LEFJEN 10 MG, POR TBL FLM 100X10MG

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
LEFLUNOMID (LEFLUNOMIDUM)
Dostupné s:
Jenson Pharmaceutical Services Limited, London
ATC kód:
L04AA13
Dávkování:
10MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
100, Obal na tablety
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
29/ 726/11-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Přečtěte si celý dokument

Příloha č. 1 krozhodnutío změně registrace sp.zn. sukls119815/2012

PŘÍBALOVÁINFORMACE:INFORMACEPROUŽIVATELE

Lefjen10mg

Lefjen20mg

potahovanétabletyleflunomidum

Přečtětesipozorněceloupříbalovouinformacidříve,nežzačnetetentopřípravekužívat.

Ponechtesipříbalovouinformacipropřípad,žesijibudetepotřebovatpřečístznovu.

Máte-lijakékolidalšíotázky,zeptejtesesvéholékařenebolékárníka.

TentopřípravekbylpředepsánVám.Nedávejtejejžádnédalšíosobě.Mohlbyjíublížit,atoi

tehdy,má-listejnépříznakyjakoVy.

Pokudsekterýkoliznežádoucíchúčinkůvyskytnevzávažnémířenebopokudsivšimnete

jakýchkolinežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalovéinformaci,prosím,

sděltetosvémulékařinebolékárníkovi.

Vpříbalovéinformacinaleznete:

1.CojepřípravekLefjenakčemusepoužívá

2.Čemumusítevěnovatpozornost,nežzačnetepřípravekLefjenužívat

3.JaksepřípravekLefjenužívá

4.Možnénežádoucíúčinky

5.JakpřípravekLefjenuchovávat

6.Dalšíinformace

1.COJEPŘÍPRAVEKLEFJENAKČEMUSEPOUŽÍVÁ

PřípravekLefjenpatřídoskupinyléčivýchpřípravkůnazývanýchantirevmatika.

PřípravekLefjenseužívákléčenídospělýchpacientůsaktivnírevmatoidníartritidouneboaktivní

psoriatickouartritidou.

Mezipříznakyrevmatoidníartritidypatřízánětkloubů,otoky,ztíženápohyblivostabolesti.Další

příznaky,kteréovlivňujícelétělo,jsouztrátachutikjídlu,horečka,ztrátaenergieaanémie(nedostatek

červenýchkrvinek).

Mezipříznakyaktivnípsoriatickéartritidypatřízánětkloubů,otoky,ztíženápohyblivost,bolestia

oblastisezarudlou,šupinatoukůží(kožníléze).

2.ČEMUMUSÍTEVĚNOVATPOZORNOST,NEŽZAČNETEPŘÍPRAVEKLEFJEN

UŽÍVAT

NeužívejtepřípravekLefjen

pokudjsteněkdyměl/aalergickoureakcinaleflunomid(zejménavážnoukožníreakcičasto

doprovázenouhorečkou,bolestíkloubů,červenýmiskvrnaminakůžinebopuchýři,např.

Stevens-Johnsonůvsyndrom)nebonakteroukolivpomocnoulátkupřípravkuLefjen(vizbod6

–Dalšíinformace)

pokudmátejakékolivpotížesjátry

pokudmátestřednězávažnénebozávažnépotížesledvinami

pokudmátevelmimalémnožstvíproteinůvkrvi(hypoproteinémie)

pokudtrpítejakýmikolivpotížemi,kteréovlivňujíobranyschopnostVašehoorganismu(např.

AIDS)

pokudmátejakékolivpotížesfunkcíkostnídřeněnebopokudmáteznačněsníženýpočet

červenýchnebobílýchkrvinekvkrvinebonízkýpočetkrevníchdestiček

pokudtrpítevážnouinfekcí

pokudjstetěhotná,domnívátese,žebystemohlabýttěhotnánebokojíte.

ZvláštníopatrnostipřipoužitípřípravkuLefjenjezapotřebí

-pokudjsteněkdytrpěl/atuberkulózou(plicníonemocnění)nebointersticiálnímplicním

onemocněním

pokudjstemužapřejetesistátseotcemdítěte,protožepřípravekLefjenmůžezpůsobovat

vrozenévadyunovorozenýchdětí.

Nelzevyloučit,žesepřípravekLefjenvylučujedospermatuaprotojeběhemléčbypřípravkemLefjen

nutnéužívatspolehlivouantikoncepci.Kesníženíjakéhokolivmožnéhorizikasemuži,kteřísechtějí

státotcemdítěte,musíobrátitnasvéholékaře,kterýjimmůžedoporučitpřerušeníužívánípřípravku

LefjenapodáníurčitýchlékůkurychleníodstraněnípřípravkuLefjenzorganismu.Potombudetřeba

udělatkrevnítest,abysepotvrdilo,žepřípravekLefjenbylzVašehotěladostatečněvyloučen,aipak

jetřebapočkatještěpodobualespoňdalších3měsíců.

PřípravekLefjenmůženěkdypůsobitpotížeskrví,játryneboplícemi.Takémůžezpůsobitněkteré

závažnéalergickéreakcenebozvýšitrizikozávažnéinfekce.Províceinformacísi,prosím,přečtěte

bod4(Možnénežádoucíúčinky).

VášlékařVámbudepředzačátkemaběhemléčbypřípravkemLefjenvpravidelnýchintervalech

dělatkrevnítesty,abyVámkontrolovalkrvinkyajátra.VášlékařVámtakébudepravidelně

kontrolovattlakkrve,protožepřípravekLefjenmůžepůsobitjehozvýšení.

Použitíudětí

PřípravekLefjensenedoporučujeudětíadospívajícíchvevěkudo18let.

Vzájemnépůsobenísdalšímiléčivýmipřípravky

Prosím,informujtesvéholékařenebolékárníkaovšechlécích,kteréužívátenebojsteužíval/av

nedávnédobě,atoiolécích,kteréjsoudostupnébezlékařskéhopředpisu.

Tojezvláštědůležité,pokudužíváte

jinéléčivépřípravkynarevmatoidníartritidu,jakojsouantimalarika(např.chlorochina

hydroxychlorochin),intramuskulárně(dosvalu)neboperorálně(ústy)podávanézlato,D-

penicilamin,azathioprinajinéimunosupresivníléčivépřípravky(např.methotrexát),protože

tytokombinacesenedoporučují.

léčivonazývanécholestyramin(užívanýkesníženívysokéhladinycholesterolu)nebo

aktivníuhlí,protožetatoléčivamohousnížitmnožstvípřípravkuLefjenvstřebanédo

organismu.

fenytoin(užívanýkléčběepilepsie),warfarinnebofenprokumon(užívanýkředěníkrve)

nebotolbutamid(užívanýkléčběcukrovkytypu2),protožetatoléčivamohouzvýšitriziko

nežádoucíchúčinků.

Pokudjižužívátenesteroidníantirevmatikaa/nebokortikosteroidy,můžetejedálepoužívatipo

zahájeníléčbypřípravkemLefjen.

Očkování

Vpřípadě,žemusítebýtočkován/a,poraďtesesesvýmlékařem.Některéočkovacílátkyseběhem

užívánípřípravkuLefjenanějakýčasposkončeníjehoužívánínesmějípodávat.

UžívánípřípravkuLefjensjídlemapitím

PřípravekLefjenjemožnéužívatsjídlemnebobezjídla.

BěhemléčbypřípravkemLefjensenedoporučujepítalkohol.Pitíalkoholuběhemužívánípřípravku

Lefjenmůžezvýšitmožnostpoškozeníjater.

Těhotenstvíakojení

NeužívejtepřípravekLefjen,pokudjstetěhotnánebosimyslíte,žebystemohlabýttěhotná.Pokud

jstetěhotnánebopokudotěhotníteběhemléčbypřípravkemLefjen,zvyšujeserizikonarozenídítětese

závažnýmivrozenýmidefekty.Ženy,kteréjsouvplodnémvěku,nesmíužívatpřípravekLefjenbez

používáníspolehlivýchantikoncepčníchopatření.

Sděltesvémulékaři,pokudplánujete,žepoukončeníužívánípřípravkuLefjenotěhotníte,protožeje

třebaseujistit,ževšechnystopypřípravkuLefjenbylyztělavyloučenypředtím,nežsepokusíte

otěhotnět.Tomůžetrvataž2roky.Užívánímurčitýchléků,kteréurychlíodstraněnípřípravkuLefjen

zVašehoorganismu,můžebýttentoodkladzkrácennaněkoliktýdnů.

Vkaždémpřípaděmusíbýtpotvrzenokrevnímitesty,žepřípravekLefjenbylzVašehoorganismu

dostatečněodstraněn,aipotémusítevyčkatalespoňdalšíměsíc,nežotěhotníte.

Prodalšíinformaceolaboratorníchtestechkontaktujte,prosím,svéholékaře.

Pokudmátepodezření,žejsteotěhotnělaběhemužívánípřípravkuLefjenneboběhemnásledujících

dvouletpoukončeníléčby,musíteihnedpožádatlékařeoprovedenítěhotenskéhotestu.Pokudtest

těhotenstvípotvrdí,Vášlékařmůžerozhodnoutoléčběurčitýmiléčivýmipřípravky,abyurychlil

odstraněnípřípravkuLefjenzVašehoorganismu,asnížiltakrizikoproVašedítě.

PřípravekLefjenneužívejte,pokudkojíte,protoželeflunomidpřecházídomateřskéhomléka.

Řízenídopravníchprostředkůaobsluhastrojů

PřípravekLefjenmůžezpůsobit,žecítítezávrať,cožmůžezhoršitVašischopnostsoustředitsea

reagovat.Pokudmátepocit,žejsouVašeschopnostizhoršeny,neřiďteanineobsluhujtestroje.

DůležitéinformaceoněkterýchsložkáchpřípravkuLefjen

PřípravekLefjenobsahujemonohydrátlaktosy.PokudVámlékařsdělil,ženesnášíteněkterédruhy

cukrů,poraďtesesesvýmlékařem,nežzačnetetentoléčivýpřípravekužívat

3.JAKSEPŘÍPRAVEKLEFJENUŽÍVÁ

VždyužívejtepřípravekLefjenpřesněpodlepokynůsvéholékaře.Pokudsinejstejistý/á,poraďtesese

svýmlékařemnebolékárníkem.

PřípravekLefjensenedoporučujeudětíadospívajícíchvevěkudo18let.

Dospělí

ObvyklázahajovacídávkapřípravkuLefjenje100mgjednoudenněpodobuprvních3dnů.Poté

většinapacientůpotřebujedávku

přirevmatoidníartritidě:10nebo20mgpřípravkuLefjendenněvzávislostinazávažnosti

onemocnění

připsoriatickéartritidě:20mgpřípravkuLefjendenně.

Tabletypolykejteceléazapíjejtejedostatečnýmmnožstvímvody.

Můžetrvat4týdnynebodéle,nežzačnetepociťovatzlepšenísvéhostavu.Někteřípacientidokonce

mohouzaznamenatještědalšízlepšenípo4až6měsícíchléčby.

PřípravekLefjenseobvykleužívádlouhodobě.

Jestližejsteužil/avícepřípravkuLefjen,nežjsteměl/a

PokudužijetevícepřípravkuLefjennežjsteměl/a,obraťtesenasvéholékařenebojinoulékařskou

pomoc.Je-litomožné,vezmětesseboutabletynebokrabičku,abystejeukázal/alékaři.

Jestližejstezapomněl/aužítpřípravekLefjen

Pokudsizapomenetevzítdávku,vezmětesijihned,jakmilesivzpomenete,pokudjižnenastalčasna

příštídávku.Nezdvojujtenásledujícídávku,abystenahradil/avynechanoudávku.

Máte-lijakékolidalšíotázky,týkajícíseužívánítohotopřípravku,zeptejtesesvéholékařenebo

lékárníka.

4.MOŽNÉNEŽÁDOUCÍÚČINKY

Podobnějakovšechnyléky,můžemítipřípravekLefjennežádoucíúčinky,kterésealenemusí

vyskytnoutukaždého.

OkamžitěvyhledejtesvéholékařeapřestaňteužívatpřípravekLefjen

-jestližepocítíteslabost,zmatenostnebozávraťnebomátepotížesdýcháním,protožeto

mohoubýtpříznakyzávažnéalergickéreakce

jestližeseuVásobjevíkožnívyrážkanebovředyvústech,protožesemůžejednato

závažné,někdyživotohrožujícíreakce(např.Stevens-Johnsonůvsyndrom,toxická

epidermálnínekrolýza,erythemamultiforme).

Okamžitěvyhledejtesvéholékaře,jestližeseuVásobjeví

bledápokožka,únavanebopodlitiny,protožetomohoubýtpříznakyonemocněníkrve

způsobenénerovnováhoujednotlivýchtypůkrevníchbuněk,znichžsekrevskládá

únava,bolestibřichanebožloutenka(žlutézabarveníočínebokůže),protožetomohoubýt

příznakyzávažnýchstavů,jakojeselháníjater,kterémůžebýtsmrtelné

jakékolivpříznakyinfekce,jakojsouhorečka,bolestvkrkunebokašel,protožepřípravek

Lefjenmůžezvýšitrizikozávažnéinfekce,kterámůžebýtživotohrožující

kašelnebodýchacípotíže,protožemohouukazovatnazánětplic(intersticiálníplicní

onemocnění).

Časténežádoucíúčinky(postihují1až10pacientůze100)

mírnésníženípočtubílýchkrvinek(leukopenie)

mírnéalergickéreakce

sníženíchutikjídlu,úbytekhmotnosti(obvyklenevýznamný)

únava(asténie)

bolestihlavy,závratě

abnormálníkožnícitlivost,jakomravenčení(parestézie)

mírnézvýšeníkrevníhotlaku

průjem

pocitnevolnosti,zvracení

zánětvústech,tvorbavředůvústech

bolestibřicha

zvýšenívýsledkůněkterýchjaterníchtestů

zvýšenévypadávánívlasů

ekzém,suchákůže,vyrážka,svědění

tendinitis(bolestzpůsobenázánětemblányobklopujícíšlachy,obvyklenanohounebona

rukou)

zvýšenáhladinaněkterýchenzymůvkrvi(kreatinfosfokináza).

Méněčasténežádoucíúčinky(postihují1až10pacientůz1000)

poklespočtučervenýchkrvinek(anémie)apoklespočtukrevníchdestiček(trombocytopenie)

sníženéhladinydraslíkuvkrvi

úzkost

poruchychuti

kopřivka

přetrženíšlachy

zvýšeníhladintukuvkrvi(cholesterolatriglyceridy)

sníženíhladinfosfátůvkrvi.

Vzácnénežádoucíúčinky(postihují1až10pacientůz10000)

zvýšenýpočetkrvineknazývanýcheozinofily(eozinofilie);mírnésníženípočtubílýchkrvinek

(leukopenie);sníženípočtuvšechkrvinek(pancytopenie)

výraznézvýšeníkrevníhotlaku

zánětplic(intersticiálníplicníonemocnění)

zvýšeníněkterýchvýsledkůjaterníchtestů,kterésemohouvyvinoutdotakzávažnýchstavů,

jakojsouzánětjateražloutenka

těžkéinfekcezvanésepse,kterémohoubýtsmrtelné

zvýšeníhladinněkterýchenzymůvkrvi(laktát-dehydrogenáza).

Velmivzácnénežádoucíúčinky(postihujíméněnež1pacientaz10000)

výraznésníženípočtuněkterýchbílýchkrvinek(agranulocytóza)

závažnénebopotenciálnězávažnéalergickéreakce

zánětdrobnýchcév(vaskulitida,včetněkožnínekrotizujícívaskulitidy)

nervovépotíževrukouanohou(periferníneuropatie)

zánětslinivkybřišní(pankreatitida)

závažnépoškozeníjater,jakojejaterníselhánínebonekróza,kterémohoubýtsmrtelné

závažné,někdyživotohrožujícíreakce(Stevens-Johnsonůvsyndrom,toxickáepidermální

nekrolýza,erythemamultiforme).

Sneznámoučetnostísetakémohouobjevitdalšínežádoucíúčinky,jakojeselháníjater,snížení

hladinykyselinymočovévkrviamužskáneplodnost(kterájevratná,jakmilejeléčbapřípravkem

Lefjenukončena).

Pokudsekterýkoliznežádoucíchúčinkůvyskytnevzávažnémířenebopokudsivšimnetejakýchkoli

nežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalovéinformaci,prosím,sděltetosvémulékaři

nebolékárníkovi.

5.JAKSEPŘÍPRAVEKLEFJENUCHOVÁVÁ

Uchovávejtemimodosahadohleddětí.

PřípravekLefjen nepoužívejtepouplynutídobypoužitelnosti,uvedenénalahvičce,

blistruapapírovékrabičce.Dobapoužitelnostisevztahujekposlednímudniuvedenéhoměsíce.

Blistry:Nevyžaduježádnézvláštnípodmínkyuchovávání.

Lahvičky:Nevyžaduježádnézvláštnípodmínkyuchovávání.Pootevřeníspotřebujtedo90dní.

Léčivépřípravkysenesmívyhazovatdoodpadníchvodnebodomácíhoodpadu.Zeptejtesesvého

lékárníka,jakmátelikvidovatpřípravky,kteréjižnepotřebujete.Tatoopatřenípomáhajíchránit

životníprostředí.

6.DALŠÍINFORMACE

CopřípravekLefjenobsahuje

Léčivoulátkoujeleflunomid(leflunomidum).Jednapotahovanátabletaobsahuje10mgnebo20mg

leflunomidu.

Pomocnýmilátkamijsou:

Jádrotablety:Granulovanámikrokrystalickácelulóza,předbobtnalýkukuřičnýškrob,povidon,

krospovidon(typB),koloidníbezvodýoxidkřemičitý,magnesium-stearát,monohydrátlaktózy.

Potahtablety:oxidtitaničitý(E171),polydextróza(E1200),hypromelóza(E464),triacetin,makrogol

800(pouze10mg),makrogol8000(pouze20mg),žlutýoxidželezitý(E172)(pouze20mg),černý

oxidželezitý(E172)(pouze20mg).

JakpřípravekLefjenvypadáacoobsahujetotobalení

Potahovanétablety.

Lefjen10mg:Bílékulatébikonvexnípotahovanétabletysezkosenýmihranamioprůměruasi5,7mms

vyraženým“M”nad„L31“najednéstraněabezoznačenínadruhéstraně.Lefjen20mg:Béžové

kulatébikonvexnípotahovanétabletysezkosenýmihranamioprůměruasi8mmsvyraženým“M”

nad„L32“najednéstraněabezoznačenínadruhéstraně.

Blistr:Velikostbalení:10,30,50,60,90nebo100potahovanýchtablet

Lahvička:Velikostbalení:10,30,50,100nebo500potahovanýchtablet

Natrhunemusíbýtvšechnyvelikostibalení.

Držitelrozhodnutíoregistraci

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Londýn

Velká Británie

Výrobce

McDermottLaboratoriesLimited(t/aGerardLaboratories),Dublin,Irsko

Tatopříbalováinformacebylanaposledyschválena1.8.2012

Přečtěte si celý dokument

Příloha č. 2 krozhodnutío změně registrace sp.zn. sukls119815/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lefjen10mg

Lefjen20mg

leflunomidum

potahovanétablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lefjen10mg:Jednapotahovanátabletaobsahujeleflunomidum10mg.Jednapotahovanátableta

obsahuje53mgmonohydrátulaktosy.

Lefjen20mg:Jednapotahovanátabletaobsahujeleflunomidum20mg.Jednapotahovanátableta

obsahuje106mgmonohydrátulaktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Lefjen10mg:Bílékulatébikonvexnípotahovanétabletysezkosenýmihranamioprůměruasi5,7

mm svyraženým“M”nad„L31“ najednéstraněa bez označení nadruhé straně.

Lefjen20mg:Béžovékulatébikonvexnípotahovanétabletysezkosenýmihranamioprůměruasi8

mm svyraženým“M”nad „L32“ na jedné straně a bezoznačení na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Lefjenje indikován k léčbě dospělých pacientů s

aktivnírevmatoidníartritidoujakotzv.„chorobumodifikující“antirevmatikum(DMARD=

disease-modifying antirheumaticdrug)

aktivní psoriatickou artritidou.

NedávnánebosoučasnáléčbahepatotoxickýminebohematotoxickýmiDMARD(např.

methotrexátem)můževéstkezvýšenémurizikuvýskytuzávažnýchnežádoucíchúčinků;zahájení

léčbyleflunomidem je tedynutno pečlivězvážit sohledem namíruočekávaného přínosu a možných

rizik.

NavícpřevedenízleflunomidunajinéDMARDbezpředchozíeliminacestávajícíhoDMARDz

organismu(vizbod4.4)můžetakézvýšitrizikozávažnýchnežádoucíchúčinků,atoinadlouhou

dobu po převedeníléčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbabymělabýtzahájenaasledovánaspecialistousezkušenostmivléčběrevmatoidníartritidya

psoriatické artritidy.

Alaninaminotransferáza(ALT)nebosérováglutamopyruváttransferáza(SGPT)aúplnévyšetření

krevníhoobrazuvčetněstanovenídiferenciálníhopočtuleukocytůakrevníchdestičekjenutno

kontrolovat současně a se stejnou četností:

před zahájením léčby leflunomidem

každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a

potom každý 8. týden (viz bod4.4)

Dávkování

Revmatoidní artritida

Léčbaleflunomidemseobvyklezahajujeúvodnídávkou100mgjedenkrátdenněpodobu3dnů.

Vynechání úvodní nárazové dávky může snížit riziko nežádoucích účinků, viz bod 5.1.

Doporučená udržovacídávkaleflunomiduje10 až 20 mg jedenkrát denněvzávislostina závažnosti

(aktivitě) onemocnění.

Psoriatrická artritida

Léčba leflunomidem seobvyklezahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu3dnů.

Doporučená udržovací dávka leflunomiduje 20 mg jedenkrát denně(viz bod 5.1).

Terapeutickýefektseobvykle projevípo 4 až 6 týdnech amůže sedále zlepšovatpodobudalších4

až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není doporučenažádnáúprava dávky.

U pacientů ve věku nad 65 let nenínutnážádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Leflunomidsenedoporučujepoužívatupacientůmladších18let,protožeúčinnostabezpečnostu

pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání

Tabletyleflunomidusepolykajícelésdostatečnýmmnožstvímtekutiny.Užíváníleflunomidus

jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělostnaléčivoulátku(zejménaupacientůseStevens-Johnsonovýmsyndromem,

toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) nebo na kteroukoli

pomocnou látku tohoto přípravku.

Pacienti s poruchou jaterních funkcí.

Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.

Pacientisvýznamněpoškozenoufunkcíkostnídřeněnebovýraznouanémií,leukopenií,

neutropeniíčitrombocytopeniívzniklouzjinýchpříčinnežvdůsledkurevmatoidnínebo

psoriatické artritidy.

Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).

Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodunedostatečných klinických

zkušeností u této skupiny pacientů.

Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.

Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu

léčbyleflunomidemapojejímukončeníaždodobypoklesuplazmatickékoncentrace

aktivníhometabolitupod0,02mg/l(viztakébod4.6).Předzahájenímléčbyleflunomidem

musí být těhotenství vyloučeno.

Kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění azvláštníopatření pro použití

SoučasnépodáváníhepatotoxickýchnebohematotoxickýchDMARD(např.methotrexátu)se

nedoporučuje.

AktivnímetabolitleflunomiduA771726mádlouhýpoločas,obvykle1až4týdny.Závažné

nežádoucíúčinky(např.hepatotoxicita,hematotoxicitaneboalergickéreakce,vizníže)semohou

projevitipřesto,žebylaléčbaleflunomidemukončena.Vpřípadechvýskytutěchtotoxických

reakcí,nebopokudjetřebazjinýchdůvodůA771726rychleodstranitztěla,jenutnépodstoupit

eliminačníproceduru. Eliminačníproceduramůže být podle klinické potřeby opakována.

Postupeliminačníproceduryadalšídoporučenépostupypropřípadplánovanéhonebonechtěného

těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzácněbylyběhemléčbyleflunomidemhlášenypřípadytěžkéhopoškozeníjater,včetněfatálních

případů.Většinapřípadůseobjevilaběhemprvních6měsícůléčby.Častovtěchtopřípadech

probíhalasoučasněléčbajinýmihepatotoxickýmiléky.Považujesezanezbytné,abybylapřísně

dodržována doporučenítýkající se sledování pacientů.

PředzahájenímléčbyleflunomidemjenutnokontrolovathladinyALT(SGPT)vestejných

intervalech jakovyšetřeníkompletníhokrevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šestiměsíců

léčby a dále pak každých 8 týdnů.

PřizvýšeníALT(SGPT)nahodnotymezi2-3násobkemhorníhranicenormyjemožnézvažovat

snížení dávky z 20mgna 10 mg a monitorovánímusí být prováděnovtýdenníchintervalech. Pokud

zvýšeníALT(SGPT)navíceneždvojnásobekhorníhranicenormypřetrvávánebopokuddojdeke

zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno

azahájenaeliminačníprocedura.Doporučujese,abysevmonitorováníjaterníchenzymů

pokračovaloipoukončeníléčbyleflunomidem,dokudhladinyjaterníchenzymůneklesnouna

normálníhodnoty.

Přiléčběleflunomidemjedoporučenovyvarovatsekonzumacealkoholu,kterýmůžemítaditivní

hepatotoxický účinek.

Upacientůshypoproteinemiílzeočekávatzvýšenéplazmatickéhladinyaktivníhometabolitu

leflunomiduA771726,protožetentometabolitA771726sevevysokémířeváženabílkovinya jev

játrechmetabolizovánavylučovánžlučí.Lefjenjekontraindikovánupacientůstěžkou

hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).

Hematologické reakce

Předzačátkemléčbyleflunomidem,dálekaždé2týdnyběhemprvních6měsícůléčbyapotom

každý8.týdenjenutnoprovéstspolečněsALTvyšetřeníkompletníhokrevníhoobrazu,včetně

stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

Upacientůspreexistujícíanémií,leukopeniía/nebotrombocytopeniíaupacientůsporušenou

funkcíkostnídřeně,stejnějakoupacientůsrizikemútlumukostnídřeněexistujezvýšenériziko

vznikuhematologickýchporuch.Vpřípaděvýskytutakovýchnežádoucíchúčinkůjevhodnézvážit

provedení eliminačníprocedury(viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-lisezávažnáhematologickáreakce,např.pancytopenie,podáváníleflunomidua případně

další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminačníproceduruleflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou

Podáváníleflunomidusantimalarikyužívanýmiurevmatickýchchorob(např.chlorochina

hydroxychlorochin),intramuskulárněneboperorálněpodávanýmzlatem,D-penicilaminem,

azathioprinemajinýmiimunosupresivyvčetněinhibitorůTNF-alfanebylodosudadekvátně

studovánovrandomizovanýchstudiích(svýjimkoumethotrexátu, viz bod 4.5). Nejsou protoznámá

rizikaspojenáskombinovanou,zejménadlouhodobouléčbou.KombinacesjinýmiDMARD(např.

methotrexátem)senedoporučuje,protožetakováléčbamůževéstkaditivnínebodokonce

synergické toxicitě (např. hepatotoxicitěnebo hematotoxicitě).

Doporučujesedbátzvýšenéopatrnostivtěchpřípadech,kdyjeleflunomidpodávánspolečněsléky

jinýminežNSAID,kteréjsoumetabolizoványpomocíCYP2C9,jakojefenytoin,warfarin

fenprokumona tolbutamid.

Převádění na jinou léčbu

VdůsledkudlouhodobéhopřetrváváníleflunomiduvtělemůžezměnanajinéDMARD(např.

methotrexát) bez provedeníeliminační procedury (viz níže) zvýšit možnostaditivníhorizikadokonce

i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita).

Podobněpředcházejícíléčbahepatotoxickýminebohematotoxickýmipřípravky(např.

methotrexátem)můževéstkezvýšenívznikunežádoucíchúčinků;protomusíbýtzahájeníléčby

vždypečlivězváženosohledemnapoměročekávanéhopřínosuamožnýchrizika v počátečnífázi

po převedení se doporučuje důslednějšísledovánípacienta.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

VelmivzácněbylyupacientůléčenýchleflunomidemhlášenypřípadyStevens-Johnsonova

syndromunebotoxickéepidermálnínekrolýzy.Jakmilejsoupozoroványnakůžia/nebosliznicích

změny, kterévedoukpodezřenína tytozávažnénežádoucí účinky, jenutno podáváníleflunomidu a

případněveškerédalšíléčby,kterábymohlatytoreakcevyvolat,okamžitěukončitaihnedzahájit

eliminačníproceduruleflunomidu.Vtakovýchpřípadechjenutné,abybylpřípravekeliminován

úplně. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Infekční onemocnění

Jeznámo,želéčivépřípravkysimunosupresivnímivlastnostmi–jakojeleflunomid–mohou

způsobitvyššívnímavostpacientůkinfekcím,včetněoportunníchinfekcí.Infekcemohoumíttěžší

průběh,a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné

infekcemůžebýtnezbytnéléčbuleflunomidemukončitaprovésteliminačníproceduru,jakje

popsáno dále.

Upacientů,kteřídostávalileflunomidspolusjinýmiimunosupresivy,sevzácněvyskytlypřípady

progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

Jenutnévzítvúvahurizikotuberkulózy.Upacientůsdalšímirizikovýmifaktoryprorozvoj

tuberkulózy je nutné zvážit provedení tuberkulinového testu.

Respirační reakce

Běhemléčbyleflunomidembylozaznamenánointersticiálníplicníonemocnění(vizbod4.8).

Intersticiálníplicníonemocněníjepotenciálněsmrtelnéonemocnění,kterémůževzniknoutnáhle

běhemléčby.Plicnípříznakyjakokašeladušnostmohoubýtdůvodempropřerušeníléčbya

případné další odpovídající vyšetření.

Krevní tlak

Předzahájenímléčbyleflunomidemadálepravidelněvjejímprůběhujenutnokontrolovatkrevní

tlak.

Početí potomka(doporučení pro muže)

Pacientimužskéhopohlavíbysimělibýtvědomimožnéfetálnítoxicitypřenášenémuži.Během

léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní

informace.Testynazvířatech,kterébyzjistilytotospecifickériziko,nebylyprovedeny.Abyse

minimalizovalojakékolivmožnériziko,doporučujesemužům,kteříplánujíotcovství,nejprve

podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50

g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

PotomjetřebavoboupřípadechnejprvestanovitkoncentraciA771726vplazměaplazmatická

koncentraceA771726musíbýtznovustanovenapouplynutínejméně14dní.Jsou-lioběnaměřené

koncentracepodhodnotou0,02mg/l,jeponáslednémvyčkávacímobdobídalších3měsícůriziko

fetálnítoxicityvelmi nízké.

Eliminační procedura

Podává se cholestyramin 8gtřikrát denně.Alternativnějemožné podat 50 g aktivního uhlívprášku

čtyřikrátdenně.Délkakompletníeliminačníproceduryjeobvykle11dní.Délkamůžebýtupravena

v závislosti na klinických nebolaboratorníchpodmínkách.

Laktóza

Tentoléčivýpřípravekobsahujemonohydrátlaktózy.Pacientisevzácnouvrozenouintolerancí

galaktózy,vrozenýmdeficitemlaktázyneboglukózo-galaktózovoumalabsorbcíbynemělitento

léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinýmiléčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Vícenežádoucíchúčinkůmůževzniknoutvpřípaděnedávnonebosouběžněužívaných

hepatotoxickýchčihematotoxickýchléků,nebonásleduje-lipoléčběleflunomidempodávánítěchto

léků bez provedeníeliminační procedury(viz také bod 4.4 doporučení týkající sekombinace sjinou

léčbou).Protosevúvodnífázipopřevedenídoporučujedůslednémonitorováníjaterníchenzymůa

hematologických parametrů.

Vmaléstudii(n=30),kdebylleflunomid(10–20mgdenně)podávánspolusmethotrexátem(10–

25mgtýdně),bylopozorováno2-3násobnézvýšeníjaterníchenzymůu5ze30pacientů.Všechna

zvýšenísenormalizovala,vedvoupřípadechbezpřerušenípodáváníoboulékůa ve3případechpo

vysazeníleflunomidu.Vícenežtrojnásobnézvýšeníbylopozorovánoudalších5pacientů.Všechna

tatozvýšeníserovněžnormalizovala,ve2případechbezpřerušenípodáváníoboulékůave3

případech po vysazení leflunomidu.

Upacientů s revmatoidní artritidounebylamezileflunomidem(10–20mgdenně) amethotrexátem

(10–25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

Upacientů,kteříužívajíleflunomid,sedoporučujenepoužívatsoučasněcholestyraminneboaktivní

uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního

metabolituleflunomidu;viztakébod5).Předpokládáse,žejetozpůsobenogastrointestinální

dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklaceA771726.

Užívá-lijižpacientnesteroidníprotizánětlivéléky(NSAIDs)a/nebokortikosteroidy,jemožnov

jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Enzymy,kterésepodílejínametabolismuleflunomiduajehometabolitů,nejsoupřesněznámy.In

vivostudieinterakcescimetidinem(nespecifickýinhibitorcytochromuP450)neprokázalyžádnou

signifikantníinterakci.Posoučasnémpodáníjednédávkyleflunomidupacientům,kteřídostávali

opakovanédávkyrifampicinu(nespecifickýinduktorcytochromuP450),senejvyššíhladiny

A771726zvýšilypřibližněo40%,zatímcoAUCsesignifikantněnezměnila.Mechanismustohoto

účinku je však nejasný.

Studiein vitroukazují, že A771726 inhibujeaktivitu cytochromu P4502C9 (CYP2C9). V klinických

studiíchnebylypozoroványžádnéproblémysbezpečnostípřisoučasnémpodáváníleflunomidu

spolu s NSAIDmetabolizovaných pomocí CYP2C9. Opatrnost sevšakdoporučujev případech,kdy

jeleflunomidpodávánsoučasněslékyjinýminežNSAID,kteréjsoumetabolizoványCYP2C9,

např. fenytoinem, warfarinem, fenprokumonema tolbutamidem.

Vestudii,kdebylleflunomidpodávánsoučasněstrojfázovýmiperorálnímikontraceptivy

obsahujícími30µgethinylestradioluzdravýmdobrovolnicím,nebylakontracepčníaktivitatablet

snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí.

Očkování

Oúčinnostiabezpečnostiočkovánípřiléčběleflunomidemnejsoudostupnéžádnéklinickéúdaje.

Očkováníživýmiatenuovanýmivakcínamisevšaknedoporučuje.Je-lipoukončeníléčby

leflunomidem zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

4.6 Fertilita,těhotenstvíakojení

Těhotenství

Aktivnímetabolitleflunomidu,A771726,podávanývprůběhutěhotenstvíjepodezřelýztoho,že

působí závažné vrozené vady.PřípravekLefjenje v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženyschopnéotěhotnětmusíužívatúčinnouantikoncepciběhemléčbyaaž2rokypoléčbě(viz

níže „čekací doba“), neboaž11 dnů po léčbě (viz níže zkrácená“eliminační procedura“).

Pacientkamábýt informována onutnostineprodleněnavštívitlékařekprovedení těhotenského testu

vpřípadě,žedojdekopožděnízačátkumenstruačníhocyklunebopokudexistujíjinéznámky

svědčícíprotěhotenství,aje-livyšetřenípozitivní,lékařmusíinformovatpacientkuorizicích

takovéhotěhotenství.Zahájenímdálepopsanéeliminaceléku,kterousedosáhnerychléhosnížení

koncentrace aktivního metabolitu vkrvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu

riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

Vmaléprospektivnístudiiužen(n=64),kterénechtěněotěhotnělyběhemléčbyleflunomidema

neužívalyjejdélenežtřitýdnypopočetíakterénásledněprodělalyprocedurueliminace

leflunomidu,nebylypozoroványžádnéstatistickyvýznamnérozdíly(p=0,13)vcelkovéčetnosti

výskytu závažných strukturálníchdefektů(5,4 %)vporovnání skteroukolivze srovnávacích skupin

(4,2 % ve skupině se stejnýmonemocněním [n=108] a 4,2% u zdravých těhotných žen [n=78]).

Ženámléčenýmleflunomidem,kterésipřejíotěhotnět,sedoporučujeprovéstjednoznásledujících

opatření,abybylajistota,žeplodnebudevystaventoxickýmkoncentracímmetabolituA771726

(cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):

Vyčkávací období

Jemožnépředpokládat,žeplazmatickékoncentraceA771726budoupřetrvávatnadhladinou0,02

mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby

leflunomidem.

PrvníměřeníplazmatickékoncentraceA771726seprovedepo2letechvyčkávacíhoobdobí.Potom

musí být plazmatická koncentraceA771726 stanovena znovu po alespoň 14dennímintervalu. Jsou-li

obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádnériziko teratogenity.

Vpřípaděpotřebydalšíchinformacíovyšetřovánívzorků,prosím,kontaktujtedržitelerozhodnutío

registraci(viz bod 7).

Eliminační procedura

Po ukončení léčby leflunomidem:

se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,

alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření

sodstupemnejméně14dníapoprvnímvyšetřeníshodnotouplazmatickékoncentracepod0,02

mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženyvefertilnímvěkubymělybýtinformovány,žebudou-lichtítotěhotnět,budoumusetpo

ukončeníléčbyleflunomidemdooplodněnívyčkatpodobu2let.Jestližesejevípřibližnědvouleté

vyčkávacíobdobísnutnostípoužíváníspolehlivéantikoncepcejakonepraktické,můžebýt

doporučeno provedeníeliminační procedury.

Jak cholestyramin, taki aktivní uhlímůžeovlivňovat absorpciestrogenů a progestogenůdo témíry,

ževprůběhueliminačníprocedurycholestyraminemneboaktivnímuhlímnelzezaručitspolehlivý

účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení

Studienazvířatechukazují,želeflunomidnebojehometabolitypřecházejídomateřskéhomléka.

Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vpřípaděvýskytunežádoucíchúčinků,jakojsouzávratě,můžebýtnarušenaschopnostpacienta

soustředitsea rychlereagovat.Vtakovýchpřípadechbypacientnemělříditvozidlaaniobsluhovat

stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějisevyskytujícínežádoucíúčinkyleflunomidujsou:mírnézvýšenítlakukrve,leukopenie,

parestézie,bolesthlavy,závrať,průjem,nausea,zvracení,onemocněníústnísliznice(např.aftózní

stomatitis,ulceracevústech),bolestbřicha,zvýšenáztrátavlasů,ekzém,vyrážka(včetně

makulopapulóznívyrážky),svědění,suchákůže,tendosinovitis,zvýšenáhladinakreatinkinázy,

anorexie,úbytekváhy(obvyklenevýrazný),astenie,mírnéalergickéreakceazvýšeníjaterních

parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně častopakGMT, alkalická fosfatáza, bilirubin).

Klasifikace očekávané frekvence výskytunežádoucích účinků spojených spodáváním leflunomidu:

Velmi časté (≥1/10);časté (≥1/100 až <1/10); méněčasté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až

<1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Vzácné: závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: leukopenie (leukocyty >2 g/l)

Méně časté: anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l)

Vzácné: pancytopenie(pravděpodobněantiproliferativnímmechanizmem),leukopenie

(leukocyty<2 g/l), eozinofilie

Velmi vzácné: agranulocytóza

Poruchy imunitního systému

Časté: mírné alergické reakce

Velmi vzácné: závažnéanafylaktické/anafylaktoidníreakce,vaskulitida,včetněkožní

nekrotizující vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: zvýšeníkreatinkinázy

Méně časté: hypokalémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie

Vzácné: zvýšení LDH

Není známo: hypourikémie

Psychiatrické poruchy

Méně časté: úzkost

Poruchy nervového systému

Časté: parestezie, bolesti hlavy, závratě

Velmi vzácné: periferní neuropatie

Srdeční poruchy

Časté: mírné zvýšení krevního tlaku

Vzácné: závažnézvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné: intersticiální plicníonemocnění (včetněintersticiální pneumonitidy), kterémůže

být fatální

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem,nausea,zvracení,orálníslizničníporuchy(např.:aftóznístomatitida,

ústní ulcerace), bolesti břicha

Méně časté: změny vnímání chuti

Velmi vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Časté: zvýšeníjaterníchparametrů(transaminázy,zejménaALT,méněčastoGMTa

alkalické fosfatázy, bilirubinu)

Vzácné: hepatitida, žloutenka/cholestáza

Velmi vzácné: vážnájaterníonemocněníjakoselháníjateraakutníhepatálnínekróza,které

mohou být fatální.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: zvýšenáztrátavlasů,ekzémy,vyrážka(včetněmakulopapulóznívyrážky),

pruritus, suchá kůže

Méně časté: kopřivka

Velmi vzácné: toxickáepidermálnínekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: tendosynovitida

Méně časté: ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo: selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo: nevýznamné(reverzibilní)sníženíkoncentracespermií,celkovéhopočtuspermií

a rychlé progresivní motilityspermií

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), astenie

Infekční komplikace

Takjakojináléčivasimunosupresivnímpotenciálem,ileflunomidmůžezvýšitnáchylnostk

infekcím,včetněoportunníinfekce(viztéžbod4.4).Celkovývýskytinfekcítedymůževzrůst

(zvláště rinitidy, bronchitidy a pneumonie).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Užívánímněkterýchimunosupresivníchpřípravkůsezvyšujerizikomalignity,zvláště

lymfoproliferativních poruch.

Recentní,současnénebonáslednéužívánípřípravkůsmyelotoxickýmúčinkemmůžebýtspojenos

vyšším rizikem hematologických účinků.

4.9 Předávkování

Symptomy

Bylyhlášenypřípadychronickéhopředávkováníupacientůužívajícíchleflunomidvdenních

dávkáchpětinásobněvyšších,nežjedoporučenádennídávka,apřípadyakutníhopředávkováníu

dospělýchadětí.Vevětšiněpřípadůhlášenýchpředávkovánínebylyuvedenyžádnénežádoucí

účinky.Nežádoucímiúčinky,kterébylyvsouladusbezpečnostnímprofilemleflunomidu,byly:

bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anémie, leukopénie, svědění a vyrážka.

Léčba

Vpřípaděpředávkovánínebotoxicityjedoporučenopodávatcholestyraminneboaktivníuhlíza

účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminuv

dávce8gtřikrátdenněpodobu24hodinkesníženíplazmatickékoncentraceA771726přibližněo

40 % za 24 hodin a 49–65 % za 48 hodin.

Podávánímaktivníhouhlí(vsuspenzipřipravenézprášku)perorálněnebonasogastrickousondou

(50gpo6hodináchpodobu24hodin)sedosáhlosníženíplazmatickékoncentraceaktivního

metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.

Je-litoz klinického hlediska zapotřebí, může seeliminační proceduraopakovat.

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární

metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13

Farmakologie u člověka

Leflunomidje chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Leflunomidjeúčinnýuzvířecíchmodelůartritidyajinýchautoimunníchchorobautransplantací,

zvláštěje-lipodávánvprůběhusenzibilizačnífáze.Leflunomidmáimunomodulační/

imunosupresivnívlastnosti,působíjakoantiproliferativníagensavyznačujeseprotizánětlivými

vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-

li podáván v časné fázi progrese choroby.In vivoje rychle a téměř zcela metabolizován na A771726,

který je aktivníin vitro,a předpokládá se, že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

AktivnímetabolitleflunomiduA771726inhibujeučlověkaenzymdihydroorotátdehydrogenázu

(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Revmatoidní artritida

Účinnostleflunomiduvléčběrevmatoidníartritidybylasledovánave4kontrolovanýchstudiích

(jednévefázi II a třech vefázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno402 subjektů s

aktivní revmatoidní artritidouk placebu(n=102), leflunomidu 5mg (n=95), 10mg (n=101)nebo 25

mg/den (n=104).Léčba trvala6 měsíců.

VšichnipacientiléčeníleflunomidemvestudiíchfázeIIIužívalinejprveúvodnídávku100mgpo

dobu 3 dnů.

StudieMN301randomizovala358subjektůsaktivnírevmatoidníartritidoukleflunomidu20

mg/den(n=133),sulfasalazinu2g/den(n=133),neboplacebu(n=92).Délkatrváníléčbybyla6

měsíců.

Studie MN303 byla připravena jakovolitelné šestiměsíční zaslepené pokračovánístudie MN301 bez

placebovévětve,cožposkytlovýsledkysrovnánídvanáctiměsíčníhopodáváníleflunomidua

sulfasalazinu.StudieMN302randomizovala999subjektůsaktivnírevmatoidníartritidouk

leflunomiduvdávce20mg/den(n=501)nebokmethotrexátuvdávce7,5mg/týdensezvýšenímna

15mg/týden(n=498).Suplementacefolátubylavolitelnáavyužitabylapouzeu10%pacientů.

Doba léčby byla 12 měsíců.

StudieUS301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidoukleflunomidu 20mg/den

(n=182),methotrexátu7,5mg/týdensezvýšenímna 15 mg/týden(n=182),nebokplacebu(n=118).

Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomidvdenníchdávkáchalespoň10mg(10–25mgvestudiiYU203,20mgvestudiích

MN301aUS301)bylstatistickyvýznamnělepšínežplacebopřipotlačeníznámekapříznaků

revmatoidníartritidyvevšech3placebemkontrolovanýchstudiích.Četnostklinickéodpovědidle

ACR (American College of Rheumatology)klasifikacebyla ve studiiYU20327,7 % u placeba, 31,9

%udávky5mg,50,5%u10mga54,5%u25mgleflunomidudenně.VestudiíchfázeIIIbyla

četnostklinickéodpovědidleACRuleflunomidu20mg/denversusplacebo54,6%versus28,6%

(studieMN301)a 49,4%versus26,3%(studieUS301).Po12měsícíchaktivníléčby,bylačetnost

klinickéodpovědidleACRupacientůléčenýchleflunomidem52,3%(studieMN301/303),50,5%

(studieMN302)a49,4%(studieUS301)vesrovnánís53,8%(studieMN301/303)upacientů

léčenýchsulfasalazinem,s64,8%(studieMN302)a43,9%(studieUS301)upacientůléčených

methotrexátem.VestudiiMN302bylleflunomidsignifikantněméněúčinnýnežmethotrexát.Ve

studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem u

primárníchukazatelůúčinnosti.Žádnýrozdílnebylpozorovánrovněžmezileflunomidema

sulfasalazinem(studieMN301).Účinekléčbyleflunomidembylevidentnípo1měsíciléčby,

stabilizován do 3–6 měsíců apřetrvával po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá non-inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou

odlišnýchdenníchudržovacíchdávekleflunomidu10mga20mg.Zvýsledkůlzevyvodit,že

účinnost byla lepší u udržovací dávky 20mg, na druhé straněveprospěchdenní udržovací dávky10

mghovořílepší bezpečnostní profil.

Dětská populace

Leflunomidbylstudovánvjednoduchémulticentrické,randomizované,dvojitěslepé,aktivně

kontrolovanéstudiina94pacientech(47vkaždévětvi)sjuvenilnírevmatoidníartritidous

polyartikulárnímprůběhem.Pacientibylivevěku3-17letsaktivnímpolyartikularnímprůběhem

JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni methotrexátem neboleflunomidem. V této

studii byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategorií: <20 kg, 20-40 kg a

>40kg.Po16titýdnechléčbybylrozdílvléčebnéodpovědinaJRAstatistickyvýznamnýve

prospěchmethotrexátu.Definicezlepšení(DOI)≥30%(p=0,02).Podledotazovanýchsetato

léčebnáodpověďudrželapo48týdnů.(Vizbod4.2.)Charakternežádoucíchúčinkůleflunomidua

methotrexátusezdálbýtstejný,aledávkapoužitáupacientůsnižšítělesnouhmotnostímělaza

následekrelativněnižšíexpozici(vizbod5.2).Tatodatanedovolujístanovitefektivníabezpečné

doporučené dávkování.

Psoriatická artritida

Účinnostleflunomidubylaprokázánau188pacientůspsoriatickouartritidouléčenýchdávkou20

mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01.Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomidvdávce20mg/denbylupacientůspsoriatickouartritidouvýznamněúčinnějšíve

zmírněnísymptomůartritidyvesrovnánísplacebem:pacientůsodpovědínaléčbupodlePsARC

(kritériaodezvynaléčbupsoriatickéartritidy)byloveskupiněleflunomidu59%aveskupině

placebo29,7%po6měsících(p<0,0001).Účinekleflunomidunazlepšenífunkceasnížení

kožních projevů byl mírný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

LeflunomidjerychlepřeměňovánnaaktivnímetabolitA771726cestoumetabolismuprvního

průchodu(otevřeníkruhu)vestřevnístěněajátrech.Vestudiisradioaktivněznačeným14C-

leflunomidemnatřechzdravýchdobrovolnícíchnebylvplazmě,močianistolicidetekovánžádný

nezměněnýleflunomid.Vjinýchstudiíchbylynezměněnékoncentraceleflunomiduvplazmě

detekoványpouzevzácně,avšakvhodnotáchng/ml.Jedinýmdetekovanýmradioaktivněznačeným

metabolitemvplazměbylA771726.Tentometabolitjezodpovědnýzaveškerouinvivoaktivitu

leflunomidu.

Absorpce

Údajeovylučovánízestudies14Cukazují,žesenejméně82–95%dávkyvstřebává.Časpro

dosaženímaximálníchplazmatickýchkoncentracíA771726jevelmivariabilní;maximální

plazmatickéhladinymohoubýtdosaženymezi1hodinoua24hodinamipojednorázovémpodání.

Leflunomidsemůžepodávatsjídlem,protožemíravstřebávánípojídlejesrovnatelnásmírou

vstřebávánínalačno.VzhledemkvelmidlouhémupoločasuA771726(přibližně2týdny)bylav

klinickýchstudiíchprousnadněnírychléhodosaženírovnovážnéhostavuhladinA771726podávána

po3dnyúvodnídávka100mg.Odhadujese,žebeztétoúvodnídávkybydosaženírovnovážného

stavuplazmatickýchkoncentracívyžadovalotéměřdvaměsícepodáváníudržovacídávky.Ve

vícedávkovýchstudiíchupacientůsrevmatoidníartritidoubylyfarmakokineticképarametry

A771726lineárnívrozmezídávek5-25mg.Vtěchtostudiíchklinickýúčinekúzcesouvisels

plazmatickoukoncentrací A771726 a s dennídávkou leflunomidu. Při dávce 20mg/denjeprůměrná

plazmatickákoncentraceA771726zarovnovážnéhostavupřibližně35μg/ml.Zarovnovážného

stavudocházíke33-až35-násobnékumulaciplazmatickýchhladinvesrovnánísjednorázovým

podáním.

Distribuce

VlidsképlazměseA771726silněváženabílkoviny(albumin).VolnáfrakceA771726jepřibližně

0,62%.VazbaA771726jevrozsahuterapeutickýchkoncentracílineární.VazbaA771726byla

mírněsnížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální

insuficiencí.RozsáhlávazbaA771726nabílkovinybymohlazpůsobitvytěsněníjinýchvysoce

vázanýchléků.Studiein-vitrosledujícíinterakcevazebnaplazmatickébílkovinyswarfarinemv

klinickyúčinnýchkoncentracíchvšakneprokázalyžádnéinterakce.Podobnéstudieukazují,žeani

ibuprofenadiklofenaknevytěsňujíA771726zvazby,zatímcovolnáfrakceA771726sezvýší2-

3násobněvpřítomnostitolbutamidu.A771726vytěsňujeibuprofen,diklofenakatolbutamid,ale

volnáfrakcetěchtolátekjezvýšenapouzeo10–50%.Nicnesvědčíproto,žejsoutytoúčinky

klinickyvýznamné.VsouladusvysokouvazebnostímáA771726nízkýzdánlivýdistribučníobjem

(přibližně 11 litrů).Nedochází k preferenční absorpciverytrocytech.

Metabolismus

Leflunomidjemetabolizovánnajedenhlavní(A771726)amnohovedlejšíchmetabolitů,včetně

TFMA(4-trifluorometylanilin).MetabolickábiotransformaceleflunomidunaA771726anásledný

metabolismusA771726nejsouřízenyjedinýmenzymemabyloprokázáno,žeknimdocházív

mikrozomálníacytosolovébuněčnéfrakci.Interakčnístudiescimetidinem(nespecifickýinhibitor

cytochromuP450)arifampicinem(nespecifickýinduktorcytochromuP450)ukazují,žeCYP

enzymy se účastníin-vivometabolismuleflunomidupouze v malém rozsahu.

Eliminace

EliminaceA771726jepomalá,sclearancíokolo31ml/hod.Eliminačnípoločasupacientůje

přibližně2týdny.Popodáníradioaktivněznačenédávkyleflunomidubylaradioaktivitavestejné

míředetekovánavestolici(pravděpodobněbiliárnívylučování)amoči.A771726byldetekovatelný

vmočiavestoliciještě36dnípojednorázovémpodání.Základnímimetabolityvmočibyly

glukuronovéderivátyleflunomidu(zvláštěvevzorcíchodebranýchvprůběhu0-24hod)a A771726

deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici bylA771726.

Učlověkabyloprokázáno,žeperorálnípodávánípráškovéhoaktivníhouhlívsuspenzinebo

cholestyraminuvedekrychlémuasignifikantnímuzvýšenírychlostieliminaceA771726a

postupnémupoklesuplazmatickýchkoncentrací(vizbod4.9).Předpokládáse,žejetozpůsobeno

gastrointestinální dialýzou a / nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Farmakokinetika u selhání ledvin

Leflunomidbylpodánperorálněvjednorázovédávce100mgtřemhemodialyzovanýmpacientůma

třem pacientůmna kontinuálníperitoneálnídialýze (CAPD). Farmakokinetické parametryA771726

uCAPDpacientůvypadalypodobnějakouzdravýchdobrovolníků.RychlejšíeliminaceA771726,

pozorovanáuhemodialyzovanýchpacientů,nebylazpůsobenaextrakcílékudodialyzačního

roztoku.

Farmakokinetika u selhání jater

O léčbě pacientů s poškozením jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726

sevysoceváženabílkovinyajevylučováncestoujaterníhometabolismuabiliárnísekrecí.Tyto

procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Farmakokinetika v pediatrii

FarmakokinetikaA771726následujícípoperorálnímpodáníleflunomidubylazkoumánana

dětskýchpacientechvevěkuod3do17letspolyartikulárnímprůběhemjuvenilnírevmatoidní

artritidy(JRA).Výsledkyfarmakokinetickýchanalýzpopulacetěchtostudiíukázaly,žedětští

pacientistělesnouhmotností≤40kgmajísníženousystémovouexpozici(měřenopodleCss)

A771726 vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).

Farmakokinetika u starších pacientů

Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou

mladších dospělých jedinců.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutnítoxicitaleflunomidubylahodnocenavestudiíchumyšíapotkanůpoperorálníma

intraperitoneálnímpodání.Opakovanéperorálnídávkyleflunomidupodávanépodobuaž3měsíců

myším,až6měsícůpotkanůmapsůmapodobuaž1měsíceopicímprokázaly,žehlavními

cílovýmiorgánytoxicityjsoukostnídřeň,krev,gastrointestinálnítrakt,kůže,slezina,thymusa

lymfatickéuzliny.Hlavnímiúčinkybylyanémie,leukopenie,sníženípočtutrombocytůa

panmyelopatie,kteréodrážejízákladnímechanismusúčinkulátky(inhibicesyntézyDNA).U

potkanů a psů byla nalezenaHeinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce,

játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobné v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající

toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomidneprokázalžádnémutagenníúčinky.VedlejšímetabolitTFMA(4-trifluorometylanilin)

sicezpůsobovalin-vitroklastogenicituabodovémutace,aleojehopotenciáluvyvolávattento

účinekin-vivonejsou dostatečné informace.

Vjedné studiikancerogenityna potkanechneprokázalleflunomidžádnýkancerogenní potenciál. Ve

studiikancerogenitynamyšíchbylavyššíincidencemaligníholymfomuusamcůzeskupiny

dostávajícínejvyššídávky.Předpokládáse,žetobylovýsledkemimunosupresivníaktivity

leflunomidu.Usamicmyšíbylazaznamenánavzávislostinadávcevyššíincidence

bronchioloalveolárníhoadenomuakarcinomuplic.Aplikacetěchtonálezůumyšíjevrámci

klinického použití leflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.

Leflunomidbylembryotoxickýateratogenníupotkanůakrálíkůvdávkáchodpovídajících

terapeutickémurozmezíučlověkaavyvolalnežádoucíúčinkyvsamčíchreprodukčníchorgánech

(studie toxicity po pakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznampomocných látek

Jádro tablety:

Granulovaná mikrokrystalická celulóza

Předbobtnalý kukuřičnýškrob

Povidon

Krospovidon (typ B)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Monohydrát laktózy

Potah tablety:

Oxid titaničitý(E171)

Polydextróza (E1200)

Hypromelóza (E464)

Triacetin

Makrogol 800 (pouze 10 mg)

Makrogol 8000 (pouze 20 mg)

Žlutý oxid železitý (E172)(pouze 20 mg)

Černýoxid železitý (E172)(pouze 20 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2roky.

HDPE lahvička: Po otevření spotřebujte do 90 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Druh obalu a velikost balení

Blistr: PVC/Al–Al blistrstrip. Velikost balení: 10,30, 50, 60, 90 nebo 100 potahovaných tablet

Lahvička:HDPElahvičkasbéžovýmPPbezpečnostnímuzávěremsdětskoupojistkoua

vysoušedlem.Velikost balení: 10,30, 50, 100 nebo 500 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Nepoužitý přípravek je nutné zlikvidovat vsouladu smístními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Jenson Pharmaceutical Services Limited, London

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lefjen10 mg: 29/726/11-C

Lefjen20 mg: 29/727/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍREGISTRACE

16.11.2011

10. DATUMREVIZE TEXTU

1.8.2012

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace