání ivabradinu) během 6týdenní léčby statisticky signifikantní aditivní účinnost (OR = 1,3,

95% CI (1,0-1,7); p = 0,012) na odpověď na léčbu (definovanou jako pokles o nejméně 3 záchvaty anginy

pectoris za týden a/nebo prodloužení doby do poklesu úseku ST o 1 mm nejméně o 60 sekund během

zátěžového testu). Ivabradin neprokázal aditivní účinnost na sekundární cílové parametry zátěžového testu v

době nejnižšího účinku léku, nicméně aditivní účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 -

4 hodiny po perorálním podání ivabradinu).

Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby. Neprojevila se

farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound fenomén po náhlém

přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny se snížením tepové

frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením produktu tep-tlak (tepová frekvence x

systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní tlak a periferní cévní odpor byly minimální

a nebyly klinicky významné.

Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok

(n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukózy nebo lipidů.

Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů (n = 457) s

podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace.

Rozsáhlá studie BEAUTIFUL byla provedena u 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a

poruchou funkce levé komory (LVEF<40 %), s hodnocenou léčbou podávanou jako přídavek k optimální

základní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo betablokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný

hodnocený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního infarktu

myokardu nebo hospitalizace z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie neprokázala rozdíl

v poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající

placebo (relativní riziko ivabradin:placebo 1,00; p=0,945).

V následné analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci (n=1507)

nebyl identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z

důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %,

p=0,05). U této podskupiny ukázala následná analýza u pacientů léčených karvedilolem na začátku studie (n

= 254) podobné výsledky (ivabradin 8,4 % versus placebo 17,9 %, HR: 0,40; 95% CI [0,19;0,83]).

Rozsáhlé studie SIGNIFY se zúčastnilo 19102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez klinického

srdečního selhání (LVEF > 40 %), s hodnocenou léčbou podávanou jako přídavek k optimální standardní

terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené dávkování (úvodní dávka

7,5 mg 2x denně (5 mg 2x denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na 10 mg 2x denně). Hlavním

kritériem účinnosti byl kombinovaný ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo nefatální

infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění primárního sledovaného ukazatele ve skupině

užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající placebo (relativní riziko ivabradin/placebo 1,08; p =

0,197). Bradykardie byla zaznamenána u 17,9 % pacientů ve skupině užívající ivabradin (2,1 % ve skupině

užívající placebo). Verapamil, diltiazem nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 %

pacientů.

V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na

začátku

studie

12049)

bylo

pozorováno

malé,

statisticky

signifikantní

zvýšení

primárního

kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % versus 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo 1,18; p =

0,018), nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS (n = 14286),

(relativní riziko ivabradin/placebo 1,11; p = 0,110).

Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem

kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním (

týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF

35%) a klidovou srdeční

frekvencí

70 tepů/min.

Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů (89 %), inhibitorů ACE a/nebo antagonistů

angiotensinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené ivabradinem

užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,9 měsíců. Léčba

ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze vstupní hodnoty 80

tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl 10,8 tepů/min po 28 dnech,

9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.

Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního složeného

cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání

(poměr rizika: 0,82; 95%CI [0,75;0,90] – p<0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce po zahájení léčby.

Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru účinnosti se odvíjí zejména

od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu zhoršení srdečního selhání

(absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 1,1

Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové parametry

účinnosti

Ivabradin

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Poměr rizika

[95%CI]

Hodnota

Primární složený cílový parametr

účinnosti

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

<0,0001

Složky složeného cílového

parametru účinnosti:

- KV úmrtí

- Hospitalizace z důvodu

zhoršení srdečního selhání

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

0,128

<0,0001

Další sekundární cílové

parametry účinnosti:

- Mortalita ze všech příčin

- Úmrtí z důvodu srdečního

selhání

- Hospitalizace z jakékoli příčiny

- Hospitalizace z KV příčiny

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58; 0,94]

0,89 [0,82; 0,96]

0,85 [0,78; 0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví, třídu

NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či hypertenze.

Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %) pacientů

léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími placebo (p=0,001).

V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n=4150) bylo zaznamenáno větší snížení

primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76; 95%CI [0,68;0,85] –

p<0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně celkové mortality (poměr rizika: 0,83;

95%CI [0,72;0,96] – p=0,0109) a KV mortality (poměr rizika: 0,83; 95%CI [0,71;0,97] – p=0,0166). V této

podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové populaci.

Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé skupině pacientů

užívající betablokátory (poměr rizika: 0,85; 95%CI [0,76;0,94]). V podskupině pacientů se srdeční frekvencí

≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou betablokátorů nebyl zaznamenán statisticky významný účinek na

primární složený cílový parametr účinnosti (poměr rizika: 0,97; 95%CI [0,74;1,28]) a další sekundární

hodnocené parametry včetně hospitalizace z důvodu zhoršeného srdečního selhání (poměr rizika: 0,79;

95%CI [0,56;1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizika: 0,69; 95%CI [0,31;1,53]).

V podskupině pacientů užívajících karvedilol na začátku studie (n=2596) bylo pozorováno signifikantní

snížení relativního rizika u primárního složeného cílového parametru ve skupině s ivabradinem v porovnání

s placebo skupinou (HR: 0,80; 95% CI [0,68;0,94]). V podskupině pacientů s TF ≥ 75 tepů/min a užívajících

karvedilol na začátku studie (n=1654) byl pozorován shodný znak (HR: 0,79; 95% CI [0,65;0,95]).

Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci randomizované, placebem

kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a tyčinek a hlavní

zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění, zraková ostrost), u

pacientů léčených ivabradinem pro chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu 3 let, neprokázala toxicitu

na retinu.

Pediatrická populace

Ivabradin

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických

pacientů (17 ve věku [6-12[ měsíců, 36 ve věku [1-3[ roky a 63 ve věku [3-18[ let) s chronickým srdečním

selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů obdrželo ivabradin (poměr

2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [6-12[ měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát

denně u věkové kategorie [1-3[ roky a [3-18[ let < 40 kg; a 2,5 mg dvakrát denně u věkové kategorie [3-18[

let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně;

0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý

přípravek nebo tableta dvakrát denně. Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 preparáty byla prokázána

v otevřené randomizované dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých

dobrovolníků. 20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů

užívajících ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (OR:

E=17,24; 95% CI [5,91; 50,30]).

Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně, 0,10 ±

0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1-3[ let, [3-18[ let a < 40

kg a [3-18[ let a ≥ 40 kg.

Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,4 % na

42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících ivabradin versus

25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení bylo statisticky významné.

Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u dospělých

pacientů s chronickým srdečním selháním.

Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost léčby

ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Míra a rozsah absorpce ivabradinu a karvedilolu z přípravku Stovadis nejsou signifikantně odlišné od míry a

rozsahu absorpce ivabradinu a karvedilolu užívaných samostatně v monoterapii.

Karvedilol

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost perorálně podaného karvedilolu je přibližně 25 %. Maximální plazmatické

koncentrace je dosaženo asi 1 hodinu po požití perorální dávky. Mezi dávkou a plazmatickou koncentrací

existuje lineární korelace. U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu se plazmatická koncentrace

karvedilolu zvyšuje o faktor 2 až 3 v porovnání s rychlými metabolizéry debrisochinonu. Příjem potravy

neovlivňuje biologickou dostupnost, ačkoli dosažení maximální plazmatické koncentrace trvá delší dobu.

Distribuce

Karvedilol je vysoce lipofilní. Vazba na proteiny krevní plazmy je asi 98 až 99 %. Distribuční objem činí asi

2 l/kg. Efekt prvního průchodu játry po perorálním podání je asi 60 - 75 %.

Biotransformace

Karvedilol je rozsáhle metabolizován na různé metabolity, které se primárně vylučují žlučí. Efekt prvního

průchodu játry po perorálním podání je přibližně 60 - 75 %. Enterohepatální cirkulace karvedilolu byla

prokázána na zvířatech.

Karvedilol

metabolizován

v játrech

převážně

pomocí

oxidace

aromatického

jádra

glukuronidací.

Demetylací a hydroxylací fenolového jádra vznikají tři aktivní metabolity s aktivitou betablokátoru. Ve

srovnání

karvedilolem

vykazují

tyto

tři

aktivní

metabolity

slabý

vasodilatační

účinek.

základě

preklinických studií má metabolit 4-hydroxyfenol přibližně 13x vyšší beta-blokační účinek než karvedilol.

Nicméně

člověka

jejich

koncentrace

10krát

nižší

než

hladina

karvedilolu.

Navíc

jsou

hydroxykarbazolové metabolity karvedilolu extrémně účinnými antioxidanty, vykazujícími 30-80krát vyšší

antioxidační účinnost než karvedilol.

Oxidativní

metabolismus

karvedilolu

stereoselektivní.

R-enanciomer

metabolizován

převážně

prostřednictvím CYP2D6 a CYP1A2, zatímco S-enanciomer je primárně metabolizován prostřednictvím

CYP2C9 a v menší míře CYP2D6. Dalšími isoenzymy podílejícími se na metabolismu karvedilolu jsou

CYP3A4, CYP2E1 a CYP2C19. Maximální plazmatická koncentrace R-karvedilolu v plazmě je přibližně

dvojnásobná

než koncentrace

S-karvedilolu.

R-enanciomer je

metabolizován

převážně

hydroxylací. U

pomalých metabolizérů CYP2D6 může dojít ke zvýšení koncentrace karvedilolu v plazmě, zejména R-

enanciomeru, což může vést ke zvýšení alfa-blokační aktivity.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas karvedilolu je 6 až 10 hodin. Plazmatická clearance je přibližně 590 ml/min. K

eliminaci dochází hlavně žlučí. Primární cestou exkrece karvedilolu je stolice. Malá část je eliminována

ledvinami ve formě metabolitů.

Zvláštní populace

Starší pacienti: Farmakokinetika karvedilolu je závislá na věku. Plazmatické hladiny karvedilolu jsou asi

o 50 % vyšší u starších pacientů v porovnání s mladšími lidmi.

Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s jaterní cirhózou byla biologická dostupnost karvedilolu

čtyřikrát vyšší a maximální plazmatická koncentrace pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než u

zdravých subjektů.

Porucha funkce ledvin: U některých hypertoniků se středně závažnou (clearance kreatininu 20-30

ml/min) nebo závažnou (clearance kreatininu <20 ml/min) poruchou funkce ledvin bylo pozorováno

zvýšení plazmatických koncentrací karvedilolu přibližně o 40-55 % v porovnání s pacienty s normální

funkcí ledvin. Byla však pozorována značná variabilita výsledků.

Ivabradin

Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný (>10

mg/ml). Ivabradin je S-enanciomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní metabolit u

člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.

Absorpce a biologická dostupnost

Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plazmatických

hladin dosahuje přibližně za 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost potahovaných

tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry.

Jídlo zpomalilo absorpci přibližně o 1 hodinu a zvýšilo expozici v plazmě o 20 až 30 %. Užívání tablet

během jídla je doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod 4.2).

Distribuce

Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na proteiny krevní plazmy a distribuční objem v ustáleném stavu

u pacientů činí téměř 100 l. Maximální plazmatické koncentrace po chronickém podávání v doporučené

dávce 5 mg dvakrát denně jsou 22 ng/ml (CV = 29 %). Průměrné plazmatické koncentrace v ustáleném stavu

jsou 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformace

Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu

P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí

přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4.

Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici CYP3A4 a

proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plazmatické koncentrace substrátů

CYP3A4. Na druhou stranu silně účinné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit plazmatické

koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).

Eliminace

Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70 - 75 % AUC) v plazmě a efektivním

poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně 70 ml/min. K

exkreci metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky se vyloučí močí v

nezměněné podobě.

Linearita/nelinearita

Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5 - 24 mg.

Zvláštní populace

­

Starší pacienti: nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a C

) mezi staršími pacienty (≥

65 let) nebo velmi starými pacienty (≥ 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).

­

Porucha funkce ledvin: vliv poškození ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min) na

farmakokinetiku ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance (přibližně

20 %) na celkové eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod 4.2).

­

Porucha funkce jater: u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Childova-Pughovo skóre až 7) byla

nevázaná AUC ivabradinu a hlavní aktivní metabolit přibližně o 20 % vyšší než u osob s normální

funkcí jater. Pro vyvození závěrů pro pacienty se středně závažnou poruchou funkce jater jsou údaje

nedostatečné. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou data dostupná (viz body 4.2 a

4.3).

­

Pediatrická populace: Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým

srdečním selháním ve věku od 6 měsíců do 18 let je podobný farmakokinetice popsané u dospělých,

je-li aplikováno titrační schéma v závislosti na věku a hmotnosti.

Farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) vztahy

Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se tepová frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se

plazmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15 - 20 mg dvakrát denně. Ve vyšších

dávkách již není snížení tepové frekvence proporcionální k plazmatickým koncentracím ivabradinu a má

tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin podáván v kombinaci

se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení tepové frekvence, toto riziko je nižší u

středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). FK/FD vztah ivabradinu u pediatrických

pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až 18 let je podobný FK/FD vztahu popsanému

u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Stovadis nebyly prováděny žádné předklinické studie.

Karvedilol:

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném

podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní

riziko pro člověka. Ve studiích reprodukční toxicity bylo ve vysokých dávkách pozorováno narušení fertility,

embryotoxicita (zvýšené post-implantační ztráty, snížená tělesná hmotnost plodu a opožděný vývoj skeletu)

a zvýšení neonatální mortality během týdne po porodu.

Ivabradin:

Neklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném

podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní

riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity neodhalily žádný účinek ivabradinu na plodnost samců

a samic potkanů. Pokud byl březím samicím podáván během organogeneze v dávkách blízkých

dávkám terapeutickým, objevila se vyšší incidence počtu plodů se srdečními vadami u potkanů a malý

počet plodů s ektrodaktylií u králíků.

U psů, kteří dostávali ivabradin (v dávkách 2, 7 nebo 24 mg/kg/den) po dobu jednoho roku byly

pozorovány reverzibilní změny v retinální funkci, které ale nesouvisely s žádným poškozením

zrakových struktur. Tyto údaje odpovídají farmakologickému účinku ivabradinu ve vztahu k jeho

interakci s hyperpolarizací aktivovaným I

proudem v retině, který je značně podobný kardiálnímu

pacemakerovému I

proudu. Další dlouhodobé studie opakovaných dávek a karcinogenity neodhalily žádné

klinicky relevantní změny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tableta

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

Maltodextrin

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Magnesium-stearát (E470b)

Potahová vrstva

Glycerol (E422)

Hypromelosa (E464)

Magnesium-stearát (E470b)

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172) (pro

síly 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg a 25/7,5 mg

Makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba

použitelnosti

24 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr balený v krabičkách:

Kalendářní balení obsahuje 14, 28, 56, 98 nebo 112 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Stovadis 6,25 mg/5 mg potahované tablety: 41/702/15-C

Stovadis 6,25 mg/7,5 mg potahované tablety: 41/703/15-C

Stovadis 12,5 mg/5 mg potahované tablety: 41/704/15-C

Stovadis 12,5 mg/7,5 mg potahované tablety: 41/705/15-C

Stovadis 25 mg/5 mg potahované tablety: 41/706/15-C

Stovadis 25 mg/7,5 mg potahované tablety: 41/707/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ

REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 2. 2017

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 1. 2018

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace