Kogenate Bayer

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
oktokog alfa
Dostupné s:
Bayer AG 
ATC kód:
B02BD02
INN (Mezinárodní Name):
octocog alfa
Terapeutické skupiny:
Antihemorrhagics,
Terapeutické oblasti:
Hemofilie A
Terapeutické indikace:
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený faktor-VIII nedostatek). Tento přípravek neobsahuje von Willebrandův faktor, a proto není indikován při von Willebrandově chorobě.
Přehled produktů:
Revision: 30
Stav Autorizace:
Autorizovaný
Registrační číslo:
EMEA/H/C/000275
Datum autorizace:
2000-08-04
EMEA kód:
EMEA/H/C/000275

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

04-05-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

04-05-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

04-05-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

04-05-2018

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

KOGENATE Bayer 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Rekombinantní koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek KOGENATE Bayer a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek KOGENATE Bayer používat

Jak se přípravek KOGENATE Bayer používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek KOGENATE Bayer uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek KOGENATE Bayer a k čemu se používá

KOGENATE Bayer obsahuje léčivou látku rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (oktokog

alfa).

KOGENATE Bayer se používá k léčbě a profylaxi krvácení u dospělých, dospívajících a dětí všech

věkových kategorií s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

Tento přípravek neobsahuje von Willebrandův faktor, a z tohoto důvodu nemá být používán u von

Willebrandovy choroby.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek KOGENATE Bayer používat

Nepoužívejte přípravek KOGENATE Bayer

jestliže jste alergický/á na oktokog alfa nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6 a na konci bodu 2).

jestliže jste alergický/á na myší nebo křeččí bílkovinu.

Jestliže si nejste jistí, zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Věnujte zvláštní opatrnost při použití přípravku KOGENATE Bayer a poraďte se se svým

lékařem nebo lékárníkem, pokud:

máte svíravý pocit v hrudní oblasti, točí se vám hlava, je vám nevolno nebo mdlo, nebo máte

závratě, jakmile vstanete, může to znamenat závažnou, náhlou alergickou reakci (tak zvanou

anafylaktickou reakci) na tento léčivý přípravek. Pokud toto nastane, okamžitě zastavte

podávání přípravku a vyhledejte lékařskou pomoc.

krvácení není kontrolováno obvyklou dávkou tohoto léčivého přípravku. Tvorba inhibitorů

(protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem

VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby

a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo

Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem KOGENATE Bayer, ihned informujte

svého lékaře.

se u vás již objevil inhibitor faktoru VIII a změnil(a) jste produkty s faktorem VIII, existuje tu

riziko, že se vám inhibitor vrátí.

Vám bylo řečeno, že máte onemocnění srdce nebo riziko pro vznik onemocnění srdce.

je pro podání přípravku KOGENATE Bayer potřeba použít centrální žilní vstup. Můžete mít

riziko vzniku komplikací souvisejících s centrálním žilním vstupem, včetně lokální infekce,

bakterií v krvi (bakteriemie) a krevních sraženin v cévách (trombóza) v místě vstupu katétru.

Váš lékař může nechat provést testy, aby se ujistil, že Vaše současná dávka tohoto přípravku zajišťuje

dostatečnou hladinu faktoru VIII.

Další léčivé přípravky a přípravek KOGENATE Bayer

Vzájemná působení s jinými léky nejsou známa. Nicméně informujte svého lékaře nebo lékárníka o

všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Děti a dospívající

Uvedená upozornění a opatření se týkají pacientů všech věkových skupin, dospělých a dětí.

Těhotenství, kojení a fertilita

Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem KOGENATE Bayer ohledně fertility nebo s používáním tohoto

přípravku během těhotenství a kojení. Z tohoto důvodu, pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se,

že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento

přípravek užívat.

KOGENATE Bayer pravděpodobně neovlivní plodnost u mužů nebo žen, protože léčivá látka se

normálně vyskytuje v těle.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nebyl pozorován žádný účinek na schopnost řídit dopravní prostředek nebo obsluhovat stroje.

Přípravek KOGENATE Bayer obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na injekční lahvičku, tzn.

v podstatě je „bez sodík“.

Dokumentace

Je doporučeno, abyste pokaždé, když použijete přípravek KOGENATE Bayer, zapsali název a číslo

šarže tohoto přípravku.

3.

Jak se přípravek KOGENATE Bayer používá

Vždy používejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého

lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní

sestrou.

Léčba krvácení

Váš lékař vypočítá dávku tohoto přípravku a stanoví, jak často ho máte používat, aby bylo dosaženo

potřebné hladiny úrovně aktivity faktoru VIII v krvi. Lékař má vždy upravit dávku a frekvenci

podávání podle Vašich individuálních potřeb. Množství a četnost používání přípravku KOGENATE

Bayer závisí na mnoha faktorech, jako jsou:

Vaše hmotnost,

závažnost hemofilie,

místo a závažnost krvácení,

zda máte inhibitory a jak je vysoký jejich titr,

požadovaná hladina faktoru VIII.

Prevence krvácení

Pokud užíváte KOGENATE Bayer za účelem prevence krvácení (profylaxe), váš lékař vypočte

potřebnou dávku. Tato dávka se bude obvykle pohybovat v rozsahu 20 až 40 IU oktokogu alfa na kg

tělesné váhy, podávaná každé 2 až 3 dny. Nicméně v některých případech, zejména u mladších

pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Laboratorní testy

Velmi se doporučuje, aby byly prováděny příslušné laboratorní zkoušky vaší plazmy ve vhodných

intervalech, aby bylo zajištěno, že byla dosažena a je udržována přiměřená hladina faktoru VIII.

Zejména v případě větších chirurgických zákroků je nevyhnutelné přesné monitorování substituční

terapie pomocí koagulační analýzy.

Použití u dětí a dospívajících

KOGENATE Bayer může být používán u dětí všech věkových skupin.

Pokud není krvácení zastaveno

Pokud faktor VIII ve vaší plazmě nedosáhne očekávané hladiny nebo pokud není krvácení zastaveno

ani po zřejmém dostatečném dávkování, je možné, že u vás došlo k rozvoji inhibitorů faktoru VIII.

Tato možnost musí být zkontrolována zkušeným lékařem.

Jestliže máte pocit, že účinek tohoto léčivého přípravku je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to

svému lékaři.

Pacienti s inhibitory

Pokud vás lékař informoval, že se u vás vytvořily inhibitory faktoru VIII, budete pravděpodobně

muset užívat k zastavení krvácení větší množství tohoto léčivého přípravku než dříve. Pokud tato

dávka nezastaví krvácení, může váš lékař zvážit podání dalšího přípravku, koncentrátu faktoru VIIa

nebo koncentrátu (aktivovaného) protrombinového komplexu.

Tyto terapie by měly být předepsány lékaři, kteří mají zkušenosti v péči o pacienty s hemofilií A.

Promluvte si se svým lékařem, chcete-li více informací.

Nezvyšujte dávku tohoto léčivého přípravku, kterou užíváte k zastavení krvácení, aniž byste se

poradil(a) se svým lékařem.

Doba trvání léčby

Váš lékař vám sdělí, jak často a v jakých intervalech má být tento léčivý přípravek podáván.

Obvykle je substituční terapie s KOGENATE Bayer celoživotní léčbou.

Jak se přípravek KOGENATE Bayer podává

Tento léčivý přípravek je určen pro injekci do žíly po dobu delší než 2 až 5 minut v závislosti na

celkovém objemu a úrovni Vašeho pohodlí a má být použit běhěm tří hodin po rekonstituci.

Jak se přípravek KOGENATE Bayer připravuje pro podání

Používejte pouze položky (injekční lahvička s práškem s víčkem Bio-Set, předplněná injekční

stříkačka obsahující rozpouštědlo a venepunkční sada), které jsou součástí každého balení tohoto

léčivého přípravku. Pokud tyto součásti nelze použít, obraťte se na svého lékaře. Pokud je kterákoli

součást balení otevřená nebo poškozená, nepoužívejte ji.

Rozpuštěný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny případné

přítomné částice. Filtrování provádějte podle pokynů pro rozpuštění a/nebo podání, které jsou

popsány níže. Je důležité použít dodanou venepunkční sadu, protože její součástí je in-line filtr. Pokud

nelze použít dodanou venepunkční sadu, použijte samostatný filtr podle instrukcí zdravotní sestry

nebo lékaře.

Dodanou venepunkční sadu nepoužívejte k odběru krve, protože obsahuje in–line filtr. Jestliže je třeba

před infuzí provést odběr krve, použijte aplikační sadu bez filtru a pak podejte infuzi tohoto přípravku

přes injekční filtr. S dotazy, které se týkají tohoto přípravku a kompatibilních samostatných filtrů, se

obraťte na svého lékaře.

Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými infuzními roztoky. Nepoužívejte roztoky, pokud

obsahují viditelné částice nebo jsou zakalené. Dodržujte přesně pokyny svého lékaře a podrobné

instrukce pro rozředění a podání uvedené na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku KOGENATE Bayer, než jste měl(a)

Nebyly zaznamenány žádné případy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

Pokud jste použil(a) větší množství KOGENATE Bayer, než jste měl(a), informujte, prosím, svého

lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek KOGENATE Bayer

Pokračujte okamžitě se svou další dávkou a pokračujte v pravidelných intervalech dle pokynů

svého lékaře.

Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže chcete přestat používat přípravek KOGENATE Bayer

Nepřestávejte užívat KOGENATE Bayer 250 IU bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří alergické reakce nebo anafylaktický šok (vzácný

nežádoucí účinek).

Pokud se vyskytne alergická nebo anafylaktická reakce, injekce/infuze musí být okamžitě zastaveny.

Prosím, obraťte se okamžitě na svého lékaře.

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2)

tvořit velmi často (více než 1 z 10 pacientů); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem

VIII (více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 pacientů). Pokud k tomu dojde,

mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho

dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého

lékaře.

Další možné nežádoucí účinky:

Časté (mohou se týkat až 1 z 10 uživatelů)

vyrážka/svědivá vyrážka,

lokální reakce v místě vpichu léčiva (např. pálení, přechodné zčervenání).

Vzácné (mohou se týkat až 1 z 1 000 uživatelů)

hypersensitivní reakce, včetně závažné náhlé alergické reakce (která může zahrnovat vyrážku,

pocit na zvracení, kopřivku, angioedém, zimnici, návaly horka, bolest hlavy, letargii, dušnost

nebo obtížné dýchání, neklid, tachykardii, mravenčení nebo anafylaktický šok, např. svírání

v hrudní oblasti/ celková nevolnost, závratě a nevolnost, mírně snížený krevní tlak, který

způsobí, že pocítíte mdloby poté, co vstanete)

horečka

Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)

dysgeusie (zvláštní chuť)

Pokud zpozorujete jakýkoli z následujících symptomů během aplikace injekce/infúze:

svíravý pocit v hrudníku/celkovou nevolnost,

závratě,

mírnou hypotenzi (mírně snížený krevní tlak, který způsobí, že pocítíte mdloby poté, jakmile

vstanete),

nevolnost,

může to znamenat časné upozornění na hypersensitivitu a anafylaktické reakce.

Pokud dojde k alergické nebo anafylaktické reakci, musí být injekce/infúze okamžitě zastaveny.

Prosím, obraťte se okamžitě na svého lékaře.

Reakce přecitlivělosti

V průběhu klinických hodnocení se u žádného pacienta nevytvořily klinicky relevantní titry protilátek

proti stopovému množství myší a křeččí bílkoviny přítomné v přípravku. Možnost alergické reakce na

složky obsažené v tomto léčivu, např. stopová množství myší a křeččí bílkoviny v přípravku, existuje u

jistých predisponovaných pacientů.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte

v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.Nežádoucí

účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků

uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o

bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek KOGENATE Bayer uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku a předplněnou

injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byly chráněny před světlem.

V rámci doby použitelnosti uvedené na obalu může být přípravek uchováván ve vnějším obalu při

pokojové teplotě (do 25°C) po omezenou dobu 12 měsíců. V tomto případě skončí doba použitelnosti

přípravku po 12 měsících nebo po uplynutí data použitelnosti uvedeného na injekční lahvičce, podle

toho, co nastane dříve. Nové datum použitelnosti musíte zapsat na krabičku.

Po rekonstituci roztok chraňte před chladem. Rekonstituovaný roztok musí být použit během 3 hodin.

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nespotřebovaný roztok musí být

zlikvidován.

Nepoužívejte tento léčivý přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte tento léčivý přípravek, jestliže zaznamenáte viditelné částečky nebo zakalení roztoku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek KOGENATE Bayer obsahuje

Prášek

Léčivou látkou je lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa), který je vyroben rekombinantní

DNA technologií. Jedna injekční lahvička s přípravkem KOGENATE Bayer obsahuje nominální

množství 250, 500, 1 000, 2 000 nebo 3 000 IU octocogum alfa.

Pomocnými látkami jsou glycin, chlorid sodný, chlorid vápenatý, histidin, polysorbát 80 a sacharóza

(viz poslední část bodu 2).

Rozpouštědlo

Voda na injekci.

Jak přípravek KOGENATE Bayer vypadá a co obsahuje toto balení

KOGENATE Bayer se dodává jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok a je to suchý bílý až

nažloutlý prášek nebo tableta. The pre-filled syringe contains water for injections to be used to

reconstitute the contents of the vial. Po rozpuštění je roztok čirý. Zdravotnické prostředky pro

rozpuštění a podání se dodávají s každým balením tohoto přípravku.

Každé balení přípravku KOGENATE Bayer obsahuje injekční lahvičku s víčkem Bio-Set a

předplněnou stříkačku se samostatným pístem, stejně jako venepunkční sadu (pro podání injekce do

žíly), dva tampony napuštěné alkoholem, dva suché tampony a dvě náplasti.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

Výrobce

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI)

Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Podrobné instrukce pro rekonstituci a podání přípravku KOGENATE Bayer pomocí injekční

lahvičky s víčkem na rekonstituci (systém Bio-Set):

Omyjte si pečlivě ruce mýdlem a teplou vodou. Roztok musí být připravován na čistém a

suchém povrchu.

Zahřejte neotevřenou injekční lahvičku s práškem a injekční stříkačku s rozpouštědlem ve

svých rukách na tělesnou teplotu. Materiál nemá být zahřátý na vyšší, než je tělesná teplota

(nesmí překročit 37 °C).

Odstraňte víčko z injekční lahvičky s práškem tak, že víčkem několikrát

pohnete na obě strany a zároveň táhnete víčko směrem nahoru. Vytáhněte

zátku připojenou k bílému víčku z injekční stříkačky (A).

Našroubujte šetrně injekční stříkačku na injekční lahvičku s práškem (B).

Umístěte injekční lahvičku na stabilní a neklouzavý povrch a jednou rukou

ji pevně držte. Poté silně zatlačte palcem a ukazováčkem na ochranný štítek

u konce injekční stříkačky směrem dolů (C), dokud se štítek nenarazí

na horní okraj víčka na rekonstituci (Bio-Set).

Toto potvrzuje, že systém je aktivován (D).

Připevněte píst k injekční stříkačce tak, že jej zašroubujete do pryžové

zátky (E).

Vstříkněte roztok do injekční lahvičky s práškem tak, že pomalu tlačíte píst

injekční stříkačky směrem dolů (F).

Prášek rozpusťte mírným kroužením injekční lahvičkou (G). Injekční

lahvičkou netřepejte! Ujistěte se před použitím, že se veškerý prášek

rozpustil. Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda nejsou přítomny částice

nebo zda přípravek nezměnil barvu. Nepoužívejte roztok, který obsahuje

viditelné částice nebo je zakalený.

Obraťte injekční lahvičku/injekční stříkačku a natáhněte roztok do injekční

stříkačky tak, že pomalu a plynule vytahujete píst ze stříkačky (H).

Zkontrolujte, že byl celý obsah injekční lahvičky přemístěn do stříkačky.

Držte stříkačku svisle a zatlačte na píst tak, aby ve stříkačce nezbyl žádný

vzduch.

Přiložte na paži turniket. Určete místo vpichu, očistěte kůži tamponem napuštěným alkoholem.

a připravte antisepticky místo vpichu tak, jak Vás poučil lékař. Napíchněte žílu a zajistěte

venepunkční sadu náplastí.

Vyšroubujte injekční stříkačku, abyste oddělili injekční lahvičku (I).

Připevněte injekční stříkačku k venepunkční sadě šroubováním ve směru

hodinových ručiček a ujistěte se, že se do injekční stříkačky nedostává krev

(J).

Sejměte turniket!

Roztok podávejte injekcí do žíly po dobu 2 až 5 minut, přičemž kontrolujte polohu jehly.

Rychlost podání by měla být založena na komfortu pacienta (ale neměla by být rychlejší než

maximální rychlost infuze: 2 ml/min).

Je-li nutné podat další dávku, odstraňte prázdnou injekční stříkačku otáčením proti směru

hodinových ručiček. Rozřeďte potřebné množství přípravku, zopakujte kroky 2–9, požijte

novou injekční stříkačku a připojte ji k venepunkční sadě.

Pokud není potřebná žádná další dávka, odstraňte venepunkční sadu a injekční stříkačku.

Přidržujte tampón pevně k místu vpichu na natažené paži po dobu asi 2 minut. Nakonec

přiložte na místo aplikace injekce malý tlakový obvaz a zvažte, je-li nutné použít náplast.

Příbalová informace: informace pro uživatele

KOGENATE Bayer 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Rekombinantní koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek KOGENATE Bayer a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek KOGENATE Bayer používat

Jak se přípravek KOGENATE Bayer používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek KOGENATE Bayer uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek KOGENATE Bayer a k čemu se používá

KOGENATE Bayer obsahuje léčivou látku rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (oktokog

alfa).

KOGENATE Bayer se používá k léčbě a profylaxi krvácení u dospělých, dospívajících a dětí všech

věkových kategorií s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

Tento přípravek neobsahuje von Willebrandův faktor, a z tohoto důvodu nemá být používán u von

Willebrandovy choroby.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek KOGENATE Bayer používat

Nepoužívejte přípravek KOGENATE Bayer

jestliže jste alergický/á na oktokog alfa nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6 a na konci bodui 2).

jestliže jste alergický/á na myší nebo křeččí bílkovinu.

Jestliže si nejste jistí, zeptejte se svého lékaře.

Upozornění a opatření

Věnujte zvláštní opatrnost při použití přípravku KOGENATE Bayer a poraďte se se svým

lékařem nebo lékárníkem, pokud:

máte svíravý pocit v hrudní oblasti, točí se vám hlava, je vám nevolno nebo mdlo, nebo máte

závratě, jakmile vstanete, může to znamenat závažnou, náhlou alergickou reakci (tak zvanou

anafylaktickou reakci) na tento léčivý přípravek. Pokud toto nastane, okamžitě zastavte

podávání přípravku a vyhledejte lékařskou pomoc.

krvácení není kontrolováno obvyklou dávkou tohoto léčivého přípravku. Tvorba inhibitorů

(protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem

VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby

a vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo

Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem KOGENATE Bayer, ihned informujte

svého lékaře.

se u vás již objevil inhibitor faktoru VIII a změnil(a) jste produkty s faktorem VIII, existuje tu

riziko, že se vám inhibitor vrátí.

Vám bylo řečeno, že máte onemocnění srdce nebo riziko pro vznik onemocnění srdce.

je pro podání přípravku KOGENATE Bayer potřeba použít centrální žilní vstup. Můžete mít

riziko vzniku komplikací souvisejících s centrálním žilním vstupem, včetně lokální infekce,

bakterií v krvi (bakteriemie) a krevních sraženin v cévách (trombóza) v místě vstupu katétru.

Váš lékař může nechat provést testy, aby se ujistil, že Vaše současná dávka tohoto přípravku zajišťuje

dostatečnou hladinu faktoru VIII.

Další léčivé přípravky a přípravek KOGENATE Bayer

Vzájemná působení s jinými léky nejsou známa. Nicméně informujte svého lékaře nebo lékárníka o

všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Děti a dospívající

Uvedená upozornění a opatření se týkají pacientů všech věkových skupin, dospělých a dětí.

Těhotenství, kojení a fertilita

Nejsou žádné zkušenosti s přípravkem KOGENATE Bayer ohledně fertility nebo s používáním tohoto

přípravku během těhotenství a kojení. Z tohoto důvodu, pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se,

že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento

přípravek užívat.

Přípravek KOGENATE Bayer pravděpodobně neovlivní plodnost u mužů nebo žen, protože léčivá

látka se normálně vyskytuje v těle.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nebyl pozorován žádný účinek na schopnost řídit dopravní prostředek nebo obsluhovat stroje.

Přípravek KOGENATE Bayer obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku na injekční lahvičku, tzn.

v podstatě je „bez sodíku“.

Dokumentace

Je doporučeno, abyste pokaždé, když použijete přípravek KOGENATE Bayer, zapsali název a číslo

šarže tohoto přípravku.

3.

Jak se přípravek KOGENATE Bayer používá

Vždy používejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého

lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní

sestrou.

Léčba krvácení

Váš lékař vypočítá dávku tohoto přípravku a stanoví, jak často ho máte používat, aby bylo dosaženo

potřebné hladiny úrovně aktivity faktoru VIII v krvi. Lékař má vždy upravit dávku a frekvenci

podávání podle Vašich individuálních potřeb. Množství a četnost používání přípravku KOGENATE

Bayer závisí na mnoha faktorech, jako jsou:

Vaše hmotnost,

závažnost hemofilie,

místo a závažnost krvácení,

zda máte inhibitory a jak je vysoký jejich titr,

požadovaná hladina faktoru VIII.

Prevence krvácení

Pokud užíváte KOGENATE Bayer za účelem prevence krvácení (profylaxe), váš lékař vypočte

potřebnou dávku. Tato dávka se bude obvykle pohybovat v rozsahu 20 až 40 IU oktokogu alfa na kg

tělesné váhy, podávaná každé 2 až 3 dny. Nicméně v některých případech, zejména u mladších

pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Laboratorní testy

Velmi se doporučuje, aby byly prováděny příslušné laboratorní zkoušky vaší plazmy ve vhodných

intervalech, aby bylo zajištěno, že byla dosažena a je udržována přiměřená hladina faktoru VIII.

Zejména v případě větších chirurgických zákroků je nevyhnutelné přesné monitorování substituční

terapie pomocí koagulační analýzy.

Použití u dětí a dospívajících

KOGENATE Bayer může být používán u dětí všech věkových skupin.

Pokud není krvácení zastaveno

Pokud faktor VIII ve vaší plazmě nedosáhne očekávané hladiny nebo pokud není krvácení zastaveno

ani po zřejmém dostatečném dávkování, je možné, že u vás došlo k rozvoji inhibitorů faktoru VIII.

Tato možnost musí být zkontrolována zkušeným lékařem.

Jestliže máte pocit, že účinek tohoto léčivého přípravku je příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to

svému lékaři.

Pacienti s inhibitory

Pokud vás lékař informoval, že se u vás vytvořily inhibitory faktoru VIII, budete pravděpodobně

muset užívat k zastavení krvácení větší množství tohoto léčivého přípravku než dříve. Pokud tato

dávka nezastaví krvácení, může váš lékař zvážit podání dalšího přípravku, koncentrátu faktoru VIIa

nebo koncentrátu (aktivovaného) protrombinového komplexu.

Tyto terapie by měly být předepsány lékaři, kteří mají zkušenosti v péči o pacienty s hemofilií A.

Promluvte si se svým lékařem, chcete-li více informací.

Nezvyšujte dávku tohoto léčivého přípravku, kterou užíváte k zastavení krvácení, aniž byste se

poradil(a) se svým lékařem.

Doba trvání léčby

Váš lékař vám sdělí, jak často a v jakých intervalech má být tento léčivý přípravek podáván.

Obvykle je substituční terapie s KOGENATE Bayer celoživotní léčbou.

Jak se přípravek KOGENATE Bayer podává

Tento léčivý přípravek je určen pro injekci do žíly po dobu delší než 2 až 5 minut v závislosti na

celkovém objemu a úrovni Vašeho pohodlí a má být použit běhěm tří hodin po rekonstituci.

Jak se přípravek KOGENATE Bayer připravuje pro podání

Používejte pouze položky (adaptér injekční lahvičky, předplněná injekční stříkačka obsahující

rozpouštědlo a venepunkční sada), které jsou součástí každého balení tohoto léčivého přípravku.

Pokud tyto součásti nelze použít, obraťte se na svého lékaře. Pokud je kterákoli součást balení

otevřená nebo poškozená, nepoužívejte ji.

Rozpuštěný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny případné

přítomné částice. Filtrování provádějte pomocí adaptéru injekční lahvičky.

Dodanou venepunkční sadu nepoužívejte k odběru krve, protože obsahuje in–line filtr.

Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými infuzními roztoky. Nepoužívejte roztoky, pokud

obsahují viditelné částice nebo jsou zakalené. Dodržujte přesně pokyny svého lékaře a podrobné

instrukce pro rozředění a podání uvedené na konci této příbalové informace.

Jestliže jste použil(a) více přípravku KOGENATE Bayer, než jste měl(a)

Nebyly zaznamenány žádné případy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

Pokud jste použil(a) větší množství KOGENATE Bayer, než jste měl(a), informujte, prosím, svého

lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek KOGENATE Bayer

Pokračujte okamžitě se svou další dávkou a pokračujte v pravidelných intervalech dle pokynů

svého lékaře.

Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže chcete přestat používat přípravek KOGENATE Bayer

Nepřestávejte užívat KOGENATE Bayer 250 IU bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky patří alergické reakce nebo anafylaktický šok (vzácný

nežádoucí účinek).

Pokud se vyskytne alergická nebo anafylaktická reakce, injekce/infuze musí být okamžitě zastaveny.

Prosím, obraťte se okamžitě na svého lékaře.

U dětí, které nebyly dříve léčeny přípravky s faktorem VIII, se mohou protilátky inhibitorů (viz bod 2)

tvořit velmi často (více než 1 z 10 pacientů); avšak riziko u pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem

VIII (více než 150 dní léčby), je méně časté (méně než 1 ze 100 pacientů). Pokud k tomu dojde,

mohou Vaše léky nebo léky Vašeho dítěte přestat správně fungovat a může se u Vás nebo Vašeho

dítěte objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého

lékaře.

Další možné nežádoucí účinky:

Časté (mohou se týkat až 1 z 10 uživatelů)

vyrážka/svědivá vyrážka,

lokální reakce v místě vpichu léčiva (např. pálení, přechodné zčervenání).

Vzácné (mohou se týkat až 1 z 1 000 uživatelů)

hypersensitivní reakce včetně závažné náhlé alergické reakce (která může zahrnout vyrážku,

pocit na zvracení, kopřivku, angioedém, zimnici, návaly horka, bolest hlavy, letargii, dušnost

nebo obtížné dýchání, neklid, tachykardii, mravenčení nebo anafylaktický šok, např. svírání

v hrudní oblasti/ celková nevolnost, závratě a nevolnost, mírně snížený krevní tlak, který

způsobí, že pocítíte mdloby poté, co vstanete)

horečka

Není známo (frekvenci nelze z dostupných údajů určit)

dysgeusie (zvláštní chuť)

Pokud zpozorujete jakýkoli z následujících symptomů během aplikace injekce/infúze:

svíravý pocit v hrudníku/celkovou nevolnost,

závratě,

mírnou hypotenzi (mírně snížený krevní tlak, který způsobí, že pocítíte mdloby poté, jakmile

vstanete),

nevolnost,

může to znamenat časné upozornění na hypersensitivitu a anafylaktické reakce.

Pokud dojde k alergické nebo anafylaktické reakci, musí být injekce/infúze okamžitě zastaveny.

Prosím, obraťte se okamžitě na svého lékaře.

Reakce přecitlivělosti

V průběhu klinických hodnocení se u žádného pacienta nevytvořily klinicky relevantní titry protilátek

proti stopovému množství myší a křeččí bílkoviny přítomné v přípravku. Možnost alergické reakce na

složky obsažené v tomto léčivu, např. stopová množství myší a křeččí bílkoviny v přípravku, existuje u

jistých predisponovaných pacientů.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte

v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí

účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků

uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o

bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek KOGENATE Bayer uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku a předplněnou

injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším obalu, aby byly chráněny před světlem.

V rámci doby použitelnosti uvedené na obalu může být přípravek uchováván ve vnějším obalu při

pokojové teplotě (do 25°C) po omezenou dobu 12 měsíců. V tomto případě skončí doba použitelnosti

přípravku po 12 měsících nebo po uplynutí data použitelnosti uvedeného na injekční lahvičce, podle

toho, co nastane dříve. Nové datum použitelnosti musíte zapsat na krabičku.

Po rekonstituci roztok chraňte před chladem. Rekonstituovaný roztok musí být použit během 3 hodin.

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nespotřebovaný roztok musí být

zlikvidován.

Nepoužívejte tento léčivý přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na štítcích a krabičce.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte tento léčivý přípravek, jestliže zaznamenáte viditelné částečky nebo zakalení roztoku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek KOGENATE Bayer obsahuje

Prášek

Léčivou látkou je lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa), který je vyroben rekombinantní

DNA technologií. Jedna injekční lahvička s přípravkem KOGENATE Bayer obsahuje nominální

množství 250, 500, 1 000, 2 000 nebo 3 000 IU octocogum alfa.

Pomocnými látkami jsou glycin, chlorid sodný, chlorid vápenatý, histidin, polysorbát 80 a sacharóza

(viz poslední část bodu 2).

Rozpouštědlo

Voda na injekci.

Jak přípravek KOGENATE Bayer vypadá a co obsahuje toto balení

KOGENATE Bayer se dodává jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok a je to suchý bílý až

nažloutlý prášek nebo tableta. Předplněná injekční stříkačka obsahuje vodu na injekci a slouží

k rozpuštění obsahu injekční lahvičky. Po rozpuštění je roztok čirý. Zdravotnické prostředky pro

rozpuštění a podání se dodávají s každým balením tohoto přípravku.

Každé balení přípravku KOGENATE Bayer obsahuje injekční lahvičku a předplněnou stříkačku se

samostatným pístem, stejně jako adaptér injekční lahvičky, venepunkční sadu (pro podání injekce do

žíly), dva tampony napuštěné alkoholem, dva suché tampony a dvě náplasti.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

Výrobce

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.

Via delle Groane 126

20024 Garbagnate Milanese (MI)

Itálie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Tел.: 359 02 81 401 01

Luxembourg/Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária KFT

Tel:+36 14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +35 621 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)297-28 06 66

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565

Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351 21 416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 2999313

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

United Kingdom

Bayer plc

Tel: +44-(0)118 206 3000

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Podrobné instrukce pro rekonstituci a podání přípravku KOGENATE Bayer pomocí injekční

lahvičky s adaptérem injekční lahvičky:

Omyjte si pečlivě ruce mýdlem a teplou vodou.

Zahřejte neotevřenou injekční lahvičku a injekční stříkačku ve svých rukách na příjemnou

teplotu (nesmí překročit 37 °C).

Odstraňte ochranné víčko z injekční lahvičky (A) a očistěte pryžovou

zátku injekční lahvičky tamponem namočeným v alkoholu a nechte ji

před použitím uschnout.

Umístěte injekční lahvičku s přípravkem na stabilní, neklouzavý

povrch. Odloupněte papírový kryt na plastovém obalu adaptéru injekční

lahvičky. Nevyndávejte adaptér z plastového obalu. Držte obal adaptéru,

nasaďte jej přes injekční lahvičku s přípravkem a pevně jej zatlačte (B).

Adaptér zaklapne přes víčko injekční lahvičky. Nesundávejte nyní obal

adaptéru.

Přidržte injekční stříkačku předplněnou vodou na injekci ve svislé

poloze, uchopte píst podle obrázku a připojte jej otočením pevně ve

směru hodinových ručiček do zátky se závitem (C).

Držte injekční stříkačku za válec, odlomte víčko injekční stříkačky

z jejího konce (D). Nedotýkejte se koncem injekční stříkačky ruky nebo

jiného povrchu. Položte injekční stříkačku stranou pro další použití.

Nyní sejměte a vyhoďte obal adaptéru (E).

Připojte předplněnou injekční stříkačku na adaptér injekční lahvičky se

závitem otočením ve směru hodinových ručiček (F).

Vstříkněte rozpouštědlo tak, že tlačíte pomalu píst injekční stříkačky

směrem dolů (G).

Mírným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte veškerý materiál (H).

Injekční lahvičkou netřepejte! Ujistěte se před použitím, že se veškerý

prášek rozpustil. Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda nejsou

přítomny částice nebo zda přípravek nezměnil barvu. Nepoužívejte

roztoky, které obsahují viditelné částice nebo jsou zakalené.

Držte injekční lahvičku na jednom konci nad adaptérem injekční

lahvičky a injekční stříkačkou (I). Naplňte injekční stříkačku tak, že

pomalu a plynule vytahujete píst z injekční stříkačky. Držte stříkačku

svisle a zatlačte na píst tak, aby ve stříkačce nezbyl žádný vzduch.

Přiložte turniket na paži.

Určete místo vpichu, očistěte kůži tamponem napuštěným alkoholem a připravte

antisepticky místo vpichu tak, jak Vás poučil lékař.

Napíchněte žílu a zajistěte venepunkční sadu náplastí.

Přidržujte adaptér injekční lahvičky na místě, sejměte injekční stříkačku

z adaptéru injekční lahvičky (adaptér by měl zůstat připojený na

injekční lahvičku). Připevněte injekční stříkačku k venepunkční sadě a

ujistěte se, že se do injekční stříkačky nedostává krev (J).

Sejměte turniket.

Roztok podávejte injekcí do žíly po dobu 2 až 5 minut, přičemž kontrolujte polohu jehly.

Rychlost podání by měla být založena na komfortu pacienta (ale neměla by být rychlejší

než maximální rychlost infuze: 2 ml/min).

Je-li nutné podat další dávku, použijte novou injekční stříkačku s rekonstituovaným

přípravkem, jak je popsáno výše.

Pokud není potřebná žádná další dávka, odstraňte venepunkční sadu a injekční stříkačku.

Přidržujte tampón pevně k místu vpichu na natažené paži po dobu asi 2 minut. Nakonec

přiložte na místo aplikace injekce malý tlakový obvaz a zvažte, je-li nutné použít náplast.

Příloha IV

Vědecké závěry

Vědecké závěry

Léčba vrozené hemofilie je v současnosti založena na profylaktické nebo dle potřeby prováděné

substituční terapii koagulačním faktorem VIII (FVIII). Substituční terapii faktorem VIII lze obecně

rozdělit do dvou širokých tříd přípravků: přípravky s FVIII pocházejícím z plazmy (pdFVIII)

a přípravky s rekombinantním FVIII (rFVIII). V Evropské unii je pro použití registrována velká řada

jednotlivých přípravků třídy pdFVIII a rFVIII.

Hlavní komplikací terapie faktorem VIII je výskyt aloprotilátek třídy IgG (inhibitorů), které

neutralizují aktivitu FVIII, čímž vedou ke ztrátě kontroly při krvácení. Léčba pacientů, u kterých již

došlo k rozvoji inhibitorů, vyžaduje pečlivé individuální řízení. Může docházet k rezistenci na léčbu.

Ke vzniku inhibitorů může vést léčba pomocí jak pdFVIII, tak rFVIII (testováno pomocí metody

typu Nijmegen s použitím testu Bethesda a definováno jako ≥ 0,6 jednotek Bethesda (BU) pro

inhibitor „s nízkým titrem“ a ≥ 5 BU pro inhibitor „s vysokým titrem“).

K výskytu rozvoje inhibitorů u pacientů s hemofilií A, kteří dostávají přípravky s FVIII, dochází

převážně u dosud neléčených pacientů (PUP) nebo minimálně léčených pacientů (MTP), kteří se

nacházejí stále v období prvních 50 dní, kdy jsou exponováni léčbě. U dříve již léčených pacientů

(PTP) je výskyt inhibitorů méně pravděpodobný.

Známé rizikové faktory rozvoje inhibitorů lze rozdělit na skupinu faktorů souvisejících s pacientem

a skupinu faktorů souvisejících s léčbou:

Mezi faktory související s pacientem patří typ mutace genu F8, závažnost hemofilie, etnická

příslušnost, rodinná anamnéza rozvoje inhibitorů a případně konstituce HLA-DR (lidských

leukocytárních antigenů DR).

Mezi faktory související s léčbou patří intenzita expozice, počet dní expozice (ED), léčba dle

potřeby, která představuje větší riziko než profylaxe, zejména v kontextu nebezpečných

signálů, jako jsou trauma či chirurgický výkon, a mladší věk při prvním podání léčby,

představující větší riziko.

Stále není jasné, zda se rizika rozvoje inhibitorů významně liší mezi různými typy přípravků pro

substituci FVIII. Rozdíly mezi přípravky v rámci každé třídy FVIII a následně rozdíly v rizicích mezi

jednotlivými přípravky jsou biologicky možné. Třída pdFVIII se skládá z přípravků s Von

Willebrandovým faktorem (VWF) či bez něj, přičemž přípravky s VWF obsahují různé hladiny VWF.

Některé experimentální studie naznačují úlohu VWF při ochraně epitopů FVIII před rozpoznáváním

antigen prezentujícími buňkami a tím ve snížení imunogenicity, ale tento názor zůstává zatím

v teoretické rovině. Ve třídě rFVIII není VFW přítomen, ale třída rFVIII je významně heterogenní

například z důvodu rozdílných použitých výrobních postupů, přičemž během posledních 20 let

vytvořila řada výrobců široké spektrum přípravků. Tyto rozdílné výrobní postupy (včetně různých

buněčných linií používaných k výrobě přípravků třídy rFVIII) mohou teoreticky vést k různé

imunogenicitě.

V květnu 2016 bylo v časopise New England Journal of Medicine publikováno otevřené

randomizované kontrolované hodnocení zaměřené na zohlednění incidence inhibitorů mezi oběma

třídami přípravků (přípravky třídy pdFVIII oproti rFVIII).

Toto hodnocení, známé jako studie

SIPPET („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”), bylo provedeno za účelem

hodnocení relativního rizika výskytu inhibitorů u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII ve

srovnání s třídou rFVIII. Ve studii bylo zjištěno, že u pacientů léčených přípravky třídy rFVIII byl

výskyt veškerých inhibitorů o 87 % vyšší než u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII (které

obsahovaly VWF) (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96).

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016

May 26;374(21):2054-64)

Dne 6. července 2016 zahájil Institut Paula Ehrlicha (Paul-Ehrlich-Institut) v Německu na základě

údajů z farmakovigilance postup přezkoumání dle článku 31 směrnice 2001/83/ES a požádal výbor

PRAC, aby zhodnotil možný vliv výsledků studie SIPPET na rozhodnutí o registraci odpovídajících

přípravků s FVIII a aby vydal doporučení ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci

zachována, pozměněna, pozastavena nebo stažena a zda mají být implementována opatření

k minimalizaci rizik. Přezkoumání se zaměřuje na riziko rozvoje inhibitorů u pacientů PUP.

Poté, co byla nedávno publikována studie SIPPET, byli držitelé rozhodnutí o registraci požádáni

o zhodnocení možného dopadu výsledků této studie a dalších odpovídajících údajů o bezpečnosti

týkajících se rozvoje inhibitorů u pacientů PUP na rozhodnutí o registraci svého přípravku s FVIII,

včetně úvahy o opatřeních k minimalizaci rizik.

Vedoucí autoři studie SIPPET byli také přizváni, aby zodpověděli seznam otázek ohledně metod

a zjištění studie a aby prezentovali své závěry na plenárním zasedání výboru PRAC v únoru 2017.

Výbor PRAC zvážil při svém závěrečném rozhodování i informace předložené vedoucími autory

studie SIPPET v průběhu přezkoumání.

Klinická diskuze

Publikované pozorovací studie

Odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci odkazovaly na řadu publikovaných pozorovacích studií

(mimo jiné studie CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), které se pokoušely zhodnotit veškeré

rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi třídami pdFVIII a rFVIII i rozdíly v rizicích rozvoje

inhibitorů mezi přípravky v rámci třídy rFVIII.

Tyto studie poskytly různé výsledky a trpěly omezením pozorovacích studií, zejména případným

výběrovým zkreslením. Riziko rozvoje inhibitorů je vícefaktorové (kromě veškerých myšlených rizik

specifických pro daný přípravek) a takové studie nebyly vždy schopny shromáždit informace

o významných kovariátách a podle toho upravit analýzy; ohledně reziduálního zkreslení tedy

nevyhnutelně panuje významná nejistota. Během doby navíc došlo ke změnám ve výrobním

procesu jednotlivých přípravků a ke změnám v léčebných režimech mezi centry, proto nejsou

odpovídající srovnání mezi přípravky vždy možná. Tyto faktory ztěžují kontrolu takových studií

i interpretaci výsledků.

Ve studii CANAL

nebyly nalezeny důkazy o rozdílech mezi třídami včetně přípravků třídy pdFVIII

se značným množstvím von Willebrandova faktoru; upravený poměr rizik byl u „klinicky

významných“ inhibitorů 0,7 (95% IS 0,4-1,1) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU) 0,8 (95%

IS 0,4-1,3).

Ve studii RODIN/Pednet

také nebyly zjištěny důkazy o rozdílném riziku inhibitorů mezi všemi

přípravky třídy pdFVIII a všemi přípravky třídy rFVIII; u „klinicky významných“ inhibitorů byl

upravený poměr rizik 0,96 (95% IS 0,62-1,49) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml) 0,95

(95% IS 0,56-1,61). Ve studii nicméně byly zjištěny důkazy o zvýšeném riziku inhibitorů (všech

i inhibitorů s vysokým titrem) u 2. generace přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (Kogenate FS /

Helixate NexGen) ve srovnání s 3. generací přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (toto

pozorování bylo založeno výhradně na údajích pro přípravek Advate).

Podobně jako ve studii RODIN/Pednet bylo i ve studii UKHCDO u přípravků Kogenate FS / Helixate

NexGen (2. generace přípravků třídy rFVIII) zjištěno významně zvýšené riziko inhibitorů (všech

i inhibitorů s vysokým titrem) ve srovnání s přípravkem Advate (3. generace přípravků třídy

rFVIII). Toto pozorování nicméně ztratilo významnost, když byli ze studie vyloučeni pacienti z UK

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia

A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

(také zařazení do studie RODIN/Pednet). Objevily se také důkazy o zvýšeném riziku u přípravku

Refacto AF (dalšího přípravku 3. generace rFVIII) oproti přípravku Advate, ale pouze na úrovni

rozvoje všech inhibitorů. Podobně jako ve studii UKHCDO nebylo ani ve studii FranceCoag zjištěno

statisticky významně zvýšené riziko pro jakékoli přípravky třídy rFVIII oproti přípravku Advate,

pokud byli ze studie vyloučeni francouzští pacienti (zařazení také do studie RODIN/Pednet).

Je nutné konstatovat, že již před současným procesem přezkoumání výbor PRAC zvážil důsledky

studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag pro rozhodnutí o registraci pro přípravky s FVIII

v rámci EU. V roce 2013 dospěl výbor PRAC k závěru, že zjištění ze studie RODIN/Pednet nebyla

dostatečně robustní na podporu závěru, že by přípravky Kogenate FS / Helixate NexGen byly ve

srovnání s jinými přípravky spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII. V roce

2016 výbor PRAC posoudil zjištění z metaanalýzy všech tří studií (studií RODIN/Pednet, UKHCDO

a FranceCoag) a znovu dospěl k závěru, že v současnosti dostupné důkazy nepotvrzují, že by

přípravky Kogenate Bayer / Helixate NexGen byly u pacientů PUP spojeny se zvýšeným rizikem

rozvoje inhibitorů faktoru VIII ve srovnání s jinými přípravky s rekombinantním faktorem VIII.

Studie sponzorované držiteli rozhodnutí o registraci

Držitelé rozhodnutí o registraci poskytli analýzu rozvoje inhibitorů s nízkým i vysokým titrem

u pacientů PUP se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) na základě všech klinických hodnocení

a pozorovacích studií provedených u svých přípravků a předložili i kritickou diskuzi týkající se

omezení těchto studií.

Údaje pocházely z velmi širokého spektra heterogenních studií napříč přípravky a časem. V mnoha

těchto případech se jednalo o malé studie, které nebyly specificky navrženy k hodnocení rizika

inhibitorů u pacientů PUP se závažnou hemofilií A. Studie měly nejčastěji jedno rameno

a neposkytovaly údaje pro provedení komparativní analýzy (buď mezi pdFVIII a rFVIII při srovnání

tříd, nebo v rámci třídy rFVIII). Celkové odhady míry výskytu inhibitorů z těchto studií

u jednotlivých přípravků nicméně v zásadě odpovídají zjištěním z velkých pozorovacích studií.

Ve větších a významnějších studiích pro přípravky třídy pdFVIII se pozorovaná míra výskytu

inhibitorů (často nebylo uváděno, zda se jedná o vysoký či nízký titr) pohybovala od 3,5 do 33 %,

přičemž ve většině studií se pohybovala kolem 10–25 %. V mnoha případech bylo nicméně

poskytnuto málo informací ohledně metod, populací pacientů a povahy inhibitorů, aby bylo možné

hodnotit informace v kontextu novějších publikovaných údajů. U většiny přípravků rFVIII jsou

k dispozici novější a významnější údaje z klinických hodnocení u pacientů PUP. Míra výskytu

inhibitorů se v těchto studiích pohybuje od 15 do 38 % pro všechny inhibitory a od 9 do 22,6 %

pro inhibitory s vysokým titrem, tj. v rozmezí „velmi časté“.

Výbor PRAC vzal také v úvahu průběžné výsledky předložené držiteli rozhodnutí o registraci ze

stále probíhajících studií společností CSL (CRD019_5001) a Bayer (Leopold KIDS, 13400, část B).

Výbor PRAC navíc prozkoumal klinická hodnocení a vědeckou literaturu pro de novo vzniklé

inhibitory u pacientů PTP. Analýza prokázala, že frekvence rozvoje inhibitorů je u pacientů PTP

mnohem nižší než u pacientů PUP. Dostupné údaje ukázaly, že v mnoha studiích včetně registru

EUHASS (Iorio, A., 2017

; Fisher, K., 2015

) by měla být frekvence klasifikována jako „méně

časté".

Studie SIPPET

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R,

Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K,

Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of

inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series. Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi:

10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS

participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-

10-0826. Epub 2015 Jan 8.

Studie SIPPET byla otevřené, randomizované, multicentrické, nadnárodní hodnocení zkoumající

incidenci neutralizačních aloprotilátek u pacientů se závažnou vrozenou hemofilií A (plazmatickou

koncentrací FVIII < 1 %) užívajících koncentráty buď pdFVIII, nebo rFVIII. Vhodní zařazení

pacienti (< 6 let, mužské pohlaví, závažná hemofilie A, bez předchozí léčby jakýmkoli

koncentrátem FVIII nebo pouze s minimální léčbou krevními komponentami) pocházeli ze 42

pracovišť. Primárním výstupem hodnoceným ve studii byla incidence všech inhibitorů (≥ 0,4

BU/ml) a sekundárním výstupem incidence výskytu inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml).

Inhibitory se rozvinuly u 76 pacientů, z nichž 50 mělo inhibitory s vysokým titrem (≥ 5 BU).

Inhibitory se rozvinuly u 29 ze 125 pacientů léčených pdFVIII (20 pacientů mělo inhibitory

s vysokým titrem) a u 47 ze 126 pacientů léčených rFVIII (30 pacientů mělo inhibitory s vysokým

titrem). Kumulativní incidence všech inhibitorů byla 26,8 % (95% interval spolehlivosti [IS] 18,4

až 35,2) u pdFVIII a 44,5 % (95% IS 34,7 až 54,3) u rFVIII; kumulativní incidence inhibitorů

s vysokým titrem byla 18,6 % (95% IS 11,2 až 26,0), respektive 28,4 % (95% IS 19,6 až 37,2).

V rámci Coxových regresních modelů pro primární koncový ukazatel všech inhibitorů byl rFVIII

spojen s o 87 % vyšší incidencí než pdFVIII (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Tato

souvislost byla konzistentně pozorována v rámci analýzy více proměnných. U inhibitorů s vysokým

titrem byl poměr rizik 1,69 (95% IS 0,96 až 2,98).

Ad hoc svolané setkání odborníků

Výbor PRAC vzal v úvahu názory vyjádřené odborníky na ad hoc svolaném setkání. Skupina

odborníků byla toho názoru, že byly zohledněny významné dostupné zdroje údajů. Skupina

odborníků nadnesla, že jsou potřeba další údaje, aby bylo možné stanovit, zda mezi různými

přípravky s faktorem VIII existují klinický významné rozdíly ve frekvenci rozvoje inhibitorů, a že

tyto údaje by v zásadě měly být shromažďovány odděleně pro jednotlivé přípravky, protože stupeň

imunogenicity lze napříč třídami přípravků (tj. rekombinantních a pocházejících z plazmy) pouze

obtížně zobecňovat.

Odborníci se také shodli na tom, že stupeň imunogenicity různých přípravků je celkově dostatečně

popsán ve změnách v souhrnech údajů o přípravku navrhovaných výborem PRAC, které zdůrazňují

klinický význam rozvoje inhibitorů (zejména inhibitorů s nízkým titrem ve srovnání s inhibitory

s vysokým titrem), a odsouhlasili frekvence „velmi časté“ pro pacienty PUP a „méně časté“ pro

pacienty PTP. Odborníci také navrhli studie, které by mohly dále charakterizovat imunogenní

vlastnosti léčivých přípravků s faktorem VIII (např. mechanistické, pozorovací studie).

Diskuse

Výbor PRAC usoudil, že jakožto prospektivní randomizované hodnocení se studie SIPPET vyhnula

mnoha omezením pozorovacích studií a studií na bázi registrů, které byly dosud podniknuty za

účelem zhodnocení rizika rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Výbor PRAC je nicméně toho názoru,

že ohledně zjištění ze studie SIPPET, která předpokládá závěr, že u pacientů PUP léčených

přípravky rFVIII existuje vyšší riziko rozvoje inhibitorů než u přípravků pdFVIII studovaných

v tomto klinickém hodnocení, panují níže podrobně popsané nejistoty:

Analýza ze studie SIPPET neumožňuje odvozovat závěry specifické pro jednotlivé přípravky,

jelikož se vztahuje pouze k malému počtu určitých přípravků s FVIII. Studie nebyla

navržena tak, aby vytvořila dostatečné množství údajů specifických pro jednotlivé

přípravky, a tudíž nemá sílu k odvození jakýchkoli závěrů ohledně rizika rozvoje inhibitorů

u jednotlivých přípravků. Konkrétně pouze 13 pacientů (10 % v rameni FVIII) dostávalo

přípravek třídy rFVIII třetí generace. Rozdíly v rizicích mezi přípravky třídy rFVIII nicméně

nelze ani přes nedostatečnou robustnost důkazů na podporu rozdílu v rizicích vyloučit,

protože se jedná o heterogenní třídu přípravků s rozdílným složením a lékovou formou.

Ohledně extrapolace zjištění ze studie SIPPET na celou třídu rFVIII tudíž panuje vysoký

stupeň nejistoty, zejména u nedávno registrovaných přípravků třídy rFVIII, které nebyly do

studie SIPPET zahrnuty.

Studie SIPPET má metodická omezení, přičemž panuje zejména nejistota, zda proces

randomizace (velikost bloku 2) nemohl do studie vnést výběrové zkreslení.

Došlo také k odchylkám od konečného protokolu a plánu statistické analýzy. Obavy

statistického typu zahrnují skutečnost, že nebyla publikována žádná předem specifikovaná

primární analýza, a skutečnost, že studie byla ukončena předčasně po publikaci studie

RODIN, která naznačovala, že přípravek Kogenate FS může být spojen se zvýšeným

rizikem tvorby inhibitorů. Tomu sice nebylo možné zabránit, avšak předčasné ukončení

otevřeného hodnocení vyvolává otázky ohledně možnosti zkreslení ze strany zkoušejících

a nadhodnocení pravděpodobnosti detekce účinku, který není přítomen.

Léčebné režimy v EU jsou odlišné od léčebných režimů ve studii SIPPET. Význam pro

klinickou praxi v EU (a tedy pro přípravky podléhající tomuto postupu) je proto pochybný.

Není jisté, zda je zjištění ze studie SIPPET možné extrapolovat na riziko inhibitorů

u pacientů PUP v současné klinické praxi v EU, protože léčebná modalita i intenzita léčby

byly navrženy jako rizikové faktory rozvoje inhibitorů již v předchozích studiích. Důležité

je, že souhrny údajů o přípravcích v rámci EU nezahrnují modifikovanou profylaxi (tak, jak

byla definována ve studii SIPPET) jako schválený dávkovací režim a že není jasný vliv

zjevné nerovnováhy mezi nespecifikovanými dalšími kombinacemi léčebných modalit na

zjištění ze studie SIPPET. Zůstává tedy nejasné, zda by stejné rozdíly v riziku rozvoje

inhibitorů, jaké byly pozorované ve studii SIPPET, byly zjevné u populací pacientů léčených

v rámci rutinní péče v jiných zemích, kde je modalita léčby (tj. primární profylaxe) odlišná

od modality ve studii. Další body v rámci objasnění poskytnutého autory studie SIPPET tuto

nejistotu plně neeliminují.

Po zvážení výše uvedených výsledků ze studie SIPPET, publikované literatury a všech informací

předložených držiteli rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na jejich ad hoc

svolaném setkání dospěl výbor PRAC k závěru, že:

Rozvoj inhibitorů je identifikované riziko jak u přípravků třídy pdFVIII, tak u přípravků třídy

rFVIII. Ačkoli v klinických studiích u některých jednotlivých přípravků byl zjištěn omezený

počet případů rozvoje inhibitorů, jednalo se spíše o malé studie s metodickými omezeními

nebo o studie, které nebyly vhodným způsobem navrženy k hodnocení tohoto rizika.

Přípravky s FVIII jsou heterogenní a nelze tedy vyloučit možnost různé míry výskytu rozvoje

inhibitorů mezi jednotlivými přípravky.

V jednotlivých studiích bylo zjištěno široké rozmezí rozvoje inhibitorů mezi přípravky, ale

přímé srovnání výsledků studií je na základě rozdílnosti metod studií a populací pacientů

v čase sporné.

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků

a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje

značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na

jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků),

které nebyly v takových studiích zahrnuty.

Konečně výbor PRAC konstatoval, že většina dosud provedených studií hodnotících rozdíly

v riziku rozvoje inhibitorů mezi třídami přípravků s FVIII trpí řadou potenciálních

metodických omezení a na základě zvážených dostupných údajů neexistují jasné

a konzistentní důkazy naznačující rozdíly relativního rizika mezi různými třídami přípravků

s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení

a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na

potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje

inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII.

S ohledem na výše uvedené skutečnosti doporučil výbor PRAC následující aktualizaci bodů 4.4, 4.8

a 5.1 souhrnu údajů o přípravku i bodů 2 a 4 příbalové informace pro přípravky s FVIII indikované

k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII):

Bod 4.4 souhrnu údajů o přípravku by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na

klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů FVIII u pacientů (zejména upozornění

ohledně klinických následků inhibitorů s nízkým titrem oproti inhibitorům s vysokým

titrem).

Ohledně bodů 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku výbor PRAC konstatoval, že u několika

přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které

neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků.

Jelikož důkazy naznačují, že veškeré přípravky s lidským FVIII sebou nesou riziko rozvoje

inhibitorů, měla by tato tvrzení být odstraněna. Dostupné údaje dokládají frekvenci rozvoje

inhibitorů FVIII jako „velmi častou“ pro pacienty PUP a „méně častou“ pro pacienty PTF,

výbor PRAC proto doporučuje, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech

údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Pro

výrobky, u kterých bod 4.2 obsahuje následující tvrzení pro pacienty PUP: „<Dosud

neléčení pacienti. Bezpečnost a účinnost přípravku {(smyšlený) název} u dosud neléčených

pacientů nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. >“, výše uvedená frekvence pro

pacienty PUP by neměla být implementována. Co se týče bodu 5.1, veškeré odkazy na

studie zkoumající rozvoj inhibitorů u pacientů PUP a PTP by měly být odstraněny do doby,

než budou provedeny studie v souladu s plánem pediatrického výzkumu (Paediatric

Investigation Plan) nebo než studie neposkytnou robustní důkazy o frekvenci inhibitorů,

která bude u pacientů PUP nižší než „velmi časté“ nebo která bude u pacientů PTP odlišná

od „méně časté“ (jak je uvedeno v přílohách AR výboru PRAC).

Po zhodnocení veškerých odpovědí předložených držitelem rozhodnutí o registraci pro susoktokog

alfa (Obizur) je výbor PRAC toho názoru, že výsledek tohoto postupu přezkoumání podle článku 31

se na tento přípravek nevztahuje vzhledem k indikaci přípravku Obizur (získané hemofilii A

z důvodu inhibičních protilátek proti endogennímu faktoru VIII) a vzhledem k odlišné cílové

populaci.

Poměr přínosů a rizik

Na základě současných dostupných údajů ze studie SIPPET i údajů z jednotlivých klinických

hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých do odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci i názorů

vyjádřených odborníky na ad hoc svolaném setkání výbor PRAC souhlasil s názorem, že současné

důkazy neposkytují jasné a konzistentní známky statisticky a klinicky významných rozdílů v riziku

inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Nelze odvodit žádné závěry o jakékoli roli VWF

v ochraně proti rozvoji inhibitorů.

To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným

rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP.

V jednotlivých studiích bylo u pacientů PUP zjištěno široké rozmezí frekvencí inhibitorů napříč

přípravky a studie SIPPET nebyla navržena tak, aby rozlišovala mezi jednotlivými přípravky

v každé třídě. Vzhledem k velmi rozdílným metodám ve studiích, vzhledem k tomu, že během času

byly sledovány rozdílné populace pacientů a vzhledem k nekonzistentním zjištěním napříč studiemi

výbor PRAC shledal, že celkové důkazy nepodporují závěr, že by léčivé přípravky s rekombinantním

faktorem VIII jako třída představovaly vyšší riziko rozvoje inhibitorů než třída přípravků

pocházejících z plazmy.

Výbor PRAC kromě toho konstatoval, že několik přípravků s FVIII v současnosti zahrnuje ve svých

informacích o přípravku odkaz na údaje z výsledků studií, které neumožňují odvodit definitivní

závěr ohledně rizika inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že všechny

přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“

u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím

sjednoceny frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji

specifickými pro daný přípravek.

Ve světle výše uvedených skutečností dospěl výbor PRAC k závěru, že poměr přínosů a rizik

přípravků s faktorem VIII indikovaných k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A

(vrozeným deficitem faktoru VIII) zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny

odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku).

Postup přezkoumání

Po přijetí doporučení výboru PRAC během jeho zasedání v květnu 2017 držitel rozhodnutí

o registraci LFB Biomedicaments vyjádřil nesouhlas s původním doporučením výboru PRAC.

Vzhledem k podrobným odůvodněním předloženým držitelem rozhodnutí o registraci výbor PRAC

znovu posoudil dostupné údaje v rámci opětovného přezkoumání.

Diskuze výboru PRAC týkající se důvodů pro opětovné přezkoumání

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků

a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná

nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé

přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly

v takových studiích zahrnuty. Zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických

hodnocení a pozorovacích studií nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky

významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII.

Celkově trvá výbor PRAC na svém závěru, že v bodě 4.8 souhrnu údajů o přípravku by pro

přípravky s FVIII měly být uvedeny standardizované informace o frekvenci u pacientů PUP a PTP,

a to do doby, než bude pro specifický léčivý přípravek robustními klinickými studiemi, jejichž

výsledky budou shrnuty v bodě 5.1, prokázáno jiné rozmezí frekvencí.

Konzultace s odborníky

Výbor PRAC konzultoval některé dílčí aspekty podrobného odůvodnění předloženého společností

LFB Biomedicaments s ad hoc svolanou skupinou odborníků.

Skupina odborníků celkově podpořila výchozí závěry výboru PRAC a vyjádřila souhlas s tím, že

navrhované informace o přípravku poskytují dostatečnou úroveň informací vhodnou pro sdělení

rizika rozvoje inhibitorů předepisujícím lékařům a pacientům. Nebyla doporučena žádná další

sdělení ohledně rizikových faktorů rozvoje inhibitorů kromě informací o přípravku ani žádná další

opatření pro minimalizaci rizik.

Skupina také souhlasila s tím, aby do souhrnu údajů o přípravku nebyly pro každý přípravek

zařazovány specifické údaje o frekvenci rozvoje inhibitorů, protože dostupné studie nemají

dostatečnou sílu k odvození přesných závěrů ohledně absolutní frekvence pro každý přípravek nebo

ohledně relativní frekvence rozvoje inhibitorů mezi přípravky.

Odborníci zdůraznili, že by měla být podporována spolupráce mezi akademickým světem,

průmyslem i regulačními orgány s cílem shromáždit sjednocené údaje prostřednictvím registrů.

Závěry výboru PRAC

Závěrem lze říci, že po výchozím hodnocení i postupu opakovaného přezkoumání trvá výbor PRAC

na svém závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor VIII

pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává příznivý za

předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8

a 5.1 souhrnu údajů o přípravku).

V ý b o r

P R A C

d n e

1. září 2017 přijal doporučení, které bylo poté posuzováno výborem CHMP

v souladu s článkem 107k směrnice 2001/83/ES.

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC

Vzhledem k tomu, že

výbor PRAC zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vyplývající z údajů

poskytnutých v rámci farmakovigilance pro léčivé přípravky obsahující z lidské plazmy

pocházející nebo rekombinantní koagulační faktor VIII (viz příloha I a příloha A),

výbor PRAC posoudil celkové údaje předložené s ohledem na riziko rozvoje inhibitorů u tříd

přípravků s rekombinantním FVIII a s FVIII pocházejícím z plazmy u dosud neléčených

pacientů (PUP). Tyto údaje zahrnují publikovanou literaturu (studie SIPPET)

6

, údaje

vytvořené v rámci jednotlivých klinických hodnocení a řadě pozorovacích studií

předložených držiteli rozhodnutí o registraci včetně údajů vytvořených v rámci velkých

multicentrických kohortových studií, údajů předložených vnitrostátními odpovědnými

orgány členských států EU i odpovědi poskytnuté autory studie SIPPET. Výbor PRAC také

zvážil odůvodnění předložené společností LFB Biomedicaments jako základ pro požadavek

na přezkoumání doporučení výboru PRAC a názory dvou setkání odborníků pořádaných

22. února a 3. srpna 2017,

výbor PRAC konstatoval, že studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje

inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII.

Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze

studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky,

které nebyly v takových studiích zahrnuty,

výbor PRAC vzal také v úvahu, že dosud provedené studie trpí řadou metodických omezení,

a naopak na základě dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy, které by

naznačovaly rozdíly v relativních rizicích mezi třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění

ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií

zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli

konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi

přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje

spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo

budoucích studiích u pacientů PUP,

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in

Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

výbor PRAC konstatoval, že účinnost i bezpečnost přípravků s FVIII, jak jsou indikovány

k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A, byla prokázána. Na základě

dostupných údajů výbor PRAC usoudil, že u přípravků s FVIII je nutná aktualizace souhrnu

údajů o přípravku: bod 4.4 by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický

význam monitorování rozvoje inhibitorů faktoru VIII u pacientů. Ohledně bodů 4.8 a 5.1

výbor PRAC konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny

odkazy na údaje z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika

vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků. Výsledky klinických studií, které nebyly

dostatečně robustní (např. trpěly metodickými omezeními) by neměly být v informacích

o přípravku pro přípravky s FVIII uváděny. Výbor PRAC doporučil odpovídající změny

informací o přípravku. Kromě toho, jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky

obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů

PUP a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím

sjednoceny frekvence v informacích o přípravku pro tyto přípravky, pokud nebudou

odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek.

Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících

koagulační faktor FVIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII

zůstává pozitivní, a doporučil úpravu podmínek rozhodnutí o registraci.

Stanovisko výboru CHMP

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC souhlasí Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP)

s celkovými závěry a odůvodněním doporučení.

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

KOGENATE Bayer 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KOGENATE Bayer 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička nominálně obsahuje 250/500/1000/2000/3000 IU lidského koagulačního

faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Lidský koagulační faktor VIII je vyroben rekombinantní DNA technologií (rDNA) v ledvinových

buňkách křeččích mláďat obsahujících gen pro lidský faktor VIII.

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 250 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 100 IU

(250 IU / 2,5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 500 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 200 IU

(500 IU / 2,5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 1000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 400 IU

(1000 IU / 2,5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 2000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 400 IU

(2000 IU / 5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 3000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 600 IU

(3000 IU / 5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Síla (IU) je určena jednostupňovou srážecí zkouškou proti standardnímu roztoku FDA Mega, který byl

kalibrován proti standardu WHO v mezinárodních jednotkách (IU).

Specifická účinnost přípravku KOGENATE Bayer je přibližně 4000 IU/mg bílkoviny.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok (systém Bio-Set).

Prášek: suchý bílý až nažloutlý prášek nebo koláč.

Rozpouštědlo: voda na injekci, čirý, bezbarvý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u nemocných s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

Tento přípravek neobsahuje von Willebrandův faktor a není proto indikován pro von Willebrandovu

chorobu.

Tento přípravek je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí všech věkových kategorií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla probíhat pod dozorem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Dávkování

Počet jednotek podaného faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou

odvozeny od současné normy WHO pro přípravky s faktorem VIII. Plazmatická aktivita faktoru VIII

je vyjádřena buď jako procento (vztažené k normální lidské plazmě), nebo v mezinárodních

jednotkách (odvozených z mezinárodní normy pro faktor VIII v plazmě).

Aktivita jedné mezinárodní jednotky (IU) faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII obsaženému

v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba podle potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII vychází z empirické zkušenosti, že 1 mezinárodní jednotka

(IU) faktoru VIII na jeden kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 %

až 2,5 % normální aktivity. Požadovaná dávka se určí pomocí následujícího vzorce:

Požadované jednotky IU = tělesná hmotnost (kg) × požadované zvýšení faktoru VIII

(% normální hladiny) × 0,5

Očekávané zvýšení faktoru VIII (% normální hladiny) =

2 × podané IU

tělesná hmotnost (kg)

Dávkování, frekvence a doba trvání substituční terapie musí být individuálně přizpůsobeny potřebám

pacienta (hmotnost, závažnost poruchy hemostatické funkce, místo a míra krvácení, přítomnost

inhibitorů a požadovaná hladina faktoru VIII v plazmě).

Následující tabulka obsahuje návod pro minimální hladiny faktoru VIII v krvi. V případě níže

uvedených výskytů krvácení by aktivita faktoru VIII neměla v příslušném období klesnout pod danou

hladinu (v % normální hladiny):

Tabulka 1: Návod pro dávkování během krvácivých epizod a chirurgické operace

Stupeň krvácení /

Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina

faktoru VIII

(%) (IU/dl)

Četnost podání dávky (hodiny)/

Délka terapie (dny)

Krvácení

Časné hemartrózy, krvácení do

svalu nebo krvácení dutiny

ústní

20 - 40

Opakujte po 12 až 24 hodinách.

Minimálně 1 den, dokud krvácení

projevující se bolestí není zastaveno

nebo dokud nebylo dosaženo

zahojení.

Intenzivnější hemartrózy,

krvácení do svalu nebo tvorba

hematomů

30 - 60

Infúzi opakujte po 12 až 24

hodinách po dobu 3 až 4 dnů nebo

déle, dokud nevymizí bolest a

porucha funkce.

Život ohrožující hemoragie

(např. nitrolebeční krvácení,

krvácení hrdla, těžké krvácení

do břišní dutiny)

60 - 100

Infúzi opakujte po 8 až 24 hodinách,

dokud není hrozba odvrácena.

Chirurgické operace

Menší

včetně extrakce zubů

30 - 60

Každých 24 hodin, minimálně 1

den, dokud není dosaženo zahojení.

Větší

80 - 100

(před- a pooperační)

a) Bolusovou infúzí

Infúzi opakujte po 8 až 24 hodinách,

dokud není rána přiměřeně

zahojena, pak pokračujte v terapii

nejméně dalších 7 dnů, abyste

udrželi 30 % až 60 % (IU/dl)

aktivity faktoru VIII

b) Kontinuální infúzí

Zvyšte aktivitu faktoru VIII před

operací pomocí počáteční bolusové

infúze a okamžitě pokračujte

s kontinuální infúzí (v IU/kg/h),

kterou upravte dle denní clearance

pacienta a požadovaných hladin

faktoru VIII, po dobu minimálně 7

dnů.

U jednotlivých pacientů by dávkování a četnost podání vždy měly být přizpůsobeny klinickému

účinku. Za určitých okolností je třeba použít vyšší dávku, nežli byla vypočtena, a to zejména v případě

první dávky.

V průběhu léčby se doporučuje určování hladiny faktoru VIII pomocí vhodné metody, aby bylo

možné upravit dávku, která má být podávána, a frekvenci opakování infúzí. Zejména v případě větších

chirurgických zákroků je přesné sledování substituční terapie koagulační analýzou (aktivita

plazmatického faktoru VIII) nezbytné. Jednotliví pacienti mohou reagovat na faktor VIII různě,

mohou vykazovat různé poločasy a obnovení.

Kontinuální infúze

Pro účely výpočtu počáteční rychlosti infúze je možné získat clearance vynesením křivky rozpadu

před operací, a nebo je možné vycházet z průměrných hodnot populace (3,0 – 3,5 ml/h/kg) a následně

ji vhodně upravit.

Rychlost infúze (v IU/kg/h) = clearance (v ml/h/kg) × požadovaná hladina faktoru VIII (v IU/ml)

Pro kontinuální infúze byla prokázána klinická a in vitro stabilita pomocí ambulantních pump s nádrží

z PVC. KOGENATE Bayer obsahuje malé množství pomocné látky polysorbát 80, u které je známo,

že zvyšuje rychlost extrakce Di (2-ethylhexyl)ftalátu (DEHP) z materiálů PVC. Toto by mělo být

zváženo při podávání kontinuální infúze.

Profylaxe

Při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A jsou obvykle podávány dávky

20 až 40 IU KOGENATE Bayer na kg tělesné hmotnosti v intervalech 2 až 3 dnů. V některých

případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nutné kratší intervaly podávání léku nebo vyšší

dávky.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku KOGENATE Bayer byla stanovena u dětí všech věkových skupin.

Údaje byly pořízeny z klinických hodnocení, která probíhala u 61 dětí mladších 6 let a

neintervenčních studií u dětí všech věkových kategorií.

Pacienti s inhibitory

U pacientů by měl být sledován vznik inhibitorů faktoru VIII. Pokud není očekávaná hladina aktivity

plazmatického faktoru VIII dosažena nebo pokud krvácení není zastaveno příslušnou dávkou, měla by

být provedena zkouška za účelem určení přítomnosti inhibitoru faktoru VIII. Je-li inhibitor přítomen

v hladině nižší než 10 jednotek Bethesda (BU) na ml, může podání dalšího rekombinantního

koagulačního faktoru VIII zneutralizovat inhibitor a umožnit pokračování klinicky efektivní terapie

s KOGENATE Bayer. Avšak při přítomnosti inhibitoru je požadované dávkování proměnlivé a musí

být upravováno podle klinické odpovědi a výsledků sledování aktivity plazmatického faktoru VIII. U

pacientů s titry inhibitoru nad 10 BU nebo s vysokou odpovědí v anamnéze musí být zváženo použití

(aktivovaného) koncentrátu protrombinového komplexu (PCC) nebo přípravků rekombinantního

aktivovaného faktoru VII (rFVIIa). Tyto terapie by měly být vedeny lékaři se zkušenostmi v léčbě

pacientů s hemofilií.

Způsob podání

Intravenózní podání

KOGENATE Bayer by měl být aplikován intravenózně po dobu 2 až 5 minut. Rychlost aplikace by

měla být určována podle komfortu pacienta (maximální rychlost infuze: 2 ml/min).

Kontinuální infúze

KOGENATE Bayer může být použit při kontinuální infúzi. Výpočet rychlosti infúze by měl být

založen na clearance a požadované hladině FVIII.

Příklad: Pro pacienta s hmotností 75 kg s clearance 3 ml/h/kg bude počáteční rychlost infúze 3 IU/h/kg

pro dosažení 100 % hladiny FVIII. Pro výpočet ml/h vynásobte rychlost infúze v IU/h/kg tělesnou

hmotností v kg/koncentrace roztoku (IU/ml).

Tabulka 2: Příklad výpočtu rychlosti infúze pro kontinuální infúzi po iniciální bolusové injekci

Požadovaná hladina

plazmatického FVIII

Rychlost infúze

IU/h/kg

Rychlost infúze pro 75 kg pacienta

ml/h

Clearance

3 ml/h/kg

Koncentrace roztoku rFVIII

100 IU/ml

200 IU/ml

400 IU/ml

100 % (1 IU/ml)

2,25

1,125

0,56

60 % (0,6 IU/ml)

1,35

0,68

0,34

40 % (0,4 IU/ml)

0,45

0,225

V situacích, kdy dochází ke zvýšení clearance v průběhu velkých krvácení, nebo při extenzivním

poškození tkání během chirurgických zákroků, může být nutné zvýšit rychlost infúze.

Po iniciální 24 hodinové kontinuální infúzi by měla být clearance každý den přepočtena pomocí

rovnice rovnovážného stavu s naměřenou hladinou FVIII a rychlosti infúze pomocí následující

rovnice:

clearance = rychlost infúze/aktuální hladina FVIII.

Během kontinuální infúze se musí infúzní vaky měnit každých 24 hodin.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. a příbalovém

informaci.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známé alergické reakce na myší nebo křeččí protein.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Při léčbě přípravkem KOGENATE Bayer může dojít ke vzniku hypersenzitivních reakcí alergického

typu. Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů a lidské proteiny jiné než faktor VIII (viz

bod 5.1).

Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacientům má být doporučeno okamžité přerušení

používání tohoto léčivého přípravku a měli by kontaktovat svého lékaře.

Pacienti by měli být informováni, že časné příznaky hypersenzitivních reakcí zahrnují vyrážku,

nauzeu, generalizovanou kopřivku, svíravé pocity na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi.

V případě šoku musí být provedena standardní léčba šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců

s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě

faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy

s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění

i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně

mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí

anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů

(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat,

zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru,

které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko

nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě

sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních

testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není

krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit

jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii

a inhibitory faktoru VIII.

Kontinuální infúze

V klinické studii o používání kontinuálních infúzí při operacích byl použit heparin, jako prevence před

tromboflebitidou v místě infúze, stejně jako u dalších dlouhodobých intravenózních infúzí.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na injekční lahvičku, tzn.

v podstatě „neobsahuje sodík“.

Kardiovaskulární příhody

Hemofiličtí pacienti s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo s kardiovaskulárními chorobami

mohou mít to samé riziko rozvoje kardiovaskulárních příhod jako nehemofiličtí pacienti, jestliže byla

srážlivost krve normalizována léčbou faktorem VIII. Zvýšení hladiny FVIII po jeho podání, zejména u

pacientů s přítomnými kardiovaskulárními rizikovými faktory, může pacienta vystavit minimálně

stejnému riziku uzávěru cév nebo infarktu myokardu jako u nehemofilické populace. Proto by pacienti

měli být vyšetřeni a sledováni pro přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Komplikace související s katetrem

Jestliže je třeba použít centrální žilní vstup (central venous access devices, CVAD), musí se uvážit

riziko vzniku komplikací souvisejících s CVAD, včetně lokální infekce, bakteriemie a trombózy v

místě vstupu katetru.

Dokumentace

Důrazně se doporučuje, aby byl vždy, když je KOGENATE Bayer podán pacientovi, zaznamenán

název a číslo šarže přípravku v zájmu zachování spojení mezi pacientem a šarží přípravku.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření platí pro dospělé i děti.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravku KOGENATE Bayer s jinými léčivými přípravky.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

S přípravkem KOGENATE Bayer nebyly provedeny zvířecí reprodukční studie.

Těhotenství a kojení

Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen, nejsou k dispozici žádné zkušenosti s používáním

KOGENATE Bayer během těhotenství a kojení. Proto by měl být KOGENATE Bayer během

těhotenství a kojení používán pouze, je-li to jasně indikováno.

Fertilita

Údaje týkající se fertility nejsou k dispozici.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

KOGENATE Bayer nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodání v místě

infuze, zimnici, zarudnutí, generalizovanou vyrážku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii,

nauzeu, neklid, tachykardii, svíravý pocit na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány

v souvislosti s přípravky s rekombinantním faktorem VIII a mohou v některých případech vyústit až

v závažnou anafylaxi (včetně šoku). Běžně se mohou vyskytovat zejména nežádoucí účinky

projevující se na kůži, zatímco vývoj závažné anafylaxe (včetně šoku) je považován za vzácný.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni

faktorem VIII, včetně přípravku KOGENATE Bayer. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se

tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat

specializované hemofilické centrum.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka uvedená níže je uspořádána podle standardních tříd orgánových systémů a stanoveného

vyjádření frekvence výskytu (MedDRA).

Četnosti výskytu byly definovány podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až

<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000),

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků

Standardní

třída

orgánových

systémů dle

MedDRA

Frekvence

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné/není

známo

Poruchy

krve a

lymfatického

systému

Inhibice

faktoru VIII

(PUP)*

Inhibice faktoru

VIII (PTP)*

Celkové

poruchy a

reakce v

místě

aplikace

Reakce v místě

infúze

Febrilní stav

(pyrexie)

související s

infúzí

Poruchy

imunitního

systému

Kožní reakce

způsobené

hypersenzitivit

ou (svědění,

kopřivka a

vyrážka)

Systémové

hypersenzitivn

í reakce

(včetně

anafylaktické

reakce,

nauzey,

abnormálního

krevního tlaku

a závratě)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie

*Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou

hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti

Pediatrická populace

Očekává se, že výskyt, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u všech skupin

v populaci, s výjimkou té, u které se vytvoří inhibitor.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostatika: krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02

Mechanismus účinku

Faktor VIII/von Willebrandův faktor (vWF) se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a vWF) s různými

fyziologickými funkcemi. Při aplikaci pacientovi s hemofilií se faktor VIII váže na vWF v oběhu

pacienta. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX, urychlující konverzi

faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin

pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a může dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je pohlavně

vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru VIII:C, následkem

čehož dochází k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo

jako následek úrazu při nehodě nebo chirurgickém zákroku. Substituční léčbou se hladiny faktoru VIII

v plazmě zvýší, čímž je umožněna přechodná úprava nedostatku faktoru VIII a úprava sklonů ke

krvácení.

Farmakodynamické účinky

Určování aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) je konvenční zkušební metoda in

vitro pro biologickou aktivitu faktoru VIII. aPTT je delší u všech hemofiliků. Stupeň a trvání

normalizace aPTT pozorované po podání KOGENATE Bayer jsou podobné těm dosaženým

s faktorem VIII získaným z lidské plazmy.

Kontinuální infúze

V klinické studii u dospělých pacientů s hemofilií A, kteří podstupují velký chirurgický zákrok, bylo

prokázáno, že přípravek KOGENATE Bayer může být používán ke kontinuální infúzi při operacích

(před, během i po operaci). V této klinické studii byl použit heparin, jako prevence tromboflebitidy

v místě infúze, stejně jako u dalších dlouhodobých intravenózních infúzí.

Hypersenzitivita

V průběhu studií žádný pacient nevytvořil klinicky významné titry protilátek proti stopovým

množstvím myších a křeččích bílkovin přítomných v přípravku. Nicméně stále existuje možnost

alergické reakce na složky, např. stopová množství myší a křeččí bílkoviny v přípravku u

predisponovaných pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Navození imunotolerance (Immune Tolerance Induction, ITI)

U pacientů s hemofilií A, u kterých se vyvinuly inhibitory proti faktoru FVIII, byly shromážděny

údaje týkající se navození imunotolerance. U 40 pacientů byla provedena retrospektivní kontrola a

39 pacientů bylo zařazeno do prospektivní klinické studie iniciované zkoušejícím. Údaje prokázaly, že

použití přípravku KOGENATE Bayer vedlo k indukci imunitní tolerance. U pacientů, u kterých bylo

dosaženo imunitní tolerance, bylo možné s přípravkem KOGENATE Bayer opět krvácení předcházet

nebo krvácení kontrolovat a pacientů mohli pokračovat v profylaktické léčbě jako v léčbě udržovací.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Analýza všech uváděných in vivo uzdravených dříve léčených pacientů ukázala průměrné zvýšení o

2 % na IU/kg tělesné váhy pro KOGENATE Bayer. Tento výsledek je podobný hodnotám

zaznamenaným pro faktor VIII získaný z lidské plazmy.

Distribuce v organismu a eliminace z organismu

Po podání přípravku KOGENATE Bayer klesala nejvyšší aktivita faktoru VIII s dvoufázovým

exponenciálním poklesem s průměrným terminálním poločasem kolem 15 hodin. To je podobné jako

u faktoru VIII získaného z plazmy, jehož průměrný terminální poločas je přibližně 13 hodin. Další

farmakokinetické parametry pro KOGENATE Bayer pro bolusové injekce jsou průměrná doba

setrvání v těle [MRT (0-48)], která je přibližně 22 hodin, a clearance, která je asi 160 ml/hod.

Průměrná výchozí linka clearance pro 14 dospělých pacientů, kteří podstupují velký chirurgický

zákrok s kontinuální infúzí, je 188 ml/h, což odpovídá 3,0 ml/h/kg (rozmezí 1,6 – 4,6 ml/h/kg).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dokonce ani dávky několikrát převyšující doporučenou klinickou dávku (vztaženou na tělesnou

hmotnost) neprokázaly jakýkoli akutní nebo subakutní toxický účinek přípravku KOGENATE Bayer

na laboratorní zvířata (myš, potkan, králík a pes).

Specifické studie reprodukční toxicity, chronické toxicity a kancerogenity s opakovaným podáváním

oktokogu alfa nebyly provedeny kvůli imunitní reakci na heterologní proteiny u všech nelidských

druhů savců.

Nebyly provedeny žádné studie o mutagenním potenciálu KOGENATE Bayer, protože u

předcházejícího přípravku KOGENATE Bayer nemohl být zjištěn in vitro nebo in vivo žádný

mutagenní potenciál.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Prášek

Glycin

Chlorid sodný

Chlorid vápenatý

Histidin

Polysorbát 80

Sacharosa

Rozpouštědlo

Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

K rozpuštění a injikování mohou být použity pouze dodávané komponenty (injekční lahvička

s práškem se systémem Bio-Set, předplněná injekční stříkačka obsahující rozpouštědlo a venepunkční

set), protože může dojít k selhání léčby v důsledku adsorpce lidského rekombinantního koagulačního

faktoru VIII na vnitřní povrchy některého infúzního zařízení.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit

okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti

uživatele.

Při používání během studií in vitro však byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před

použitím ve vacích z PVC pro kontinuální infúzi po dobu 24 hodin při 30 °C.

Během in vitro studií byla po rekonstituci prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před

použitím po dobu 3 hodin.

Po zředění chraňte před chladem.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C).

Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku a předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším

obalu, aby byly chráněny před světlem.

V rámci své celkové doby použitelnosti v délce 30 měsíců může být přípravek uchováván ve vnějším

obalu při pokojové teplotě (do 25°C) po omezenou dobu 12 měsíců. V takovém případě skončí doba

použitelnosti na konci tohoto 12měsíčního období, nebo po uplynutí data použitelnosti uvedeného na

injekční lahvičce, podle toho, co nastane dříve. Nová doba použitelnosti musí být uvedena na

krabičce.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Jedno balení KOGENATE Bayer obsahuje:

jednu injekční lahvičku plus zařízení Bio-Set obsahující prášek (injekční lahvička typu 1 z čirého

skla o objemu 10 ml se zátkou z šedé halogenobutylové pryžové směsi bez obsahu latexu a

přepouštěcím adaptérem s ochranným víčkem [Bio-Set])

jednu předplněnou injekční stříkačku s 2,5 ml (por 250IU, 500 IU a 1000 IU) nebo 5 ml (pro 2000

IU a 3000 IU) rozpouštědla (lahvička cylindrického typu 1 z čirého skla se zátkou z šedé

brombutylové pryžové směsi bez obsahu latexu)

píst pro injekční stříkačku

jednu venepunkční sadu

dva tampony napuštěné alkoholem pro jedno použití

dva suché tampony

dvě náplasti

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobné pokyny pro přípravu a podání jsou obsaženy v příbalové informaci k přípravku

KOGENATE Bayer.

Rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý a bezbarvý roztok.

Prášek KOGENATE Bayer by měl být rekonstituován pouze s dodaným rozpouštědlem (2,5 ml (pro

250 IU, 500 IU a 1000 IU) nebo 5 ml (for 2000 IU a 3000 IU) vody na injekci) v předplněné injekční

stříkačce a integrovaným přepouštěcím adaptérem (Bio-Set). Pro infuzi musí být přípravek

připravován v aseptických podmínkách. Pokud je kterákoli součást balení otevřená nebo poškozená,

nepoužívejte ji.

Jemně otáčejte injekční lahvičkou, až se veškerý prášek rozpustí. Po rekomstituci je roztok čirý.

Parenterální léčivé přípravky je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat, zda se v nich nenalézají

částice nebo zda nezměnily barvu. Nepoužívejte KOGENATE Bayer, pokud jsou v roztoku viditelné

částečky látky nebo zákal.

Po rekomstituci je roztok natažen zpět do injekční stříkačky. Přípravek KOGENATE Bayer je nutno

rekonstituovat a podat s použitím pomůcek, které jsou dodány v jednotlivých balíčcích.

Rekonstituovaný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny

případné přítomné částice. Filtrace se provádí podle podrobných pokynů pro přípravu a/nebo podání,

které jsou obsaženy v příbalové informaci, která je dodávaná s přípravkem KOGENATE Bayer.

K podání je důležité použít venepunkční sadu dodanou spolu s přípravkem, protože její součástí je in-

line filtr.

V situacích, kdy nelze použít dodanou venepunkční sadu (např. při infuzi do periferního nebo

centrálního katetru), je třeba použít samostatný filtr, kompatibilní s přípravkem KOGENATE Bayer.

Tyto kompatibilní filtry mají polyakrylový kryt s adaptérem typu luer s integrovaným filtračním

prvkem, který obsahuje polyamidovou síťku s velikostí ok 5 - 20 mikrometrů.

Dodaná venepunkční sada nesmí být použita k odběru krve, protože obsahuje in-line filtr. Jestliže je

třeba před infuzí provést odběr krve, použijte aplikační sadu bez filtru a pak podejte infuzi přípravku

KOGENATE Bayer přes injekční filtr.

Máte-li jakékoli dotazy, které se týkají přípravku KOGENATE Bayer a kompatibilních samostatných

filtrů, obraťte se na společnost Bayer AG.

Pouze pro jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/00/143/004 - KOGENATE Bayer 250 IU

EU/1/00/143/005 - KOGENATE Bayer 500 IU

EU/1/00/143/006 - KOGENATE Bayer 1000 IU

EU/1/00/143/010 - KOGENATE Bayer 2000 IU

EU/1/00/143/012 - KOGENATE Bayer 3000 IU

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. srpna 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 6. srpna 2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

KOGENATE Bayer 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

KOGENATE Bayer 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

KOGENATE Bayer 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

KOGENATE Bayer 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

KOGENATE Bayer 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička nominálně obsahuje 250/500/1000/2000/3000 IU lidského koagulačního

faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Lidský koagulační faktor VIII je vyroben rekombinantní DNA technologií (rDNA) v ledvinových

buňkách křeččích mláďat obsahujících gen pro lidský faktor VIII.

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 250 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 100 IU

(250 IU / 2,5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 500 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 200 IU

(500 IU / 2,5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer1000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně 400 IU

(1000 IU / 2,5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 2000 IUobsahuje po rekonstituci přibližně 400 IU

(2000 IU / 5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Jeden ml přípravku KOGENATE Bayer 3000 obsahuje po rekonstituci přibližně 600 IU

(3000 IU / 5 ml) lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa).

Síla (IU) je určena jednostupňovou srážecí zkouškou proti standardnímu roztoku FDA Mega, který byl

kalibrován proti standardu WHO v mezinárodních jednotkách (IU).

Specifická účinnost přípravku KOGENATE Bayer je přibližně 4000 IU/mg bílkoviny.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok (adaptér na injekční lahvičku).

Prášek: suchý bílý až nažloutlý prášek nebo koláč.

Rozpouštědlo: voda na injekci, čirý, bezbarvý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u nemocných s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

Tento přípravek neobsahuje von Willebrandův faktor a není proto indikován pro von Willebrandovu

chorobu.

Tento přípravek je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí všech věkových kategorií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla probíhat pod dozorem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Dávkování

Počet jednotek podaného faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou

odvozeny od současné normy WHO pro přípravky s faktorem VIII. Plazmatická aktivita faktoru VIII

je vyjádřena buď jako procento (vztažené k normální lidské plazmě), nebo v mezinárodních

jednotkách (odvozených z mezinárodní normy pro faktor VIII v plazmě).

Aktivita jedné mezinárodní jednotky (IU) faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII obsaženému

v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba podle potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII vychází z empirické zkušenosti, že 1 mezinárodní jednotka

(IU) faktoru VIII na jeden kg tělesné hmoptnosti aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 % až 2,5 %

normální aktivity. Požadovaná dávka se určí pomocí následujícího vzorce:

Požadované jednotky IU = tělesná hmotnost (kg) × požadované zvýšení faktoru VIII

(% normální hladiny) × 0,5

Očekávané zvýšení faktoru VIII (% normální hladiny) =

2 × podané IU

tělesná hmotnost (kg)

Dávkování, frekvence a doba trvání substituční terapie musí být individuálně přizpůsobeny potřebám

pacienta (hmotnost, závažnost poruchy hemostatické funkce, místo a míra krvácení, přítomnost

inhibitorů a požadovaná hladina faktoru VIII v plazmě).

Následující tabulka obsahuje návod pro minimální hladiny faktoru VIII v krvi. V případě níže

uvedených výskytů krvácení by aktivita faktoru VIII neměla v příslušném období klesnout pod danou

hladinu (v % normální hladiny):

Tabulka 1: Návod pro dávkování během krvácivých epizod a chirurgické operace

Stupeň krvácení /

Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina

faktoru VIII

(%) (IU/dl)

Četnost podání dávky (hodiny)/

Délka terapie (dny)

Krvácení

Časné hemartrózy, krvácení do

svalu nebo krvácení dutiny

ústní

20 - 40

Opakujte po 12 až 24 hodinách.

Minimálně 1 den, dokud krvácení

projevující se bolestí není zastaveno

nebo dokud nebylo dosaženo

zahojení.

Intenzivnější hemartrózy,

krvácení do svalu nebo tvorba

hematomů

30 - 60

Infúzi opakujte po 12 až 24

hodinách po dobu 3 až 4 dnů nebo

déle, dokud nevymizí bolest a

porucha funkce.

Život ohrožující hemoragie

(např. nitrolebeční krvácení,

krvácení hrdla, těžké krvácení

do břišní dutiny)

60 - 100

Infúzi opakujte po 8 až 24 hodinách,

dokud není hrozba odvrácena.

Chirurgické operace

Menší

včetně extrakce zubů

30 - 60

Každých 24 hodinách, minimálně 1

den, dokud není dosaženo zahojení.

Větší

80 - 100

(před- a pooperační)

a) Bolusovou infúzí

Infúzi opakujte po 8 až 24 hodinách,

dokud není rána přiměřeně

zahojena, pak pokračujte v terapii

nejméně dalších 7 dnů, abyste

udrželi 30 % až 60 % (IU/dl)

aktivity faktoru VIII

b) Kontinuální infúze

Zvyšte aktivitu faktoru VIII před

operací pomocí počáteční bolusové

infúze a okamžitě pokračujte

s kontinuální infúzí (v IU/kg/h),

kterou upravte dle denní clearance

pacienta a požadovaných hladin

faktoru VIII, po dobu minimálně 7

dnů.

U jednotlivých pacientů by dávkování a četnost podání vždy měly být přizpůsobeny klinickému

účinku. Za určitých okolností je třeba použít vyšší dávku, nežli byla vypočtena, a to zejména v případě

první dávky.

V průběhu léčby se doporučuje určování hladiny faktoru VIII pomocí vhodné metody, aby bylo

možné upravit dávku, která má být podávána, a frekvenci opakování infúzí. Zejména v případě větších

chirurgických zákroků je přesné sledování substituční terapie koagulační analýzou (aktivita

plazmatického faktoru VIII) nezbytné. Jednotliví pacienti mohou reagovat na faktor VIII různě,

mohou vykazovat různé poločasy a obnovení.

Kontinuální infúze

Pro účely výpočtu počáteční rychlosti infúze je možné získat clearance vynesením křivky rozpadu

před operací a nebo je možné vycházet z průměrných hodnot populace (3,0 – 3,5 ml/h/kg) a následně

ji vhodně upravit.

Rychlost infúze (v IU/kg/h) = clearance (v ml/h/kg) × požadovaná hladina faktoru VIII (v IU/ml)

Pro kontinuální infúze byla prokázána klinická a in vitro stabilita pomocí ambulantních pump s nádrží

z PVC. KOGENATE Bayer obsahuje malé množství pomocné látky polysorbát 80, u které je známo,

že zvyšuje rychlost extrakce Di (2-ethylhexyl)ftalátu (DEHP) z materiálů PVC. Toto by mělo být

zváženo při podávání kontinuální infúze.

Profylaxe

Při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A jsou obvykle podávány dávky

20 až 40 IU KOGENATE Bayer na kg tělesné hmotnosti v intervalech 2 až 3 dnů. V některých

případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nutné kratší intervaly podávání léku nebo vyšší

dávky.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku KOGENATE Bayer byla stanovena u dětí všech věkových skupin.

Údaje byly pořízeny z klinických hodnocení, která probíhala u 61 dětí mladších 6 let a

neintervenčních studií u dětí všech věkových kategorií.

Pacienti s inhibitory

U pacientů by měl být sledován vznik inhibitorů faktoru VIII. Pokud není očekávaná hladina aktivity

plazmatického faktoru VIII dosažena nebo pokud krvácení není zastaveno příslušnou dávkou, měla by

být provedena zkouška za účelem určení přítomnosti inhibitoru faktoru VIII. Je-li inhibitor přítomen

v hladině nižší než 10 jednotek Bethesda (BU) na ml, může podání dalšího rekombinantního

koagulačního faktoru VIII zneutralizovat inhibitor a umožnit pokračování klinicky efektivní terapie

s KOGENATE Bayer. Avšak při přítomnosti inhibitoru je požadované dávkování proměnlivé a musí

být upravováno podle klinické odpovědi a výsledků sledování aktivity plazmatického faktoru VIII. U

pacientů s titry inhibitoru nad 10 BU nebo s vysokou odpovědí v anamnéze musí být zváženo použití

(aktivovaného) koncentrátu protrombinového komplexu (PCC) nebo přípravků rekombinantního

aktivovaného faktoru VII (rFVIIa). Tyto terapie by měly být vedeny lékaři se zkušenostmi v léčbě

pacientů s hemofilií.

Způsob podání

Intravenózní podání

KOGENATE Bayer by měl být aplikován intravenózně po dobu 2 až 5 minut. Rychlost aplikace by

měla být určována podle komfortu pacienta (maximální rychlost infuze: 2 ml/min).

Kontinuální infúze

KOGENATE Bayer může být použit při kontinuální infúzi. Výpočet rychlosti infúze by měl být

založen na clearance a požadované hladině FVIII.

Příklad: Pro pacienta s hmotností 75 kg s clearance 3 ml/h/kg bude počáteční rychlost infúze 3 IU/h/kg

pro dosažení 100 % hladiny FVIII. Pro výpočet ml/h vynásobte rychlost infúze v IU/h/kg tělesnou

hmotností v kg/koncentrace roztoku (IU/ml).

Tabulka 2: Příklad výpočtu rychlosti infúze pro kontinuální infúzi po iniciální bolusové injekci

Požadovaná hladina

plazmatického FVIII

Rychlost infúze

IU/h/kg

Rychlost infúze pro 75 kg pacienta

ml/h

Clearance

3 ml/h/kg

Koncentrace roztoku rFVIII

100 IU/ml

200 IU/ml

400 IU/ml

100 % (1 IU/ml)

2,25

1,125

0,56

60 % (0,6 IU/ml)

1,35

0,68

0,34

40 % (0,4 IU/ml)

0,45

0,225

V situacích, kdy dochází ke zvýšení clearance v průběhu velkých krvácení, nebo při extenzivním

poškození tkání během chirurgických zákroků, může být nutné zvýšit rychlost infúze.

Po iniciální 24 hodinové kontinuální infúzi by měla být clearance každý den přepočtena pomocí

rovnice rovnovážného stavu s naměřenou hladinou FVIII a rychlosti infúze pomocí následující

rovnice:

clearance = rychlost infúze/aktuální hladina FVIII.

Během kontinuální infúze se musí infúzní vaky měnit každých 24 hodin.

Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. a příbalovém

informaci.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Známé alergické reakce na myší nebo křeččí protein.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Při léčbě přípravkem KOGENATE Bayer může dojít ke vzniku hypersenzitivních reakcí alergického

typu. Přípravek obsahuje stopy myších a křeččích proteinů a lidské proteiny jiné než faktor VIII (viz

bod 5.1).

Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacientům má být doporučeno okamžité přerušení

používání tohoto léčivého přípravku a měli by kontaktovat svého lékaře.

Pacienti by měli být informováni, že časné příznaky hypersenzitivních reakcí zahrnují vyrážku,

nauzeu, generalizovanou kopřivku, svíravé pocity na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi.

V případě šoku musí být provedena standardní léčba šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců

s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě

faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy

s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění

i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně

mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí

anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů

(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat,

zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru,

které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko

nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě

sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních

testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není

krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit

jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii

a inhibitory faktoru VIII.

Kontinuální infúze

V klinické studii o používání kontinuálních infúzí při operacích byl použit heparin, jako prevence před

tromboflebitidou v místě infúze, stejně jako u dalších dlouhodobých intravenózních infúzí.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na injekční lahvičku, tzn.

v podstatě „neobsahuje sodík“.

Kardiovaskulární příhody

Hemofiličtí pacienti s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo s kardiovaskulárními chorobami

mohou mít to samé riziko rozvoje kardiovaskulárních příhod jako nehemofiličtí pacienti, jestliže byla

srážlivost krve normalizována léčbou faktorem VIII. Zvýšení hladiny FVIII po jeho podání, zejména u

pacientů s přítomnými kardiovaskulárními rizikovými faktory, může pacienta vystavit minimálně

stejnému riziku uzávěru cév nebo infarktu myokardu jako u nehemofilické populace. Proto by pacienti

měli být vyšetřeni a sledováni pro přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Komplikace související s katetrem

Jestliže je třeba použít centrální žilní vstup (central venous access devices, CVAD), musí se uvážit

riziko vzniku komplikací souvisejících s CVAD, včetně lokální infekce, bakteriemie a trombózy v

místě vstupu katetru.

Dokumentace

Důrazně se doporučuje, aby byl vždy, když je KOGENATE Bayer podán pacientovi, zaznamenán

název a číslo šarže přípravku v zájmu zachování spojení mezi pacientem a šarží přípravku.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření platí pro dospělé i děti.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravku KOGENATE Bayer s jinými léčivými přípravky.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

S přípravkem KOGENATE Bayer nebyly provedeny zvířecí reprodukční studie.

Těhotenství a kojení

Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen, nejsou k dispozici žádné zkušenosti s používáním

KOGENATE Bayer během těhotenství a kojení. Proto by měl být KOGENATE Bayer během

těhotenství a kojení používán pouze, je-li to jasně indikováno.

Fertilita

Údaje týkající se fertility nejsou k dispozici.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

KOGENATE Bayer nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodání v místě

infuze, zimnici, zarudnutí, generalizovanou vyrážku, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii,

nauzeu, neklid, tachykardii, svíravý pocit na hrudi, brnění, zvracení, sípání) byly pozorovány

v souvislosti s přípravky s rekombinantním faktorem VIII a mohou v některých případech vyústit až

v závažnou anafylaxi (včetně šoku). Běžně se mohou vyskytovat zejména nežádoucí účinky

projevující se na kůži, zatímco vývoj závažné anafylaxe (včetně šoku) je považován za vzácný.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni

faktorem VIII, včetně přípravku KOGENATE Bayer. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se

tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat

specializované hemofilické centrum.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka uvedená níže je uspořádána podle standardních tříd orgánových systémů a stanoveného

vyjádření frekvence výskytu (MedDRA).

Četnosti výskytu byly definovány podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až

<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000),

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků

Standardní

třída

orgánových

systémů dle

MedDRA

Frekvence

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi

vzácné/není

známo

Poruchy

krve a

lymfatického

systému

Inhibice

faktoru VIII

(PUP)*

Inhibice faktoru

VIII (PTP)*

Celkové

poruchy a

reakce v

místě

aplikace

Reakce v místě

infúze

Febrilní stav

(pyrexie)

související s

infúzí

Poruchy

imunitního

systému

Kožní reakce

způsobené

hypersenzitivit

ou (svědění,

kopřivka a

vyrážka)

Systémové

hypersenzitivn

í reakce

(včetně

anafylaktické

reakce,

nauzey,

abnormálního

krevního tlaku

a závratě)

Poruchy

nervového

systému

Dysgeusie

*Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou

hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti

Pediatrická populace

Očekává se, že výskyt, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u všech skupin

v populaci, s výjimkou té, u které se vytvoří inhibitor.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostatika: krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02

Mechanismus účinku

Faktor VIII/von Willebrandův faktor (vWF) se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a vWF) s různými

fyziologickými funkcemi. Při aplikaci pacientovi s hemofilií se faktor VIII váže na vWF v oběhu

pacienta. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX, urychlující konverzi

faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin

pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a může dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je pohlavně

vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru VIII:C, následkem

čehož dochází k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo

jako následek úrazu při nehodě nebo chirurgickém zákroku. Substituční léčbou se hladiny faktoru VIII

v plazmě zvýší, čímž je umožněna přechodná úprava nedostatku faktoru VIII a úprava sklonů ke

krvácení.

Farmakodynamické účinky

Určování aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) je konvenční zkušební metoda in

vitro pro biologickou aktivitu faktoru VIII. aPTT je delší u všech hemofiliků. Stupeň a trvání

normalizace aPTT pozorované po podání KOGENATE Bayer jsou podobné těm dosaženým

s faktorem VIII získaným z lidské plazmy.

Kontinuální infúze

V klinické studii u dospělých pacientů s hemofilií A, kteří podstupují velký chirurgický zákrok, bylo

prokázáno, že přípravek KOGENATE Bayer může být používán ke kontinuální infúzi při operacích

(před, během i po operaci). V této klinické studii byl použit heparin, jako prevence tromboflebitidy

v místě infúze, stejně jako u dalších dlouhodobých intravenózních infúzí.

Hypersenzitivita

V průběhu studií žádný pacient nevytvořil klinicky významné titry protilátek proti stopovým

množstvím myších a křeččích bílkovin přítomných v přípravku. Nicméně stále existuje možnost

alergické reakce na složky, např. stopová množství myší a křeččí bílkoviny v přípravku u

predisponovaných pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Navození imunotolerance (Immune Tolerance Induction, ITI)

U pacientů s hemofilií A, u kterých se vyvinuly inhibitory proti faktoru FVIII, byly shromážděny

údaje týkající se navození imunotolerance. U 40 pacientů byla provedena retrospektivní kontrola a

39 pacientů bylo zařazeno do prospektivní klinické studie iniciované zkoušejícím. Údaje prokázaly, že

použití přípravku KOGENATE Bayer vedlo k indukci imunitní tolerance. U pacientů, u kterých bylo

dosaženo imunitní tolerance, bylo možné s přípravkem KOGENATE Bayer opět krvácení předcházet

nebo krvácení kontrolovat a pacientů mohli pokračovat v profylaktické léčbě jako v léčbě udržovací.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Analýza všech uváděných in vivo uzdravených dříve léčených pacientů ukázala průměrné zvýšení o

2 % na IU/kg tělesné váhy pro KOGENATE Bayer. Tento výsledek je podobný hodnotám

zaznamenaným pro faktor VIII získaný z lidské plazmy.

Distribuce v organismu a eliminace z organismu

Po podání přípravku KOGENATE Bayer klesala nejvyšší aktivita faktoru VIII s dvoufázovým

exponenciálním poklesem s průměrným terminálním poločasem kolem 15 hodin. To je podobné jako

u faktoru VIII získaného z plazmy, jehož průměrný terminální poločas je přibližně 13 hodin. Další

farmakokinetické parametry pro KOGENATE Bayer pro bolusové injekce jsou průměrná doba

setrvání v těle [MRT (0-48)], která je přibližně 22 hodin, a clearance, která je asi 160 ml/hod.

Průměrná výchozí clearance pro 14 dospělých pacientů, kteří podstupují velký chirurgický zákrok

s kontinuální infúzí, je 188 ml/h, což odpovídá 3,0 ml/h/kg (rozmezí 1,6 – 4,6 ml/h/kg).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Dokonce ani dávky několikrát převyšující doporučenou klinickou dávku (vztaženou na tělesnou

hmotnost) neprokázaly jakýkoli akutní nebo subakutní toxický účinek přípravku KOGENATE Bayer

na laboratorní zvířata (myš, potkan, králík a pes).

Specifické studie reprodukční toxicity, chronické toxicity a kancerogenity s opakovaným podáváním

oktokogu alfa nebyly provedeny kvůli imunitní reakci na heterologní proteiny u všech nelidských

druhů savců.

Nebyly provedeny žádné studie o mutagenním potenciálu KOGENATE Bayer, protože u

předcházejícího přípravku KOGENATE Bayer nemohl být zjištěn in vitro nebo in vivo žádný

mutagenní potenciál.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Prášek

Glycin

Chlorid sodný

Chlorid vápenatý

Histidin

Polysorbát 80

Sacharosa

Rozpouštědlo

Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou

uvedeny v bodě 6.6.

K rozpuštění a injikování mohou být použity pouze dodávané komponenty (injekční lahvička

s práškem, předplněná injekční stříkačka obsahující rozpouštědlo, nástavec na injekční lahvičku a

venepunkční set), protože může dojít k selhání léčby v důsledku adsorpce lidského rekombinantního

koagulačního faktoru VIII na vnitřní povrchy některého infúzního zařízení.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit

okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti

uživatele.

Při používání během studií in vitro však byla prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před

použitím ve vacích z PVC pro kontinuální infúzi po dobu 24 hodin při 30 °C.

Během in vitro studií byla po rekonstituci prokázána chemická a fyzikální stabilita po otevření před

použitím po dobu 3 hodin.

Po zředění chraňte před chladem.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C).

Chraňte před mrazem. Injekční lahvičku a předplněnou injekční stříkačku uchovávejte ve vnějším

obalu, aby byly chráněny před světlem.

V rámci své celkové doby použitelnosti v délce 30 měsíců může být přípravek uchováván ve vnějším

obalu při pokojové teplotě (do 25°C) po omezenou dobu 12 měsíců. V takovém případě skončí doba

použitelnosti na konci tohoto 12měsíčního období, nebo po uplynutí data použitelnosti uvedeného na

injekční lahvičce, podle toho, co nastane dříve. Nová doba použitelnosti musí být uvedena na

krabičce.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Jedno balení KOGENATE Bayer obsahuje:

jednu injekční lahvičku s práškem (injekční lahvička typu 1 z čirého skla o objemu 10 ml se

zátkou z šedé halogenobutylové pryžové směsi bez obsahu latexu a s hliníkovým víčkem)

jednu předplněnou injekční stříkačku s 2,5 ml (pro 250 IU, 500 IU a 1000 IU) nebo 5 ml (pro

2000 IU a 30000 IU) rozpouštědla (lahvička cylindrického typu 1 z čirého skla se zátkou z šedé

brombutylové pryžové směsi bez obsahu latexu)

píst pro injekční stříkačku

nástavec na injekční lahvičku

jednu venepunkční sadu

dva tampony napuštěné alkoholem pro jedno použití

dva suché tampony

dvě náplasti

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobné pokyny pro přípravu a podání jsou obsaženy v příbalové informaci k přípravku

KOGENATE Bayer.

Rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý a bezbarvý roztok.

Prášek KOGENATE Bayer by měl být rekonstituován pouze s dodaným rozpouštědlem (2,5 ml (pro

250 IU, 500 IU a 1000 IU) nebo 5 ml (pro 2000 IU a 30000 IU) vody na injekci) v předplněné

injekční stříkačce a nástavci na injekční lahvičku. Pro infuzi musí být přípravek připravován v

aseptických podmínkách. Pokud je kterákoli součást balení otevřená nebo poškozená, nepoužívejte ji.

Jemně otáčejte injekční lahvičkou, až se veškerý prášek rozpustí. Po rekomstituci je roztok čirý.

Parenterální léčivé přípravky je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat, zda se v nich nenalézají

částice nebo zda nezměnily barvu. Nepoužívejte KOGENATE Bayer, pokud jsou v roztoku viditelné

částečky látky nebo zákal.

Po rekomstituci je roztok natažen zpět do injekční stříkačky. Přípravek KOGENATE Bayer je nutno

rekonstituovat a podat s použitím pomůcek, které jsou dodány v jednotlivých balíčcích.

Rekonstituovaný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny

případné přítomné částice. Filtrace se provádí pomocí nástavce na injekční lahvičku.

Pouze pro jedno použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/00/143/007 - KOGENATE Bayer 250 IU

EU/1/00/143/008 - KOGENATE Bayer 500 IU

EU/1/00/143/009 - KOGENATE Bayer 1000 IU

EU/1/00/143/011 - KOGENATE Bayer 2000 IU

EU/1/00/143/013 - KOGENATE Bayer 3000 IU

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. srpna 2000

Datum posledního prodloužení registrace: 6. srpna 2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky na adrese .

Přečtěte si celý dokument

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/654024/2017

EMEA/H/C/000275

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Kogenate Bayer

octocogum alfa

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Kogenate Bayer. Objasňuje, jakým způsobem agentura vyhodnotila tento

přípravek, aby mohla doporučit vydání rozhodnutí o registraci přípravku v EU a podmínky jeho

používání. Účelem tohoto dokumentu není poskytnout praktické rady o tom, jak přípravek Kogenate

Bayer používat.

Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Kogenate Bayer, pacienti by si měli přečíst

příbalovou informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.

Co je Kogenate Bayer a k čemu se používá?

Kogenate Bayer je léčivý přípravek, který se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů všech

věkových kategorií trpících hemofilií A (dědičnou poruchou krvácivosti způsobenou nedostatkem

faktoru VIII). Přípravek Kogenate Bayer obsahuje léčivou látku oktokog alfa (lidský koagulační

faktor VIII).

Jak se přípravek Kogenate Bayer používá?

Výdej přípravku Kogenate Bayer je vázán na lékařský předpis, přičemž léčba by měla být zahájena

lékařem, který má zkušenosti s léčbou hemofilie.

Přípravek Kogenate Bayer je k dispozici ve formě prášku a rozpouštědla, jejichž smícháním vytvoří

injekční roztok nebo infuze (kapání) do žíly. Dávka i doba trvání léčby závisí na tom, zda se přípravek

používá k léčbě, nebo k prevenci krvácení, nebo v průběhu chirurgického zákroku, jakož i na hladině

faktoru VIII, závažnosti hemofilie, rozsahu a místě krvácení a na stavu a tělesné hmotnosti pacienta.

Pokud se má přípravek Kogenate Bayer podávat průběžně formou infuze do žíly, může být zapotřebí

dávku upravit. Přípravek Kogenate Bayer je určen ke krátkodobému nebo dlouhodobému použití.

Kogenate Bayer

EMA/654024/2017

Page 2/3

Pacienti nebo jejich ošetřující osoby mohou po patřičném zaškolení podávat přípravek Kogenate Bayer

doma sami. Podrobné informace jsou uvedeny v příbalové informaci.

Jak přípravek Kogenate Bayer působí?

Léčivá látka v přípravku Kogenate Bayer, oktokog alfa (lidský koagulační faktor VIII), je látka, která

napomáhá srážení krve. Pacienti s hemofilií A trpí nedostatkem faktoru VIII, což u nich vyvolává

problémy se srážlivostí krve, například krvácení do kloubů, svalů a vnitřních orgánů. Přípravek

Kogenate Bayer se používá k vyvažování nedostatku faktoru VIII tím, že nahrazuje chybějící faktor

VIII, čímž umožňuje dočasnou kontrolu poruchy krvácivosti.

Oktokog alfa se vyrábí metodou označovanou jako „technologie rekombinantní DNA“: je vytvářen

buňkami, do kterých byl vložen gen (DNA), díky němuž jsou schopny jej produkovat.

Jaké přínosy přípravku Kogenate Bayer byly prokázány v průběhu studií?

Přípravek Kogenate Bayer je podobný jinému léčivému přípravku schválenému v EU pod názvem

Kogenate, připravuje se však odlišným způsobem, aby neobsahoval žádné lidské bílkoviny. Z tohoto

důvodu byl přípravek Kogenate Bayer srovnáván s přípravkem Kogenate s cílem prokázat, že tyto dva

léčivé přípravky jsou rovnocenné.

Přípravek Kogenate Bayer podávaný formou injekce do žíly byl zkoumán na 66 pacientech, kteří již byli

dříve léčeni rekombinantním lidským koagulačním faktorem VIII, a na 61 dětských pacientech bez této

předchozí léčby. Hlavním měřítkem účinnosti v těchto studiích byl počet léčebných zásahů nutných k

zastavení každého nového krvácení. U dříve léčených pacientů bylo celkově 95 % případů krvácení

zvládnuto pomocí jedné nebo dvou injekcí přípravku Kogenate Bayer do žíly. U dříve neléčených

pacientů bylo pomocí jedné nebo dvou injekcí přípravku do žíly zvládnuto přibližně 90 % krvácivých

příhod.

Přípravek Kogenate Bayer ve formě průběžné infuze byl rovněž zkoumán na 15 pacientech s hemofilií A

podstupujících rozsáhlejší chirurgický zákrok. Hlavním měřítkem účinnosti bylo to, jak lékař vyhodnotil

rychlost zastavení krvácení. Zastavení krvácení bylo u všech 15 zkoumaných pacientů vyhodnoceno

jako „vynikající“.

U některých pacientů se mohou vytvořit inhibitory faktoru VIII, což jsou protilátky (bílkoviny), které

imunitní systém produkuje proti faktoru VIII a které mohou způsobit, že léčivý přípravek přestane

účinkovat. To následně vede ke ztrátě kontroly nad krvácením. Dále bylo zkoumáno podávání vysoké

dávky přípravku Kogenate Bayer s cílem zjistit, zda je účinný v rámci odstraňování protilátek proti

faktoru VIII z krve (proces známý jako indukce imunitní tolerance), aby byla zachována účinnost léčby

faktorem VIII. Předložené údaje týkající se indukce imunitní tolerance u pacientů s inhibitory sice

prokázaly, že pro některé pacienty jsou vysoké dávky přínosné a inhibitory lze odstranit, avšak tyto

údaje nebyly považovány za dostatečné ke schválení přípravku pro toto použití.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Kogenate Bayer?

V souvislosti s léčivými přípravky obsahujícími faktor VIII byly hlášeny reakce z přecitlivělosti

(alergické reakce), které mohou být v některých případech závažné. Často (u 1 až 10 pacientů ze 100)

se mohou vyskytovat reakce z přecitlivělosti (alergické reakce) na pokožce (svědění, kopřivka a

vyrážka), závažné alergické reakce jsou však vzácné (objevují se u 1 až 10 pacientů z 10 000).

U léčivých přípravků obsahujících faktor VIII rovněž existuje riziko, že se u některých pacientů vytvoří

inhibitory (protilátky) proti faktoru VIII, které způsobí, že přípravek přestane účinkovat, což vede ke

Kogenate Bayer

EMA/654024/2017

Page 3/3

ztrátě kontroly nad krvácením. V takových případech je třeba vyhledat pracoviště specializované na

léčbu hemofilie.

Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s přípravkem Kogenate Bayer je uveden v

příbalové informaci. Přípravek Kogenate Bayer nesmějí užívat osoby s přecitlivělostí (alergií) na lidský

koagulační faktor VIII, myší nebo křeččí bílkoviny nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku.

Na základě čeho byl přípravek Kogenate Bayer schválen?

Agentura rozhodla, že přínosy přípravku Kogenate Bayer převyšují jeho rizika, a proto doporučila, aby

mu bylo uděleno rozhodnutí o registraci. Agentura dospěla k závěru, že přípravek Kogenate Bayer

prokázal účinnost při léčbě a prevenci krvácení u pacientů s hemofilií A a vykazuje přijatelný

bezpečnostní profil.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Kogenate Bayer?

Do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace byla zahrnuta doporučení a opatření pro bezpečné

a účinné používání přípravku Kogenate Bayer, která by měla být dodržována zdravotnickými

pracovníky i pacienty.

Další informace o přípravku Kogenate Bayer

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Kogenate Bayer platné v celé Evropské unii

dne 4. srpna 2000.

Plné znění zprávy EPAR pro přípravek Kogenate Bayer je k dispozici na internetových stránkách

agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment

reports. Další informace o léčbě přípravkem Kogenate Bayer naleznete v příbalové informaci (rovněž

součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.

Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 10-2017.

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace