IRINOTECAN CSC PHARMACEUTICALS 20 MG/ML, INF CNC SOL 1X15ML/300MG III

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
IRINOTEKAN-HYDROCHLORID (IRINOTECANI HYDROCHLORIDUM)
Dostupné s:
CSC Pharmaceuticals Handels GmbH, Bisamberg
ATC kód:
L01XX19
Dávkování:
20MG/ML
Léková forma:
Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku
Podání:
Infuze
Jednotky v balení:
1X15ML III, Injekční lahvička
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 692/12-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Přečtěte si celý dokument

1

Příloha č. 1 krozhodnutío registracisp.zn. sukls32646/2011

Příbalová informace:informaceprouživatele

Irinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/ml

koncentrátpro infuzní roztok

irinotecanihydrochloridumtrihydricum

Přečtětesipozorněceloupříbalovouinformacidříve,nežzačnetetentopřípravekpoužívat,

protože obsahujepro Vás důležité údaje.

- Ponechte sipříbalovou informacipro případ, že sijibudete potřebovatpřečístznovu.

- Máte-lijakékolidalšíotázky, zeptejte se svéholékaře,lékárníkanebo zdravotnísestry.

- TentopřípravekbylpředepsánvýhradněVám.Nedávejtejejžádnédalšíosobě. Mohlbyjíublížit,

a to itehdy, má-listejné známkyonemocněníjako Vy.

- PokudseuVásvyskytnekterýkoliznežádoucíchúčinků,sděltetosvémulékaři,lékárníkovinebo

zdravotnísestře. Stejně postupujte vpřípadějakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

vtéto příbalové informaci.

Co naleznete v tétopříbalovéinformaci

1. Co je přípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mla kčemu sepoužívá

2. Čemumusítevěnovatpozornost,nežzačnetepřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20

mg/mlpoužívat

3. JaksepřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlpoužívá

4. Možné nežádoucíúčinky

5. JakpřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mluchovávat

6. Obsah balenía dalšíinformace

1. Co je přípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mla kčemu se používá

PřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlpatřídoskupinylékůzvanýchcytostatika(léky

užívanépřiprotinádorové léčbě).

Přípraveksepoužívákléčběkarcinomu(rakoviny)tlustéhostřevaakonečníkuudospělých,buďv

kombinacis jinýmiléky, nebosamostatně.

VášlékařVámmůže předepsatpřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlspolečně s:

5-fluorouracilem/kyselinoufolinovou(5-FU/FA)abevacizumabemkléčběrakovinytlustého

střevanebo konečníku,

cetuximabemkléčběrakovinytlustéhostřeva sreceptoryepidermálního růstového faktoru,

kapecitabinemsnebo bezbevacizumabu kléčběrakovinytlustého střevanebo konečníku.

2. Čemumusítevěnovatpozornost,nežzačnetepřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals

20 mg/mlpoužívat

Nepoužívejtepřípravek Irinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/ml:

- jestližejstealergický(á)natrihydrátirinotekan-hydrochloridunebonakteroukolidalšísložku

tohoto přípravku (uvedenou vbodě 6).

- jestližemátejakékolijinéonemocněnístřevneboseuVásněkdydřívevyskytlaneprůchodnost

střev.

- jestliže kojíte.

- jestliže mátezvýšenéhladinybilirubinu vkrvi(vícenežtrojnásobekhorníhranicenormy).

- jestliže máte těžké poškozeníkostnídřeně.

- jestliže je Vášcelkovýzdravotnístavšpatný(hodnoceno pomocímezinárodního standardu).

- jestliže užíváterostlinnýpřípraveks obsahemtřezalkytečkované(Hypericumperforatum).

Informaceodalšíchkontraindikacíchcetuximabu,bevacizumabunebokapecitabinunajdetev

příbalové informacitěchtoléčiv.

Tento léčivýpřípravekje určen pouzeprodospělé.

Pokud bylpřípravekpředepsándítěti, konzultujtetosesvýmlékařem.

Zvláštníopatrnostije třebatakéu starších pacientů.

Potíže se srdcem

Máte-lisrdečníselháníneboexistuje-liuVászvýšenérizikojehorozvoje,nebopokudjstev

minulostipodstoupil(a)chemoterapii,poraďtesesesvýmlékařem,protožepřípravekIrinotecanCSC

Pharmaceuticals20mg/mlmůžesrdečníselhánívyvolat.FunkceVašehosrdcebudevyhodnocena

předaběhemléčbypřípravkemIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlabudouprovedena

opatřeníkminimalizacivšechovlivnitelnýchrizikovýchfaktorů(napříkladkouření,vysokýkrevní

tlak-hypertenze, vysoká hladina tuků vkrvi-hyperlipidemie).

Očkování

Informujtesvéholékaře,pokudjstebyl(a)vposlednídoběočkován(a)nebojeuVásočkování

naplánováno.

Těhotenstvía kojení

Ženyimužimusípoužívatantikoncepčníprostředky.

Upozorněnía opatření

PředpoužitímpřípravkuIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlseporaďtesesvýmlékařem,

lékárníkemnebo zdravotnísestrou.

Běhemprvních24 hodin popodáníirinotekanu:

BěheminfuzeirinotekanuneboihnedpojejímpodáníseuVásmohouvyskytnoutpříznakyzahrnující

pocení,křečevbřiše,slzení,poruchyvidění,nadměrnátvorbaslinaprůjem.Společnějsoutyto

příznakyznámévlékařskéterminologiijakoakutnícholinergnísyndromalzejerychlezvládnout

vhodnou léčbou(atropinem).

PokudseuVásněkterýztěchtopříznakůvyskytne,ihnedotominformujtesvéholékaře,kterýVám

poskytnenezbytnouléčbu.

OdnásledujícíhodnepopodánípřípravkuIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mldopodání

dalšídávky:

VprůběhutohotoobdobíseuVásmohouvyskytnoutrůznépříznaky,kterémohoubýtzávažnéa

mohouvyžadovatokamžitou léčbu a pečlivé sledování.

- Průjem

PokudseuVásprůjemobjevízavícenež24hodinpopodánípřípravkuIrinotecanCSC

Pharmaceuticals20mg/ml(“pozdníprůjem”),můžebýtzávažný.Častoseobjevíasi5dnípo

podání.Tento průjemjetřebaléčitihned astavbedlivě sledovat. Ihned po prvníprůjmovitéstolici

proveďte následující:

1. Užijteprotiprůjmovéléky,kteréVámlékařdal,přesněpodlejehopokynů.Tutoléčbu

nesmítebezporadyslékařemměnit.Ihnedzačnětepítvelkémnožstvívodya

zavodňovacích(rehydratačních)tekutin(tj.vodu,sodovouvodu,šumivénápoje,polévku

nebo perorálnírehydratačníléčbu).

2. Okamžitěinformujtesvéholékaře,kterýdohlížínaléčbu,ainformujtehooprůjmu.

Pokudlékařenemůžetezastihnout,obraťtesenaoddělenínemocnice,kterédohlížína

léčbupřípravkemIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/ml.Jevelmidůležité,abyo

průjmu věděli.

Hospitalizace je pro zvládnutíprůjmu doporučena vnásledujících případech:

-máte průjema současněhorečku (nad 38 °C),

-mátezávažnýprůjem(azvracení)snadměrnouztrátouvody,kterávyžadujenitrožilníhydrataci

(zavodnění),

-průjemtrvá ipo 48 hodináchod zahájeníprotiprůjmové léčby.

Upozornění!Neužívejtejinélékyprotiprůjmu,nežtykteréVámdalVášlékař,ajinétekutiny

nežjakéjsoupopsányvýše.Dodržujtepokynylékaře.Protiprůjmováléčbasenemápoužívat

preventivně,anikdyžseu Váspozdníprůjemjižvyskytlvpředchozích cyklech.

- Horečka

Pokudmátehorečkunad38°C,obraťteseneprodleněnasvéholékařenebooddělenínemocnice,

abymohla býtzahájenanezbytná léčba.

- Potížes dýcháním

Pokud máte jakékolivpotíže sdýcháním, ihned se obraťte nasvého lékaře.

- Porucha funkcejater

PředzahájenímléčbypřípravkemIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlapředkaždým

dalšímléčebnýmcyklemzkontroluje lékařfunkciVašich jater(krevnímtestem).

- Změnysloženíkrve

VzhledemkrizikuzměnsloženíkrvebudeVášlékařkontrolovatVašikrevvtýdenních

intervalech.

Dalšíléčivé přípravky apřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/ml

Informujtesvéholékařenebolékárníkaovšechlécích,kteréužíváte,kteréjstevnedávnédobě

užíval(a)nebo které možná budeteužívat.

PřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlVámbudepodánlékařemkvalifikovanýmpro

podáváníprotinádorovýchpřípravků.ZdravotnickýpersonálVámvysvětlí,nacosimátedávatpozor

běhemléčbya po léčbě. Tato příbalová informace Vámpomůže sito zapamatovat.

PokudjeVámpřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlpodávánvkombinaci

scetuximabem,ujistěte se, žejstesitaképřečetl(a)příbalovou informacípřípravku scetuximabem.

Některéléčivé přípravkysemohouvzájemně ovlivňovatspřípravkemIrinotecanCSCPharmaceuticals

20mg/ml.Vtěchtopřípadechmůžebýtnezbytnézměnitdávkunebopřerušitléčbuněkterými

přípravky.

Jevelicedůležité,abysteinformoval(a)svéholékaře,pokudužívátenebojstevnedávnédobě

užíval(a)některé znásledujících léčiv:

- Suxamethoniumajinéneuromuskulárníblokátory(užívanéběhemchirurgickýchzásahů).

Současné použitísirinotekanemmůže zvýšitnebosnížitúčinektěchto léčiv.

- Ketokonazol(kléčbě houbových infekcí)-tento lékmůže ovlivnitúčinekirinotekanu.

- Karbamazepin,fenobarbitalnebofenytoin(kléčběepilepsieakřečí)-tytolékymohouovlivnit

účinekirinotekanu.

- Rifampicin(kléčbě určitých infekcí),neboťtento lékmůže ovlivnitúčinekirinotekanu.

- třezalkatečkovaná(Hypericumperforatum),neboťtentorostlinnýlékmůžeovlivnitúčinek

irinotekanu.

Těhotenstvíakojení

Pokudjstetěhotnánebokojíte,domnívátese,žemůžetebýttěhotná,neboplánujeteotěhotnět,

poraďte se se svýmlékařemnebolékárníkemdříve, nežzačnete tento přípravekužívat.

PřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlnesmíbýtpoužíván vprůběhu těhotenství.

Ženyve fertilním(plodném)věkubysemělyvyvarovatotěhotnění.

Používejteprostředkykochraněprotipočetí(antikoncepčníprostředky)běhemléčbyaminimálně3

měsícepojejímukončení.Pokudběhemtohotoobdobíotěhotníte,musíteotomihnedinformovat

svého lékaře.

Kojeníje nutné běhemléčbypřípravkemIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlpřerušit.

Řízenídopravních prostředků a obsluha strojů

PřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlmůžezpůsobitzávratěnebovyvolatporuchy

vidění.PokudseuVástytopříznakyvyskytnou,neřiďtedopravníprostředkyanineobsluhujte

nebezpečnéstroje.

PřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlobsahujesodík a sorbitol.

Sodík

Lahvičkao objemu2 ml:

Tento léčivýpřípravekobsahuje méněnež1 mmolsodíku (23 mg)/ml,tj.vpodstatěje „bezsodíku“.

Lahvičkao objemu5 ml:

Tentoléčivýpřípravekobsahuje1,19mmol(27,37mg)sodíkuvjednédávce. Nutnovzítv

úvahu u pacientů na dietě snízkýmobsahemsodíku.

Lahvičkao objemu15 ml:

Tentoléčivýpřípravekobsahuje3,56mmol(81,88mg)sodíkuvjednédávce. Nutnovzítv

úvahu u pacientů na dietě snízkýmobsahemsodíku.

Lahvičkao objemu25 ml:

Tentoléčivýpřípravekobsahuje5,94mmol(136,62mg)sodíkuvjednédávce. Nutnovzítv

úvahu u pacientů na dietě snízkýmobsahemsodíku.

Sorbitol

PokudVámVášlékařřekl,ženesnášíteněkterécukry,poraďtesesesvýmlékařem,než

začnete tento léčivýpřípravek užívat.

3. Jak se přípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlpoužívá

VášlékVámbude obvykle podán lékařemnebo zdravotnísestrou.

PřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlVámbudepodávánveforměinfuzedožílypo

dobu30až90minut.Množstvíinfuze,kteréVámbudepodáno,závisínaVašemvěku,velikostia

celkovémzdravotnímstavu.Takébudezávisetnajakékolivjinéléčbě,kteráVámmohlabýtpodána

proléčburakoviny.Závisírovněžnadalšíchlécích,kterépřiléčběrakovinymůžetedostat.Lékař

vypočítá povrchVašeho těla vmetrech čtverečních (m 2 ).

- Pokudjstebyl(a)dříveléčen(a)5-fluorouracilem,budetezanormálníchokolnostíléčen(a)pouze

přípravkemIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlvpočátečnídávce350mg/m 2 každé3

týdny.

- Pokudjstedosudnepodstoupil(a)chemoterapii,budeVámzanormálníchokolnostípodáván

přípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlvdávce180mg/m 2 každé2týdny.Tobude

následovánokyselinoufolinovoua 5-fluorouracilem.

PokudVámbudepodávánpřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlvkombinaci

scetuximabem, irinotekannesmíbýtpodándříve než1 hodinupo skončeníinfuze cetuximabu.

TatodávkovánímůžeVášlékařupravitvzávislostinaVašemstavuavýskytunežádoucíchúčinků,

které se u Vásmohou vyskytnout.

Jestližejstepoužil(a)vícepřípravkuIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/ml,nežjste měl(a)

Vzhledemktomu,žeVámléčivýpřípravekobvyklepodálékařnebozdravotnísestra,je

nepravděpodobné,žebystedostal(a)nesprávnoudávku.Pokudmátejakékolivpochybnostio

množstvíléčiva, kteréVámje podáváno, poraďte sese svýmlékařemnebozdravotnísestrou.

Jestliže jste zapomněl(a)použítpřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals 20 mg/ml

Jenepravděpodobné,žebystedávkuléčivavynechal(a),protožeVášlékařnebozdravotnísestra

budoumonitorovatpodáníkaždédávky.Pokudsealedomníváte,žejstevynechal(a)dávkupřípravku,

poraďte se se svýmlékařemnebozdravotnísestrou.

Jestliže jste přestal(a)používatpřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/ml

Vášlékařrozhodne o délceléčbypřípravkemIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/ml.

Máte-lijakékolidalšíotázkytýkajícíseužívánítohotopřípravku,zeptejtesesvéholékaře,lékárníka

nebo zdravotnísestry.

4. Možné nežádoucíúčinky

Podobnějakovšechnylékymůžemítitentopřípraveknežádoucíúčinky,kterésealenemusí

vyskytnoutu každého.

Následujícínežádoucíúčinkybylyhlášenyspravděpodobnoučetností,jakjeuvedeno.Vkaždé

skupiněčetnostíjsou nežádoucíúčinkyseřazenypodle klesajícízávažnosti.

Velmičasté(postihujívícenež1 pacienta z10):

- pozdníprůjem,

- poruchykrvevčetněneobvyklenízkéhopočtuneutrofilníchgranulocytů,cožjetypbílýchkrvinek

(neutropenie),sníženímnožstvíhemoglobinuvkrvi(anémie)asníženýpočetkrevníchdestiček

(trombocytopenie),

- horečka bezpřítomnostiinfekce,

- vypadávánívlasů (reverzibilní, po ukončeníléčbyserůstvlasů obnoví),

- zvýšeníhladin jaterních enzymů, jako jsou transaminázya alkalická fosfatáza nebo bilirubin.

Časté (postihujíméněnež1 pacienta zdeseti, ale vícenež1 pacienta ze100):

- horečka spojenásezávažnýmsníženímpočtu určitých bílých krvinek(febrilníneutropenie),

- nevolnosta zvracení,

- akutnícholinergnísyndrom:hlavnípříznakyjsoučasnýprůjemarůznédalšípříznakyjakokřeče

vbřiše,slzeníočí,poruchyvidění,nízkýkrevnítlak,pocení,zimnice,závratě,pocitnemocia

nadměrnéslinění,zarudlé,bolavé,svědícíneboslzícíoči(zánětspojivek),rýma(rinitida),

zrudnutívdůsledkurozšířeníkrevníchcév(vazodilatace),kterésemůžeobjevitvprůběhu

podáváníinfuzeneboběhem24hodinpopodáníinfuzepřípravkuIrinotecanCSC

Pharmaceuticals 20 mg/ml,

- případydehydratace (spojenésprůjmya/nebo zvracením),

- zácpavsouvislostisirinotekan-hydrochloridema/nebo loperamidem,

- infekce,

- pocitslabosti,

- přechodné amírné ažstřednízvýšeníhladin kreatininu vkrvi.

Méněčasté (postihujíméněnež1 pacienta ze100, ale vícenež1 pacienta z1000)

- zánětvmístě injekce,

- alergickéreakce–vyrážkanakůžizahrnujícízarudlousvědícíkůži,kopřivku,zánětspojivek,

rýmu,

- mírné kožníreakce,

- intersticiálníplicníonemocněníprojevujícísejakodušnost,suchýkašelainspiračníchrůpky,

- zánětstřev,kterýzpůsobujebolestbřichaa/neboprůjem(stavznámýjakopseudomembranózní

kolitida),

- selháníledvin,nízkýkrevnítlaknebosrdečníaoběhovéselhánívdůsledkudehydratacespojenés

průjmema/nebo se zvracením,nebou pacientů, u kterých se vyskytla sepse,

- částečnánebo úplnástřevníneprůchodnost(střevníobstrukce, ileus), krváceníztrávicíhotraktu.

Vzácné(postihujíméněnež1 pacienta z1000, ale vícenež1 pacienta z10000)

- těžkéalergickéreakcezahrnujícíotokrukou,nohou,kotníků,obličeje,rtů,ústnebohrdla,což

může vést k potížím při polykání nebo extrémním potížím s dýcháním

(anafylaktické/anafylaktoidníreakce),

- vysokýkrevnítlakběhempodáváníinfuzenebopo podáníinfuze,

- záněttlustéhostřevazpůsobujícíbolestibřicha(kolitidavčetnězánětuslepéhostřeva,ischemické

a ulcerózníkolitidy),

- ztráta chutikjídlu, bolestibřicha, zánětsliznic,

- zánětslinivkybřišnís příznakynebo beznich,

- sníženéhladinydraslíku a sodíku,

- svalové stahynebo křeče apocitnecitlivosti(parestézie),

- perforace střeva.

Velmivzácné(postihujíméněnež1 pacienta z 10000)

- přechodné poruchyřeči,

- zvýšeníhladin některých trávicích enzymů, které štěpícukry(amyláza)a tuky(lipáza),

- bylhlášen jeden případ nízkéhopočtu krevních destiček)sprotilátkamiprotidestičkám.

VášlékařsVámiprodiskutuje nežádoucíúčinkya vysvětlíVámrizika apřínosyVašíléčby.

Některé znežádoucích účinků musíbýtléčenyihned. Jsou to:

- průjem,

- sníženípočtuneutrofilníchgranulocytů,cožjetypbílýchkrvinek,kterýmádůležitouúlohuvboji

protiinfekcím,

- horečka,

- nevolnosta zvracení,

- dýchacípotíže.

Prosím,přečtětesipečlivěinstrukcepopsanévbodě2„Čemumusítevěnovatpozornost,nežzačnete

přípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlužívat“apostupujtepodlenich,pokudseuVás

vyskytneněkterýznežádoucích účinků uvedených výše.

PokudjeVámpodávánpřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlvkombinacis

cetuximabem,mohouněkterénežádoucíúčinky,kteréseuVásmohouobjevit,souvisetstouto

kombinací.Takovénežádoucíúčinkymohouzahrnovatvyrážkupodobnouakné.Protoseprosím

ujistěte, že jste sipřečetl(a)také příbalovou informacipro léčivépřípravkyobsahujícícetuximab.

PokudseuVásvyskytnekterýkoliznežádoucích účinků, sdělte to svémulékařinebozdravotnísestře.

Stejněpostupujtevpřípadějakýchkolinežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalové

informaci.

5. JakpřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mluchovávat

Uchovávejtepřiteplotědo25ºC.Uchovávejtevpůvodnímobalu,abybylpřípravekchráněnpřed

světlem.

Zmikrobiologickéhohlediskamábýtpřípravekpoužitihnedponaředění.Není-lipoužitokamžitě,

podmínkyadobauchovávánípředpoužitímjsouvodpovědnostiuživateleazanormálníchokolností

bytato dobanemělapřekročit24 hodin přiteplotě 2°Caž8°C.

Fyzikálníachemickástabilitapřípravkuponaředěnídoporučenýminfuznímroztokembylaprokázána

po dobu 12 hodin přiteplotě25ºC±2ºCana24hodin přiteplotě5ºC±3ºC.

Nepoužívejte tento přípravek, pokudroztokneníčirýnebo vpřípaděpřítomnostividitelných částic.

Uchovávejte tento přípravekmimo dohled adosah dětí.

NepoužívejtetentopřípravekpouplynutídobypoužitelnostiuvedenénakrabičcezaPoužitelnédo.

Doba použitelnostisevztahuje kposlednímu dniuvedeného měsíce.

6. Obsah balení a dalšíinformace

Co přípravek Irinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlobsahuje

PřípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mljekoncentrátproinfuzníroztok.

- Léčivou látkou jeirinotecanihydrochloridumtrihydricum.

Lahvičkao objemu2 mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum40 mg.

Lahvičkao objemu5 mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum100 mg.

Lahvičkao objemu15mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum300 mg.

Lahvičkao objemu25 mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum500 mg.

- Pomocnýmilátkamijsousorbitol,kyselinamléčná,hydroxidsodný,kyselinachlorovodíková,

voda nainjekci.

Jak přípravekIrinotecan CSCPharmaceuticals 20 mg/mlvypadá a co obsahujetoto balení

PřípravekIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/ml,koncentrátproinfuzníroztokjebezbarvý

roztok, bezviditelných částic, vhnědýchskleněných lahvičkách.

Přípravekjedostupnývlahvičkáchobsahujících40mg/2ml,100mg/5ml,300mg/15mlnebo500

mg/25 ml.

Lahvičkyjsou určenypro jednorázové použití.

Na trhu nemusíbýtkdispozicivšechnyvelikostibalení.

Držitelrozhodnutío registracia výrobce

Držitelrozhodnutíoregistraci

CSCPharmaceuticals Handels GmbH

Gewerbestrasse18–20

2102 Bisamberg, Rakousko

Výrobce

GP-PHARMS.A.

Pol. Ind. ElsVinyets-ElsFogars Sector2 Carretera ComarcalC-244, Km. 22

08777 SantQuintide Mediona

Španělsko

Tato příbalová informacebylanaposledyrevidována

12.12.2012

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následujícíinformacejsou určenypouze pro zdravotnické pracovníky:

JakoujinýchcytostatikjetřebapřipřípravěizacházeníspřípravkemIrinotecanCSC

Pharmaceuticals 20 mg/mlzvýšené opatrnosti. Jenutnépoužívatbrýle, masku a rukavice.

PokuddojdekekontaktukůžesroztokemneboinfuznímroztokempřípravkuIrinotecanCSC

Pharmaceuticals20mg/ml,ihnedjidůkladněomyjtemýdlemavodou.Dojde-likekontakturoztoku

neboinfuzníhoroztokupřípravkuIrinotecanCSCPharmaceuticals20mg/mlsesliznicemi,ihnedje

omyjtevodou.

Příprava intravenózníinfuze

JakoujinýchinjekčníchpřípravkůjenutnoinjekčníroztokpřípravkuIrinotecanCSC

Pharmaceuticals 20 mg/mlpřipravitasepticky.

Pokudjevlahvičceneboponaředěnípozorovánasraženina,jetřebapřípravekzlikvidovatpodle

standardních postupů pro likvidacicytotoxických látek.

ZaaseptickýchpodmínekodebertepožadovanémnožstvíroztokupřípravkuIrinotecanCSC

Pharmaceuticals20mg/mlzlahvičkykalibrovanouinjekčnístříkačkouavstříknětedo250ml

infuzníhovakunebolahvesobsahembuďroztokuchloridusodného9mg/mlneboroztokuglukózy

50 mg/ml.Potéje třebainfuzidůkladněpromíchatotáčenímvruce.

Likvidace

Veškerýmateriálpoužitýproředěníapodáváníjetřebazlikvidovatpodlestandardníchnemocničních

postupůprocytotoxické látky.

Přečtěte si celý dokument

1

Příloha č. 2 krozhodnutío registracisp.zn. sukls32646/2011

SOUHRNÚDAJŮOPŘÍPRAVKU

1. NÁZEVPŘÍPRAVKU

Irinotecan CSCPharmaceuticals20 mg/ml

koncentrátpro infuzníroztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedenmlkoncentrátuobsahujeirinotecanihydrochloridumtrihydricum20mg,cožodpovídá

irinotecanum17,33 mg.

Lahvičkao objemu2mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum40 mg.

Lahvičkao objemu5 mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum100 mg.

Lahvičkao objemu15 mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum300 mg.

Lahvičkao objemu25 mlobsahuje irinotecanihydrochloridumtrihydricum500 mg.

Pomocnélátky:

Lahvičkao objemu2 mlobsahuje 90 mgsorbitolu a 0,47 mmolsodíku.

Lahvičkao objemu5 mlobsahuje 225 mgsorbitolu a 1,19 mmolsodíku.

Lahvičkao objemu15 mlobsahuje 675 mgsorbitolu a 3,56 mmolsodíku.

Lahvičkao objemu25 mlobsahuje 1 125 mgsorbitolu a 5,94 mmolsodíku.

Úplnýseznampomocných látekvizbod 6.1.

3. LÉKOVÁFORMA

Koncentrátproinfuzníroztok.

Roztokje bezbarvýa čirý,bezviditelnýchčástic.

pH:3,0–4,0.

4. KLINICKÉÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotekan je určen kléčběpacientůs pokročilýmkolorektálnímkarcinomem:

vkombinacis5-fluorouracilem(5-FU)akyselinoufolinovouupacientůbezpředchozí

chemoterapie pokročilého onemocnění.

vmonoterapiiu pacientů,u nichžléčba zavedenýmrežimemobsahujícím5-fluorouracilselhala.

Irinotekan jevkombinaciscetuximabemurčenkléčběpacientůsmetastazujícímkolorektálním

karcinomem,kterýexprimujereceptorepidermálníhorůstovéhofaktoru(EGFR;EpidermalGrowth

FactorReceptor)avykazujegenKRASwildtype,bezpředchozíléčbyprometastazujícíonemocnění

čiu kterých došlo kselhánícytotoxické léčbyzahrnujícíirinotekan(vizbod 5.1).

Irinotekanjevkombinacis5-fluorouracilem,(5-FU),kyselinoufolinovouabevacizumabem

indikovánjakoléčbaprvnívolbyupacientů s metastazujícímkarcinomemtlustého střevanebo rekta.

Irinotekanjevkombinaciskapecitabinemabevacizumabem,čibezněj,indikovánjakoléčbaprvní

volbyupacientů s metastazujícímkolorektálnímkarcinomem.

4.2 Dávkovánía způsob podání

Pouzepro dospělé.Infuzníroztokirinotekanumábýtaplikovándoperifernínebo centrálnížíly.

Doporučenédávkování

V monoterapii(pro dříveléčenépacienty)

Doporučenádávkairinotekanuje350mg/m ²,

podávanýchvintravenózníinfuzitrvající30-90minut

každé třitýdny(vizbody4.4 a 6.6).

V kombinovanéterapii(pro dříveneléčenépacienty)

Bezpečnostaúčinnostirinotekanuvkombinovanéterapiis5-FUakyselinoufolinovoubyla

potvrzenavnásledujícímdávkovacímrežimu(vizbod 5.1):

irinotekan+ 5-FU/kyselina folinovávedvoutýdennímrežimu:

Doporučenádávkairinotekanuje180mg/m ²

podávanákaždédvatýdnyvintravenózníinfuzitrvající

30-90 minuts následnou infuzíkyselinyfolinovéa 5-FU.

Dávkováníazpůsobpodánísoučasněpodávanéhocetuximabujsouuvedenyvsouhrnuúdajůo

přípravkupropřípravkys touto léčivou látkou.Obvyklesepoužívá stejná dávka irinotekanu, jaká byla

podávánavposledníchcyklechpředchozíléčbyobsahujícíirinotekan.Irinotekannesmíbýtpodáván

dříve než1 hodinu poukončeníinfuze cetuximabu.

Dávkováníazpůsobpodáníbevacizumabujsouuvedenyvsouhrnuúdajůopřípravkuproléčivé

přípravkysbevacizumabem.

Dávkováníazpůsobpodáníkombinaceskapecitabinemjsouuvedenyvbodě5.1adále

vodpovídajících bodechsouhrnu údajů o přípravku proléčivé přípravkyskapecitabinem.

Úprava dávkování

Irinotekanmábýtpodávánažpoúpravěvšechnežádoucíchúčinkůnastupeň0,nebo1,dlestupnice

NCI-CTC(NationalCancerInstituteCommonToxicityCriteria)apoúplnémústupuprůjmu,kterýse

objevilvsouvislostis léčbou.

Přizahájenínásledujícíinfuzemábýtdávkairinotekanu,případně5-FU,sníženapodlenejhoršího

stupněnežádoucích účinků pozorovaného po podánípředchozíinfuze. Léčbamá býtodloženao 1 až2

týdny, abymohlo dojítkúpravě nežádoucíchúčinků souvisejících sléčbou.

Dávkairinotekanu(a/nebopřípadně5-FU)mábýtsníženao15-20%vpřípaděnásledujících

nežádoucích účinků:

hematologickátoxicita(neutropenie4.stupně,febrilníneutropenie(neutropenie3.–4.stupněa

horečka 2.–4. stupně), trombocytopenie aleukopenie (stupeň 4).

nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Doporučeníproúpravydávekcetuximabu,pokudjepodávánvkombinacisirinotekanem,semusí

říditúdajio přípravkuproléčivépřípravkys cetuximabem.

Úpravydávkybevacizumabu,pokudjepodávánvkombinacisirinotekanem/5-FU/kyselinou

folinovou, jsou uvedenyvsouhrnu údajů o přípravku proléčivépřípravkys bevacizumabem.

Redukcepočátečnídávkykapecitabinuna800mg/m 2

dvakrátdenněpřipodánívkombinacis

irinotekanemjedoporučenadlesouhrnuúdajůopřípravkuproléčivépřípravkyskapecitabinemu

pacientůvevěku65letastarších.Doporučeníproúpravydávkykapecitabinupřikombinacisjinými

léčivýmipřípravkyjsou uvedenyvsouhrnu údajů o přípravku proléčivépřípravkyskapecitabinem.

Délka trvání léčby

Léčbairinotekanemmápokračovataždoprůkazuprogresezákladníhoonemocnění,čidonepřijatelné

toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacientisporuchou funkcejater

Vmonoterapii:

ÚvodnídávkairinotekanusemáupacientůsestavemtělesnévýkonnostidleWHO≤2stanovitna

základěhladinybilirubinu(dotrojnásobkuhorníhranicenormálníhorozmezí).Upacientůs

hyperbilirubinemiíaprotrombinovýmčasemvyššímnež50%jesníženaclearanceirinotekanu(viz

bod5.2),ajeprotozvýšenérizikohematologickétoxicity.Protomábýtutétoskupinypacientů

prováděno každýtýden sledováníkompletního krevního obrazu.

Propacientyshladinoubilirubinudo1,5násobkuhorníhranicenormálníhorozmezíje

doporučená dávkairinotekanu350 mg/m².

Propacientyshladinoubilirubinuvrozmezí1,5až3násobekhorníhranicenormálního rozmezíje

doporučená dávkairinotekanu200 mg/m².

Pacientishladinoubilirubinuvyššínež3násobekhorníhranicenormálníhorozmezínemajíbýt

irinotekanemléčeni(vizbod4.3Kontraindikaceabod4.4Zvláštníupozorněníaopatřenípro

použití).

Nejsoukdispozicižádnéúdajeopacientechsporuchoufunkcejaterléčenýchirinotekanemjako

součástkombinovanéléčby.

Pacientis poruchoufunkce ledvin

Podáváníirinotekanupacientůmsporuchoufunkceledvinsenedoporučuje,protožestudieutéto

skupinypacientůnebylyprovedeny(vizbody4.4 a 5.2).

Staršípacienti

Ustaršíchpacientůnebylyprovedenyspecifickéfarmakokinetickéstudie.Dávkabysevšakměla

zvolitopatrněvzhledemktomu,žeutěchtoosobjsoučastějisníženybiologickéfunkce.Starší

pacientivyžadujíintenzivnějšídohlednežpacientimladší(vizbod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnosta účinnostirinotekanu u dětínebyla stanovena.Žádnéúdaje nejsou kdispozici.

4.3 Kontraindikace

Chronické zánětlivé onemocněnístřeva/nebo střevníobstrukce(vizbod 4.4)

Anamnézatěžkýchhypersenzitivníchreakcínatrihydrátirinotekan-hydrochloridunebona

kteroukolipomocnoulátku tohotopřípravku

Kojení(vizbody4.4a 4.6)

Hladina bilirubinu>3násobekhorníhranicenormálního rozmezí. (vizbod 4.4)

Těžké poškozeníkostnídřeně

Stavtělesné výkonnosti>2 dle WHOklasifikace

Současné použitís třezalkou tečkovanou (vizbod 4.5)

Dalšíkontraindikacetýkajícísecetuximabu,bevacizumabunebokapecitabinujsouuvedenyv

údajícho přípravkupro léčivé přípravkystěmitoléčivýmilátkami.

4.4 Zvláštní upozorněníaopatřenípro použití

Podáváníirinotekanujetřebaomezitpouzenaodděleníspecializovanánapodávánícytostatické

chemoterapieamábýtprováděnopouzepoddohledemlékařeskvalifikacípropoužívání

protinádorovéchemoterapie.

Vzhledemkcharakteruavýskytunežádoucíchpříhod,smíbýtpřípravekIrinotecanCSC

Pharmaceuticals20mg/mlvnásledujícíchpřípadechpředepsánpouzepozváženíočekávaného

přínosu oprotimožnýmterapeutickýmrizikům:

u pacientů srizikovýmfaktorem, zejménasestavemtělesné výkonnosti= 2 dle WHOklasifikace.

vněkterýchvzácnýchpřípadech,kdylzepředpokládat,žepacientnebudeschopendodržovat

doporučenítýkajícísezvládnutínežádoucíchúčinků(potřebaokamžitéaprolongované

protiprůjmovéléčbyvkombinacisvysokýmpřívodemtekutinpřivýskytupozdníhoprůjmu).U

takových pacientů sedoporučuje přísnýnemocničnídohled.

Pokudjeirinotekanpodávánvmonoterapii,jeobvyklepředepisovánvdávkovacímrežimukaždé3

týdny.Upacientůvyžadujícíchčastějšísledováníneboupacientůsvysokýmrizikemtěžké

neutropenie je možno zvážitpodávánívtýdennímrežimu(vizbod 5.1).

Pozdníprůjem

Pacientimajíbýtpoučeniorizikupozdníhoprůjmu,kterýseobjevujezavícenež24hodinpopodání

irinotekanuakdykolivobdobípřednásledujícímcyklem.Vmonoterapiibylastřednídobavýskytu

prvníprůjmovitéstolice5.denpopodáníinfuzeirinotekanu.Pacientimajíovýskytuprůjmu

urychleněinformovatsvého ošetřujícího lékaře aneprodlenězahájitpříslušnouléčbu.

Zvýšenérizikoprůjmusetýkápacientůspředchozíradioterapiíbřišnínebopánevníoblasti,adále

pacientůsvýchozíhyperleukocytózou,pacientůsestavemtělesnévýkonnosti≥2dleWHO

klasifikaceažen.Není-liprůjemnáležitěléčen,můžeohrozitživotpacienta,atozejménatehdy,je-li

pacientzároveň neutropenický.

Jakmileseobjevíprvníprůjmovitástolice,pacientmázačítpřijímatvelkýobjemtekutinsobsahem

elektrolytůaokamžitězahájitodpovídajícíprotiprůjmovouléčbu.Tatoprotiprůjmováléčbabude

předepsánaoddělením,nakterémbylirinotekanpodáván.Popropuštěníznemocnicesimápacient

vyzvednoutpředepsanéléky,abymohlprůjemzačítléčit,jakmileseobjeví.Dálemusíovýskytu

průjmu informovatsvého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde bylirinotekanpodáván.

Doporučenáprotiprůjmováterapiespočívávevysokýchdávkáchloperamidu(prvnídávka 4 mga poté

2mgkaždé2hodiny).Tatoléčbamápokračovatještě12hodinpoposledníprůjmovitéstolicianemá

býtupravována.Vžádnémpřípaděnemábýtloperamidpodávánvtěchtodávkáchbezpřerušenídéle

než48 hodin,vzhledemkriziku vzniku paralytického ileu,aninemábýtpodáváníkratšínež12 hodin.

Vpřípaděsdruženíprůjmustěžkouneutropenií(početneutrofilů<0,5×10 9 /l)jetřebapodatk

protiprůjmové léčbě profylaktickyširokospektré antibiotikum.

Vnásledujícíchpřípadechjekezvládnutíprůjmudoporučenákroměantibiotickéléčbyi

hospitalizace:

Průjemspojenýshorečkou

Těžkýprůjem(vyžadujícíintravenózníhydrataci)

Průjempřetrvávajícíipo 48 hodinách od zahájeníterapievysokýmidávkamiloperamidu

Loperamidsenemápodávatprofylakticky,atoaniupacientů,ukterýchdošlokpozdnímuprůjmuv

předchozích cyklech.

Upacientů,u nichžsevyskytltěžkýprůjem,sevnásledujících cyklechdoporučujesníženídávky. (viz

bod 4.2).

Hematologie

Vprůběhuterapieirinotekanemsedoporučujetýdennímonitorováníkompletníhokrevníhoobrazu.

Pacientimajíbýtpoučeniorizikuneutropenieavýznamuhorečky.Febrilníneutropenie(teplota>

38°Capočetneutrofilů≤1×109/l)jetřebabezodkladněléčitvnemocniciintravenózněpodávanými

širokospektrýmiantibiotiky.

Upacientů ,kteřízaznamenalizávažnéhematologicképříhody,sepřinásledujícímpodání

doporučuje snížení dávky

(vizbod 4.2).

Upacientůstěžkýmprůjmemexistujezvýšenérizikoinfekceahematologickétoxicity,protojeu

těchtopacientů třebaprovádětkompletnívyšetřeníkrevníhoobrazu.

Porucha funkce jater

Vyšetřenífunkcejaterjetřebaprovéstpřed zahájenímléčbya před každýmcyklem.

Kompletníkrevníobrazmábýtsledovánkaždýtýdenupacientůsbilirubinemvrozmezíhodnot1,5

až3násobkuhorníhranicenormálníhorozmezízdůvodusníženéclearanceirinotekanuatím

souvisejícíhorizikahematologické toxicity(vizbod 5.2Farmakokinetické vlastnosti).

Propacientyshladinoubilirubinuvyššínež3násobekhorníhranicenormálníhorozmezívizbod4.3

Kontraindikace.

Nauzea a zvracení

Předkaždýmpodánímirinotekanusedoporučujeprofylakticképodáváníantiemetik.Nauzeai

zvraceníjsouhlášenyčasto.Pacientisezvracením,kteréjespojenospozdnímprůjmem,majíbýt

hospitalizovánizdůvodu léčbyco nejdříve.

Akutní cholinergnísyndrom

Dojde-likvýskytuakutníhocholinergníhosyndromu(definovánjejakočasnýprůjemarůznédalší

příznakyjakojepocení,křečevbřiše,slzení,miózaaslinění),jetřebapodatatropin-sulfát(0,25mg

subkutánně),pokudneníjehopodáníklinickykontraindikováno(vizbod4.8).Zvýšenéopatrnostije

třebaupacientůsastmatem.Upacientů,unichžsevyskytlakutníatěžkýcholinergnísyndrom,se

doporučuje profylaktické podáníatropin-sulfátu snáslednýmicyklyléčby.

Respiračníporuchy

Intersticiálníplicníonemocněníprojevujícísejakoplicníinfiltrátyjeběhemléčbyirinotekanemméně

časté.Intersticiálníplicníonemocněnímůžebýtfatální.Mezirizikovéfaktory,kteréjsoumožná

spojenésrozvojemintersticiálníhoplicníhoonemocnění,patřípodávánípneumotoxickýchléčivých

přípravků,radioterapieakoloniestimulujícíchfaktorů.Upacientůsrizikovýmifaktorymajíbýt

respiračnísymptomypečlivě monitoroványpřed zahájenímléčbyirinotekanemivjejímprůběhu.

Staršípacienti

Vzhledemkvyššíčetnostisníženíbiologickýchfunkcí(zejménajaterních),jeustaršíchpacientů

třebadávkuirinotekanustanovits velkou opatrností(vizbod 4.2).

Pacientisestřevní obstrukcí

Nemocnínesmíbýtléčeniirinotekanemaždo vyřešenístřevníobstrukce(vizbod 4.3).

Pacientis poruchoufunkceledvin

Studie u těchto pacientů nebylyprovedeny(vizbody4.2a 5.2).

Srdečníporuchy

Poléčběirinotekanembylypozoroványpřípadyischemiemyokardu,předevšímupacientůse

základnímonemocněnímsrdce,sjinýmiznámýmirizikovýmifaktorynebopopředchozícytotoxické

chemoterapii(vizbod4.8).

Vdůsledkutohomajíbýtpacientiseznámýmirizikovýmifaktorypečlivěsledovániamajíbýt

podniknutaopatřeníkesníženívšechovlivnitelnýchrizikovýchfaktorůnaminimum(např.kouření,

hypertenze ahyperlipidemie).

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavostvůčiinfekcím

Podáníživýchčiatenuovanýchvakcínpacientůmimunokompromitovanýmpodánímchemoterapeutik

včetněirinotekanumůžemítzanásledekvážnéčifatálníinfekce.Pacientiléčeníirinotekanembyse

mělivyvarovatvakcinaceživouvakcínou.Usmrcenéčiinaktivovanévakcínymohoubýtpoužity,

nicméněodpověďna tyto vakcínymůže býtoslabená.

Jiné

Vzhledemktomu,žetentopřípravekobsahujesorbitol,jehopodáváníjenevhodnéupacientůs

dědičnouintolerancífruktózy.

Upacientů,ukterýchsevyskytladehydratacevsouvislostisprůjmya/nebozvracením,nebosepse,

bylyvzácně pozoroványrenálnínedostatečnost,hypotenze nebo oběhové selhání.

Tentoléčivýpřípravekobsahujesodík(množstvívlahvičcejeuvedenovbodě2).Obsahsodíkuv

přípravku jetřebavzítvúvahu u pacientůdodržujícíchdietu somezenýmpřísunemsodíku.

Běhemléčbya nejménětřiměsícepo jejímukončeníje nutná adekvátníantikoncepce.

Současnépodáváníirinotekanusesilnýmiinhibitory(např.ketokonazol)neboinduktory(např.

rifampicin,karbamazepin,fenobarbital,fenytoin,třezalkatečkovaná)CYP4503A4můžeovlivnit

metabolizmus irinotekanu aje proto třebasejejvyvarovat(vizbod 4.5).

4.5 Interakce sjinýmiléčivýmipřípravky a jiné formy interakce

Nelzevyloučitinterakcemeziirinotekanemalátkamiblokujícímineuromuskulárnípřenos,neboť

irinotekanmáanticholinesterázovouaktivitu.Léčivépřípravkysanticholinesterázovouaktivitou

mohouprodlužovatneuromuskulárníblokáduvyvolanousuxamethoniemamůžedojítkantagonizaci

neuromuskulárníblokádynedepolarizujícímiléčivýmipřípravky.

Několikstudiíprokázalo,žesoučasnépodáníantikonvulzivindukujícíchCYP3A(např.

karbamazepin,fenobarbitalnebofenytoin)vedekesníženíexpoziceirinotekanu,SN-38aSN-38

glukuroniduakesníženífarmakodynamickýchúčinků.Účinkytakovýchantikonvulzivseprojevily

poklesemAUCSN-38aSN-38glukuroniduo50%nebovíce.KroměindukcecytochromuP4503A,

můževesníženíexpoziceirinotekanuajehometabolitůhrátroliizvýšenáglukuronidaceazvýšená

biliárníexkrece.

Vestudiibyloprokázáno,žesoučasnépodáváníketokonazoluvedlokesníženíAUCAPCo87%a

ke zvýšeníAUCSN-38 o 109 %vporovnáníspodávánímirinotekanusamotného.

Zvýšenéopatrnostijetřebadbátupacientů,kteříužívajíléčiva,onichžjeznámo,žeinhibují(např.

ketokonazol)neboindukují(např.rifampicin,karbamazepin,fenobarbitalnebofenytoin)

metabolismuslékůcytochromemP4503A4.Současnépodáváníirinotekanu sinhibitory/induktory

této

metabolickécestymůžepozměnitmetabolismusirinotekanu,ajeprototřebaseho vyvarovat(viz

bod 4.4).

Vmaléfarmakokinetickéstudii(n=5),vekterébylirinotekan350mg/m 2

podávánsoučasněs

třezalkoutečkovanou(Hypericumperforatum)900mg,bylpozorován42%poklesplazmatické

koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38.

TřezalkatečkovanásnižujeplazmatickouhladinuSN-38,aprotonemábýtpodávánaspolečněs

irinotekanem(vizbod 4.3).

Současnépodávánís5-FU/kyselinoufolinovouvkombinovanémrežimuneměnífarmakokinetiku

irinotekanu.

Nejsoukdispoziciúdajeotom,žebezpečnostníprofilirinotekanujeovlivněncetuximabemnebo

naopak.

Vjednéstudiibylykoncentraceirinotekanupodobnéupacientů,kterýmbylpodávánirinotekan/5-

FU/kyselinafolinovásamostatněnebovkombinacisbevacizumabem.Koncentraceaktivního

metabolituirinotekanuSN-38bylyanalyzoványvpodskupiněpacientů(přibližně30pacientův

léčebnémrameni).KoncentraceSN-38bylyvprůměruo33%vyššíupacientů,kterýmbylpodáván

irinotekan/5-FU/kyselinafolinovávkombinacisbevacizumabemvporovnáníspodáváním

irinotekanu/5-FU/kyselinyfolinovésamostatně.Vzhledemkvysokévariabilitěmezipacientya

omezenémuodběruvzorkůneníjasné,zdapozorovanázvýšeníhladinySN-38bylazpůsobena

bevacizumabem.Došlokmalémuzvýšenívýskytunežádoucíchúčinků,asiceprůjmualeukopenie.

Sníženídávkyirinotekanubyločastějihlášenoupacientůpoužívajícíchirinotekan/5-FU/kyselinu

folinovou vkombinacis bevacizumabem.

Upacientů,unichždošlokvýskytutěžkéhoprůjmu,leukopenieneboneutropeniepřikombinaci

bevacizumabu airinotekanu, má býtdávka irinotekanu upravenatak, jakje uvedeno vbodu 4.2.

Interakce obvykléu všech cytotoxických přípravků

Vzhledemkezvýšenémurizikutrombotickýchpříhodjeunádorovýchonemocněnípoužívání

antikoagulanciíběžné.Jsou-liindikovánaantikoagulanciazeskupinyantagonistůvitamínuK,

vyžadujesezvýšenáčetnostsledováníINR(InternationalNormalisedRatio),vzhledemkjejich

úzkémuterapeutickémuindexu,vysokéintraindividuálnívariabilitěkrevnítrombogenicityamožnosti

interakcemeziperorálnímiantikoagulanciia protinádorovou chemoterapií.

Současné podání je kontraindikováno

Vakcínaprotižluté zimnici:riziko fatálnígeneralizovanéreakcena vakcínu.

Současné podání se nedoporučuje

Živéatenuovanévakcíny(svýjimkoužlutézimnice):rizikosystémového,možnáfatálního

onemocnění(např.infekce).Totorizikojezvýšenéupacientůimunokompromitovanýchjiž

základnímonemocněním.

Pokud existuje, použijteinaktivovanouvakcínu(poliomyelitida).

Fenytoin:rizikoexacerbacekřečívyplývajícízesníženíabsorpcefenytoinutrávicímústrojím

způsobenécytotoxickýmilékyneborizikozvýšenítoxicityzpůsobenézvýšenýmjaterním

metabolismemfenytoinu.

Současné použití, které je třebavzítvúvahu

Cyklosporin, takrolimus:nadměrnáimunosuprese srizikemlymfoproliferace.

4.6 Fertilita, těhotenstvía kojení

Těhotenství

Nejsou žádnézkušenostispoužitímirinotekanuu těhotných žen.

Ukázalose,žeirinotekanmáembryotoxický,fetotoxickýateratogenníúčinekukrálíkůapotkanů.

Irinotekanseprotonesmípoužívatvprůběhu těhotenství(vizbody4.3 a 4.4).

Ženy ve fertilnímvěku

Ženyvefertilnímvěkuléčenéirinotekanemmajíbýtpoučeny,abysevyvarovalyotěhotněníapokud

kněmupřestodojde,abyokamžitěinformovalysvéhoošetřujícíholékaře.Mužiaženyvefertilním

věkumusípo dobu léčbya 3 měsícepo jejímukončenípoužívatúčinnou antikoncepci.

Kojení

Upotkanůslaktacíbyldetekovánznačený 14 C-irinotekanvmléce.Neníznámo,zdajeirinotekan

vylučovándolidskéhomateřskéhomléka.Vzhledemkmožnostinežádoucíchúčinkůukojenýchdětí

musíbýtpo dobu terapieirinotekanemkojenípřerušeno (vizbod 4.3).

4.7 Účinky na schopnostřídita obsluhovatstroje

Pacientyjetřebaupozornitnamožnostzávratíneboporuchzraku,kterésemohouobjevitvprůběhu

24hodinpopodáníirinotekanuadoporučitjim,abypřivýskytutěchtopříznakůneřídilidopravní

prostředkyaneobsluhovalistroje.

4.8 Nežádoucíúčinky

Nežádoucíúčinkypopsanévtomtoboděsevztahujíkirinotekanu.Oovlivněníbezpečnostního

profiluirinotekanucetuximabemanaopakneexistujížádnédůkazy.Vkombinaciscetuximabembyly

hlášenydalšínežádoucíúčinky,kteréjsouočekávanéucetuximabu(např.akneformnívyrážka88%).

Je tudížtřebataké sledovatsouhrn údajů o přípravku pro léčivé přípravkyscetuximabem.

Informaceonežádoucíchúčincíchvkombinacisbevacizumabemjsouuvedenyvsouhrnuúdajůo

přípravku proléčivé přípravkysbevacizumabem.

Následujícínežádoucíúčinkyhodnocenéjakomožnáčipravděpodobněsouvisejícíspodáním

irinotekanubylyhlášenyu765pacientůléčenýchirinotekanemvdoporučenédávce350mg/m 2 v

monoterapiiau145pacientůléčenýchkombinacíirinotekana5-FU/kyselinafolinováv

dvoutýdennímrežimu doporučenou dávkou 180 mg/m 2 .

Nejčastějším(>1/10)dávku limitujícímnežádoucímúčinkemirinotekanu je pozdníprůjem(objevující

sevícenež24 hodin po podání)a poruchykrvevčetně neutropenie, anemie atrombocytopenie.

Častobylpozorovánzávažnýpřechodnýakutnícholinergnísyndrom.Hlavnísymptomyjsou

definoványjakočasnýprůjemarůznédalšípříznaky,jakojebolestbřicha,konjunktivitida,rinitida,

hypotenze,vazodilatace,pocení,zimnice,pocitnemoci,závratě,poruchyvidění,mióza,lakrimacea

zvýšenésliněníběheminfuzeirinotekanunebovprůběhu24hodinpoinfuzi.Symptomyustoupípo

podáníatropinu (vizbod 4.4).

Nežádoucíúčinkybylyshrnutyvnížeuvedenétabulcedleklasifikacečetnostivýskytudlesystému

MedDRA. Vkaždé skupině četnostivýskytu jsou nežádoucíúčinkyřazenydle snižujícísezávažnosti.

Velmičasté: ≥1/10

Časté: ≥1/100 až< 1/10

Méně časté: ≥1/1 000 až< 1/100

Vzácné: ≥1/10 000 až< 1/1000

Velmivzácné

< 1/10000;neníznámo(zdostupných údajů nelze určit)

Třídyorgánových systémů

Četnost Nežádoucíúčinky

Gastrointestinálníporuchy:

Velmičasté -Pozdníprůjem

Časté -Nauzeaa zvracení

-Epizodydehydratace(spojenés průjmema/nebo zvracením)

-Konstipace vdůsledku podáníirinotekan-hydrochloridua/nebo

loperamidu

Méně časté

-Pseudomembranózní kolitida(jedenpřípadbylidentifikován

bakteriologicky:Clostridiumdifficile)

-Renálníinsuficience, hypotenze nebo kardiovaskulárníselhánívdůsledku

dehydratace spojenésprůjmema/nebo zvracením

-Intestinálníobstrukce, ileusnebo gastrointestinálníkrvácení

Vzácné -Kolitida,včetnětyflitidy, ischemická aulcerózníkolitida

-Intestinálníperforace

-Dalšímírnénežádoucíúčinkyvčetněanorexie,bolestibřichaa

mukozitidy

-Symptomatickáneboasymptomatickápankreatitida

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmičasté -Neutropenie (reverzibilnía nekumulativní)

-Anémie

-Trombocytopenie vpřípaděkombinovanéterapie

Časté -Febrilníneutropenie

-Infekčníepizody(některépřípadybylyspojenéstěžkouneutropeniíave

dvou případech skončilyfatálně)

-Trombocytopenie vpřípaděmonoterapie

Velmivzácné -Bylhlášenjedenpřípadperifernítrombocytopeniesprotilátkamiproti

trombocytům

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmičasté -Alopecie(reverzibilní)

Méně časté -Mírnékožníreakce

Celkové poruchy a reakcevmístě aplikace:

Velmičasté -Horečka bezpřítomnostiinfekcea bezsoučasné těžké neutropenie

Časté

-Závažnýpřechodnýakutnícholinergnísyndrom(hlavnípříznakybyly

definoványjakočasnýprůjemarůznédalšípříznaky,jakojebolestbřicha,

konjunktivitida,rinitida,hypotenze,vazodilatace,pocení,zimnice,pocit

nemoci, závratě, poruchyvidění, mióza,slzenía zvýšené slinění)

-Astenie

Méně časté -Reakcevmístěpodáníinfuze

Vyšetření:

Velmičasté -Vkombinovanéterapiibylopozorovánopřechodnézvýšenísérových

hladintransamináz(stupeň1a2),alkalickéfosfatázynebobilirubinubez

přítomnostiprogresivníchjaterníchmetastáz

Časté -Vmonoterapiibylopozorovánopřechodnéamírnéažstřednízvýšení

sérovýchhladintransamináz,alkalickéfosfatázynebobilirubinubez

přítomnostiprogresivních jaterníchmetastáz

-Přechodnéa mírné ažstřednízvýšeníhladin kreatininu vséru

Vzácné

-Hypokalemieahyponatremie

Velmivzácné -Zvýšeníhladinyamylázya/nebo lipázy

Respirační, hrudní a mediastinálníporuchy:

Méně časté -Intersticiálníplicníonemocněníprojevujícísejakoplicníinfiltráty

-Časné příznakyjako je dyspnoe

Poruchy imunitního systému:

Méně časté -Mírné alergické reakce

Vzácné

-Anafylaktická/anafylaktoidníreakce

Infekcea infestace:

Méně časté

-Renálníinsuficience,hypotenzeakardio-cirkulačníselháníbyly

pozoroványu pacientů, kteříprodělalisepsi

Srdečníporuchy:

Vzácné -Hypertenze běheminfuze nebo po infuzi

Poruchy svalové a kosterní soustavya pojivové tkáně:

Vzácné -Časné příznakyjako jsou stahysvalů nebo křeče aparestézie

Poruchy nervového systému:

Velmivzácné -Přechodnéporuchyřeči

Pozdníprůjem

Vmonoterapii:

Těžkýprůjemsevyskytlu20%pacientů,kteřístriktnědodržovalidoporučeníkezvládnutíprůjmu.

Těžkýprůjemsevyskytlve 14 %hodnotitelnýchcyklů.

Střednídoba výskytu prvníprůjmovité stolicebyla 5. denpo infuziirinotekanu.

Vkombinovanéterapii:

Těžkýprůjemsevyskytlu13,1%pacientů,kteřístriktnědodržovalidoporučeníkezvládnutíprůjmu.

Těžkýprůjemsevyskytlv3,9 %hodnotitelnýchcyklů.

Poruchy krve

Neutropenie:

Neutropeniebylareverzibilníanemělakumulativnícharakter.Střednídobaprodosaženíminimálních

hodnot(nadir)byla 8 dnípřipoužitíjakvmonoterapii, takvkombinovanéléčbě.

Vmonoterapii:

Neutropeniebylapozorovánau78,7 %pacientů, ztoho těžká (početneutrofilů<0,5×10 9 /l)u 22,6 %

pacientů.V18%hodnotitelnýchcyklůdošlokpoklesupočtuneutrofilůnahodnotypod1,0×10 9 /l

včetně 7,6 %s počtemneutrofilů<0,5×10 9 /l.

Kplné úpravě obvykle došlo do 22. dne.

Horečka stěžkou neutropeniíbylahlášenau 6,2 %pacientů v1,7 %cyklů.

Infekčníepizodysevyskytlypřibližněu10,3%pacientů(2,5%cyklů)au5,3%pacientů(1,1%

cyklů)bylytyto komplikace spojenys těžkou neutropenií. Ve dvou případech vedlykúmrtí.

Vkombinovanéterapii:

Neutropeniebylapozorovánau82,5%pacientů,ztohotěžká(početneutrofilů<0,5×10 9 /l)u9,8%

pacientů.

V67,3%zhodnotitelných cyklů došlo kpoklesu počtu neutrofilů na hodnoty1,0×10 9 /lvčetně 2,7 %

s počtemneutrofilů < 0,5×10 9

/l.

Kplné úpravě obvykle došlodo 7-8 dní.

Horečka stěžkou neutropeniíbylahlášenau 3,4 %pacientů a v0,9 %cyklů.

Infekčníepizodysevyskytlypřibližněu2%pacientů(0,5%cyklů)au2,1%pacientů(0,5%cyklů)

bylytyto komplikace spojenys těžkou neutropenií. Vjednompřípaděvedlykúmrtí.

Anémie

Vmonoterapii:

Anémiebylahlášenau58,7%pacientů(8%shodnotouhemoglobinu<80g/la0,9%shodnotou

hemoglobinu < 65 g/l).

Vkombinovanéterapii:

Anémie bylahlášenau 97,2%pacientů (2,1%shodnotou hemoglobinu<80 g/l).

Trombocytopenie

Vmonoterapii:

Trombocytopenie(<100×10 9 /l)bylapozorovánau7,4%pacientůav1,8%cyklů,přičemžu 0,9 %

bylpočettrombocytů50×10 9 /lav0,2%cyklů.

Téměřu všech pacientů došlo kúpravě do 22. dne.

Vkombinovanéterapii:

Trombocytopenie(<100×10 9 /l)bylapozorovánau32,6%pacientůav21,8%cyklů.Těžká

trombocytopenie(počettrombocytů < 50×10 9 /l)nebylapozorována.

Vobdobípouvedenínatrhbylhlášenjedenpřípadperifernítrombocytopeniesprotilátkamiproti

trombocytům.

4.9 Předávkování

Bylyhlášenypřípadypředávkovánídávkoupřibližnědvojnásobnou,nežjedávkadoporučená,což

můžebýtfatální.Nejvýznamnějšímihlášenýminežádoucímiúčinkybylytěžkáneutropenieatěžký

průjem. Pro irinotekan neníznámo antidotum.

Jetřebamaximálnípodpůrnápéčekprevencidehydratacepřiprůjmualéčbajakýchkoliinfekčních

komplikací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:Jiná cytostatika, ATCkód:L01XX19.

Předklinické údaje

Irinotekanjesemisyntetickýderivátkamptotecinu.Jednáseoantineoplastickoulátkupůsobícíjako

specifickýinhibitorDNAtopoizomerázyI.Jemetabolizovánkarboxylesterázouvevětšinětkánína

SN-38,kterýjakseukázalo,jevesrovnánísirinotekanemmnohemúčinnějšívpurifikované

topoizomerázeIamnohemcytotoxičtějšínežirinotekanvůčiněkolikaliniímmyšíchalidských

nádorových buněk.

InhibiceDNAtopoizomerázyIirinotekanemneboSN-38vedekporuchámnajednotlivýchřetězcích

DNA,kterévedoukblokáděreplikaceDNAajsouzodpovědnézacytotoxicitu.Zjistilose,že

cytotoxická aktivita je závislá načasea je specifická pro S fázi.

InvitronejsouirinotekanaSN-38signifikantněrozeznáványP-glykoproteinemMDRavykazují

cytotoxické účinkyprotibuněčnýmliniímrezistentnímna doxorubicin a vinblastin.

Irinotekanmánavícinvivoširokouprotinádorovouaktivituprotimyšímnádorovýmmodelům(P03

duktálníadenokarcinompankreatu,MA16/Cadenokarcinommléčnéžlázy,C38aC51adenokarcinom

tlustéhostřeva)aprotilidskýmxenotransplantátům(Co-4adenokarcinomtlustéhostřeva,Mx-1

adenokarcinommléčnéžlázy,ST-15aSC-16adenokarcinomžaludku).Irinotekanjetakéúčinnývůči

tumorůms expresíP-glykoproteinu MDR(leukemie P388 rezistentnína vinkristin a doxorubicin).

Kroměprotinádorovéaktivityjenejvýznamnějšímfarmakologickýmúčinkemirinotekanuinhibice

acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

Vkombinované léčbě prvnílinieu metastazujícího kolorektálního karcinomu

Vkombinované léčbě skyselinoufolinovou a 5-fluorouracilem

DoklinickéstudiefázeIIIbylozařazeno385dříveneléčenýchpacientůsmetastazujícím

kolorektálnímkarcinomem,kteříbyliléčenibuďvedvoutýdennímrežimu(vizbod4.2)nebov

týdennímrežimu.Vedvoutýdennímrežimubylvden1podánirinotekanvdávce180mg/m 2 každé2

týdnyapoténásledovalatýždeninfuzeskyselinoufolinovou(200mg/m 2

ve2hodinovéintravenózní

infuzi)a5-fluorouracil(400mg/m 2 jakointravenózníbolusadále600mg/m 2

ve22hodintrvající

intravenózníinfuzi).Vden2bylapodánakyselinafolinováa5-fluorouracilvestejnýchdávkácha

stejnémrežimu.

Vtýdennímléčebnémrežimubylpodávánirinotekanvdávce80mg/m 2

anásledněinfuzekyseliny

folinové(500mg/m 2

formou2hodinovéintravenózníinfuze)apoté5-fluorouracil(2300 mg/m 2

ve 24

hodinové intravenózníinfuzi)po dobu 6 týdnů.

Vkombinovanéléčběbylypoužitydvarůznéléčebnérežimy,jakbylovýšeuvedeno,aúčinnost

irinotekanubyla hodnocenau 198 léčených pacientů:

Kombinovanérežimy

(n=198) Týdennírežim

(n=50) Dvoutýdennírežim

(n=148)

Irinotekan+

FU/kyselina 5-

FU/kyselina Irinotekan+

FU/kyselina 5-

FU/kyselina Irinotekan+

FU/kyselina 5-

FU/kyselina

folinová folinová

folinová folinová folinová folinová

Procento

odpovědí

(%) 40,8 *

23,1 * 51,2 * 28,6 * 37,5 * 21,6 *

Hodnotap p<0,001 p=0,045 p=0,005

Střednídoba

doprogrese

(měsíce) 6,7

4,4 7,2 6,5 6,5 3,7

Hodnotap p<0,001 NS p=0,001

Střednídoba

trvání

odpovědi

(měsíce) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5

Hodnota p NS p=0,043 NS

Střednídoba

trvání

odpovědia

stabilizace

(měsíce) 8,6

6,2 8,3 6,7 8,5 5,6

Hodnota p p<0,001 NS p=0,003

Střednídoba

do selhání

léčby

(měsíce) 5,3

3,8 5,4 5,0 5,1 3,0

Hodnota p p=0,0014 NS p<0,001

Střednídoba

přežití

(měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0

Hodnota p p=0,028 NS p=0,041

5-FU-5-fluorouracil

NS-nesignifikantní

* Analýzaskupinypacientů (populace)dleprotokolu

Přitýdennímrežimusetěžkýprůjemvyskytlu44,4%pacientůléčenýchkombinacíirinotekan+5-

FU/kyselinafolinováau25,6%pacientůléčenýchpouze5-FU/kyselinoufolinovou.Incidencetěžké

neutropenie(početneutrofilů<0,5×10 9 /l)byla5,8%upacientůléčenýchkombinacíirinotekan+5-

FU/kyselina folinováa 2,4 %u pacientů léčených pouze5-FU/kyselinoufolinovou.

Střednídobadotrvaléhozhoršenístavuvýkonnostibylanavícvýraznědelšíveskupiněléčené

vkombinacisirinotekanem, nežveskupině léčené pouze5-FU/kyselinoufolinovou(p= 0,046).

VtétostudiifázeIIIbylahodnocenakvalitaživotazapoužitídotazníkuEORTC-QLQ30.Dobado

trvaléhozhoršeníbyladelšíveskupiněsirinotekanem.ZhodnocenípoměruCelkovýzdravotnístav/

kvalitaživotabylomírně(ikdyžnesignifikantně)lepšíveskupiněsirinotekanem,cožpotvrzuje,že

účinnostirinotekanuvkombinaciefektivní, anižbynegativně ovlivnilkvalitu života.

Vkombinované léčbě sbevacizumabem

Randomizovaná,dvojitězaslepená,aktivněkontrolovanáklinickástudiefázeIIIhodnotila

bevacizumabvkombinacisirinotekanem/5-FU/kyselinoufolinovoujakoléčbuprvnílinieupacientů

smetastazujícímkarcinomemtlustéhostřevanebokonečníku(StudieAVF2107g).Přidání

bevacizumabukekombinaciirinotekan/5-FU/kyselinafolinovávedlokestatistickyvýznamnému

prodlouženícelkovédobypřežití.Klinickýpřínos,měřenýcelkovoudoboupřežití,bylpozorovánu

všechpředemurčenýchpodskupinpacientů,včetněpacientůdefinovanýchpodlevěku,pohlaví,stavu

tělesnévýkonnosti,lokalizaceprimárníhonádoru,počtuzasaženýchorgánůadélkytrvání

metastazujícíhoonemocnění.Viztakésouhrnúdajůopřípravkupropřípravkysbevacizumabem.

Výsledkyúčinnostizískanéve studiiAVF2107gjsou shrnutyvnásledujícítabulce:

AVF2107g

Skupina1

Irinotekan /5-

FU/kyselinafolinová

+placebo Skupina2

Irinotekan /5-

FU/kyselina folinová+

Avastin a

Početpacientů 411 402

Celková dobapřežití

Střednídoba (měsíce) 15,6 20,3

95%intervalspolehlivosti 14,29–16,99 18,46–24,18

Míra rizika b

0,660

Hodnota p

0,00004

Doba přežitíbezprogrese

Střednídoba (měsíce) 6,2 10,6

Míra rizika

0,54

Hodnota p

< 0,0001

Celková četnostodpovědi

Četnost(%) 34,8 44,8

95%intervalspolehlivosti 30,2–39,6 39,9–49,8

Hodnota p

0,0036

Trváníodpovědina léčbu

Střednídoba (měsíce)

7,1 10,4

25–75 percentil(měsíce) 4,7–11,8 6,7–15,0

a 5 mg/kgkaždé 2 týdny

b Vztahujícíseke kontrolnískupině

Vkombinované léčbě scetuximabem

EMR62202-013:Tato randomizovanástudieupacientůs metastazujícímkolorektálnímkarcinomem,

kterýmnebylapodánapředchozíléčbaprometastazujícíonemocněnísrovnávalakombinaci

cetuximabuairinotekanusinfuzním5-fluorouracilem/kyselinoufolinovou(599pacientů)sestejnou

chemoterapiípodanousamostatně(599pacientů).Podílpacientůsnádorysdivokýmtypemgenu

KRASvpopulacipacientů s hodnotitelnýmstavemgenu KRAS byl64%.

Údaje o účinnostizískanévtéto studiijsou shrnutyvnásledujícítabulce:

Celková populace PopulacesdivokýmtypemKRAS

Proměnná/statistik

a Cetuximabplus

FOLFIRI

(N=599) FOLFIRI

(N=599) Cetuximabplus

FOLFIRI

(N=172) FOLFIRI

(N=176)

ORR

%(95%CI) 46,9 (42,9, 51,0)38,7 (34,8, 42,8) 59,3 (51,6, 66,7)43,2 (35,8, 50,9)

Hodnota p 0,0038 0,0025

PFS

Relativníriziko

(95%CI) 0,85 (0,726, 0,998) 0,68 (0,501, 0,934)

p-value 0,0479 0,0167

CI-intervalspolehlivosti

FOLFIRI-irinotekan plus infuzní5-FU/kyselina folinová

ORR-objektivníčetnostodpovědi(pacientis kompletnínebo částečnou odpovědí)

PFS-přežitíbezprogrese

Vkombinované léčbě skapecitabinem

Údajezrandomizované,kontrolovanéklinické studie fáze III(CAIRO)podporujípoužitíkapecitabinu

vpočátečnídávce1000mg/m²podobu2týdnůkaždé3týdnyvkombinacisirinotekanemvprvní

liniiupacientůsmetastazujícímkolorektálnímkarcinomem.Bylorandomizováno820pacientů,

kterýmbylapodánabuďsekvenčníléčba(n=410)nebokombinovanáléčba(n=410).Sekvenční

léčbasestávalazkapecitabinuvprvnílinii(1250mg/m²dvakrátdenněpodobu14dní),irinotekanuv

druhélinii(350mg/m²1.den)akombinacekapecitabinu(1000mg/m²dvakrátdenněpodobu14dní)

soxaliplatinou(130mg/m²1.den)vetřetíliniiléčby.Kombinovanáléčbasestávalazkapecitabinu

(1000mg/m²dvakrátdenněpodobu14dní)vkombinacisirinotekanem(250mg/m²1.den)

(XELIRI)vprvníliniiazkapecitabinu(1000mg/m²dvakrátdenněpodobu14dní)soxaliplatinou

(130mg/m²1.den)vedruhélinii.Všechnyléčebnécyklybylyaplikoványvtřítýdenníchintervalech.

Vléčběprvníliniebylastřednídobapřežitíbezprogreseupopulaceurčenékléčbě5,8měsíců(95%

CI,5,1-6,2měsíců)prokapecitabinvmonoterapiia7,8měsíců(95%CI,7,0-8,3měsíců)pro

XELIRI(p=0,0002).

Údajezprůběžnéanalýzymulticentrické,randomizované,kontrolovanéklinickéstudiefázeII(AIO

KRK0604)podporujípoužitíkapecitabinuvpočátečnídávce800mg/m²podobu2týdnůkaždé3

týdnyvkombinacisirinotekanemabevacizumabemvprvníliniiléčbypacientůsmetastazujícím

kolorektálnímkarcinomem.Bylorandomizováno115pacientůdoskupinyléčenékapecitabinemv

kombinacisirinotekanem(XELIRI)abevacizumabem:kapecitabin(800mg/m²dvakrátdenněpo

dobu2týdnůnásledovaný7dennípřestávkou),irinotekan(200mg/m²jako30minutováinfuzevden

1každé3týdny)abevacizumab(7,5mg/kgjako30až90minutováinfúzevden1každé3týdny);a

celkem118pacientůbylorandomizovánokléčběkapecitabinemvkombinacisoxaliplatinoua

bevacizumabem:kapecitabin(1000mg/m²dvakrátdenněpodobu2týdnůnásledovaný7denní

přestávkou),oxaliplatina(130mg/m²jako2hodinováinfuzevden1každé3týdny)abevacizumab

(7,5mg/kgjako30až90minutováinfuzevden1každé3týdny).Přežití6měsícůbezprogreseu

populaceurčenékléčběbylo80%(XELIRIplusbevacizumab)versus74%(XELOXplus

bevacizumab).Celkováčetnostodpovědi(kompletníodpověďplusčástečnáodpověď)byl45%

(XELOXplusbevacizumab)versus47 %(XELIRIplusbevacizumab).

Vmonoterapiivléčbědruhé liniemetastazujícího kolorektálního karcinomu

KlinickéstudiefázeII/IIIbylyprovedenyuvícenež980pacientůsmetastatickýmkolorektálním

karcinomemvtřítýdennímdávkovacímrežimu,ukterýchselhalpředchozírežims5-fluorouracilem.

Účinnostirinotekanubylahodnocenau765pacientůsdokumentovanouprogresípřipodávání5-FU

přivstupudo studie.

FázeIII

Irinotekan versuspodpůrná léčba Irinotekan versus5-FU

Irinotekann=183 Podpůrná

léčba

n=90 Hodnota

p Irinotekann=1275-FU

n=129 Hodnotap

Přežití 6

měsíců bez

progrese(%)

NA

NA

33,5*

26,7

p=0,03

Přežití 12

měsíců(%)

36,2 *

13,8

p=0,0001

44,8 *

32,4

p=0,0351

Střední doba

přežití(měsíce)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA-neuplatňuje se

* statistickyvýznamnýrozdíl

VestudiíchfázeIIprovedenýchu455pacientůvtřítýdennímdávkovacímrežimubylopřežití6

měsíců bezprogrese 30 %a střednídoba přežití9 měsíců.Střednídoba do progrese byla 18 týdnů.

DálebylyprovedenynekomparativnístudiefázeIIu304pacientůléčenýchpomocítýdenníhorežimu

dávkou125mg/m 2

podanouveforměintravenózníinfuzepodobu90minutběhemnásledných4

týdnůnásledovanýchpřestávkou2týdny.Vtěchtostudiíchbylastřednídobadoprogrese17týdnůa

střednídobapřežití10měsíců.Podobnýbezpečnostníprofilbylpozorovánvrežimutýdenního

podáváníu193pacientůspočátečnídávkou125mg/m2vesrovnánís3týdennímdávkovacím

režimem. Střednídoba do výskytu prvníprůjmovité stolicebyla 11 dní.

Vkombinacis cetuximabempo selhánícytotoxické léčbyzahrnujícíirinotekan

Účinnostkombinacecetuximabusirinotekanembylahodnocenavedvouklinickýchstudiích.Celkem

356pacientůsmetastazujícímkolorektálnímkarcinomemexprimujícímEGFR,ukterýchnedávno

selhalacytotoxickáléčbazahrnujícíirinotekanajejichžminimálníhodnotavýkonnostníhostavudle

Karnofského byla 60, ale u většinyznichžbyla hodnota ≥80, dostalo kombinovanou léčbu.

EMR62202-007:Tatorandomizovanástudiesrovnávalakombinacicetuximabuairinotekanu(218

pacientů)s cetuximabemvmonoterapii(111 pacientů).

IMCLCP02-9923:Tatojednoramennáotevřenástudiezkoumalakombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Údaje o účinnostivtěchto studiích jsou shrnutyvnásledujícítabulce:

Studie N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce)

n (%)95%

CI n (%) 95%CIStřední

hodnot

a 95%

CI Střední

hodnot

a 95%CI

Cetuximab+irinotekan

EMR62202-

007 218 50

(22,9) 17,5,

29,1 121

(55,5) 48,6,

62,2 4,1 2,8,

4,3 8,6 7,6, 9,6

IMCLCP02-

9923 138 21

(15,2) 9,7,

22,3 84

(60,9) 52,2,

69,1 2,9 2,6,

4,1 8,4 7,2, 10,3

Cetuximab

EMR62202-

007 111 12

(10,8) 5,7,

18,1 36

(32,4) 23,9,

42,0 1,5 1,4,

2,0 6,9 5,6, 9,1

CI-intervalspolehlivosti

DCR-četnostkontrolyonemocnění(pacientiskompletníodpovědí,částečnouodpovědínebo

stabilnímonemocněnímpo dobu nejméně6 týdnů)

ORR-četnostobjektivníodpovědi(pacientis kompletnínebo částečnou odpovědí)

OS-celková dobapřežití

PFS–přežitíbezprogrese

Účinnostkombinacecetuximabusirinotekanembylavyššínežucetuximabuvmonoterapiizhlediska

četnostiobjektivníodpovědi(ORR),četnostikontrolyonemocnění(DCR)apřežitíbezprogrese

(PFS).Vrandomizovanéstudiinebylyprokázányžádnéúčinkynacelkovépřežití(relativníriziko

0,91;p=0,48).

Farmakokinetická/farmakodynamická data

Intenzitahlavníchtoxickýchreakcí,kteréseobjevujívsouvislostisirinotekanem(leukoneutropeniea

průjem)souvisísexpozicí(AUC)mateřskélátceametabolituSN-38.Bylazjištěnasignifikantní

korelacemezihematologickoutoxicitou(sníženípočtubílýchkrvinekaneutrofilůnanejnižší

hodnoty)nebo intenzitou průjmu a hodnotamiAUCirinotekanu ametabolitu SN-38 přimonoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

VestudiifázeIu60pacientůsdávkovacímrežimem100až750mg/m 2

ve30minutovéintravenózní

infuzikaždé3týdnybyluirinotekanuprokázánbifázickýnebotrifázickýeliminačníprofil.Průměrná

hodnotaplazmatickéclearancebyla15l/h/m 2

adistribučníobjemvustálenémstavu(Vss):157l/m 2

.

Průměrnáhodnotaplazmatickéhopoločasuprvnífázetrifázickéhomodelubyla12minut,druhéfáze

2,5hodinyapoločasterminálnífázebyl14,2hodiny.USN-38bylzjištěnbifázickýeliminačníprofil

sprůměrnouhodnotouterminálníhoeliminačníhopoločasu13,8hodin.Nakonciinfuzepři

doporučenédávce350mg/m2bylaprůměrnávrcholováplazmatickákoncentraceirinotekanuaSN-38

7,7mikrogram/ml,respektive56ng/mlaprůměrnáhodnotaplochypodkřivkou(AUC)byla34

mikrogram.h/ml,respektive451ng.h/ml.USN-38bylazjištěnavelkáinterindividuálnívariabilita

farmakokinetických parametrů.

VestudiíchfázeIIbylaprovedenapopulačnífarmakokinetickáanalýzairinotekanuu148pacientůs

metastazujícímkolorektálnímkarcinomemléčenýmrůznýmirežimyadávkami.Farmakokinetické

parametrystanovenéprotříkompartmentovýmodelbylyobdobnéjakoparametrypozorovanéve

studiíchfázeI.Všechnystudieprokázaly,žeexpoziceirinotekanu(CPT-11)aSN-38stoupají

proporcionálněspodanoudávkouCPT-11;jejichfarmakokinetikajenezávislánapočtupředchozích

cyklů a dávkovacímrežimu.

Vazba naplazmatickébílkovinybylain vitropřibližně 65 %u irinotekanu a95 %u SN-38.

Studiehmotnostnírovnováhyametabolizmuse 14 Cznačenoulátkouprokázaly,ževícenež50%

intravenózněpodanédávkyirinotekanujevyloučenovnezměněnépodobě,33%vestolici,hlavně

prostřednictvímžluči,a 22 %vmoči.

Dvě metabolické cestyzahrnujíkaždá nejméně12 %dávky:

HydrolýzakarboxylesterázounaaktivnímetabolitSN-38,kterýjeeliminovánzejména

glukuronizacíadálevylučovánžlučíaledvinami(méněnež0,5%dávkyirinotekanu).SN-38-

glukuronid je pravděpodobnědálehydrolyzován ve střevě.

EnzymatickáoxidacezávislánacytochromuP4503Avedekotevřenívnějšíhopiperidinového

prstencesformacíAPC(derivátkyselinyaminopentanové)aNPC(primárníderivátaminu)(viz

bod4.5).

Nezměněnýirinotekanjevplazmězastoupennejvíce,následujeAPC,SN-38-glukuronidaSN-38.

Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearanceirinotekanuklesáasio40%upacientůsbilirubinemiímezi1,5a3násobkemhorníhranice

normálníhorozmezí.Utěchtopacientůvededávka200mg/m 2

kplazmatickéexpozicisrovnatelnés

expozicípozorovanoupřidávce350mg/m 2

upacientůskarcinomemsnormálnímiparametry

jaterních funkcí.

5.3 Předklinické údaje vztahujícísekbezpečnosti

IrinotekanaSN-38bylyprokázányjakomutagenníinvitropřitestuchromozomálníaberacena

buňkách CHOstejně jako přimikronukleovémtestu u myšíin vivo.

PřiAmesovětestuvšaknebylmutagennípotenciálprokázán.Upotkanůléčenýchjednoutýdněpo

dobu13týdnůmaximálnídávkou150mg/m 2

(cožjeméněnežpolovinadoporučenédávkypro

člověka)nebylyhlášeny91 týdnů po ukončeníterapiežádnétumorysouvisejícís léčbou.

Studietoxicitypojednorázovémaopakovanémpodáníirinotekanubylyprovedenyumyší,potkanůa

psů.Hlavnítoxickéúčinkysetýkalyhematopoetickéhoalymfatickéhosystému.Upsůbylhlášen

pozdníprůjemspojenýsatrofiíafokálnínekrózoustřevnísliznice.Upsůbylapozorována

takéalopecie.

Závažnosttěchtoúčinkůbyla vázanána dávku aúčinkybylyreverzibilní.

6, FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sorbitol(E 420)

kyselina mléčná

hydroxid sodný(pro úpravu pH)

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

voda nainjekci

6.2 Inkompatibility

Tentoléčivýpřípraveknesmíbýtmísensjinýmiléčivýmipřípravkysvýjimkoutěch,kteréjsou

uvedenyvbodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnostineotevřenélahvičkyje 30 měsíců.

Zmikrobiologickéhohlediskamábýtpřípravekpoužitihnedponaředění.Není-lipoužitokamžitě,

podmínkyadobauchovávánípředpoužitímjsouvodpovědnostiuživateleazanormálníchokolností

bytato dobanemělapřekročit24 hodin přiteplotě 2 až8°C.

Fyzikálníachemickástabilitapřípravkuponaředěnídoporučenýmroztokemproinfuzi(vizbod6.6)

byla prokázánapo dobu 12 hodin přiteplotě25°C±2°Cana24 hodin přiteplotě5°C±3°C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte přiteplotě do 25ºCachraňtepřed světlem.

Uchovávejtevpůvodnímobalu, abybylpřípravekchráněn před světlem.

6.5 Druh obalu avelikostbalení

Hnědéskleněnélahvičkyoobjemu2ml(40mg),5ml(100mg),15ml(300mg)a25ml(500mg)s

halobutylovýmipryžovýmizátkamipotaženýmiteflonemna vnitřnístraně.

Na trhu nemusíbýtkdispozicivšechnyvelikostibalení.

6.6 Zvláštní opatření prolikvidacipřípravkua pro zacházenís ním

JakoujinýchcytostatikjetřebapřipřípravěizacházeníspřípravkemIrinotecanCSC

Pharmaceuticals20 mg/mlzvýšené opatrnosti.Jenutnépoužívatbrýle, masku a rukavice.

Pokuddojdekekontaktukůžesroztokemneboinfuznímroztokemirinotekanu,ihnedjidůkladně

omyjtevodouamýdlem.Dojde-likekontakturoztokuneboinfuzníhoroztokuirinotekanuse

sliznicemi, ihnedjeomyjtevodou.

Příprava intravenózní infuze

Jakoujinýchinjekčníchpřípravků,jenutnoinfuzníroztokirinotekanupřipravitasepticky(vizbod

6.3).

Pokudjevlahvičceneboponaředěnípozorovánasraženina,jetřebapřípravekzlikvidovatpodle

standardních postupů pro likvidacicytotoxických látek.

Zaaseptickýchpodmínekodebertepožadovanémnožstvíroztokuirinotekanuzlahvičkykalibrovanou

injekčnístříkačkouavstříknětedo250mlinfuzníhovakunebolahvesobsahembuďroztokuchloridu

sodného9mg/mlneboroztokuglukózy50mg/ml.Potéjetřebainfuzidůkladněpromíchatotáčením

vruce.

Likvidacemateriálu

Veškerýmateriálpoužitýproředěníapodáváníjetřebazlikvidovatpodlestandardníchnemocničních

postupůprocytotoxické látky.

7. DRŽITELROZHODNUTÍ OREGISTRACI

CSCPharmaceuticals Handels GmbH

Gewerbestrasse18–20

2102 Bisamberg, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/692/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.12.2012

10. DATUM REVIZETEXTU

12.12.2012

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace