LETROZOL FARMAX Potahovaná tableta 2,5MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
LETROZOL (LETROZOLUM)
Dostupné s:
SVUS Pharma a.s., Hradec Králové
ATC kód:
L02BG04
INN (Mezinárodní Name):
LETROZOLE (LETROZOLUM)
Dávkování:
2,5MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
28 Blistr
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
LETROZOL
Přehled produktů:
LETROZOL FARMAX
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 876/16-C

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls239770/2016

Příbalová informace: informace pro uživatele

Letrozol Farmax 2,5

mg potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co nale

znete v této

příbalové informaci

Co je přípravek Letrozol Farmax a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozol Farmax užívat

Jak se přípravek Letrozol Farmax užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Letrozol Farmax uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek

Letrozol Farmax

a k

čemu se používá

Co je přípravek Letrozol Farmax a jak působí

Přípravek Letrozol Farmax obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny látek nazývaných

inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu

rakoviny (karcinomu) prsu. Růst rakoviny prsu je často podporován estrogeny, což jsou ženské

pohlavní hormony. Přípravek Letrozol Farmax snižuje množství estrogenu blokádou enzymu

(“aromatázy”), který se podílí na tvorbě estrogenu. Proto může blokovat růst karcinomu prsu, k jehož

růstu je nezbytný estrogen. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst nádorových buněk a/nebo

jejich šíření do dalších částí těla.

K

čemu se přípravek Letrozol Farmax používá

Přípravek Letrozol Farmax se používá k léčbě rakoviny prsu u žen po menopauze, tj. ukončení

menstruace.

Přípravek je užíván proti návratu onemocnění. Může být použit jako první linie léčby před operací

rakoviny prsu v případě, kdy není okamžitá operace vhodná, nebo jako první linie léčby po operaci

rakoviny prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamoxifenem. Přípravek Letrozol

Farmax se také používá k prevenci rozšíření nádoru prsu do ostatních částí těla u pacientek s

pokročilým karcinomem prsu.

Jestliže máte nějaké otázky, jak přípravek Letrozol Farmax účinkuje nebo proč Vám byl tento lék

předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek

Letrozol Farmax

užívat

Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této

příbalové informaci.

Neužívejte přípravek

Letrozol Farmax

jestliže jste alergická na letrozol nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6)

jestliže doposud máte menstruaci, tj. ještě u Vás nenastala menopauza,

jestliže jste těhotná.

jestliže kojíte

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká,

neužívejte tento lék a sdělte to svému lékaři.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Letrozol Farmax se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem

- jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin

- jestliže trpíte závažným onemocněním jater

- jestliže jste měla osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také “Sledování během léčby

přípravkem

Letrozol Farmax ” v bodě 3).

Pokud se na Vás jakákoli z těchto podmínek vztahuje, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to během Vaší

léčby přípravkem Letrozol Farmax vezme do úvahy.

Děti a dospívající

(do 18 let)

Děti a dospívající nemají užívat tento přípravek.

Starší pacientky (ve věku 65 let a více)

Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní dospělé

pacientky.

Další léčivé přípravky a přípravek

Letrozol Farmax

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívala

nebo které možná budete užívat, včetně léků, které nejsou na předpis.

Těhotenství, kojení

a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Nesmíte užívat

přípravek Letrozol Farmax, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to

mohlo poškodit Vaše dítě.

Přípravek Letrozol Farmax můžete užívat, jen pokud jste v menopauze. Nicméně se

poraďte s Vaším lékařem o použití vhodné antikoncepce, protože stále ještě můžete

během léčby

přípravkem Letrozol Farmax otěhotnět.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud máte závratě, jste unavená, ospalá nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje do

doby, kdy se opět budete cítit normálně

Přípravek Letrozol Farmax obsahuje lakt

osu. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry,

poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. Jak se přípravek

Letrozol Farmax

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste

jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka je 1 tableta přípravku Letrozol Farmax užívaná jednou denně. Užívejte

přípravek

Letrozol Farmax každý den ve stejnou dobu, pomůže Vám to zapamatovat si, kdy si máte tabletu vzít.

Tableta se polyká celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho užívat přípravek Letrozol Farmax

Pokračujte v užívání

přípravku Letrozol Farmax každý den tak dlouho, jak Vám sdělí lékař. Je možné,

že ho budete užívat měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte nějaké otázky k délce trvání Vaší léčby

přípravkem Letrozol Farmax, zeptejte se svého lékaře.

Sled

ování během léčby přípravkem Letrozol Farmax

Tento lék musíte užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat

Vás zdravotní stav, aby zjistil, zda léčba správně účinkuje.

Přípravek Letrozol Farmax může způsobit řídnutí nebo slábnutí Vašich kostí (osteoporózu) v důsledku

snížení hladin estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař se může rozhodnout pro měření hustoty Vašich

kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během a po léčbě.

Jestliže jste užila více přípravku

Letrozol Farmax,

než jste měla

Jestliže jste užila více

přípravku Letrozol Farmax nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě

se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Ukažte jim balení tablet. Může být nutné

lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek

Letrozol Farmax

Pokud je již téměř čas na užití Vaší příští dávky (např. za 2 nebo 3 hodiny), promeškanou dávku

vynechejte a vezměte si další dávku podle doby Vašeho pravidelného užívání.

Jinak užijte dávku ihned, jakmile si vzpomenete, a pak další dávku již v obvyklém čase.

Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala užívat přípravek

Letrozol Farmax

Nepřestávejte užívat

přípravek Letrozol Farmax, dokud Vám lékař neřekne. Viz také bod výše „Jak

dlouho užívat

přípravek Letrozol Farmax ”.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Letrozol Farmax nežádoucí účinky, které se ale

nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika

dnů nebo týdnů léčby.

Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, ztráta vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou

být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že se u Vás žádný z nich

neprojeví.

Některé nežádoucí účinky

mohou

být závažné

Vzácné nebo méně časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout 1 až 100 z 10 000 pacientek):

slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti jakékoli části těla (především horních nebo dolních

končetin), ztráta koordinace, pocit na zvracení nebo potíže s mluvením nebo dýcháním

(příznak onemocnění mozku, např. mrtvice)

náhlá svíravá bolest na hrudi (příznak onemocnění srdce)

potíže s dýcháním, bolest na hrudi, omdlévání, rychlý srdeční tep, modravé zabarvení kůže

nebo náhlá bolest paže, dolní končetiny nebo nohy (příznaky vzniku krevní sraženiny)

otoky a zarudnutí podél žíly, která je mimořádně citlivá a případně bolestivá na dotek

vysoká horečka, třesavka nebo vředy na sliznici úst způsobené infekcemi (nedostatek bílých

krvinek)

závažné přetrvávající rozmazané vidění

Pokud se objeví některý

z

těchto nežádoucích účinků, ihned informujte svého lékaře

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás během léčby

přípravkem Letrozol Farmax objeví

některý z následujících příznaků:

otoky, zejména na obličeji a krku (příznaky alergické reakce)

žlutá barva kůže a očí, pocit na zvracení, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky

zánětu jater)

vyrážka, zarudnutí kůže, puchýře na rtech, očních víčkách nebo ústech, olupování kůže,

horečka (příznaky kožního onemocnění)

Velmi

časté nežádoucí účinky

(mohou postihnout více než 1 z 10 pacientek).

návaly horka

zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolemie)

únava

zvýšené pocení

bolest kostí a kloubů (artralgie)

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Časté

nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 z 10 pacientek).

kožní vyrážka

bolest hlavy

závratě

malátnost (pocit celkové slabosti)

poruchy trávicího ústrojí jako pocit na zvracení, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem

zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu

bolest svalů

řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz

také “Sledování během léčby přípravkem Letrozol Farmax” v bodě 3)

otok paží, rukou, nohou, kotníků (edém)

deprese

zvýšení tělesné hmotnosti

ztráta vlasů

zvýšený krevní tlak (hypertenze)

bolesti břicha

suchost kůže

vaginální krvácení

bušení srdce, rychlý tep

ztuhlost kloubů (artritida)

bolest na hrudi

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

M

éně časté

nežádoucí účinky

(mohou postihnout až 1 ze 100 pacientek).

nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, spavost,

nespavost

bolest nebo pocit pálení na rukách nebo zápěstí (syndrom karpálního tunelu)

porucha vnímání, zvláště hmatem

oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění oka

kožní onemocnění, např. svědění (kopřivka)

poševní výtok nebo suchost pochvy

bolest prsou

horečka

žízeň, porucha chuti, sucho v ústech

suchost sliznic

snížení tělesné hmotnosti

infekce močových cest, častější močení

kašel

zvýšené hladiny enzymů

zežloutnutí kůže a očí

vysoké hladiny bilirubinu v krvi (produkt rozpadu červených krvinek)

Nežádoucí účinky s četností není známo

lupavý prst, stav při kterém Váš prst nebo palec zůstává ohnutý

Pokud jsou některé z těchto nežádoucích účinků závažné, sdělte to svému lékaři.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky:

www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek

Letrozol Farmax

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za

„Použitelné do:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte žádné balení, které je poškozeno nebo vykazuje známky narušení.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek

Letrozol Farmax obsahuje

Léčivá látka je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky jsou:

Jádro tablety:

monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ

A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát

Potah

ová vrstv

a:

Potahová soustava Opadry 02B38014 žlutá (oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172),

makrogol 4000, červený oxid železitý (E 172), mastek, hypromelosa)

Jak přípravek

Letrozol Farmax

vypadá a co obsahuje toto balení

Letrozol Farmax 2,5 mg potahované tablety jsou žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o

průměru přibližně 6,1 mm.

Letrozol Farmax je balený v blistrech o velikosti balení po 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 nebo 100

potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

SVUS Pharma a.s.,

Smetanovo nábřeží 1238/20a,

500 02 Hradec Králové,

Česká republika

Výrobce

SVUS Pharma a.s., Smetanovo nábřeží 1238/20a, 500 02 Hradec Králové, Česká republika

Genepharm SA, 18th km Marathonos Ave, 15351 Pallini Attiki, Řecko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika: Letrozol Farmax

Maďarsko: Letrozol SVUS 2,5 mg filmtabletta

Polsko: Letrozol Farmax

Slovenská republika: Letrozol Farmax 2,5 mg

Tato příbalová informace byla naposledy revidována:

31. 1. 2018

Přečtěte si celý dokument

1/16

Sp.zn. sukls239770/2016

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPR

AVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozol Farmax 2,5 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ

A

KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 6,1 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4. Terapeutick

é

indikace

Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu s

pozitivními hormonálními receptory.

Prodloužená adjuvantní léčba invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními

receptory

žen

postmenopauze,

které

prodělaly

předchozí

pětiletou

standardní

adjuvantní léčbu tamoxifenem.

První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u

žen v postmenopauze.

Léčba

pokročilého

karcinomu

prsu

žen

přirozenou

nebo

uměle

vyvolanou

menopauzou

relapsu

nebo

při

progresi

onemocnění,

které

již

byly

léčeny

antiestrogeny.

Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s

pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný

okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělé a starší pacientky

2/16

Doporučená dávka

přípravku Letrozol Farmax je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není

nutná úprava dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba

přípravkem Letrozol

Farmax pokračovat, dokud není zřejmá progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba

přípravkem Letrozol Farmax pokračovat

5 let, nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při

adjuvantní

léčbě

může

být

také

zvažováno

sekvenční

schéma

léčby

(letrozol

roky

následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba

přípravkem Letrozol Farmax pokračovat 4 až 8 měsíců,

aby došlo k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba

přípravkem Letrozol Farmax ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou

prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Přípravek Letrozol Farmax není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a

účinnost letrozolu u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné

omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin

Není

vyžadována

žádná

úprava

dávky

pacientek

s poruchou

funkce

ledvin

clearance

kreatininu ≥10 ml/min.

Pro případy insuficience ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min nejsou dostupná

dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

pacientek

lehkou

středně těžkou

jaterní insuficiencí

(Child-Pugh

nebo

není

vyžadovaná úprava dávky

přípravku Letrozol Farmax.

U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkou

poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Přípravek Letrozol Farmax se podává perorálně a může se podávat s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka se má užít ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně pokud je to téměř

v čase, kdy se má užít další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka se má vynechat

pacientka

vrátit

pravidelnému

dávkovacímu

rozvrhu.

Dávky

nesmějí

zdvojnásobovat, protože při dávkování vyšším než doporučených 2,5 mg denně byla pozorována

nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě

premenopauzální endokrinní stav

těhotenství (viz bod 4.6)

kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav

3/16

U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby

přípravkem Letrozol

Farmax

musí

stanovit

hladiny

luteinizačního

hormonu

(LH),

folikulostimulačního

hormonu

(FSH)

a/nebo

hladiny

estradiolu.

Přípravek

Letrozol

Farmax

smí

užívat

pouze

ženy

postmenopauzálním endokrinním stavu.

Porucha funkce ledvin

Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10

ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před

podáním

přípravku Letrozol Farmax.

Porucha funkce jater

U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a

terminální poločas přibližně dvojnásobně oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto

pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň

Přípravek Letrozol Farmax významně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo

zlomeninami v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy je nutno před zahájením

adjuvantní

prodloužené

adjuvantní

léčby

stanovit

kostní

denzitu

monitorovat

vývoj

osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Podle potřeby má být zahájena a pečlivě

monitorována léčba nebo profylaxe osteoporózy. Při adjuvantním podávání v závislosti na

bezpečnostním

profilu

pacientky

může

být

také

zvážena

sekvenční

léčba

(letrozol

roky

následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Další upozornění

Souběžné

podávání

přípravku

Letrozol

Farmax

tamoxifenem,

dalšími

antiestrogeny

nebo

léčivými přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat

farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Přípravek Letrozol Far

max obsahuje laktosu, Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s

intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají

tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými

léčivými přípravky a jiné formy

interakce

Metabolismus

letrozolu

částečně

zprostředkován

CYP2A6

CYP3A4.

Cimetidin,

slabý

nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek

silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými

protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé

přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo

prokázáno,

souběžné

podávání

tamoxifenu

letrozolem

podstatně

snižuje

koncentrace

letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo

estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale

klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání

letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a

jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, t

ěhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku

4/16

Přípravek Letrozol Farmax má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním

stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozolem k

obnovení funkce vaječníků navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má

lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Na základě zkušeností s podáním u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy vrozených vad

(splynutí labií, obojetné genitálie),

může přípravek Letrozol Farmax způsobit při podávání během

těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod

5.3).

Přípravek Letrozol Farmax je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené

novorozence/děti nelze vyloučit.

Přípravek Letrozol Farmax je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Farmakologickým

účinkem

letrozolu

snížení

tvorby

estrogenu

inhibicí

aromatázy.

premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin

gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat

ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Letrozol Farmax má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při

použití letrozolu byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena spavost, je při řízení nebo

obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických

studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně

80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí

účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji

hlášené

nežádoucí

účinky

klinických

studiích

byly

návaly

horka,

hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Další důležité nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání přípravku Letrozol Farmax,

jsou: kostní příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody

(včetně cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí

reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických

studií.

Následující nežádoucí účinky léků uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z

postmarketingových zkušeností s letrozolem:

Tabulka 1

5/16

Nežádoucí

účinky

jsou

řazené

podle

četnosti

výskytu,

nejčastější

jako

první,

při

použití

následující klasifikace: velmi časté

10 %, časté

1 % až <10 %, méně časté

0,1 % až <1 %,

vzácné

0,01 % až <0,1 %, velmi vzácné <0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté:

Nádorová bolest

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:

Leukopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo:

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu

a výživy

Velmi časté:

Hypercholesterolemie

Časté:

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

Spavost, nespavost, poruchy paměti, dysestezie

(včetně parestezie, hypestezie), porucha vnímání

chuti,

cévní

mozková

příhoda,

syndrom

karpálního tunelu

Poruchy oka

Méně časté:

Katarakta, podráždění oka, rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Časté:

Palpitace

Méně časté:

Tachykardie,

ischemické

srdeční

příhody

(včetně nově vzniklé nebo zhoršující se anginy,

angina vyžadující operaci, infarkt myokardu a

ischemie myokardu)

Cévní poruchy

Velmi časté:

Návaly horka

Časté:

Hypertenze

Méně časté:

Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké

tromboflebitidy)

Vzácné:

Plicní

embolie,

arteriální

trombóza,

cerebrovaskulární infarkt

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea,

dyspepsie

zácpa,

bolesti

břicha,

průjem, zvracení

Méně časté:

Sucho v ústech, stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:

Zvýšené

jaterní

enzymy,

hyperbilirubinemie,

žloutenka

Není známo:

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Zvýšené pocení

Časté:

Alopecie,

vyrážka,

(vč.

erytematózní,

makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární

6/16

vyrážky), suchost kůže

Méně časté:

Svědění, kopřivka

Není známo:

Angioedém,

toxická

epidermální

nekrolýza,

erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí

, osteoporóza, zlomeniny

kostí, artritida

Není známo

Lupavý prst

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:

Vaginální krvácení

Méně časté:

Vaginální výtok, suchost vaginy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava (zahrnující astenii, malátnost)

Časté:

Periferní edém , bolest na hrudi

Méně časté:

Generalizovaný

edém,

suchost

sliznic,

žízeň,

pyrexie

Vyšetření

Časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.

Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti

monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka

2

Adjuvantní

monoterapie

letrozolem

oproti

monoterapii

tamoxifenem

nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol, incidence

Tamoxifen, incidence

n=2448

n=2447

Během léčby

(medián 5 let)

Kdykoli po

randomizaci

(medián 8 let)

Během léčby

(medián 5 let)

Kdykoli po

randomizaci

(medián 8 let)

Zlomenina kostí

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporóza

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Tromboembolické

příhody

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarkt myokardu

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Endometriální

hyperplazie/karcinom

endometria

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Poznámka: “Během léčby” zahrnuje 30 dní po poslední dávce. “Kdykoli” zahrnuje období sledování

po dokončení léčby nebo po přerušení podávání hodnocené léčby ve studii.

Rozdíly byly založené na poměrech rizika a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka

3

Sekvenční

léčba

oproti

monoterapii

letrozolem

nežádoucí

účinky

s

významnými rozdíly

Letrozol monoterapie

letrozol→tamoxifen

Tamoxifen→letrozol

n=1535

n=1527

n=1541

5 let

2 roky→ 3 roky

2 roky→ 3 roky

Zlomeniny kostí

10,0%

7,7%*

9,7%

7/16

Proliferativní poruchy

endometria

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hypercholesterolemie

52,5%

44,2%*

40,8%*

Návaly horka

37,6%

41,7%**

43,9%**

Vaginální krvácení

6,3%

9,6%**

12,7%**

*Signifikantně méně než při monoterapii letrozolem

** Signifikantně více než při monoterapii letrozolem

Poznámka: Období hlášení zahrnuje období léčby a období 30 dní po ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí příhody

Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60

měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina

vyžadující operaci (1,0 % oproti 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % oproti 0,6 %); hypertenze (5,6 %

oproti 5,7 %); cévní mozková příhoda/tranzitorní ischemická ataka (2,1 % oproti 1,9 %).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián

trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %);

nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7

tromboembolická

příhoda*

(0,9

oproti

cévní

mozková

příhoda/tranzitorní

ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí účinky

Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem

ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) v

porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5

let oproti 3 rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat

sledování

poměru

přínosů

rizik

léčivého

přípravku.

Žádáme

zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a

příbuzná léčiva: inhibitory aromatázy

ATC kód: L02BG04

8/16

Farmakodynamické účinky

V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita

endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů předpokladem pro nádorovou

odpověď. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy

na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem

konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a

nádorové tkáni samotné je proto možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na

hem podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech

tkáních, ve kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5

mg poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75-78 %, respektive o

78 %. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg

až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron-sulfátu o 75–95 %

oproti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina

hladin estronu a estron-sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami

bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po

celou dobu léčby.

Letrozol

vysoce

specifický

inhibitor

aktivity

aromatázy.

Poškození

nadledvinové

steroidogeneze

nebylo

pozorováno.

pacientek

postmenopauze

léčených

denní

dávkou

letrozolu

nebyly

nalezeny

klinicky

relevantní

změny

plazmatických

koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo

v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem provedeným po 6 a 12 týdnech léčby

letrozolem s denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg nebylo zjištěno

jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu. Proto suplementační terapie glukokortikoidy a

mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a

testosteronu) u zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1

mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních

pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda

syntézy

estrogenů

nevede

kumulaci

androgenních

prekurzorů.

pacientek

léčených

letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která

byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než

8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do

jedné z následujících skupin léčby:

A. tamoxifen po dobu 5 let;

B. letrozol po dobu 5 let;

C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let;

D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním

cílovým

parametrem

bylo

stanovení

přežití

příznaků

onemocnění

(DFS);

sekundárními cílovými parametry účinnosti bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz

(TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémových

příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu

prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu

sledování 26 a 60 měsíců

9/16

Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující

data z ramen studie s monoterapií (skupiny A a B) a ze dvou ramen studie s převedením terapie

(C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při

mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka

4

Primární

analýza:

Přežití

bez

příznaků

onemocnění

a

celkové

přežití

při

mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců

Medián sledování 60 měsíců

Letrozol

n=4003

Tamoxifen

n=4007

(95% CI)

Letrozol

n=4003

Tamoxifen

n=4007

(95% CI)

Přežití bez příznaků

onemocnění (primární) -

příhody (definované

protokolem

0,81

(0,70,

0,93)

0,003

0,86

(0,77,

0,96)

0,008

Celkové přežití (sekundární)

Počet úmrtí

0.86

(0,70,

1,06)

0,87

(0,75,

1,01)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom

prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího

výskytu karcinomu.

Výsle

dky

při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)

Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v

porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedena v

Tabulce 5.

Tabulka 5

Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití

při mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol

n=2463

Tamoxifen

n=2459

Poměr rizika

(95% CI)

P-hodnota

Přežití

příznaků

onemocnění

(primární)

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

Období

výskytu

vzdálených

metastáz

(sekundární)

0,86 (0,74, 1,01)

0,06

Celkové přežití (sekundární) - úmrtí

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

Cenzurovaná analýza DFS

0,83 (0,74, 0,92)

Cenzurovaná analýza OS

0,81 (0,70, 0,93)

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom

prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího

výskytu karcinomu.

Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)

10/16

Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda

fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné

rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako

počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

Počet

příhod

Poměr

rizika

(97,5% interval

spolehlivosti)

model P-

hodnota

[Letrozol→]Tamoxifen

1460

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

Letrozol

1464

Definice dle protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/za

dva roky

Upravené použitím chemoterapie

Nebyly

zjištěny

signifikantní

rozdíly

DFS,

SDFS

nebo

DDFS

žádném

párovém

porovnání analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka

7

Analýza

sekvenční

léčby

od

randomizace

(STA

-

R)

přežití

bez

příznaků

onemocnění (ITT STA

-R populace)

Letrozol

→ Tamoxifen

Letrozol

Počet pacientek

1540

1546

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)

Poměr rizik

(99% CI)

1,04 (0,85, 1,27)

Letrozol → Tamoxifen

Tamoxifen

2

Počet pacientek

1540

1548

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle protokolu)

Poměr rizik

(99% CI)

0,92 (0,75, 1,12)

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v

roce 2005

Studie D2407

Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická, postmarketingová bezpečnostní studie

navržená k porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostní hmoty

(BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let

nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárním cílovém parametru; BMD lumbální

páteře (L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení

o 0,3 % v rameni s tamoxifenem.

