LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 MG, POR TBL FLM 10X2.5MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
LETROZOL (LETROZOLUM)
Dostupné s:
Pharmacenter Europe Ltd., Telki
ATC kód:
L02BG04
Dávkování:
2.5MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
10, Blistr
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 111/09-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Přečtěte si celý dokument

Příloha č.1krozhodnutí ozměněregistrace sp. zn. sukls43572/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE:INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letrozole Pharmacenter 2.5 mg, potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

TentopřípravekbylpředepsánVám.Nedávejtejejžádnédalšíosobě.Mohlby jí ublížit,ato

itehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokudsekterýkoliznežádoucíchúčinkůvyskytnevzávažnémířenebopokudsivšimnete

jakýchkolinežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalovéinformaci,prosím,

sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Vpříbalové informaci naleznete:

Co je přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5mg akčemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5mg užívat

Jak se přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5mgužívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg uchovávat

Další informace

1.COJEPŘÍPRAVEKLETROZOLEPHARMACENTER2.5MGAKČEMUSE

POUŽÍVÁ

Letrozolpatřídoskupinyléčivnazývanýchinhibitoryaromatázy.Jednáseohormonální(neboli

„endokrinní“)lék užívanýkléčbě rakoviny prsu. Růst nádoru prsu ječasto stimulovánestrogeny, což

jsoužensképohlavníhormony.Letrozolsnižujemnožstvíestrogenupotlačenímčinnostienzymu

(aromatázy),kterýsepodílínatvorběestrogenů.Vdůsledkutohonádorovébuňkyzpomalujínebo

zastavují svůj růst a/nebo šíření do dalších částí těla.

Letrozol se používá kzabránění návratu rakoviny prsu. Lze jej také použít jako první léčbu po operaci

prsu nebo po pěti letech léčby tamoxifenem.

Letrozolsetaképoužívákzabráněníšířenínádoruprsudojinýchčástítělaupacientekspokročilým

onemocněním.

Letrozol se smí podávat jen u rakoviny prsu

s přítomnými estrogenovými receptory a

pouze užen po přechodu, po vymizení menstruačního cyklu.

2.ČEMUMUSÍTEVĚNOVATPOZORNOST,NEŽZAČNETEPŘÍPRAVEK

LETROZOLE PHARMACENTER 2.5MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravekLetrozole Pharmacenter 2.5 mg:

jestližejstealergická(přecitlivělá)naletrozolnebonakteroukolijinousložku

přípravkuLetrozolePharmacenter2.5mg(vizbod6,CopřípravekLetrozole

Pharmacenter 2.5 mgobsahuje),

jestližedosud máte menstruaci, tj. pokud ještě nejste po přechodu,

jestliže jstetěhotná,

jestližekojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravkuLetrozole Pharmacenter 2.5 mgje zapotřebí:

jestliže trpíte onemocněním, které postihujejátraneboledviny.

jestliže máte vanamnézeosteoporózunebozlomeniny kostí. Letrozol může zapříčinit řídnutí

kostíneboubýváníkostníhmoty(osteoporózu)vdůsledkupoklesuhladinestrogenůvtěle.

Vášlékařsemůžerozhodnoutproprovedenítestůzaúčelemzjištěníhustotykostníhmoty

před,běhemléčbyapojejímskončení.LékařVámmůžepodatlékkprevencineboléčbě

ztráty kostní hmoty.

Jestliže se uVás vyskytnekterýkolizuvedených stavů,informujte svéholékařepředužitím tohoto

léku.

Děti a dospívající (do 18let)

Děti a dospívající nesmějí užívat letrozol.

Starší pacientky (65 let a více)

Pacientky ve věku 65let a starší mohou užívat letrozol ve stejné dávce jako ostatní dospělé.

Užívání jiných léků

Letrozol může ovlivnit jiné léky. Jiné léky mohou naopak ovlivnit účinnost letrozolu.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala vnedávné době,

a to i o lécích, které jsou dostupné bezlékařského předpisu.

Užívání přípravku Letrozole Pharmacenter 2.5 mg sjídlem a pitím

Jídlo a pití nemají žádný vliv na letrozol.

Těhotenství a kojení

Letrozolse nesmí používat běhemtěhotenství a kojení, protože může poškodit dítě.

Pokud se domníváte, že jste těhotná, ihned se obraťte na svého lékaře.

Letrozolsepoužívápouzekléčběrakovinyprsuuženpopřechodu.Jste-livšakpopřechoduteprve

krátkoudobunebopokuduVáspřechodprávěprobíhá,lékařpředpoužitímletrozoluzvážínutnost

provedení těhotenského testu a užívání antikoncepce, protože je ještě stále možné otěhotnění.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení aobsluha strojů

Jestližesemátezávratě,cítíteseunavenáneboospalánebosenebudetecelkověcítitdobře,neřiďtea

nepoužívejte žádné nástroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit vpořádku.

Důležité informace oněkterých složkách přípravkuLetrozole Pharmacenter 2.5 mg

Tabletyletrozoluobsahujímléčnýcukrnebolilaktózu.PokudVámlékařsdělí,žetrpíte

nesnášenlivostíněkterýchcukrů,jakojelaktóza,obraťtesenasvéholékaředříve,nežtento

přípravek začnete užívat.

3.JAK SE PŘÍPRAVEK LETROZOLE PHARMACENTER2.5MG UŽÍVÁ

Vždyužívejteletrozolpřesněpodlepokynůsvéholékaře.Pokudsinejstejistá,poraďtesesesvým

lékařem nebo lékárníkem.

Tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Obvyklá dávka jejedna tableta jednou denně.

Ustaršíchpacientekneboupacienteksmírnýmiproblémysledvinaminenípotřebažádnáúprava

dávky.

Jestliže jste užila více přípravkuLetrozole Pharmacenter 2.5 mg, než jste měla

Jestližeužijetevíceletrozolu,nežjsteměla,nebopokudVašetabletynedopatřenímužijeněkdojiný,

neprodleně kontaktujte svého lékaře, lékárnu nebo zdravotnické zařízení.

Jestliže jste zapomněla užít přípravekLetrozole Pharmacenter 2.5 mg

Nezdvojujtenásledujícídávku,abystenahradilavynechanoutabletu.Vynechanoudávkupřeskočte

aužijte další tabletuvobvyklou dobu.

Jestliže jste přestala užívat přípravekLetrozole Pharmacenter 2.5 mg

Nepřestávejte užívat své tablety,ikdyž se budete cítítdobře,dokudVámtolékař nesdělí. Lékař také

určí, jak dlouho byste měla tablety užívat. Je možné, že je budete užívat několik měsíců nebo i několik

let.

Máte-lijakékolidalšíotázkytýkajícíseužívánítohotopřípravku,zeptejtesesvéholékařenebo

lékárníka..

4.MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobnějakovšechnyléky,můžemítiletrozolnežádoucíúčinky,kterésealenemusívyskytnout

ukaždého.

Většina nežádoucích účinků je mírná až středně těžká a převážně odezní během několika dnů až týdnů

léčby.Některénežádoucíúčinky,jakojsounávaly,vypadávánívlasůnebopoševníkrvácení,mohou

být způsobeny nedostatkem estrogenu v těle.

Některé nežádoucí účinky mohoubýt závažné.

Tytonežádoucíúčinkyjsouvšakvzácnéneboméněčasté(tj.vyskytujísealespoňu1z10000,ale

méně než u 1 ze100léčených pacientek.)

pokudsevyskytneslabost,obrnaneboztrátačitívhorníchnebodolníchkončetináchnebo

vjakékoli jiné části těla, ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s řečí nebo dechem (příznak

poškození mozku, například mozková mrtvice).

pokud se vyskytne náhlý pocit svírání či tíhy na hrudi (příznak srdeční choroby).

pokudsevyskytnoudýchacípotíže,bolestnahrudi,mdloba,zrychlenýpuls,modráníkůže

nebonáhlábolestivosthornínebodolníkončetiny(příznaky,žemohlodojítkevznikukrevní

sraženiny).

pokudsevyskytnouotokyazarudnutípodélžil,kteréjsoumimořádněcitlivéapřípadně

bolestivé při dotyku.

pokudse vyskytnevysokáhorečka,zimnicenebovřídkynasliznicidutinyústnívdůsledku

infekce (nedostatek bílých krvinek).

pokud se vyskytne závažné přetrvávající rozmazané vidění

PokudseuVásvyskytnekterýkolizvýšeuvedenýchnežádoucíchúčinků,oznamtetoihned

svému lékaři.

Další nežádoucí účinky mohoubýt:

Velmi časté(výskyt alespoň u 1 z10 léčených pacientek)

zvýšené pocení

bolest kostí a kloubů (artralgie)

návaly, únava, včetně slabosti nebo ztráty síly

Časté(výskyt alespoň u 1 ze100, ale méně než 1z10léčených pacientek)

zvýšená chuť kjídlu nebo ztráta chuti kjídlu, vysoká hladina cholesterolu

smutná nálada (deprese)

bolest hlavy, závratě

nevolnost, zvracení, špatné trávení, zácpa, průjem

vypadávání vlasů a kožní vyrážky

bolestsvalů,bolestkostí,řídnutíkostíneboúbytekkostníhmoty(osteoporóza),vedoucí

vněkterýchpřípadechkezlomeninámkostí(viztakéčást2,Dřívenežzačneteužívat

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg)

přibývání na váze

pocit celkové nevolnosti (malátnost), otoky paží, rukou, nohou, kotníků (periferní otoky)

Méně časté(výskyt alespoň u 1 z 1000, ale u méně než 1 ze 100 léčených pacientek)

infekce močového ústrojí

nádorová bolest

pokles počtu bílých krvinek

otoky různých tělesných částí (generalizovaný edém)

úzkost, nervozita, podrážděnost

ospalost,nespavost,poruchypaměti,zhoršenéčití(zejménadotyku),poruchychuti,infarkt

mozku (cévní mozková příhoda)

šedý zákal čočky (katarakta), podráždění očí, rozmazané vidění

bušení srdce, zrychlený tep

zánět žilní stěny, zvýšený krevní tlak, srdeční problémy (ischemické příhody srdeční)

dušnost, kašel

bolest břicha, zánět sliznice dutiny ústní, sucho vústech

zvýšené hodnoty jaterních enzymů

svědění, suchá kůže, kopřivka

ztuhlost kloubů

zvýšená četnost močení

poševní krvácení, poševní výtok nebo suchá pochva, bolest prsů

horečka, vysychání sliznic, žízeň

úbytek tělesné hmotnosti

Vzácné(výskyt alespoň u 1 z10 000, ale u méně než 1 z 1000 léčených pacientek)

krevnísraženinavplicnítepně(plicníembolie),krevnísraženinavtepně(arteriální

trombóza), mozková mrtvice (mozkový infarkt)

Pokudsekterýkoliznežádoucíchúčinkůvyskytnevzávažnémířenebopokudsivšimnete

jakýchkolinežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalovéinformaci,prosím,sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.JAK PŘÍPRAVEK LETROZOLE PHARMACENTER 2.5MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah adohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejteletrozolpouplynutídobypoužitelnosti,kterájeuvedenanablistruaobaluzazkratkou

EXP.Prvnídvěčísliceoznačujíměsícaposledníčtyřičísliceoznačujírok.Dobapoužitelnostise

vztahuje kposlednímu dni uvedenéhoměsíce.

Léčivépřípravkysenesmílikvidovatdoodpadníchvodnebodomácíhoodpadu.Zeptejtesesvého

lékárníka,jakmátelikvidovatpřípravky,kteréjižnepotřebujete.Tatoopatřenípomáhajíchránit

životní prostředí.

6.DALŠÍ INFORMACE

Co přípravekLetrozole Pharmacenter 2.5 mgobsahuje

Léčivá látka je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocnélátkyjsoumonohydrátlaktózy,mikrokrystalickácelulóza(E460),předbobtnalý

kukuřičnýškrob,sodnásůlkarboxymethylškrobu,magnesium-stearát(E572),koloidníoxid

křemičitý (E551).

Složkypotahovévrstvytabletyjsoumakrogol,mastek(E553b),hypromelóza(E464),oxid

titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172).

JakpřípravekLetrozole Pharmacenter 2.5 mgvypadá aco obsahuje toto balení

Letrozol je žlutá, kulatá potahovaná tableta svyraženým nápisem L9OO na jedné straně a 2.5 na druhé

straně.

Letrozol se dodává vblistrech po 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí oregistraci avýrobce

Držitel rozhodnutí oregistraci:

PharmacenterEuropeLtd.

H-2089 Telki, Zápor utca 1.

Maďarsko

office@pharmacentereurope.hu

Výrobci:

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Nizozemsko

Synthon Hispania S.L.

Castelló, 1

Polígono Las Salinas

08830 Sant Boi de Llobregat

Španělsko

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder strasse 51-61

59320 Ennigerloh

Německo

Cemelog Ltd.

Vasút u. 13.

2040 Budaörs

Maďarsko

Cemelog-BRS Ltd.

Vasút u. 13.

2040 Budaörs

Maďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika LetrozolePharmacenter 2,5 mg

Maďarsko Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Nizozemsko Letrozol Pharmacenter2,5 mg

Slovensko LetrozolePharmacenter 2,5 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:21.4.2011

Přečtěte si celý dokument

Příloha č. 3 krozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls7810/2011 a příloha ke sp. zn. 195139/2010

Souhrn údajů o přípravku

1. Název přípravku

Letrozole Pharmacenter 2.5 mg,potahované tablety

2. Kvalitativní akvantitativní složení

Letrozolum2,5mg vjedné potahované tabletě.

Pomocné látky:jedna tableta obsahuje 61,5mgmonohydrátu laktózy .

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. Léková forma

Potahované tablety.

Žluté,kulatébikonvexnípotahovanétabletysvyraženýmsymbolemL9OOnajednéstraněa2.5na

druhé straně.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Adjuvantníléčbačasnéhostádiakarcinomuprsuupostmenopauzálníchženspozitivními

hormonálnímireceptory.

Prodlouženáadjuvantníléčba hormonálnědependentního časnéhokarcinomuprsuu

postmenopauzálníchžen,kterépředtímpodobu5letdostávalystandardníadjuvantníléčbu

tamoxifenem

Léčbaprvnílinieupostmenopauzálníchženspokročilýmhormonálnědependentnímkarcinomem

prsu.

Léčba pokročiléhokarcinomu prsuu žen vpřirozenénebo umělevyvolanépostmenopauzepo relapsu

nebo progresi onemocnění,které byly dříve léčeny antiestrogeny.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek skarcinomem prsusnegativnímihormonálnímireceptory.

4.2 Dávkování azpůsob podání

Dospělí a starší pacienti

Doporučená dávka letrozolu je 2,5 mgjednou denně.U starších pacienteknenípotřebnáúprava dávky.

Přiadjuvantnímpodánísedoporučujeléčbapodobu5letnebodorelapsunádoru.Proadjuvantní

podáníjsou kdispozici dvouleté klinické zkušenosti(medián trvání léčby činil25měsíců).

Prorozšířenéadjuvantnípodáníjsoukdispoziciklinickézkušenostispodávánímpodobu4let

(medián trvání léčby).

Upacientek spokročilýmnebometastazujícím onemocněním byměla léčbaletrozolempokračovat až

dozjištěníprogrese nádoru.

Děti

Neuplatňuje se..

Pacientkyspostižením jater a/nebo ledvin

Upacienteksrenálníinsuficiencísclearancekreatininuvyššínež30ml/minnenípotřebnáúprava

dávky.

Vpřípadě renální insuficiences clearance kreatininu nižšínež 30 ml/min a u pacientek stěžkou jaterní

insuficiencí nejsou kdispozici dostatečné údaje(viz body4.4 a5.2).

4.3 Kontraindikace

Letrozoljekontraindikován u:

Pacientek se známou přecitlivělostí naletrozolnebo na kteroukoli pomocnou látkupřípravku.

Premenopauzálních, těhotných akojícíchpacientek(viz body4.6 a5.3).

4.4 Zvláštní upozornění aopatření pro použití

Upacientek,kdejsoupochybnostiojejichpostmenopauzálnímstavu,musíbýtpředzahájenímléčby

vyšetřeny hladiny LH, FSH a/neboestradiolu, které umožní jednoznačně určit menopauzální stav.

Postižení ledvin

Letrozolnebylzkoumánudostatečnéhopočtupacienteksclearancekreatininu <30 ml/min.Před

zahájením léčby letrozolem je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko/přínos pro tyto pacientky.

Postižení jater

Letrozolbylstudovánjenuomezenéhopočtupacientekbezmetastázsrůznýmstupněmpostižení

jaternífunkce:odmírnéhopostřednětěžkéautěžkéjaterníinsuficience.Udobrovolníkůmužského

pohlavíbeznádorovéhoonemocněníastěžkýmpostiženímjater(jaternícirhózaaChild-Pughskóre

C)došloke2až3násobnémuzvýšenísystémovéexpoziceaterminálníhopoločasuvporovnáníse

zdravýmidobrovolníky.Letrozolbyprotomělbýtpodávánsopatrnostíapopečlivémzvážení

potenciálního rizika a přínosu pro tytopacientky(viz bod5.2).

Účinky na kostní tkáň

Letrozoljeúčinnýléksnižujícíhladinuestrogenu.Přiadjuvantnímarozšířenémadjuvantnímpodání

jemediándobysledování30resp.49měsícůnedostačujícíkúplnémuzhodnocenírizikafraktury

spojenéhosdlouhodobýmužívánímletrozolu.Ženysosteoporózoua/nebofrakturouvanamnéze,u

nichžexistujezvýšenérizikoosteoporózy,bymělypředzahájenímadjuvantníarozšířenéadjuvantní

léčbypodstoupitstanoveníminerálníkostnídenzitypomocídenzitometruanavícbymělybýt

monitoroványsohledemnastavosteoporózyběhemléčbyapoléčběletrozolem.Pokudjetřeba,má

být zahájena a pravidelně sledovánaléčba nebo profylaxe osteoporózy(viz bod4.8).

Letrozoltabletyobsahujímonohydrátlaktózy.Pacientkysevzácnoudědičnouintolerancívůči

galaktóze,hereditárnílaktázovoudeficiencínebomalabsorpcíglukózy-galaktózynesmějítento

přípravek užívat.

4.5 Interakce sjinými léčivýmipřípravky ajiné formy interakce

Studiezaměřenénaklinickéinterakcescimetidinemawarfarinemukázaly,žesoučasné

podáváníletrozolualékůobsahujícíchtytoléčivélátkynevedekeklinickyvýznamným

lékovým interakcím.

Údajezískanézklinickýchstudiízároveňnenasvědčujítomu,žebyexistovalynějaké

významné interakce sjinými běžně předepisovanými léky.

Spodávánímletrozoluvkombinacisjinýmilátkaminaléčburakovinynejsoudosudžádné

klinické zkušenosti.

LetrozolinhibujeinvitrocytochromP450izoenzym2A6astředněsilnětaké2C19.CYP2A6a

CYP3A4nehrajízásadnírolivmetabolizmuléku.Přestopřispolečnémpodáníléků,jejichž

metabolizmuszávisípředevšímnatěchtoizoenzymechakterémajíúzkýterapeutickýindex,je

zapotřebí zvýšená opatrnost.

4.6 Těhotenství akojení

Ženy vperimenopauze a ženy vreprodukčním věku

Lékařmusípředzahájenímléčbyletrozolemprodiskutovatnezbytnosttěhotenskéhotestuanáležitou

antikoncepciu žen,kterémohouotěhotnět(tj.užen,kteréjsouvperimenopauzenebokterénedávno

přešly do postmenopauzy), a to až do plné stabilizace postmenopauzálního stavu(viz body4.4 a5.3).

Těhotenství

Letrozol je kontraindikován během těhotenství(viz body4.3 a5.3).

Kojení

Letrozoljekontraindikován běhemkojení(viz bod4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit aobsluhovat stroje

Připoužitíletrozolubylapozorovánaúnavaazávratěaméněčastobylahlášenaospalost.Přiřízení

vozidel a obsluze strojů se proto doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Letrozol bylobecnědobře tolerovánvevšech studiíchjakolék prvnílinie adruhélinie u pokročilého

karcinomu prsu a jako adjuvantnílék učasného stádia karcinomu prsu. Nežádoucí účinky sevyskytly

přibližně až ujedné třetiny pacientek smetastazujícímonemocněnímléčenýchletrozolem, přibližně u

70-75% pacientek sadjuvantníléčbou(vrameni užívajícím letrozolivrameni užívajícím tamoxifen)

a přibližně až u40% pacientek užívajících rozšířenou adjuvantníléčbu (vrameni užívajícímletrozoli

vrameniužívajícímplacebo).Pozorovanénežádoucíúčinkyjsouobecněpředevšímmírnéažstředně

těžképovahy.Většinunežádoucíchúčinkůlzepřisouditnormálnímfarmakologickýmdůsledkům

deprivace estrogenu (např. návalyhorka).

Mezinejčastějihlášenénežádoucíúčinkyvklinickýchstudiíchpatřínávalyhorka, artralgie,nauzeaa

únava.Řadunežádoucíchúčinkůlzepřisouditnormálnímfarmakologickýmdůsledkůmdeprivace

estrogenu (např. návalyhorka, alopecie a vaginální krvácení).

Ustandardníadjuvantníléčbytamoxifenemsmediánemdobysledování28měsícůnásledující

nežádoucíúčinkybylyhlášenysignifikantněčastěji-bezohledunakauzalitu-přiléčběletrozolem

nežpřiužíváníplaceba:návalyhorka(50,7%vs.44,3%),artralgie/artritida(28,5%vs.23,2%)a

myalgie(10,2%vs.7%).Většinatěchtonežádoucíchúčinkůbylapozorovánaběhemprvníhoroku

léčby.Upacientekužívajícíchletrozolbylapozorovánavyšší,alenikolisignifikantně,incidence

osteoporózyakostníchzlomeninnežupacientekužívajícíchplacebo(7,5%vs.6,3%a6,7%vs.

5,9%).

Vaktualizovanérozšířenéadjuvantníanalýzesmediánemléčby47měsícůletrozolema28měsíců

placebembezohledunakauzalitu,bylyzaznamenánysignifikantněčastějšínásledujícínežádoucí

účinkyvporovnánímsplacebem:návalyhorka(60,3%vs.52,6%),artralgie/artritida(37,9%

vs.26,7%)amyalgie(15,8%vs.8,9%).Většinatěchtonežádoucíchúčinkůbylapozorovánaběhem

prvníhorokuléčby.Upacientekvramenisplacebem,kteřípřešlizléčbyletrozolem,bylpozorován

podobnýtypúčinků.Šloovyššívýskytosteoporózyazlomeninkostíkdykoliběhemrandomizaceu

pacienteksletrozolemnežupacientekužívajícíchplacebo(12,3%vs.7,4%a10,9%vs.7,2%).U

pacientek,kteřípřešlinaletrozol, bylastanovenaosteoporózav3,6%vprůběhuléčbyazlomeniny

kostí byly zaznamenány u 5,1%pacientek.

U adjuvantníléčbybylhlášenvýskytnásledujícíchnežádoucí účinkůbez ohleduna kauzalitukdykoli

porandomizacidoskupinyužívajícíletrozolresp.tamoxifen:tromboembolicképříhody(1,5%vs.

3,2%,P<0,001),anginapectoris(0,8%vs.0,8%),infarktmyokardu(0,7%vs.0,4%)asrdeční

selhání (0,9% vs. 0,4%, p=0,006).

Nížeuvedenénežádoucíúčinkyshrnutévtabulce1bylyhlášenyvklinickýchstudiíchavrámci

poregistračního hodnocení letrozolu.

Nežádoucíúčinkyjsouseřazenypodlečetnostivýskytu,přičemžnežádoucíúčinkysnejčastějším

výskytem jsou uvedeny jako první,a to vnásledujícímsledu:

velmičasté(≥10%),časté(≥1%až<10%),méněčasté(≥0,1%až<1%),vzácné(≥0,01%až

<0,1%),velmivzácné(<0,01%)včetnějednotlivých hlášení.

Tabulka1:

Infekce a infestace

Méně časté: Infekce močových cest

Novotvary benigní,malignía blíže neurčené(zahrnujícícystyapolypy)

Méně časté: Nádorovábolest(nehodíseproadjuvantníarozšířenou

adjuvantní léčbu)

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: Leukopenie

Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: Anorexie,zvýšenáchuť kjídlu,hypercholesterolemie

Méně časté: Generalizovanýedém

Psychiatricképoruchy

Časté: Deprese

Méně časté: Úzkost(včetně nervozity),podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté: Bolest hlavy, závratě

Méně časté: Somnolence,nespavost,zhoršenípaměti,dysestezie(včetně

parestezieahypestezie),poruchychuti,cévnímozkové

příhody

Poruchyoka

Méně časté: Katarakta,podráždění očí,rozmazanévidění

Srdeční poruchy

Méně časté: Palpitace, tachykardie

Cévní poruchy

Méně časté: Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké

tromboflebitidy), hypertenze, ischemická choroba srdeční

Vzácné: Plicní embolie,arteriální trombóza,mozkový infarkt

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: Dyspnoe,kašel

Gastrointestinálníporuchy

Časté: Nauzea,zvracení, dyspepsie,zácpa,průjem

Méně časté: Bolest břicha, stomatitida,sucho vústech

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožnítkáně

Velmi časté: Zvýšené pocení

Časté: Alopecie,vyrážka(včetněerytematózní,makulopapulární,

psoriaziformníavezikulárnívyrážky)

Méně časté: Pruritus,suchá kůže, urtikarie

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně

Velmi časté: Artralgie

Časté: Myalgie,bolest kostí, osteoporóza,kostní fraktury

Méně časté: Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté: Zvýšená četnost močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů

Méně časté: Vaginálníkrvácení,vaginálnívýtok,suchostpochvy,bolest

prsů

Celkové poruchy a reakcevmístě aplikace

Velmi časté: Návaly,únava, včetně astenie

Časté: Malátnost, periferní edém

Méně časté: Pyrexie,vysychání sliznic,žízeň

Vyšetření

Časté: Přibývánítělesné hmotnosti

Méně časté: Úbytektělesné hmotnosti

4.9 Předávkování

Byly hlášeny jednotlivé případy předávkováníletrozolem.

Pro případ předávkování neexistuje specifická léčba.Léčba má býtsymptomatická a podpůrná.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:inhibitory enzymů

ATCkód: L02B G04

Nesteroidní inhibitor aromatázy(inhibitorbiosyntézy estrogenu); antineoplastické léky.

Farmakodynamické účinky

Odstraněníestrogenemzprostředkovanérůstovéstimulacejezákladnímpředpokladempro

protinádorovouodpověďvpřípadech,kdyrůstnádorovétkánězávisínapřítomnostiestrogenůa

používáseendokrinníterapie.Upostmenopauzálníchženestrogenyvznikajízejménapůsobením

enzymuaromatázy,kterýpřeměňujeadrenálníandrogeny-předevšímandrostenedionatestosteron-

naestronaestradiol.Specifickouinhibicíenzymuaromatázylzeprotodocílitpotlačeníbiosyntézy

estrogenu vperiferních tkáních a vsamotné rakovinné tkáni.

Letrozoljenesteroidníinhibitoraromatázy.Jakotakovýinhibujearomatázukompetitivnívazbou

nahemovoupodjednotkuenzymucytochromuP450,cožvedekesníženíbiosyntézyestrogenuve

všechtkáních, ve kterýchse tento proces odehrává.

Jednorázovédávky0,1;0,5a2,5mgletrozoluuzdravýchpostmenopauzálníchžensnižujísérovou

hladinuestronuaestradioluo75-78%resp.o78%protivýchozíhodnotě.Maximálnísupreseje

dosaženo za48-78hodin.

Dennídávky0,1až5mgletrozoluupostmenopauzálníchženspokročilýmkarcinomemprsusnižují

plazmatickoukoncentraciestradiolu,estronuaestronsulfátuo75-95%protivýchozímhodnotám

uvšech léčených pacientek. Při použitídávek 0,5mga vyššíchjsoumnohdyhodnotyestronu aestron

sulfátupodspodnímlimitemdetekovatelnostivtestech,cožnaznačuje,žepřipoužitítěchtodávekje

dosaženovyššísupreseestrogenu.Uvšechtěchtopacientekbylasupreseestrogenuudržovánapo

celou dobu léčby.

Letrozolmávysoce specifický účinek vinhibici aktivity aromatázy.Zhoršení adrenální steroidogeneze

nebylopozorováno.Nebylynalezenyklinickyvýznamnézměnyplazmatickékoncentracekortisolu,

aldosteronu, 11-deoxykortisolu, 17-hydroxyprogesteronuaACTHaniaktivityplazmatickéhoreninu u

postmenopauzálníchženléčenýchletrozolemvdennídávce0,1až5mg.TeststimulaceACTH

provedenýpo6a12týdnechléčbysdennímidávkami0,1;0,25;0,5;1;2,5;a5mgnesignalizuje

žádnéoslabeníprodukcealdosteronunebokortisolu.Suplementaceglukokortikoidůa

mineralokortikoidůnenínutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatické koncentrace androgenů (androstenedion a testosteron)

uzdravýchpostmenopauzálníchženpojednorázovédávce0,1;0,5a2,5mganižádnézměny

plazmatickékoncentraceandrostenedionuupostmenopauzálníchpacientekléčenýchdennídávkouod

0,1do5mg,cožnaznačuje,žeblokádabiosyntézyestrogenunevedekakumulaciandrogenních

prekurzorů.PlazmatickéhladinyLHaFSHupacienteknejsouovlivněnyletrozolem,stejnětakjako

funkce štítné žlázy hodnocená testem TSH, T4 a testem vychytáváníT3.

Adjuvantní léčba

Multicentrická,dvojitěslepá,randomizovanástudiehodnotícíodpověďvícenež8000

postmenopauzálníchžensresekovanýmčasnýmstádiemkarcinomuprsuspozitivnímireceptory

najednu znásledujícíchléčebnýchvoleb:

Volba1:

tamoxifenpo dobu 5let

letrozolpo dobu 5let

tamoxifenpo dobu2let a následně letrozolpo dobu 3let

letrozolpo dobu 2 let a následnětamoxifenpo dobu 3let

Volba2:

tamoxifenpo dobu 5let

letrozolepo dobu 5let

Údajevtabulce1zobrazujívýsledkyna základěúdajů zmonitorovacích ramenvkaždérandomizační

volběaúdajezedvouramensezměnouléčbyaždo30dnůpodatuzměnyléčby.Analýza

monoterapie vporovnání se sekvenčníendokrinní léčboubude provedena pozískánínezbytného počtu

údajů.

Pacientkyjsousledoványpodobu26měsíců(medián),ztoho76%pacientekjesledovánopodobu

více než 2roky a16% (1252 pacientek)po dobu 5let nebo déle.

Primárnímcílemstudie bylopřežitíbezpříznakůonemocnění(DFS), které bylohodnocenojakodoba

odrandomizacedonejbližšípříhodylokální,regionálnínebovzdálenérekurence(metastáz)

primárníhoonemocnění,vývojkontralaterálníhoinvazníhokarcinomuprsu,vznikdruhéhonádoru

mimoprsneboúmrtízjakékolipříčinybezpředchozínádorovépříhody.Letrozolredukovalriziko

rekurenceo19%vícenežtamoxifen(poměrrizik0,81;P=0,003).PětiletámíraDFSčinila84,0%

proletrozola81,4%protamoxifen.ZlepšeníDFSuletrozolubylopozorovánojižpo12měsícícha

udrželosepodobuvícenež5let.Letrozoltakéredukovalrizikosignifikantněvýraznějinež

tamoxifen,aťužpřipředchozímpodáníadjuvantníchemoterapie(poměrrizik0,72;P=0,018)či

nikoli(poměr rizik0,84; p=0,044).

Vrámcihodnocenísekundárníhocílecelkovéhopřežitíbylohlášenocelkem358úmrtí(166na

letrozolua192natamoxifenu). Mezioběmaterapeutickýmirežimynebylvcelkovémpřežití

zjištěnvýznamnýrozdíl(poměrrizika0,86;p=0,15). Přežitíbezvzdálenýchprojevůnemoci

(vzdálenýchmetastáz),jakozástupnýparametrkcelkovémupřežití,sesignifikantnělišilojednak

vcelkovémměřítku(poměrrizik0,73;P=0,001)ajednakupředemspecifikovanýchstratifikačních

podsouborů.Letrozolsignifikantněredukovalrizikosystémovéhoselhání,atoo17%výraznějinež

tamoxifen (poměr rizik 0,83;P=0,02).

Veprospěchletrozoluvšaknebylzjištěnsignifikantnírozdílvevýskytukarcinomukontralaterálního

prsu(poměrrizik0,61;P=0,09).ObjasňujícíanalýzaDFSpodlenodálníhostavuprokázala,že

letrozoljesignifikantnělepšínežtamoxifenzhlediskaredukcerizikarekurenceupacientek

spozitivnímnálezemnauzlinách(HR0,71;95%CI0,59;0,85;P=0,0002),zatímcoupacientek

snegativnímnálezemnauzlináchnebylmezioběmalékypozorovánsignifikantnírozdíl(HR0,98;

95%CI0,77;1,25;P=0,89).Tentoomezenýpřínosupacienteksnegativnímnálezemnauzlinách

byl potvrzen vobjasňující interakční analýze(p=0,03).

Pacientkyužívajícíletrozolmělyvporovnáníspacientkaminatamoxifenuméněsekundárních

malignit(1,9%vs.2.4%).Zejménaincidenceendometriálníhokarcinomuupacientekléčených

letrozolem byla vporovnání stamoxifenem nižší (0,2% vs. 0,4%).

Souhrnvýsledkůjeuvedenvtabulkách2a3.Analýzyshrnutévtabulce4opomíjejí2sekvenční

ramena zrandomizační volby1,tj. berou vpotaz jen ramena smonoterapií.

Tabulka 2:Přežitíbezprojevůnemoci a celkovépřežití(ITT populace)

letrozol

n=4003 tamoxifen

n=4007 poměr rizik

(95% CI) 1 Hodnotap 2

Přežitíbez progrese (primární)

příhody (definice podle

protokolu,celkem) 351 428 0,81 (0,70, 0,93) 0,0030

Přežitíbezvzdálenýchprojevů

(metastáz) (sekundární) 184 249 0,73 (0,60, 0,88) 0,0012

Celkovépřežití(sekundární)

počet úmrtí(celkem) 166 192 0,86 (0,70, 1,06) 0,1546

Přežitíbezsystémovéhoonemocnění

(sekundární) 323 383 0,83 (0,72, 0,97) 0,0172

Kontralaterálníkarcinomprsu

(invazní) (sekundární) 19 31 0,61 (0,35, 1,08) 0,0910

CI: intervalspolehlivosti

Logranktest,stratifikovanýpodlerandomizačnívolbyapoužitípředchozíadjuvantní

chemoterapie

Tabulka3:Přežitíbezprojevůnemocia celkovépřežitípodlenodálníhostavuapředchozíadjuvantní

chemoterapie(ITT populace)

poměr rizik(95% CI) 1 Hodnotap 2

Přežitíbezprojevůnemoci:

Nodální stav

Pozitivní

Negativní 0,71 (0,59, 0,85)

0,98 (0,77, 1,25) 0,0002

0,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie

0,72 (0,55, 0,95)

0,84 (0,71, 1,00) 0,0178

0,0435

Celkovépřežití:

Nodální stav

Pozitivní

Negativní 0,81 (0,63, 1,05)

0,88 (0,59, 1,30) 0,1127

0,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie

0,76 (0,51, 1,14)

0,90 (0,71, 1,15) 0,1848

0,3951

Přežitíbezvzdálených projevůnemoci:

Nodální stav

Pozitivní

Negativní 0,67 (0,54, 0,84)

0,90 (0,60, 1,34) 0,0005

0,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie

0,69 (0,50, 0,95)

0,75 (0,60, 0,95) 0,0242

0,0184

CI: intervalspolehlivosti

Coxůvmodelhladinypravděpodobnosti

Tabulka4: Primárníhlavníanalýza:Vyhodnoceníúčinnostipodlerandomizačnívolby

vmonoterapeutických ramenech (ITT populace)

Cíl volba statistika letrozol tamoxifen

Přežití bez nemoci

(primární,definice podle protokolu) 1 Příhody/ n 100/ 1546 137/ 1548

(95% CI 2 ),P 3 0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2 Příhody/ n 177 / 917 202/ 911

HR (95% CI),P 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

CelkemPříhody/ n 277 / 2463 339 / 2459

HR (95% CI),P 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

Přežitíbezprojevůnemoci(s

výjimkousekundárních malignit) 1 Příhody/ n 80/ 1546 110 / 1548

HR (95% CI),P 0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

Příhody/ n 159 / 917 187 / 911

HR (95% CI),P 0,82 (0,67, 1,02) 0,0753

CelkemPříhody/ n 239 / 2463 297 / 2459

HR (95% CI),P 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Přežitíbezvzdálenýchprojevů

(sekundární) 1 Příhody/ n 57 / 1546 72 / 1548

HR (95% CI),P 0,79 (0,56, 1,12) 0,1913

Příhody/ n 98 / 917 124 / 911

HR (95% CI),P 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

CelkemPříhody/ n 155 / 2463 196 / 2459

HR (95% CI),P 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití(sekundární) 1 Příhody/ n 41 / 1546 48 / 1548

HR (95% CI),P 0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

Příhody/ n 98 / 917 116 / 911

HR (95% CI),P 0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

CelkemPříhody/ n 139 / 2463 164 / 2459

HR (95% CI),P 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

HR =poměr rizik

CI = intervalspolehlivosti

DanáhodnotaPjeodvozenazlogranktestu,stratifikovanéhopodleadjuvantníchemoterapie

prokaždourandomizačnívolbuapodlerandomizačnívolbyaadjuvantníchemoterapieprocelkovou

analýzu.

Mediántrváníléčby(populaceprohodnoceníbezpečnosti)činil25měsíců,73%pacientekbylo

léčenodélenež2roky,22%pacientekdélenež4roky.Mediántrvánífollow-upperiodyčinil30

měsíců jak pro letrozol, tak i protamoxifen.

Nežádoucíúčinkyspodezřenímnasouvislostsestudovanýmléčivembylyhlášenyu78%pacientek

léčenýchletrozolemvporovnáníse73%pacientkamiléčenýmitamoxifenem.Nejběžnějšínežádoucí

účinkyletrozolubyly:návalyhorka,nočnípocení,artralgie,přibývánítělesnéhmotnostianauzea.

Ztěchtonežádoucíchúčinkůsepouzeartralgievyskytovalasignifikantněčastějiuletrozolunežu

tamoxifenu(20%vs.13%protamoxifen).Léčbaletrozolembylaspojenasvyššímrizikem

osteoporózy(2,2%vs.1,2%utamoxifenu).Kardiovaskulární/cerberovaskulárnípříhodykdykolipo

randomizacibylycelkověbezohledunakauzalituhlášenyvobdobnémpoměruupacientekzobou

léčebnýchramen(10,8%proletrozol,12,2%protamoxifen).Ztěchtopříhodbylytromboembolické

příhodyhlášenysignifikantněméněčastějiuletrozolu(1,5%)nežutamoxifenu(3,2%)(P<0,001),

zatímcosrdečníselháníbylohlášenosignifikantněčastějiuletrozolu(0,9%)nežutamoxifenu

(0,4%)(P=0,006).Upacientek, u nichžsevýchozí(baseline)hladinacelkovéhocholesteroluvséru

pohybovala vnormálním rozmezí, bylo pozorovánozvýšení celkovéhocholesterolu vséruna vícenež

1,5násobekhorníholimitunormálníchhodnotu5,4%pacientekvletrozolovémrameniau1,1%v

tamoxifenovémrameni.

Rozšířená adjuvantní léčba

Vmulticentrické,dvojitěslepé,randomizované,placebemkontrolovanéstudiiprovedenéuvícenež

5100postmenopauzálníchžensprimárnímnádoremprsuspotvrzenouneboneznámoupřítomností

receptorůbylypacientky,kterézůstalypoukončeníadjuvantníléčbytamoxifenem(4,5až6let)bez

příznaků onemocnění,nahodile přiřazenydo skupin, kdy dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Aktualizovaná analýza provedenávmediánudoby sledovánípřibližně28měsíců(25%pacientek bylo

sledovánominimálně38měsíců)prokázala,želetrozolsnižujerizikorekurenceo42%výrazněji

vporovnánísplacebem(poměrrizik0,58;P=≤0,00003).StatistickysignifikantnípřínosDFSve

prospěchletrozolubylpozorovánbezohledunanodálnístav-upacienteksnegativnímnálezemna

uzlinách:poměrrizik:0,48;P=0,002;upacientekspozitivnímnálezemnauzlinách:poměrrizik

0,61;P=0,002.

Vrámcihodnocenísekundárníhocílecelkovéhopřežití(OS)bylohlášenocelkem113úmrtí(51

letrozol,62placebo).Celkověnebylzjištěnsignifikantnírozdílmezioběmaskupinamizhlediska

celkového přežití(poměr rizik: 0,82;P=0,29).

Studiepokračovalavnezaslepenépodoběapacientkyvramenisplacebemmohlypřejítnaléčbu

letrozolem,pokudsitopřály.Poodslepenístudiepřes60%pacientekzvolilomožnostléčby

letrozolem(např.skupinavhodnápropozdějšíadjuvantníléčbu).Mediándobysledováníbezléčby

tamoxifenembylupacientek,kterépřešlyzplacebanaletrozol,31měsíců(rozmezíod14do79

měsíců).

Poaktualizaci,naléčbuzaměřenáanalýzamělamediánpokračováníléčby49měsíců.Vrameni

sletrozolemnejméně30%pacientekdosáhlo5letéhoa59%nejméně4letéhosledování

VaktualizovanéanalýzeDFS(obdobíbeznemoci)letrozolsignifikantněsnižujerizikoopakovaného

výskyturakovinyprsuvporovnánísplacebem(poměrrizik:0,68%;96%CI0,5;0,8;P=0,0001).

Letrozolrovněžsignifikantněsnižujenověvzniklýinvazivníkontralaterálníkarcinomprsuo41%ve

srovnánísplacebem(poměrrizik0,59;95%CI0,36;0,96;P=0,03).Nebylyzjištěnysignifikantní

rozdíly vDFS nebo celkovém přežití.

Vrámcitétoaktualizacebyloprokázánonavýsledcích(mediándobysledováníčinil40měsíců)

zpodstudiekostníminerálnídenzity(BMD)(226zařazenýchpacientek),žepo3letechvporovnání

svýchozím(baseline)stavembyloužíváníletrozoluupacientekspojenosvětšímpoklesemBMD

vcelékyčli(mediánpoklesuBMDvkyčli3,8%vporovnánísmediánempoklesuBMD2%

vplacebovéskupině(P=0,012,adjustovánonapoužitíbisfosfonátu,P=0,018).Užíváníletrozolu

upacientek bylo spojeno světším poklesem BMD vlumbální páteři, ačkoli rozdíl nebyl signifikantní.

Vpodstudii BMD byla povinná souběžná suplementace kalcia a vitaminu D.

Vrámcistejnéaktualizacevýsledky(mediándobysledováníčinil50měsíců)zpodstudieLipid(347

zařazenýchpacientek)nevykázalyžádnýsignifikantnírozdílvcelkovémcholesterolunebovjakékoli

lipidové frakcimezi rameny s užíváním letrozolu a placeba.

Vaktualizovanéanalýzebylyu11,1%pacientekvletrozolovémramenihlášenykardiovaskulární

nežádoucíúčinkyběhemléčbyvporovnánís8,6%vrameniužívajícímplacebo.Tytopříhody

zahrnovalyinfarktmyokardu(letrozol 1,3%, placebo0,9%); anginupectorisvyžadující chirurgickou

intervenci (letrozol 1,0%,placebo 0,8%),novědiagnostikovanou anginu nebo zhoršení anginy (letrozol

1,7%vs.placebo1,2%),tromboembolicképříhody(letrozol1,7%,placebo0,6%)a

cerebrovaskulárnípříhody (letrozol 1,7%vs.placebo 1,3%).

Nebylypozoroványžádnévýznamnérozdílyvcelkovémskórefyzickéhoamentálníhostavu,což

znamená, že letrozolvporovnání splacebem nezhoršuje kvalitu života.

Rozdílyvléčběveprospěch placebabyly zaznamenányvhodnocenísubjektivníhostavu pacientkami,

zejménavtělesnýchfunkcích,tělesnébolesti,vitality,sexuálníchavazomotorickýchparametrech.I

když zmíněné rozdíly byly statistikyvýznamné, nebylyshledané jakoklinicky významné.

Léčba první linie

Vjednékontrolované,dvojitěslepéstudiibylsrovnávánletrozol2,5mgstamoxifenem20mgpři

použitíjakoterapieprvnílinieupostmenopauzálníchženspokročilýmkarcinomemprsu.

Ucelkového počtu907ženbyl letrozollepšínežtamoxifenv:dobědo progrese (primárníendpoint)a

vcelkové objektivní odpovědi,době do selhání léčby a vklinickém přínosu.

Výsledky jsou shrnuty vtabulce5.

Tabulka 5: Výsledky kmediánufollow-upperiody32měsíců

Proměnná Statistika Letrozol

n=453 Tamoxifen

n=454

Doba do progrese Medián 9,4měsíců 6.0měsíců

(95% CI pro

medián) (8,9;11,6 měsíců) (5,4, 6,3měsíců)

Poměr rizik(HR) 0,72

(95% CIproHR) (0,62;0,83)

P <0,0001

Míra objektivní

odpovědi

(ORR) CR+PR 145 (32%) 95 (21%)

(95% CIpro míru) (28, 36%) (17, 25%)

Poměr

pravděpodobnosti 1,78

(95%CIpropoměr(1,32;2,40)

šancí)

P 0,0002

Celkový klinický

přínos CR+PR+NC

≥24týdnů 226 (50%) 173 (38%)

Poměr

pravděpodobnosti 1,62

(95%CIpropoměr

šancí) (1,24, 2,11)

P 0,0004

Dobadoselhání léčby Medián 9,1 měsíců 5,7měsíců

(95%pro medián) (8,6;9,7měsíců) (3,7; 6,1měsíců)

Poměr rizik 0,73

(95% CIproHR) (0,64;0,84)

P <0,0001

Dobadoprogresebylasignifikantnědelší,amíraodpovědibylasignifikantněvyššíuletrozolu

vporovnánístamoxifenemupacienteksnádoryjaksneznámýmstavemreceptorů,takiupacientek

spozitivnímnálezemreceptorů.Obdobněbylavýznamnědelšídobadoprogreseamíraodpovědiu

letrozolubezohledunato,zdabylačinebylapodávánaadjuvantníantiestrogenováterapie.Dobado

progresebylasignifikantnědelšíuletrozolubezohledunadominantnímístoonemocnění.Medián

dobydo progrese byl uletrozolu téměřdvojnásobný upacientek sonemocněnímomezenýmpouzena

měkkou tkáň (medián 12,1měsíců pro letrozol, 6,4měsíců pro tamoxifen) aupacientek sviscerálními

metastázami(medián8,3měsíceproletrozol,4,6měsíceprotamoxifen).Míraodpovědibylau

letrozolusignifikantněvyššíupacienteksonemocněnímomezenýmpouzenaměkkoutkáň(50%vs.

34%proletrozolresp.tamoxifen)aupacienteksviscerálnímimetastázami(28%letrozolvs.17%

tamoxifen).

Uspořádánístudieumožňovalopacientkámpřevedenínajinouterapiineboodstoupenízestudiepři

progresi.Přibližně50%pacientekpřešlododruhéholéčebnéhoramenaatytopřechodybyly

praktickydokončenydo36měsíců.Mediándobydopřevedeníčinil17měsíců(zletrozoluna

tamoxifen) resp. 13měsíců(ztamoxifenu na letrozol).

Léčbaletrozolemvterapiiprvníliniepokročiléhokarcinomuprsuvedlakmediánudobypřežití

34měsícůvporovnánís30měsíciutamoxifenu(logranktestP=0,53,nesignifikantní).Lepší

výsledek přežití byl spojen sletrozolemaž do minimálně24měsíců.Míra přežití po24měsících činila

64%veskupiněléčenéletrozolemresp.58%veskupiněléčenétamoxifenem.Nepřítomnostvýhody

pro letrozolzhlediska parametru celkového přežití lze vysvětlitzkříženýmuspořádáním studie.

Celkové trváníendokrinní terapie(doba do chemoterapie)bylo signifikantnědelší u letrozolu (medián

16,3měsíců, 95% CI 15až18měsíců)než utamoxifenu (medián 9,3 měsíců, 95% CI 8až 12 měsíců)

(logrankP=0,0047).

Léčba druhé linie

Bylaprovedenadvědobřekontrolovanáklinickáhodnocenísrovnávajícídvědávkyletrozolu(0,5mg

a2,5mg)smegestrolacetátemresp.aminoglutethimidemupostmenopauzálníchženspokročilým

karcinomem prsu léčených antiestrogeny.

Mezidoboudoprogreseuletrozolu2.5mgamegestrolacetátunebylzjištěnsignifikantnírozdíl

(P=0,07).Statistickysignifikantnírozdílyveprospěchletrozolu2,5mgvporovnánísmegestrol

acetátembylypozoroványvparametrechcelkováobjektivnímíraodpovědinádoru(24%vs.16%,

P=0,04),adobadoselháníléčby(P=0,04).Mezioběmaramenynebylpozorovánsignifikantní

rozdíl vcelkovém přežití(P=0,2).

Vedruhéstudiinebylpozorovánsignifikantnírozdílvmířeodpovědimeziletrozolem2,5mga

aminoglutethimidem(P=0.06).Letrozol2,5mgbylstatistickylepšínežaminoglutethimid

vparametrechdobadoprogrese(P=0,008),dobadoselháníléčby(P=0,003)acelkovépřežití

(P=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozoljerychleakompletněabsorbovánzgastrointestinálníhotraktu(průměrnáabsolutní

biologická dostupnost: 99,9%).Potrava mírně snižujerychlostabsorpce (medián t

max 1 hodinanalačno

vs.2hodiny pojídle; aprůměrnáC

max 129± 20,3 nmol/litrnalačnovs. 98,7 ± 18,6 nmol/litrpo jídle),

rozsahabsorpce(AUC)všakzůstávánezměněn.Minimálníúčineknarychlostabsorpcenení

považovánza klinickyvýznamný a letrozolproto může být užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce

Letrozoljepřibližněze60%vázánnaplazmatickébílkoviny,zejménanaalbumin(55%).

Koncentraceletrozoluverytrocytechpředstavujepřibližně80%plazmatickékoncentrace.Popodání

2,5mgletrozoluznačeného 14 Cbylopřibližně82%radioaktivityvplazmědetekovánovnezměněné

sloučenině.Systémováexpozicemetabolitůmjeprotonízká.Letrozolserychleaintenzivně

distribuujedo tkání.Zjevný distribuční objemvrovnovážném stavu je přibližně 1,87±0,47 l/kg.

Metabolizmus a vylučování

Hlavnícestouproeliminaciletrozolujemetabolickéodbourávánínafarmakologickyneaktivní

karbinolovýmetabolit(CL

=2,1l/h),jevšakrelativněpomalávporovnáníshepatálnímkrevním

průtokem(přibližně90l/h).Bylozjištěno,žeizoenzymycytochromuP4503A4a2A6jsouschopny

přeměňovatletrozolnatentometabolit.Tvorbaminoritníchneidentifikovanýchmetabolitůapřímé

vylučovánímočía stolicímajíjenminimálnípodílnacelkovéeliminaciletrozolu.Během2týdnůpo

podání2,5mg 14 C-značenéholetrozoluzdravýmpostmenopauzálnímdobrovolnicímbylodetekováno

88,2 ± 7,6%radioaktivityvmoči a 3,8 ± 0,9%vestolici.Minimálně75%radioaktivitydetekovanév

močido 216 hodin(84,7 ± 7,8%dávky)bylomožno přisouditglukuronidukarbinolovéhometabolitu,

přibližně9%dvěmanedefinovanýmmetabolitům, a6%nezměněnému letrozolu.

Zjevný terminální poločas eliminace vplazmě je přibližně 2 dny.Přikaždodenním podávání 2,5 mgje

dosaženorovnovážnéhostavuběhem2až6týdnů.Plazmatickékoncentracevrovnovážnémstavu

jsou přibližně7krát vyšší než koncentrace naměřené po jednorázové dávce 2,5 mg,a zároveň jsou 1,5-

až2krátvyššínežhodnotavrovnovážnémstavuvypočtenánazákladěkoncentracínaměřenýchpo

jednorázovédávce,cožnaznačujemírnounelinearituvefarmakokineticeletrozolupřidenním

podávání 2,5 mg.Vzhledem ktomu, že rovnovážné hladinyseudržují v čase,lzeuzavřít, že nedochází

kekontinuální akumulaciletrozolu.

Věkneměl žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu.

Speciální populace

Vestudiizahrnující19dobrovolníkůsrůznouúrovnírenálnífunkce(24hclearancekreatininu9-116

ml/min)nebylzjištěnžádnývlivnafarmakokinetikuletrozolupopodáníjednorázovédávky2,5mg.

Vobdobnéstudiizahrnujícísubjektysrůznýmstupněmhepatickéfunkce,bylyprůměrnéhodnoty

AUCudobrovolníkůsestřednětěžkýmjaternímpostižením(Child-PughskóreB)o37%vyššínež

unormálníchsubjektů,pohybovalysevšakstálevrozmezíhodnotpozorovanýchusubjektůbez

zhoršeníjaternífunkce.Vestudiisrovnávajícífarmakokinetikuletrozolupojednorázovéperorální

dávce u osmi subjektů mužského pohlaví sjaterní cirhózou a těžkým jaterním postižením(Child-Pugh

skóreC)auzdravýchdobrovolníků(N=8),bylopozorovánozvýšeníAUCat

1/2 o95resp.187%.

Utěchtopacientekmusíbýtprotoletrozolpodávánsopatrnostíapozváženípotenciálníhopoměru

rizik a přínosu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Vrůznýchpředklinickýchstudiíbezpečnostiprovedenýchustandardníchzvířecíchdruhůnebyl

zjištěn žádný důkaz o systémové nebo cílené orgánové toxicitě.

Letrozolvykázalnízkoumíruakutnítoxicityuhlodavcůexponovanýchdávceaž2000mg/kg.Upsů

letrozolvyvolal příznaky středně silnétoxicityvdávce100 mg/kg.

Ve studiích toxicity sopakováním dávky u potkanů a psů po dobu až 12měsícůlze hlavní pozorované

nálezypřisouditfarmakologickémuúčinkusloučeniny.Koncentrace,přikterénebylypozorovány

žádné nežádoucí účinky,činila u obou druhů 0,3 mg/kg.

Přiinvitroainvivotestechmutagenníhopotenciáluletrozolunebylyzjištěnyžádnéznámky

genotoxicity.

Ve104týdennístudiikarcinogenityupotkanůnebylyupotkaníchsamcůzjištěnyžádnénádory

souvisejícísléčbou.Upotkaníchsamicbylazjištěnasníženáincidencebenignícha maligníchnádorů

prsní žlázy ve všech sledovaných dávkách letrozolu.

Perorálnípodáníletrozolubřezímpotkanímsamicímvedlokmírnémuzvýšeníincidencefetálních

malformacíuléčenýchzvířat.Nebylovšakmožnéprokázat,zdasejednaloonepřímýdůsledek

farmakologickýchvlastností(inhibicebiosyntézyestrogenu)neboopřímýúčinekletrozolu(viz

doporučení vbodech 4.3 a4.6).

Předklinickápozorováníbylaomezenajennaukazatelespojenésuznávanýmfarmakologickým

účinkem,kteréjsou jediným bezpečnostním hlediskem pro použití vhumánní medicíně odvozeným ze

zvířecích studií.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Seznampomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Mikrokrystalickácelulóza(E460)

Předbobtnalý kukuřičný škrob

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Magnesium-stearát(E572)

Koloidní oxid křemičitý(E551)

Potahová vrstva

Makrogol (PEG 8000)

Mastek(E553b)

Hypromelóza(E464)

Oxid titaničitý(E171)

Žlutý oxid železitý(E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu avelikost balení

PVC/Al blistry.

Velikost balení: 10, 28, 30,50, 60, 84, 90, 98, 100 tabletvjednékrabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. Držitel rozhodnutí oregistraci

Pharmacenter EuropeLtd.

H-2089 Telki, Zápor utca 1.

Maďarsko

8. Registrační číslo

44/111/09-C

9. Datumprvní registrace / prodloužení registrace

11.3.2009

10. Datumrevize textu

9.2.2011

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace