INEGY 10 MG/40 MG TABLETY, POR TBL NOB 10

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
SIMVASTATIN (SIMVASTATINUM) EZETIMIB (EZETIMIBUM)
Dostupné s:
MSD-SP Ltd., Hoddesdon, Hertfordshire
ATC kód:
C10BA02
Dávkování:
10MG/40MG
Léková forma:
Tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
10, Blistr
Druh předpisu:
Léčiva na lékařský předpis
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
31/ 288/06-C
Datum autorizace:
0000-00-00

Příloha č. 1k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls116816-18/2008

apřílohaksp.zn.sukls158931-33/2009,sukls181880-82/2009,sukls208392-94/2009,

sukls48261/2010,sukls82781/2011,sukls166802/2010,sukls121813/2011, sukls10087/2011,

sukls91021/2012, sukls137152/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

INEGY 10mg/10mgtablety

INEGY10mg/20mgtablety

INEGY10mg/40mgtablety

Ezetimibum a simvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

TentopřípravekbylpředepsánVám.Nedávejtejejžádnédalšíosobě.Mohlbyjíublížit,ato

itehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokudsekterýkoliznežádoucíchúčinkůvyskytnevzávažnémíře,nebopokudsivšimnete

jakýchkolinežádoucích účinků,kterénejsou uvedenyvtéto příbalovéinformaci, prosím, sdělte

to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Vpříbalové informaci naleznete:

Co je přípravek INEGY akčemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek INEGY užívat

Jak se přípravek INEGY užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek INEGY uchovávat

Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEKINEGY A KČEMU SE POUŽÍVÁ

PřípravekINEGYjelékužívanýkesnižováníhladincelkovéhocholesterolu,LDL(„zlého“)

cholesteroluamastnýchlátek,nazývanýchtriglyceridy,vkrvi.PřípravekINEGYnavíczvyšuje

hladinyHDL(„hodného“)cholesterolu.Používáseupacientů,kteřínedokážouregulovathladiny

cholesterolusamotnoustravou.Běhemužívánítohotolékumusítedáldodržovatdietunasnižování

hladin cholesterolu.

PřípravekINEGYsnižujehladinycholesteroludvěmazpůsoby.Snižujemnožstvícholesterolu

vstřebávanéhovtrávicímtraktuimnožstvícholesterolu,kterésitělosamovytváří.PřípravekINEGY

Vámnepomůže zhubnout.

Přípravek INEGY se používá jako přídavek k dietě pokud trpíte:

zvýšenou hladinou cholesterolu vkrvi(primární hypercholesterolémie [heterozygotní familiární

inefamiliární]) nebo se zvýšenými hladinami tuku vkrvi (smíšená hyperlipidémie):

pokud je léčba samotným statinem nedostatečná

pokud se již léčíte statinem a ezetimibem vsamostatných tabletách

dědičnouchorobou(homozygotnífamiliárníhypercholesterolémie),kterázvyšujehladinu

cholesterolu v krvi. Můžete být také léčeni jinou léčbou.

2. ČEMUMUSÍTEVĚNOVATPOZORNOST,NEŽZAČNETEPŘÍPRAVEKINEGY

UŽÍVAT

Neužívejte přípravek INEGY:

jestližejstealergický(á)(přecitlivělý(á))naezetimib,simvastatinnebonakteroukolidalší

složku přípravku INEGYtablety(viz bod6. DALŠÍ INFORMACE),

pokudvsoučasnostitrpíte aktivním onemocněním jater,

pokud jste těhotná nebo kojíte,

pokudsoučasněužívátejedennebovíce znásledujících léků:

oitrakonazol,ketokonazolneboposakonazol(lékypoužívanékléčběplísňových

infekcí)

oerythromycin, klarithromycin nebo telithromycin (antibiotika protiinfekcím)

oinhibitoryHIVproteázyjakoindinavir,nelfinavir,ritonavirasaquinavir(inhibitory

HIV proteázysepoužívají protiHIV infekcím)

onefazodon (lékprotidepresím)

ogemfibrozil (lék na snížení cholesterolu)

ocyklosporin (lék často používaný upacientů po transplantaci)

odanazol (umělý hormon používaný kléčbě endometriózy).

Pokud si nejste jistý/á, že Váš lék je výše uveden, zeptejte se svého lékaře.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku INEGY je zapotřebí:

Informujte svého lékaře o všech svých onemocněních včetně alergií.

Sděltesvémulékaři,zdakonzumujetevětšímnožstvíalkoholunebozdajstevminulosti

prodělal/a onemocnění jater. Přípravek INEGY nemusí být pro Vás tím správným lékem.

Informujtesvéholékaře,pokudmátepodstoupitoperaci.Můžebýtnutné,abystenakrátkýčas

přestal/aužívat přípravek INEGY.

VášlékařVámmusíudělatkrevnítestypředtím,nežzačneteužívatpřípravekINEGY.Tímse

zkontroluje, jak dobře pracují Vaše játra.

Vášlékařmůžepoté,cozačneteužívatpřípravekINEGY,taképožadovatprovedeníkrevních

testů, aby zkontroloval, jak dobřeVaše játra fungují.

BěhemléčbytímtolékembudeVášlékařpečlivěsledovat,zdanemátecukrovkunebozda

nejstevznikemcukrovkyohrožen/a.Rizikovznikucukrovkyjepravděpodobnépokudmáte

vysoké hladiny cukru a tuků vkrvi, máte nadváhu a vysoký krevní tlak.

Informujte svého lékaře, pokud máte těžkou plicní chorobu.

Kombinovaného užívání přípravku INEGY sfibráty (léky snižujícímihladinu cholesterolu) je třeba se

vyvarovat, protože kombinované používání přípravku INEGY afibrátů nebylo dosud studováno.

Okamžitě vyhledejte svéholékaře, pokud pocítítenevysvětlitelnou svalovou bolest,citlivostnebo

slabost.Tojenezbytné,protoževevzácnýchpřípadechmohoubýtsvalovépotížezávažné,

včetně rozpadu svalů vedoucího kpoškození ledvin, vevelmivzácných případech ke smrti.

RizikorozpadusvalůjevětšípřivyššíchdávkáchpřípravkuINEGY,zejménaudávky10/80mg.

Rizikorozpadusvalůjerovněžvětšíuněkterýchpacientů.Probertesesvýmlékařem,pokudproVás

platí cokoli znásledujícího:

máteproblémy sledvinami

máteproblémy se štítnou žlázou

jeVám65letnebo více

jste žena

mělijsteněkdysvalovépotížeběhemléčbylékysnižujícímicholesterol,kterýmseříká

"statiny"(jakosimvastatin,atorvastatinarosuvastatin)nebofibráty(jakogemfibrozil

abezafibrát)

Vy nebo Vaši blízcí příbuzní trpí dědičným svalovým onemocněním

Vzájemné působení sdalšími léčivými přípravky

Jeobzvláštědůležitéinformovatsvéholékaře,pokudužíváteněkteréznásledujícíchléků.Užívání

přípravku INEGY spolu skterýmkoli ztěchto léků může zvýšit riziko svalových potíží (některé znich

byly již uvedeny ve výše zmíněném bodu "Neužívejte přípravek INEGY"):

cyklosporin (lékčastopoužívanýu pacientů stransplantovaným orgánem)

danazol (syntetický hormon užívaný kléčbě endometriózy)

lékyjakoitrakonazol,ketokonazol,flukonazolneboposakonazol(lékypoužívanékléčbě

plísňových infekcí)

fibrátyjako gemfibrozil abezafibrát (léky používané kesnižování cholesterolu)

erythromycin,klarithromycin,telithromycinnebokyselinafusidová(lékyprotibakteriálním

infekcím)

inhibitory HIVproteázy jako indinavir, nelfinavir, ritonavir asaquinavir (léky protiAIDS)

nefazodon (lék protidepresím)

amiodaron (lék protinepravidelné srdeční činnosti)

verapamil,diltiazemneboamlodipin(lékyprotivysokémukrevnímutlaku,bolestinahrudi

vsouvislosti sischemickou chorobou srdečnínebo sjinou srdeční nemocí)

vysokédávky(1gnebovícezaden)niacinunebokyselinynikotinové(lékynasnižování

cholesterolu)

kolchicin (lékpoužívaný kléčbě dny)

Svéholékařerovněžinformujte,pokudužíváteniacin(kyselinunikotinovou)nebopřípravek

obsahující niacin a jstečínského původu.

Stejnějakoulékůuvedenýchvýše,informujetesvéholékařenebolékárníkaovšechlécích,které

užíváte nebo jste užíval/a vnedávné době, ato iolécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Zejména informujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte cokoli znásledujícího:

léky,kterébránítvorběkrevníchsraženin,jakojsouwarfarin,fluindion,fenprokumonnebo

acenokumarol (antikoagulancia)

cholestyramin(lékpoužívanýkesnižovánícholesterolu),protožeovlivňujeúčinekpřípravku

INEGY

fenofibrát (další derivát kyseliny fibrové)

rifampicin (lék používaný k léčbě tuberkulózy)

Rovněžmusíteřícikaždémulékaři,kterýVámbudepředepisovatnovýlék,žeužívátepřípravek

INEGY.

Užívání přípravku INEGY sjídlemapitím

Grepovášťávaobsahujejednunebovícesložek,kteréměnímetabolismusněkterýchlékůvčetně

přípravkuINEGY.Konzumacegrepovéšťávyjenutnosevyvarovat,protožemůžezvýšitriziko

svalových potíží.

Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek INEGY, jestliže jste těhotná, snažíte se otěhotnět nebo si myslíte, že jste těhotná.

PokudbystevprůběhuléčbypřípravkemINEGYotěhotněla,přestaňtejejokamžitěužívat

avyhledejtesvéholékaře.Pokudkojíte,neužívejtepřípravekINEGY,protoženeníznámo,zdajsou

léčivé látky vylučovány domateřského mléka.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, nežzačnete užívat jakýkoliv lék.

Děti

Přípravek INEGY se nedoporučujedětemmladším 10let.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nepředpokládáse,žebypřípravekINEGYnegativněovlivňovalschopnostříditneboobsluhovat

stroje. Je však třeba mít napaměti, ženěkteří lidé mají po užití přípravkuzávratě.

Důležité informace o některých složkách přípravku INEGY

TabletyINEGYobsahujícukrzvanýlaktosa.JestližeVámlékařsdělil,ženesnášíteněkterécukry,

vyhledejte svého lékaře ještě předtím, nežzačnete tento lék užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK INEGY UŽÍVÁ

VždyužívejtepřípravekINEGYpřesněpodlepokynůsvéholékaře.Pokudsinejstejistý(á),poraďte

se sesvým lékařem nebo lékárníkem.

DřívenežzačnetepřípravekINEGYužívat,musítejiždržetdietunasníženíhladiny

cholesterolu.