žádné

pacientky

normální

vstupní

hodnotou

neobjevila

během

léčby

osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T-skóre -1,9) se objevila

během léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky hodnoty BMD v celém proximálním femuru byly obdobné výsledkům BMD lumbální

páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s

letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti

vstupnímu stavu, a toto snížení bylo zachováno při následných návštěvách až do 24 měsíců. V

rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a

vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA

-17)

11/16

V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) bylo

více

než

5100

žen

postmenopauze

receptor-pozitivním

nebo

neznámým

primárním

karcinomem prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let), randomizováno

do skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním

cílem

bylo

přežití

příznaků

onemocnění,

definované

jako

interval

mezi

randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo

kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo

sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu

prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve

prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav mízních uzlin. V celkové době přežití nebyl

významný rozdíl: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená, pacientkám

v rameni s placebem bylo povoleno převedení na letrozol na dobu až5 let léčby. Více než 60 %

vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo převedení na letrozol. Závěrečná

analýza zahrnovala 1551 žen, které byly převedeny z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců

(rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby

pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní

snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka

8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců

Medián sledování 62 měsíců

Letrozol

n=2582

Placebo

n=2586

HR (95% CI)

hodnota P

Letrozol

n=2582

Placebo

n=2586

HR (95% CI)

hodnota P

Přežití bez

příznaků

onemocnění

3

Příhody

92 (3,6%)

(6,0%)

0,58

(0,45, 0,76)

0,00003

(8,1%)

(11,1%)

0,75

(0,63, 0,89)

4letý poměr

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Přežití bez příznaků onemocnění

3

, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin

Příhody

(4,7%)

(7,5%)

0,62

(0,49, 0,78)

(13,3%)

(15,5%)

0,89

(0,77, 1,03)

5letý poměr

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Vzdálené

metastázy

Příhody

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

(5,5%)

(6,5%)

0,88

(0,70, 1,10)

Celkové

přežití

Úmrtí

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56, 1,19)

(9,1%)

(9,0%)

1,13

(0,95, 1,36)

Úmrtí

(9,1%)

(6,6%)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %

těch, které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v

mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí převod podle principů ITT.

Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.

DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko–regionální rekurence, vzdálené metastázy

12/16

nebo kontralaterální karcinom prsu.

Explorativní analýza, cenzurující v rameni s placebem doby následného sledování v datu převodu

(pokud byl proveden).

Medián sledování 62 měsíců.

Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno

výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s

placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v BMD celého proximálního

femuru (medián snížení u letrozolu o 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v

hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve

fyzické ani mentální složce celkového skóre ani v žádné oblasti skóre stupnice SF-36. V

MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s

placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –

návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech

léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba

Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem

prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo k léčbě tamoxifenem

po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2,

M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci.

Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem

oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem

(letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu

16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letozolem oproti 35 % pacientek ve

skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyšetření

mělo

během

4měsíční

předoperační

léčby

progresi

onemocnění

pacientek

léčených

letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

Léčba první linie

Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s

tamoxifenem 20 mg jako léčba první linie u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem

prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu v parametru doby do progrese

onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického

prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

n=453

Tamoxifen

n=454

Doba do progrese

onemocnění

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62; 0,83)

P<0,0001

Míra objektivní

odpovědi (ORR)

(CR + PR)

145 (32 %)

95 (21 %)

(95% CI pro podíl)

(28,36 %)

(17,25 %)

Odds ratio

1,78

(95% CI pro Odds ratio)

(1,32; 2,40)

P =0,0002

13/16

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol

nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese

onemocnění byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění.

Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s

onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen

u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii

nebo ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na opačné rameno léčby

a převedení bylo v podstatě ukončeno do 36 měsíců. Medián doby do převedení byl 17 měsíců

(letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem v první linii léčby pokročilého karcinomu prsu byl medián doby

přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky

nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena

zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dávky 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s

megestrol-acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem

prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (P = 0,07) významně

odlišná.

Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-

acetátem byly pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % oproti 16 %, P

= 0,04) a doby do selhání léčby (P = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně

rozdílné (P = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi

letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (P = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než

aminoglutethimid v parametru doby do progrese (P = 0,008), doby do selhání léčby (P = 0,003) a

celkového přežití (P = 0,002).

Karcinom prsu u mužů

Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměrná absolutní biologická

dostupnost je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián t

: 1 hodina nalačno

oproti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota C

129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ± 18,6

nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost

absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na

dobu jídla.

Distribuce

Letrozol je přibližně z 60

% vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %).

Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po

aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve

formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je

proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem

při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace

Hlavním způsobem vylučování letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit

karbinol (Cl

= 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně

14/16

pomalá. Do metabolizace letrozolu na tento metabolit jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6

cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak

jako přímé vylučování močí a stolicí, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu.

Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

C zdravým ženám v postmenopauze

bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity zjištěno v moči a přibližně 3,8 ± 0,9 % ve stolici. Za 216 hodin

bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity

bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6

% letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Eliminace

Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je asi 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5

bylo

dosaženo

rovnovážného

stavu

během

týdnů.

Plazmatické

koncentrace

rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než koncentrace naměřené po podání jedné dávky 2,5

mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, předpovídané z koncentrací

naměřených po podání jedné dávky, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu

při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný

stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika

letrozolu

byla

úměrná

podané jednorázové

perorální

dávce

do 10

(rozmezí dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg).

podání

jednorázové

perorální

dávky

došlo

mírnému

zvýšení

hodnot

disproporčně k dávce.

Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.

Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování

(0,1-5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin

Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm renálních funkcí (24 hodinová clearance

kreatininu

9-116

ml/min)

nebyl

nalezen

žádný

vliv

farmakokinetiku

letrozolu

jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poškození

funkce ledvin na letrozol byly provedeny kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie

AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená clearance kreatininu (Cl

) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19

až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC: 10 až 180 ml/min] neprokázala statisticky významnou

asociaci mezi plazmatickými hladinami letrozolu v rovnovážném stavu (C

). Data ze studií

AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí

účinek letrozolu na Cl

nebo poškození renálních funkcí.

Proto není pro pacienty s poruchou funkce ledvin vyžadovaná úprava dávky (Cl

≥10 ml/min). U

pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (Cl

<10 ml/min) je dostupné pouze omezené

množství informací.

Porucha funkce jater

V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm jaterních funkcí byla průměrná

hodnota AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37

% vyšší než u zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy

funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u

8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) byla hodnota

AUC a biologický poločas zvýšeny o 95 %, ve srovnání s jedinci zdravými (N=8), kde byla

hodnota AUC a biologický poločas zvýšeny o 187 %. Proto se má letrozol u pacientek se

15/16

závažnou poruchou funkce jater podávat s opatrností a po zvážení poměru prospěchu a rizika u

konkrétní pacientky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na běžných zvířecích druzích

nebyla prokázána žádná systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se

objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Opakované studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované

příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly

pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a

březostí a zvýšení preimplantačních ztrát.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které by měly

souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách

letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

studii

kancerogenity

u myší v

délce

týdnů nebyl

samců

zjištěn

výskyt

nádorů

souvisejících s léčbou. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v

závislosti na dávce pozorováno zvýšení výskytu benigních granulózothekálních nádorů vaječníku.

Předpokládá se, že výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a

zvýšenou

produkcí

luteinizačního

hormonu

(LH)

důsledku

nízké

hladiny

cirkulujících

estrogenů.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u

březích samic potkanů a králíků. U březích samic potkanů došlo ke zvýšení incidence fetálních

malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla

zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek

farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body

4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na taková, o kterých je známo, že souvisí s

farmakologickým působením a jediné se vztahují k bezpečnosti užití u lidí.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

monohydrát laktosy

mikrokrystalická celulosa

kukuřičný škrob

sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

koloidní bezvodý oxid křemičitý

magnesium-stearát

Potahová vrstva: potahová soustava Opadry 02B38014 žlutá:

oxid titaničitý (E 171)

žlutý oxid železitý (E 172)

makrogol 4000

červený oxid železitý (E 172)

mastek

hypromelosa

16/16

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah

balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr.

Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 nebo 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SVUS Pharma a.s.,

Smetanovo nábřeží 1238/20a,

500 02 Hradec Králové,

Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

(A)

44/876/16-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 1. 2018

10.

DATUM REVIZE TEXTU

31. 1. 2018

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace