PEMETREXED KOANAA Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
DIHEMIHYDRÁT DISODNÉ SOLI PEMETREXEDU (PEMETREXEDUM DINATRICUM DIHEMIHYDRICUM)
Dostupné s:
Koanaa Healthcare GmbH, Fischamend
ATC kód:
L01BA04
INN (Mezinárodní Name):
DIHEMIHYDRÁT DISODIUM SALT OF PEMETREXED (PEMETREXED DISODIUM DIHEMIHYDRICUM)
Dávkování:
100MG
Léková forma:
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
Podání:
Intravenózní podání
Jednotky v balení:
1
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
PEMETREXED
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 597/16-C

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls102482/2016, sukls102484/2016

Příbalová informace: informace pro uživatele

Pemetrexed Koanaa

100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Pemetrexed Koanaa

500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

pemetrexedum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než

začnete tento přípravek

po

užívat

,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této

příbalové informaci

Co je přípravek Pemetrexed Koanaa a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pemetrexed Koanaa používat

Jak se přípravek Pemetrexed Koanaa používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Pemetrexed Koanaa uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek

Pemetrexed Koanaa a k

čemu se používá

Pemetrexed Koanaa je léčivý přípravek používaný k léčbě zhoubných nádorů.

Přípravek Pemetrexed Koanaa se podává pacientům bez předchozí chemoterapie v kombinaci s dalším

protinádorovým lékem cisplatinou k léčbě maligního mezoteliomu pleury, což je forma nádoru

postihující plicní výstelku.

Přípravek Pemetrexed Koanaa se v kombinaci s cisplatinou podává také jako počáteční léčba u

pacientů s pokročilým stadiem rakoviny plic.

Přípravek Pemetrexed Koanaa Vám může být předepsán, i pokud máte rakovinu plic v pokročilém

stadiu, a pokud Vaše onemocnění příznivě reagovalo na léčbu nebo zůstalo po počáteční chemoterapii

převážně nezměněno.

Přípravek Pemetrexed Koanaa je rovněž určen k léčbě pacientů s pokročilým stadiem rakoviny plic, u

kterých došlo k dalšímu rozvoji onemocnění poté, co byla použita jiná úvodní chemoterapie.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek

Pemetrexed Koanaa

používat

Nepoužívejte

přípravek

Pemetrexed Koanaa:

jestliže jste alergický(á) na pemetrexed nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6).

pokud kojíte, musíte během léčby přípravkem Pemetrexed Koanaa přestat kojit.

pokud jste nedávno byl(a) nebo máte být očkován(a) vakcínou proti žluté zimnici.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku Pemetrexed Koanaa se poraďte se svým lékařem nebo nemocničním

lékárníkem.

Pokud máte nebo jste měl(a) problémy s ledvinami, oznamte to svému lékaři nebo nemocničnímu

lékárníkovi, protože by nemuselo být vhodné, abyste dostával(a) přípravek Pemetrexed Koanaa.

Před každou infuzí Vám bude odebrána krev k vyšetření, zda máte v pořádku funkci ledvin a jater a ke

kontrole, zda máte dostatečný počet krvinek, abyste mohl(a) dostat přípravek Pemetrexed Koanaa.

Lékař se může rozhodnout změnit dávku nebo odložit léčbu v závislosti na Vašem celkovém

zdravotním stavu a v případě, že máte příliš nízký počet krvinek. Pokud používáte rovněž cisplatinu,

lékař se přesvědčí, že jste dostatečně hydratován(a) a před léčbou cisplatinou a po ní dostanete vhodné

léky, které zabrání zvracení.

Oznamte svému lékaři, pokud jste podstoupil(a) nebo máte podstoupit léčbu ozařováním, protože

může dojít k časné nebo opožděné reakci na ozařování při používání přípravku Pemetrexed Koanaa.

Oznamte svému lékaři, jestliže jste byl(a) nedávno očkován(a), protože pak může při používání

přípravku Pemetrexed Koanaa dojít nežádoucím účinkům.

Oznamte svému lékaři, že máte nebo jste měl(a) srdeční onemocnění.

Pokud u Vás došlo k nahromadění tekutiny okolo plic, může se lékař rozhodnout před podáním

přípravku Pemetrexed Koanaa tuto tekutinu odstranit.

Děti a dospívající

Použití přípravku Pemetrexed Koanaa u pediatrické populace není relevantní.

Další léčivé přípravky a přípravek

Pemetrexed Koanaa

Oznamte svému lékaři, pokud užíváte nějaké léky proti bolesti nebo zánětu (otokům), jako jsou tzv.

nesteroidní protizánětlivé léky (NSA), včetně léků, které jsou volně prodejné bez lékařského předpisu

(jako je např. ibuprofen). Existuje mnoho druhů NSA s různou délkou účinnosti. Na základě

plánovaného data infuze přípravku Pemetrexed Koanaa a stavu funkce ledvin Vám lékař doporučí,

které léky smíte užívat a kdy je smíte užívat. Pokud si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka, zda některý z Vašich léků není NSA.

Informujte svého lékaře nebo nemocničního lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste

v nedávné době užíval(a) a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství, kojení a

plodnost

Těhotenství

Pokud jste těhotná, domníváte, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

oznamte to svému

lékaři

. Přípravku Pemetrexed Koanaa je třeba se v těhotenství vyvarovat. Lékař s Vámi probere

možná rizika používání přípravku Pemetrexed Koanaa během těhotenství. Během léčby přípravkem

Pemetrexed Koanaa musejí ženy používat vhodnou antikoncepci.

Kojení

Pokud kojíte, oznamte to svému lékaři.

Během léčby přípravkem Pemetrexed Koanaa se musí kojení přerušit.

Plodnost

Muži by neměli počít dítě během léčby a po dobu 6 měsíců po skončení léčby přípravkem Pemetrexed

Koanaa a z těchto důvodů mají během léčby přípravkem Pemetrexed Koanaa a po dobu 6 měsíců po

jejím skončení používat účinnou antikoncepci. Pokud během léčby tímto přípravkem nebo během 6

měsíců po ukončení této léčby chcete počít dítě, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Před

zahájením léčby můžete vyhledat konzultaci ohledně uchování spermatu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Pemetrexed Koanaa může vyvolat únavu. Při řízení dopravních prostředků a obsluze strojů

buďte opatrný(á).

Přípravek

Pemetrexed Koanaa obsahuje

sodík

Pemetrexed Koanaa 100 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (11 mg) sodíku v

injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pemetrexed Koanaa 500 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 54 mg sodíku (hlavní složka kuchyňské

soli) v jedné injekční lahvičce. To odpovídá 2,7 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku

potravou pro dospělého.

3.

Jak se přípravek

Pemetrexed Koanaa

používá

Dávka přípravku Pemetrexed Koanaa je 500 mg na jeden čtvereční metr plochy povrchu těla. Tato

plocha se vypočítá z Vaší výšky a tělesné hmotnosti. Lékař poté z tohoto údaje vypočte potřebnou

dávku. Tato dávka může být upravena, případně léčba může být oddálena v závislosti na počtu

krvinek a Vašem celkovém zdravotním stavu. Než Vám bude přípravek podán, nemocniční lékárník,

zdravotní sestra nebo lékař smíchá prášek přípravku Pemetrexed Koanaa s injekčním roztokem

chloridu sodného o koncentraci 0,9 mg/ml (0,9%).

Přípravek Pemetrexed Koanaa dostanete vždy v infuzi do žíly. Tato infuze bude trvat přibližně 10

minut.

Pokud dostanete přípravek Pemetrexed Koanaa s cisplatinou:

Lékař nebo nemocniční lékárník vypočítá potřebnou dávku na základě Vaší výšky a tělesné hmotnosti.

Cisplatina se podává rovněž do žíly a podává se přibližně 30 minut po ukončení infuze přípravku

Pemetrexed Koanaa. Infuze cisplatiny bude trvat přibližně 2 hodiny.

Infuzi budete obvykle dostávat 1x za 3 týdny.

Další léky:

Kortikosteroidy: lékař Vám předepíše tablety se steroidem (v dávce odpovídající 4 mg dexamethasonu

dvakrát denně), které budete užívat den před léčbou přípravkem Pemetrexed Koanaa, v den jeho

podání a následující den po jeho podání. Tento lék budete dostávat ke snížení frekvence a závažnosti

kožních reakcí, které lze předpokládat během protinádorové léčby.

Doplňování léčby o vitaminy: během léčby přípravkem Pemetrexed Koanaa Vám lékař předepíše

užívat kyselinu listovou (vitamin) nebo multivitamin s obsahem kyseliny listové (350 až 1000

mikrogramů), který musíte užívat 1x denně. Během sedmi dní před první dávkou přípravku

Pemetrexed Koanaa si musíte vzít nejméně 5 dávek kyseliny listové. Po poslední dávce přípravku

Pemetrexed Koanaa musíte pokračovat 21 dní v užívání kyseliny listové. Dostanete rovněž injekci

vitaminu B

(1000 mikrogramů), a to v týdnu před podáním přípravku Pemetrexed Koanaa a dále

přibližně každých 9 týdnů (což odpovídá 3 cyklům léčby přípravkem Pemetrexed Koanaa). Vitamin

a kyselinu listovou dostanete ke snížení možných toxických účinků protinádorové léčby.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv z níže uvedených nežádoucích účinků, musíte ihned kontaktovat svého

lékaře:

Horečka nebo infekce (časté): pokud máte teplotu 38 °C nebo vyšší, pocení nebo jiné známky

infekce (protože můžete mít méně bílých krvinek než je obvyklé, což je velmi časté). Infekce

(sepse) může mít závažný průběh a může vést k úmrtí.

Pokud začnete pociťovat bolest na hrudi (časté) nebo máte rychlou srdeční frekvenci (méně

časté).

Pokud máte bolest, zarudnutí, otok nebo vředy v ústech (velmi časté).

Alergická reakce: pokud se vyvine kožní vyrážka (velmi časté), pocity pálení nebo brnění (časté),

případně horečka (časté). Ve vzácných případech může být kožní reakce závažná a může vést k

úmrtí. Obraťte se na svého lékaře, pokud se u Vás vyskytne závažná vyrážka nebo svědění anebo

puchýře (Stevensův-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza).

Pokud pozorujete únavu, slabost, snadnější zadýchávání nebo jste bledý(á) (protože můžete mít

méně krevního barviva hemoglobinu, než je obvyklé, což je velmi časté).

Pokud pozorujete krvácení z dásní, nosu nebo úst, případně jiné krvácení, které se obtížně

zastavuje, načervenalou nebo narůžovělou moč, neočekávanou tvorbu modřin (protože můžete

mít nižší počet krevních destiček, než je obvyklé, což je velmi časté).

Pokud pozorujete náhlou dušnost, intenzivní bolest na hrudi nebo kašel s vykašláváním krve

(méně časté) (může to znamenat přítomnost krevní sraženiny v plicních cévách).

Nežádoucí účinky přípravku Pemetrexed Koanaa mohou zahrnovat:

Velmi časté (může se vyskytnout u více než 1 z 10 pacientů)

Snížení počtu bílých krvinek

Nízké hladiny hemoglobinu (anémie)

Snížení počtu krevních destiček

Průjem

Zvracení

Bolest, zarudnutí, otok nebo vředy v ústech

Pocit na zvracení

Ztráta chuti k jídlu

Únava

Kožní vyrážka

Vypadávání vlasů

Zácpa

Ztráta hmatového citu

Ledviny: abnormální nálezy při vyšetření krve

Časté (může se vyskytnout až u 1 z 10 pacientů)

Alergické reakce: kožní vyrážka/pocity pálení nebo brnění

Infekce včetně sepse

Horečka

Dehydratace (nedostatek tekutin)

Selhání ledvin

Podráždění kůže a svědění

Bolest na hrudi

Svalová slabost

Zánět spojivek

Žaludeční nevolnost

Bolest břicha

Změny vnímání chuti

Játra: abnormální nálezy při vyšetření krve

Zvýšené slzení

Méně časté (může se vyskytnout až u 1 ze 100 pacientů)

Náhlé selhání ledvin

Zrychlení srdečního tepu

Zánět výstelky jícnu byl zaznamenán při kombinaci přípravku Pemetrexed Koanaa a ozařování.

Kolitida (zánět sliznice tlustého střeva, který může být doprovázen střevním krvácením nebo

krvácením z konečníku)

Intersticiální pneumonitida (zjizvení plicních sklípků).

Otoky (hromadění tekutin v tělesných tkáních způsobující otékání).

U některých pacientů se při používání přípravku Pemetrexed Koanaa vyskytla srdeční příhoda,

cévní mozková příhoda nebo malá mozková příhoda, obvykle při používání v kombinaci s další

protinádorovou léčbou.

Pancytopenie-kombinované nízké počty bílých krvinek, červených krvinek a destiček

U některých pacientů, kteří podstoupili před léčbou, v průběhu léčby nebo po léčbě přípravkem

Pemetrexed Koanaa ozařování, se může vyskytnout postradiační pneumonitida (zjizvení plicních

sklípků v souvislosti s léčbou ozařováním).

Byly hlášeny případy bolesti, snížené teploty a změny zbarvení končetin.

Krevní sraženiny v plicních cévách (plicní embolie)

Vzácné (může se vyskytnout až u 1 z 1000 pacientů)

Reakce zvaná „radiation recall“ (kožní vyrážka podobná výraznému spálení od sluníčka), která se

objeví na kůži, která byla před delší dobou vystavena ozařování – před dny až roky.

Výskyt puchýřů (zpuchýřující onemocnění kůže) - včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a

toxické epidermální nekrolýzy

Hemolytická anémie vyvolaná imunitní reakcí (rozpad červených krvinek vyvolaný protilátkami)

Hepatitida (zánět jater)

Anafylaktický šok (těžká alergická reakce)

Není známo: četnost

nelze z dostupných údajů určit

Otok dolní končetiny s bolestí a zarudnutím

Zvýšené vylučování moči

Žízeň a zvýšená tvorba vody

Hypernatremie – zvýšená hladina sodíku v krvi

Může se u Vás vyskytnout jakýkoliv z těchto příznaků a/nebo onemocnění. Pokud zpozorujete některý

z těchto nežádoucích účinků, musíte to oznámit svému lékaři, jakmile to bude možné.

Pokud se obáváte některých nežádoucích účinků, řekněte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek

Pemetrexed Koanaa

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“

a na štítku lahvičky za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Rekonstituovaný a infuzní roztok:

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného a infuzního

roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C –8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být

přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po

otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24

hodin při teplotě 2 °C –8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných

aseptických podmínek.

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové podání, jakýkoliv nespotřebovaný roztok je nutné

zlikvidovat v souladu s místními požadavky.

6.

Obsah balení a další informace

Co příprave

k Pemetrexed Koanaa obsahuje

Léčivou látkou je pemetrexedum. Jedna injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg nebo

500 mg (jako pemetrexedum dinatricum dihemihydricum).

Po rekonstituci obsahu 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml nebo 500mg injekční lahvičky s 20 ml

injekčního roztoku chloridu sodného (0,9%) vznikne roztok s obsahem pemetrexedum 25 mg/ml.

Dalšími pomocnými látkami jsou mannitol, kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) a hydroxid

sodný (k úpravě pH).

Jak

přípravek

Pemetrexed Koanaa

vypadá a co obsahuje toto balení

Pemetrexed Koanaa je to bílý až světle žlutý nebo zelenožlutý lyofilizovaný prášek nebo koláč. Jedna

injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg nebo 500 mg (jako pemetrexedum dinatricum

dihemihydricum).

Jedno balení přípravku obsahuje 1 lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Koanaa Healthcare GmbH

Fehrgasse 7

2401 Fischamend

Rakousko

Výrobce

Wave Pharma Limited

4th Floor Cavendish House, 369 Burnt Oak

Broadway, Edgware

HA8 5AW

Velká Británie

a/nebo

Drehm Pharma GmbH

Hietzinger Hauptstrasse 37/2

1130 Wien

Rakousko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika

Pemetrexed Koanaa 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Pemetrexed Koanaa 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Estonsko

PEMETREXED KOANAA

Malta

Pemetrexed Koanaa 100 mg powder for concentrate for solution for infusion

Pemetrexed Koanaa 500 mg powder for concentrate for solution for infusion

Nizozemsko

Pemetrexed Koanaa 100 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor

intraveneuze infusie

Pemetrexed Koanaa 500 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor

intraveneuze infusie

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

10. 10. 2018

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou

techniku.

Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček přípravku Pemetrexed Koanaa. Injekční

lahvička obsahuje větší množství pemetrexedu zajišťující podání dané dávky k usnadnění

přenosu označeného množství.

Pemetrexed Koanaa 100 mg:

Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného o

koncentraci 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml

pemetrexedu.

Pemetrexed Koanaa 500 mg:

Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o

koncentraci 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok obsahující 25 mg/ml

pemetrexedu.

Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela

nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou,

aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Je

nutné

další ředění.

Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml

injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraxi 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek a

podává se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

Infuzní roztoky pemetrexedu připravené podle návodu výše jsou kompatibilní s

polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky. Pemetrexed je

inkompatibilní s roztoky k naředění obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův roztok a

Ringerův roztok.

Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda

neobsahují částečky a zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek

nepodávejte.

Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad

musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání přípravku

Pemetrexed Koanaa: Tak jako i u jiných

potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním

roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde

ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde

ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není

zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno

několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik

pemetrexedu mimo žílu se léčí podle místních standardních postupů jako u jiných nezpuchýřujících

látek.

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls102482/2016, sukls102484/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed Koanaa 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Pemetrexed Koanaa 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENͨ

Jedna 100mg injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 100 mg (jako pemetrexedum dinatricum

dihemihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 11 mg sodíku.

Jedna 500mg injekční lahvička obsahuje pemetrexedum 500 mg (jako pemetrexedum dinatricum

dihemihydricum).

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 54 mg sodíku.

Po rekonstituci obsahu 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného

(0,9%) vznikne roztok s obsahem pemetrexedum 25 mg/ml (jako pemetrexedum dinatricum

dihemihydricum).

Po rekonstituci obsahu 500mg injekční lahvičky s 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného (0,9%)

vznikne roztok s obsahem pemetrexedum 25 mg/ml (jako pemetrexedum dinatricum

dihemihydricum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý nebo zelenožlutý lyofilizovaný prášek.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury

Pemetrexed je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s

neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic

Pemetrexed je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým

nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než

predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

Pemetrexed je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo

metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu než predominantně z

dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k

bezprostřední progresi onemocnění. (viz bod 5.1).

Pemetrexed je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z

dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pemetrexed se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové

chemoterapie.

Pemetrexed v kombinaci s cisplatinou

Doporučená dávka pemetrexedu je 500 mg/m2 tělesného povrchu (body surface area - BSA) podávaná

jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka

cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze

pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. Pacienti musejí dostávat přiměřenou

antiemetickou terapii a hydrataci před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání (informace o

dávkování cisplatiny - viz rovněž souhrn údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny).

Pemetrexed v monoterapii

U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je

doporučená dávka pemetrexedu 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut

první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace

Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním

pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg

dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4).

Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci

(viz bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem

kyseliny listové (350–1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí

podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po

dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci

vitaminu B

(1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou každé tři

cykly. Další injekce vitaminu B

se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed.

Monitorování

Pacienti používající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz,

včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí

být provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před

zahájením každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření:

absolutní počet neutrofilů musí být ≥ 1500 buněk/mm

a počet trombocytů musí být ≥ 100 000

buněk/mm

Clearance kreatininu musí být ≥ 45 ml/min.

Celkový bilirubin musí být ≤ 1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (ALP),

aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musejí

být ≤ 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou

akceptovatelné hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT ≤ 5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek

Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době

nejhlubšího poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím

cyklu terapie. Léčbu lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle

pokynů uvedených v tabulce 1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání pemetrexedu v monoterapii

nebo v kombinaci s cisplatinou.

Tabulka 1

–Úprava dávek pro p

emetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu

hematologické toxicity

Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu < 500

a počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu ≥50 000

75 % předchozí dávky

(pemetrexedu i cisplatiny)

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 000 /mm

ohledu na absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího poklesu

75 % předchozí dávky

(pemetrexedu i cisplatiny)

Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu < 50 000 /mm

krváceníma bez ohledu na absolutní počet neutrofilů v době

nejhlubšího poklesu

50 % předchozí dávky

(pemetrexedu i cisplatiny)

dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC

krvácení ≥ stupeň 2.

Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologické toxicity ≥ 3. stupně (s výjimkou neurotoxicity),

musí se pemetrexed vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou.

Léčba se zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.

Tabulka 2 -

Úprava dávek pro p

emetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu

nehematologické toxicity

a, b

Dávka pemetrexedu

(mg/m

Dávka cisplatiny (mg/m

Jakákoli toxicita stupně 3 nebo 4 s výjimkou

mukozitidy

75 % předchozí dávky

75 % předchozí dávky

Jakýkoli průjem s nutností hospitalizace (bez

ohledu na stupeň) nebo průjem stupně 3

nebo 4

75 % předchozí dávky

75 % předchozí dávky

Mukozitida stupně 3 nebo 4

50 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)

S výjimkou neurotoxicity

V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro pemetrexed a cisplatinu uvedena v tabulce 3.

Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, musejí pacienti léčbu přerušit.

Tabulka 3 -

Úprava dávek pro p

emetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu

neurotoxicita

Stupeň toxicity dle

CTC

a

Dávka p

emetrexedu

(mg/m

2

)

Dávka cis

platiny (mg/m

2

)

100 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

100 % předchozí dávky

50 % předchozí dávky

Obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998)

Léčba pemetrexedem musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy

hematologické nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky, nebo ihned,

pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.

Starší pacienti

: V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší

měli zvýšené riziko nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 65 let. Není nutné žádné

snížení dávky, kromě případů, kdy je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace

: Použití pemetrexedu u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného

karcinomu plic není u pediatrické populace relevantní.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

(standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost

glomerulární filtrace měřená metodou clearance Tc99m

-

DPTA v séru):

Pemetrexed se primárně

vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů s clearance

kreatininu ≥ 45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro všechny

pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou

nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo

celkovým bilirubinem a farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně pacienti s poruchou funkce jater a

bilirubinem > 1,5 x vyšším, než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x

vyššími, než je horní hranice normálních hodnot (při chybění metastáz do jater) nebo > 5,0 x vyššími,

než je horní hranice normálních hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech), nebyli specificky

studováni.

Způsob podání

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s pemetrexedem nebo před jeho podáním, naleznete v

bodě 6.6.

Pemetrexed se podává jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu.

Pokyny pro rekonstituci a naředění pemetrexedu před jeho podáním naleznete v bodě 6.6.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

Současné podání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie,

trombocytopenie a anémie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Útlum kostní dřeně představuje obvykle

toxicitu, která limituje velikost použité dávky. Pacienti musejí být během léčby sledováni z hlediska

myelosuprese a pemetrexed se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů vrátí na

hodnoty ≥ 1500 buněk/mm

a počet trombocytů se vrátí na hodnoty ≥ 100 000 buněk/mm

. Úprava

dávek v následujících cyklech je dána hodnotami absolutního počtu neutrofilů v době nejhlubšího

poklesu, počtu trombocytů a maximální nehematologickou toxicitou pozorovanou v předchozím cyklu

(viz bod 4.2).

Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B

, byla hlášena menší toxicita a snížení

hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a

infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musejí být všichni pacienti léčení pemetrexedem

poučeni, aby užívali kyselinu listovou a vitamin B

jako profylaktické opatření ke snížení toxicity

související s léčbou (viz bod 4.2).

U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání

dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt

a závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).

Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se

nedoporučuje používání pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min (viz bod 4.2).

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu 45-79 ml/min) by se měli

vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina

acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po

podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná,

má být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním

pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly

hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých k

renálním příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace,

preexistující hypertenze nebo diabetu.

Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně nebo společně s jinými

chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární

nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba pravidelně

kontrolovat s ohledem na možnou tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a příznaky

nefrogenního diabetu insipidu (např. hypernatremii).

Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela

stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacienta se solidním tumorem a se stabilním

výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích

normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v

třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího

prostoru, ale nemusí to být nutné.

V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly

popsány případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a

odpovídající hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární

příhody, zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed

podáván v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány,

měla preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).

Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto současné používání

živých oslabených vakcín není doporučeno (viz bod 4.3 a 4.5).

Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během

léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod

nebo abstinence. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní neplodnost, se

mužům doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu

(viz bod 4.6).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem

byly hlášeny případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená

pozornost a opatrnost je také zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů

ozařovaných před delší dobou – před týdny až roky.

Pomocné látky

Sodík:

100 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (11 mg) sodíku v injekční lahvičce, to

znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

500 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 54 mg sodíku v injekční lahvičce, což odpovídá 2,7 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2

g sodíku.

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším

rozsahu glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léků (např. aminoglykosidy,

kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu.

Tato kombinace se musí používat s opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována

clearance kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin),

může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené

opatrnosti. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) mohou vysoké dávky

nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké dávky

kyseliny acetylsalicylové (> 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt

nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny

acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu

≥ 80 ml/min) zvýšené opatrnosti.

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se

mají vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími

dávkami kyseliny acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po

podání pemetrexedu (viz bod 4.4).

Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším

poločasem, jako je piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně

těžkou renální insuficiencí přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a

nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné,

mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska toxicity, zejména myelosuprese a

gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními

mikrozomy ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici

metabolické clearance léků metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek

Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání

antikoagulační léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a

možnost interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje

zvýšenou frekvenci monitorování INR (international normalised ratio), pokud bylo rozhodnuto léčit

pacienta perorálními antikoagulancii.

Kontraindikované souběžné používání:

Vakcína

proti

žluté zimnici

: riziko fatálního generalizovaného vakcinačního onemocnění (viz bod

4.3).

Nedoporučené současné používání:

Živé oslabené vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání kontraindikováno)

: riziko

systémové reakce s možným fatálním vyústěním. Toto riziko je zvýšeno u osob s již existujícím

poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované

vakcíny (poliomyelitis) (viz bod 4.4).

4.6

Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen

Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepci.

Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během

léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používání antikoncepčních metod

nebo abstinence.

Těhotenství

Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako

ostatní antimetabolity způsobuje vážné vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na

zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nemá používat v těhotenství,

pokud to není jednoznačně nezbytné a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod

(viz bod 4.4).

Kojení

Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u

kojeného dítěte nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita

Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní neplodnost se mužům doporučuje,

aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Bylo však popsáno,

že pemetrexed může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo

neobsluhovali stroje v případě, že se tyto nežádoucí účinky objeví.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v

monoterapii nebo v kombinaci jsou útlum kostní dřeně, manifestující se jako anémie, neutropenie,

leukopenie, trombocytopenie; a gastrointestinální toxicita, manifestující se jako anorexie, nauzea,

zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují

renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu, dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a

neuropatii.

Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5 % ze

168 pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou a pemetrexedem a u 163

pacientů s mezoteliomem, kteří byli randomizováni k léčbě cisplatinou v monoterapii. V obou

léčebných ramenech byla pacientům, u kterých dosud nebyla prováděna chemoterapie, přidána

kyselina listová a vitamin B

Frekvence nežádoucích účinků je definována: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně

časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z

dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tříd

y

o

rgánových

systémů

Frekvence

Nežádoucí

účinek*

pemetrexed/cisplatina

(n = 168)

cisplatina

(n = 163)

Všechny

stupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Všechny

stupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Velmi časté

Neutrofily/granulocyt

y - snížení

56,0

23,2

13,5

Leukocyty-snížení

53,0

14,9

16,6

Hemoglobin-snížení

26,2

10,4

Trombocyty-snížení

23,2

Poruchy

metabolismu a

výživy

Časté

Dehydratace

Poruchy

nervového

systému

Velmi časté

Senzorická neuropatie

10,1

Časté

Porucha chuti

0,0***

0,0***

Poruchy oka

Časté

Konjunktivitida

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Průjem

16,7

Zvracení

56,5

10,7

49,7

Stomatitida/

faryngitida

23,2

Nauzea

82,1

11,9

76,7

Anorexie

20,2

14,1

Zácpa

11,9

Časté

Dyspepsie

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka

16,1

Alopecie

11,3

0,0***

0,0***

Poruchy ledvin a

močových cest

Velmi časté

Zvýšení kreatininu

10,7

Snížení clearance

kreatininu**

16,1

17,8

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Velmi časté

Únava

47,6

10,1

42,3

* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity s výjimkou

termínu „snížení clearance kreatininu “

** který je odvozen z termínu „renální/urogenitální, jiné “.

***V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998) by případy poruchy chuti a alopecie měly být

hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba

považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u ≥ 1 % a < 5 % pacientů

randomizovaných k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: renální selhání, infekce, horečka, febrilní

neutropenie, zvýšení AST, ALT a GGT, kopřivka a bolest na hrudi.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů randomizovaných

k léčbě cisplatinou a pemetrexedem, jsou: arytmie a motorická neuropatie.

V tabulce je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků, které byly hlášeny u více než 5 % z

265 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem v monoterapii se suplementací

kyselinou listovou a vitaminem B

a u 276 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě docetaxelem v

monoterapii. U všech pacientů byla stanovena diagnóza lokálně pokročilého nebo metastazujícího

nemalobuněčného karcinomu plic a již byli léčeni chemoterapií.

Tříd

y

orgánových

systémů

Frekvence

Nežádoucí

účinek*

pemetrexed

(n = 265)

docetaxel

(n = 276)

Všechny

Stupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Všechny

S

tupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického systému

Velmi časté

Neutrofily/

granulocyty-snížení

10,9

45,3

40,2

Leukocyty-snížení

12,1

34,1

27,2

Hemoglobin-snížení

19,2

22,1

Časté

Trombocyty-snížení

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Průjem

12,8

24,3

Zvracení

16,2

12,0

Stomatitida/

faryngitida

14,7

17,4

Nauzea

30,9

16,7

Anorexie

21,9

23,9

Časté

Zácpa

Poruchy jater a

žlučových cest

Časté

SGPT (ALT) –

zvýšení

SGOT (AST) –

zvýšení

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Velmi časté

Vyrážka/

deskvamace

14,0

Časté

Pruritus

Alopecie

0,4**

37,7

2,2**

Celkové poruchy a

reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

34,0

35,9

Časté

Horečka

* Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity.

** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998) by případy alopecie měly být hlášeny pouze jako

stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba

považovala příhodu za možnou souvislost s léčbou pemetrexedem.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u ≥ 1 % a <5 % pacientů

randomizovaných k léčbě pemetrexedem jsou: infekce bez neutropenie, febrilní neutropenie, alergická

reakce/hypersenzitivita, zvýšení kreatininu, motorická neuropatie, senzorická neuropatie, erythema

multiforme a bolest břicha.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů randomizovaných

k léčbě pemetrexedem, jsou: supraventrikulární arytmie.

Klinicky relevantní laboratorní projevy toxicity stupně 3 a 4 byly obdobné při hodnocení

integrovaných výsledků 3 studií fáze 2 sledujících monoterapii pemetrexedem (n = 164) a studie fáze

3 sledující monoterapii pemetrexedem (popsána výše), s výjimkou neutropenie (12,8 % oproti 5,3 %)

a zvýšení alaninaminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tyto rozdíly byly pravděpodobně dány

rozdíly v populaci pacientů, protože do studií fáze 2 byli zařazeni pacienti dosud neléčení

chemoterapií a pacientky s karcinomem prsu, předem intenzivně léčené s již existujícími metastázami

do jater a/nebo s patologickými výchozími funkčními jaterními testy.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se

studovanou medikací, které byly hlášeny u více než 5 % z 839 pacientů s NSCLC, kteří byli

randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s pemetrexedem a z 830 pacientů s NSCLC, kteří byli

randomizováni k léčbě cisplatinou v kombinaci s gemcitabinem. Všichni pacienti dostali studovanou

léčbu jako zahajovací léčbu lokálně pokročilého nebo metastazujícího nemalobuněčného karcinomu

plic a pacienti v obou skupinách byli plně suplementováni kyselinou listovou a vitamínem B

Tříd

y

orgánových

systémů

Frekvence

Nežádoucí činek**

pemetrexed/cisplatina

(n = 839)

gemcitabine/cisplatina

(n = 830)

Všechny

stupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Všechny

stupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického systému

Velmi časté

Hemoglobin-snížení

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Neutrofily/

granulocyty-snížení

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leukocyty – snížení

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Trombocyty–snížení

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Poruchy nervového

systému

Časté

Senzorická

neuropatie

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Porucha chuti

0,0***

0,0***

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Nauzea

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Zvracení

39,7

35,5

Anorexie

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Zácpa

21,0

19,5

Stomatitida/

faryngitida

13,5

12,4

Průjem bez

kolostomie

12,4

12,8

Časté

Dyspepsie/

pálení žáhy

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Velmi časté

Alopecie

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Časté

Vyrážka/deskvamac

Poruchy ledvin a

močových cest

Velmi časté

Zvýšení kreatininu

10,1*

6,9*

Celkové poruchy a

reakce v místě

Velmi časté

Únava

42,7

44,9

aplikace

* hodnota p <0,05 při srovnání kombinace pemetrexed/cisplatina a gemcitabin/cisplatina při použití Fisherova

exaktního testu.

** Viz obecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute, verze 2 pro každý stupeň toxicity.

*** V souladu s National Cancer Institute CTC (v2.0, NCI 1998) by případy poruchy chuti a alopecie měly být

hlášeny pouze jako stupeň 1 nebo 2.

Pro účely této tabulky byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba

považovala příhodu za eventuálně související s léčbou pemetrexedem a cisplatinou.

Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u ≥ 1 % a ≤5 % pacientů randomizovaných k léčbě

pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot AST, zvýšení hodnot ALT, infekci, febrilní

neutropenii, renální selhání, pyrexii, dehydrataci, konjunktivitidu a snížení clearance kreatininu.

Klinicky relevantní toxicita, která byla hlášena u < 1 % pacientů randomizovaných k léčbě

pemetrexedem a cisplatinou, zahrnovala: zvýšení hodnot GGT, bolest na hrudi, arytmii a motorickou

neuropatii.

Klinicky relevantní toxicita byla v celkové populaci u pacientů používajících pemetrexed v kombinaci

s cisplatinou podobná bez ohledu na pohlaví.

V tabulce níže je uvedena frekvence a závažnost nežádoucích účinků pravděpodobně souvisejících se

studijní medikací, které byly v klinických hodnoceních udržovací léčby pemetrexedem v monoterapii

(JMEN: N=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem (PARAMOUNT: N=539) hlášeny u

více než 5 % z 800 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě samotným pemetrexedem a 402

pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem. U všech pacientů byl diagnostikován NSCLC

stadia IIIB nebo IV a všichni podstoupili předchozí terapii založenou na platině. Pacienti v obou

ramenech studie byli plně suplementováni kyselinou listovou a vitaminem B12.

Tříd

y

orgánových

systémů

Frekvence*

Nežádoucí

účinek**

pemetrexed***

(n = 800)

placebo***

(n = 402)

Všechny

stupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Všechny

stupně

toxicity (%)

Toxicita

stupně

3-4 (%)

Poruchy krve a

lymfatického systému

Velmi časté

Hemoglobin

snížení

18,0

Časté

Leukocyty snížení

Neutrofily snížení

Poruchy nervového

systému

Časté

Senzorická

neuropatie

Gastrointestinální

poruchy

Velmi časté

Nauzea

17,3

Anorexie

12,8

Časté

Zvracení

Mukozitida/

stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

Časté

ALT (SGPT)

vzestup

AST (SGOT)

vzestup

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Časté

Vyrážka/deskva

mace

Celkové poruchy a

reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

24,1

10,9

Časté

Bolest

Edém

Renální poruchy

Časté

Renální

poruchy****

Zkratky: ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza; AST (SGOT) = aspartátaminotrasferáza; CTCAE = obecná

terminologická kritéria nežádoucích účinků (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = National

Cancer Institute.

* Definice frekvence nežádoucích účinků: velmi časté - ≥ 10 %; časté - > 5 % a < 10 %. Pro účely této tabulky

byla použita hraniční hodnota 5 % pro zařazení všech příhod, kdy hlásící osoba považovala příhodu za možnou

souvislost s léčbou pemetrexedem.

** Viz NCI CTCAE kritéria (verze 3.0; NCI 2003) pro každý stupeň toxicity. Výskyt toxicit uveden podle

CTCAE verze 3.0

*** V integrované tabulce nežádoucích účinků jsou kombinovány výsledky klinických hodnocení udržovací léčby

pemetrexedem JMEN (n=663) a pokračující udržovací léčby pemetrexedem PARAMOUNT (n=539).

****Souhrnné označení zahrnuje zvýšení kreatininu v séru/krvi, pokles glomerulární filtrace, renální selhání a

renální/urogenitální- jiné.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC) jakéhokoli stupně, které byly hlášeny u ≥ 1 % a ≤5 %

pacientů randomizovaných k léčbě pemetrexedem zahrnují: febrilní neutropenii, infekci, snížení počtu

trombocytů, průjem, zácpu, alopecii, pruritus/svědění, horečku (bez neutropenie), onemocnění

povrchu oka (včetně konjunktivitidy), zvýšené slzení, závrať a motorickou neuropatii.

Klinicky relevantní projevy toxicity (dle CTC), které byly hlášeny u < 1 % pacientů randomizovaných

k léčbě pemetrexedem, jsou: alergická reakce/hypersenzitivita, multiformní erytém, supraventrikulární

arytmie a plicní embolie.

Bezpečnost byla hodnocena u pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pemetrexedem (n=800).

Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen u pacientů, kteří dostali ≤ 6 cyklů udržovací léčby

pemetrexedem (n=519) a srovnán s výskytem u pacientů, kteří dostali > 6 cyklů léčby pemetrexedem

(n=281). S déle trvající expozicí bylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků (všech

stupňů). Významné zvýšení výskytu neutropenie stupně 3/4 potenciálně související s hodnoceným

lékem, bylo pozorováno při delší expozici pemetrexedu (≤6 cyklů: 3,3%, > 6 cyklů: 6,4%: p=0,046).

U jednotlivých stupňů 3/4/5 dalších nežádoucích účinků nebyly při delší expozici pozorovány

statisticky významné rozdíly.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární a

cerebrovaskulární příhody, zahrnující infarkt myokardu, anginu pectoris cerebrovaskulární příhodu a

tranzitorní ischemickou ataku, obvykle když byl pemetrexed podáván v kombinaci s dalšími

cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla preexistující

kardiovaskulární rizikové faktory.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly vzácně hlášeny potenciálně závažné případy

hepatitidy.

Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena pancytopenie.

Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy kolitidy

(včetně intestinálního a rektálního krvácení, někdy s fatálním průběhem, intestinální perforace,

nekrózy a zánětu céka).

Méně často byly v klinických studiích u pacientů léčených pemetrexedem hlášeny případy

intersticiální pneumonitidy s respirační nedostatečností, někdy s fatálním průběhem.

U pacientů léčených pemetrexedem byly méně často hlášeny případy edému.

Méně často byla u pacientů v průběhu klinických studií s pemetrexedem hlášena ezofagitida/radiační

ezofagitida.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly často hlášeny sepse, někdy s fatálním průběhem.

V průběhu postmarketingového sledování byly hlášeny u pacientů léčených pemetrexedem následující

nežádoucí účinky:

V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly

méně často hlášeny případy akutního selhání ledvin (viz bod 4.4).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny nefrogenní diabetes insipidus a renální tubulární nekróza s

neznámou frekvencí.

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následně po léčbě pemetrexedem byly

méně často hlášeny případy postradiační pneumonitidy (viz bod 4.4).

U pacientů, kteří podstoupili léčbu ozařováním, byly vzácně hlášeny případy kožní reakce v místě

předchozího ozařování (radiation recall) (viz bod 4.4).

Méně často byly hlášeny případy periferní ischémie, které někdy vedly k nekróze končetiny.

Vzácně byly hlášeny případy tvorby puchýřů včetně Stevensova-Johnsonova syndromu a toxické

epidermální nekrolýzy, které byly v některých případech fatální.

Vzácně byla u pacientů léčených pemetrexedem hlášena hemolytická anémie.

Vzácně byly hlášeny případy anafylaktického šoku.

Hlášen byl erytematózní edém především dolních končetin, frekvence není známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anémie, trombocytopenie, mukozitida,

senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří útlum

kostní dřeně, který se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anémií. Kromě toho lze pozorovat

infekce s horečkou nebo bez ní, průjem, a/nebo mukozitidu. V případě podezření na předávkování

musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby podpůrnou léčbu. V

léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BA04

Pemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení několika

klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci

buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že inhibuje

thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu

(GARFT), což jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu thymidinu a purinových

nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a

membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexed v

buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu

folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou ještě silnějšími

inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke kterému dochází v

nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený

intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku léku v maligních buňkách.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

pemetrexedem u všech podskupin pediatrické populace ve schválených indikacích (viz bod 4.2).

Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze 3

s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří

dosud nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a

cisplatinou měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s

pacienty léčenými cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové a

vitaminu B

s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech

pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávali hodnocený lék

(randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci

kyselinou listovou a vitaminem B

v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná

suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v následující tabulce:

Účinnost p

emetrexedu

v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s

maligním

mezoteliomem pleury

Randomizovaní a léčení pacienti

Plně suplementovaní pacienti

Parametr účinnosti

pemetrexed /

cisplatina

(n = 226)

cisplatina

(n = 222)

pemetrexed /

cisplatina

(n = 168)

cisplatina

n = 163)

Medián celkového přežití (měsíce)

(95% CI)

12,1

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

13,3

(11,4-14,9)

10,0

(8,4-11,9)

Log Rank hodnota p*

0,020

0,051

Medián doby do progrese tumoru

(měsíce)

(95% CI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log Rank hodnota p*

0,001

0,008

Doba do selhání léčby (měsíce)

(95% CI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3.,)

Log Rank hodnota p*

0,001

0,001

Výskyt celkové odpovědi*

(95% CI)

41,3 %

(34,8-48,1)

16,7 %

(12,0-22,2)

45,5 %

(37,8-53,4)

19,6 %

(13,8-26,6)

Fisherova přesná hodnota p*

<0,001

<0,001

Zkratky: CI = interval spolehlivosti

* hodnota p se týká srovnání mezi rameny

** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167) pacienti

Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při

maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s

léčbou pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic.

Byly rovněž pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi

léčebnými rameny bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením

plicní funkce v čase u kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury léčených pemetrexedem v

monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m

byl studován jako lék podávaný v monoterapii u 64

pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi

na léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem proti docetaxelu u pacientů s

lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí

chemoterapii byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT

populace se záměrem léčit, n = 283) a 7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace se

záměrem léčit, n = 288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu

histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů

s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0

měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve prospěch docetaxelu u karcinomu

s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,4 měsíců, adjustovaný

HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné

klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3

naznačují, že údaje o účinnosti pemetrexedu (overall survival OS - celková doba přežití, Progression

free survival PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou

docetaxelem (n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).

Účin

nost pemetrexedu

oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

- ITT

populace

pemetrexed

docetaxel

Doba přežití

(měsíce)

Medián (m)

95 % CI pro medián

HR

95 % CI pro HR

Hodnota p pro neinferioritu (HR)

(n = 283)

(7,0-9,4)

(n = 288)

(6,3-9,2)

0,99

(0,82-1,20)

0,226

Doba přežití

bez progrese (měsíce)

Medián

HR (95% CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,97 (0,82-1,16)

Doba do selhání léčby (TTTF –

měsíce)

Medián

HR (95% CI)

(n = 283)

(n = 288)

0,84 (0,71-0,997)

Odpověď

(n: kvalifikovaní pro odpověď)

Výskyt odpovědi (%) (95 % CI)

(n = 264)

9,1 (5,9-13,2)

(n = 274)

8,8 (5,7-12,8)

Stabilní onemocnění (%)

45,8

46,4

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace

NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti

gemcitabinu s cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím (stadium IIIB nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že

pemetrexed v kombinaci s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat, n =862) dosáhl primárního

cílového parametru a prokázal podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou

(ITT n =863) na celkové přežití (adjustovaný poměr rizik 0,94; 95% CI 0,84-1,05). Všichni pacienti

účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.

Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové

parametry studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu

(protocol qualified - PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami

populace ITT a podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.

Doba přežití bez progrese (progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly podobné v

obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti

5,1 měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94-

1,15) a četnost celkové odpovědi byla 30,6% (95% CI 27,3- 33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti

28,2% (95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny

nezávislým přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).

Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné

rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Účinnost kombinace p

emetrexed

+ cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v první

linii nemalobuněčného karcinomu plic –

ITT populace a histologické podskupiny.

ITT populace a

histologické

podskupiny

Medián celkové doby přežití v měsících

(95% CI)

Adjustovaný

poměr rizik

(HR)

(95% CI)

Superiorita

hodnota p

pemetrexed + cisplatina

gemcitabin + cisplatina

ITT populace

(n = 1725)

10,3

(9,8 – 11,2)

n = 862

10,3

(9,6 – 10,9)

n = 863

0,94

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenokarcinom

(N = 847)

12,6

(10,7 – 13,6)

n = 436

10,9

(10,2 –11,9)

n = 411

0,84

(0,71–0,99)

0,033

Velkobuněčný

(N = 153)

10,4

(8,6 – 14,1)

n = 76

(5,5 – 9,0)

n = 77

0,67

(0,48–0,96)

0,027

Jiný

(N = 252)

(6,8 – 10,2)

n = 106

(8,1 – 10,6)

n = 146

1,08

(0,81–1,45)

0,586

Dlaždicobuněčný

(N = 473)

(8,4 – 10,2)

n = 244

10,8

(9,5 – 12,1)

n = 229

1,23

(1,00–1,51)

0,050

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.

Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod hranicí

noninferiority 1,17645 (p <0,001).

Kaplan -

Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním

profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzí

(16,4% oproti 28,9 %, p<0,001), transfuzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3 %, p<0,001) a transfuzí

trombocytů (1,8% oproti 4,5%, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání

erytropoetinu/darbopoetinu (10,4% oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% oproti 6,1 %,

p=0,004) a přípravků obsahujících železo (4,3% oproti 7,0 %, p=0,021).

NSCLC, udržovací léčba

JMEN

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN),

srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou

léčbou (best supportive care, BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů

s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem

plic (NSCLC), u kterých nedošlo k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující

cisplatinu nebo karboplatinu v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem.

Kombinovaná léčba obsahující v první linii dvojkombinaci pemetrexedu nebyla zahrnuta. Všichni

pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla

pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby

randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Střední hodnota počtu cyklů podaných

pacientům byla 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213

pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů 103 pacientů (23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby pemetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve

skupině s pemetrexedem oproti skupině s placebem (n = 581, nezávisle hodnocená populace, medián

4,0 měsíce, resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé

hodnocení pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Střední

hodnota celkové doby přežití (OS) pro celkovou populaci (n=663) byla 13,4 měsíců ve skupině s

pemetrexedem a 10,6 měsíců ve skupině s placebem, poměr rizik = 0,79 (95% CI: 0,65 až 0,95; p =

0,01192).

V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s

ohledem na histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z

dlaždicových buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byla střední doba přežití bez progrese

(PFS) 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-

0,60, p= 0,00001. Střední hodnota celkové doby přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného

histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byla 15,5 měsíců ve skupině s

pemetrexedem a 10,3 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizik = 0,70, 95% CI: 0,56-0,88,

p=0,002). Střední doba OS včetně indukční fáze byla u pacientů s NSCLC jiného histologického typu,

než predominantně z dlaždicových buněk 18,6 měsíců ve skupině s pemetrexedem a 13,6 měsíců ve

skupině s placebem (poměr rizik =0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS

výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním

profilu pemetrexedu.

JMEN: Kaplan -

Meierova křivka doby přežití

bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u

pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk,

užívajících p

emetrexed nebo placebo

PARAMOUNT

Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3

(PARAMOUNT) porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus

BSC (n = 359) s léčbou placebem plus BSC (n = 180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB)

nebo metastazujícím (stadium IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně

z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby

dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny. Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí

pemetrexedem s cisplatinou, bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem

nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo 44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 %

došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem s cisplatinou. Pacienti, kteří byli

randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1. Medián doby od

začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak v

rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali udržovací léčbu

do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po ukončení

prvoliniové (indukční) léčby. Střední hodnoty počtu cyklů podaných pacientům byly 4 cykly léčby

pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem 169

pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni s

pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián

3,9 měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002).

Nezávislé posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro

randomizované pacienty byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s

cisplatinou, medián PFS stanovený zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v

rameni s placebem (poměr rizik = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly), byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než

placebo z hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik = 0,78,

95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo v

rameni s pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7 %

pacientům v rameni s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami

(včetně stadia nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku)

vnitřně konzistentní a podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. 1 a

2letá četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s

45 % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první

linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s

placebem (poměr rizik= 0,78, 95% CI= 0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu

bylo 64,3 % u pemetrexedu a 71,7 % u placeba.

PARAMOUNT: Kaplan -

Meierova křivka doby přežití

bez progrese (PFS) a celkové doby

přežití

(OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z

dlaždicových

buněk, pokračujících v udržovací léčbě

pemetrexedem

nebo placebem (měřeno od randomizace)

Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem z obou klinických hodnocení JMEN a

PARAMOUNT byly podobné.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po jeho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426

pacientů s různými maligními solidními tumory, kterým byl lék podáván v dávkách od 0,2 do 838

mg/m

infuzí po dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m

. Studie

in vitro ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň

poruchy funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v

omezené míře metabolismus v játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70–90 %

podané dávky se odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in

vitro naznačují, že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů).

Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas plazmy je 3,5 hodin u

pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min). Variabilita clearance mezi

pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální

plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je stejná i při

více léčebných cyklech.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.

Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B

intramuskulárně neovlivňuje

farmakokinetiku pemetrexedu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů,

neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a

testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové

injekce byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že

pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských

křečíků ani u Amesova testu. V mikronukleárním testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed

je klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2

Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s roztoky k naředění obsahujícími kalcium, jako je laktátový

Ringerův roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento

léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička: 3 roky.

Rekonstituované a infuzní roztoky

Pokud je přípravek Pemetrexed připraven podle návodu, neobsahují rekonstituované a infuzní roztoky

žádné antimikrobiální konzervační látky.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím připraveného rekonstituovaného a infuzního

roztoku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má

být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po

otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24

hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a

validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky

uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah

balení

Čirá, bezbarvá injekční lahvička ze skla třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým

krytem s odtrhovacím víčkem.

Balení: 1 lahvička

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

a pro zacházení s ním

Při rekonstituci a dalším ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou

techniku.

Vypočtěte dávku a potřebný počet injekčních lahviček pemetrexedu. Injekční lahvička obsahuje

větší množství pemetrexedu zajišťující podání dané dávky k usnadnění přenosu označeného

množství.

Pemetrexed 100 mg

Rekonstituujte obsah 100mg injekční lahvičky se 4,2 ml injekčního roztoku chloridu sodného o

koncentraci 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok s obsahem 25 mg/ml

pemetrexedu.

Pemetrexed 500mg

Rekonstituujte obsah 500mg injekční lahvičky s 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o

koncentraci 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek, čímž vznikne roztok s obsahem 25 mg/ml

pemetrexedu.

Pohybujte jemným krouživým pohybem každou injekční lahvičkou, dokud se prášek zcela

nerozpustí. Výsledný roztok je čirý a jeho barva kolísá od bezbarvé po žlutou nebo žlutozelenou,

aniž by byla narušena jeho kvalita. pH rekonstituovaného roztoku se pohybuje mezi 6,6 a 7,8. Je

nutné další ředění.

Náležitý objem rekonstituovaného roztoku pemetrexedu musí být dále naředěn na 100 ml

injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek a

podává se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

Infuzní roztoky pemetrexedu, připravené podle návodu výše, jsou kompatibilní s

polyvinylchloridovými a polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda

neobsahují pevné částice a zda nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice,

přípravek nepodávejte.

Roztok pemetrexedu je určen pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo

odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání přípravku

Pemetrexed: Tak jako i u jiných

potenciálně toxických protinádorových látek je nutné udržovat pozornost při zacházení s infuzním

roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné rukavice. Pokud dojde

ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži mýdlem a vodou. Pokud dojde

ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně vodou. Pemetrexed není

zpuchýřující látka. V případě podání mimo žílu neexistuje specifické antidotum. Bylo popsáno

několik případů podání pemetrexedu mimo žílu, které hodnotící lékař nepovažoval za závažné. Únik

pemetrexedu mimo žílu se léčí místními standardními postupy jako u jiných nezpuchýřujících látek.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Koanaa Healthcare GmbH

Fehrgasse 7

2401 Fischamend

Rakousko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

100 mg: 44/597/16-C

500 mg: 44/598/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 10. 2018

10.

DATUM REVIZE TEXTU

10. 10. 2018

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace