LEFLUNOPHARM 20 MG POTAHOVANÉ TABLETY, POR TBL FLM 15X20MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
LEFLUNOMID (LEFLUNOMIDUM)
Dostupné s:
M.R.Pharma GmbH, Elmshorn
ATC kód:
L04AA13
Dávkování:
20MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
15, Obal na tablety
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
29/ 280/11-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Přečtěte si celý dokument

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls163750/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Leflunopharm20mgpotahované tablety

Leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokudsekterýkoliznežádoucíchúčinkůvyskytnevzávažnémíře,nebopokudsivšimnete

jakýchkolinežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalovéinformaci,prosím,

sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co jeLeflunopharma k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začneteLeflunopharmužívat

3. Jak seLeflunopharmužívá

4. Možné nežádoucí účinky

5. JakLeflunopharmuchovávat

6. Další informace

1. COJELEFLUNOPHARMA K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Leflunopharmpatří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky.

Leflunopharmseužívákléčenídospělýchpacientůsaktivnírevmatoidnínebosaktivnípsoriatickou

artritidou.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky,

kteréovlivňujícelétělo,jsouztrátachutikjídlu,horečka,ztrátaenergieaanémie(nedostatek

červených krvinek).

Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se

zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).

2. ČEMUMUSÍTEVĚNOVATPOZORNOST,NEŽZAČNETELEFLUNOPHARM

UŽÍVAT

NeužívejteLeflunopharm

pokudjsteněkdyměl(a)alergickoureakcinaleflunomid(zejménavážnoukožníreakci

častodoprovázenouhorečkou,bolestíkloubů,červenýmiskvrnaminakůžinebopuchýři,

např.Stevens-Johnsonůvsyndrom),arašídy,sójunebonakteroukolivpomocnoulátku

přípravkuLeflunopharm,

pokud máte jakékolivpotíže s játry,

pokud máte středně závažnénebo závažnépotíže s ledvinami,

pokud máte velmi malé množstvíproteinů ve Vaší krvi(hypoproteinemie),

pokudtrpítejakýmikolivpotížemi,kteréovlivňujíobranyschopnostVašehoorganismu

(např. AIDS),

pokudmátejakékolivpotížesfunkcíVašíkostnídřeněnebopokudmáteznačněsnížený

počet červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,

pokud trpítevážnou infekcí,

pokud jstetěhotnánebo kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravkuLeflunopharmje zapotřebí

pokud jste někdy trpělituberkulózou(plicní onemocnění),

pokudjstemužapřejetestátseotcemdítěte,protožeLeflunopharmmůžezpůsobovat

vrozené vady u novorozených dětí.

Kesníženíjakéhokolivmožnéhorizikabysemělimuži,kteřísechtějístátotcemdítěte,obrátitna

svéholékaře,kterýjimmůžedoporučitpřerušeníužívánípřípravkuLeflunopharmapodáníurčitých

léků k urychlení odstranění přípravkuLeflunopharmz organismu. Potom bude třeba udělat krevní test,

abysepotvrdilo,žeLeflunopharmbylzVašehotěladostatečněvyloučena ipakjetřebapočkatještě

po dobu alespoň dalších 3 měsíců.

LeflunopharmmůženěkdypůsobitpotížesVašíkrví,játryneboplícemi.Takémůžepůsobitněkteré

závažnéalergickéreakcenebozvýšitrizikozávažnéinfekce.Províceinformacísi,prosím,přečtěte

bod 4 (Možné nežádoucí účinky).

VášlékařVámbudepředzačátkemaběhemléčbypřípravkemLeflunopharmvpravidelných

intervalechdělatkrevnítesty,abyVámkontrolovalkrvinkyajátra.VášlékařVámtakébude

pravidelně kontrolovat tlak krve, protožeLeflunopharmmůže působit jeho zvýšení.

Použití u dětí

Leflunopharmse nedoporučuje používat u dětí a mladistvýchmladších než 18let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím,informujtesvéholékařenebolékárníkaovšechlécích,kteréužívátenebojsteužíval(a)v

nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Je to zvláště důležité pokud užíváte:

jinéléčivépřípravkynarevmatoidníartritidujakojsouantimalarika(např.chlorochina

hydroxychlorochin),intramuskulární(podávanédosvalu)neboústněpodávanézlato,

D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např.

metotrexát), protože tyto kombinace nejsou doporučeny,

léčivýpřípraveknazývanýkolestyramin(užívanýkesníženívysokéhladiny

cholesterolu)neboaktivníuhlí,protožetytoléčivépřípravkymohousnížitmnožství

přípravkuLeflunopharmvstřebaného do organismu,

fenytoin(užívanýkléčběepilepsie),warfarinnebofenprokumon(užívanýkředěníkrve)

nebotolbutamid(užívanýkléčběcukrovkyII.typu),protožetytoléčivépřípravkymohou

zvýšit riziko nežádoucích účinků.

Pokudjižužívátenesteroidníprotizánětlivéléčivépřípravky(NSAID)a/nebokortikosteroidy,

můžete je dálepoužívat i po zahájení léčby přípravkemLeflunopharm.

Očkování

Vpřípadě,žemusítebýtočkován(a),poraďtesesesvýmlékařem.Některéočkovacílátkybyse

během užívání přípravkuLeflunopharma nějaký čas po skončení jeho užívání neměly podávat.

UžívánípřípravkuLeflunopharms jídlemapitím

PřípravekLeflunopharmje možné užívat nezávisle na jídle.

BěhemléčbypřípravkemLeflunopharmsenedoporučujekonzumacealkoholu.Pitíalkoholuběhem

užívání přípravkuLeflunopharmmůže

zvýšit možnost poškození jater.

Těhotenství a kojení

NeužívejteLeflunopharm,pokudjste,nebosimyslíte,žebystemohlabýttěhotná.Ženy,kteréjsou

vevěku,kdymohouotěhotnět,nesmíužívatLeflunopharmbezpoužíváníspolehlivých

antikoncepčních metod.

Sděltesvémulékaři,pokudplánujeteotěhotnětpoukončeníužívánípřípravkuLeflunopharm, protože

jetřebaseujistit,ževšechnystopypřípravkuLeflunopharmbylyztělavyloučenypředtím,nežse

pokusíteotěhotnět.Tomůžetrvataž2roky.Užívánímurčitýchléků,kteréurychlíodstranění

přípravkuLeflunopharmz Vašeho organismu, může být tento odklad zkrácen na několik týdnů.

Vkaždémpřípaděbymělobýtpotvrzenokrevnímitesty,žeLeflunopharm bylzVašehoorganismu

dostatečně odstraněn a i poté byste měla vyčkat alespoňdalší měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokudmátepodezření,žejsteotěhotnělaběhemužívánípřípravkuLeflunopharmneboběhem

následujících dvou let po ukončení léčby, musíteihnedpožádat lékaře o provedení těhotenského testu.

Pokudtesttěhotenstvípotvrdí,Vášlékařmůžerozhodnoutoléčběurčitýmiléčivýmipřípravky,aby

urychlil odstranění přípravkuLeflunopharmz Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Leflunopharmneužívejte, pokudkojíte, protože leflunomid přechází do mateřskéhomléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Leflunopharmmůžezpůsobit,žecítítezávrať,cožmůže-zhoršitVašischopnostsoustředitsea

reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vašeschopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkáchpřípravkuLeflunopharm

Leflunopharmobsahujelaktózu.PokudVámVášlékařřekl,žejstealergický(á)naněkterédruhy

cukrů, poraďte se se svým lékařem před užitím tohoto léku.

Leflunopharmobsahujesójovýlecithin.Neužívejtetentoléčivýpřípravek,pokudjstealergičtína

arašídy a sóju.

3. JAK SELEFLUNOPHARMUŽÍVÁ

Vždy užívejteLeflunopharmpřesně podle pokynů svého lékaře. Pokud sinejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Leflunopharmsenedoporučuje používat u dětí a mladistvých mladších než 18let.

První třidnyjeobvyklá počátečnídávka jedna 100mgtableta přípravkuLeflunopharmjednoudenně.

Poté potřebuje většina pacientů dávku:

prorevmatoidníartritidu:10nebo20mgpřípravkuLeflunopharmdenněvzávislostina

závažnosti onemocnění.

pro psoriatickou artritidu:20 mg Leflunopharmdenně.

Polykejtetabletycelés dostatečným množstvímvody.

Můžetrvat4týdnynebodéle,nežzačnetepociťovatzlepšenísvéhostavu.Někteřípacientidokonce

mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.

Leflunopharmseobvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užil(a) vícepřípravkuLeflunopharm, než jste měl(a):

PokudsivezmetevícepřípravkuLeflunopharm,nežmáte,obraťtesenasvéholékařenebojinou

lékařskou pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) užítLeflunopharm

Pokudsizapomenetevzítdávku,vezmětesijihned,jakmilejstesivzpomněl(a),pokudneníjižčas

pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.

Máte-lijakékolivdalšíotázky,týkajícíseužívánítohotovýrobku,zeptejtesesvéholékařenebo

lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobnějakovšechnyléky,můžemítiLeflunopharmnežádoucíúčinky,kterésealenemusí

vyskytnout u každého.

Okamžitěsdělte svému lékaři a přestaňte užívatLeflunopharm:

jestližepocítíteslabost,zmatenostnebozávraťnebomátepotížesdýcháním,protožeto

mohou být příznaky závažné alergické reakce,

jestližeseuVásobjevíkožnívyrážkanebovředyvústech,protožesemůžejednato

závažné,někdyživotohrožujícíreakce(např.Stevens-Johnsonůvsyndrom,toxická

epidermální nekrolýza, erythema multiforme).

Okamžitěsdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:

bledá pokožka,unavenostnebopodlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve

způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,

unavenost, bolest břichanebožloutenka(žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou

být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,

jakékolivpříznakyinfekcejakojsouhorečka,bolestvkrkunebokašel,protože

Leflunopharmmůže zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,

kašelnebodýchacípotíže,protožemohouukazovatnazánětplic(intersticiálníplicní

onemocnění).

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie),

mírné alergické reakce,

snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný),

unavenost (asténie),

bolest hlavy, závrať,

abnormální kožní citlivost jakomravenčení (parestezie),

mírné zvýšený krevního tlaku,

průjem,

nevolnost, zvracení,

zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,

bolesti břicha,

zvýšení výsledků některých jaterních testů,

zvýšené vypadávání vlasů,

ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění,

tendinitis(bolestzpůsobenázánětemblányobklopujícíšlachy,obvyklenanohounebona

rukou),

zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy).

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)

poklespočtučervenýchkrvinek(anémie)apoklespočtukrevníchdestiček

(trombocytopenie),

snížené hladiny draslíku v krvi,

úzkost,

poruchy chuti,

kopřivka (dráždivá vyrážka),

přetržení šlachy,

zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy),

snížení hladin fosfátů v krvi.

Vzácnénežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)

zvýšenýpočetkrvineknazývanýcheozinofily(eozinofilie);mírnésníženípočtubílých

krvinek (leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie),

výrazné zvýšení krevního tlaku,

zánět plic (intersticiální onemocnění plicní),

zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů,

jako jsou zánět jater a žloutenka,

těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,

zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza).

Velmi vzácnénežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)

výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza),

závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce,

zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy),

nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie),

zánět slinivky břišní (pankreatitida),

závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,

závažné,někdyživotohrožujícíreakce(Stevens-Johnsonůvsyndrom,toxickáepidermální

nekrolýza, multiformní erytém).

Jinénežádoucíúčinkyjakojeselháníjater,sníženíhladinykyselinymočovévkrviamužská

neplodnost(kterájevratná,jakmilejeléčbapřípravkemLeflunopharmukončena),setakémohou

vyskytnout s frekvencí, která není známa.

Pokudsekterýkolivznežádoucíchúčinkůvyskytnevzávažnémíře,nebopokudsivšimnete

jakýchkolivnežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalovéinformaci,prosím,sdělteto

svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK SELEFLUNOPHARMUCHOVÁVÁ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Leflunopharmnepoužívejtepouplynutídobypoužitelnosti,uvedenénavnějšímobaluanalahvičce.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte vdobřeuzavřené lahvičce, abybyl přípravek chráněn před vlhkostí.

Léčivépřípravkysenesmívyhazovatdoodpadníchvodnebodomácíhoodpadu.Zeptejtesesvého

lékárníka,jakmátelikvidovatpřípravky,kteréjižnepotřebujete.Tatoopatřenípomáhajíchránit

životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

CoLeflunopharmobsahuje

Léčivou látkou je leflunomid(leflunomidum).

Jedna potahovaná tableta obsahuje obsahuje leflunomidum20mg.

Pomocnýmilátkamijsou:monohydrátlaktosy,hyprolosa,kyselinavinná,natrium-lauryl-

sulfát, magnesium-stearát(E 470b)vjádru tablety a dále lecithin (sojový), polyvinylalkohol,

mastek,oxid titaničitý (E171) a xantanováklovatinave filmovém potahu tablety.

JakLeflunopharmvypadá a co obsahuje toto balení

Leflunopharm20mgjsoubíléažbělavékulatépotahovanétabletyoprůměru8mmaspůlicírýhou

na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvěstejnépoloviny.

Potahovanétablety jsou baleny do lahviček.

Dostupná balení jsou po10,15,20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98nebo100potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

M.R. Pharma GmbH

Königstraße 12

25335 Elmshorn

Německo

Výrobce

Haupt Pharma Münster GmbH

Schleebrüggenkamp 15

48159 Münster

Německo

Tento léčivý přípravekje v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika Leflunopharm

Německo Leflunopharm

Dánsko Leflunopharm

Estonsko Leflunomide Pharma

Finsko Leflunopharm

Mad’arsko Leflunopharm

Lotyšsko Leflunopharm

Norsko Lepharm

Švédsko Leflunopharm

Slovenská republika Leflunopharm

Datumposlední revize textu

13.4.2011

Přečtěte si celý dokument

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn.sukls163749-50/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leflunopharm10mg potahované tablety

Leflunopharm 20mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tabletaobsahuje leflunomidum 10mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20mg.

Pomocné látky:

Jedna tableta obsahuje 76mg laktosy a 0,06mg sojového lecithinu.

Jedna tableta obsahuje 152mglaktosy a 0,12mg sojového lecithinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bíláaž bělavá kulatá potahovaná tableta o průměru asi 6mm.

Bílá až bělavá kulatá potahovaná tableta o průměru 8mma spůlicí rýhouna jedné straně. Tabletu lze

dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leflunopharmjeindikován k léčbě dospělých pacientů s

aktivnírevmatoidníartritidoujakotzv.„chorobu-modifikující“antirevmatikum

(DMARD=disease-modifying antirheumatic drug),

aktivní psoriatrickou artritidou.

PředchozínebosoučasnáléčbahepatotoxickýminebohematotoxickýmiDMARD(např.

metotrexátem)můževéstkezvýšenémurizikuvýskytuvážnýchnežádoucíchúčinků;zahájeníléčby

leflunomidemjetedynutnopečlivězvážitstímtoaspektempoměruočekávanéhopřínosua možných

rizik.

NavícpřevedenízleflunomidunajinéDMARDbeznáslednétzv.eliminační(washout)kúry(viz

bod4.4)můžetakézvýšitrizikovážnýchnežádoucíchúčinkůdokonceizadlouhoudobupo

převedení.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbabymělabýtzahájenaisledovánaspecialistousezkušenostmivléčběrevmatoidníartritidya

psoriatické artritidy.

Alaninaminotransferáza(ALT)nebosérováglutamopyruváttransferáza(SGPT)aúplnévyšetření

krevníhoobrazuvčetněstanovenídiferenciálníhopočtuleukocytůakrevníchdestičekjenutno

kontrolovat současně a se stejnou četností:

před zahájením léčby leflunomidem,

každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a

potom každý 8. týden (viz bod 4.4).

Dávkování

Léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100mg jedenkrát denně po dobu tří dnů

Doporučenáudržovacídávkaleflunomiduje10až20mgjedenkrátdenněurevmatoidní

artritidy. Léčba pacientůmůže být zahájena s 10mgnebo 20mgleflunomidu v závislostina

závažnosti(aktivitě)onemocnění.

Doporučenáudržovacídávkaupacientůspsoriatickouartritidouje20mgjedenkrátdenně

(viz bod 5.1).

Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není úprava dávky doporučena.

U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populace

U pacientůmladších 18 let seLeflunopharmnedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s

juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

Podání

Leflunopharmpotahovanétablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny.

Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělostnaléčivoulátku(zejménaupacientůseStevens-Johnsonovýmsyndromem,

toxickou epidermálnínekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze), arašídy, sóju nebo

na kteroukoli pomocnoulátkutohoto přípravku,

Pacienti s poruchou jaterních funkcí,

Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS,

Pacientisvýznamněpoškozenoufunkcíkostnídřeněnebovýraznouanémií,leukopenií,

neutropeniíčitrombocytopeniívzniklýmizjinýchpříčinnežvdůsledkurevmatoidnínebo

psoriatické artritidy,

Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4),

Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických

zkušeností u této skupiny pacientů,

Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu,

Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu

léčbyleflunomidemapojejímukončeníaždodobypoklesuplazmatickékoncentrace

aktivníhometabolitupod0,02mg/l(viztakébod4.6).Předzahájenímléčbyleflunomidem

musí být těhotenství vyloučeno,

Kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Leflunopharmsesmí podávat pacientům pouze pod pečlivýmlékařskýmdohledem.

SoučasnépodáváníhepatotoxickýchnebohematotoxickýchDMARD(např.metotrexátu)se

nedoporučuje.

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí

účinky(např.hepatotoxicita,hematotoxicitaneboalergickéreakce,vizníže)semohouprojevitipo

ukončeníléčbyleflunomidem.Vpřípadechvýskytutěchtotoxickýchreakcí,nebopokudjetřeba

zjinýchdůvodůA771726 rychleodstranit z těla, je nutné podstoupit eliminačníkúru. Eliminační kůra

může být podle klinické potřeby opakována.

Postupeliminačníkúryadalšídoporučenépostupypropřípadplánovanéhonebonechtěného

těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzácněbylyhlášenyběhemléčbyleflunomidempřípadytěžkéhopoškozeníjater,včetněpřípadůs

fatálnímkoncem. Většina případů seobjevila běhemprvních 6měsícůléčby. Obvykle sevyskytovala

současnáléčbajinýmihepatotoxickýmiléky.Považujesezanezbytné,žejsoupřísnědodržována

monitorovací doporučení.

PředzahájenímléčbyleflunomidemjenutnokontrolovatALT(SGPT)enzymyvestejných

intervalechjakoúplnévyšetřeníkrevníhoobrazu(každé2týdny)běhemprvníchšestiměsícůléčbya

dále pak každých 8 týdnů.

PřizvýšeníALT(SGPT)nahodnotymezi2-3násobkemhorníhranicenormy,jemožnézvažovat

sníženídávkyz20mgna10mgamonitorovánímusíbýtprováděnovtýdenníchintervalech.Pokud

zvýšeníALT(SGPT)navíceneždvojnásobekhorníhranicenormypřetrvávánebopokuddojdeke

zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a

zahájenaeliminačníkúra.Doporučujese,abysevmonitorováníjaterníchenzymůpokračovaloipo

ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Přiléčběleflunomidemjedoporučenovyvarovatsekonzumacialkoholu,kterýmůžemítaditivní

hepatotoxický účinek.

Upacientůshypoproteinemiílzeočekávatzvýšenéplazmatickéhladinyaktivníhometabolitu

leflunomiduA771726,protožetentometabolitA771726sevysoceváženabílkovinyajevjátrech

metabolizovánavylučovánžlučí.Leflunopharmjekontraindikovánupacientůstěžkou

hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).

Hematologickéreakce

Před začátkemléčbyleflunomidem,dálekaždé 2 týdny během prvních 6měsícůléčby a potomkaždý

8.týdenjenutnoprovéstspolečněsALTúplnévyšetřeníkrevníhoobrazu,včetněstanovení

diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

Upacientůsanémií,leukopeniía/nebotrombocytopeniía u pacientůsporušenoufunkcíkostnídřeně

stejnějakoupacientůs rizikemútlumukostnídřeněexistujezvýšenérizikovznikuhematologických

poruch.Vpřípaděvýskytutakovýchnežádoucíchúčinkůjevhodnézvážitprovedeníeliminačníkúry

(viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-lisevážnáhematologickáreakce,např.pancytopenie,podávánípřípravkuLeflunopharma

případnědalšímyelosupresivníléčbymusíbýtpřerušenoajetřebazahájiteliminačníkúru

leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou

Podáváníleflunomidusantimalarikyužívanýmiurevmatickýchchorob(např.chlorochina

hydroxychlorochin),intramuskulárněneboperorálněpodávanýmzlatem,D-penicilaminem,

azathioprinemajinýmiimunosupresivy(svýjimkoumetotrexátu,vizbod4.5)nebylodosud

studováno.Nejsouprotoznámárizikaspojenáskombinovanou,zejménadlouhodobou,léčbou.

KombinacesjinýmiDMARD(např.metotrexátem)senedoporučuje,protožetakováléčbamůževést

k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě).

Doporučujesevěnovatzvýšenoupozornostvtěchpřípadech,kdyjeleflunomidpodávánspolečněs

lékyjinýminežNSAID,kteréjsoumetabolizoványpomocíCYP2C9,jakojefenytoin,warfarina

tolbutamid.

Převádění na jinou léčbu

VdůsledkudlouhodobéhopřetrváváníleflunomiduvtělemůžezměnanajinéDMARD(např.

metotrexát)bezprovedeníeliminačníkúry(vizníže)navýšitaditivnírizikoatímzvýšitmožnost

vznikunežádoucíchúčinků,dokonceidlouhoudobupopřevedení(tj.kinetickáinterakce,orgánová

toxicita).

Podobněpředcházejícíléčbahepatotoxickýminebohematotoxickýmipřípravky(např.metotrexátem)

může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo

sohledemnapoměročekávanéhopřínosuamožnýchrizikavpočátečnífázipopřevedeníse

doporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

UpacientůléčenýchleflunomidembylypřípadyStevens-Johnsonovasyndromunebotoxické

epidermálnínekrolýzyhlášenyjenvelmivzácně.Jakmilejsoupozoroványreakcenakůžia/nebo

sliznicích,kterévedoukpodezřenínatytozávažnénežádoucíúčinky,jenutnopodávánípřípravku

Leflunopharma případněveškerédalšíléčby,která by mohlatytoreakcevyvolat,okamžitěukončita

zahájiteliminačníkúruleflunomidu.Vtakovýchpřípadechjenutné,abyvyloučeníbyloúplné.

Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Infekční onemocnění

Jeznámo,želéčivépřípravkysimunosupresivnímivlastnostmi-stejnějakoleflunomid-mohou

způsobitvyššívnímavostpacientůkinfekcím,včetněoportunníchinfekcí.Infekcemohoumíttěžší

průběhamohouprotovyžadovatvčasnouadůraznouléčbu.Vpřípaděrozvinutítěžkénezvladatelné

infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále.

Upacientů,kteřídostávalileflunomidspolusjinýmiimunosupresivy,sevzácněvyskytlypřípady

progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Pacientistuberkulínovoureaktivitoumusíbýtpečlivěsledovánizdůvodumožnéhorizikareaktivace

tuberkulózy.

Respirační reakce

Běhemléčbyleflunomidembylozaznamenánointersticiálníplicníonemocnění(vizbod4.8).

Intersticiálníplicníonemocněníjepotenciálněsmrtelnéonemocnění,kterémůževzniknoutnáhle

běhemléčby.Plicnípříznakyjakokašeladušnostmohoubýtdůvodempropřerušeníléčbya

případnému dalšímu odpovídajícímu vyšetření.

Krevní tlak

Předzahájenímléčbyleflunomidemadálepravidelněvjejímprůběhujenutnokontrolovatkrevní

tlak.

Rozmnožování (doporučení pro muže)

Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby

leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

Orizikumožnéfetálnítoxicitypřenášenéjedincimužskéhopohlavínejsoudostupnéžádnékonkrétní

informace.Testynazvířatech,kterébyzjistilytotospecifickériziko,nebylyprovedeny.Abyse

minimalizovalojakékolivmožnériziko,doporučujesemužům,kteříplánujíotcovství,nejprve

podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g

práškového aktivního uhlí čtyřikrátdenně po dobu 11 dní.

PotomjetřebavoboupřípadechnejprvestanovitkoncentraciA771726vplazměaplazmatická

koncentraceA771726musíbýtznovustanovenavintervalunejméně14dní.Jsou-lioběnaměřené

koncentracepodhodnotou0,02mg/l,jerizikofetálnítoxicityponáslednémvyčkávacímobdobí

dalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační kúra

Podávásecholestyramin8gtřikrátdenně.Alternativnějemožnépodat50gaktivníhouhlívprášku

čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena

v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Laktóza

Leflunopharmobsahujelaktózu.Pacientisevzácnouvrozenouintolerancígalaktózy,vrozeným

deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinýmiléčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Vícenežádoucíchúčinkůmůževzniknoutvpřípaděnedávnonebosoučasněužívaných

hepatotoxickýchčihematotoxickýchléků,nebonásleduje-lipoléčběleflunomidempodávánítěchto

lékůbezprovedeníeliminačníkúry(viztakébod4.4doporučenítýkajícísekombinacesjinou

léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v

úvodní fázi po převedení.

Vmaléstudii(n=30),kdebylleflunomid(10–20mgdenně)podávánspolusmethotrexátem(10–

25mgtýdně),bylopozorováno2-3násobnézvýšeníjaterníchenzymůu5ze30pacientů.Všechna

zvýšenísenormalizovala,vedvoupřípadechbezpřerušenípodáváníoboulékůave3případechpo

vysazeníleflunomidu.Vícenežtrojnásobnézvýšeníbylopozorovánoudalších5pacientů.Všechna

tatozvýšeníserovněžnormalizovala,vedvoupřípadechbezpřerušenípodáváníoboulékůave3

případech po vysazení leflunomidu.

Upacientůsrevmatoidníartritidounebylamezileflunomidem(10–20mgdenně)amethotrexatem

(10–25mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

Upacientů,kteříužívajíleflunomid,sedoporučujenepoužívatsoučasněcholestyraminneboaktivní

uhlí,protožebytovyvolalorychlýavýznamnýpoklesplazmatickékoncentraceA771726(aktivního

metabolituleflunomidu;viztakébod5).Předpokládáse,žejetozpůsobenogastrointestinální

dialýzou a/nebopřerušením enterohepatální recyklace.

Užívá-li již pacient nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich

podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Enzymy,kterésepodílejínametabolismuleflunomiduajehometabolitů,nejsoupřesněznámy.In

vivostudieinterakcescimetidinem(nespecifickýinhibitorcytochromuP450)neprokázalyžádnou

signifikantníinterakci.Posoučasnémpodáníjednédávkyleflunomidupacientům,kteřídostávali

opakovanédávky rifampicinu(nespecifickýinduktor cytochromu P450), se nejvyššíhladinyA771726

zvýšilypřibližněo40%,zatímcoAUCsesignifikantněnezměnila.Mechanismustohotoúčinkuje

však nejasný.

Studieinvitroukazují,žeA771726inhibujeaktivitucytochromuP4502C9(CYP2C9).Vklinických

studiíchnebyly pozoroványžádné problémy s bezpečností při současném podáváníleflunomidu spolu

sNSAIDmetabolizovanýchpomocíCYP2C9.Opatrnostisevšakdoporučujevpřípadech,kdyje

leflunomidpodávánsoučasněslékyjinýminežNSAID,kteréjsoumetabolizoványCYP2C9,např.

fenytoinem, warfarinem a tolbutamidem.

Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími

30μgethinylestradioluzdravýmdobrovolnicím,nebylakontracepčníaktivitatabletsníženaa

farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí.

Očkování

Oúčinnostiabezpečnostiočkovánípřiléčběleflunomidemnejsoudostupnéžádnéklinickéúdaje.

Očkování živými atenuovanýmivakcínamivšak nenídoporučeno. Je-lipo ukončení léčby přípravkem

Leflunopharmzvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

4.6 Fertilita,těhotenství a kojení

Těhotenství

Aktivnímetabolitleflunomidu,A771726,podávanývprůběhutěhotenstvíjepodezřelý,žepůsobí

závažné vrozené vady.Leflunopharmje v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženyvplodnémvěkumusíužívatúčinnouantikoncepciběhemado2letpoléčbě(vizníže„čekací

doba“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácenou “eliminační kúru“).

Pacientkamusíbýt informována onutnosti neprodleněnavštívit lékařekprovedení těhotenského testu

vpřípadě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící

protěhotenstvíaje-livyšetřenípozitivní,lékařmusíinformovatpacientkuorizicíchtakového

těhotenství.Zahájenímdálepopsanékúryeliminaceléku,kterousedosáhnerychléhosnížení

koncentraceaktivníhometabolituvkrvi,jemožnépřiprvnímopožděnízačátkumenstruačníhocyklu

riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

Vmaléprospektivnístudiiužen(n=64),kterénechtěněotěhotnělyběhemléčbyleflunomidema

neužívalyjej délenež tři týdny po početí a kterénásledně prodělaly procedurueliminaceleflunomidu,

nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných

strukturálníchdefektů(5,4%) v porovnání skteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2% ve skupině se

stejným onemocněním [n=108] a 4,2% u zdravých těhotných žen [n=78]).

Ženámléčenýmleflunomidem,kterésipřejíotěhotnět,sedoporučujeprovéstjednoznásledujících

opatření,abybylajistota,žeplodnebudevystaventoxickýmkoncentracímmetabolituA771726

(cílová koncentrace je pod 0,02mg/l):

Vyčkávací období

Jemožnépředpokládat,žeplazmatickékoncentraceA771726budoupřetrvávatnadhladinou

0,02mg/lpodelšídobu.Sníženíkoncentracepod0,02mg/llzeočekávatažpo2letechodukončení

léčby leflunomidem.

PrvníměřeníplazmatickékoncentraceA771726seprovedepo2letechvyčkávacíhoobdobí.Potom

musíbýtplazmatickákoncentraceA771726stanovenaznovupoalespoň14dennímintervalu.Jsou-li

obě hodnoty koncentrací pod 0,02mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

Vpřípaděpotřebydalšíchinformacíovyšetřovánívzorků,prosím,kontaktujtedržitelerozhodnutío

registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7).

Eliminační kúra

Po ukončení léčby leflunomidem:

se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,

alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v práškučtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s

odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02mg/l je

do fertilizace nezbytnéještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženyvefertilnímvěkubymělybýtinformovány,žebudou-lichtítotěhotnět,budoumusetpo

ukončeníléčbyleflunomidemdooplodněnívyčkatpodobu2let.Jestližesejevípřibližnědvouleté

vyčkávacíobdobísnutnostípoužíváníspolehlivéantikoncepcejakonepraktické,můžebýt

doporučeno provedení eliminační kúry.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že

vprůběhueliminačníkúrycholestyraminemneboaktivnímuhlímnelzezaručitspolehlivýúčinek

perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení

Studienazvířatechukazují,želeflunomidnebojehometabolitypřecházejídomateřskéhomléka.

Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vpřípaděvýskytunežádoucíchúčinků,jakojsouzávratě,můžebýtnarušenaschopnostpacienta

soustředitsearychlereagovat.Vtakovýchpřípadechbypacientnemělříditvozidlaaniobsluhovat

stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějisevyskytujícínežádoucíúčinkyleflunomiduhlášenéčasto(1/100,<1/10)jsou:mírné

zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestézie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění

ústnísliznice(např.aftóznístomatitis,ulceracevústech),bolestbřicha,zvýšenáztrátavlasů,ekzém,

vyrážka(včetněmakulopapulóznívyrážky),svědění,suchákůže,tenosinovitis,zvýšenáCPK,

anorexie,úbytekváhy(obvyklenevýrazný),asténie,mírnéalergickéreakceazvýšeníjaterních

parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin)).

Klasifikace očekávané frekvence výskytu:

Velmičasté(1/10);časté(1/100až<1/10);méněčasté(1/1000až<1/100);vzácné(1/10000až

<1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce,

včetně oportunní infekce (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště

u rinitidy, bronchitidy a pneumónie).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Užívánímněkterýchimunosupresivníchpřípravkůsezvyšujerizikomalignity,zvláště

lymfoproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: leukopenie (leukocyty >2 g/l)

Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l)

Vzácné: pancytopénie(pravděpodobněantiproliferativnímmechanizmem),leukopénie

(leukocyty >2 g/l), eozinofilie

Velmi vzácné: agranulocytóza

Recentní,současnénebonáslednéužívánípřípravkůsmyelotoxickýmúčinkemmůžebýtspojenos

vyšším rizikem hematologických účinků.

Poruchy imunitního systému

Časté: mírné alergické reakce

Velmi vzácné: různéanafylaktické/anafylaktoidníreakce,vaskulitida,včetněkožnínekrotizující

vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: zvýšení CPK

Méně časté: hypokalémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie Vzácné: zvýšení LDH

Není známo: hypourikémie

Psychiatrické poruchy

Méně časté: úzkost

Poruchy nervového systému

Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě

Velmi vzácné: periferníneuropatie

Srdeční poruchy

Časté: mírné zvýšení krevního tlaku

Vzácné: výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiálníplicníonemocnění(včetněintersticiálnípneumonitidy),kterémůže

být fatální

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem,nausea,zvracení,orálníslizničníporuchy(např.:aftóznístomatitida,ústní

ulcerace), bolesti břicha

Méně časté: nechutenství

Velmi vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšeníjaterníchparametrů(transaminázy,/speciálněALT/,méněčastogamma-

GT a alkalické fosfatázy, bilirubinu)

Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza

Velmi vzácné: vážnájaterníonemocněníjakoselháníjateraakutníhepatálnínekróza,které

mohou být fatální.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus,

suchá kůže

Méně časté: kopřivka

Velmi vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: tendosynovitida

Méně časté: ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo: selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo: nevýznamné(reverzibilní)sníženíkoncentracespermií, celkovéhopočtuspermiía

rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), asténie

4.9 Předávkování

Symptomy

BylyhlášenypřípadychronickéhopředávkováníupacientůužívajícíchpřípravekLeflunopharmv

denních dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování

udospělýchadětí.Vevětšiněpřípadůhlášenýchpředávkovánínebylyuvedenyžádnénežádoucí

účinky. Nežádoucími účinky,kterébylyvsouladu s bezpečnostním profilemleflunomidu byly: bolest

břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anémie, leukopénie, svědění a kožní vyrážka.

Léčba

Vpřípaděpředávkovánínebotoxicityjedoporučenopodávatcholestyraminneboaktivníuhlíza

účelemurychleníeliminace.Utřízdravýchdobrovolníkůvedloperorálnípodávánícholestyraminuv

dávce8gtřikrátdenněpodobu24hodinkesníženíplazmatickékoncentraceA771726přibližněo

40% za 24 hodin a 49–65% za 48 hodin.

Podávánímaktivníhouhlí(vsuspenzipřipravenézprášku)perorálněnebonasogastrickousondou

(50gpo6hodináchpodobu24hodin)sedosáhlosníženíplazmatickékoncentraceaktivního

metabolituA771726o37%za24hodina48%za48hodin.Je-lizklinickéhohlediskazapotřebí,

může se eliminační kúra opakovat.

Studiesledujícíjakhemodialýzu,takCAPD(kontinuálníperitoneálnídialýzu)naznačují,žeprimární

metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutickáskupina:Antineoplastikaaimunomodulátory;imunosupresiva;selektivní

imunosupresiva, ATC kód: L04AA13

Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Leflunomidjeúčinnýuzvířecíchmodelůartritidyajinýchautoimunníchchorobautransplantací,

zvláštěje-lipodávánvprůběhusenzibilizačnífáze.Leflunomidmáimunomodulační/

imunosupresivnívlastnosti,působíjakoantiproliferativníagensavyznačujeseprotizánětlivými

vlastnostmi.Uzvířecíchmodelů autoimunních chorob máleflunomidnejlepší protektivní účinek, je-li

podáván v časné fázi progrese choroby.

Invivojerychlea téměřzcelametabolizovánnaA771726,kterýjeaktivníinvitroa předpokládáse,

že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

AktivnímetabolitleflunomiduA771726inhibujeučlověkaenzymdihydroorotátdehydrogenázu

(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Revmatoidní artritida

ÚčinnostpřípravkuLeflunomidvléčběrevmatoidníartritidybylasledovánave4kontrolovaných

studiích(jednévefáziIIatřechvefáziIII).VestudiifázeII(č.YU203)bylorandomizováno402

subjektů saktivní revmatoidní artritidoukplacebu (n=102), leflunomidu5mg(n=95), 10mg(n=101)

nebo 25mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců.

VšichnipacientiléčeníleflunomidemvestudiíchfázeIIIužívalinejprveúvodnídávku100mgpo

dobu 3 dnů.

StudieMN301randomizovala358subjektůsaktivnírevmatoidníartritidoukleflunomidu20mg/den

(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. Studie

MN303bylapřipravenajakovolitelnéšestiměsíčnízaslepenépokračovánístudieMN301bez

placebovévětve,cožposkytlovýsledkysrovnánídvanáctiměsíčníhopodáváníleflunomidua

sulfasalazinu.

StudieMN302randomizovala999subjektůsaktivnírevmatoidníartritidoukleflunomiduvdávce

20mg/den(n=501)nebokmethotrexátuvdávce7,5mg/týdensezvýšenímna15mg/týden(n=498).

Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10% pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.

StudieUS301randomizovala482subjektůsaktivnírevmatoidníartritidoukleflunomidu20mg/den

(n=182),methotrexátu7,5mg/týdensezvýšenímna15mg/týden(n=182),nebokplacebu(n=118).

Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomidvdenníchdávkáchalespoň10mg(10–25mgvestudiiYU203,20mgvestudiích

MN301aUS301)bylstatistickyvýznamnělepšínežplacebopřipotlačeníznámekapříznaků

revmatoidníartritidyvevšech3placebemkontrolovanýchstudiích.Četnostklinickéodpovědidle

ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7% u placeba, 31,9%

u dávky 5mg, 50,5% u 10mga 54,5% u 25mgleflunomidudenně.Vestudiích fáze III byla četnost

klinickéodpovědidleACRuleflunomidu20mg/denversusplacebo54,6%versus28,6%(studie

MN301)a49,4%versus26,3%(studieUS301).Po12měsícíchaktivníléčby,bylačetnostklinické

odpovědidleACRupacientůléčenýchleflunomidem52,3%(studieMN301/303),50,5%(studie

MN302)a49,4%(studieUS301)vesrovnánís53,8%(studieMN301/303)upacientůléčených

sulfasalazinem,s64,8%(studieMN302)a43,9%(studieUS301)upacientůléčených

methotrexátem.VestudiiMN302bylleflunomidsignifikantněméněúčinnýnežmethotrexat.Ve

studiiUS301všaknebylpozorovánžádnýsignifikantnírozdílmezileflunomidemamethotrexátemu

primárníchukazatelůúčinnosti.Žádnýrozdílnebylpozorovánrovněžmezileflunomidema

sulfasalazinem(studieMN301).Účinekléčbyleflunomidembylevidentnípo1měsíciléčby,

stabilizován do 3–6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.

Randomizovaná,dvojitěslepánon-inferioritnísrovnávacístudieporovnávalarelativníúčinnostdvou

odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10mg a 20mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost

bylalepšíuudržovacídávky20mg,nadruhéstranědenníudržovacídávka10mgmálepší

bezpečnostní profil.

Pediatrie

Leflunomidbylstudovánvjednoduchémulticentrické,randomizované,dvojitěslepé,aktivně

kontrolovanéstudiina94pacientech(47vkaždévětvi)sjuvenilnírevmatoidníartritidous

polyartikulárním průběhem. Pacienti byli vevěku 3-17 let s aktivnímpolyartikularním průběhem JRA

bezohledunapočátečnítyp,kteřínebylidříveléčenimetotrexátemneboleflunomidem.Vtétostudii

bylypočátečníaudržovacídávkyurčenypodle3hmotnostníchkategoriích:<20kg,20-40kga

>40kg.Po 16ti týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch

metotrexátu.Definicezlepšení(DOI)30%(p=0,02).Podledotazovanýchsetatoléčebnáodpověď

udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2).

Charakternežádoucíchúčinkůleflunomiduametotrexátusezdálbýtstejný,aledávkapoužitáu

pacientůsnižšítělesnouhmotnostímělazanásledekrelativněnižšíexpozici(vizbod5.2).Tatodata

nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritida

ÚčinnostLeflunomidbylaprokázánau188pacientůspsoriatickouartritidouléčenýchdávkou20

mg/den v randomizované, kontrolované dvojitěslepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientůs psoriatickou artritidou významněúčinnější ve

zmírněnísymptomůartritidyvesrovnánísplacebem:pacientůsodpovědínaléčbupodlePsARC

(kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupiněleflunomidu 59 % a ve skupiněplacebo

29,7%po6měsících(p<0,0001).Účinekleflunomidunazlepšenífunkcea sníženíkožníchprojevů

byl mírný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

LeflunomidjerychlepřeměňovánnaaktivnímetabolitA771726cestoumetabolismuprvního

průchodu(otevřeníkruhu)vestřevnístěněajátrech.Vestudiisradioaktivněznačeným 14 C-

leflunomidemnatřechzdravýchdobrovolnícíchnebylvplazmě,močianistolicidetekovánžádný

nezměněnýleflunomid.Vjinýchstudiíchbylynezměněnékoncentraceleflunomiduvplazmě

detekoványpouzevzácně,avšakvhodnotáchng/ml.Jedinýmdetekovanýmradioaktivněznačeným

metabolitemvplazměbylA771726.Tentometabolitjezodpovědnýzaveškerouinvivoaktivitu

přípravku Leflunomid.

Absorpce

Údajeovylučovánízestudies 14 Cukazují,žesenejméně82–95%dávkyvstřebává.Časpro

dosaženímaximálníchplazmatickýchkoncentracíA771726jevelmivariabilní;maximální

plazmatickéhladinymohoubýtdosaženymezi1hodinoua24hodinamipojednorázovémpodání.

Leflunomidsemůžepodávatsjídlem,protožemíravstřebávánípojídlejesrovnatelnásmírou

vstřebávánínalačno.VzhledemkvelmidlouhémupoločasuA771726(přibližně2týdny)byla

vklinických studiích pro usnadnění rychléhodosaženírovnovážného stavuhladinA771726 podávána

po3dnyúvodnídávka100mg.Odhadujese,žebeztétoúvodnídávkybydosaženírovnovážného

stavuplazmatickýchkoncentracívyžadovalotéměřdvaměsícepodáváníudržovacídávky.Ve

vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726

lineárnívrozmezídávek5-25mg.Vtěchtostudiíchklinickýúčinekúzcesouviselsplazmatickou

koncentracíA771726asdennídávkouleflunomidu.Přidávce20mg/denjeprůměrnáplazmatická

koncentraceA771726zarovnovážnéhostavupřibližně35μg/ml.Zarovnovážnéhostavudocházíke

33-až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce

VlidsképlazměseA771726vysoceváženabílkoviny(albumin).VolnáfrakceA771726jepřibližně

0,62%. Vazba A771726 jevrozsahu terapeutickýchkoncentrací lineární. Vazba A771726 bylamírně

sníženáavíceproměnlivávplazměpacientůsrevmatoidníartritidounebochronickourenální

insuficiencí.RozsáhlávazbaA771726nabílkovinybymohlazpůsobitvytěsněníjinýchvysoce

vázanýchléků.Studiein-vitrosledujícíinterakcevazebnaplazmatickébílkovinyswarfarinem

vklinickyúčinnýchkoncentracíchvšakneprokázalyžádnéinterakce.Podobnéstudieukazují,žeani

ibuprofenadiklofenaknevytěsňujíA771726zvazby,zatímcovolnáfrakceA771726sezvýší2-

3násobněvpřítomnostitolbutamidu.A771726vytěsňujeibuprofen,diklofenakatolbutamid,ale

volnáfrakcetěchtolátekjezvýšenapouzeo10–50%.Nicnesvědčíproto,žejsoutytoúčinky

klinickyvýznamné.VsouladusvysokouvazebnostímáA771726nízkýzdánlivýdistribučníobjem

(přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna.

Metabolismus

Leflunomidjemetabolizovánnajedenhlavní(A771726)amnohovedlejšíchmetabolitů,včetně

TFMA(4-trifluorometylanilin).MetabolickábiotransformaceleflunomidunaA771726anásledný

metabolismusA771726nejsouřízenyjedinýmenzymemabyloprokázáno,žeknimdocházív

mikrozomálníacytosolovébuněčnéfrakci.Interakčnístudiescimetidinem(nespecifickýinhibitor

cytochromu P450) a rifampicinem(nespecifickýinduktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy

se účastníin-vivometabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace

EliminaceA771726 je pomalá s clearancí okolo 31ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně

2týdny.Popodáníradioaktivněznačenédávkyleflunomidubylaradioaktivitavestejnémíře

detekována ve stolici (pravděpodobně biliárnívylučování) amoči. A771726 byl detekovatelnývmoči

avestoliciještě36dnípojednorázovémpodání.Základnímimetabolityvmočibylyglukuronové

derivátyleflunomidu(zvláštěvevzorcíchodebranýchvprůběhu0-24hod)aA771726deriváty

kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.

Učlověkabyloprokázáno,žeperorálnípodávánípráškovéhoaktivníhouhlívsuspenzinebo

cholestyraminuvedekrychlémuasignifikantnímuzvýšenírychlostieliminaceA771726a

postupnémupoklesuplazmatickýchkoncentrací(vizbod4.9).Předpokládáse,žejetozpůsobeno

gastrointestinální dialýzou a / nebo přerušením enterohepatálnírecyklace.

Farmakokinetika u selhání ledvin

Leflunomidbylpodánperorálněvjednorázovédávce100mgtřemhemodialyzovanýmpacientůma

třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u

CAPDpacientůvypadalypodobnějakouzdravýchdobrovolníků.RychlejšíeliminaceA771726,

pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku.

Farmakokinetika u selhání jater

Oléčběpacientůs poškozenímjaternejsoukdispozicižádnéinformace.AktivnímetabolitA771726

sevysoceváženabílkovinyajevylučováncestoujaterníhometabolismuabiliárnísekrecí.Tyto

procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Farmakokinetika v pediatrii

FarmakokinetikaA771726následujícípoperorálnímpodáníleflunomidubylazkoumánana73

dětskýchpacientechvevěkuod3do17letspolyartikulárnímprůběhemjuvenilnírevmatoidní

artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, žedětští pacienti

stělesnouhmotností40kgmajísníženousystémovouexpozici(měřenopodleC

)A771726

vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).

Farmakokinetika u starších pacientů

Omezenéfarmakokinetickéúdajeustaršíchosob(>65let)sevpodstatěshodujís

farmakokinetikoumladších dospělých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutnítoxicitaleflunomidubylahodnocenavestudiíchumyšíapotkanůpoperorálníma

intraperitoneálnímpodání.Opakovanéperorálnídávkyleflunomidupodávanépodobuaž3měsíců

myším,až6měsícůpotkanůmapsůmaaž1měsíceopicímprokázaly,žehlavnímicílovýmiorgány

toxicityjsoukostnídřeň,krev,gastrointestinálnítrakt,kůže,slezina,thymusalymfatickéuzliny.

Hlavnímiúčinkybylyanémie,leukopenie,sníženípočtutrombocytůapanmyelopatie,kteréodrážejí

základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova

a/neboHowell-Jollyhotělíska.Dalšíúčinkypostihujícísrdce,játra,rohovkuadýchacíústrojíjsou

infekcezpůsobnévdůsledkuimunosuprese.Dávkyvyvolávajícítoxicituuzvířatjsouekvivalentní

terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomidneprokázalžádnémutagenníúčinky.VedlejšímetabolitTFMA(4-trifluorometylanilin)

sice způsobovalin-vitroklastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek

in-vivonejsou dostatečné informace.

Vjednéstudiikancerogenitynapotkanechneprokázalleflunomidžádnýkancerogennípotenciál.Ve

studiikancerogenitynamyšíchbylavyššíincidencemaligníholymfomuusamcůzeskupiny

dostávajícínejvyššídávky.Předpokládáse,žetobylovýsledkemimunosupresivníaktivity

leflunomidu.Usamicmyšíbylazaznamenánavzávislostinadávcevyššíincidence

bronchioloalveolárníhoadenomuakarcinomuplic.Aplikacetěchtonálezůumyšíjevrámci

klinického použití leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.

Leflunomidbylembryotoxickýateratogenníupotkanůakrálíkůvdávkáchodpovídajících

terapeutickémurozmezíučlověkaavyvolalnežádoucíúčinkyvsamčíchreprodukčníchorgánech

(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznampomocných látek

Jádro tablety:

monohydrát laktosy

hyprolosa

kyselinavinná

natrium-lauryl-sulfát

magnesium-stearát(E 470b)

Potah tablety:

lecithin (sojový)

polyvinylalkohol

mastek

oxid titaničitý(E 171)

xantanováklovatina

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatřenípro uchovávání

Uchovávejte vdobře uzavřené lahvičce, abybyl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

40ml lahvičkaseširokým hrdlemzHDPE s PP šroubovacím uzávěrem svysoušedlem(bílý silikagel),

obsahující10, 20, 28, 30,42,50, 56, 60, 90,98nebo 100potahovaných tablet.

40ml lahvičkaseširokým hrdlemzHDPE s PP šroubovacím uzávěrem svysoušedlem(bílý silikagel),

obsahující10,15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98nebo 100potahovaných tablet.

Na trhu nemusí býtvšechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravkua pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ OREGISTRACI

M.R. Pharma GmbH

Königstraße 12

25335 Elmshorn

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Leflunopharm10mg potahované tablety: 29/279/11-C

Leflunopharm 20mg potahované tablety: 29/280/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.4.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

13.4.2011

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace