Kymriah

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
tisagenlecleucel
Dostupné s:
Novartis Europharm Limited
ATC kód:
L01XX71
INN (Mezinárodní Name):
tisagenlecleucel
Terapeutické skupiny:
Cytostatika,
Terapeutické oblasti:
Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma; Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse
Terapeutické indikace:
Indikován k léčbě: * Dětských a mladých dospělých pacientů do 25 let věku s B‑buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií (ALL), které je refrakterní, v relapsu po transplantaci nebo ve druhé nebo pozdější recidivy. U dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzní velkobuněčný B‑lymfom (DLBCL) po dvě nebo více linií systémové léčby.
Přehled produktů:
Revision: 5
Stav Autorizace:
Autorizovaný
Registrační číslo:
EMEA/H/C/004090
Datum autorizace:
2018-08-22
EMEA kód:
EMEA/H/C/004090

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

19-09-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

06-07-2021

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

06-07-2021

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

06-07-2021

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

06-07-2021

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

19-09-2018

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kymriah 1,2 x 10

– 6 x 10

buněk infuzní disperze

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1

Obecný popis

Přípravek Kymriah je imunobuněčná terapie obsahující tisagenlecleucelum, autologní T-lymfocyty

geneticky modifikované

ex vivo

za použití lentivirálního vektoru kódujícího anti-CD19 chimérický

antigenní receptor (CAR).

2.2

Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden ethylenvinylacetátový (EVA) infuzní vak přípravku Kymriah obsahuje buněčnou disperzi

tisagenlekleucel autologních T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19

chimérického antigenního receptoru (životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů) v koncentraci

závislé na výrobní šarži (viz bod 4.2).

Koncentrace životaschopných CAR-pozitivních T-lymfocytů závisí na indikaci a tělesné hmotnosti

pacienta (pro B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemii [ALL]). Buněčné složení a konečný

počet buněk se liší mezi individuálními šaržemi pacientů. Kromě T buněk mohou být přítomny NK

buňky. Kvantitativní informace týkající se obsahu životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů/ml

a celkového počtu buněk v přípravku jsou uvedeny v dokumentaci doprovázející každou šarži

přípravku Kymriah.

Jeden nebo více infuzních vaků obsahujících celkem 1,2 x 10

až 6 x 10

životaschopných CAR

pozitivních T-lymfocytů.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,43 mg sodíku v ml a 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze.

Bezbarvá až světle žlutá disperze.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Kymriah je indikován k léčbě:

Pediatrických a mladých dospělých pacientů do 25 let včetně s B-lymfocytární akutní

lymfoblastickou leukemií (ALL), která je refrakterní, v relapsu po transplantaci nebo ve druhém

nebo pozdějším relapsu.

Dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným

B-lymfomem (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie.

4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Kymriah musí být podáván ve zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě. Léčba má

být zahájena pod vedením a dohledem zdravotnického pracovníka, který má zkušenosti s léčbou

hematologických malignit a je vyškolen pro podání přípravku Kymriah a péči o pacienty léčené tímto

přípravkem. Před podáním infuze musí být pro pacienta k dispozici tocilizumab pro použití v případě

syndromu z uvolnění cytokinů a vybavení pro léčbu naléhavých situací. Zdravotnické zařízení musí

mít v rozmezí 8 hodin přístup k dalším dávkám tocilizumabu.

Přípravek Kymriah je učen pouze pro autologní použití (viz bod 4.4). Výroba a propuštění přípravku

Kymriah obvykle trvá 3-4 týdny.

Dávkování

Dávkování u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL

Pacienti s tělesnou hmotností 50 kg a méně: 0,2 až 5 x 10

životaschopných CAR pozitivních

T-lymfocytů/kilogram tělesné hmotnosti.

Pacienti s tělesnou hmotností nad 50 kg: 0,1 až 2,5 x 10

životaschopných CAR pozitivních

T-lymfocytů (není založeno na tělesné hmotnosti).

Dávkování u dospělých pacientů s DLBCL

0,6 až 6 x 10

životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů (není založeno na tělesné

hmotnosti).

Přípravná léčba (lymfodepleční chemoterapie)

Před podáním infuze přípravku Kymriah je doporučeno podstoupit lymfodepleční chemoterapii, pokud

není počet leukocytů během jednoho týdne před podáním infuze ≤ 1 000 buněk/μl.

Přípravek Kymriah se doporučuje podat 2 až 14 dnů po ukončení lymfodepleční chemoterapie.

Dostupnost přípravku Kymriah musí být potvrzena před zahájením lymfodeplečního režimu. Pokud

dojde k prodlení více než 4 týdny mezi ukončením lymfodepleční terapie a podáním infuze a počet

leukocytů je > 1 000 buněk/μl, má být pacient před léčbou přípravkem Kymriah znovu přeléčen

lymfodepleční chemoterapií.

B-lymfocytární ALL

Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je:

Fludarabin (30 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 4 dnů) a cyklofosfamid (500 mg/m

intravenózně, denně po dobu 2 dnů od první dávky fludarabinu).

Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4,

nebo pokud vykazoval chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podanému krátce před

lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující:

Cytarabin (500 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 2 dnů) a etoposid (150 mg/m

intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky cytarabinu).

DLBCL

Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je:

Fludarabin (25 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 3 dnů) a cycklofosfamid (250 mg/m

intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky fludarabinu).

Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4,

nebo pokud vykazuje chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podaném krátce před

lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující:

Bendamustin (90 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 2 dnů).

Lymfodepleční chemoterapie může být vynechána, pokud je počet leukocytů ≤1 000 buněk/µl během

1 týdne před infuzí přípravku Kymriah.

Premedikace

Pro minimalizaci potenciální akutní reakce na infuzi se doporučuje, aby byli pacienti premedikováni

paracetamolem a difenhydraminem nebo jiným H1 antihistaminikem přibližně 30 až 60 minut před

podáním infuze přípravku Kymriah. Kortikosteroidy se nemají nikdy užívat s výjimkou život

ohrožujícího stavu (viz bod 4.4).

Klinické posouzení před infuzí

Léčba přípravkem Kymriah má být odložena u některých rizikových skupin pacientů (viz bod 4.4).

Sledování po infuzi

Pacienti mají být denně sledováni po dobu prvních 10 dnů po infuzi pro známky a symptomy

potenciálního syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS), neurologických

příhod a dalších toxicit. Lékaři mají zvážit hospitalizaci během prvních 10 dnů po infuzi nebo

při prvních známkách/symptomech CRS a/nebo neurologických příhod.

Po prvních 10 dnech po infuzi má být pacient sledován podle uvážení lékaře.

Pacienti mají být poučeni, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení (s dojezdem do

2 hodin) s oprávněním k této léčbě alespoň 4 týdny po podání infuze.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

B-lymfocytární ALL

Nebyly provedeny žádné studie u pediatrických pacientů do 3

let.

DLBCL

: Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud

stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

B-lymfocytární ALL

: Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u této populace nebyla stanovena.

DLBCL

: U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávkování.

Pacienti seropozitivní na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské

imunodeficience (HIV)

Nejsou žádné zkušenosti s výrobou přípravku Kymriah pro pacienty s pozitivním testem na HIV,

aktivní HBV nebo aktivní HCV infekci. Leukaferézní materiál od těchto pacientů nebude akceptován

pro výrobu přípravku Kymriah. Před odběrem buněk pro výrobu přípravku musí být provedeno

vyšetření na HBV, HCV a HIV v souladu s klinickými pokyny.

Způsob podání

Přípravek Kymriah je pouze pro intravenózní podání.

Opatření, která mají být přijata před manipulací nebo podáním přípravku Kymriah

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci

manipulující s přípravkem Kymriah musí dodržovat vhodná opatření (nosit rukavice a brýle), aby jako

u jakéhokoli lidského materiálu zabránili možnému přenosu infekčních onemocnění.

Příprava na podání infuze

Před podáním infuze přípravku Kymriah musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s

identifikačními údaji pacienta uvedenými na infuzním vaku (vacích).

Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat. Pro podrobnosti

týkající se kontroly a rozmrazení infuzního vaku se, prosím, podívejte do bodu 6.6. Doba zahájení

infuze má být předem potvrzena a upravena kvůli rozmrazení tak, aby byl přípravek Kymriah k

dispozici pro podání infuze, když je příjemce připraven. Jakmile je přípravek Kymriah rozmrazen a

dosáhl pokojové teploty (20 °C-25 °C), má být z důvodu zachování maximální životaschopnosti

přípravku aplikován do 30 minut, včetně přerušení během infuze.

Způsob podání

Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez

leukodeplečního filtru, působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu. Podá se celý

obsah infuzního vaku (vaků). Hadičky infuzního setu se mají před podáním infuze naplnit injekčním

roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a po infuzi propláchnout. Po podání celého

objemu přípravku Kymriah má být infuzní vak zpětně propláchnut 10 až 30 ml injekčního roztoku

chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo podání co největšího množství buněk

pacientovi.

Pokud je podávaný objem přípravku Kymriah ≤20 ml, lze jako alternativní metodu podání použít

intravenózní tlak (intravenous push).

Zvláštní opatření pro likvidaci viz bod

6.6.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Musí být zváženy kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost, má být uchováván název přípravku, číslo šarže a jméno pacienta po

dobu 30 let.

Důvody odložení léčby

Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou přípravkem Kymriah má být infuze přípravku pozdržena,

pokud má pacient jakýkoliv z následujících stavů:

Nevyřešené závažné nežádoucí účinky (zejména plicní reakce, srdeční reakce nebo hypotenzi)

z předchozích chemoterapií.

Aktivní nekontrolovaná infekce.

Akutní reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GVHD).

Významné klinické zhoršení nádorové zátěže leukemie nebo rychlá progrese lymfomu po

lymfodepleční chemoterapii.

Darování krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčeni přípravkem Kymriah nemají darovat krev ani poskytovat svoje orgány, tkáně nebo

buňky.

Aktivní leukemie nebo lymfom centrálního nervového systému (CNS)

Zkušenosti s použitím přípravku Kymriah u pacientů s aktivní leukemií CNS a aktivním lymfomem

CNS jsou omezené. Proto u těchto populací nebyl stanoven poměr rizika a přínosu přípravku Kymriah.

Syndrom z uvolnění cytokinů

Po podání infuze přípravku Kymriah byl často pozorován syndrom z uvolnění cytokinů, včetně

fatálních nebo život ohrožujících stavů (viz bod 4.8). Ve většině případů došlo k rozvoji syndromu z

uvolnění cytokinů mezi 1. až 10. dnem (medián doby nástupu 3 dny) po podání infuze přípravku

Kymriah. Medián doby do vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů byl 8 dnů.

Příznaky syndromu z uvolnění cytokinů mohou zahrnovat vysokou horečku, ztuhlost, myalgii,

artralgii, nauzeu, zvracení, průjem, diaforézu, vyrážku, anorexii, únavu, bolest hlavy, hypotenzi,

dušnost, tachypnoe a hypoxii. Byly pozorovány také orgánové dysfunkce zahrnující kardiální

insuficienci a arytmii, renální insuficienci a onemocnění jater doprovázené zvýšenou hladinu

aspartátaminotransferázy (AST), zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (ALT) nebo zvýšením

celkového bilirubinu. V některých případech se v souvislosti se syndromem z uvolnění cytokinů může

vyskytnout diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) s nízkými hladinami fibrinogenu, syndrom

kapilárního úniku (capillary leak syndrome, CLS), syndrom aktivace makrofágů (MAS) a

hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli možným

symptomům těchto nežádoucích účinků včetně horečky.

Rizikovými faktory pro závažný syndrom z uvolnění cytokinů u pediatrických a mladých dospělých

pacientů s B-lymfocytární ALL jsou vysoká nádorová zátěž před podáním infuze, nekontrolovaná

nebo zvyšující se nádorová zátěž po lymfodepleční chemoterapii, aktivní infekce a časný nástup

horečky nebo syndrom z uvolnění cytokinů po podání infuze přípravku Kymriah. Jako rizikový faktor

rozvoje závažného syndromu z uvolnění cytokinů u dospělých pacientů s DLBCL byla identifikována

vysoká nádorová zátěž před podáním infuze přípravku Kymriah.

U všech indikací má být podána vhodná profylaktická a terapeutická léčba infekcí a má být zajištěno

úplné vyléčení všech existujících infekcí. Infekce se mohou také objevit během syndromu z uvolnění

cytokinů a mohou tak zvýšit riziko fatálních příhod.

Léčba syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah

Léčba syndromu z uvolnění cytokinů má být řízena výhradně na základě klinické manifestace pacienta

a podle algoritmu zvládání syndromu z uvolnění cytokinů uvedeného v tabulce 1. Anti-IL-6 terapie,

jako je tocilizumab, byla podána u středně těžkých nebo těžkých případů syndromu z uvolnění

cytokinů spojených s přípravkem Kymriah. Na pracovišti musí být k dispozici jedna dávka

tocilizumabu na pacienta před podáním infuze přípravku Kymriah. Zdravotnické zařízení musí mít v

rozmezí 8 hodin přístup k dalším dávkám tocilizumabu. Kortikosteroidy se mají podávat pouze v život

ohrožujícím stavu. Po podání tocilizumabu a kortikosteroidů pokračuje tisagenlekleucel v expanzi a

přetrvává. Pacienti s lékařsky významnou srdeční dysfunkcí mají být léčeni podle standardů péče o

kritické stavy a mají být zvážena vyšetření jako echokardiografie. Pro zvládání syndromu z uvolnění

cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah se nedoporučují antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru

(TNF).

Tabulka 1

Algoritmus zvládání syndromu z uvolnění cytokinů

Závažnost syndromu z uvolnění

cytokinů

Léčba

Prodromální stav

Nízká horečka, únava, anorexie

Pozorujte osobně; vylučte infekci; při neutropenii

podávejte antibiotika podle místních doporučení;

poskytujte symptomatickou léčbu.

Syndrom z uvolnění cytokinů vyžadující

mírnou intervenci – jeden nebo více z

následujících příznaků

Vysoká horečka

Hypoxie

Lehká hypotenze

Podávejte antipyretika, kyslík, intravenózní tekutiny

a/nebo nízké dávky vazopresorů podle potřeby.

Syndrom z uvolnění cytokinů vyžadující

střední nebo agresivní intervenci–

jeden nebo více z následujících

příznaků

Hemodynamická nestabilita

navzdory intravenóznímu podávání

tekutin a podpoře oběhu

vazopresory

Zhoršení respirační tísně včetně

plicních infiltrátů, zvyšující se

potřeba kyslíku včetně nutnosti

podávat kyslík vysokým průtokem

a/nebo potřeba mechanické plicní

ventilace

Prudké klinické zhoršení

Podávejte vysoké dávky nebo více druhů

vazopresorů, kyslík, mechanickou ventilaci a/nebo

další podpůrnou léčbu dle potřeby.

Podejte tocilizumab.

Pacient s tělesnou hmotností nižší než 30 kg:

12 mg/kg intravenózně 1 hodinu

Pacient s tělesnou hmotností ≥30 kg: 8 mg/kg

intravenózně 1 hodinu (maximální dávka 800 mg)

Opakujte tocilizumab dle potřeby v minimálním

intervalu 8 hodin, pokud nedojde ke klinickému

zlepšení.

Pokud není žádná odpověď na druhou dávku

tocilizumabu, zvažte třetí dávku tocilizumabu nebo

pokračujte alternativním opatřením pro léčbu syndromu

z uvolnění cytokinů.

Omezte podání tocilizumabu maximálně na celkem

4 dávky.

Pokud nedojde ke klinickému zlepšení během 12 až

18 hodin od první dávky tocilizumabu, nebo

kdykoliv dojde ke zhoršení, podejte

methylprednisolon 2 mg/kg jako iniciální dávku a

poté 2 mg/kg denně do doby, kdy již není potřeba

podávat vazopresory a kyslík vysokým průtokem.

Poté redukujte.

Neurologické nežádoucí účinky

Při podávání přípravku Kymriah se často vyskytují neurologické nežádoucí účinky, zejména

encefalopatie, stav zmatenosti nebo delirium, které mohou být závažné nebo život ohrožující (viz

bod 4.8). Další projevy zahrnují sníženou úroveň vědomí, epileptické záchvaty, afázii a poruchu řeči.

Většina neurologických nežádoucích účinků se objevila během 8 týdnů po podání infuze přípravku

Kymriah a byly přechodné. Medián času začátku prvních neurologických příhod byl 8 dní u B-

lymfocytární ALL a 6 dní u DLBCL. Medián doby do vyřešení byl 7 dní pro B-lymfocytární ALL a

13 dní pro DLBCL. Neurologické nežádoucí účinky mohou probíhat souběžně se syndromem z

uvolnění cytokinů, po vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů nebo při absenci syndromu z uvolnění

cytokinů.

Pacienti mají být sledováni kvůli možným neurologickým příhodám. V případě neurologických

nežádoucích účinků mají být pacienti diagnostikováni a léčeni v závislosti na základní patofyziologii a

v souladu s místními standardy péče.

Infekce a febrilní neutropenie

Pacienti s aktivní nekontrolovanou infekcí nemají zahajovat léčbu přípravkem Kymriah, dokud není

infekce zcela vyřešena. Profylaxe infekce před podáním infuze přípravku Kymriah má dodržovat

standardní pokyny založené na stupni předchozí imunosuprese.

Po podání infuze přípravku Kymriah (viz bod 4.8) se u pacientů často vyskytly závažné infekce,

včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí. Pacienti mají být sledováni pro známky a příznaky

infekce a léčeni vhodným způsobem. Pokud je to vhodné, mají být podána profylakticky antibiotika a

provedeno kontrolní vyšetření před a během léčby přípravkem Kymriah. Je známo, že infekce

komplikují průběh a léčbu souběžného syndromu z uvolnění cytokinů.

Po podání infuze přípravku Kymriah byla u pacientů často pozorována febrilní neutropenie (viz

bod 4.8), která může probíhat souběžně se syndromem z uvolnění cytokinů. V případě febrilní

neutropenie má být infekce vhodným způsobem vyhodnocena a léčena širokospektrálními antibiotiky,

podáváním tekutin a další podpůrnou léčbou, jak je indikováno.

U pacientů, kteří dosáhli úplné remise po léčbě přípravkem Kymriah, mohou vzniklé nízké hladiny

imunoglobulinů způsobit zvýšené riziko infekcí. Pozornost k příznakům a projevům infekce má být

realizována věku a standardních specifických pokynů.

Dlouhodobé cytopenie

Cytopenie se může projevovat po dobu několika týdnů následujících po lymfodepleční chemoterapii a

podání infuze přípravku Kymriah, pacienti mají být léčeni podle standardních pokynů. U většiny

pacientů, u kterých byla pozorována cytopenie 28. den po léčbě přípravkem Kymriah, se cytopenie v

průběhu tří měsíců po léčbě upravila na stupeň 2 nebo nižší. Dlouhodobá neutropenie byla spojena se

zvýšeným rizikem vzniku infekce. Růstové faktory myeloidní řady, zejména granulocytární a kolonie

makrofágů stimulující faktor (GM-CSF), mají potenciál zhoršovat projevy syndromu z uvolnění

cytokinů a není doporučeno jejich podávání během prvních 3 týdnů po podání infuze přípravku

Kymriah nebo do vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů.

Sekundární malignity

U pacientů léčených přípravkem Kymriah se mohou vyvinout sekundární malignity nebo recidiva

jejich rakoviny. Kvůli sekundárním malignitám mají být celoživotně sledováni. V případě, že se

vyskytne sekundární malignita, je třeba kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků

od pacienta k testování.

Hypogamaglobulinemie

Hypogamaglobulinemie a agamaglobulinemie se mohou vyskytnout u pacientů po podání infuze

přípravku Kymriah. Po léčbě přípravkem Kymriah je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinů. U

pacientů s nízkými hodnotami imunoglobulinů mají být dodržována preventivní opatření proti infekci,

antibiotická profylaxe a substituce imunoglobulinů podle věku a standardních pokynů.

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)

Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Pro minimalizaci rizika TLS mají pacienti

se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží před podáním přípravku

Kymriah dostat alopurinol nebo alternativní profylaxi. Příznaky a projevy TLS mají být monitorovány

a nežádoucí účinky zvládány podle standardních pokynů.

Souběžná onemocnění

Pacienti s anamnézou aktivního onemocnění CNS nebo nedostatečné funkce ledvin, jater, plic nebo

srdce byli vyloučeni ze studií. Tito pacienti jsou pravděpodobně více náchylní vůči následkům

nežádoucích účinků popsaných níže a vyžadují zvláštní pozornost.

Předchozí transplantace kmenových buněk

Nedoporučuje se, aby byl pacientům podán přípravek Kymriah během 4 měsíců od alogenní

transplantace kmenových buněk (SCT), protože může dojít k potenciálnímu riziku zhoršení GVHD.

Leukaferéza pro výrobu přípravku Kymriah má být provedena alespoň 12 týdnů po alogenní SCT.

Sérologické vyšetření

Pro pacienty pozitivně testované na HBV, HCV a HIV v současnosti neexistují zkušenosti s výrobou

přípravku Kymriah.

Před odebráním krevních buněk na výrobu finálního přípravku musí být v souladu s klinickými

pokyny provedeno vyšetření na HBV, HCV a HIV. U pacientů léčených přípravky namířenými proti

B-lymfocytům se může objevit reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která může vézt k fulminantní

hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

Předchozí anti-CD19 terapie

U pacientů vystavených předchozí léčbě cílené na CD19 je omezená zkušenost s přípravkem Kymriah.

Přípravek Kymriah se nedoporučuje, pokud má pacient relabující CD19-negativní leukemii po

předchozí anti-CD19 terapii.

Interference se sérologickými testy

Vzhledem k omezenému a krátkému měřícímu rozpětí identické genetické informace mezi

lentivirálním vektorem používaným k vytvoření přípravku Kymriah a virem HIV mohou některé

komerční HIV testy nukleové kyseliny (NAT) poskytovat falešně pozitivní výsledek.

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce, což odpovídá 1 až 6 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g

sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je

„bez draslíku“.

Obsah dextranu 40 a dimethylsulfoxidu (DMSO)

Tento léčivý přípravek obsahuje 11 mg dextranu 40 a 82,5 mg dimethylsulfoxidu (DMSO) v ml. Je

známo, že každá z těchto pomocných látek může po parenterálním podání způsobit anafylaktickou

reakci. Pacienti, kterým nikdy dříve nebyl podán dextran a DMSO, mají být pečlivě sledováni během

prvních minut infuze.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické studie lékových interakcí s

léčivou látkou tisagenlekleucel. Současné podávání přípravků, o nichž je známo, že inhibují funkci

T-lymfocytů, nebylo formálně studováno. Podávání nízkých dávek steroidů podle algoritmu léčby

syndromu z uvolnění cytokinů neovlivňuje expanzi a perzistenci CAR-T lymfocytů. Současné

podávání přípravků, o nichž je známo, že stimulují funkci T-lymfocytů, nebylo studováno a jejich

účinky nejsou známy.

Živé vakcíny

Bezpečnost imunizace živými vakcínami během nebo po léčbě přípravkem Kymriah nebyla

studována. Vakcinace živými vakcínami se nedoporučuje alespoň 6 týdnů před začátkem

lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Kymriah a do zotavení imunity po léčbě

přípravkem Kymriah.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce mužů a žen

Před zahájením léčby přípravkem Kymriah je nutné ženám ve fertilním věku provést těhotenský test.

Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů, kterým je podávána lymfodepleční

chemoterapie, viz informace pro předepisování lymfodepleční chemoterapie.

Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby mohlo být poskytnuto doporučení týkající se doby

používaní antikoncepce po léčbě přípravkem Kymriah.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Kymriah těhotným ženám nejsou dispozici. U přípravku Kymriah nebyly

provedeny žádné studie na zvířatech, aby se zhodnotilo, jestli může způsobit poškození plodu při

podávání těhotné ženě (viz bod 5.3). Není známo, zda se může přípravek Kymriah přenést na plod

placentou a způsobit fetální toxicitu, včetně lymfopenie B-lymfocytů. Podávání přípravku Kymriah se

v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotné ženy mají být poučeny o možných rizicích pro plod. Těhotenství po ukončení léčby

přípravkem Kymriah má být diskutováno s ošetřujícím lékařem. Těhotné ženy, kterým byl podán

přípravek Kymriah, mohou mít hypogamaglobulinemii. Posouzení hladin imunoglobulinů je

indikováno u novorozenců matek léčených přípravkem Kymriah.

Kojení

Není známo, zda se buňky přípravku Kymriah vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro

kojené dítě nelze vyloučit. Kojící ženy mají být poučeny ohledně potenciálních rizik, která hrozí

kojenému dítěti.

Kojení má být po podání přípravku Kymriah konzultováno s ošetřujícím lékařem.

Fertilita

O vlivu přípravku Kymriah na lidskou fertilitu nejsou dostupné údaje. Účinky přípravku Kymriah na

na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kymriah 1,2 x 10

– 6 x 10

buněk infuzní disperze

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1

Obecný popis

Přípravek Kymriah je imunobuněčná terapie obsahující tisagenlecleucelum, autologní T-lymfocyty

geneticky modifikované

ex vivo

za použití lentivirálního vektoru kódujícího anti-CD19 chimérický

antigenní receptor (CAR).

2.2

Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden ethylenvinylacetátový (EVA) infuzní vak přípravku Kymriah obsahuje buněčnou disperzi

tisagenlekleucel autologních T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19

chimérického antigenního receptoru (životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů) v koncentraci

závislé na výrobní šarži (viz bod 4.2).

Koncentrace životaschopných CAR-pozitivních T-lymfocytů závisí na indikaci a tělesné hmotnosti

pacienta (pro B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemii [ALL]). Buněčné složení a konečný

počet buněk se liší mezi individuálními šaržemi pacientů. Kromě T buněk mohou být přítomny NK

buňky. Kvantitativní informace týkající se obsahu životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů/ml

a celkového počtu buněk v přípravku jsou uvedeny v dokumentaci doprovázející každou šarži

přípravku Kymriah.

Jeden nebo více infuzních vaků obsahujících celkem 1,2 x 10

až 6 x 10

životaschopných CAR

pozitivních T-lymfocytů.

Pomocná látka se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,43 mg sodíku v ml a 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze.

Bezbarvá až světle žlutá disperze.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Kymriah je indikován k léčbě:

Pediatrických a mladých dospělých pacientů do 25 let včetně s B-lymfocytární akutní

lymfoblastickou leukemií (ALL), která je refrakterní, v relapsu po transplantaci nebo ve druhém

nebo pozdějším relapsu.

Dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným

B-lymfomem (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie.

4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Kymriah musí být podáván ve zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě. Léčba má

být zahájena pod vedením a dohledem zdravotnického pracovníka, který má zkušenosti s léčbou

hematologických malignit a je vyškolen pro podání přípravku Kymriah a péči o pacienty léčené tímto

přípravkem. Před podáním infuze musí být pro pacienta k dispozici tocilizumab pro použití v případě

syndromu z uvolnění cytokinů a vybavení pro léčbu naléhavých situací. Zdravotnické zařízení musí

mít v rozmezí 8 hodin přístup k dalším dávkám tocilizumabu.

Přípravek Kymriah je učen pouze pro autologní použití (viz bod 4.4). Výroba a propuštění přípravku

Kymriah obvykle trvá 3-4 týdny.

Dávkování

Dávkování u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL

Pacienti s tělesnou hmotností 50 kg a méně: 0,2 až 5 x 10

životaschopných CAR pozitivních

T-lymfocytů/kilogram tělesné hmotnosti.

Pacienti s tělesnou hmotností nad 50 kg: 0,1 až 2,5 x 10

životaschopných CAR pozitivních

T-lymfocytů (není založeno na tělesné hmotnosti).

Dávkování u dospělých pacientů s DLBCL

0,6 až 6 x 10

životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů (není založeno na tělesné

hmotnosti).

Přípravná léčba (lymfodepleční chemoterapie)

Před podáním infuze přípravku Kymriah je doporučeno podstoupit lymfodepleční chemoterapii, pokud

není počet leukocytů během jednoho týdne před podáním infuze ≤ 1 000 buněk/μl.

Přípravek Kymriah se doporučuje podat 2 až 14 dnů po ukončení lymfodepleční chemoterapie.

Dostupnost přípravku Kymriah musí být potvrzena před zahájením lymfodeplečního režimu. Pokud

dojde k prodlení více než 4 týdny mezi ukončením lymfodepleční terapie a podáním infuze a počet

leukocytů je > 1 000 buněk/μl, má být pacient před léčbou přípravkem Kymriah znovu přeléčen

lymfodepleční chemoterapií.

B-lymfocytární ALL

Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je:

Fludarabin (30 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 4 dnů) a cyklofosfamid (500 mg/m

intravenózně, denně po dobu 2 dnů od první dávky fludarabinu).

Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4,

nebo pokud vykazoval chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podanému krátce před

lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující:

Cytarabin (500 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 2 dnů) a etoposid (150 mg/m

intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky cytarabinu).

DLBCL

Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je:

Fludarabin (25 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 3 dnů) a cycklofosfamid (250 mg/m

intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky fludarabinu).

Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4,

nebo pokud vykazuje chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podaném krátce před

lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující:

Bendamustin (90 mg/m

, intravenózně, denně po dobu 2 dnů).

Lymfodepleční chemoterapie může být vynechána, pokud je počet leukocytů ≤1 000 buněk/µl během

1 týdne před infuzí přípravku Kymriah.

Premedikace

Pro minimalizaci potenciální akutní reakce na infuzi se doporučuje, aby byli pacienti premedikováni

paracetamolem a difenhydraminem nebo jiným H1 antihistaminikem přibližně 30 až 60 minut před

podáním infuze přípravku Kymriah. Kortikosteroidy se nemají nikdy užívat s výjimkou život

ohrožujícího stavu (viz bod 4.4).

Klinické posouzení před infuzí

Léčba přípravkem Kymriah má být odložena u některých rizikových skupin pacientů (viz bod 4.4).

Sledování po infuzi

Pacienti mají být denně sledováni po dobu prvních 10 dnů po infuzi pro známky a symptomy

potenciálního syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS), neurologických

příhod a dalších toxicit. Lékaři mají zvážit hospitalizaci během prvních 10 dnů po infuzi nebo

při prvních známkách/symptomech CRS a/nebo neurologických příhod.

Po prvních 10 dnech po infuzi má být pacient sledován podle uvážení lékaře.

Pacienti mají být poučeni, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení (s dojezdem do

2 hodin) s oprávněním k této léčbě alespoň 4 týdny po podání infuze.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

B-lymfocytární ALL

Nebyly provedeny žádné studie u pediatrických pacientů do 3

let.

DLBCL

: Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud

stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti

B-lymfocytární ALL

: Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u této populace nebyla stanovena.

DLBCL

: U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávkování.

Pacienti seropozitivní na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské

imunodeficience (HIV)

Nejsou žádné zkušenosti s výrobou přípravku Kymriah pro pacienty s pozitivním testem na HIV,

aktivní HBV nebo aktivní HCV infekci. Leukaferézní materiál od těchto pacientů nebude akceptován

pro výrobu přípravku Kymriah. Před odběrem buněk pro výrobu přípravku musí být provedeno

vyšetření na HBV, HCV a HIV v souladu s klinickými pokyny.

Způsob podání

Přípravek Kymriah je pouze pro intravenózní podání.

Opatření, která mají být přijata před manipulací nebo podáním přípravku Kymriah

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci

manipulující s přípravkem Kymriah musí dodržovat vhodná opatření (nosit rukavice a brýle), aby jako

u jakéhokoli lidského materiálu zabránili možnému přenosu infekčních onemocnění.

Příprava na podání infuze

Před podáním infuze přípravku Kymriah musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s

identifikačními údaji pacienta uvedenými na infuzním vaku (vacích).

Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat. Pro podrobnosti

týkající se kontroly a rozmrazení infuzního vaku se, prosím, podívejte do bodu 6.6. Doba zahájení

infuze má být předem potvrzena a upravena kvůli rozmrazení tak, aby byl přípravek Kymriah k

dispozici pro podání infuze, když je příjemce připraven. Jakmile je přípravek Kymriah rozmrazen a

dosáhl pokojové teploty (20 °C-25 °C), má být z důvodu zachování maximální životaschopnosti

přípravku aplikován do 30 minut, včetně přerušení během infuze.

Způsob podání

Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez

leukodeplečního filtru, působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu. Podá se celý

obsah infuzního vaku (vaků). Hadičky infuzního setu se mají před podáním infuze naplnit injekčním

roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a po infuzi propláchnout. Po podání celého

objemu přípravku Kymriah má být infuzní vak zpětně propláchnut 10 až 30 ml injekčního roztoku

chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo podání co největšího množství buněk

pacientovi.

Pokud je podávaný objem přípravku Kymriah ≤20 ml, lze jako alternativní metodu podání použít

intravenózní tlak (intravenous push).

Zvláštní opatření pro likvidaci viz bod

6.6.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Musí být zváženy kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost, má být uchováván název přípravku, číslo šarže a jméno pacienta po

dobu 30 let.

Důvody odložení léčby

Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou přípravkem Kymriah má být infuze přípravku pozdržena,

pokud má pacient jakýkoliv z následujících stavů:

Nevyřešené závažné nežádoucí účinky (zejména plicní reakce, srdeční reakce nebo hypotenzi)

z předchozích chemoterapií.

Aktivní nekontrolovaná infekce.

Akutní reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GVHD).

Významné klinické zhoršení nádorové zátěže leukemie nebo rychlá progrese lymfomu po

lymfodepleční chemoterapii.

Darování krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčeni přípravkem Kymriah nemají darovat krev ani poskytovat svoje orgány, tkáně nebo

buňky.

Aktivní leukemie nebo lymfom centrálního nervového systému (CNS)

Zkušenosti s použitím přípravku Kymriah u pacientů s aktivní leukemií CNS a aktivním lymfomem

CNS jsou omezené. Proto u těchto populací nebyl stanoven poměr rizika a přínosu přípravku Kymriah.

Syndrom z uvolnění cytokinů

Po podání infuze přípravku Kymriah byl často pozorován syndrom z uvolnění cytokinů, včetně

fatálních nebo život ohrožujících stavů (viz bod 4.8). Ve většině případů došlo k rozvoji syndromu z

uvolnění cytokinů mezi 1. až 10. dnem (medián doby nástupu 3 dny) po podání infuze přípravku

Kymriah. Medián doby do vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů byl 8 dnů.

Příznaky syndromu z uvolnění cytokinů mohou zahrnovat vysokou horečku, ztuhlost, myalgii,

artralgii, nauzeu, zvracení, průjem, diaforézu, vyrážku, anorexii, únavu, bolest hlavy, hypotenzi,

dušnost, tachypnoe a hypoxii. Byly pozorovány také orgánové dysfunkce zahrnující kardiální

insuficienci a arytmii, renální insuficienci a onemocnění jater doprovázené zvýšenou hladinu

aspartátaminotransferázy (AST), zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (ALT) nebo zvýšením

celkového bilirubinu. V některých případech se v souvislosti se syndromem z uvolnění cytokinů může

vyskytnout diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) s nízkými hladinami fibrinogenu, syndrom

kapilárního úniku (capillary leak syndrome, CLS), syndrom aktivace makrofágů (MAS) a

hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli možným

symptomům těchto nežádoucích účinků včetně horečky.

Rizikovými faktory pro závažný syndrom z uvolnění cytokinů u pediatrických a mladých dospělých

pacientů s B-lymfocytární ALL jsou vysoká nádorová zátěž před podáním infuze, nekontrolovaná

nebo zvyšující se nádorová zátěž po lymfodepleční chemoterapii, aktivní infekce a časný nástup

horečky nebo syndrom z uvolnění cytokinů po podání infuze přípravku Kymriah. Jako rizikový faktor

rozvoje závažného syndromu z uvolnění cytokinů u dospělých pacientů s DLBCL byla identifikována

vysoká nádorová zátěž před podáním infuze přípravku Kymriah.

U všech indikací má být podána vhodná profylaktická a terapeutická léčba infekcí a má být zajištěno

úplné vyléčení všech existujících infekcí. Infekce se mohou také objevit během syndromu z uvolnění

cytokinů a mohou tak zvýšit riziko fatálních příhod.

Léčba syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah

Léčba syndromu z uvolnění cytokinů má být řízena výhradně na základě klinické manifestace pacienta

a podle algoritmu zvládání syndromu z uvolnění cytokinů uvedeného v tabulce 1. Anti-IL-6 terapie,

jako je tocilizumab, byla podána u středně těžkých nebo těžkých případů syndromu z uvolnění

cytokinů spojených s přípravkem Kymriah. Na pracovišti musí být k dispozici jedna dávka

tocilizumabu na pacienta před podáním infuze přípravku Kymriah. Zdravotnické zařízení musí mít v

rozmezí 8 hodin přístup k dalším dávkám tocilizumabu. Kortikosteroidy se mají podávat pouze v život

ohrožujícím stavu. Po podání tocilizumabu a kortikosteroidů pokračuje tisagenlekleucel v expanzi a

přetrvává. Pacienti s lékařsky významnou srdeční dysfunkcí mají být léčeni podle standardů péče o

kritické stavy a mají být zvážena vyšetření jako echokardiografie. Pro zvládání syndromu z uvolnění

cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah se nedoporučují antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru

(TNF).

Tabulka 1

Algoritmus zvládání syndromu z uvolnění cytokinů

Závažnost syndromu z uvolnění

cytokinů

Léčba

Prodromální stav

Nízká horečka, únava, anorexie

Pozorujte osobně; vylučte infekci; při neutropenii

podávejte antibiotika podle místních doporučení;

poskytujte symptomatickou léčbu.

Syndrom z uvolnění cytokinů vyžadující

mírnou intervenci – jeden nebo více z

následujících příznaků

Vysoká horečka

Hypoxie

Lehká hypotenze

Podávejte antipyretika, kyslík, intravenózní tekutiny

a/nebo nízké dávky vazopresorů podle potřeby.

Syndrom z uvolnění cytokinů vyžadující

střední nebo agresivní intervenci–

jeden nebo více z následujících

příznaků

Hemodynamická nestabilita

navzdory intravenóznímu podávání

tekutin a podpoře oběhu

vazopresory

Zhoršení respirační tísně včetně

plicních infiltrátů, zvyšující se

potřeba kyslíku včetně nutnosti

podávat kyslík vysokým průtokem

a/nebo potřeba mechanické plicní

ventilace

Prudké klinické zhoršení

Podávejte vysoké dávky nebo více druhů

vazopresorů, kyslík, mechanickou ventilaci a/nebo

další podpůrnou léčbu dle potřeby.

Podejte tocilizumab.

Pacient s tělesnou hmotností nižší než 30 kg:

12 mg/kg intravenózně 1 hodinu

Pacient s tělesnou hmotností ≥30 kg: 8 mg/kg

intravenózně 1 hodinu (maximální dávka 800 mg)

Opakujte tocilizumab dle potřeby v minimálním

intervalu 8 hodin, pokud nedojde ke klinickému

zlepšení.

Pokud není žádná odpověď na druhou dávku

tocilizumabu, zvažte třetí dávku tocilizumabu nebo

pokračujte alternativním opatřením pro léčbu syndromu

z uvolnění cytokinů.

Omezte podání tocilizumabu maximálně na celkem

4 dávky.

Pokud nedojde ke klinickému zlepšení během 12 až

18 hodin od první dávky tocilizumabu, nebo

kdykoliv dojde ke zhoršení, podejte

methylprednisolon 2 mg/kg jako iniciální dávku a

poté 2 mg/kg denně do doby, kdy již není potřeba

podávat vazopresory a kyslík vysokým průtokem.

Poté redukujte.

Neurologické nežádoucí účinky

Při podávání přípravku Kymriah se často vyskytují neurologické nežádoucí účinky, zejména

encefalopatie, stav zmatenosti nebo delirium, které mohou být závažné nebo život ohrožující (viz

bod 4.8). Další projevy zahrnují sníženou úroveň vědomí, epileptické záchvaty, afázii a poruchu řeči.

Většina neurologických nežádoucích účinků se objevila během 8 týdnů po podání infuze přípravku

Kymriah a byly přechodné. Medián času začátku prvních neurologických příhod byl 8 dní u B-

lymfocytární ALL a 6 dní u DLBCL. Medián doby do vyřešení byl 7 dní pro B-lymfocytární ALL a

13 dní pro DLBCL. Neurologické nežádoucí účinky mohou probíhat souběžně se syndromem z

uvolnění cytokinů, po vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů nebo při absenci syndromu z uvolnění

cytokinů.

Pacienti mají být sledováni kvůli možným neurologickým příhodám. V případě neurologických

nežádoucích účinků mají být pacienti diagnostikováni a léčeni v závislosti na základní patofyziologii a

v souladu s místními standardy péče.

Infekce a febrilní neutropenie

Pacienti s aktivní nekontrolovanou infekcí nemají zahajovat léčbu přípravkem Kymriah, dokud není

infekce zcela vyřešena. Profylaxe infekce před podáním infuze přípravku Kymriah má dodržovat

standardní pokyny založené na stupni předchozí imunosuprese.

Po podání infuze přípravku Kymriah (viz bod 4.8) se u pacientů často vyskytly závažné infekce,

včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí. Pacienti mají být sledováni pro známky a příznaky

infekce a léčeni vhodným způsobem. Pokud je to vhodné, mají být podána profylakticky antibiotika a

provedeno kontrolní vyšetření před a během léčby přípravkem Kymriah. Je známo, že infekce

komplikují průběh a léčbu souběžného syndromu z uvolnění cytokinů.

Po podání infuze přípravku Kymriah byla u pacientů často pozorována febrilní neutropenie (viz

bod 4.8), která může probíhat souběžně se syndromem z uvolnění cytokinů. V případě febrilní

neutropenie má být infekce vhodným způsobem vyhodnocena a léčena širokospektrálními antibiotiky,

podáváním tekutin a další podpůrnou léčbou, jak je indikováno.

U pacientů, kteří dosáhli úplné remise po léčbě přípravkem Kymriah, mohou vzniklé nízké hladiny

imunoglobulinů způsobit zvýšené riziko infekcí. Pozornost k příznakům a projevům infekce má být

realizována věku a standardních specifických pokynů.

Dlouhodobé cytopenie

Cytopenie se může projevovat po dobu několika týdnů následujících po lymfodepleční chemoterapii a

podání infuze přípravku Kymriah, pacienti mají být léčeni podle standardních pokynů. U většiny

pacientů, u kterých byla pozorována cytopenie 28. den po léčbě přípravkem Kymriah, se cytopenie v

průběhu tří měsíců po léčbě upravila na stupeň 2 nebo nižší. Dlouhodobá neutropenie byla spojena se

zvýšeným rizikem vzniku infekce. Růstové faktory myeloidní řady, zejména granulocytární a kolonie

makrofágů stimulující faktor (GM-CSF), mají potenciál zhoršovat projevy syndromu z uvolnění

cytokinů a není doporučeno jejich podávání během prvních 3 týdnů po podání infuze přípravku

Kymriah nebo do vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů.

Sekundární malignity

U pacientů léčených přípravkem Kymriah se mohou vyvinout sekundární malignity nebo recidiva

jejich rakoviny. Kvůli sekundárním malignitám mají být celoživotně sledováni. V případě, že se

vyskytne sekundární malignita, je třeba kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků

od pacienta k testování.

Hypogamaglobulinemie

Hypogamaglobulinemie a agamaglobulinemie se mohou vyskytnout u pacientů po podání infuze

přípravku Kymriah. Po léčbě přípravkem Kymriah je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinů. U

pacientů s nízkými hodnotami imunoglobulinů mají být dodržována preventivní opatření proti infekci,

antibiotická profylaxe a substituce imunoglobulinů podle věku a standardních pokynů.

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS)

Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Pro minimalizaci rizika TLS mají pacienti

se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží před podáním přípravku

Kymriah dostat alopurinol nebo alternativní profylaxi. Příznaky a projevy TLS mají být monitorovány

a nežádoucí účinky zvládány podle standardních pokynů.

Souběžná onemocnění

Pacienti s anamnézou aktivního onemocnění CNS nebo nedostatečné funkce ledvin, jater, plic nebo

srdce byli vyloučeni ze studií. Tito pacienti jsou pravděpodobně více náchylní vůči následkům

nežádoucích účinků popsaných níže a vyžadují zvláštní pozornost.

Předchozí transplantace kmenových buněk

Nedoporučuje se, aby byl pacientům podán přípravek Kymriah během 4 měsíců od alogenní

transplantace kmenových buněk (SCT), protože může dojít k potenciálnímu riziku zhoršení GVHD.

Leukaferéza pro výrobu přípravku Kymriah má být provedena alespoň 12 týdnů po alogenní SCT.

Sérologické vyšetření

Pro pacienty pozitivně testované na HBV, HCV a HIV v současnosti neexistují zkušenosti s výrobou

přípravku Kymriah.

Před odebráním krevních buněk na výrobu finálního přípravku musí být v souladu s klinickými

pokyny provedeno vyšetření na HBV, HCV a HIV. U pacientů léčených přípravky namířenými proti

B-lymfocytům se může objevit reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která může vézt k fulminantní

hepatitidě, selhání jater a úmrtí.

Předchozí anti-CD19 terapie

U pacientů vystavených předchozí léčbě cílené na CD19 je omezená zkušenost s přípravkem Kymriah.

Přípravek Kymriah se nedoporučuje, pokud má pacient relabující CD19-negativní leukemii po

předchozí anti-CD19 terapii.

Interference se sérologickými testy

Vzhledem k omezenému a krátkému měřícímu rozpětí identické genetické informace mezi

lentivirálním vektorem používaným k vytvoření přípravku Kymriah a virem HIV mohou některé

komerční HIV testy nukleové kyseliny (NAT) poskytovat falešně pozitivní výsledek.

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce, což odpovídá 1 až 6 %

doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g

sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je

„bez draslíku“.

Obsah dextranu 40 a dimethylsulfoxidu (DMSO)

Tento léčivý přípravek obsahuje 11 mg dextranu 40 a 82,5 mg dimethylsulfoxidu (DMSO) v ml. Je

známo, že každá z těchto pomocných látek může po parenterálním podání způsobit anafylaktickou

reakci. Pacienti, kterým nikdy dříve nebyl podán dextran a DMSO, mají být pečlivě sledováni během

prvních minut infuze.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické studie lékových interakcí s

léčivou látkou tisagenlekleucel. Současné podávání přípravků, o nichž je známo, že inhibují funkci

T-lymfocytů, nebylo formálně studováno. Podávání nízkých dávek steroidů podle algoritmu léčby

syndromu z uvolnění cytokinů neovlivňuje expanzi a perzistenci CAR-T lymfocytů. Současné

podávání přípravků, o nichž je známo, že stimulují funkci T-lymfocytů, nebylo studováno a jejich

účinky nejsou známy.

Živé vakcíny

Bezpečnost imunizace živými vakcínami během nebo po léčbě přípravkem Kymriah nebyla

studována. Vakcinace živými vakcínami se nedoporučuje alespoň 6 týdnů před začátkem

lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Kymriah a do zotavení imunity po léčbě

přípravkem Kymriah.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce mužů a žen

Před zahájením léčby přípravkem Kymriah je nutné ženám ve fertilním věku provést těhotenský test.

Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů, kterým je podávána lymfodepleční

chemoterapie, viz informace pro předepisování lymfodepleční chemoterapie.

Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby mohlo být poskytnuto doporučení týkající se doby

používaní antikoncepce po léčbě přípravkem Kymriah.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Kymriah těhotným ženám nejsou dispozici. U přípravku Kymriah nebyly

provedeny žádné studie na zvířatech, aby se zhodnotilo, jestli může způsobit poškození plodu při

podávání těhotné ženě (viz bod 5.3). Není známo, zda se může přípravek Kymriah přenést na plod

placentou a způsobit fetální toxicitu, včetně lymfopenie B-lymfocytů. Podávání přípravku Kymriah se

v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotné ženy mají být poučeny o možných rizicích pro plod. Těhotenství po ukončení léčby

přípravkem Kymriah má být diskutováno s ošetřujícím lékařem. Těhotné ženy, kterým byl podán

přípravek Kymriah, mohou mít hypogamaglobulinemii. Posouzení hladin imunoglobulinů je

indikováno u novorozenců matek léčených přípravkem Kymriah.

Kojení

Není známo, zda se buňky přípravku Kymriah vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro

kojené dítě nelze vyloučit. Kojící ženy mají být poučeny ohledně potenciálních rizik, která hrozí

kojenému dítěti.

Kojení má být po podání přípravku Kymriah konzultováno s ošetřujícím lékařem.

Fertilita

O vlivu přípravku Kymriah na lidskou fertilitu nejsou dostupné údaje. Účinky přípravku Kymriah na

na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny.

Přečtěte si celý dokument

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/462626/2018

EMEA/H/C/004090

Kymriah (tisagenlecleucelum)

Přehled pro přípravek Kymriah a proč byl přípravek registrován v EU

Co je přípravek Kymriah a k čemu se používá?

Kymriah je léčivý přípravek pro léčbu dvou typů rakoviny krve:

B-lymfocytární akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u dětí a mladých dospělých do 25 let věku, u

nichž rakovina nereagovala na předchozí léčbu, dvakrát nebo vícekrát se vrátila nebo se vrátila po

transplantaci kmenových buněk,

difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL) u dospělých, u nichž se rakovina vrátila nebo

nereagovala po podání dvou nebo více typů předchozí léčby.

Přípravek Kymriah je druh léčivého přípravku pro moderní terapie označovaný jako „přípravek pro

genovou terapii“. Jedná se o druh léčivého přípravku, který působí tak, že do těla dodává geny.

Nádory krve, v jejichž léčbě se přípravek Kymriah používá, jsou vzácná onemocnění a přípravek

Kymriah byl stanoven dne 29. dubna 2014

pro B-lymfocytární akutní lymfoblastické leukemie a dne

14. října 2016 pro difuzní velkobuněčný B-lymfom jako „léčivý přípravek pro vzácná onemocnění“.

Přípravek Kymriah obsahuje léčivou látku tisagenlekleucel (obsahující geneticky modifikované bílé

krvinky).

Jak se přípravek Kymriah používá?

Přípravek Kymriah se připravuje z vlastních bílých krvinek pacienta, které jsou extrahovány z krve a

geneticky modifikovány v laboratoři.

Podává se ve formě jednorázové infuze (kapání) do žíly a musí být podán pouze pacientovi, jehož

buňky byly v přípravě přípravku použity. Před podáním přípravku Kymriah by měl pacient podstoupit

krátký cyklus chemoterapie, aby se zbavil svých bílých krvinek, a těsně před podáním infuze dostane

paracetamol a antihistaminikum za účelem zmírnění rizika výskytu reakcí na infuzi.

K dispozici musí být léčivý přípravek zvaný tocilizumab a vybavení na resuscitaci, a to pro případ, že se

u pacienta vyskytne potenciálně závažný nežádoucí účinek zvaný syndrom z uvolnění cytokinů (viz níže

uvedený bod o rizicích).

Kymriah (tisagenlecleucelum)

EMA/462626/2018

strana 2/3

Z hlediska výskytu nežádoucích účinků by pacienti měli být pečlivě sledováni po dobu 10 dní po léčbě a

doporučuje se, aby se zdržovali v blízkosti specializované nemocnice nejméně po dobu 4 týdnů po

léčbě.

Více informací o používání přípravku Kymriah naleznete v příbalové informaci nebo se obraťte na svého

lékaře či lékárníka.

Jak přípravek Kymriah působí?

Přípravek Kymriah obsahuje vlastní T-lymfocyty pacienta (typ bílých krvinek), které byly geneticky

modifikovány v laboratoři tak, aby vytvářely bílkovinu zvanou chimérický antigenní receptor (CAR).

Chimérický antigenní receptor se váže na další bílkovinu na povrchu nádorových buněk zvanou CD19.

Při podání přípravku Kymriah pacientovi se modifikované T-lymfocyty naváží na nádorové buňky a

usmrtí je, čímž pomáhají odstranit rakovinu z těla.

Jaké přínosy přípravku Kymriah byly prokázány v průběhu studií?

B-lymfocytární akutní lymfoblastická leukemie

Hlavní studie přípravku Kymriah u B-lymfocytární akutní lymfoblastické leukemie zahrnovala 92 dětí a

mladých dospělých (ve věku 3–25 let), u nichž se rakovina vrátila po předchozí léčbě nebo na léčbu

nereagovala. Přibližně 66 % pacientů dosáhlo 3. měsíc po léčbě úplné reakce (což znamená, že neměli

žádné známky rakoviny). Tyto výsledky byly lepší než výsledky zaznamenané u protinádorových

léčivých přípravků klofarabin, blinatumomab nebo u kombinace klofarabinu, cyklofosfamidu a

etoposidu. Dvanáct měsíců po léčbě byla pravděpodobnost přežití 70 %.

Difuzní velkobuněčný B-lymfom

Hlavní studie přípravku Kymriah u difuzního velkobuněčného B-lymfomu zahrnovala 165 pacientů, kteří

podstoupili nejméně 2 předchozí léčby, a nemohla u nich být provedena transplantace kmenových

buněk. Po nejméně 3 měsících léčby mělo přibližně 24 % pacientů úplnou reakci a 34 % alespoň

částečnou reakci. Tyto výsledky byly srovnatelné s výsledky ze studií u pacientů, kteří podstoupili

standardní léčbu rakoviny. Dvanáct měsíců po léčbě byla pravděpodobnost přežití 40 %. U většiny

pacientů, kteří na léčbu přípravkem Kymriah reagovali, reakce přetrvávala i po 19 měsících.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Kymriah?

Závažné nežádoucí účinky se vyskytují u většiny pacientů. Nejčastějšími závažnými nežádoucími

účinky jsou syndrom z uvolnění cytokinů (potenciálně život ohrožující stav, který může způsobit

horečku, zvracení, dušnost, bolest a nízký krevní tlak) a pokles krevních destiček (složky, které

pomáhají srážení krve), hemoglobinu (bílkoviny nacházející se v červených krvinkách, která přenáší

kyslík v těle) nebo bílých krvinek včetně neutrofilů a lymfocytů.

Závažné infekce se vyskytují u přibližně 3 pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem z 10.

Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s přípravkem Kymriah a úplný seznam

omezení je uveden v příbalové informaci.

Na základě čeho byl přípravek Kymriah registrován v EU?

Všichni pacienti s B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií mají špatné výsledky a zlepšení

v souvislosti s přípravkem Kymriah bylo lepší než u jiných léčivých přípravků pro léčbu tohoto

Kymriah (tisagenlecleucelum)

EMA/462626/2018

strana 3/3

onemocnění. U pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem léčených přípravkem Kymriah byly

výsledky podobné s výsledky jiných typů léčby, ale údaje z probíhající studie naznačují, že účinky

přetrvávají déle. Závažné nežádoucí účinky se vyskytují u většiny pacientů a mohou zahrnovat

syndrom z uvolnění cytokinů. Tyto nežádoucí účinky jsou však zvládnutelné, pokud jsou zavedena

vhodná opatření (viz níže). Evropská agentura pro léčivé přípravky tudíž rozhodla, že přínosy přípravku

Kymriah převyšují jeho rizika a může tak být registrován k použití v EU.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Kymriah?

Společnost, která přípravek Kymriah dodává na trh, musí zajistit, aby nemocnice, kde se přípravek

Kymriah podává, disponovaly odpovídajícími zařízeními a aby zdravotnický personál měl odpovídající

odborné znalosti a podstoupil školení. V případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů musí být

dostupný tocilizumab. Společnost musí poskytnout zdravotnickým pracovníkům a pacientům vzdělávací

materiály o možných nežádoucích účincích, zejména syndromu z uvolnění cytokinů.

Společnost musí provést několik studií s cílem získat více informací o přípravku Kymriah, včetně jeho

bezpečnosti a účinnosti z dlouhodobého hlediska, a musí provést studii u pacientů s B-lymfocytární

akutní lymfoblastickou leukemií do 3 let věku.

Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla rovněž zahrnuta doporučení a opatření pro

bezpečné a účinné používání přípravku Kymriah, která by měla být dodržována zdravotnickými

pracovníky i pacienty.

Jako u všech léčivých přípravků jsou údaje o používání přípravku Kymriah průběžně sledovány.

Nežádoucí účinky nahlášené v souvislosti s přípravkem Kymriah jsou pečlivě hodnoceny a jsou učiněna

veškerá nezbytná opatření, aby bylo chráněno zdraví pacientů.

Další informace o přípravku Kymriah

Další informace k přípravku Kymriah jsou k dispozici na internetových stránkách agentury na adrese:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace