Ipreziv

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
Azilsartan medoxomil
Dostupné s:
Takeda Pharma A/S
ATC kód:
C09CA09
INN (Mezinárodní Name):
azilsartan medoxomil
Terapeutické skupiny:
Agens působící na systém renin-angiotenzin
Terapeutické oblasti:
Hypertenze
Terapeutické indikace:
Přípravek Ipreziv je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.
Přehled produktů:
Revision: 4
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/002517
Datum autorizace:
2011-12-07
EMEA kód:
EMEA/H/C/002517

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

19-12-2014

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

19-12-2014

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

19-12-2014

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

19-12-2014

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Přípavek již není registrován

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

IPREZIV 20 mg TABLETY

IPREZIV 40 mg TABLETY

IPREZIV 80 mg TABLETY

azilsartanum medoxomilum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.

Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Ipreziv a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Ipreziv užívat

Jak se Ipreziv užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Ipreziv uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

CO JE IPREZIV A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Ipreziv obsahuje léčivou látku zvanou azilsartan-medoxomil a patří do třídy léků nazvaných

antagonisté receptorů pro angiotenzin II. Angiotenzin II je látka, která je přirozeně přítomná v těle a

způsobuje, že se vám stahují cévy, čímž se vám zvyšuje krevní tlak. Přípravek Ipreziv tento účinek

blokuje, takže se cévy uvolňují, což napomáhá snižovat krevní tlak.

Tento léčivý přípravek je určen k léčbě vysokého krevního tlaku (tzv. esenciální hypertenze), u

dospělých pacientů (starších než 18 let).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE IPREZIV UŽÍVAT

NEUŽÍVEJTE Ipreziv,

jestliže jste

alergický/á

(přecitlivělý/á) na azilsartan-medoxomil nebo na kteroukoli další

složku přípravku Ipreziv (viz bod 6).

jestliže jste

více než 3 měsíce těhotná.

(Také je lepší vyhnout se přípravku Ipreziv v časném

těhotenství – viz bod těhotenství).

pokud máte cukrovku (diabetes) nebo poruchu funkce ledvin a jste léčen(a) přípravkem ke

snížení krevního tlaku obsahujícím aliskiren.

Upozornění a opatření

Předtím, než začnete Ipreziv užívat, nebo během užívání, informujte svého

lékaře:

jestliže máte ledvinové obtíže

jestliže jste na dialýze nebo jste v nedávné době podstoupil(a) transplantaci ledvin

jestliže trpíte závažným onemocněním jater

Přípavek již není registrován

jestliže máte srdeční obtíže (včetně srdečního selhání nebo nedávného infarktu myokardu)

jestliže jste někdy měl(a) mrtvici

jestliže máte nízký krevní tlak nebo pociťujete závratě nebo se cítíte jako omámený(á)

jestliže zvracíte, v nedávné době jste silně zvracel(a) nebo trpíte průjmy

jestliže máte zvýšenou hladinu draslíku v krvi

jestliže trpíte onemocněním nadledvin, tzv. primárním hyperaldosteronismem

jestliže jste byl(a) informován(a), že máte v srdci zúžené chlopně (tzv. stenózu aortální nebo

mitrální chlopně) nebo že máte abnormálně zvětšenou tloušťku srdečního svalu (tzv.

obstruktivní hypertrofickou kardiomyopatii).

pokud užíváte některý z následujících přípravků používaných k léčbě vysokého krevního tlaku:

inhibitor ACE (například enalapril, lisinopril, ramipril), a to zejména pokud máte

problémy s ledvinami související s diabetem.

aliskiren

Váš lékař může v pravidelných intervalech kontrolovat funkci ledvin, krevní tlak a množství

elektrolytů (např. draslíku) v krvi.

Viz také informace v bodě: „NEUŽÍVEJTE

Ipreziv,“

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste těhotná (nebo můžete otěhotnět). Podávání

přípravku Ipreziv se nedoporučuje v časném těhotenství a

NESMÍ

se užívat, jestliže jste těhotná déle

než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud se užívá v tomto období (viz

bod těhotenství).

Jako je tomu i u všech ostatních antagonistů receptorů pro angiotenzin II, může být azilsartan u

černošských pacientů při snižování krevního tlaku méně účinný.

Děti a dospívající

S užíváním přípravku Ipreziv u dětí a dospívajících do 18 let nejsou žádné zkušenosti; proto se jim

tento přípravek nemá podávat.

Další lečivé přípravky a Ipreziv

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)

v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Přípravek Ipreziv může mít vliv na účinek dalších léků a stejně tak některé léky mohou mít vliv na

přípravek Ipreziv.

Zejména svého lékaře informujte, pokud užíváte některé z těchto léků:

lithium (lék užívaný při psychických obtížích)

nesteroidní protizánětlivé léky (angl. zkratka NSAID), jako je ibuprofen, diklofenak nebo

celekoxib (léky proti bolesti a zánětu)

aspirin (kyselina acetylsalicylová) v množství větším než 3 g za den (lék proti bolesti a zánětu)

léky zvyšující množství draslíku v krvi; sem patří draslíkové doplňky, draslík šetřící přípravky

(některé močopudné tablety) nebo náhrady soli obsahující draslík

heparin (lék na ředění krve)

diuretika (močopudné tablety)

jiné léky pomáhající snižovat krevní tlak.

Aliskiren nebo jiné léky snižující Váš krevní tlak ((inhibitiry angiotensin konvertujícího

enzymu nebo blokátory angiotensin II receptoru, např. enalapril, lisinopril, ramipril nebo

valsartan, telmisartan, irbesartan).

Možná bude nutné, aby Váš lékař změnil Vaši dávku a/nebo udělal jiná opatření:

Pokud užíváte inhibitory ACE nebo aliskiren (viz také informace v bodě "NEUŽÍVEJTE Ipreziz," a

"Upozornění a opatření").

Přípavek již není registrován

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Sdělte ihned svému lékaři, pokud se domníváte, že jste těhotná (nebo můžete otěhotnět). Lékař Vám

obvykle poradí přestat s užíváním přípravku Ipreziv dříve než otěhotníte nebo jakmile zjistíte, že jste

těhotná a doporučí užívat jiný lék místo přípravku Ipreziv.

Ipreziv se nedoporučuje v časném těhotenství a NESMÍ se užívat, jestliže jste těhotná déle než

3 měsíce, protože může při užívání v období po třetím měsící těhotenství způsobit závažné poškození

dítěte.

Kojení

Poraďte se s lékařem, pokud kojíte nebo začínáte s kojením. Ipreziv se nedoporučuje u kojících

matek a lékař Vám zřejmě zvolí jinou léčbu, pokud si budete přát kojit, zejména u novorozenců nebo

předčasně narozených dětí

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Je nepravděpodobné, že by přípravek Ipreziv měl vliv na řízení dopravních prostředků nebo obsluhu

strojů. Přesto se někteří lidé mohou při užívání přípravku Ipreziv cítit unavení nebo pociťovat závratě

a pokud tomu tak bude u vás, dopravní prostředky neřiďte, ani stroje neobsluhujte.

3.

JAK SE IPREZIV UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Ipreziv přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se

se svým lékařem nebo lékárníkem. Je důležité, abyste přípravek Ipreziv užíval(a) denně.

Přípravek Ipreziv se užívá ústy. Tabletu vždy zapijte velkým množstvím vody.

Nezáleží na tom, jestli přípravek Ipreziv vezmete s jídlem nebo bez jídla.

Obvyklá počáteční dávka přípravku je 40 mg jednou denně. Podle odezvy vašeho krevního

tlaku vám lékař může tuto dávku zvýšit až na maximální dávku 80 mg jednou denně.

U některých pacientů, například výrazně starších osob (od 75 let výše), může lékař doporučit

nižší počáteční dávku 20 mg jednou denně.

Jestliže trpíte mírným nebo středně těžkým onemocněním jater, může lékař doporučit nižší

počáteční dávku 20 mg jednou denně.

U pacientů po nedávné ztrátě tělních tekutin, například v důsledku zvracení nebo průjmů nebo

proto, že užívají močopudné léky, může lékař doporučit nižší počáteční dávku 20 mg jednou

denně.

Jestliže trpíte jinými dalšími onemocněními, jako je vážné onemocnění ledvin nebo selhání

srdce, lékař rozhodne o nejvhodnější počáteční dávce.

Snížení vašeho krevního tlaku se dostaví během dvou týdnů od počátku léčby, plný účinek se dostaví

do 4 týdnů.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Ipreziv, než jste měl(a)

Jestliže jste si vzal(a) příliš mnoho tablet nebo jestliže si váš lék vzal někdo jiný, spojte se okamžitě se

svým lékařem. Jestliže jste přípravku užil(a) více než jste měl(a), můžete pociťovat mdloby nebo

závratě.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Ipreziv

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. V obvyklou dobu si vezměte

další dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Ipreziv

Jestliže jste přestal(a) přípravek Ipreziv užívat, může se váš krevní tlak opět zvýšit. Proto jej sám/sama

nepřestávejte užívat bez předchozí porady s lékařem o možnostech jiné léčby.

Přípavek již není registrován

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Ipreziv nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

PŘESTAŇTE přípravek Ipreziv užívat a vyhledejte okamžitě lékaře, jestliže se u vás projevila

některá z těchto alergických reakcí, která se objevuje vzácně (méně než u 1 osoby z 1000):

Dechové obtíže nebo obtíže s polykáním nebo otok obličeje, rtů, jazyka a/nebo krku

(angioedém)

Svědění kůže s vyrážkou.

Dále se mohou vyskytnout tyto nežádoucí účinky:

Časté nežádoucí účinky, postihující méně než 1 osobu z 10:

Závratě

Průjem

Zvýšená hladina kreatin-fosfokinázy v krvi (ukazatel svalového poškození).

Méně časté nežádoucí účinky, postihující méně než 1 osobu ze 100:

Nízký krevní tlak, který může způsobovat pocit mdlob nebo závratí

Pocit únavy

Oteklé ruce, kotníky a chodidla (periferní edém)

Kožní vyrážka a svědění

Pocit na zvracení

Křeče svalů

Zvýšená hladina kreatininu v krevním séru (ukazatel funkce ledvin)

Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi (ukazatel funkce ledvin).

Vzácné nežádoucí účinky, postihující méně než 1 osobu z 1000:

Změny hodnot krevních testů, včetně snížené hladiny proteinu v červených krvinkách

(hemoglobin).

Pokud se přípravek Ipreziv užívá společně s chlortalidonem (močopudný lék), dochází často (u

méně než 1 osoby z 10) ke zvýšení hladiny některých chemických látek v krvi (kreatinin), jež

jsou ukazateli funkce ledvin; častý je také výskyt nízkého krevního tlaku.

Otok rukou, kotníků nebo chodidel je více častý (u méně než 1 osoby z 10), jestliže se přípravek

Ipreziv užívá společně s amlodipinem (blokátor vápníkových kanálů k léčbě vysokého krevního

tlaku), než když je přípravek Ipreziv užíván samostatně (u méně než 1 osoby ze 100). Četnost

tohoto nežádoucího účinku je nejvyšší u samostatně užíváného amlodipinu.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte

v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí

účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků

uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o

bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

JAK IPREZIV UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípavek již není registrován

Přípravek Ipreziv nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za zkratkou EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte přípravek Ipreziv v původním obalu, aby byl chráněn před světlem a vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit

životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Ipreziv obsahuje

Léčivou látkou

je azilsartanum medoxomilum (v draselné formě) v množství 20 mg,

40 mg nebo 80 mg

Pomocnýmí látkami

jsou mannitol, kyselina fumarová, hydroxid sodný, hyprolóza, sodná

sůl kroskarmelózy, mikrokrystalická celulóza a magnesium-stearát.

Jak přípravek Ipreziv vypadá a co obsahuje toto balení

Ipreziv jsou bílé kulaté tablety s vyraženým „ASL“ na jedné straně a „20“, „40“ nebo „80“ na druhé

straně.

Přípravek Ipreziv je dodáván v blistrech buď po 14 tabletách nebo po 15 tabletách, přičemž krabička

obsahuje:

14, 28, 30, 56, 90 nebo 98 tablet v případě 20 mg tablet

14, 28, 30, 56, 90 nebo 98 tablet v případě 40 mg tablet

14, 28, 30, 56, 90 nebo 98 tablet v případě 80 mg tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Takeda Pharma A/S, Dybendal Alle 10, 2630 Taastrup, Dánsko

Výrobce:

Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Irsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Lietuva

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

България

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tél/Tel: +44 (0) 203 116 8000

Luxembourg/Luxemburg

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Česká republika

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel.: +44 (0) 203 116 8000

Magyarország

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tél/Tel: +44 (0) 203 116 8000

Danmark

Takeda Farmaceuticals Nordics AB

Tlf: +46 (0) 8 5861 3380

Malta

Takeda Italia Farmaceutici SpA

Tel: +39 06 5026 01

Přípavek již není registrován

Deutschland

Takeda GmbH

Tel: 0800 825 3325

Nederland

Takeda Nederland bv

Tel: +31 (0) 23 566 8777

Eesti

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 0203 116 8000

Norge

Takeda Farmaceuticals Nordics AB

Tlf: + 46 (0) 8 5861 3380

Ελλάδα

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Τηλ: +44 (0) 203 116 8000

Österreich

Takeda Farma Ges m.b.H

Tel: +43 (1) 524 40 64

España

Takeda Farmacéutica España

Tel: +34 93 184 5730

Polska

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

France

Laboratoires Takeda

Tél: +33 (0) 1 46 25 16 16

Portugal

Takeda - Farmacêuticos Portugal

Tel: +351 21 464 32 22

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 377 88 96

România

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

Ireland

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 1628 537 900

Slovenija

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

Ísland

Takeda Farmaceuticals Nordics AB

Sími: +46 (0) 8 5052 1105

Slovenská republika

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

Italia

Takeda Italia Farmaceutici SpA

Tel: +39 06 5026 01

Suomi/Finland

Takeda Farmaceuticals Nordics AB

Puh/Tel: +46 (0) 8 5052 1105

Κύπρος

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Τηλ: +44 (0) 203 116 8000

Sverige

Takeda Farmaceuticals Nordics AB

Tel: + 46 (0) 8 5861 3380

Latvija

Takeda Global R & D Centre (Europe)

Tel: +44 (0) 203 116 8000

United Kingdom

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 1628 537 900

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury

pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

Přípavek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Přípavek již není registrován

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ipreziv 20 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 20 mg azilsartanum medoxomilum (v draselné formě).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 6,0 mm s vyraženým „ASL“ na jedné straně a „20“ na

druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Ipreziv je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je 40 mg jednou denně. U pacientů, u nichž tato dávka krevní tlak

dostatečně nesnižuje, je možno dávkování zvýšit až na maximální dávku 80 mg jednou denně.

Téměř maximální účinek léčiva na krevní tlak je zřejmý po 2 týdnech, maximálního účinku se

dosahuje po 4 týdnech.

Pokud samostatně podávaný léčivý přípravek Ipreziv krevní tlak dostatečně nesnižuje, je možno

dosáhnout dalšího poklesu krevního tlaku současným podáváním dalších antihypertenzních léčivých

přípravků, včetně diuretik (například chlortalidonu nebo hydrochlorthiazidu) a blokátorů vápníkových

kanálů (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Starší osoby (od 65 let výše)

Počáteční dávku přípravku Ipreziv není třeba u starších pacientů upravovat (viz bod 5.2); přesto u

pacientů vysokého věku (≥ 75 let), u nichž hrozí nebezpečí hypotenze, lze zvážit počáteční dávku

20 mg.

Přípavek již není registrován

Porucha funkce ledvin

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s těžkou poruchou renálních funkcí a v konečném stádiu

onemocnění ledvin, protože neexistují žádné zkušenosti s užíváním Ipreziv u těchto pacientů (viz

body 4.4 a 5.2). Hemodialýzou se azilsartan z tělního oběhu neodstraňuje.

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou renálních funkcí není třeba dávky upravovat.

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo použití přípravku Ipreziv studováno, a proto se u

pacientů této skupiny nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Protože existují pouze omezené zkušenosti s použitím přípravku Ipreziv u pacientů s mírnou až

středně těžkou poruchou funkce jater, doporučuje se pečlivé sledování a jako počáteční dávku je třeba

zvážit 20 mg (viz bod 5.2).

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s možnou deplecí intravaskulárního objemu nebo deplecí solí (například u pacientů, kteří

trpí zvracením či průjmy nebo užívají vysoké dávky diuretik), je třeba léčbu přípravkem Ipreziv

zahájit za pečlivého lékařského dohledu a zvážit počáteční dávku 20 mg (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s městnavým srdečním selháním, protože neexistují žádné

zkušenosti s užíváním Iprezivu u těchto pacientů (viz bod 4.4).

Černošská populace

U černošské populace není třeba dávku upravovat, i když je u této populace zjišťován nižší pokles

krevního tlaku než u nečernošské populace (viz bod 5.1). To platí obecně u všech antagonistů

receptorů pro angiotenzin II (AT

) a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Proto může být

u černošských pacientů častěji zapotřebí vzestupná titrace přípravku Ipreziv a doprovodná léčba.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ipreziv u dětí a mladistvých ve věku od 0 do < 18 let nebyla ještě

stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Ipreziv je určen k perorálnímu podání a může se užívat s jídlem nebo bez něj (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

- Současné užívání Ipreziv s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s

diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aktivovaný systém renin-angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž vaskulární tonus a renální funkce závisí zejména na aktivitě systému renin-

angiotenzin-aldosteron (například při městnavém srdečním selhání, težké poruše funkce ledvin nebo

stenóze renální tepny), bývá léčba přípravky, jež mají na tento systém vliv (jako jsou inhibitory

angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté receptorů pro angiotenzin II), provázena akutní

hypotenzí, azotémií, oligurií nebo – zřídka – akutním selháním ledvin. V případě přípravku Ipreziv

nelze možnost podobných účinků vyloučit.

Přípavek již není registrován

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s těžkou poruchou funkce ledvin, městnavým srdečním

selháním nebo stenózou renální tepny, protože neexistují žádné zkušenosti s užíváním Iprezivu u

těchto pacientů (viz body 4.2 a 5.2).

Nadměrný pokles krevního tlaku může u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo ischemickým

cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo

aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání

ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů

pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem

specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s

diabetickou nefropatií.

Transplantace ledvin

V současnosti nejsou žádné zkušenosti s užíváním přípravku Ipreziv u pacientů, kteří v poslední době

podstoupili transplantaci ledvin.

Poucha funkce jater

Přípravek Ipreziv nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater studován, a proto se jeho užívání u

pacientů této skupiny nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Hypotenze u pacientů s deplecí objemu a/ nebo solí

U pacientů s výraznou deplecí objemu a/nebo deplecí solí (například pacienti trpící zvracením či

průjmy nebo užívající vysoké dávky diuretik) se může po zahájení léčby přípravkem Ipreziv projevit

symptomatická hypotenze. Hypovolemii je třeba před podáváním přípravku Ipreziv korigovat nebo je

třeba léčbu zahájit za pečlivého lékařského dohledu a je třeba zvážit počáteční dávku 20 mg.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle na léčivé přípravky proti hypertenzi, které

působí cestou inhibice systému renin-angiotenzin, nereagují. Proto se u těchto pacientů užívání

přípravku Ipreziv nedoporučuje.

Hyperkalémie

Podle zkušeností s užíváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-

aldosteron může souběžné užívání přípravku Ipreziv spolu s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými

doplňky, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, jež mohou zvyšovat

hladinu draslíku (např. heparinem), zvyšovat u pacientů s hypertenzí hladinu draslíku v séru (viz

bod 4.5). U starších pacientů, pacientů s ledvinovou nedostatečností, diabetických pacientů a/nebo u

pacientů s jinými doprovodnými onemocněními je riziko hyperkalémie zvýšené a může být až fatální.

Podle situace je třeba hladinu draslíku sledovat.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie

U pacientů trpících stenózou aortální nebo mitrální chlopně či hypertrofickou obstruktivní

kardiomyopatií (HOCM) je indikována zvláštní opatrnost.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být zahájena během těhotenství. Pokud

není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky

plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený

bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí

antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit

jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Přípavek již není registrován

Lithium

Podobně jako v případě dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II se kombinace přípravku

Ipreziv s lithiem nedoporučuje (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné užívání se nedoporučuje

Lithium

Při současném užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a lithia byl pozorován

reverzibilní nárůst koncentrace lithia v séru a toxicity. Podobný účinek se může projevit v případě

antagonistů receptorů pro angiotenzin II. Jelikož se společným užíváním azilsartan-medoxomilu a

lithia nejsou zkušenosti, tato kombinace se nedoporučuje. Pokud se tato kombinace jeví jako

nezbytná, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.

Při souběžném užívání je třeba opatrnosti

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních COX-2 inhibitorů, kyseliny

acetylsalicylové v množství větším než 3 g/den a neselektivních NSAID

Při současném podávání antagonistů receptorů pro angiotenzin II a NSAID (selektivních inhibitorů

COX-2, kyseliny acetylsalicylové v množství větším než 3 g/den nebo neselektivních NSAID) může

dojít k zeslabení antihypertenzního účinku. Dále může souběžné užívání antagonistů receptorů pro

angiotenzin II a NSAID vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin a zvýšení hladiny draslíku

v séru. Proto se na počátku léčby doporučuje odpovídající hydratace a sledování funkce ledvin.

Kalium šetřící diuretika, draslíkové doplňky, náhrady soli obsahující draslík a další látky, které

mohou zvyšovat hladinu draslíku

Společným užíváním kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík

nebo dalších léčivých přípravků (např. heparinu) se může zvyšovat koncentrace draslíku. Proto je

třeba podle situace hladinu draslíku v séru sledovat (viz bod 4.4).

Další informace

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-

aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro

angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je

hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve

srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ve studiích, kdy byl azilsartan-medoxomil nebo azilsartan podáván současně s amlodipinem,

antacidy, chlortalidonem, digoxinem, flukonazolem, glyburidem, ketokonazolem, metforminem a

warfarinem, nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Azilsartan-medoxomil je v gastrointestinálním traktu a/nebo během lékové absorbce rychle

hydrolyzován esterázami na aktivní složku azilsartan (viz bod 5.2).

In vitro

studie ukazují, že

interakce založené na inhibici esteráz jsou nepravděpodobné.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz

bod 4.4).

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je

kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Přípavek již není registrován

Žádné údaje o podávání přípravku Ipreziv těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na

zvířatech poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání inhibitorů angiotenzin

konvertujícího enzymu během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst

rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud

jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčivých

přípravků může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru

angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být

převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený

bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je prokázáno těhotenství,

léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to

vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího

trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění

osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz

bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru

těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány,

pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

rotože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Ipreziv během kojení,

Ipreziv se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem

během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

O účinku přípravku Ipreziv na fertilitu u člověka nejsou dostupné žádné údaje. Podle neklinických

studií nemá azilsartan u potkana na samčí ani samičí fertilitu vliv (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností je možné očekávat, že azilsartan-medoxomil bude mít

zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přesto, pokud užíváte jakýkoli

antihypertenzivní lék, je třeba mít na paměti, že se může příležitostně objevit závrať nebo únava.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích zahrnujících pacienty léčené po dobu do 56 týdnů byla hodnocena bezpečnost

přípravku Ipreziv v dávkách 20, 40 nebo 80 mg. V těchto klinických studiích byly nežádoucí účinky

spojené s léčbou přípravkem Ipreziv většinou mírné až středně těžké, s celkovou četností podobnou

jako u placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla závrať. Četnost nežádoucích účinků přípravku

Ipreziv nebyla závislá na pohlaví, věku i rase.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky podle souhrnných údajů (dávky 40 a 80 mg) jsou podle tříd orgánových systémů a

preferovaných názvů uvedeny níže.

Pro četnost byla použita tato konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 < 1/10), méně časté (≥ 1/1

000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1,000), velmi vzácné (< 1/10 000), přičemž byly zahrnuty i

ojedinělá hlášení. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Přípavek již není registrován

V jedné placebem kontrolované studii byla četnost nežádoucích účinků v případech, kdy byl Ipreziv

podáván v dávce 20 mg, podobná jako v případech, kdy dávka činila 40 a 80 mg.

Třída systémových orgánů

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy nervového systému

časté

závrať

Cévní poruchy

méně časté

hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté

Průjem

Nevolnost

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

Méně časté

Vzácné

Vyrážka, svědění

Angioedém

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivivé tkáně

Méně časté

Křeče svalů

Gastrointestinální poruchy

časté

průjem

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

méně časté

únava

periferní edém

Vyšetření

časté

méně časté

zvýšená hladina kreatin-fosfokinázy v krvi

zvýšená hladina kreatininu v krvi

zvýšená hladina kyseliny močové

v krvi/hyperurikémie

Charakteristika vybraných nežádoucích účinků

Když byl přípravek Ipreziv podáván společně s chlortalidonem, vzrostla četnost zvýšené hladiny

kreatininu v krvi a hypotenze z méně časté na častou.

Když byl přípravek Ipreziv podáván společně s amlodipinem, vzrostla četnost periferního edému

z méně časté na častou, byla však nižší než v případě samotného amlodipinu.

Vyšetření

Hladina kreatininu v séru

V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s monoterapií byla četnost zvýšené hladiny

kreatininu v séru po podávání přípravku Ipreziv podobná jako po podávání placeba. Pokud byla

společně s přípravkem Ipreziv podávána diuretika, jako je chlortalidon, byla četnost zvýšené hladiny

kreatininu vyšší, podobně jako je tomu i u dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II a

inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Zvýšení kreatininu v séru během současného podávání

Iprezivu spolu s diuretiky bylo spojeno s vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s případy, kdy

byl podán jenom jeden léčivý přípravek. V řadě případů bylo toto zvýšení při pokračující léčbě

přechodné nebo alespoň neprogresivní. Když byl lék vysazen, byla většina těchto zvýšení – pokud se

již neupravila během léčby – reverzibilních; u většiny pacientů se hladina kreatininu vrátila na

výchozí úroveň nebo se jí velmi přiblížila.

Kyselina močová

Malé průměrné zvýšení kyseliny močové v séru bylo pozorováno ve skupině s Iprezivem

(10,8 µmol/l) ve srovnání s placebem (4,3 µmol/l).

Hemoglobin a hematokrit

V placebem kontrolovaných studiích s monoterapií byl u hemoglobinu a hematokritu zjištěn mírný

pokles (v průměru o 3 g/l a 1 obj.%). Tento účinek byl zjištěn i u dalších inhibitorů systému renin-

angiotenzin-aldosteron.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

Přípavek již není registrován

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Symptomy

Z farmakologických úvah vyplývá, že hlavním projevem předávkování bude nejspíše symptomatická

hypotenze a závrať. V rámci kontrolovaných klinických studií byl přípravek Ipreziv podáván zdravým

osobám v dávkách až 320 mg jednou denně po dobu 7 dní a byl dobře snášen.

Léčba

Pokud nastane symptomatická hypotenze, je třeba zavést podpůrnou léčbu a monitorovat základní

životní funkce.

Azilsartan nelze odstranit dalýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II

ATC kód: C09CA09

Mechanismus účinku a farmakodynamický účinek

Azilsartan-medoxomil je perorálně aktivní proléčivo, které se rychle mění v léčivou látku azilsartan,

jenž selektivně antagonizuje účinky angiotenzinu II tím, že v řadě tkání blokuje jeho vazbu na AT

receptor (viz bod 5.2). Angiotenzin II je hlavním presorickou látkou systému renin-angiotenzin,

přičemž k jeho účinkům patří vazokonstrikce, stimulace syntézy a uvolňování aldosteronu, srdeční

stimulace a renální reabsorpce sodíku.

Blokáda AT

receptoru sice inhibuje negativní regulační zpětné působení angiotenzinu II na sekreci

reninu, ovšem výsledný nárůst aktivity reninu v plazmě a cirkulujících hladin angiotenzinu II není

natolik vysoký, aby překonával antihypertenzní účinek azilsartanu.

Esenciální hypertenze

V rámci sedmi dvojitě zaslepených kontrolovaných studií bylo hodnoceno celkem 5941 pacientů,

z nichž 3672 pacientům byl podáván přípravek Ipreziv, 801 pacientům bylo podáváno placebo a 1468

pacientům byl podáván aktivní komparátor. Z celkového počtu pacientů bylo 51 % mužů a 26 %

pacientů bylo ve věku 65 let nebo vyšším (5 % ≥d 75 let); 67 % pacientů bylo z bělošské a 19 %

z černošské populace.

Ve dvou 6týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích byl Ipreziv porovnáván

s placebem a aktivními komparátory. Snížení krevního tlaku v porovnání s placebem pomocí

24hodinové střední hodnoty krevního tlaku při ambulantním sledování krevního tlaku (ABPM) a

klinickém měření jsou uvedené pro obě studie v tabulce níže. Dále vyvolával přípravek Ipreziv 80 mg

významně větší pokles SBP než nejvyšší povolené dávky olmesartan-medoxomilu a valsartanu.

Přípavek již není registrován

Placebo

Ipreziv

20

mg

Ipreziv

40

mg#

Ipreziv

80

mg#

OLM-M

40

mg#

Valsartan

320

mg#

Primární koncový parametr:

24hodinový střední SBP: Průměrná (LS) změna (mm Hg) od výchozího stavu

(baseline, BL) do 6. týdne

Studie č. 1

Změna oproti BL

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

Studie č. 2

Změna oproti BL

-0,3

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

Klíčový sekundární koncový parametr:

Klinický SBP: Průměrná (LS ) změna (mm Hg) od výchozího stavu

(baseline, BL) do 6. týdne (metoda LOCF)

Studie č. 1

Změna oproti BL

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

Studie č. 2

Změna oproti BL

-1,8

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

OLM-M = olmesartan-medoxomil, LS= least squares, LOCF = last observation carried forward

* Významný rozdíl oproti placebu na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy

† Významný rozdíl oproti komparátoru/ům na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy

# Maximální dávka použitá ve studii č. 2. Dávky byly zvýšeny (force-titrated) ve 2. týdnu

v případě přípravku Ipreziv z 20 na 40 mg a ze 40 na 80 mg a u olmesartan-medoxomilu a

valsartanu z 20 na 40 mg a ze 160 na 320 mg.

V obou studiích patřily mezi klinicky důležité a nejčastější nežádoucí účinky závrať, bolest hlavy a

dyslipidémie. U Iprezivu, olmesartan-medoxomilu a valsartanu byla pozorována závrať s četností

3,0 %, 3,3 % a 1,8 %, bolest hlavy s četností 4,8 %, 5,5 % a 7,6 % a dyslipidémie s četností 3,5 %, 2,4

% a 1,1 %.

Ve studiích s aktivním komparátorem a to buď s valsartanem nebo ramiprilem byl antihypertenzivní

účinek u Iprezivu během dlouhotrvající léčby zachován. U přípravku Ipreziv byla nižší četnost kašle

(1,2 %) v porovnání s ramiprilem (8,2 %).

Antihypertenzní účinek u přípravku Ipreziv se projevil během prvních dvou týdnů podávání, přičemž

plného účinku bylo dosaženo do 4 týdnů. Pokles krevního tlaku se také udržel během 24hodinového

intervalu dávkování. Placebem korigovaný poměr SBP a DBP (od nejnižších po nejvyšší hodnoty) byl

přibližně 80 % nebo vyšší.

Rebound hypertenze nebyl po náhlém vysazení přípravku Ipreziv po šestiměsíční léčbě pozorován.

Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti

přípravku, u některých starších osob však nelze vyloučit větší citlivost vůči účinku snižování krevního

tlaku (viz bod 4.2). Podobně jako u dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II a inhibitorů

angiotenzin konvertujícího enzymu byl antihypertenzní účinek u černošských pacientů nižší (obvykle

populace s nízkou hladinou reninu).

Souběžné podávání přípravku Ipreziv 40 a 80 mg s blokátorem vápníkového kanálu (amlodipinem)

nebo s diuretikem thiazidového typu (chlortalidonem) vedlo k většímu poklesu krevního tlaku, než

když bylo další antihypertenzivum podáváno samotné. V případě, že bylo souběžně s přípravkem

Ipreziv podáváno diuretikum, objevily se více časté, na dávce závislé nežádoucí účinky, jako jsou

závrať, hypotenze a zvýšený kreatinin v séru ve srovnání se samostatně podávaným Iprezivem,

zatímco hypokalémie byla méně častá než v případě samotného diuretika.

Příznivý vliv přípravku Ipreziv na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu a poškození cílového orgánu

není v současnosti známý.

Přípavek již není registrován

Vliv na srdeční repolarizaci

Byla provedena důkladná QT/QTc studie s cílem posoudit schopnost přípravku Ipreziv prodloužit u

zdravých osob QT/QTc interval. Při dávce 320 mg přípravku nebyl získán žádný doklad toho, že by

docházelo k prodloužení tohoto intervalu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s

přípravkem Ipreziv u jedné nebo několika podskupin pediatrické populace v indikaci hypertenze

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další informace

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem

receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo

cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození

cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a

diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární

ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,

akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností

jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro

angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií

užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii

inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla

předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní

mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a

zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální

dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je azilsartan-medoxomil v trávicím ústrojí a/nebo během absorpce rychle

hydrolyzován na léčivou látku azilsartan. Z

in vitro

studií vyplynulo, že karboxymethylenbutenolidása

se podílí na hydrolýze ve střevě a v játrech. Kromě toho se na hydrolýze azilsartan-medoxomilu na

azilsartan podílejí plazmatické esterázy.

Absorpce

Podle koncentrací azilsartanu v plazmě se absolutní perorální biologická dostupnost azilsartan-

medoxomilu odhaduje přibližně na 60 %. Po perorálním podání azilsartan-medoxomilu je maximální

koncentrace azilsartanu v plazmě (C

) dosaženo do 1,5-3 hodin. Strava nemá na biologickou

dostupnost azilsartanu vliv (viz bod 4.2).

Přípavek již není registrován

Distribuce

Distribuční objem azilsartanu činí přibližně 16 litrů. Azilsartan se ve vysoké míře (> 99 %) váže na

plazmatické proteiny, zejména na sérový albumin. Vazba na proteiny je konstantní při koncentracích

azilsartanu v plazmě značně převyšujících rozmezí dosahované s doporučenými dávkami.

Biotransformace

Azilsartan je metabolizován na dva primární metabolity. Hlavní metabolit v plazmě, označovaný jako

metabolit M-II, vzniká

O

-dealkylací, kdežto vedlejší metabolit, označovaný jako metabolit M-I, se

vytváří dekarboxylací. Systémová expozice hlavnímu a vedlejšímu metabolitu u člověka činila

přibližně 50 % a méně než 1 % vzhledem k azilsartanu. Žádný z těchto dvou metabolitů nepřispívá

k farmakologické aktivitě přípravku Ipreziv. Hlavním enzymem odpovědným za metabolismus

azilsartanu je CYP2C9.

Eliminace

Po perorálním podání azilsartan-medoxomilu značeného uhlíkem

C se přibližně 55 % radioaktivity

vyloučilo ve stolici a přibližně 42 % v moči, přičemž 15 % dávky se v moči vyloučilo ve formě

azilsartanu. Eliminační poločas azilsartanu je přibližně 11 hodin, renální clearance je přibližně

2,3 ml/min. Ustálených hladin azilsartanu se dosáhne během 5 dní, přičemž opakované užívání jednou

denně nemá za následek akumulaci v plazmě.

Linearita/nelinearita

Úměrnost dávky a expozice byla pro azilsartan stanovena v rozmezí dávek azilsartan-medoxomilu od

20 mg do 320 mg po jednodávkovém nebo vícedávkovém podání.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pediatrická populace

U dětí mladších 18 let nebyla farmakokinetika azilsartanu studována.

Starší osoby

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi mladými (18-45 let) a staršími (65-85 let) pacienty

významné rozdíly.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková expozice

azilsartanu (AUC – plocha pod křivkou) zvýšena o 30, 25 resp. 95 %. U dialyzovaných pacientů

s ledvinovým onemocněním v konečném stádiu nebyl pozorován žádný nárůst (5 %). Klinické

zkušenosti s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu ledvinového

onemocnění neexistují (viz bod 4.2). Hemodialýzou se azilsartan ze systémové cirkulace

neodstraňuje.

Porucha funkce jater

U osob s mírnou (Child-Pugh A) nebo středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou funkce jater vedlo

podávání přípravku Ipreziv po dobu 5 dní k nepatrnému zvýšení expozice azilsartanu (AUC zvýšeno

1,3 až 1,6 krát - viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl přípravek Ipreziv

studován.

Pohlaví

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi pacienty mužského a ženského pohlaví významné rozdíly.

Není tedy třeba dávku podle pohlaví upravovat.

Rasa

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi černošskou a bělošskou populací významné rozdíly. Není

tedy třeba dávku podle pohlaví upravovat.

Přípavek již není registrován

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V rámci předklinických studií bezpečnosti byl azilsartan-medoxomil a jeho hlavní lidský metabolit

M-II zkoumán z hlediska toxicity opakovaných dávek, reprodukční toxicity, mutagenity a

kancerogenity.

Při studiu toxicity opakovaných dávek způsobovaly dávky vedoucí k expozici srovnatelné s expozicí

odpovídající klinickému terapeutickému rozmezí u normotenzivních zvířat snížené parametry

červených krvinek, změny v ledvinách a v renální hemodynamice a zvýšené hladiny draslíku v séru.

Tyto účinky, kterým lze zabránit perorální suplementací fyziologického roztoku, nemají při léčbě

hypertenze klinický význam.

U potkanů a psů byla zjištěna zvýšená aktivita reninu v plazmě a hypertrofie/hyperplazie renálních

juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny – rovněž skupinový účinek inhibitorů angiotenzin

konvertujícího enzymu a dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II – zjevně nemají klinický

význam.

Azilsartan a M-II procházejí placentou; byly zjištěny v plodech březích potkaních samic a vylučovaly

se do mléka kojících samic potkanů. Ve studiích reprodukční toxicity nebyly zjištěny žádné účinky na

samčí ani samičí fertilitu. Pokud jde o teratogenní účinky, neexistují o nich žádné doklady, ovšem ze

studií na zvířatech vyplývá určité možné nebezpečí pro postnatální vývoj potomstva, jako je nižší

tělesná hmotnost, mírné opoždění v tělesném vývoji (pozdější prořezání řezáků, oddělení boltce,

otevření očí) a vyšší mortalita.

U azilsartanu ani u metabolitu M-II nebyly ve studiích

in vitro

zjištěny žádné doklady mutagenity ani

relevantní klastogenní aktivity; podobně nebyly u potkanů a myší zjištěny žádné známky

kancerogenity.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Kyselina fumarová (E 297)

Hydroxid sodný

Hyprolóza (E 463)

Sodná sůl kroskarmelózy

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Magnesium-stearát (E 572)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Přípavek již není registrován

6.5

Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující balení v hliníkových blistrech a vysoušedlo.

Velikosti balení:

Jeden blistr obsahuje buď 14 tablet nebo 15 tablet.

14, 28, 30, 56, 90 nebo 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/735/001 14 tablet

EU/1/11/735/002 28 tablet

EU/1/11/735/012 30 tablet

EU/1/11/735/003 56 tablet

EU/1/11/735/013 90 tablet

EU/1/11/735/004 98 tablet

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. prosince 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

Přípavek již není registrován

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ipreziv 40 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 40 mg azilsartanum medoxomilum (v draselné formě).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 7,6 mm s vyraženým „ASL“ na jedné straně a „40“ na

druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Ipreziv je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je 40 mg jednou denně. U pacientů, u nichž tato dávka krevní tlak

dostatečně nesnižuje, je možno dávkování zvýšit až na maximální dávku 80 mg jednou denně.

Téměř maximální účinek léčiva na krevní tlak je zřejmý po 2 týdnech, maximálního účinku se

dosahuje po 4 týdnech.

Pokud samostatně podávaný léčivý přípravek Ipreziv krevní tlak dostatečně nesnižuje, je možno

dosáhnout dalšího poklesu krevního tlaku současným podáváním dalších antihypertenzních léčivých

přípravků, včetně diuretik (například chlortalidonu nebo hydrochlorthiazidu) a blokátorů vápníkových

kanálů (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Starší osoby (od 65 let výše)

Počáteční dávku přípravku Ipreziv není třeba u starších pacientů upravovat (viz bod 5.2); přesto u

pacientů vysokého věku (≥ 75 let), u nichž hrozí nebezpečí hypotenze, lze zvážit počáteční dávku

20 mg.

Přípavek již není registrován

Porucha funkce ledvin

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s těžkou poruchou renálních funkcí a v konečném stádiu

onemocnění ledvin, protože neexistují žádné zkušenosti s užíváním Ipreziv u těchto pacientů (viz

body 4.4 a 5.2). Hemodialýzou se azilsartan z tělního oběhu neodstraňuje.

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou renálních funkcí není třeba dávky upravovat.

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo použití přípravku Ipreziv studováno, a proto se u

pacientů této skupiny nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Protože existují pouze omezené zkušenosti s použitím přípravku Ipreziv u pacientů s mírnou až

středně těžkou poruchou funkce jater, doporučuje se pečlivé sledování a jako počáteční dávku je třeba

zvážit 20 mg (viz bod 5.2).

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s možnou deplecí intravaskulárního objemu nebo deplecí solí (například u pacientů, kteří

trpí zvracením či průjmy nebo užívají vysoké dávky diuretik), je třeba léčbu přípravkem Ipreziv

zahájit za pečlivého lékařského dohledu a zvážit počáteční dávku 20 mg (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s městnavým srdečním selháním, protože neexistují žádné

zkušenosti s užíváním Iprezivu u těchto pacientů (viz bod 4.4).

Černošská populace

U černošské populace není třeba dávku upravovat, i když je u této populace zjišťován nižší pokles

krevního tlaku než u nečernošské populace (viz bod 5.1). To platí obecně u všech antagonistů

receptorů pro angiotenzin II (AT

) a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Proto může být

u černošských pacientů častěji zapotřebí vzestupná titrace přípravku Ipreziv a doprovodná léčba.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ipreziv u dětí a mladistvých ve věku od 0 do < 18 let nebyla ještě

stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Ipreziv je určen k perorálnímu podání a může se užívat s jídlem nebo bez něj (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

- Současné užívání Ipreziv s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s

diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aktivovaný systém renin-angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž vaskulární tonus a renální funkce závisí zejména na aktivitě systému renin-

angiotenzin-aldosteron (například při městnavém srdečním selhání, težké poruše funkce ledvin nebo

stenóze renální tepny), bývá léčba přípravky, jež mají na tento systém vliv (jako jsou inhibitory

angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté receptorů pro angiotenzin II), provázena akutní

hypotenzí, azotémií, oligurií nebo – zřídka – akutním selháním ledvin. V případě přípravku Ipreziv

nelze možnost podobných účinků vyloučit.

Přípavek již není registrován

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s těžkou poruchou funkce ledvin, městnavým srdečním

selháním nebo stenózou renální tepny, protože neexistují žádné zkušenosti s užíváním Iprezivu u

těchto pacientů (viz body 4.2 a 5.2).

Nadměrný pokles krevního tlaku může u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo ischemickým

cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo

aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání

ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů

pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem

specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s

diabetickou nefropatií.

Transplantace ledvin

V současnosti nejsou žádné zkušenosti s užíváním přípravku Ipreziv u pacientů, kteří v poslední době

podstoupili transplantaci ledvin.

Poucha funkce jater

Přípravek Ipreziv nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater studován, a proto se jeho užívání u

pacientů této skupiny nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Hypotenze u pacientů s deplecí objemu a/ nebo solí

U pacientů s výraznou deplecí objemu a/nebo deplecí solí (například pacienti trpící zvracením či

průjmy nebo užívající vysoké dávky diuretik) se může po zahájení léčby přípravkem Ipreziv projevit

symptomatická hypotenze. Hypovolemii je třeba před podáváním přípravku Ipreziv korigovat nebo je

třeba léčbu zahájit za pečlivého lékařského dohledu a je třeba zvážit počáteční dávku 20 mg.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle na léčivé přípravky proti hypertenzi, které

působí cestou inhibice systému renin-angiotenzin, nereagují. Proto se u těchto pacientů užívání

přípravku Ipreziv nedoporučuje.

Hyperkalémie

Podle zkušeností s užíváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-

aldosteron může souběžné užívání přípravku Ipreziv spolu s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými

doplňky, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, jež mohou zvyšovat

hladinu draslíku (např. heparinem), zvyšovat u pacientů s hypertenzí hladinu draslíku v séru (viz

bod 4.5). U starších pacientů, pacientů s ledvinovou nedostatečností, diabetických pacientů a/nebo u

pacientů s jinými doprovodnými onemocněními je riziko hyperkalémie zvýšené a může být až fatální.

Podle situace je třeba hladinu draslíku sledovat.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie

U pacientů trpících stenózou aortální nebo mitrální chlopně či hypertrofickou obstruktivní

kardiomyopatií (HOCM) je indikována zvláštní opatrnost.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být zahájena během těhotenství. Pokud

není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky

plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený

bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí

antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit

jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Přípavek již není registrován

Lithium

Podobně jako v případě dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II se kombinace přípravku

Ipreziv s lithiem nedoporučuje (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné užívání se nedoporučuje

Lithium

Při současném užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a lithia byl pozorován

reverzibilní nárůst koncentrace lithia v séru a toxicity. Podobný účinek se může projevit v případě

antagonistů receptorů pro angiotenzin II. Jelikož se společným užíváním azilsartan-medoxomilu a

lithia nejsou zkušenosti, tato kombinace se nedoporučuje. Pokud se tato kombinace jeví jako

nezbytná, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.

Při souběžném užívání je třeba opatrnosti

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních COX-2 inhibitorů, kyseliny

acetylsalicylové v množství větším než 3 g/den a neselektivních NSAID

Při současném podávání antagonistů receptorů pro angiotenzin II a NSAID (selektivních inhibitorů

COX-2, kyseliny acetylsalicylové v množství větším než 3 g/den nebo neselektivních NSAID) může

dojít k zeslabení antihypertenzního účinku. Dále může souběžné užívání antagonistů receptorů pro

angiotenzin II a NSAID vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin a zvýšení hladiny draslíku

v séru. Proto se na počátku léčby doporučuje odpovídající hydratace a sledování funkce ledvin.

Kalium šetřící diuretika, draslíkové doplňky, náhrady soli obsahující draslík a další látky, které

mohou zvyšovat hladinu draslíku

Společným užíváním kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík

nebo dalších léčivých přípravků (např. heparinu) se může zvyšovat koncentrace draslíku. Proto je

třeba podle situace hladinu draslíku v séru sledovat (viz bod 4.4).

Další informace

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-

aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro

angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je

hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve

srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ve studiích, kdy byl azilsartan-medoxomil nebo azilsartan podáván současně s amlodipinem,

antacidy, chlortalidonem, digoxinem, flukonazolem, glyburidem, ketokonazolem, metforminem a

warfarinem, nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Azilsartan-medoxomil je v gastrointestinálním traktu a/nebo během lékové absorbce rychle

hydrolyzován esterázami na aktivní složku azilsartan (viz bod 5.2).

In vitro

studie ukazují, že

interakce založené na inhibici esteráz jsou nepravděpodobné.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je

kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Přípavek již není registrován

Žádné údaje o podávání přípravku Ipreziv těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání inhibitorů angiotenzin

konvertujícího enzymu během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však

nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při

podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat

riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za

nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku,

a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je

prokázáno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a

pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede

u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k

novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,

doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud

jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4)

Kojení

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Ipreziv během kojení, Ipreziv se

nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení,

obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

O účinku přípravku Ipreziv na fertilitu u člověka nejsou dostupné žádné údaje. Podle neklinických

studií nemá azilsartan u potkana na samčí ani samičí fertilitu vliv (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností je možné očekávat, že azilsartan-medoxomil bude mít

zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přesto, pokud užíváte jakýkoli

antihypertenzivní lék, je třeba mít na paměti, že se může příležitostně objevit závrať nebo únava.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích zahrnujících pacienty léčené po dobu do 56 týdnů byla hodnocena bezpečnost

přípravku Ipreziv v dávkách 20, 40 nebo 80 mg. V těchto klinických studiích byly nežádoucí účinky

spojené s léčbou přípravkem Ipreziv většinou mírné až středně těžké, s celkovou četností podobnou

jako u placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla závrať. Četnost nežádoucích účinků přípravku

Ipreziv nebyla závislá na pohlaví, věku i rase.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky podle souhrnných údajů (dávky 40 a 80 mg) jsou podle tříd orgánových systémů a

preferovaných názvů uvedeny níže.

Pro četnost byla použita tato konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 < 1/10), méně časté (≥ 1/1

000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1,000), velmi vzácné (< 1/10 000), přičemž byly zahrnuty i

ojedinělá hlášení. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

V jedné placebem kontrolované studii byla četnost nežádoucích účinků v případech, kdy byl Ipreziv

podáván v dávce 20 mg, podobná jako v případech, kdy dávka činila 40 a 80 mg.

Přípavek již není registrován

Třída systémových orgánů

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy nervového systému

časté

závrať

Cévní poruchy

méně časté

hypotenze

Gastrointestinální poruchy

časté

méně časté

průjem

nevolnost

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

méně časté

vzácné

vyrážka, svědění

angioedém

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivivé tkáně

méně časté

křeče svalů

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

méně časté

únava

periferní edém

Vyšetření

časté

méně časté

zvýšená hladina kreatin-fosfokinázy v krvi

zvýšená hladina kreatininu v krvi

zvýšená hladina kyseliny močové

v krvi/hyperurikémie

Charakteristika vybraných nežádoucích účinků

Když byl přípravek Ipreziv podáván společně s chlortalidonem, vzrostla četnost zvýšené hladiny

kreatininu v krvi a hypotenze z méně časté na častou.

Když byl přípravek Ipreziv podáván společně s amlodipinem, vzrostla četnost periferního edému

z méně časté na častou, byla však nižší než v případě samotného amlodipinu.

Vyšetření

Hladina kreatininu v séru

V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s monoterapií byla četnost zvýšené hladiny

kreatininu v séru po podávání přípravku Ipreziv podobná jako po podávání placeba. Pokud byla

společně s přípravkem Ipreziv podávána diuretika, jako je chlortalidon, byla četnost zvýšené hladiny

kreatininu vyšší, podobně jako je tomu i u dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II a

inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Zvýšení kreatininu v séru během současného podávání

Iprezivu spolu s diuretiky bylo spojeno s vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s případy, kdy

byl podán jenom jeden léčivý přípravek. V řadě případů bylo toto zvýšení při pokračující léčbě

přechodné nebo alespoň neprogresivní. Když byl lék vysazen, byla většina těchto zvýšení – pokud se

již neupravila během léčby – reverzibilních; u většiny pacientů se hladina kreatininu vrátila na

výchozí úroveň nebo se jí velmi přiblížila.

Kyselina močová

Malé průměrné zvýšení kyseliny močové v séru bylo pozorováno ve skupině s Iprezivem

(10,8 µmol/l) ve srovnání s placebem (4,3 µmol/l).

Hemoglobin a hematokrit

V placebem kontrolovaných studiích s monoterapií byl u hemoglobinu a hematokritu zjištěn mírný

pokles (v průměru o 3 g/l a 1 obj.%). Tento účinek byl zjištěn i u dalších inhibitorů systému renin-

angiotenzin-aldosteron.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje

to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické

pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému

hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V

Přípavek již není registrován

4.9

Předávkování

Symptomy

Z farmakologických úvah vyplývá, že hlavním projevem předávkování bude nejspíše symptomatická

hypotenze a závrať. V rámci kontrolovaných klinických studií byl přípravek Ipreziv podáván zdravým

osobám v dávkách až 320 mg jednou denně, po dobu 7 dní a byl dobře snášen.

Léčba

Pokud nastane symptomatická hypotenze, je třeba zavést podpůrnou léčbu a monitorovat základní

životní funkce.

Azilsartan nelze odstranit dalýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II

ATC kód: C09CA09

Mechanismus účinku a farmakodynamický účinek

Azilsartan-medoxomil je perorálně aktivní proléčivo, které se rychle mění v léčivou látku azilsartan,

jenž selektivně antagonizuje účinky angiotenzinu II tím, že v řadě tkání blokuje jeho vazbu na AT

receptor (viz bod 5.2). Angiotenzin II je hlavním presorickou látkou systému renin-angiotenzin,

přičemž k jeho účinkům patří vazokonstrikce, stimulace syntézy a uvolňování aldosteronu, srdeční

stimulace a renální reabsorpce sodíku.

Blokáda AT

receptoru sice inhibuje negativní regulační zpětné působení angiotenzinu II na sekreci

reninu, ovšem výsledný nárůst aktivity reninu v plazmě a cirkulujících hladin angiotenzinu II není

natolik vysoký, aby překonával antihypertenzní účinek azilsartanu.

Esenciální hypertenze

V rámci sedmi dvojitě zaslepených kontrolovaných studií bylo hodnoceno celkem 5941 pacientů,

z nichž 3672 pacientům byl podáván přípravek Ipreziv, 801 pacientům bylo podáváno placebo a 1468

pacientům byl podáván aktivní komparátor. Z celkového počtu pacientů bylo 51 % mužů a 26 %

pacientů bylo ve věku 65 let nebo vyšším (5 % ≥d 75 let); 67 % pacientů bylo z bělošské a 19 %

z černošské populace.

Ve dvou 6týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích byl Ipreziv porovnáván

s placebem a aktivními komparátory. Snížení krevního tlaku v porovnání s placebem pomocí

24hodinové střední hodnoty krevního tlaku při ambulantním sledování krevního tlaku (ABPM) a

klinickém měření jsou uvedené pro obě studie v tabulce níže. Dále vyvolával přípravek Ipreziv 80 mg

významně větší pokles SBP než nejvyšší povolené dávky olmesartan-medoxomilu a valsartanu.

Přípavek již není registrován

Placebo

Ipreziv

20

mg

Ipreziv

40

mg#

Ipreziv

80

mg#

OLM-M

40

mg#

Valsartan

320

mg#

Primární koncový parametr:

24hodinový střední SBP: Průměrná (LS) změna (mm Hg) od výchozího stavu

(baseline, BL) do 6. týdne

Studie č. 1

Změna oproti BL

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

Studie č. 2

Změna oproti BL

-0,3

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

Klíčový sekundární koncový parametr:

Klinický SBP: Průměrná (LS ) změna (mm Hg) od výchozího stavu

(baseline, BL) do 6. týdne (metoda LOCF)

Studie č. 1

Změna oproti BL

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

Studie č. 2

Změna oproti BL

-1,8

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

OLM-M = olmesartan-medoxomil, LS= least squares, LOCF = last observation carried forward

* Významný rozdíl oproti placebu na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy

† Významný rozdíl oproti komparátoru/ům na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy

# Maximální dávka použitá ve studii č. 2. Dávky byly zvýšeny (force-titrated) ve 2. týdnu

v případě přípravku Ipreziv z 20 na 40 mg a ze 40 na 80 mg a u olmesartan-medoxomilu a

valsartanu z 20 na 40 mg a ze 160 na 320 mg.

V obou studiích patřily mezi klinicky důležité a nejčastější nežádoucí účinky závrať, bolest hlavy a

dyslipidémie. U Iprezivu, olmesartan-medoxomilu a valsartanu byla pozorována závrať s četností

3,0 %, 3,3 % a 1,8 %, bolest hlavy s četností 4,8 %, 5,5 % a 7,6 % a dyslipidémie s četností 3,5 %,

2,4 % a 1,1 %.

Ve studiích s aktivním komparátorem a to buď s valsartanem nebo ramiprilem byl antihypertenzivní

účinek u Iprezivu během dlouhotrvající léčby zachován. U přípravku Ipreziv byla nižší četnost kašle

(1,2 %) v porovnání s ramiprilem (8,2 %).

Antihypertenzní účinek u přípravku Ipreziv se projevil během prvních dvou týdnů podávání, přičemž

plného účinku bylo dosaženo do 4 týdnů. Pokles krevního tlaku se také udržel během 24hodinového

intervalu dávkování. Placebem korigovaný poměr SBP a DBP (od nejnižších po nejvyšší hodnoty) byl

přibližně 80 % nebo vyšší.

Rebound hypertenze nebyl po náhlém vysazení přípravku Ipreziv po šestiměsíční léčbě pozorován.

Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti

přípravku, u některých starších osob však nelze vyloučit větší citlivost vůči účinku snižování krevního

tlaku (viz bod 4.2). Podobně jako u dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II a inhibitorů

angiotenzin konvertujícího enzymu byl antihypertenzní účinek u černošských pacientů nižší (obvykle

populace s nízkou hladinou reninu).

Souběžné podávání přípravku Ipreziv 40 a 80 mg s blokátorem vápníkového kanálu (amlodipinem)

nebo s diuretikem thiazidového typu (chlortalidonem) vedlo k většímu poklesu krevního tlaku, než

když bylo další antihypertenzivum podáváno samotné. V případě, že bylo souběžně s přípravkem

Ipreziv podáváno diuretikum,objevily se více časté, na dávce závislé nežádoucí účinky, jako jsou

závrať, hypotenze a zvýšený kreatinin v séru ve srovnání se samostatně podávaným Iprezivem,

zatímco hypokalémie byla méně častá než v případě samotného diuretika.

Příznivý vliv přípravku Ipreziv na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu a poškození cílového orgánu

není v současnosti známý.

Přípavek již není registrován

Vliv na srdeční repolarizaci

Byla provedena důkladná QT/QTc studie s cílem posoudit schopnost přípravku Ipreziv prodloužit u

zdravých osob QT/QTc interval. Při dávce 320 mg přípravku nebyl získán žádný doklad toho, že by

docházelo k prodloužení tohoto intervalu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s

přípravkem Ipreziv u jedné nebo několika podskupin pediatrické populace v indikaci hypertenze

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další informace

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem

receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo

cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození

cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a

diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární

ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,

akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností

jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro

angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií

užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii

inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla

předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní

mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a

zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální

dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je azilsartan medoxomil v trávicím ústrojí a/nebo během absorpce rychle

hydrolyzován na léčivou látku azilsartan. Z

in vitro

studií vyplynulo, že karboxymethylenbutenolidása

se podílí na hydrolýze ve střevě a v játrech.Kromě toho se na hydrolýze azilsartan-medoxomilu na

azilsartan podílejí plazmatické esterázy.

Absorpce

Podle koncentrací azilsartanu v plazmě se absolutní perorální biologická dostupnost azilsartan-

medoxomilu odhaduje přibližně na 60 %. Po perorálním podání azilsartan-medoxomilu je maximální

koncentrace azilsartanu v plazmě (C

) dosaženo do 1,5-3 hodin. Strava nemá na biologickou

dostupnost azilsartanu vliv (viz bod 4.2).

Přípavek již není registrován

Distribuce

Distribuční objem azilsartanu činí přibližně 16 litrů. Azilsartan se ve vysoké míře (> 99 %) váže na

plazmatické proteiny, zejména na sérový albumin. Vazba na proteiny je konstantní při koncentracích

azilsartanu v plazmě značně převyšujících rozmezí dosahované s doporučenými dávkami.

Biotransformace

Azilsartan je metabolizován na dva primární metabolity. Hlavní metabolit v plazmě, označovaný jako

metabolit M-II, vzniká

O

-dealkylací, kdežto vedlejší metabolit, označovaný jako metabolit M-I, se

vytváří dekarboxylací. Systémová expozice hlavnímu a vedlejšímu metabolitu u člověka činila

přibližně 50 % a méně než 1 % vzhledem k azilsartanu. Žádný z těchto dvou metabolitů nepřispívá

k farmakologické aktivitě přípravku Ipreziv. Hlavním enzymem odpovědným za metabolismus

azilsartanu je CYP2C9.

Eliminace

Po perorálním podání azilsartan-medoxomilu značeného uhlíkem

C se přibližně 55 % radioaktivity

vyloučilo ve stolici a přibližně 42 % v moči, přičemž 15 % dávky se v moči vyloučilo ve formě

azilsartanu. Eliminační poločas azilsartanu je přibližně 11 hodin, renální clearance je přibližně

2,3 ml/min. Ustálených hladin azilsartanu se dosáhne během 5 dní, přičemž opakované užívání jednou

denně nemá za následek akumulaci v plazmě.

Linearita/nelinearita

Úměrnost dávky a expozice byla pro azilsartan stanovena v rozmezí dávek azilsartan-medoxomilu od

20 mg do 320 mg po jednodávkovém nebo vícedávkovém podání.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pediatrická populace

U dětí mladších 18 let nebyla farmakokinetika azilsartanu studována.

Starší osoby

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi mladými (18-45 let) a staršími (65-85 let) pacienty

významné rozdíly.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková expozice

azilsartanu (AUC – plocha pod křivkou) zvýšena o 30, 25 resp. 95 %. U dialyzovaných pacientů

s ledvinovým onemocněním v konečném stádiu nebyl pozorován žádný nárůst (5 %). Klinické

zkušenosti s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu ledvinového

onemocnění neexistují (viz bod 4.2). Hemodialýzou se azilsartan ze systémové cirkulace

neodstraňuje.

Porucha funkce jater

U osob s mírnou (Child-Pugh A) nebo středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou funkce jater vedlo

podávání přípravku Ipreziv po dobu 5 dní k nepatrnému zvýšení expozice azilsartanu (AUC zvýšeno

1,3 až 1,6 krát - viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl přípravek Ipreziv

studován.

Pohlaví

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi pacienty mužského a ženského pohlaví významné rozdíly.

Není tedy třeba dávku podle pohlaví upravovat.

Rasa

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi černošskou a bělošskou populací významné rozdíly. Není

tedy třeba dávku podle pohlaví upravovat.

Přípavek již není registrován

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V rámci předklinických studií bezpečnosti byl azilsartan-medoxomil a jeho hlavní lidský metabolit

M-II zkoumán z hlediska toxicity opakovaných dávek, reprodukční toxicity, mutagenity a

kancerogenity.

Při studiu toxicity opakovaných dávek způsobovaly dávky vedoucí k expozici srovnatelné s expozicí

odpovídající klinickému terapeutickému rozmezí u normotenzivních zvířat snížené parametry

červených krvinek, změny v ledvinách a v renální hemodynamice a zvýšené hladiny draslíku v séru.

Tyto účinky, kterým lze zabránit perorální suplementací fyziologického roztoku, nemají při léčbě

hypertenze klinický význam.

U potkanů a psů byla zjištěna zvýšená aktivita reninu v plazmě a hypertrofie/hyperplazie renálních

juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny – rovněž skupinový účinek inhibitorů angiotenzin

konvertujícího enzymu a dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II – zjevně nemají klinický

význam.

Azilsartan a M-II procházejí placentou; byly zjištěny v plodech březích potkaních samic a vylučovaly

se do mléka kojících samic potkanů. Ve studiích reprodukční toxicity nebyly zjištěny žádné účinky na

samčí ani samičí fertilitu. Pokud jde o teratogenní účinky, neexistují o nich žádné doklady, ovšem ze

studií na zvířatech vyplývá určité možné nebezpečí pro postnatální vývoj potomstva, jako je nižší

tělesná hmotnost, mírné opoždění v tělesném vývoji (pozdější prořezání řezáků, oddělení boltce,

otevření očí) a vyšší mortalita.

U azilsartanu ani u metabolitu M-II nebyly ve studiích

in vitro

zjištěny žádné doklady mutagenity ani

relevantní klastogenní aktivity; podobně nebyly u potkanů a myší zjištěny žádné známky

kancerogenity.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Kyselina fumarová (E 297)

Hydroxid sodný

Hyprolóza (E 463)

Sodná sůl kroskarmelózy

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Magnesium-stearát (E 572)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Přípavek již není registrován

6.5

Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující balení v hliníkových blistrech a vysoušedlo.

Velikosti balení:

Jeden blistr obsahuje buď 14 tablet nebo 15 tablet.

14, 28, 30, 56, 90 nebo 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/735/005 14 tablet

EU/1/11/735/006 28 tablet

EU/1/11/735/014 30 tablet

EU/1/11/735/007 56 tablet

EU/1/11/735/015 90 tablet

EU/1/11/735/008 98 tablet

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. prosince 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách

Evropské

agentury pro léč ivé př ípravky

http://www.ema.europa.eu

Přípavek již není registrován

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ipreziv 80 mg tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 80 mg azilsartanum medoxomilum (v draselné formě).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,6 mm s vyraženým „ASL“ na jedné straně a „80“ na

druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Ipreziv je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je 40 mg jednou denně. U pacientů, u nichž tato dávka krevní tlak

dostatečně nesnižuje, je možno dávkování zvýšit až na maximální dávku 80 mg jednou denně.

Téměř maximální účinek léčiva na krevní tlak je zřejmý po 2 týdnech, maximálního účinku se

dosahuje po 4 týdnech.

Pokud samostatně podávaný léčivý přípravek Ipreziv krevní tlak dostatečně nesnižuje, je možno

dosáhnout dalšího poklesu krevního tlaku současným podáváním dalších antihypertenzních léčivých

přípravků, včetně diuretik (například chlortalidonu nebo hydrochlorthiazidu) a blokátorů vápníkových

kanálů (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Zvláštní populace

Starší osoby (od 65 let výše)

Počáteční dávku přípravku Ipreziv není třeba u starších pacientů upravovat (viz bod 5.2); přesto u

pacientů vysokého věku (≥ 75 let), u nichž hrozí nebezpečí hypotenze, lze zvážit počáteční dávku

20 mg.

Přípavek již není registrován

Porucha funkce ledvin

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s těžkou poruchou renálních funkcí a v konečném stádiu

onemocnění ledvin, protože neexistují žádné zkušenosti s užíváním Ipreziv u těchto pacientů (viz

body 4.4 a 5.2). Hemodialýzou se azilsartan z tělního oběhu neodstraňuje.

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou renálních funkcí není třeba dávky upravovat.

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebylo použití přípravku Ipreziv studováno, a proto se u

pacientů této skupiny nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).

Protože existují pouze omezené zkušenosti s použitím přípravku Ipreziv u pacientů s mírnou až

středně těžkou poruchou funkce jater, doporučuje se pečlivé sledování a jako počáteční dávku je třeba

zvážit 20 mg (viz bod 5.2).

Deplece intravaskulárního objemu

U pacientů s možnou deplecí intravaskulárního objemu nebo deplecí solí (například u pacientů, kteří

trpí zvracením či průjmy nebo užívají vysoké dávky diuretik), je třeba léčbu přípravkem Ipreziv

zahájit za pečlivého lékařského dohledu a zvážit počáteční dávku 20 mg (viz bod 4.4).

Srdeční selhání

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s městnavým srdečním selháním, protože neexistují žádné

zkušenosti s užíváním Iprezivu u těchto pacientů (viz bod 4.4).

Černošská populace

U černošské populace není třeba dávku upravovat, i když je u této populace zjišťován nižší pokles

krevního tlaku než u nečernošské populace (viz bod 5.1). To platí obecně u všech antagonistů

receptorů pro angiotenzin II (AT

) a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Proto může být

u černošských pacientů častěji zapotřebí vzestupná titrace přípravku Ipreziv a doprovodná léčba.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ipreziv u dětí a mladistvých ve věku od 0 do < 18 let nebyla ještě

stanovena.

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Ipreziv je určen k perorálnímu podání a může se užívat s jídlem nebo bez něj (viz bod 5.2).

4.3

Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

- Současné užívání Ipreziv s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s

diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aktivovaný systém renin-angiotenzin-aldosteron

U pacientů, jejichž vaskulární tonus a renální funkce závisí zejména na aktivitě systému renin-

angiotenzin-aldosteron (například při městnavém srdečním selhání, težké poruše funkce ledvin nebo

stenóze renální tepny), bývá léčba přípravky, jež mají na tento systém vliv (jako jsou inhibitory

angiotenzin konvertujícího enzymu a antagonisté receptorů pro angiotenzin II), provázena akutní

hypotenzí, azotémií, oligurií nebo – zřídka – akutním selháním ledvin. V případě přípravku Ipreziv

nelze možnost podobných účinků vyloučit.

Přípavek již není registrován

Opatrnost je třeba u pacientů s hypertenzí s těžkou poruchou funkce ledvin, městnavým srdečním

selháním nebo stenózou renální tepny, protože neexistují žádné zkušenosti s užíváním Iprezivu u

těchto pacientů (viz body 4.2 a 5.2).

Nadměrný pokles krevního tlaku může u pacientů s ischemickou kardiomyopatií nebo ischemickým

cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

Transplantace ledvin

V současnosti nejsou žádné zkušenosti s užíváním přípravku Ipreziv u pacientů, kteří v poslední době

podstoupili transplantaci ledvin.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo

aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání

ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů

pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem

specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s

diabetickou nefropatií.

Poucha funkce jater

Přípravek Ipreziv nebyl u pacientů s těžkou poruchou funkce jater studován, a proto se jeho užívání u

pacientů této skupiny nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

Hypotenze u pacientů s deplecí objemu a/ nebo solí

U pacientů s výraznou deplecí objemu a/nebo deplecí solí (například pacienti trpící zvracením či

průjmy nebo užívající vysoké dávky diuretik) se může po zahájení léčby přípravkem Ipreziv projevit

symptomatická hypotenze. Hypovolemii je třeba před podáváním přípravku Ipreziv korigovat nebo je

třeba léčbu zahájit za pečlivého lékařského dohledu a je třeba zvážit počáteční dávku 20 mg.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle na léčivé přípravky proti hypertenzi, které

působí cestou inhibice systému renin-angiotenzin, nereagují. Proto se u těchto pacientů užívání

přípravku Ipreziv nedoporučuje.

Hyperkalémie

Podle zkušeností s užíváním jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin-

aldosteron může souběžné užívání přípravku Ipreziv spolu s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými

doplňky, náhradami soli obsahujícími draslík nebo jinými léčivými přípravky, jež mohou zvyšovat

hladinu draslíku (např. heparinem), zvyšovat u pacientů s hypertenzí hladinu draslíku v séru (viz

bod 4.5). U starších pacientů, pacientů s ledvinovou nedostatečností, diabetických pacientů a/nebo u

pacientů s jinými doprovodnými onemocněními je riziko hyperkalémie zvýšené a může být až fatální.

Podle situace je třeba hladinu draslíku sledovat.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie

U pacientů trpících stenózou aortální nebo mitrální chlopně či hypertrofickou obstruktivní

kardiomyopatií (HOCM) je indikována zvláštní opatrnost.

Těhotenství

Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být zahájena během těhotenství. Pokud

není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky

plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený

bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí

antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit

jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Přípavek již není registrován

Lithium

Podobně jako v případě dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II se kombinace přípravku

Ipreziv s lithiem nedoporučuje (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné užívání se nedoporučuje

Lithium

Při současném užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu a lithia byl pozorován

reverzibilní nárůst koncentrace lithia v séru a toxicity. Podobný účinek se může projevit v případě

antagonistů receptorů pro angiotenzin II. Jelikož se společným užíváním azilsartan-medoxomilu a

lithia nejsou zkušenosti, tato kombinace se nedoporučuje. Pokud se tato kombinace jeví jako

nezbytná, doporučuje se pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.

Při souběžném užívání je třeba opatrnosti

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních COX-2 inhibitorů, kyseliny

acetylsalicylové v množství větším než 3 g/den a neselektivních NSAID

Při současném podávání antagonistů receptorů pro angiotenzin II a NSAID (selektivních inhibitorů

COX-2, kyseliny acetylsalicylové v množství větším než 3 g/den nebo neselektivních NSAID) může

dojít k zeslabení antihypertenzního účinku. Dále může souběžné užívání antagonistů receptorů pro

angiotenzin II a NSAID vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin a zvýšení hladiny draslíku

v séru. Proto se na počátku léčby doporučuje odpovídající hydratace a sledování funkce ledvin.

Kalium šetřící diuretika, draslíkové doplňky, náhrady soli obsahující draslík a další látky, které

mohou zvyšovat hladinu draslíku

Společným užíváním kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík

nebo dalších léčivých přípravků (např. heparinu) se může zvyšovat koncentrace draslíku. Proto je

třeba podle situace hladinu draslíku v séru sledovat (viz bod 4.4).

Další informace

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-

aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro

angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je

hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve

srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ve studiích, kdy byl azilsartan-medoxomil nebo azilsartan podáván současně s amlodipinem,

antacidy, chlortalidonem, digoxinem, flukonazolem, glyburidem, ketokonazolem, metforminem a

warfarinem, nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce.

Azilsartan-medoxomil je v gastrointestinálním traktu a/nebo během lékové absorbce rychle

hydrolyzován esterázami na aktivní složku azilsartan (viz bod 5.2).

In vitro

studie ukazují, že

interakce založené na inhibici esteráz jsou nepravděpodobné.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství

nedoporučuje (viz bod 4.4).

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je

kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Přípavek již není registrován

Žádné údaje o podávání přípravku Ipreziv těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání inhibitorů angiotenzin

konvertujícího enzymu během prvního trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však

nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při

podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčivých přípravků může existovat

riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za

nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku,

a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je

prokázáno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a

pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede

u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k

novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,

doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud

jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Ipreziv během kojení, Ipreziv se

nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení,

obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

O účinku přípravku Ipreziv na fertilitu u člověka nejsou dostupné žádné údaje. Podle neklinických

studií nemá azilsartan u potkana na samčí ani samičí fertilitu vliv (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamických vlastností je možné očekávat, že azilsartan-medoxomil bude mít

zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přesto, pokud užíváte jakýkoli

antihypertenzivní lék, je třeba mít na paměti, že se může příležitostně objevit závrať nebo únava.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích zahrnujících pacienty léčené po dobu do 56 týdnů byla hodnocena bezpečnost

přípravku Ipreziv v dávkách 20, 40 nebo 80 mg. V těchto klinických studiích byly nežádoucí účinky

spojené s léčbou přípravkem Ipreziv většinou mírné až středně těžké, s celkovou četností podobnou

jako u placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla závrať. Četnost nežádoucích účinků přípravku

Ipreziv nebyla závislá na pohlaví, věku i rase.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky podle souhrnných údajů (dávky 40 a 80 mg) jsou podle tříd orgánových systémů a

preferovaných názvů uvedeny níže.

Pro četnost byla použita tato konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 < 1/10), méně časté (≥ 1/1

000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1,000), velmi vzácné (< 1/10 000), přičemž byly zahrnuty i

ojedinělá hlášení. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

V jedné placebem kontrolované studii byla četnost nežádoucích účinků v případech, kdy byl Ipreziv

podáván v dávce 20 mg, podobná jako v případech, kdy dávka činila 40 a 80 mg.

Přípavek již není registrován

Třída systémových orgánů

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy nervového systému

časté

závrať

Cévní poruchy

méně časté

hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Časté

Méně časté

Průjem

Nevolnost

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

Méně časté

Vzácné

Vyrážka, svědění

Angioedém

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a pojivivé tkáně

Méně časté

Křeče svalů

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

méně časté

únava

periferní edém

Vyšetření

časté

méně časté

zvýšená hladina kreatin-fosfokinázy v krvi

zvýšená hladina kreatininu v krvi

zvýšená hladina kyseliny močové

v krvi/hyperurikémie

Charakteristika vybraných nežádoucích účinků

Když byl přípravek Ipreziv podáván společně s chlortalidonem, vzrostla četnost zvýšené hladiny

kreatininu v krvi a hypotenze z méně časté na častou.

Když byl přípravek Ipreziv podáván společně s amlodipinem, vzrostla četnost periferního edému

z méně časté na častou, byla však nižší než v případě samotného amlodipinu.

Vyšetření

Hladina kreatininu v séru

V randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s monoterapií byla četnost zvýšené hladiny

kreatininu v séru po podávání přípravku Ipreziv podobná jako po podávání placeba. Pokud byla

společně s přípravkem Ipreziv podávána diuretika, jako je chlortalidon, byla četnost zvýšené hladiny

kreatininu vyšší, podobně jako je tomu i u dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II a

inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Zvýšení kreatininu v séru během současného podávání

Iprezivu spolu s diuretiky bylo spojeno s vyšším snížením krevního tlaku v porovnání s případy, kdy

byl podán jenom jeden léčivý přípravek. V řadě případů bylo toto zvýšení při pokračující léčbě

přechodné nebo alespoň neprogresivní. Když byl lék vysazen, byla většina těchto zvýšení – pokud se

již neupravila během léčby – reverzibilních; u většiny pacientů se hladina kreatininu vrátila na

výchozí úroveň nebo se jí velmi přiblížila.

Kyselina močová

Malé průměrné zvýšení kyseliny močové v séru bylo pozorováno ve skupině s Iprezivem

(10,8 µmol/l) ve srovnání s placebem (4,3 µmol/l).

Hemoglobin a hematokrit

V placebem kontrolovaných studiích s monoterapií byl u hemoglobinu a hematokritu zjištěn mírný

pokles (v průměru o 3 g/l a 1 obj.%). Tento účinek byl zjištěn i u dalších inhibitorů systému renin-

angiotenzin-aldosteron.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

Přípavek již není registrován

4.9

Předávkování

Symptomy

Z farmakologických úvah vyplývá, že hlavním projevem předávkování bude nejspíše symptomatická

hypotenze a závrať. V rámci kontrolovaných klinických studií byl přípravek Ipreziv podáván zdravým

osobám v dávkách až 320 mg jednou denně po dobu 7 dní a byl dobře snášen.

Léčba

Pokud nastane symptomatická hypotenze, je třeba zavést podpůrnou léčbu a monitorovat základní

životní funkce.

Azilsartan nelze odstranit dalýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotensinu II

ATC kód: C09CA09

Mechanismus účinku a farmakodynamický účinek

Azilsartan-medoxomil je perorálně aktivní proléčivo, které se rychle mění v léčivou látku azilsartan,

jenž selektivně antagonizuje účinky angiotenzinu II tím, že v řadě tkání blokuje jeho vazbu na AT

receptor (viz bod 5.2). Angiotenzin II je hlavním presorickou látkou systému renin-angiotenzin,

přičemž k jeho účinkům patří vazokonstrikce, stimulace syntézy a uvolňování aldosteronu, srdeční

stimulace a renální reabsorpce sodíku.

Blokáda AT

receptoru sice inhibuje negativní regulační zpětné působení angiotenzinu II na sekreci

reninu, ovšem výsledný nárůst aktivity reninu v plazmě a cirkulujících hladin angiotenzinu II není

natolik vysoký, aby překonával antihypertenzní účinek azilsartanu.

Esenciální hypertenze

V rámci sedmi dvojitě zaslepených kontrolovaných studií bylo hodnoceno celkem 5941 pacientů,

z nichž 3672 pacientům byl podáván přípravek Ipreziv, 801 pacientům bylo podáváno placebo a 1468

pacientům byl podáván aktivní komparátor. Z celkového počtu pacientů bylo 51 % mužů a 26 %

pacientů bylo ve věku 65 let nebo vyšším (5 % ≥d 75 let); 67 % pacientů bylo z bělošské a 19 %

z černošské populace.

Ve dvou 6týdenních randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích byl Ipreziv porovnáván

s placebem a aktivními komparátory. Snížení krevního tlaku v porovnání s placebem pomocí

24hodinové střední hodnoty krevního tlaku při ambulantním sledování krevního tlaku (ABPM) a

klinickém měření jsou uvedené pro obě studie v tabulce níže. Dále vyvolával přípravek Ipreziv 80 mg

významně větší pokles SBP než nejvyšší povolené dávky olmesartan-medoxomilu a valsartanu.

Přípavek již není registrován

Placebo

Ipreziv

20

mg

Ipreziv

40

mg#

Ipreziv

80

mg#

OLM-M

40

mg#

Valsartan

320

mg#

Primární koncový parametr:

24hodinový střední SBP: Průměrná (LS) změna (mm Hg) od výchozího stavu

(baseline, BL) do 6. týdne

Studie č. 1

Změna oproti BL

-1,4

-12,2 *

-13,5 *

-14,6 *†

-12,6

Studie č. 2

Změna oproti BL

-0,3

-13,4 *

-14,5 *†

-12,0

-10,2

Klíčový sekundární koncový parametr:

Klinický SBP: Průměrná (LS ) změna (mm Hg) od výchozího stavu

(baseline, BL) do 6. týdne (metoda LOCF)

Studie č. 1

Změna oproti BL

-2,1

-14,3 *

-14,5 *

-17,6 *

-14,9

Studie č. 2

Změna oproti BL

-1,8

-16,4 *†

-16,7 *†

-13,2

-11,3

OLM-M = olmesartan-medoxomil, LS= least squares, LOCF = last observation carried forward

* Významný rozdíl oproti placebu na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy

† Významný rozdíl oproti komparátoru/ům na úrovni 0,05 v rámci postupné analýzy

# Maximální dávka použitá ve studii č. 2. Dávky byly zvýšeny (force-titrated) ve 2. týdnu

v případě přípravku Ipreziv z 20 na 40 mg a ze 40 na 80 mg a u olmesartan-medoxomilu a

valsartanu z 20 na 40 mg a ze 160 na 320 mg.

V obou studiích patřily mezi klinicky důležité a nejčastější nežádoucí účinky závrať, bolest hlavy a

dyslipidémie. U Iprezivu, olmesartan-medoxomilu a valsartanu byla pozorována závrať s četností

3,0 %, 3,3% a 1,8 %, bolest hlavy s četností 4,8 %, 5,5 % a 7,6 % a dyslipidémie s četností 3,5 %,

2,4 % a 1,1 %.

Ve studiích s aktivním komparátorem a to buď s valsartanem nebo ramiprilem byl antihypertenzivní

účinek u Iprezivu během dlouhotrvající léčby zachován. U přípravku Ipreziv byla nižší četnost kašle

(1,2 %) v porovnání s ramiprilem (8,2 %).

Antihypertenzní účinek u přípravku Ipreziv se projevil během prvních dvou týdnů podávání, přičemž

plného účinku bylo dosaženo do 4 týdnů. Pokles krevního tlaku se také udržel během 24hodinového

intervalu dávkování. Placebem korigovaný poměr SBP a DBP (od nejnižších po nejvyšší hodnoty) byl

přibližně 80 % nebo vyšší.

Rebound hypertenze nebyl po náhlém vysazení přípravku Ipreziv po šestiměsíční léčbě pozorován.

Mezi staršími a mladšími pacienty nebyly zjištěny žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti

přípravku, u některých starších osob však nelze vyloučit větší citlivost vůči účinku snižování krevního

tlaku (viz bod 4.2). Podobně jako u dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II a inhibitorů

angiotenzin konvertujícího enzymu byl antihypertenzní účinek u černošských pacientů nižší (obvykle

populace s nízkou hladinou reninu).

Souběžné podávání přípravku Ipreziv 40 a 80 mg s blokátorem vápníkového kanálu (amlodipinem)

nebo s diuretikem thiazidového typu (chlortalidonem) vedlo k většímu poklesu krevního tlaku, než

když bylo další antihypertenzivum podáváno samotné. V případě, že bylo souběžně s přípravkem

Ipreziv podáváno diuretikum,objevily se více časté, na dávce závislé nežádoucí účinky, jako jsou

závrať, hypotenze a zvýšený kreatinin v séru ve srovnání se samostatně podávaným Iprezivem,

zatímco hypokalémie byla méně častá než v případě samotného diuretika.

Příznivý vliv přípravku Ipreziv na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu a poškození cílového orgánu

není v současnosti známý.

Přípavek již není registrován

Vliv na srdeční repolarizaci

Byla provedena důkladná QT/QTc studie s cílem posoudit schopnost přípravku Ipreziv prodloužit u

zdravých osob QT/QTc interval. Při dávce 320 mg přípravku nebyl získán žádný doklad toho, že by

docházelo k prodloužení tohoto intervalu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s

přípravkem Ipreziv u jedné nebo několika podskupin pediatrické populace v indikaci hypertenze

(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Další informace

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem

receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo

cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození

cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a

diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární

ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,

akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností

jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro

angiotenzin II.

Inhibitory ACE ia blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií

užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii

inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu

a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla

předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní

mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a

zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální

dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání je azilsartan-medoxomil v trávicím ústrojí a/nebo během absorpce rychle

hydrolyzován na léčivou látku azilsartan. Z

in vitro

studií vyplynulo, že karboxymethylenbutenolidása

se podílí na hydrolýze ve střevě a v játrech. Kromě toho se na hydrolýze azilsartan-medoxomilu na

azilsartan podílejí plazmatické esterázy.

Absorpce

Podle koncentrací azilsartanu v plazmě se absolutní perorální biologická dostupnost azilsartan-

medoxomilu odhaduje přibližně na 60 %. Po perorálním podání azilsartan medoxomilu je maximální

koncentrace azilsartanu v plazmě (C

) dosaženo do 1,5-3 hodin. Strava nemá na biologickou

dostupnost azilsartanu vliv (viz bod 4.2).

Přípavek již není registrován

Distribuce

Distribuční objem azilsartanu činí přibližně 16 litrů. Azilsartan se ve vysoké míře (> 99 %) váže na

plazmatické proteiny, zejména na sérový albumin. Vazba na proteiny je konstantní při koncentracích

azilsartanu v plazmě značně převyšujících rozmezí dosahované s doporučenými dávkami.

Biotransformace

Azilsartan je metabolizován na dva primární metabolity. Hlavní metabolit v plazmě, označovaný jako

metabolit M-II, vzniká

O

-dealkylací, kdežto vedlejší metabolit, označovaný jako metabolit M-I, se

vytváří dekarboxylací. Systémová expozice hlavnímu a vedlejšímu metabolitu u člověka činila

přibližně 50 % a méně než 1 % vzhledem k azilsartanu. Žádný z těchto dvou metabolitů nepřispívá

k farmakologické aktivitě přípravku Ipreziv. Hlavním enzymem odpovědným za metabolismus

azilsartanu je CYP2C9.

Eliminace

Po perorálním podání azilsartan-medoxomilu značeného uhlíkem

C se přibližně 55 % radioaktivity

vyloučilo ve stolici a přibližně 42 % v moči, přičemž 15 % dávky se v moči vyloučilo ve formě

azilsartanu. Eliminační poločas azilsartanu je přibližně 11 hodin, renální clearance je přibližně

2,3 ml/min. Ustálených hladin azilsartanu se dosáhne během 5 dní, přičemž opakované užívání jednou

denně nemá za následek akumulaci v plazmě.

Linearita/nelinearita

Úměrnost dávky a expozice byla pro azilsartan stanovena v rozmezí dávek azilsartan-medoxomilu od

20 mg do 320 mg po jednodávkovém nebo vícedávkovém podání.

Charakteristika u specifických skupin pacientů

Pediatrická populace

U dětí mladších 18 let nebyla farmakokinetika azilsartanu studována.

Starší osoby

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi mladými (18-45 let) a staršími (65-85 let) pacienty

významné rozdíly.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla celková expozice

azilsartanu (AUC – plocha pod křivkou) zvýšena o 30, 25 resp. 95 %. U dialyzovaných pacientů

s ledvinovým onemocněním v konečném stádiu nebyl pozorován žádný nárůst (5 %). Klinické

zkušenosti s pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin nebo v konečném stádiu ledvinového

onemocnění neexistují (viz bod 4.2). Hemodialýzou se azilsartan ze systémové cirkulace

neodstraňuje.

Porucha funkce jater

U osob s mírnou (Child-Pugh A) nebo středně těžkou (Child-Pugh B) poruchou funkce jater vedlo

podávání přípravku Ipreziv po dobu 5 dní k nepatrnému zvýšení expozice azilsartanu (AUC zvýšeno

1,3 až 1,6 krát - viz bod 4.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebyl přípravek Ipreziv

studován.

Pohlaví

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi pacienty mužského a ženského pohlaví významné rozdíly.

Není tedy třeba dávku podle pohlaví upravovat.

Rasa

Ve farmakokinetice azilsartanu nejsou mezi černošskou a bělošskou populací významné rozdíly. Není

tedy třeba dávku podle pohlaví upravovat.

Přípavek již není registrován

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V rámci předklinických studií bezpečnosti byl azilsartan-medoxomil a jeho hlavní lidský metabolit

M-II zkoumán z hlediska toxicity opakovaných dávek, reprodukční toxicity, mutagenity a

kancerogenity.

Při studiu toxicity opakovaných dávek způsobovaly dávky vedoucí k expozici srovnatelné s expozicí

odpovídající klinickému terapeutickému rozmezí u normotenzivních zvířat snížené parametry

červených krvinek, změny v ledvinách a v renální hemodynamice a zvýšené hladiny draslíku v séru.

Tyto účinky, kterým lze zabránit perorální suplementací fyziologického roztoku, nemají při léčbě

hypertenze klinický význam.

U potkanů a psů byla zjištěna zvýšená aktivita reninu v plazmě a hypertrofie/hyperplazie renálních

juxtaglomerulárních buněk. Tyto změny – rovněž skupinový účinek inhibitorů angiotenzin

konvertujícího enzymu a dalších antagonistů receptorů pro angiotenzin II – zjevně nemají klinický

význam.

Azilsartan a M-II procházejí placentou; byly zjištěny v plodech březích potkaních samic a vylučovaly

se do mléka kojících samic potkanů. Ve studiích reprodukční toxicity nebyly zjištěny žádné účinky na

samčí ani samičí fertilitu. Pokud jde o teratogenní účinky, neexistují o nich žádné doklady, ovšem ze

studií na zvířatech vyplývá určité možné nebezpečí pro postnatální vývoj potomstva, jako je nižší

tělesná hmotnost, mírné opoždění v tělesném vývoji (pozdější prořezání řezáků, oddělení boltce,

otevření očí) a vyšší mortalita.

U azilsartanu ani u metabolitu M-II nebyly ve studiích

in vitro

zjištěny žádné doklady mutagenity ani

relevantní klastogenní aktivity; podobně nebyly u potkanů a myší zjištěny žádné známky

kancerogenity.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Mannitol (E 421)

Kyselina fumarová (E 297)

Hydroxid sodný

Hyprolóza (E 463)

Sodná sůl kroskarmelózy

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Magnesium-stearát (E 572)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Přípavek již není registrován

6.5

Druh obalu a velikost balení

Krabičky obsahující balení v hliníkových blistrech a vysoušedlo.

Velikosti balení:

Jeden blistr obsahuje buď 14 tablet nebo 15 tablet.

14, 28, 30, 56, 90 nebo 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/735/016 14 tablet

EU/1/11/735/009 28 tablet

EU/1/11/735/017 30 tablet

EU/1/11/735/010 56 tablet

EU/1/11/735/018 90 tablet

EU/1/11/735/011 98 tablet

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. prosince 2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách

Evropské

agentury pro léč ivé př ípravky

http://www.ema.europa.eu

Přípavek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2011. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/807106/2011

EMEA/H/C/002517

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Ipreziv

azilsartanum medoxomilum

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Ipreziv. Objasňuje, jakým způsobem Výbor pro humánní léčivé přípravky

(CHMP) vyhodnotil tento přípravek, aby mohl vypracovat své stanovisko k vydání rozhodnutí

o registraci a doporučení ohledně podmínek pro používání přípravku Ipreziv.

Co je přípravek Ipreziv?

Ipreziv je léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku azilsartan medoxomil. Je dostupný ve formě

tablet (20 mg, 40 mg a 80 mg).

K čemu se přípravek Ipreziv používá?

Přípravek Ipreziv se používá k léčbě dospělých s esenciální hypertenzí (vysokým krevním tlakem).

„Esenciální“ znamená, že hypertenze nemá žádnou zřejmou příčinu.

Výdej tohoto léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

Jak se přípravek Ipreziv používá?

Přípravek Ipreziv se užívá ústy a obvyklá doporučená dávka je 40 mg jednou denně. Pokud nedojde

k dostatečné úpravě krevního tlaku, může být dávka zvýšena na 80 mg nebo může být přidán jiný

přípravek k léčbě vysokého krevního tlaku, např. chlortalidon nebo hydrochlorothiazid.

Jak přípravek Ipreziv působí?

Léčivá látka v přípravku Ipreziv, azilsartan medoxomil, je „antagonista receptoru angiotensinu II“, což

znamená, že v těle zabraňuje působení hormonu nazývaného angiotensin II. Angiotensin II je silný

vazokonstriktor (látka, která zužuje krevní cévy). Blokováním receptorů, na které se angiotensin II za

běžných okolností váže, tak azilsartan medoxomil zabraňuje působení hormonu a tím umožňuje

Přípavek již není registrován

rozšíření krevních cév. To vede ke snížení krevního tlaku na obvyklé hodnoty a následnému zmírnění

rizik souvisejících s vysokým krevním tlakem, například mozkové mrtvice.

Jak byl přípravek Ipreziv zkoumán?

Účinky přípravku Ipreziv byly nejprve testovány na experimentálních modelech a teprve poté na lidech.

Přípravek Ipreziv byl zkoumán v osmi hlavních studiích, do kterých bylo zařazeno více než 6 000

pacientů s esenciální hypertenzí.

V pěti studiích byly hodnoceny účinky přípravku Ipreziv podávaného samostatně a byly srovnávány

s placebem (léčbou neúčinným přípravkem) nebo s jinými antihypertenzivy (léčivými přípravky proti

vysokému krevnímu tlaku) (ramiprilem, valsartanem a olmesartan medoxomilem). Pacienti zařazení do

těchto studií trpěli mírným až středně závažným zvýšením krevního tlaku.

Ve třech studiích byly hodnoceny účinky přípravku Ipreziv podávaného v kombinaci s jinými

antihypertenzivy (chlortalidonem, amlodipinem a hydrochlorothiazidem). Pacienti zařazení do studií

hodnotících kombinované podávání trpěli středně závažným až závažným zvýšením krevního tlaku.

Studie probíhaly po dobu šesti týdnů až 56 týdnů a hlavním měřítkem účinnosti byla změna

systolického krevního tlaku (krevního tlaku při stažení srdce).

Jaký přínos přípravku Ipreziv byl prokázán v průběhu studií?

Přípravek Ipreziv podávaný samostatně byl účinnější než placebo. Ve dvou studiích přípravku Ipreziv

podávaného samostatně a porovnávaného s placebem došlo u pacientů po 6 týdnech k průměrnému

poklesu systolického krevního tlaku přibližně o 13,5 mmHg při dávce přípravku Ipreziv 40 mg a

k poklesu přibližně o 14,5 mmHg při dávce přípravku Ipreziv 80 mg. Ve skupině pacientů užívajících

placebo byl zaznamenán pokles krevního tlaku o 0,3 až 1,4 mmHg.

Při porovnání samostatně podávaného přípravku Ipreziv s dalšími léky bylo zjištěno, že přípravek

Ipreziv v dávce 80 mg byl při snižování krevního tlaku účinnější než nejvyšší schválené dávka

valsartanu (320 mg) a olmesartan medoxomilu (40 mg). Přípravek Ipreziv v dávkách 40 mg a 80 mg

byl rovněž účinnější než ramipril (10 mg).

Studie dále prokázaly, že přípravek Ipreziv podávaný v kombinaci s dalšími přípravky dokáže zajistit

dodatečný pokles krevního tlaku v porovnání s poklesem způsobeným těmito přípravky, pokud jsou

užívány bez přípravku Ipreziv.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Ipreziv?

Nežádoucí účinky přípravku Ipreziv jsou obecně mírné nebo středně závažné, přičemž nejčastějším

nežádoucím účinkem je závrať. Úplný seznam nežádoucích účinků hlášených v souvislosti s přípravkem

Ipreziv je uveden v příbalové informaci.

Přípravek Ipreziv by neměly užívat osoby s přecitlivělostí (alergií) na azilsartan medoxomil nebo na

kteroukoli další složku tohoto přípravku. Nesmějí ho užívat ženy, které jsou těhotné déle než tři

měsíce. Jeho podávání v prvních třech měsících těhotenství se také nedoporučuje.

Na základě čeho byl přípravek Ipreziv schválen?

Výbor CHMP dospěl k závěru, že přípravek Ipreziv patří k zavedené třídě léčivých přípravků pro léčbu

hypertenze a rizika při jeho podávání jsou podobná jako u ostatních léčivých přípravků této třídy.

Ipreziv

Strana 2/3

Přípavek již není registrován

Ipreziv

Strana 3/3

Výbor CHMP rozhodl, že přínosy přípravku Ipreziv u pacientů s esenciálním krevním tlakem převyšují

jeho rizika, a proto doporučil, aby mu bylo uděleno rozhodnutí o registraci.

Další informace o přípravku Ipreziv

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Ipreziv platné v celé Evropské unii dne 7.

prosince 2011.

Plné znění Evropské veřejné zprávy o hodnocení (EPAR) pro přípravek Ipreziv je k dispozici na

internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European

Public Assessment Reports. Další informace o léčbě přípravkem Ipreziv naleznete v příbalové informaci

(rovněž součástí zprávy EPAR) nebo kontaktujte svého lékaře či lékárníka.

Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 10-2011.

Přípavek již není registrován

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace