SIMVAX Potahovaná tableta 20MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
SIMVASTATIN (SIMVASTATINUM)
Dostupné s:
Hexal AG, Holzkirchen
ATC kód:
C10AA01
INN (Mezinárodní Name):
SIMVASTATIN (SIMVASTATINUM)
Dávkování:
20MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30 Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
SIMVASTATIN
Přehled produktů:
SIMVAX 20
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
31/ 012/02-C
Datum autorizace:
0000-00-00
EAN kód:
4030855103997

sp.zn. sukls52851/2016

a sp.zn. sukls238909/2015

Příbalová informace: Informace pro uživatele

SIMVAX 20

potahované tablety

simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje

pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně

postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz

bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Simvax a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Simvax užívat

Jak se přípravek Simvax užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Simvax uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK SIMVAX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Simvax obsahuje léčivou látku simvastatin. Přípravek Simvax je lék používaný ke snížení hladin

celkového cholesterolu, „špatného“ cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látek nazývaných triglyceridy v

krvi. Kromě toho přípravek Simvax zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL cholesterol). Přípravek Simvax

je zástupcem třídy léčiv nazývaných statiny.

Cholesterol je jednou z několika tukových látek nacházejících se v krevním řečišti. Celkový cholesterol se skládá

zejména z LDL a HDL cholesterolu.

LDL cholesterol se často nazývá „špatný“ cholesterol, protože se může hromadit ve stěnách Vašich tepen, kde

vytvoří plát. Takovéto nahromadění v plátu může případně vést k zúžení tepen. Toto zúžení může poté zpomalit

nebo zablokovat průtok krve do životně důležitých orgánů, jako je srdce a mozek. Toto zablokování krevního

průtoku může vést k srdečnímu infarktu nebo mrtvici.

HDL cholesterol se často nazývá „dobrý“ cholesterol, protože napomáhá bránit špatnému cholesterolu v

hromadění se v tepnách a chrání tak proti onemocněním srdce.

Triglyceridy jsou jinou formou tuku v krvi, která může zvyšovat riziko onemocnění srdce.

Během užívání tohoto léčivého přípravku musíte dál dodržovat dietu na snižování hladin cholesterolu.

Přípravek Simvax se používá jako doplněk k cholesterol snižující dietě, pokud trpíte:

zvýšenou hladinou cholesterolu v krvi (primární hypercholesterolemie) nebo zvýšenými hladinami tuků v

krvi (smíšená hyperlipidemie)

dědičným onemocněním (homozygotní familiární hypercholesterolemií), které zvyšuje hladinu

cholesterolu v krvi. Můžete být také léčeni jiným způsobem.

ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo pokud jste vysoce ohroženi ICHS (protože máte cukrovku

nebo máte v anamnéze mrtvici nebo jiné cévní onemocnění). Přípravek Simvax může prodloužit život

snížením rizika problémů se srdečním onemocněním, bez ohledu na množství cholesterolu v krvi.

U většiny lidí nejsou pozorovatelné žádné bezprostřední projevy vysokého cholesterolu. Váš lékař Vám může

cholesterol změřit jednoduchým krevním testem. Lékaře navštěvujte pravidelně, sledujte svůj cholesterol a své cíle

probírejte se svým lékařem.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK SIMVAX UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Simvax

jestliže jste alergický(á) na simvastatin nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6).

jestliže máte v současnosti problémy s játry.

jestliže jste těhotná anebo kojíte.

jestliže užíváte lék(y) s jednou nebo více z následujících léčivých látek:

itrakonazol, ketokonazol, posakonazol nebo vorikonazol (používané k léčbě plísňových infekcí),

erythromycin, klarithromycin nebo telithromycin (používané k léčbě infekcí),

inhibitory

HIVproteázy,

jako

indinavir,

nelfinavir,

ritonavir

sachinavir

(inhibitory

HIVproteázy se používají k léčbě infekce HIV),

boceprevir nebo telaprevir (používané k léčbě infekce virem hepatitidy C),

nefazodon (používaný k léčbě depresí),

kobicistat

gemfibrozil (používaný ke snížení cholesterolu),

cyklosporin (používaný u pacientů po transplantaci orgánů),

danazol (umělý hormon používaný k léčbě endometriózy, což je stav, kdy sliznice dělohy vyrůstá

mimo dělohu).

jestliže užíváte nebo jste v posledních 7 dnech užíval(a) nebo Vám byl podáván lék nazývaný kyselina

fusidová (používaný k léčbě bakteriálních infekcí).

Neužívejte vyšší dávku přípravku Simvax než 40 mg, pokud užíváte lomitapid (používá se k léčbě závažných a

vzácných genetických poruch souvisejících s cholesterolem).Pokud si nejste jistý(á), zda lék, který užíváte, je na

výše uvedeném seznamu, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření

Informujte svého lékaře:

o všech svých zdravotních problémech včetně alergií.

jestliže požíváte velká množství alkoholu.

jestliže jste někdy v minulosti měl(a) onemocnění jater. Přípravek Simvax pro Vás nemusí být

vhodný.

pokud se u Vás plánuje operace. Může být potřeba, abyste užívání přípravku Simvax na krátký čas

přerušil(a).

jestliže užíváte nebo jste v posledních 7 dnech užíval(a) léčivý přípravek obsahující kyselinu fusidovou (k léčbě

bakteriální infekce), podávaný ústy nebo ve formě injekcí. Kombinace kyseliny fusidové a přípravku Simvax

může vést k závažným svalovým obtížím (rhabdomyolýza).

pokud jste asijského původu, protože pro Vás může být vhodná jiná dávka.

Váš lékař Vám musí udělat krevní testy předtím, než začnete užívat přípravek Simvax a pokud máte během

užívání přípravku Simvax jakékoli příznaky problémů s játry. Tím se zkontroluje, jak dobře pracují Vaše játra.

Váš lékař může také požadovat provedení krevních testů, aby zkontroloval, jak dobře Vaše játra fungují poté, co

jste začal(a) užívat přípravek Simvax.

V průběhu léčby tímto přípravkem Vás bude Váš lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro

vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukrů nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní

tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik cukrovky.

Informujte svého lékaře, pokud máte závažné plicní onemocnění

Okamžitě vyhledejte svého lékaře, pokud pocítíte nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost ve svalech.

To proto, že ve vzácných případech mohou být svalové potíže závažné, mohou zahrnovat rozpad svalů

vedoucí k poškození ledvin a ve velmi vzácných případech i smrt.

Riziko rozpadu svalů je větší při vyšších dávkách přípravku Simvax, zejména při dávce 80 mg. Riziko rozpadu

svalů je rovněž vyšší u některých pacientů. Pokud se na Vás vztahuje jakákoliv z následujících záležitostí,

proberte je se svým lékařem:

požíváte velká množství alkoholu

máte problémy s ledvinami

máte problémy se štítnou žlázou

je Vám 65 let a více.

jste žena.

kdykoli v minulosti jste měl(a) během léčby léky snižujícími cholesterol nazývanými “statiny” nebo

fibráty problémy se svaly

Vy nebo Váš blízký příbuzný máte dědičnou chorobu svalů

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, také pokud trpíte svalovou slabostí, která přetrvává. Pro diagnostiku a

léčbu tohoto stavu mohou být potřebné další testy a léčivé přípravky.

Děti a dospívající

Bezpečnost a účinnost přípravku Simvax byla studována u chlapců ve věku 10 až 17 let a u děvčat, které už

alespoň rok mají menstruaci (viz bod 3: Jak se přípravek Simvax užívá). Přípravek Simvax nebyl studován u dětí

ve věku méně než 10 let. Pro více informací kontaktujte svého lékaře.

Další léčivé přípravky a přípravek Simvax

Informujte svého lékaře o všech lécích s kteroukoli z následujících léčivých látek, které užíváte, které jste v

nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat. Užívání přípravku Simvax s kterýmkoli z těchto léčivých

přípravků může zvýšit riziko svalových problémů (některé z nich již byly uvedeny výše v části “Neužívejte

přípravek Simvax”).

cyklosporin (často používaný u pacientů po transplantaci orgánů)

danazol (umělý hormon používaný k léčbě endometriózy, což je stav, kdy sliznice dělohy vyrůstá mimo

dělohu)

léčivé

přípravky

léčivými

látkami

jako

itrakonazol,

ketokonazol,

flukonazol,

posakonazol

nebo

vorikonazol (používané k léčbě plísňových infekcí)

fibráty s léčivou látkou jako je gemfibrozil a bezafibrát (léky snižující cholesterol)

erythromycin, klarithromycin, telithromycin nebo kyselina fusidová (používané k léčbě bakteriálních

infekcí)

Pokud potřebujete užívat kyselinu fusidovou perorálně (ústy) k léčbě bakteriální infekce, budete muset

dočasně přerušit léčbu tímto léčivým přípravkem. Váš lékař Vám sdělí, kdy bude bezpečné v léčbě

přípravkem Simvax znovu pokračovat. Užívání přípravku Simvax s kyselinou fusidovou může vzácně

vést ke svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů (příznaky tzv. rhabdomyolýzy). Více informací o

rhabdomyolýze viz bod 4.

inhibitory HIVproteázy jako je indinavir, nelfinavir, ritonavir a sachinavir

(používané k léčbě AIDS)

boceprevir nebo telaprevir (používané k léčbě infekce virem hepatitidy C)

nefazodon (používaný k léčbě depresí)

léčivé přípravky obsahující léčivou látku kobicistat

amiodaron (používaný k léčbě nepravidelného srdečního rytmu)

verapamil, diltiazem nebo amlodipin (používané k léčbě vysokého krevního tlaku, bolesti na hrudi

související se srdeční chorobou nebo jinými srdečními stavy)

lomitapid (používaný k léčbě závažných a vzácných genetických poruch souvisejících s cholesterolem)

kolchicin (používaný k léčbě dny).

Stejně jako u výše uvedených léků, informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte nebo jste v nedávné

době užíval(a) jakékoli jiné léky, včetně léků, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Zejména svého lékaře

informujte, pokud užíváte léčivý přípravek (přípravky) s kteroukoli z následujících léčivých látek:

léčivé

přípravky

léčivou

látkou

zabraňující

srážení

krve

jako

warfarin,

fenprokumon

nebo

acenokumarol (antikoagulancia)

fenofibrát (také používaný ke snížení cholesterolu)

niacin (také používaný ke snížení cholesterolu)

rifampicin (používaný k léčbě tuberkulózy).

O tom, že užíváte přípravek Simvax rovněž musíte informovat každého lékaře, který Vám bude předepisovat

nový lék.

Přípravek Simvax s jídlem a pitím

Grapefruitová šťáva obsahuje jednu nebo více složek, které mění metabolismus některých léků včetně přípravku

Simvax. Konzumaci grapefruitové šťávy je nutno se vyhnout.

Těhotenství a kojení

Přípravek Simvax neužívejte, pokud jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo pokud máte za to, že byste mohla být

těhotná. Pokud otěhotníte během užívání přípravku Simvax, ihned jej přestaňte užívat a obraťte se na svého lékaře.

Přípravek Simvax neužívejte, pokud kojíte, protože není známo, zda se tento lék nevylučuje do mateřského mléka.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nepředpokládá se, že by přípravek Simvax měl vliv na Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Je však nutno

vzít v úvahu, že někteří lidé mají po užití přípravku Simvax závrať.

Přípravek Simvax obsahuje laktózu. Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým

lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK SIMVAX UŽÍVÁ

Váš lékař určí, jaká síla tablety je pro Vás vhodná podle Vašeho stavu, Vaší současné léčby a stupně Vašeho

osobního rizika.

Vždy užívejte přípravek Simvax přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým

lékařem nebo lékárníkem.

Během užívání přípravku Simvax musíte dále dodržovat dietu snižující cholesterol.

Dávkování:

Doporučená dávka přípravku Simvax je 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg užitá perorálně (ústy) jednou

denně. V případě dávkování 5 mg, je nutno použít přípravek se stejnou účinnou látkou vhodnější síly.

Dospělí:

Obvyklá počáteční dávka je 10, 20 nebo v některých případech 40 mg denně. Váš lékař Vám může upravit

dávkování nejdříve po 4 týdnech na maximální hodnotu 80 mg denně. Neužívejte více než 80 mg denně.

Váš lékař může předepsat nižší dávku, zejména pokud užíváte některé léčivé přípravky uvedené výše nebo máte

určité onemocnění ledvin.

80mg dávka se doporučuje pouze dospělým pacientům s velmi vysokými hladinami cholesterolu a s vysokým

rizikem problémů se srdeční chorobou, u nichž se nedosáhlo požadované hladiny cholesterolu při nižších dávkách.

Použití u dětí a dospívajících:

Pro děti (10-17 let věku) je doporučená počáteční dávka 10 mg denně večer. Maximální doporučená dávka je 40

mg denně.

Způsob a délka podávání:

Přípravek Simvax užívejte večer. Můžete jej užívat s jídlem nebo bez jídla. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Užívejte přípravek Simvax, dokud Vám lékař neřekne, že máte přestat.

Pokud

lékař

předepsal

přípravek

Simvax

spolu

jiným

léčivým

přípravkem

snižování

cholesterolu

obsahujícím sekvestrant žlučových kyselin, musíte přípravek Simvax užívat alespoň 2 hodiny před nebo 4 hodiny

po užití sekvestrantu žlučových kyselin.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Simvax, než jste měl(a)

Obraťte se prosím na svého lékaře nebo lékárníka

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Simvax

Nezdvojnásobujte dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Jednoduše další den užijte obvyklé množství

přípravku Simvax v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Simvax

Informujte svého lékaře nebo lékárníka, protože Váš cholesterol se může opět zvýšit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Simvax nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u

každého.

Následující pojmy se používají k popisu četnosti hlášení nežádoucích účinků:

Vzácné (může se vyskytnout až u 1 z 1 000 pacientů)

Velmi vzácné (může se vyskytnout až u 1 z 10 000 pacientů)

Není známo (četnost nelze z dostupných údajů určit)

Byly hlášeny následující vzácné závažné nežádoucí účinky.

Pokud se vyskytne kterýkoli z těchto závažných nežádoucích účinků, přestaňte tento lék užívat a ihned se

obraťte na svého lékaře nebo jděte na pohotovost nejbližší nemocnice.

svalová bolest, citlivost, slabost svalů nebo svalové křeče. Ve vzácných případech mohou tyto problémy se

svaly být závažné, včetně rozpadu svalů vedoucího k poškození ledvin, přičemž velmi vzácně došlo k

úmrtím.

hypersenzitivní (alergické) reakce včetně:

otoku tváře, jazyka a hrdla, což může způsobit potíže při dýchání

silné bolesti svalů, obvykle v ramenou a kyčlích

vyrážky se slabostí v končetinách a svalech krku

bolesti nebo zánětu kloubů (polymyalgia rheumatica)

zánětu cév (vaskulitida)

neobvyklé tvorby modřin, kožních vyrážek a otoku (dermatomyositida), kopřivky, citlivosti kůže

na slunce, horečky, zarudnutí

dušnosti (dyspnoe) a pocitu nepohody

obrazu choroby připomínající lupénku (včetně vyrážky, problémů s klouby a účinků na krvinky)

zánět jater s následujícími příznaky: zežloutnutí kůže a bělma očí, svědění, tmavě zbarvená moč nebo

světlá stolice, pocit únavy nebo slabosti, ztráta chuti k jídlu; selhání jater (velmi vzácné)

zánět slinivky břišní často s těžkými bolestmi břicha.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny vzácně:

nízký počet červených krvinek (anemie)

necitlivost nebo slabost v pažích a nohou

bolest hlavy, pocit lechtání, závrať

poruchy trávení (bolest břicha, zácpa, plynatost, zažívací potíže, průjem, pocit nevolnosti, zvracení)

vyrážka, svědění, vypadávání vlasů

slabost

neklidný spánek (velmi vzácné)

špatná paměť (velmi vzácné), ztráta paměti, zmatenost.

Rovněž byly hlášeny následující nežádoucí účinky, nicméně jejich četnost nelze z dostupných informací určit

(četnost není známa):

erektilní dysfunkce

deprese

zánět plic vedoucí k dýchacím problémům, včetně přetrvávajícího kašle a/nebo dušnosti, nebo k horečce

problémy se šlachami, někdy komplikované přetržením šlachy

Další možné nežádoucí účinky hlášené u některých statinů:

poruchy spánku, včetně nočních můr

problémy v pohlavním životě

cukrovka. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo

vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

bolest, citlivost svalů nebo svalová slabost, která přetrvává a která nemusí přestat ani po ukončení užívání

přípravku Simvax (četnost není známa)

Laboratorní hodnoty

Byla pozorována zvýšení některých laboratorních krevních testů nebo testů jaterních funkcí a svalového enzymu

(kreatinkináza).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní

sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

JAK PŘÍPRAVEK SIMVAX UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek Simvax uchovávejte při teplotě do 30

Pokud máte balení v blistrech, uchovávejte tablety v blistru a krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pokud máte balení v polyethylenových lahvičkách, uchovávejte tablety v původním obalu, aby byl přípravek

chráněn před světlem.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce/lahvičce/blistru za Použitelné

do:/EXP:. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Po otevření lahvičky přípravek

spotřebujte do 6 měsíců.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak

naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek SIMVAX obsahuje

Léčivou látkou je: simvastatinum (simvastatin), 20 mg v jedné potahované tabletě.

Pomocné

látky:

předbobtnalý

kukuřičný

škrob,

monohydrát

laktosy,

mikrokrystalická

celulosa,

butylhydroxyanisol (E 320), monohydrát kyseliny citronové, magnesium-stearát, potahová vrstva obsahující

hypromelosu 2910/6, hypromelosu 2506/15, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), červený

oxid železitý (E172).

Jak přípravek Simvax vypadá a co obsahuje toto balení

Simvax 20 jsou oválné oranžové bikonvexní potahované tablety, s půlící rýhou na obou stranách, na jedné straně

vyraženo „20“, o délce přibližně 8,6 mm a šířce přibližně 5,1 mm

Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

Velikost balení v blistrech i v lahvičkách: 28, 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

HEXAL AG, Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen , Německo

Výrobce

Salutas Pharma GmbH, Barleben, Německo

LEK S.A., ul. Podlipie 16, 95-010 Stryków, Polsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: Sandoz s.r.o.,

Praha, office.cz@sandoz.com.

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 18.3.2016

sp.zn. sukls52851/2016

a sp.zn. sukls238909/2015

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

SIMVAX 20

Potahované tablety

2. SLOŽENÍ KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ

Simvastatinum 20 mg v jedné potahované tabletě.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,25 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku:

Oválné oranžové bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, na jedné straně

vyraženo „20“, o délce přibližně 8,6 mm a šířce přibližně 5,1 mm.

Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk diety v případech, kdy je

odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti)

nedostatečná.

Léčba

homozygotní

familiární

hypercholesterolemie

(HoFH)

jako

doplněk

diety

jiných

forem

hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná.

Kardiovaskulární prevence

Snížení

kardiovaskulární

mortality

morbidity

pacientů

manifestním

aterosklerotickým

kardiovaskulárním

onemocněním

nebo

diabetem

mellitus,

při

normálních

nebo

zvýšených

koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní

terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Rozmezí dávky přípravku Simvax je 5 až 80 mg/den podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu

dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální dávku 80

mg/den podávanou jednorázově večer.

Dávka

doporučuje jenom

pacientů

s těžkou

hypercholesterolemií a

vysokým

rizikem

kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo pomocí nižších dávek a pokud

se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.1).

Hypercholesterolemie:

Pacient by měl být ve standardním dietním režimu, zaměřeném na snížení hladiny cholesterolu

tuto dietu

musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10 až 20 mg/den

podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-C (přes 45 %),

lze začít dávkou 20 až 40 mg/den podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno

provádět, jak je uvedeno výše.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie:

Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená počáteční dávka simvastatinu 40 mg/den

večer. Simvastatin je nutno u těchto pacientů používat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby

snižující hladinu lipidů (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici.

U pacientů užívajících lomitapid současně s přípravkem Simvax nesmí dávka přípravku Simvax překročit

množsví 40 mg denně (viz body 4.3, 4.4, a 4.5).

Kardiovaskulární prevence:

Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií nebo

bez ní) je 20 až 40 mg/den simvastatinu podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit

současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno

výše.

Současná terapie:

Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin.

Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

U pacientů užívajících simvastatin současně s fibráty (kromě gemfibrozilu (viz bod 4.3) nebo fenofibrátu)

nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem

amiodaron, amlodipin, verapamil nebo diltiazem nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (viz body

4.4 a 4.5.).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky.

U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10

mg/den pečlivě zvážit a jsou-li nutné, podávat je opatrně.

Starší pacienti:

Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace:

U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po

první menstruaci, ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familární hypercholesterolemií je obvyklá

doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením

léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i v

průběhu léčby simvastatinem.

Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je

nutno

individualizovat

podle

doporučeného

cíle

léčby

souladu

pediatrickými

terapeutickými

doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších.

Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené.

Způsob podání

Přípravek Simvax je určen k perorálnímu užití. Přípravek Simvax může být podáván jedenkrát denně

večer.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na simvastatin nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz .

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo

vícenásobně)

(např.

itrakonazolu,

ketokonazolu,

posakonazolu,

vorikonazolu,

inhibitorů

HIVproteázy

(např.

nelfinaviru),

bocepreviru,

telapreviru,

erythromycinu,

klarithromycinu,

telithromycinu, nefazodonu a léčivých přípravků obsahujících kobicistat) (viz body 4.4 a 4.5).

Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5).

Současné podávání lomitapidu s přípravkem Simvax v dávce >40 mg u pacientů s HoFH (viz body

4.2, 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myopatie/rhabdomyolýza

Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se

bolestí svalů, citlivostí svalů nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než

10násobek horní hranice normálu (ULN, upper limit of normal). Někdy může mít myopatie podobu

rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se

vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA

reduktázy v plazmě.

Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce.

V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno 41 413 pacientů simvastatinem, z nichž 24 747

(přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie

přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byli

pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny.

V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem 80

mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v porovnání s

0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla

během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně

0,1 % (viz body 4.8 a 5.1).

Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených

simvastatinem v dávce 80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se dávka

80 mg přípravku Simvax smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s vysokým

rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při nižších dávkách a

tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů užívajících simvastatin v

dávce 80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší dávka simvastatinu nebo

alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím (viz dále Opatření ke

snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5).

V klinické studii, ve které byli pacienti s vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění léčeni

simvastatinem v dávce 40 mg/den (medián doby sledování 3,9 roku), byla incidence myopatie přibližně

0,05 % u pacientů jiného než čínského původu (n = 7367) v porovnání s 0,24 % u pacientů čínského

původu (n = 5468). Protože jediná asijská populace hodnocená v této klinické studii byla čínská, je třeba

být opatrný při předepisování přípravku Simvax asijským pacientům a musí být použita nejnižší možná

dávka.

Snížení funkce transportních proteinů

Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a

zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako důsledek

inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči genotypu

SLCO1B1 c.521T>C.

Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521T>C) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají

zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s

užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na základě

výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni 80 mg

simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u heterozygotních

nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2) je odpovídající

riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a rizik léčby před

předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů

genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu při genetickém

vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

Měření kreatinkinázy

Hodnoty

kreatinkinázy

(CK)

nesmí

měřit

náročné

fyzické

zátěži

přítomnosti

možné

alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud

jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5 x ULN), je nutno hodnoty po 5 až 7 dnech přeměřit a potvrdit tak

výsledky.

Před léčbou

Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je

nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest

nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost.

Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena

referenční hodnota CK, měla by být změřena před začátkem léčby v následujících případech:

starší pacienti (≥ 65 let)

ženské pohlaví

porucha funkce ledvin

nekontrolovaný hypothyroidismus

dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze

svalová toxicita statinů nebo fibrátů v anamnéze

závislost na alkoholu.

V takových

případech je

nutno

zvážit

poměr

prospěchu

z léčby

k jeho

riziku

a doporučit

klinické

sledování. Jestliže se u pacienta při užívání statinů či fibrátů již vyskytlo svalové onemocnění, léčba

jinými zástupci této skupiny se smí zahájit pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže hodnota CK výrazně

překračuje normální hodnotu (> 5x ULN), nesmí se léčba zahajovat.

Během léčby

Jestliže se během léčby statinem objeví bolesti, slabost nebo křeče svalů, musí se změřit hodnota CK.

Jestliže se tato hodnota bez náročné fyzické zátěže výrazně zvýšila (> 5 x ULN), léčba se musí ukončit.

Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní obtíže, i pokud je hodnota CK < 5 x ULN,

může se zvážit přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jakýchkoli jiných příčin, musí se léčba

ukončit.

Velmi vzácně byl hlášen výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu

nebo po ukončení léčby některými statiny. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální

svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny (viz

bod 4.8).

Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o opětovném nasazení statinu či

zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého sledování.

U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie (viz bod 5.1). Doporučuje

se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování subklinických

případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie zabrání.

Terapie

simvastatinem

být

dočasně

přerušena

několik

dnů

před

plánovaným

chirurgickým

zákrokem nebo pokud nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5)

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje při současném užívání simvastatinu se silnými

inhibitory

CYP3A4

(jako

itrakonazol,

ketokonazol,

posakonazol,

vorikonazol,

erythromycin,

klarithromycin,

telithromycin,

inhibitory

HIV-proteázy

(např.

nelfinavir),

boceprevir,

telaprevir,

nefazodon,

léčivé

přípravky

obsahující

kobicistat),

stejně

jako

gemfibrozilem,

cyklosporinem

danazolem. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riziko

myopatie

rhabdomyolýzy

také

zvýšeno

současným

užíváním

amiodaronu,

amlodipinu,

verapamilu nebo diltiazemu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie,

včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se statiny (viz bod

4.5). U pacientů s HoFH může být toto riziko zvýšeno užíváním lomitapidu současně se simvastatinem.

Proto,

pokud

týče

inhibitorů

CYP3A4,

současné

užívání

simvastatinu

itrakonazolem,

ketokonazolem,

posakonazolem,

vorikonazolem,

inhibitory

HIVproteázy

(např.

nelfinavirem),

boceprevirem,

telaprevirem,

erythromycinem,

klarithromycinem,

telithromycinem,

nefazodonem

léčivými přípravky obsahujícími kobicistat kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba silnými

inhibitory CYP3A4 (látkami, které zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, musí se

po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a zvážit podávání jiného statinu). Navíc je při současném

užívání

simvastatinu

některými

dalšími

méně

účinnými

inhibitory

CYP3A4:

flukonazolem,

verapamilem, diltiazemem, nutná opatrnost (viz body 4.2 a 4.5).

Je nutno se vyvarovat současného užívání grapefruitové šťávy a simvastatinu.

Podávání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému riziku

myopatie a rhabdomyolýzy dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících fibráty, s výjimkou

fenofibrátu,

překročit

10 mg

denně

(viz

body

4.5.).

Při

předepisování

fenofibrátu

spolu

simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii.

Simvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po

ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové

považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny

případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny

(viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli

příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po

poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové

podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit

současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20

mg denně spolu s amiodaronem,

amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat. U pacientů s HoFH je třeba se

vyvarovat současného užívání lomitapidu se simvastatinem v dávkách vyšších než 40 mg denně (viz body

4.2, 4.3 a 4.5).

Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako středně

silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více. Pokud se simvastatin podává se

středně silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 2- až 5násobně), může být nutná

úprava dávky simvastatinu. U některých středně silných inhibitorů CYP3A4, např. diltiazemu, se

doporučuje maximální dávka simvastatinu 20 mg (viz bod 4.2).

Ve vzácných případech byla myopatie/rhabdomyolýza spojena se současným podáváním inhibitorů HMG-

CoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (

1 g/den), přičemž každá

z těchto látek může sama o sobě způsobit myopatii.

V klinické studii (medián doby sledování 3,9 roku) zahrnující pacienty s vysokým rizikem

kardiovaskulárního onemocnění a s dobře kontrolovanými hladinami LDL cholesterolu při dávce

simvastatinu 40 mg/den s nebo bez ezetimibu v dávce 10 mg nebyl při přídavku lipidy modifikujících

dávek (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) u kardiovaskulárních výsledků žádný přidaný benefit.

Proto lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina

nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy (≥ 1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě

zvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt jakýchkoli

známek a symptomů bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při

zvyšování dávky kteréhokoli z léčivých přípravků.

Kromě toho byla v této studii incidence myopatie přibližně 0,24 % u pacientů čínského původu užívajících

simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg v porovnání s 1,24 % u

pacientů čínského původu užívajících simvastatin v dávce 40 mg nebo kombinaci ezetimib/simvastatin v

dávce 10/40 mg s kombinací kyselina nikotinová/laropiprant v dávce 2000 mg/40 mg s řízeným

uvolňováním. Protože jediná asijská populace hodnocená v této studii byla čínská, a protože incidence

myopatie je vyšší u pacientů čínského původu než u pacientů jiného původu, současné podávání přípravku

Simvax s lipidy modifikujícími dávkami (≥ 1 g/den) niacinu (kyseliny nikotinové) se u asijských pacientů

nedoporučuje.

Acipimox je strukturně příbuzný s niacinem. Ačkoliv acipimox nebyl studován, riziko toxických účinků

na svaly může být podobné jako u niacinu.

Účinky na játra

V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno

přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN = trojnásobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po

přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly

na úroveň před léčbou.

Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, když je to z klinického hlediska

třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky

na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby podstoupit

dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin

sérových transamináz u těchto pacientů je nutné vyšetření urychleně zopakovat a poté častěji kontrolovat.

Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3 x ULN a přetrvávají, musí se

simvastatin vysadit. Mějte na paměti, že ALT může pocházet ze svalů a proto její zvýšení spolu s

kreatinkinázou může ukazovat na myopatii (viz výše Myopatie/rhabdomyolýza).

Po uvedení na trh byly vzácně hlášeny případy fatálního a nefatálního selhání jater u pacientů užívajících

statiny, včetně simvastatinu. Pokud se v průběhu léčby simvastatinem objeví závažné poškození jater s

klinickými symptomy a/nebo hyperbilirubinemie nebo žloutenka, okamžitě přerušte léčbu. Pokud není

nalezena jiná etiologie, neobnovujte léčbu simvastatinem.

Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu.

Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno

středně závažné (< 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po

zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a

léčbu nebylo nutno přerušit.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem

vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko

však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto

důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno

5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m

, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a

biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Intersticiální plicní nemoc

U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při

dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení

celkového zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud vznikne podezření na intersticiální

plicní nemoc, musí se léčba statinem ukončit.

Pediatrická populace:

Bezpečnost

účinnost

simvastatinu

pacientů

věku

s heterozygotní

familiární

hypercholesterolémií

byla

hodnocena

v kontrolované

klinické

studii

dospívajících

chlapcích

Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti

léčení

simvastatinem

měli

profil

nežádoucích

účinků

obecně

podobný

profilu

pacientů

léčených

placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované

studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní

zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívající dívky

léčené simvastatinem je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách (viz body 4.3 a 4.6). U

pacientů ve věku < 18 let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení > 48 týdnů, přičemž

dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u

pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací.

Pomocná látka

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy,

s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a další formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání s fibráty. Navíc dochází k

farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace

simvastatinu (viz dále

Farmakokinetické

interakce

body 4.3 a

4.4).

Pokud se

současně

podává

simvastatin a fenofibrát, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn

jednotlivých

rizik

každý

přípravek.

ostatní

fibráty

nejsou

dispozici

odpovídající

farmakovigilanční

farmakokinetické

údaje.

Při

současném

podávání

simvastatinu

lipidy

modifikujícími dávkami niacinu (≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy

(viz bod 4.4)

Farmakokinetické interakce

Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (další podrobnosti

jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy

Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3A4

Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko

rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční

aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol,

Interagující látky

Preskripční doporučení

Silné inhibitory CYP3A4, např.:

Kontraindikováno se simvastatinem.

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Erytromycin

Klaritromycin

Telitromycin

Inhibitory HIV-proteázy

(např. nelfinavir)

Boceprevir

Telaprevir

Nefazodone

Kobicistat

Cyklosporin

Danazol

Gemfibrozil

Jiné fibráty (kromě fenofibrátu)

Nepřekračovat dávku 10 mg simvastatinu denně.

Kyselina fusidová

Nedoporučuje se společně se simvastatinem.

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Nepřekračovat dávku 20 mg simvastatinu denně.

Lomitapid

U pacientů s HoFH nesmí být překročena dávka 40 mg

simvastatinu denně,

Grapefruitová šťáva

Během podávání simvastatinu se vyvarovat

požívání grapefruitové šťávy.

vorikonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIVproteázy (např. nelfinavir),

boceprevir, telaprevir a nefazodon a léčivé přípravky obsahující kobicistat..

Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině

simvastatinové (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému

zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIVproteázy

(např. nelfinavirem), boceprevirem, telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem,

nefazodonem a léčivými přípravky obsahujícími kobicistat, stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a

danazolem jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které

zvyšují AUC přibližně pěti- nebo vícenásobně) nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii simvastatinem

vysadit (a zvážit podávání jiného statinu). Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými

inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4) je nutno

postupovat opatrně.

Flukonazol

Při současném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy (viz bod

4.4).

Cyklosporin

Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je při současném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno; proto

je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není zcela

prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke

zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4

a/nebo OATP1B1.

Danazol

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno; proto

je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice

glukuronidační dráhy a/nebo OATP1B1 (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s gemfibrozilem je

kontraindikováno.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se

statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo

farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena

rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí). Pokud je léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu

léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba simvastatinem. (Viz také bod 4.4.)

Amiodaron

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno (viz

bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg spolu s

amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených současně amiodaronem překročit 20

mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu

Verapamil

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce

40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s

verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše částečně v

důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených

verapamilem překročit 20 mg denně.

Diltiazem

Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce

80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k

2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.

Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených diltiazemem překročit 20 mg

denně.

Amlodipin

Pacienti léčení amlodipinem současně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve

farmakokinetické studii způsobilo současné podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice

kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených

amlodipinem překročit 20 mg denně.

Lomitapid

Při současném podávání simvastatinu s lomitapidem může být riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvýšeno

(viz body 4.3 a 4.4). Proto u pacientů s HoFH, kteří užívají současně lomitapid, nesmí dávka simvastatinu

překročit 40 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4

Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako

středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více (viz bod 4.4).

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1

Kyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých

přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným plazmatickým

koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a 4.4).

Niacin (kyselina nikotinová)

Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) (≥ 1

g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii vedlo

současné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se

simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a C

kyseliny simvastatinové v plazmě.

Grapefruitová šťáva

Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné podávání velkých množství (více než litr

denně) grepové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Příjem 240 ml grapefruitové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo k 1,9násobnému zvýšení.

Proto je nutno se během léčby simvastatinem vyvarovat konzumace grapefruitové šťávy.

Kolchicin

Existují hlášení myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu pacientům

s nedostatečnou funkcí ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické

sledování.

Rifampicin

Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem

(např. léčba tuberkulózy) dojít ke ztrátě účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na normálních

dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC) kyseliny simvastatinové při

současném podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv

Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin

ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4.

Perorální antikoagulancia

dvou

klinických

studiích,

jedné

provedené

zdravých

dobrovolníků

druhé

pacientů

hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových

antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International

Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8,

respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů

užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby

simvastatinem

časné

fázi

léčby

dostatečně

často

vyloučila

významná

změna

protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový čas

monitorovat

intervalech,

které

jsou

obvykle

doporučené

pacienty

užívající

kumarinová

antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie

simvastatinem

nebyla

spojena

krvácením

změnami

protrombinového

času

pacientů,

kteří

neužívali antikoagulancia.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Simvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované

klinické studie se simvastatinem.

Byla přijata ojedinělá hlášení vrozených anomálií po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-

CoA. Nicméně v analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním

trimestru k expozici simvastatinu nebo jinému velmi podobnému inhibitoru reduktázy HMG-CoA, byla

incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet

těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu

vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence.

I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů

užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty

pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu,

který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé

vysazení hypolipidemik během těhotenství by nemělo mít velký dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti

s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám, ženám,

které se snaží otěhotnět nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčbu simvastatinem je nutno po dobu

těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se simvastatin anebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Protože do lidského

mléka se vylučuje mnoho látek a s ohledem na potenciální závažné nežádoucí reakce, nesmějí ženy

užívající simvastatin kojit své děti (viz bod 4.3).

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií týkající se vlivu simvastatinu na fertilitu člověka.

Simvastatin nemá žádný vliv na fertilitu samců nebo samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Simvastatin nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Při

řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po uvedení

přípravku na trh popsány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnosti následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po

uvedení

přípravku

trh,

uvádějí

podle

jejich

výskytu

velkých,

dlouhodobých,

placebem

kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících 20 536 (HPS) a 4 444 pacientů

(4S) (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenávány pouze závažné příhody, jako je myalgie,

zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenávány všechny nežádoucí

příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu

nižší než u placeba nebo stejný jako u placeba a pokud byly s rozumnou mírou příčinné souvislosti

spontánně hlášeny podobné příhody, jsou tyto příhody klasifikovány jako “vzácné”.

Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující 20 536 pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10

269) nebo placebo (n = 10 267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených simvastatinem 40 mg a

pacientů užívajících placebo po střední hodnotu doby studie 5 let srovnatelné. Četnost vysazení v

důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve

srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících simvastatin

40 mg byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3 x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u

0,21 % (n = 21) pacientů užívajících simvastatin 40 mg ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících

placebo.

Četnosti nežádoucích účinků jsou řazeny následujícím způsobem: velmi časté (> 1/10), časté (

1/100,

< 1/10), méně časté (

1/1000, < 1/100), vzácné (

1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není

známo (z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné: anémie.

Psychiatrické poruchy:

Velmi vzácné: insomnie.

Není známo: deprese.

Poruchy nervového systému

Vzácné: bolesti hlavy, parestézie, závrať, periferní neuropatie.

Velmi vzácné: poruchy paměti.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Není známo: intersticiální plicní nemoc (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy

Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: hepatitida/žloutenka.

Velmi vzácné: fatální a nefatální selhání jater.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácné: vyrážka, pruritus, alopécie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné: myopatie* (včetně myositidy), rhabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez něho (viz

bod 4.4), myalgie, svalové křeče.

* V klinické studii se myopatie vyskytovala s četností „časté“ u pacientů léčených simvastatinem v dávce

80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 %, respektive 0,02 %). (viz body 4.4 a

4.5).

Není

známo:

tendinopatie,

někdy

komplikovaná

rupturou,

imunitně

zprostředkovaná

nekrotizující

myopatie (viz bod 4.4).

** V průběhu léčby nebo po léčbě některými statiny byla velmi vzácně hlášena imunitně zprostředkovaná

nekrotizující

myopatie

(IMNM),

autoimunitní

myopatie.

Klinicky

IMNM

charakteristické:

přetrvávající slabost proximálního svalvstva a zvýšení kreatinkinázy

v séru, které přetrvává i přes

ukončení léčby statiny; biopsie svalu ukazující nekrotizující myopatii bez významného zánětu; zlepšení po

použití imunosupresivních látek (viz bod 4.4).

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo: erektilní dysfunkce.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vzácné: asténie.

Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů:

angioedém,

syndrom

připomínající

lupus,

polymyalgia

rheumatica,

dermatomyositida,

vaskulitida,

trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka,

návaly horka, dušnost a malátnost.

Vyšetření:

Vzácné:

zvýšení

sérových

transamináz

(alaninaminotransferázy,

aspartátaminotransferázy,

glutamyltranspeptidázy) (viz bod 4.4

Účinky

na játra), zvýšení alkalické

fosfatázy; zvýšení

hodnot

kreatinkinázy v séru (viz bod 4.4).

U statinů, včetně simvastatinu, bylo hlášeno zvýšení HbA1c a glykemie nalačno.

Po uvedení na trh byla vzácně hlášena porucha kognitivních funkcí (např. ztráta paměti, zapomnětlivost,

amnézie, porucha paměti, zmatenost) spojená s užíváním statinů, včetně simvastatinu. Hlášení nejsou

obvykle závažná a jsou reverzibilní po vysazení statinu, s proměnlivou dobou nástupu symptomů (1 den až

roky) a vymizení symptomů (v průměru 3 týdny).

U některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí příhody:

poruchy spánku včetně nočních můr

sexuální dysfunkce

Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

(glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace

Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které byly

alespoň

jeden

první

menstruaci)

věku

heterozygotní

familární

hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem

obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní

zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici dostatečné údaje (viz body

4.2, 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení

podezření

nežádoucí

účinky

registraci léčivého

přípravku

důležité.

Umožňuje

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby

hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-

nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti

se zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém

případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory HMG-CoA reduktázy

ATC kód: C10 A A01

Mechanismus účinku

Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu

aktivní

beta-hydroxykyseliny,

která

účinně

inhibuje

HMG-CoA

reduktázu

(3-hydroxy3-

methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je

časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o

velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s

vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování

hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a

zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem také dochází k podstatnému snížení hladin

apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny

TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost

Vysoké riziko ischemické choroby srdeční nebo stávající ischemická choroba srdeční.

Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u 20 536 pacientů (ve

věku 40 až 80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním

tepenným postižením nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo 10 269 pacientů léčeno simvastatinem v

dávce 40 mg/den a 10 267 nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby 5 let. Při výchozím

vyšetření vykázalo 6 793 pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dl; 5 063 (25 %) hodnoty

mezi 116 a 135 mg/dl a 8 680 pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl.

Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze

všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1 507 [14,7 %] u pacientů s

placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p =

0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl

statistické

významnosti.

Simvastatin

také

snížil

riziko

závažných

koronárních

příhod

(souhrnný

hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil

potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární

angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16

% (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p <

0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (p <

0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních

komplikací

včetně

periferních

revaskularizačních

procedur

(operace

nebo

angioplastika),

amputací

dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod

bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny jedinců bez ischemické choroby srdeční,

ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad

70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL

cholesterolu pod 3,0 mmol/l.

Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na

celkovou mortalitu u 4 444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 až 309 mg/dl

(5,5 až 8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované

studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou,

standardní péčí a buď simvastatinem 20 až 40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) s mediánem

trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro

ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snižoval riziko smrti o 30 %

(absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti v důsledku ischemické choroby srdeční bylo sníženo o 42

% (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin rovněž snižoval riziko velké koronární příhody (smrt v

důsledku ischemické choroby srdeční plus v nemocnici ověřený a tichý nefatální infarkt myokardu) o 34

%. Dále simvastatin významně snižoval riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (mrtvice

a tranzitorní ischemická příhoda) o 28 %. U nekardiovaskulární mortality nebyl mezi skupinami žádný

statisticky významný rozdíl.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)

hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby pozorování 6,7

roku) na velké cévní příhody (major vascular events MVEs; definované jako fatální ischemická choroba

srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo fatální mrtvice nebo

periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi

těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %)

vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01.

Absolutní rozdíl v LDLC mezi těmito dvěma skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/l.

Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla

přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na

dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby.

Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie

Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg

denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL-C o 30 %, 38 %, 41

% a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali simvastatin

v dávce 40 mg a 80 mg, byl medián snížení triglyceridů 28, respektive 33 % (u placeba 2 %). Střední

hodnoty zvýšení hladin HDL-C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a

vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední

hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (heFH) randomizováno do

skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie

vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-C >

189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8

týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním prodloužení studie si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů,

kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo.

Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDLC, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48

týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených

hodnot LDLC 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg

v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem.

Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 na 20 mg až na 40 mg denně v 8týdenních

intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích

hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval

střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na

kardiovaskulární příhody u dětí s heFH nejsou známy.

Bezpečnost

účinnost

dávek

denně

nebyly

dětí

heterozygotní

familiární

hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity

a mortality v dospělosti nebyla zjišťována.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo rychle hydrolyzuje na odpovídající beta-hydroxykyselinu,

účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo hydrolýzy v lidské

plazmě je velmi pomalé.

Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících

nejsou k dispozici.

Absorpce

U lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu.

Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku aktivní formy.

Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než

5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1 až 2 hodiny

po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje.

Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po

opakovaných dávkách.

Distribuce

Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je více než 95 %.

Eliminace

Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1. Simvastatin je substrátem

(viz

body

4.5).

Hlavními

metabolity

simvastatinu

lidské

plazmě

jsou

beta-

hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního simvastatinu podané

člověku se do 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zachycené ve stolici

představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i nevstřebaný lék. Po intravenózní injekci

beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin. V moči se vyloučilo ve formě inhibitorů

průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky.

Zvláštní populace

Polymorfismus SLCO1B1

Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521T>C, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC)

hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C (CT) a

221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující genotyp

(TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1

je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod

4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách,

genotoxicity a

kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů se nepředpokládají jiná rizika, než jaká lze očekávat na

základě

farmakologického

mechanismu.

Při

maximálně

tolerovaných

dávkách

potkana

králíka

nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, nemělo žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční

funkci a neonatální vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Potahované tablety Simvax 20 obsahují:

Předbobtnalý kukuřičný

škrob,

monohydrát laktosy,

mikrokrystalickou celulosu,

butylhydroxyanisol

(E320), monohydrát

kyseliny citrónové,

magnesium-stearát,

potahová

vrstva obsahuje

hypromelosu

2910/6, hypromelosu 2506/15, mastek, oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid

železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Po otevření lahvičky: 6 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotách do 30

C.

Blistry: potahované tablety uchovávejte v blistru a krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

PE lahvičky: potahované tablety uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Obal:

a/ Al/PVC blistry, krabička.

b/ PE lahvička uvnitř s odtržitelným krytem, PE šroubovací uzávěr, krabička.

Balení:

V blistrech i lahvičkách: 28, 30, 50 nebo 100 potahovaných tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Perorální podání.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Industriestraße 25, 83607 Holzkirchen, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

SIMVAX 20:

31/012/02-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17.7.2002 / 2.5.2013

10. DATUM REVIZE TEXTU

18.3.2016

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Sdílejte tyto informace