Vtéto dietě musíte při užívání přípravku INEGYpokračovat.

Dávkaprodospěléje1tableta (1tableta přípravku INEGY 10mg/10mg, 10mg/20mg, 10mg/40mg

nebo10mg/80mg)užívanáústyjednoudenně.Dávkaprodospívající(vevěku10až17let)je

1tableta(1tabletaINEGY10mg/10mg,10mg/20mgnebo10mg/40mg)užívanáústyjednou

denně.Tablety nemají dělicí rýhu a nesmějí se dělit.

Dávka10mg/80mgjedoporučenapouzepropacientysvelmivysokouhladinoucholesterolu

asvysokýmrizikemonemocněnísrdce,ukterýchsenedosáhlosníženícholesterolupřinižších

dávkách.

PodleVaší současné léčby astupně Vašeho osobního rizika Váš lékař určí, jaká síla tablety je proVás

vhodná.

Užívejte přípravek INEGY večer. Můžete jej užívat spolu sjídlem nebo bez jídla.

PokudVámlékařpředepsalpřípravekINEGYspoluscholestyraminemnebojinýmsekvestrantem

žlučovýchkyselin(lékysnižujícícholesterol),musítepřípravekINEGYužívatminimálně2hodiny

před nebo 4hodiny po užití sekvestrantu žlučových kyselin.

Jestliže jste užil(a) více přípravku INEGY, než jste měl(a):

vyhledejte prosím svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravekINEGY:

nezdvojujtenásledujícídávku,abystenahradil/a vynechanoudávku,stačí jen užítnormálnídávku

přípravku INEGY vobvyklý čas následující den.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek INEGY:

Váš cholesterol se může znovu zvýšit.

Máte-lijakékolidalšíotázky,týkajícíseužívánítohotopřípravku,zeptejtesesvéholékařenebo

lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobnějakovšechnyléky,můžemítipřípravekINEGYnežádoucíúčinky,kterésealenemusí

vyskytnoutukaždého(vizČEMUMUSÍTEVĚNOVATPOZORNOST,NEŽZAČNETE

PŘÍPRAVEK INEGY UŽÍVAT).

Bylypopsánynásledujícíčasténežádoucíúčinky(pozorovanéu1nebovíceze100améněnež

1z10léčených pacientů):

bolesti svalů

zvýšeníhodnotkrevníchtestůjaterníchfunkcí(transamináz)a/nebosvalovýchfunkcí

(kreatinkinázy)

Byly popsánynásledujícíméněčasténežádoucí účinky (pozorované u 1 nebovíce z 1000 a méněnež

1ze100léčených pacientů):

zvýšeníhodnotkrevníchtestůjaterníchfunkcí;zvýšeníhodnotkyselinymočovévkrvi;

prodloužení doby srážení krve; bílkovina v moči;úbytek na váze

točení hlavy;bolesti hlavy;pocit lechtání

bolestibřicha;poruchytrávení;plynatost;pocitnevolnosti;zvracení;nadýmání;průjem;sucho

v ústech;pálení žáhy

vyrážka;svědění;kopřivka

bolestikloubů;bolesti,napětí,slabostnebospasmysvalů;bolestivzátylku;bolestivpažícha

nohou;bolesti zad

neobvyklá únava nebo slabost;pocit únavy;bolesti na hrudi;otok, obzvláště rukou a nohou

poruchy spánku;problémy se spaním

Navícbylyulidí,kteříužívalibuďpřípravekINEGYnebotabletyezetimibunebosimvastatinu,

hlášeny následující nežádoucí účinky:

sníženípočtučervenýchkrvinek(anémie),sníženípočtukrvinek,kterémůžezpůsobovat

podlitiny/krvácení (trombocytopénie)

necitlivost nebo slabost vpažích a nohou; špatná paměť

dýchací problémy včetně přetrvávajícího kašle a/nebo dušnosti nebo horečky

zácpa; zánět slinivky břišní, často stěžkými bolestmi břicha

zánětjaternebozežloutnutíkůžeabělmaočí;selháníjater;žlučovékamenynebozánět

žlučníku (což může vést kbolestem břicha, pocitu nevolnosti, zvracení)

vypadávání vlasů, vystouplá červená vyrážka, někdy s terčíkovitými lézemi

hypersenzitivníreakcevčetněněkteréznásledujících:přecitlivělost(alergickéreakcevčetně

otokuobličeje,rtů,jazykaa/nebohrdla,kterémohoupůsobitpotížepřidýchánínebopolykání

avyžadujícíokamžitouléčbu,bolestinebozánětkloubů,zánětcév,neobvyklépodlitiny, kožní

vyrážkyaotok,kopřivky,citlivostkůženaslunce,horečka,zčervenání,dušnostapocitu

nepohody,obrazonemocněnípodobnýlupusu(včetněkopřivky,onemocněníkloubů

aovlivnění bílých krvinek))

bolesti,citlivost,slabostsvalůasvalovékřeče;rozpadsvalů;problémysešlachami,někdy

komplikované jejich přetržením

snížení chuti kjídlu

návaly horka; vysoký krevní tlak

bolesti

erektilní dysfunkce

deprese

změny vněkterých laboratorních krevních testech jaterních funkcí

Další možné nežádoucí účinky hlášené u některých statinů:

poruchy spánku, včetně nočních můr

ztráta paměti

potíže v sexuální oblasti

cukrovka.Tojepravděpodobnějšípokudmátevysokéhladinycukruatukůvkrvi,máte

nadváhu a vysoký krevní tlak. Lékař Vás bude během léčby tímto lékem sledovat.

Kontaktujteihnedsvéholékaře,pokudseuVásobjevínevysvětlitelnábolest,citlivostnebo

slabostsvalů.Vevzácnýchpřípadechmohoubýtsvalovéproblémyzávažné,včetněrozpadu

svalů snáslednýmpoškozením ledvin; avelmi vzácně mohoubýt ipříčinou úmrtí.

Pokud se kterýkoli znežádoucích účinků vyskytne vzávažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucíchúčinků,kterénejsouuvedenyvtétopříbalovéinformaci,prosím,sděltetosvémulékaři

nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK INEGY UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimodohleda dosahdětí.

Přípravek INEGY nepoužívejtepo uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičcenebo

lahvičce za [EXP].

Přípravek INEGYuchovávejtepři teplotědo30C.

Blistry:uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

Lahvičky: Uchovávejtevdobřeuzavřenélahvičce, aby byl přípravek chráněn předvlhkostía světlem.

Nevyhazujtežádnéléčivépřípravkydoodpadníchvodnebodomácíhoodpadu.Zeptejtesesvého

lékárníka,jaknaložitspřípravky,kteréjižnepoužíváte.Tatoopatřenípomáhajíchránitživotní

prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek INEGY obsahuje

Léčivýmilátkamijsou:ezetimibumasimvastatinum.Jednatabletaobsahuje10mgezetimibum

a10mg, 20mgnebo40mg simvastatinum.

Pomocnýmilátkamijsou:butylhydroxyanisol,monohydrátkyselinycitronové,sodnásůl

kroskarmelosy,hypromelosa2910/6,monohydrátlaktosy,magnesium-stearát,mikrokrystalická

celulosa, propyl-gallát

Jak přípravek INEGY vypadá aco obsahuje toto balení

INEGY tabletyjsou bílé až téměř bíléoválné tablety skódy “311”, “312”nebo“313” najedné straně.

Tablety nemají dělicí rýhu a nesmějí se dělit.

Velikosti balení:

7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 nebo 300tablet.

Na trhu nemusí býtk dispozicivšechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí oregistraci

MSD-SP Limited

Hertford Road

UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN119BU

Velká Británie

Tel.: 01992 467272

Výrobce

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

Postbus 581

2003 PC Haarlem

Nizozemsko

TentoléčivýpřípravekjevečlenskýchstátechEHPregistrovánpodnázvemINEGY

vRakousku,Belgii,Kypru,Českérepublice,Dánsku,Estonsku,Finsku,Francii,Německu,

Řecku,Maďarsku,Irsku,Islandu,Itálii,Litvě,Lotyšsku,Lucembursku,Maltě,Nizozemsku,

Norsku,Polsku,Portugalsku,Slovenskérepublice,Slovinsku,Španělsku,ŠvédskuaVelké

Británii.

Tato příbalová informace byla naposledyrevidována:5.9.2012

Příloha č. 2k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls116816-18/2008

apřílohaksp.zn.sukls158931-33/2009,sukls181880-82/2009,sukls208392-94/2009,

sukls48261/2010,sukls82781/2011,sukls166802/2010,sukls121813/2011,sukls173262/2010,

sukls10087/2011,sukls91021/2012, sukls137152/2011

SOUHRN ÚDAJŮ OPŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

INEGY 10mg/10mg tablety

INEGY 10mg/20mg tablety

INEGY 10mg/40mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 10mg ezetimibum a10, 20nebo40 mg simvastatinum.

Pomocné látky:

Jedna tableta 10/10mg obsahuje 58,2mgmonohydrátu laktózy.

Jedna tableta 10/20mg obsahuje 126,5mgmonohydrátu laktózy.

Jedna tableta 10/40mg obsahuje 262,9mgmonohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látekviz bod6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Bílé až téměř bílé tablety ve tvaru tobolek skódy „311”, „312”nebo„313” na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolémie

PřípravekINEGYjeindikovánjakopřídatnáterapiekdietěupacientůsprimární(heterozygotní

familiárníanefamiliární)hypercholesterolemiínebosmíšenouhyperlipidemií,kdejevhodnépoužití

kombinovaného přípravku:

upacientů, kteří nejsou samotným statinem dostatečně kontrolováni

upacientů, kteří se již léčí statinem aezetimibem

PřípravekINEGYobsahujeezetimibasimvastatin.Ukázalose,žesimvastatin(20–40mg)snižuje

výskytkardiovaskulárníchpříhod(vizbod5.1).Příznivýúčinekezetimibunakardiovaskulární

morbiditu a mortalitu nebyldosud prokázaný.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH)

PřípravekINEGYjeindikovánjakopřídatnáterapiekdietěupacientůsHoFH.Pacientimohou

dostávat idalší přídatnou terapii (např. aferézu nízkodenzitního lipoproteinu [LDL]).

4.2 Dávkování azpůsob podání

Hypercholesterolémie

PacientmusíbýtnaodpovídajícíhypolipidemickédietěavprůběhuléčbypřípravkemINEGYmusí

vdietě pokračovat.

Přípraveksepodáváperorálně.DávkovacírozmezípřípravkuINEGYjeod10/10mg/denaž

po10/80mg/denvečer.Všechnyvelikostidávkynemusíbýtkdispozicivevšechčlenskýchstátech.

Běžnádávkaje10/20mg/dennebo10/40mg/denpodanájednorázověvečer.10/80mgdávkase

doporučujepouzeupacientůstěžkouhypercholesterolemiíasvysokýmrizikemkardiovaskulárních

komplikací, u kterých se při nižších dávkách nedosáhlo léčebných cílů a pokud se očekává, že přínosy

převážínad potenciálními riziky (viz body4.4 a 5.1). Při zahajování léčby nebo úpravědávky je třeba

vzítvúvahukoncentracicholesterolunízkodenzitníholipoproteinu(low-densitylipoprotein

cholesterol,LDL-C),rizikoischemickéchorobysrdečníaodpověďnaaktuálníléčbusnižující

cholesterol.

DávkupřípravkuINEGYjenutnoindividuálněupravitpodleznáméúčinnostirůznýchsildávek

přípravkuINEGY(vizbod5.1,Tabulka1)apodleodpovědinaaktuálníléčbusnižujícícholesterol.

Úprava dávky, pokud je zapotřebí, se musí provádět sodstupem minimálně 4týdnů. Přípravek INEGY

lze podávat sjídlemnebo bezněj.Tabletanemábýt rozdělena.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie

DoporučenádávkapřípravkuINEGYpropacientyshomozygotnífamiliárníhypercholesterolémiíje

10/40mg/denvečer.Dávka10/80mgsedoporučujepouzepokudsepředpokládá,žepřínosypřeváží

nadpotenciálnímiriziky(vizvýše;body4.3a4.4).PřípravkuINEGYlzepoužítjakopřídatného

přípravkukdalšímformámhypolipidemickéléčby(např.LDLaferéza)utěchtopacientůnebopokud

není taková léčba kdispozici.

Současné podávání sjinými léky

PřípravekINEGYjenutnopodávat≥2hodinypřednebo≥4hodinypopodánísekvestrantu

žlučových kyselin.

Upacientůužívajícíchamiodaron,amlodipin,verapamilnebodiltiazemsoučasněspřípravkem

INEGY nesmí dávka přípravku INEGY překročit hodnotu 10/20mg/den (viz body4.4 a4.5).

Upacientů, kteří užívají hypolipidemické dávky niacinu (≥1g/denně) současně spřípravkem INEGY,

nesmí dávka přípravku INEGY překročit hodnotu 10/20mg/den (viz body4.4 a4.5).

Použití ustarších osob

Ustarších pacientů není nutno dávku upravovat (viz bod5.2).

Použití udětíadospívajících

Léčba se musí zahajovat pod dohledem specialisty.

Dospívající≥10letvěku(pubertálnístatus:chlapciTannerůvstupeňIIavyššíadívky,kteréjiž

alespoňjedenrokmenstruují):klinickézkušenostiupediatrickýchadospívajícíchpacientů(vevěku

10až17let)jsouomezené.Obvykládoporučenázahajovacídávkaje10/10mgjednoudenněvečer.

Doporučené dávkové rozmezí je10/10až maximálně10/40mg/den(viz body4.4 a 5.2).

Děti<10let:přípravekINEGYseudětímladších10letkvůlinedostatkuúdajůobezpečnostia

účinnosti nedoporučuje(viz bod5.2).Zkušenosti sdětmi před pubertou jsou omezené.

Použití při poruše funkce jater

Upacientůsmírnoujaternínedostatečností(Child-Pughovoskóre5až6)nenínutnodávkování

upravovat.NedoporučujesepodávatpřípravekINEGYpacientůmsestřednězávažnou

(Child-Pughovoskóre7až9)nebotěžkoudysfunkcíjater(Child-Pughovoskóre>9).(Vizbody4.4

a5.2.)

Použití při poškození ledvin

Upacientůsmírnounedostatečnostíledvin(odhadovanárychlostglomerulárnífiltrace

≥60ml/min/1,73m 2 ). U pacientů schronickou chorobou ledvin a odhadovanou rychlostí glomerulární

filtrace<60ml/min/1,73m 2 jedoporučenádávkapřípravkuINEGY10/20mgjednoudenněvečer

(viz body4.4, 5.1 a 5.2). Vyšší dávky je nutno podávat opatrně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na ezetimib, simvastatin nebo kteroukoli pomocnou látku.

Těhotenství akojení (viz bod4.6).

Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz.

SoučasnépodáváníúčinnýchinhibitorůCYP3A4(např.itrakonazolu,ketokonazolu,posakonazolu,

erythromycinu,klarithromycinu,telithromycinu,inhibitorůHIV-proteázy (např.nelfinaviru)

anefazodonu) (viz body4.4 a4.5).

Současné podávání gemfibrozilu,cyklosporinu nebo danazolu (viz body4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění aopatření pro použití

Myopatie/Rhabdomyolýza

Pouvedeníezetimibunatrhbylypopsánypřípadymyopatiearhabdomyolýzy.Většinapacientů,

unichždošlokrozvojirhabdomyolýzy,užívalastatinysoučasněsezetimibem.Rhabdomyolýzavšak

bylavelmivzácněpopsánapřimonoterapiiezetimibemavelmivzácněpopřidáníezetimibukjiným

látkám, onichž je známo, žemohou vyvolat zvýšené riziko rozvoje rhabdomyolýzy.

PřípravekINEGYobsahujesimvastatin.Simvastatin,podobnějakojinéinhibitoryHMG-CoA

reduktázy,ojedinělevyvolávámyopatiiprojevujícísesvalovoubolestí,bolestivostíneboslabostípři

hodnotáchkreatinkinázy(CK)vyššíchnež10násobekhorníhranicenormálu(upperlimitofnormal,

ULN).Někdymámyopatiepodoburhabdomyolýzybezakutníhoselháníledvinnebosním

napodkladěmyoglobinurieavelmivzácněsevyskytlypřípadyúmrtí.Rizikomyopatiesezvyšuje

svysokým stupněm aktivity inhibitorů HMG-CoA reduktázy vplazmě.

PodobnějakoujinýchinhibitorůHMG-CoAreduktázyzávisírizikomyopatie/rhabdomyolýzy

nadávce simvastatinu. Vdatabázi klinické studie, vekterébylo léčeno 41413pacientů simvastatinem

znichž24747 (přibližně 60%) bylo zařazenodo studií smediánemdoby pozorování alespoň 4roky,

bylvýskytmyopatiepřibližně0,03%,0,08%a0,61%přidávkách20,40a80mg/denvuvedeném

pořadí.Vtěchto studiích byly pacienti pečlivě sledováni aněkteré léčivé přípravky, ukterýchdochází

kinterakci, byly vyloučeny.

Vklinickémhodnocení,kdebylipacientisinfarktemmyokarduvanamnézeléčenisimvastatinem

vdávce80mg/den(středníhodnotadobypozorování6,7roku),bylaincidencemyopatiepřibližně

1,0% vporovnání s 0,02% upacientů léčenýchdávkou 20mg/den. Přibližně polovina těchto případů

myopatieseobjevilaběhemprvníhorokuléčby.Incidencemyopatieběhemkaždéhonásledujícího

roku léčby byla přibližně 0,1%.(Viz body4.8 a 5.1.)

Rizikomyopatiejevporovnánísjinýmiterapiemizaloženýminastatinechupacientůléčených

přípravkemINEGY10/80mgvyšší,přičemžúčinnostohledněsníženíLDLCjepodobná.Protose

dávka10/80mgpřípravkuINEGYsmípoužívatpouzeupacientůstěžkouhypercholesterolémií

asvysokýmrizikemkardiovaskulárníchkomplikací,ukterýchnebyloléčebnýchcílůdosaženopři

nižšíchdávkáchatam,kdesepředpokládá,žepřínosypřevážínadpotenciálnímiriziky.Upacientů

užívajícíchpřípravekINEGY10/80mg,unichžjepotřebnéinteragujícíléčivo,semusípoužítnižší

dávkapřípravkuINEGYneboalternativnírežimzaloženýnastatinechsnižšímpotenciálem

klékovýminterakcím(vizdáleOpatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých

přípravkůabody4.2,4.3 a 4.5).

Vklinickémhodnocení,vekterémbylorandomizovánovícenež9000pacientůschronickou

chorobouledvindoskupinyléčenépřípravkemINEGY10/20mgdenně(n=4650)neboplacebem

(n=4620) (mediándoby pozorování 4,9roku), bylaincidencemyopatie 0,2% u přípravkuINEGY a

0,1% u placeba. (Viz bod4.8.)

Měření kreatinkinázy

Koncentracekreatinkinázy(CK)senesmíměřitponamáhavémfyzickémzatíženínebopřijakékoli

jiné věrohodné příčině zvýšení CK, protože se tak ztěžuje interpretace hodnot. Pokud jsou koncentrace

CKstatistickyzvýšenépřivýchozímvyšetření(5násobekULN),jenutnokpotvrzenívýsledků

stanovit koncentrace znovu za5až7dní.

Před léčbou

Všechnypacienty,unichžsezahajujeléčbapřípravkemINEGYnebosedávkapřípravkuINEGY

zvyšuje,jenutnopoučitorizikumyopatieaupozornitjenanutnostokamžitěohlásitjakoukoli

nevysvětlenou svalovou bolest, bolestivost nebo slabost.

Pozornostjetřebavěnovatpacientůmsfaktorypredispozicekrhabdomyolýze.Abybylastanovena

základníreferenčníhodnota,jenutnozměřitkoncentraciCKještěpředzahájenímléčby

vnásledujících případech:

starší osoby (věk 65let)

ženské pohlaví

porucha renální funkce

nekontrolovaná hypotyreóza

dědičné onemocnění svalů vosobní nebo rodinné anamnéze

svalová toxicita při použití statinu nebo fibrátu v anamnéze

alkoholová závislost.

Vtakovýchpřípadechjenutnozvážitrizikoléčbyvpoměrukmožnémupřínosuadoporučujese

klinickésledování.Pokudjižpacientdřívetrpělporuchousvalovéfunkcepřiužívánífibrátunebo

statinu,jenutnozahajovatléčbujakýmkolipřípravkemobsahujícímstatin(jakojepřípravekINEGY)

sopatrností.PokudjsoukoncentraceCKpřivýchozímvyšetřenístatistickyvýznamnězvýšeny

(5násobek ULN), nelze léčbu zahájit.

Během léčby

JestližeběhemléčbypřípravkemINEGYpociťujepacientsvalovoubolest,slabostnebokřeče,

jenutnomuzměřithodnotuCK.Pokudsezjistí,žehodnotyjsouibezzvýšenétělesnénámahy

statistickyvýznamnězvýšené (5násobekULN), jetřeba léčbu ukončit. Pokudjsou svalové příznaky

závažnéazpůsobujíkaždodennínepříjemnépocity,atoipokudjsouhodnotyCK5násobekULN,

jenutno zvážit vysazení léčby. Při podezření namyopatii zjiných příčin jenutno léčbu přerušit.

JestližepříznakyodezníahodnotaCKsevrátíknormálu,lzezvážitmožnostobnoveníléčby

přípravkemINEGYnebojinýmpřípravkemobsahujícímstatinvnejnižšídávceapřidůsledném

sledování pacienta.

Vyššímíramyopatiebylapozorovánaupacientůtitrovanýchnadávkusimvastatinu80mg

(vizbod5.1).Doporučujesepravidelnéměřeníkreatinkinázy,protožemůžebýtužitečnépři

identifikacisubklinickýchpřípadůmyopatie.Takovémonitorovánívšaknezaručuje,žesemyopatii

zabrání.

LéčbupřípravkemINEGYjetřebadočasněvysaditněkolikdnípředplánovanýmchirurgickým

zákrokem a pokud nastane vážnýzdravotnínebo chirurgický stav.

Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků (viz také bod4.5)

RizikomyopatiearhabdomyolýzysevýznamnězvyšujesoučasnýmpodávánímpřípravkuINEGY

aúčinnýchinhibitorůCYP3A4(jakojsouitrakonazol,ketokonazol,posakonazol,erythromycin,

klarithromycin,telithromycin,inhibitoryHIV-proteázy(např.nelfinavir,nefazodon),stejnějako

cyklosporinu,danazoluagemfibrozilu.Podávánítěchtoléčivýchpřípravkůjekontraindikováno

(vizbod4.3).

KvůlisimvastatinujakosložcepřípravkuINEGYserizikomyopatiearhabdomyolýzyzvyšujetaké

přisoučasnémpodávánídalšíchfibrátů,hypolipidemickýchdávek(1g/den)niacinunebopři

současnémužíváníamiodaronu,amlodipinu,verapamilunebodiltiazemusurčitýmidávkami

přípravkuINEGY(vizbody4.2a4.5).Rizikomyopatievčetněrhabdomyolýzysemůžezvyšovat

přisoučasném podávání kyseliny fusidové spřípravkem INEGY (viz bod4.5).

Proto,pokudsetýčeinhibitorůCYP3A4,jesoučasnéužívánípřípravkuINEGYsitrakonazolem,

ketokonazolem,posakonazolem,inhibitoryHIV-proteázy(např.nelfinavirem),erythromycinem,

klarithromycinem,telithromycinemanefazodonemkontraindikováno(vizbody4.3a4.5).Pokudje

léčbaitrakonazolem,ketokonazolem,posakonazolem,erythromycinem,klarithromycinemnebo

telithromycinemnezbytná,musíse podobu léčby přerušit terapie přípravkemINEGY. Navícje nutná

opatrnostpřisoučasnémužívánípřípravkuINEGYsněkterýmidalšímiméněúčinnýmiinhibitory

CYP3A4:flukonazolem,verapamilem,diltiazemem(vizbody4.2a4.5).Jenutnosevyvarovat

současnéhopožívání grepové šťávy apřípravku INEGY.

PodávánípřípravkuINEGYvdávkáchnad10/20mgdenněsoučasněshypolipidemickýmidávkami

niacinu(≥1g/den)jetřebasevyhnout,pokudnenípravděpodobné,žeklinickýpřínospropacienta

převáží nad zvýšeným rizikem myopatie (viz body4.2 a4.5.)

SoučasnépodáváníinhibitorůreduktázyHMGCoAaniacinu(kyselinynikotinové)vlipidy

modifikujícíchdávkách(1g/den)bylospojenosevzácnýmipřípadymyopatie/rhabdomyolýzy,

přičemž každá z těchto látek může myopatii způsobit sama.

Lékařizvažujícíkombinovanouléčbusimvastatinemaniacinem(kyselinounikotinovou)vlipidy

modifikujícíchdávkách(1g/den)nebopřípravkysobsahemniacinumusípečlivěpacientysledovat

s ohledem na jakékoli projevy a symptomy bolesti, napětí nebo slabosti svalů, zejména během prvních

měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčivých přípravků.

Vprůběžnéanalýzevýsledkůprobíhajícíchklinickýchstudiízjistilanezávislákomisesledující

bezpečnostvyššínežočekávanouincidencimyopatieupacientůčínskéhopůvodu,kteříužívali

simvastatinvdávce40mgneboezetimib/simvastatinvdávce10/40mgakyselinu

nikotinovou/laropiprantvdávce2000mg/40mg.Zjevnýpříspěvekezetimibukezvýšeníincidence

myopatienebylzjištěn.ProtojetřebapřiléčenípacientůčínskéhopůvodupřípravkemINEGY

(zejménavdávkách10/40mgnebovyšších)spoluslipidymodifikujícímidávkami(1g/den)

niacinu(kyselinanikotinová)nebopřípravkyobsahujícíminikotinopatrnost.Jelikožrizikomyopatie

jeustatinůzávislénadávce,používánípřípravkuINEGY10/80mgspoluslipidymodifikujícími

dávkami(1g/den)niacinu(kyselinanikotinová)nebopřípravkyobsahujícíminikotinseupacientů

čínskéhopůvodunedoporučuje.Neníznámo,zdajerizikomyopatiezvýšenoiujinýchpacientů

asijskéhopůvodu,kteříjsouléčenisimvastatinempodávanýmspoluslipidymodifikujícímidávkami

(1g/den) niacinu (kyselina nikotinová)nebo přípravky obsahujícími nikotin.

KombinovanéhoužívánípřípravkuINEGYvdávkáchnad10/20mgdenněsoučasněsamiodaronem,

amlodipinem,verapamilemnebo diltiazememje nutno se vyvarovat (vizbody4.2 a4.5.)

PacientiužívajícíspoluspřípravkemINEGY,zejménaspřípravkemINEGYobsahujícímvyšší

dávky,jinéléky,unichžjeuvedeno,ževterapeutickýchdávkáchmajístředněsilnýinhibičníúčinek

naCYP3A4, mohou být vystaveni vyššímu rizikumyopatie.

BezpečnostaúčinnostpřípravkuINEGYpodávanéhosoučasněsfibrátynebylysledovány.Existuje

zvýšenérizikomyopatie,jestližejesimvastatinužívánsoučasněsfibráty(zejménasgemfibrozilem).

ProtojesoučasnéužívánípřípravkuINEGYsgemfibrozilemkontraindikováno(vizbod4.3)a

současné užívání sjinýmifibrátysenedoporučuje(viz bod4.5).

PacientiužívajícíkyselinufusidovouapřípravekINEGYmusíbýtpečlivěsledováni(vizbod4.5).

Jemožno zvážit dočasné přerušení léčby přípravkemINEGY.

Jaterní enzymy

Vkontrolovanýchstudiíchsoučasnéhopodáváníezetimibusesimvastatinembylopozorováno

postupné zvyšování koncentrací transamináz (≥3násobek ULN) (viz bod4.8).

Vklinickémhodnocení,vekterémbylorandomizovánovícenež9000pacientůschronickou

chorobouledvindoskupinyléčenépřípravkemINEGY10/20mgdenně(n=4650)neboplacebem

(n=4620)(mediándobypozorování4,9roku),bylaincidencenáslednýchzvýšenítransamináz

(≥3XULN) 0,7% u přípravku INEGY a 0,6% u placeba (viz bod4.8).

DoporučujeseprovéstvyšetřeníjaternífunkceještěpředzahájenímléčbypřípravkemINEGYadále

kdykolijetozklinickéhohlediskaindikováno.Upacientůtitrovanýchna10/80mgdávkujevždy

nutnoprovéstdalšívyšetřenípředtitrací,3měsícepotitracina10/80mgdávkuadálepravidelně

(např.každéhopůlroku)podobuprvníhorokuléčby.Zvláštnípozornostjetřebavěnovatpacientům

sezvýšenými sérovýmikoncentracemi transamináz autěchto pacientů jenutnoměření brzyopakovat

apak provádět častěji. Při zjištění progrese zvyšování koncentrací transamináz, zvláště pokud se zvýší

natrojnásobekULNazvýšenípřetrvává,jenutnolékvysadit.Mějtenapaměti,žeALTsemůže

uvolňovatzesvalů,protovzestupALTsCKmůžeukazovatnamyopatii(vizvýše

myopatie/rhabdomyolýza).

Přípravek INEGY je nutno podávat opatrně pacientům konzumujícím alkohol ve větším množství.

Jaterní nedostatečnost

Vzhledemkneznámýmúčinkůmzvýšenéexpoziceezetimibuupacientůsestřednětěžkounebo

těžkoujaternínedostatečnostísenedoporučujetěmtojedincůmpřípravekINEGYpodávat

(vizbod5.2).

Diabetes mellitus

Jistédůkazynaznačují,žestatinyjakotřídaléčivzvyšujíkrevníglukózu,přičemžuněkterých

pacientů,kteříjsoudobudoucnadiabetemsilněohroženi,mohounavodittakovouhyperglykémii,při

nížjevhodnástandardnídiabetickápéče.Nadtímtorizikemvšakpřevažujesníženícévníhorizikaa

protobynemělobýtdůvodemkukončeníléčbystatiny.Ohroženípacienti(glukózanalačno5,6až

6,9mmol/l,BMI>30kg/m 2 ,zvýšenétriglyceridy,hypertenze)musíbýtsledovánijakklinicky,tak

biochemicky podle národních pokynů.

Pediatričtí (10 až 17let věku) pacienti

Účinnostabezpečnostezetimibupodávanéhosoučasněsesimvastatinempacientůmvevěku10

až17letsheterozygotnífamiliárníhypercholesterolémiíbylahodnocenavkontrolovanémklinickém

hodnoceníudospívajícíchchlapců(TannerůvstupeňIInebovyšší)adívek,kteréjižalespoňrok

menstruovaly.

Vtéto omezenékontrolované studiiobecněnebyl udospívajících chlapcůnebodívekprokázánžádný

detekovatelnýúčineknarůstapohlavnízrání,anižádnýúčineknamenstruačnícyklusudívek.

Nicméněúčinkyezetimibunarůstapohlavnízránípřitrváníléčby>33týdnůnebylyhodnoceny

(vizbody4.2 a 4.8).

Bezpečnostaúčinnostezetimibupodávanéhosoučasněsdávkamisimvastatinuvyššíminež40mg

denně nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17lethodnoceny.

Ezetimibnebyl u pacientůmladších 10letnebodívekpřed prvnímenstruací hodnocen. (Viz body4.2

a 4.8.)

Dlouhodobáúčinnostléčbyezetimibemupacientůmladších17letsohledemnasníženímorbiditya

mortality vdospělosti nebyla hodnocena.

Fibráty

Bezpečnostaúčinnostezetimibupodávanéhospolečněsfibrátynebylyzkoumány(vizvýšea

body4.3 a4.5).

Antikoagulancia

PokudsepřidápřípravekINEGYkwarfarinu,jinýmkumarinovýmantikoagulanciímnebo

fluindionu, je nutno řádně sledovat hodnotu International Normalised Ratio (INR) (viz bod4.5).

Intersticiální plicní choroba

Uněkterých statinů, včetně simvastatinu,byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště při

dlouhodobéléčbě(vizbod4.8).Příznakymohouzahrnovatdušnost,neproduktivníkašelacelkové

zhoršenízdravotníhostavu(únava,úbyteknavázeahorečka).Vpřípaděpodezření,žeseupacienta

vyvinula intersticiální plicní choroba, musí být léčba přípravkem INEGY vysazena.

Pomocná látka

Pacientisevzácnýmidědičnýmiporuchaminesnášenlivostigalaktosy,vrozenýmdeficitemlaktázy

nebo malabsorpcíglukosy-galaktosy nesmí tento lék užívat.

4.5 Interakce sjinýmiléčivými přípravky ajiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Interakce shypolipidemiky, které mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii

Rizikomyopatievčetněrhabdomyolýzysezvyšujepřisoučasnémpodávánísimvastatinusfibráty.

Navícdocházíkfarmakokinetickéinterakcisimvastatinusgemfibrozilem,kterávedekezvýšení

plazmatickýchkoncentracísimvastatinu(vizdáleFarmakokinetickéinterakceabody4.3a4.4).

Vzácnépřípadymyopatie/rhabdomyolýzysevyskytlypřisoučasnémpodávánísimvastatinu

sniacinem v lipidy modifikujících dávkách (1g/den) (viz bod4.4).

Fibrátymohouzvýšitvylučovánícholesteroludožlučisnáslednýmrozvojemcholelitiázy.

Vpreklinickéstudiisepsyzvýšilezetimibcholesterolvežlučníkovéžluči(vizbod5.3).Ikdyž

významtohotopreklinickéhozjištěnípročlověkaneníznám,současnépodávánípřípravkuINEGY

afibrátů se nedoporučuje (viz bod4.4).

Farmakokinetické interakce

Předepsanádoporučeníprovzájemněreagujícílátkyjsoushrnutyvtabulceníže(dalšípodrobnosti

jsou uvedeny vtextu; viz také body4.2, 4.3 a4.4).

Lékové interakce související se zvýšeným rizikem

myopatie/rhabdomyolýzy

Reagující látky Předepsaná doporučení

Itrakonazol

Ketokonazol

Posakonazol

Erythromycin

Klarithromycin

Telithromycin

Inhibitory HIV-proteázy

(např.nelfinavir)

Nefazodon

Cyklosporin

Danazol

Kontraindikováno podávání

spřípravkemINEGY

Jinéfibráty Nedoporučujesepodávatspřípravkem

INEGY

Amiodaron

Amlodipin

Verapamil

Diltiazem

Niacin (1g/den) Nepřekročit 10/20mg přípravku INEGY

denně

Kyselina fusidová Pacientimusíbýtpečlivěsledováni.

Jemožno zvážit dočasné přerušení léčby

přípravkem INEGY.

Grepová šťáva Vyvarovatsepožitígrepovéšťávy

během podávání přípravku INEGY

Působení jiných léků na přípravek INEGY

INEGY

Niacin:vestudiina15zdravýchdospělýchzpůsobilosouběžnépodávánípřípravkuINEGY

(10/20mgdenněpodobu7dní)mírnývzestupstředníchhodnotplochypodkřivkouAUCsniacinu

(22%)anikotinylglycinu(19%)podávanýchvpřípravkuNIASPANtabletysprodlouženým

uvolňováním(1000mgpodobu2dnía2000mgpodobu5dníponízkotučnésnídani).Vestejné

studiisoučasněpodávanýpřípravekNIASPANlehcezvyšovalstředníhodnotyplochypodkřivkou

AUCsezetimibu(9%),celkovéhoezetimibu(26%),simvastatinu(20%)akyselinysimvastatinové

(35%). Tato zvýšení nebyla považována za klinicky významná(viz bod4.2. a 4.4.).

Studie lékových interakcí s vyššímidávkami simvastatinu nebyly provedeny.

Ezetimib

Antacida:Současnépodáváníantacidsnížilorychlostabsorpceezetimibu,nemělovšakžádnývliv

nabiologickoudostupnostezetimibu.Tatosníženárychlostabsorpcesenepovažujezaklinicky

významnou.

Cholestyramin:Současnépodávánícholestyraminuzmenšiloprůměrnouvelikostplochypodkřivkou

(areaunderthecurve,AUC)celkovéhoezetimibu(ezetimib+ezetimibglukuronid)přibližněo55%.

PostupnésníženíLDL-CpřipřidávánípřípravkuINEGYkcholestyraminusemůžetoutointerakcí

zpomalit (viz bod4.2).

Cyklosporin:Vestudiisosmipacientypotransplantaciledvinsclearancekreatininu50ml/min,

kteříbylinastabilnídávcecyklosporinu,vedlopodáváníjednotlivé10mgdávkyezetimibu

ke3,4násobnému(rozmezí2,3–7,9násobné)zvýšeníprůměrnéAUCcelkovéhoezetimibuvesrovnání

sezdravoupopulacízkontrolnískupiny,kterádostávalaezetimibsamostatně,zjinéstudie(n=17).

Vdalšístudiiseupacientapotransplantaciledvinsezávažnourenálníinsuficiencí,kterýdostával

cyklosporinadalšímnohonásobnouterapii,projevila12násobněvyššíexpozicecelkovémuezetimibu

vesrovnánísesouběžnýmikontrolnímiskupinami,kterédostávalyezetimibsamostatně.Vcrossover

studiivedvouobdobích,kteráseprovedlase12zdravýmijedinci,vedlodennípodáváníezetimibu

vdávce 20mg po dobu 8dní spolu sjednorázovým podáním cyklosporinu vdávce 100mg sedmý den

kprůměrnému15%zvětšeníAUCcyklosporinu(rozmezí10%poklesaž51%zvýšení)vesrovnání

sjednorázovýmpodáním100mgdávkysamotnéhocyklosporinu.Kontrolovanástudievlivu

současnéhopodáváníezetimibunaexpozicicyklosporinuupacientůpotransplantaciledvinnebyla

dosudprovedena.SoučasnépodávánípřípravkuINEGYacyklosporinujekontraindikováno

(vizbod4.3).

Fibráty:Současnépodávánífenofibrátunebogemfibroziluzvýšilokoncentracecelkovéhoezetimibu

přibližně1,5násobněapřibližně1,7násobněvtomtopořadí.Ikdyžseuvedenázvýšenínepovažují

zaklinickyvýznamná,současnépodávánípřípravkuINEGYsgemfibrozilemjekontraindikováno

asjinýmifibráty se nedoporučuje (viz body4.3 a4.4).

Simvastatin

SimvastatinjesubstrátemcytochromuP4503A4.ÚčinnéinhibitorycytochromuP4503A4zvyšují

rizikomyopatiearhabdomyolýzytím,žezvyšujíplazmatickoukoncentraciinhibitorůHMG-CoA

reduktázyběhemléčbysimvastatinem.Mezitytoinhibitorypatříitrakonazol,ketokonazol,

posakonazol,erythromycin,klarithromycin,telithromycin,inhibitoryHIV-proteázy(např.nelfinavir)

anefazodon.Současnépodáváníitrakonazoluvedlokvícenež10násobnémuzvýšeníexpozicevůči

kyselině simvastatinové (aktivnímetabolit beta-hydroxykyseliny). Telithromycinvedl k11násobnému

zvýšení expozice vůči kyselině simvastatinové.

Kombinace sitrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV-proteázy

(např.nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem anefazodonem

kontraindikována,stejnětaksgemfibrozilem,cyklosporinemadanazolem(vizbod4.3).Pokudje

léčbaitrakonazolem,ketokonazolem,posakonazolem,erythromycinem,klarithromycinemnebo

telithromycinemnevyhnutelná,jenutnoběhemtétoléčbypodávánípřípravkuINEGYdočasně

přerušit.OpatrnostijetřebapřipodáváníkombinacepřípravkuINEGYsněkterýmijinými,méně

účinnými inhibitory CYP3A4:flukonazolem,verapamilem, diltiazemem (vizbody4.2 a4.4).

Flukonazol:Vsouvislostisesoučasnýmpodávánímsimvastatinuaflukonazolubylyhlášenyvzácné

případy rhabdomyolýzy.

Cyklosporin:Rizikorozvojemyopatie/rhabdomyolýzysepřisoučasnémpodávánícyklosporinua

přípravkuINEGYzvyšuje.Protojepodáváníspoluscyklosporinemkontraindikováno

(vizbody4.3a4.4).Přestoženenímechanismuszcelaobjasněn,zdáse,žecyklosporinzvětšujeAUC

inhibitorůHMG-CoAreduktázy.ZvětšenívelikostiAUCkyselinysimvastatinové,jenejspíšezčásti

vdůsledku inhibice CYP3A4.

Danazol:Rizikorozvojemyopatiearhabdomyolýzysezvyšujepřisoučasnémpodávánídanazolu

spřípravkemINEGY, proto je podávání danazolu kontraindikovánoo(vizbody4.3a4.4).

Gemfibrozil:GemfibrozilzvětšujevelikostAUCsimvastatinovékyseliny1,9násobně,nejspíše

vdůsledkublokádydráhyglukuronidace(vizbody4.3a4.4).Současnépodávánísgemfibrozilemje

kontraindikováno.

Amiodaron:Rizikomyopatiearhabdomyolýzysezvyšujepřisoučasnémpodáváníamiodaronuse

simvastatinem(vizbod4.4).Vklinickémhodnoceníbylamyopatiehlášenau6%pacientůléčených

simvastatinemvdávce80mgaamiodaronem.ProtonesmídávkapřípravkuINEGYupacientů

současně léčených amiodaronem přesáhnout 10/20mg denně.

Blokátory vápníkového kanálu

Verapamil:rizikomyopatiearhabdomyolýzyjesoučasnýmpodávánímverapamiluse

simvastatinemvdávce40nebo80mgzvýšeno(vizbod4.4).Vefarmakokinetickéstudiivedlo

současnépodávánísimvastatinuaverapamiluk2,3násobnémuzvýšeníexpozicekyselině

simvastatinové,zčástinejspíševdůsledkuinhibiceCYP3A4.DávkapřípravkuINEGYproto

nesmí překročit hodnotu 10/20mg denně upacientů užívajících současně verapamil.

Diltiazem:rizikomyopatiearhabdomyolýzyjesoučasnýmpodávánímdiltiazemuse

simvastatinemvdávce80mgzvýšeno(vizbod4.4).Vefarmakokinetickéstudiivyvolalo

současnépodávánídiltiazemuasimvastatinu2,7násobnézvýšeníexpozicekyselině

simvastatinové,pravděpodobněvdůsledkuinhibiceCYP3A4.DávkapřípravkuINEGYproto

nesmí překročit hodnotu 10/20mg denně upacientů současně užívajících diltiazem.

Amlodipin

Pacienti,kterýmsepodáváamlodipin,léčenísoučasněsimvastatinemjsouvystavenivyššímu

rizikumyopatie.Vefarmakokinetickéstudiizpůsobilosoučasnépodáníamlodipinu1,6násobné

zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Proto upacientů současně léčených amlodipinem nesmí

dávka přípravku INEGY přesáhnout 10/20mgdenně.

Středně silnéinhibitoryCYP3A4

PacientiužívajícíspoluspřípravkemINEGY,zejménaspřípravkemINEGYobsahujícímvyšší

dávky,jinéléky,unichžjeuvedeno,žemajístředněsilnýinhibičníúčineknaCYP3A4,mohoubýt

vystaveni vyššímu rizikumyopatie.

Kyselina fusidová:Rizikomyopatievčetně rhabdomyolýzy semůžezvyšovat při současném podávání

kyseliny fusidové spřípravkem INEGY (viz bod4.4). Specifické cesty metabolizmu kyseliny fusidové

vjátrechnejsouznámy,přestoexistujepodezřenínainterakcemezikyselinoufusidovouainhibitory

HMG-CoA reduktázy, které jsou metabolizovány CYP3A4.

Grepová šťáva:Grepová šťáva inhibuje cytochrom P4503A4. Současná konzumace velkých množství

(nad1litrdenně)grepovéšťávyasimvastatinuvedlak7násobnémuzvýšeníexpozicevůčikyselině

simvastatinové.Příjem240mlgrepovéšťávyránoapodánísimvastatinuvečertakévedlo

k1,9násobnémuzvýšení.KonzumacigrepovéšťávyvprůběhuléčbypřípravkemINEGYjeproto

nutno se vyvarovat.

Kolchicin:Přisoučasnémpodáváníkolchicinuasimvastatinuseobjevilahlášenímyopatie

arhabdomyolýzy,atoupacientůsnedostatečnostíledvin.Upacientůužívajícíchtutokombinacise

doporučuje pečlivé klinické sledování.

Rifampicin:JelikožjerifampicinmocnýminduktoremCYP3A4,můžeseupacientůdlouhodobě

léčenýchrifampicinem(např.léčbatuberkulózy)objevitztrátaúčinkusimvastatinu.

Vefarmakokinetickéstudiinanormálníchdobrovolnícíchbylapřisoučasnémpodánírifampicinu

plocha pod křivkou průběhu koncentrace kyseliny simvastatinové vplasmě (AUC) snížena o93%.

Účinky přípravku INEGY na farmakokinetiku jiných léků

Ezetimib

Vpreklinických studiích se ukázalo, žeezetimibneindukujeenzymycytochromu P450metabolizující

léky.Nebylypozoroványžádnéklinickyvýznamnéfarmakokinetickéinterakcemeziezetimibem

aléky,onichžjeznámo,žesemetabolizujícytochromyP4501A2,2D6,2C8,2C9a3A4nebo

N-acetyltransferázou.

Antikoagulancia:Vestudiis12zdravýmidospělýmimužinemělosoučasnépodáváníezetimibu

(10mgjednoudenně)žádnýstatistickyvýznamnývlivnabiologickoudostupnostwarfarinu

aprotrombinovýčas.Pouvedenípřípravkunatrhsevšakobjevilyzprávyozvýšenýchhodnotách

InternationalNormalisedRatio(INR)upacientů,unichžbylezetimibpřidánkwarfarinunebo

fluindionu.Vpřípadech,kdysepřípravekINEGYpřidákwarfarinu,jinémukumarinovému

antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně sledovat (viz bod4.4).

Simvastatin

SimvastatinnemánacytochromP4503A4inhibičníúčinek.Neočekávásetedy,žebysimvastatin

ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných cytochromem P4503A4.

Perorálníantikoagulancia:Vedvouklinickýchstudiích,jednésezdravýmidobrovolníkyadruhé

spacientyshypercholesterolemií,simvastatinvdávkách20–40mg/denněmírněpotencovalúčinek

kumarinovýchantikoagulancií:protrombinovýčas,uváděnýjakoInternationalNormalisedRatio

(INR),seprodloužilzvýchozíhodnoty1,7na1,8vestudiisdobrovolníkyaz2,6na3,4vestudii

spacienty.BylypopsányvelmivzácnépřípadyzvýšeníINR.Upacientůužívajícíchkumarinová

antikoagulanciajetřebapředzahájenímléčbypřípravkemINEGYstanovitprotrombinovýčasa

dostatečněčastovpočátcíchléčby,abybylajistota,ženedocházíkvýznamnýmzměnám

protrombinovéhočasu.Postabilizaciprotrombinovéhočasujejlzesledovatvintervalechobvykle

doporučovanýchpropacientyužívajícíkumarinováantikoagulancia.Tentopostupjetřebaopakovat

při změně dávky přípravku INEGY nebo jeho vysazení. Upacientů užívajících antikoagulancia nebyla

léčba simvastatinem uváděna vsouvislosti skrvácením ani se změnami protrombinového času.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství:

Aterosklerózajechronickýdějazanormálníchokolnostíbyvysazeníhypolipidemickýchléčivých

přípravkůběhemtěhotenstvímělomítminimálnídopadnadlouhodobérizikosouvisejícísprimární

hypercholesterolemií.

INEGY

BěhemtěhotenstvíjepřípravekINEGYkontraindikován.OužívánípřípravkuINEGYběhem

těhotenstvínejsoukdispozicižádnéklinickéúdaje.Studiekombinačníterapieuzvířatprokázaly

reprodukční toxicitu. (Viz bod5.3.)

Simvastatin

Bezpečnostsimvastatinuutěhotnýchžennebylahodnocena.Utěhotnýchženseneprovádělyžádné

kontrolovanéklinickéstudiesesimvastatinem.Vzácněseobjevilyzprávyovrozenýchanomáliích

ponitroděložníexpoziciinhibitorůmHMG-CoAreduktázy.Vanalýzepřibližně200prospektivně

sledovaných těhotenství sexpozicí simvastatinunebojinému blízce příbuzného inhibitoru HMG-CoA

reduktázyvprvním trimestrubyla incidencevrozených anomálií srovnatelná shodnotou pozorovanou

ucelkovépopulace.Uvedenýpočettěhotenstvíbylzestatistickéhohlediskadostatečnýkvyloučení

2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vesrovnání sběžnou incidencí.

Přestože nejsou kdispozici důkazy otom, že by se výskyt vrozených anomáliích upotomstva pacientů

užívajícíchsimvastatinnebojinýblízcepříbuznýinhibitorHMG-CoAreduktázylišilodhodnot

pozorovanýchucelkovépopulace,můžepodávánísimvastatinunastávajícímatcesnížitkoncentrace

mevalonátuuplodu;mevalonátjeprekurzorembiologickésyntézycholesterolu.Ztohotodůvoduse

nesmípřípravekINEGYpodávattěhotnýmženám,ženám,kterésesnažíotěhotnětneboženám,

kterésedomnívají,žejsoutěhotné.LéčbupřípravkemINEGYjetřebavysaditnadobutěhotenství

nebo do ověření, žežena není těhotná. (Viz bod4.3.)

Ezetimib

Oužíváníezetimibu během těhotenství nejsou kdispozici žádné klinické údaje.

Kojení:

BěhemkojeníjepřípravekINEGYkontraindikován.Studiespotkanyprokázaly,žeezetimibse

vylučujedomateřskéhomléka.Neníznámo,zdaseléčivélátkypřípravkuINEGYvylučují

domateřského mléka. (Viz bod4.3.)

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studiehodnotící účinky na schopnost řídit a používat strojenebyly provedeny. Při řízenívozidelnebo

ovládání strojů je však třeba vzít vúvahu, že byly popsány závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Přípravek INEGY(nebo současné podáváníezetimibuasimvastatinuodpovídající přípravkuINEGY)

byl hodnocen zhlediska bezpečnosti vklinických studiích přibližně u12000pacientů.

Častostvýskytunežádoucíchúčinkůjeseřazenanásledujícímzpůsobem:Velmičasté(1/10),Časté

(≥1/100),Méněčasté(≥1/1000až<1/100),Vzácné(≥1/10000až<1/1000),Velmivzácné

(<1/10000 včetně izolovaných případů).

NásledujícínežádoucíúčinkybylypozoroványupacientůléčenýchpřípravkemINEGY(N=2404)

asvyššíincidencí než uplaceba (N=1340).

Nežádoucí účinky u přípravku INEGY vyskytující sesvyšší incidencí než u placeba

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost

Vyšetření zvýšeníALTa/neboAST;zvýšení

kreatinkinázy vkrvi; Časté

zvýšeníbilirubinuvkrvi;zvýšení

kyselinymočovévkrvi;zvýšení

gammaglutamyltransferázy;zvýšení

mezinárodního normalizovaného

poměru;přítomnostproteinůvmoči;

úbytek na váze Méně časté

Poruchy nervového systému točení hlavy; bolesti hlavy Méně časté

Gastrointestinální poruchy bolestibřicha;břišnídyskomfort;

bolesti vhorní části břicha; dyspepsie;

flatulence; nauzea; zvracení Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně svědění, vyrážka Méně časté

Poruchysvalovéakosterní

soustavy a pojivové tkáně bolestikloubů;svalovéspasmy;

slabost svalů; muskuloskeletální

dyskomfort;bolestivšíji;bolesti

vkončetinách Méně časté

Celkovéporuchyareakce

vmístě aplikace slabost;únava;pocitnepohody;

periferní edém Méně časté

Psychiatrické poruchy poruchy spánku Méně časté

NásledujícínežádoucíúčinkybylypozoroványupacientůléčenýchpřípravkemINEGY(N=9595)

asvyššíincidencí než ustatinů podávaných samotných (N=8883).

Nežádoucí účinky u přípravku INEGY vyskytující se svyšší incidencí než u statinů

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost

Vyšetření zvýšení ALT a/nebo AST Časté

zvýšeníbilirubinuvkrvi;zvýšení

kreatinkinázy vkrvi; zvýšení

gammaglutamyltransferázy Méně časté

Poruchy nervového systému bolesti hlavy; parestézie Méně časté

Gastrointestinální poruchy nadýmáníbřicha;průjem;sucho

vústech; dyspepsie; flatulence;

gastroezofageálnírefluxníchoroba;

zvracení Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně svědění; vyrážka; kopřivka Méně časté

Poruchysvalovéakosterní

soustavy a pojivové tkáně bolesti svalů Common

bolestikloubů;bolestivzádech;

svalovéspasmy;svalováslabost;

bolestisvalovéakosternísoustavy;

bolesti vkončetinách Méně časté

Celkovéporuchyareakce

vmístě aplikace slabost;bolestinahrudi;únava;

periferní edém Méně časté

Pediatričtí(10až17let věku)pacienti

Vestudiizahrnujícídospívající(10až17letvěku)pacientysheterozygotnífamiliární

hypercholesterolémií (n=248) bylau3%(4pacienti)pacientůléčenýchkombinací

ezetimib/simvastatin zjištěna zvýšeníALT a/neboAST (≥3násobekhorní hranicenormálu,několikrát

posobě)vporovnáníse2%(2pacienti)veskupiněléčenésimvastatinemvmonoterapii;tatočísla

bylaohlednězvýšeníkreatinfosfokinázy(CPK)2%(2pacienti),respektive0%(≥10násobekhorní

hranice normálu). Nebyly hlášeny žádné případymyopatie.

Hodnocení nebylo vhodné pro porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti schronickou chorobou ledvin

Vestudii„StudyofHeartandRenalProtection“(SHARP)(vizbod5.1),kterázahrnovalavícenež

9000pacientůléčenýchpřípravkemINEGY10/20mgdenně(n=4650)neboplacebem(n=4620),

bylybezpečnostníprofilysrovnatelnévprůběhumediánudobysledování4,9roku.Vtétostudiibyly

zaznamenáványpouzezávažnénežádoucíúčinkyaukončeníléčbykvůlipřípadnýmnežádoucím

účinkům.Míryukončeníléčbyvdůsledkunežádoucíchúčinkůbylysrovnatelné(10,3%upacientů

léčených přípravkem INEGY, 9,7% u pacientů léčených placebem). Incidence

myopatie/rhabdomyolýzybyla0,2%upacientůléčenýchpřípravkemINEGYa0,1%upacientů

léčenýchplacebem.Následnézvýšenítransamináz(>3XULN)sevyskytlou0,7%pacientů

léčenýchpřípravkemINEGYvporovnánís0,6%pacientůléčenýchplacebem.Vtétostudiinebyla

žádnástatistickyvýznamnázvýšeníincidencepředemspecifikovanýchnežádoucíchúčinků,včetně

rakoviny (9,4% u přípravku INEGY, 9,5% u placeba), hepatitidy, cholycystektomienebo komplikací

žlučníkových kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty

VestudiíchsoučasnéhopodávánípřípravkuINEGYsjinýmilékydosáhlaincidenceklinicky

významnýchzvýšeníkoncentracísérovýchtransamináz(ALTa/neboAST≥3násobekULN,

následujícíposobě)upacientůléčenýchpřípravkemINEGY1,7%.Tatozvýšeníbylaobecně

asymptomatická,nebylaspojenasrozvojemcholestázyapovysazeníterapienebopřipokračování

léčby se koncentrace vrátily navýchozí hodnoty (viz bod4.4).

KlinickyvýznamnázvýšeníhodnotCK(≥10ULN)bylapozorovánau0,2%pacientůužívajících

přípravek INEGY.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

NásledujícínežádoucíúčinkybylyhlášenyběhempostmarketingovéhopoužitípřípravkuINEGYnebo

běhemklinickýchstudiíneboběhempostmarketingovémpoužitíkaždézjednotlivýchsložekpřípravku

INEGY.

Poruchy krve alymfatického systému:trombocytopenie, anémie

Poruchy nervového systému:periferní neuropatie, poruchy paměti

Respirační,hrudníamediastinálníporuchy:kašel,dyspnoe,intersticiálníplicníchoroba

(vizbod4.4)

Gastrointestinální poruchy:zácpa, pankreatitida, gastritida

Poruchykůžeapodkožnítkáně:alopecie,erythemamultiforme,hypersenzitivníreakcevčetně

vyrážky, kopřivky, anafylaxe aangioedému

Poruchysvalovéakosternísoustavyapojivovétkáně:svalovékřeče,myopatie*(včetněmyositidy);

rhabdomyolýzasakutnímselhánímledvinnebobezněj(vizbod4.4);tendinopatie,někdy

komplikovaná rupturou.

*Vklinickémhodnocenísemyopatievyskytovalačastoupacientůléčenýchsimvastatinemvdávce

80mg/denvporovnání spacientyléčenými dávkou 20mg/den (1,0%vs 0,02%, vuvedeném pořadí)

(viz body4.4 a 4.5).

Poruchy metabolismu a výživy:snížená chuť kjídlu

Cévní poruchy:návaly, hypertenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:bolest

Poruchy jater a žlučových cest:hepatitida/ikterus, selhání jater, cholelitiáza, cholecystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu:erektilní dysfunkce

Psychiatrické poruchy:deprese, nespavost

Zřejmýsyndrompřecitlivělostibylpopsánvzácně,bylypřiněmpozoroványnásledujícístavy:

angioedém,lupusupodobnýsyndrom,polymyalgiarheumatica,dermatomyozitida,vaskulitida,

trombocytopenie,eozinofilie,zvýšenásedimentacečervenýchkrvinek,artritidaaartralgie,kopřivka,

fotosenzitivní reakce, pyrexie, návaly horka, dyspnoe anevolnost.

Laboratorní hodnoty:zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, abnormální hodnoty jaterních testů

Uněkterých statinů byly hlášeny následující nežádoucíúčinky:

Poruchyspánku, včetně nočních můr

Ztrátapaměti

Sexuálnídysfunkce

Diabetesmellitus:Četnostbudezávisetnapřítomnostičinepřítomnostirizikovýchfaktorů

(krevníglukózanalačno≥5,6mmol/l,BMI>30kg/m 2 ,zvýšenétriglyceridy,hypertenze

vanamnéze).

4.9 Předávkování

INEGY

Vpřípaděpředávkováníjenutnopřijmoutsymptomatickáapodpůrnáopatření.Vakutníchstudiích

perorálnítoxicitynamyšíchapotkanechbylosoučasnépodáváníezetimibu(1000mg/kg)

asimvastatinu(1000mg/kg)dobřesnášeno.Utěchtozvířatnebylypozoroványklinickéznámky

toxicity.OdhadnutáhodnotaperorálníLD

proobadruhyproezetimibčinila≥1000mg/kgapro

simvastatin≥1000mg/kg.

Ezetimib

Vklinickýchstudiíchbylopodáváníezetimibuvdávce50mg/den15zdravýmjedincůmpodobu

až14dnínebovdávce40mg/den18pacientůmsprimárníhypercholesterolemiípodobuaž56dní

celkovědobřesnášeno.Bylopopsánoněkolikpřípadůpředávkování;většinaznichnebylaspojena

snežádoucími účinky. Popsané nežádoucí účinky nebyly závažné. Uzvířat nebyla pozorována toxicita

pojednotlivýchperorálněpodanýchdávkách5000mg/kgezetimibupotkanůmamyším

a3000mg/kgezetimibu psům.

Simvastatin

Bylopopsánoněkolikpřípadůpředávkování;maximálnípožitádávkabyla3,6g.Všichnipacientise

zotavili bez následků.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutickáskupina:inhibitoryHMG-CoAreduktázyvkombinacisjinýmilipidy

upravujícími látkami,

ATC kód: C10BA02

PřípravekINEGY(ezetimib/simvastatin)jehypolipidemikum,kteréselektivněblokujestřevní

vstřebávání cholesterolu apříbuzných rostlinných sterolů ainhibuje endogenní syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku:

INEGY

Plazmatickýcholesterolvznikáintestinálníabsorpcíaendogennísyntézou.PřípravekINEGY

obsahujeezetimib asimvastatin, dvěhypolipidemickélátky sevzájemně sedoplňujícímimechanismy

účinku.PřípravekINEGYsnižujezvýšenýcelkovýcholesterol(total-C),LDL-C,apolipoproteinB

(ApoB),triglyceridy(TG)acholesterolnevysokodenzitníchlipoproteinů(non-HDL-C)azvyšuje

cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce asyntézycholesterolu.

Ezetimib

Ezetimibinhibujeintestinálníabsorpcicholesterolu.Ezetimibjeúčinnýpoperorálnímpodáníamá

mechanizmusúčinku,kterýselišíodjinýchskupinláteksnižujícíchcholesterol(např.statinů,

sekvestrantůžlučovýchkyselin[pryskyřic],derivátůkyselinyfibrovéarostlinnýchsterolů).

MolekulárnímcílemezetimibujesterolovýpřenašečNiemann-PickC1Like1(NPC1L1),kterýje

odpovědný za intestinální příjem cholesterolu afytosterolů.

Ezetimibjelokalizovánnakartáčovémlemutenkéhostřevaablokujeabsorpcicholesterolu;

výsledkemjesníženýodvodintestinálníhocholesteroludojater;statinysnižujísyntézucholesterolu

vjátrechaspolečnětytorozdílnémechanismyzajišťujíkomplementárnísnižovánícholesterolu.

Ve2týdenníklinickéstudiis18pacientyshypercholesterolemiívykazovalezetimibsníženou

intestinálníabsorpci cholesterolu o54% ve srovnání splacebem.

Bylaprovedenařadapreklinickýchstudiíscílemstanovitselektivituezetimibupřiblokáděabsorpce

cholesterolu.Ezetimibinhibovalvstřebávání[ 14 C]-cholesterolubezvlivunaabsorpcitriglyceridů,

mastnýchkyselin,žlučovýchkyselin,progesteronu,ethinylestradiolunebovtucíchrozpustných

vitamínůA aD.

Simvastatin

Poperorálnímpodáníjesimvastatin,cožjeinaktivnílakton,hydrolyzovánvjátrechnapříslušnou

formu aktivní -hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu

(3-hydroxy3-methylglutarylkoenzymAreduktázu).TentoenzymkatalyzujekonverziHMG-CoAna

mevalonát, což je časný arychlost určující krokvbiosyntéze cholesterolu.

Ukázalose,žesimvastatinsnižujenormálníizvýšenéhladinyLDL-C.LDLsetvořízlipoproteinu

ovelminízkéhustotě (VLDL) akjehokatabolizmudochází převážně prostřednictvím LDL receptorů

svysokouafinitou.MechanizmussnižováníLDLsimvastatinemmůžezahrnovatjaksnižováníhladin

VLDL-cholesterolu(VLDL-C),takiindukcireceptoruLDLsvýslednýmsníženímprodukce

azvýšenýmkatabolizmemLDL-C.Běhemléčbysimvastatinemdocházíikpodstatnémusnížení

hladinapolipoproteinuB.KromětohosimvastatinmírnězvyšujehladinyHDL-Casnižuje

plazmatickéhladinyTG.Vdůsledkutěchtozměndocházíkesníženípoměrůtotal-C/HDL-C

aLDL-C/HDL-C.

KLINICKÉ STUDIE

VkontrolovanýchklinickýchstudiíchsnižovalpřípravekINEGYstatistickyvýznamnětotal-C,

LDL-C, ApoB, TG a non-HDL-C azvyšoval HDL-C upacientů shypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie

Vdvojitěslepé,placebemkontrolované,8týdennístudiibylo240pacientůshypercholesterolemií,

kteříjiždostávalisimvastatinvmonoterapiianedosáhlicílovéhodnotyLDL-CpodleNárodního

programuproosvětuvesnižovánícholesterolu(NationalCholesterolEducationProgram,NCEP)

(2,6až4,1mmol/l[100až160mg/dl],podlevýchozíchcharakteristik)randomizovánodoskupin,

kterédostávalybuďezetimib10mgneboplacebonavíckjižprobíhajícíléčběsimvastatinem.

Zpacientůléčenýchsimvastatinem,kteřípřivýchozímvyšetřenínedosáhlicílovéhodnotyLDL-C

(~80%),dosáhlostatistickyvýznamněvíce(76%)pacientůrandomizovanýchdoskupinyse

současnýmužívánímezetimibuasimvastatinucílovéhodnotyLDL-Cpřihodnocenémparametru

studievesrovnánísnemocnýmirandomizovanýmidoskupinysesoučasnýmužívánímplacebase

simvastatinem (21,5%).

OdpovídajícísníženíLDL-Cpřiužíváníezetimibuneboplacebasoučasněpodávanýchse

simvastatinemsetakéstatistickyvýznamnělišilo(27%nebo3%,vuvedenémpořadí).Navíc

ezetimibpodávanýsoučasněsesimvastatinemvýznamněsnížiltotal-C,ApoBaTGvesrovnání

splacebem podávaným spolu se simvastatinem.

Vmulticentrické,dvojitěslepé,24týdennístudiibylo214pacientůsdiabetesmellitus2.typu,

léčenýchthiazolindiony(rosiglitazonnebopioglitazon)podobuminimálně3měsícůasimvastatinem

20mgpominimálnídobu6týdnůsprůměrnoukoncentracíLDL-C2,4mmol/l(93mg/dl),

randomizovánodoskupinužívajícíchbuďsimvastatin40mgnebosoučasněpodávanéúčinnélátky

vpoměrupoužitémvpřípravkuINEGY10mg/20mg.PřípravekINEGY10mg/20mgbylstatisticky

významněúčinnějšínežzdvojnásobenídávkysimvastatinuna40mgpřidalšímsnižováníLDL-C

(-21%a0%),total-C(-14%a-1%),ApoB(-14%a-2%)anon-HDL-C(-20%a-2%,vždy

vuvedenémpořadí)podhodnotupozorovanoupřiužívánísimvastatinuvdávce20mg.Výsledkypro

HDL-CaTGuobouléčebnýchskupinsevýznamněnelišily.Výsledkynebylyovlivněnytypem

thiazolindionové léčby.

ÚčinnostrůznýchsildávekpřípravkuINEGY(10/10až10/80mg/den)bylaprokázána

vmulticentrické,dvojitěslepé,placebemkontrolované12týdennístudiispoužitímvšechdostupných

dávekpřípravkuINEGYavšechodpovídajícíchdáveksimvastatinu.Přisrovnánípacientů

dostávajícíchvšechnydávkypřípravkuINEGYspacienty,kteřídostávalivšechnydávky

simvastatinu,ukázalose, žepřípravekINEGYvýznamněsnížiltotal-C,LDL-Ca TG (vizTabulka1)

jakožiApoB(-42%a–29%),non-HDL-C(-49%a–34%)aC-reaktivníprotein(-33%a-9%,

vždyvuvedenémpořadí).ÚčinkypřípravkuINEGYnaHDL-Csepodobalyúčinkůmpozorovaným

usimvastatinu.Dalšíanalýzyprokázaly,ževesrovnánísplacebempřípravekINEGYvýznamně

zvýšil koncentrace HDL-C.

Tabulka 1

Odpověď pacientů sprimární hypercholesterolemií na přípravekINEGY

(průměrná a % změna od výchozí hodnoty bez léčby b )

Léčba

(denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TG a

Souhrnné údaje

(všechny dávky

přípravku INEGY) c 353 -38 -53 +8 -28

Souhrnné údaje

(všechny dávky

simvastatinu) c 349 -26 -38 +8 -15

Ezetimib10mg 92 -14 -20 +7 -13

Placebo 93 +2 +3 +2 -2

INEGY podle dávky

10/10 87 -32 -46 +9 -21

10/20 86 -37 -51 +8 -31

10/40 89 -39 -55 +9 -32

10/80 91 -43 -61 +6 -28

Simvastatin podle

dávky

10mg 81 -21 -31 +5 -4

20mg 90 -24 -35 +6 -14

40mg 91 -29 -42 +8 -19

80mg 87 -32 -46 +11 -26

Protriglyceridystřední % změna vůči výchozí

Výchozí hodnota–ne při léčbě hypolipidemikem

SouhrnnědávkypřípravkuINEGY(10/10–10/80)vesrovnánísesimvastatinem

statistickyvýznamněsnížilycelkovýC,LDL-CaTGavesrovnánísplacebem

statisticky významně zvýšily HDL-C.

Vestudiispodobnýmuspořádánímbylyvýsledkyprovšechnylipidovéparametryobecněshodné.

VsouhrnnéanalýzetěchtodvoustudiíbylaodpověďlipidůnapřípravekINEGYupacientů

skoncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200mg/dl podobná.

Vmulticentrické,dvojitězaslepené,kontrolovanéklinickéstudii(ENHANCE)bylorandomizováno

720pacientůsheterozygotnífamiliárníhypercholesterolémiídoskupinléčenýchpodobu2let

ezetimibem10mgvkombinacisesimvastatinem80mg(n=357)nebosimvastatinem80mg

(n=363).Primárnímcílemstudiebylozjištěníúčinkuléčbykombinacíezetimib/simvastatinna

tloušťkuintimymedie(intimamediathicknessIMT)karotidyvporovnánísmonoterapií

simvastatinem.Vlivzástupnéhomarkerunakardiovaskulárnímorbidituamortalitustálenení

prokázán.

Primárníkritériumhodnocení,změnastředníhodnotyIMTvevšechšestisegmentechkarotidy,se

mezidvěmaléčenýmiskupinamivýznamněnelišilo(p=0,29),jakbylozměřenopomocíultrazvuku

vBmodu.Uezetimibu10mgvkombinacisesimvastatinem80mgnebousimvastatinu80mg

samotnéhoseza2rokytrvánístudietloušťkaintimy-mediezvýšilao0,0111mm,respektive

o0,0058mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68mm, respektive 0,69mm.

Ezetimib10mgvkombinacisesimvastatinem80mgsnižovalLDLC,celkovýcholesterol,ApoB

aTGvýznamněvícenežsimvastatin80mg.ProcentuálnívzestupHDL-Cbylvobouléčený

skupináchpodobný.Nežádoucíúčinkyhlášenéuezetimibu10mgvkombinacisesimvastatinem

80mg byly konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

PřípravekINEGYobsahujesimvastatin.Vedvouvelkýmplacebemkontrolovanýchklinických

studiích, Scandinavian Simvastatin Survival Study (20–40mg;N=4444 pacientů) aHeart Protection

Study(40mg; N=20536pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům svysokým

rizikemkoronárníchpříhodpropřítomnouischemickouchorobusrdeční(ICHS),diabetes,

ischemickouchorobudolníchkončetin,anamnézucévnímozkovépříhodynebojinéhopostižení

mozkovýchcév.Prokázalose,žesimvastatinsnížil:rizikocelkovémortalitysníženímpočtuúmrtí

naICHS;rizikonefatálníhoinfarktumyokardunebocévnímozkovépříhodyapotřebukoronárních

anekoronárních revaskularizačních výkonů.

StudieStudyoftheEffectivenessofAdditionalReductionsinCholesterolandHomocysteine

(SEARCH)hodnotilaúčinkyléčbysimvastatinemvdávce80mgvporovnánís20mg(mediándoby

pozorování6,7roku)navelkécévnípříhody(majorvasculareventsMVEs;definovanéjakofatální

ischemickáchorobasrdeční,nefatálníinfarktmyokardu,koronárnírevaskularizace,nefatálnínebo

fatálnímrtviceneboperifernírevaskularizace)u12064pacientůsinfarktemmyokarduvanamnéze.

VincidenciMVEsmezitěmitodvěmaskupinaminebylžádnývýznamnýrozdíl;simvastatinvdávce

20mg(n=1553; 25,7%) vs. simvastatinvdávce 80mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, 95% interval

spolehlivosti:0,88až1,01.AbsolutnírozdílvLDLCmezitěmitodvěmaskupinamibylvprůběhu

studie 0,35±0,01mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s touvýjimkou, že

incidencemyopatiebylapřibližně1,0%upacientůléčenýchsimvastatinemvdávce80mgv

porovnánís0,02%upacientůnadávce20mg.Přibližněpolovinatěchtopřípadůmyopatiese

vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla

přibližně 0,1%.

PřínosnéúčinkypřípravkuINEGYneboezetimibunakardiovaskulárnímorbidituamortalitunebyly

dosud prokázány.

Byloprokázáno,žepřípravekINEGYomezujeupacientůschronickouchorobouledvinvelké

kardiovaskulárnípříhody;nicméněžádnýdodatečnýpřínospřípravkuINEGYnakardiovaskulární

morbiditu a mortalitu přesahující přínos prokázaný u simvastatinu nebyl dosud definitivně potvrzen.

Klinické studie u pediatrických pacientů (10 až 17let věku)

Vmulticentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142chlapců (Tannerův stupeňII a vyšší)

a 106dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17let (střední hodnota věku 14,2roku) sheterozygotní

familiárníhypercholesterolémií(HeFH)svýchozímihladinamiLDLCmezi4,1a10,4mmol/l

randomizováno buďdoskupiny léčenéezetimibem 10mg podávaným spolu se simvastatinem (10, 20

nebo40mg)nebodoskupinyléčenésimvastatinem(10,20nebo40mg)samotnýmpodobu6týdnů,

dalších27týdnůbylpodávánezetimiba40mgsimvastatinunebosamotného40mgsimvastatinua

potébyl20týdnůvotevřenémuspořádánípodávánezetimibasimvastatin(10mg,20mgnebo

40mg).

V6.týdnuezetimibpodávanýspolusesimvastatinem(všechnydávky)významněsnižovalcelkový

cholesterol(38%vs26%),LDLC(49%vs34%),ApoB(39%vs27%)anonHDLC(47%

vs33%)vporovnánísesimvastatinemsamotným(všechnydávky).Výsledkyvobouléčených

skupináchbylypodobnéproTGaHDLC(17%vs12%a+7%vs+6%,vuvedenémpořadí).

Ve33.týdnubylyvýsledkykonzistentnísvýsledkyv6.týdnu,přičemžvýznamněvícepacientů

léčenýchezetimibema40mgsimvastatinu(62%)dosáhlooptimálníchhodnotdleNCEPAAP

(<2,8mmol/litr[110mg/dl])LDLCvporovnáníspacientyléčenými40mgsimvastatinu(25%).

V53.týdnu, na konci otevřeného prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.

Bezpečnosta účinnostezetimibupodávanéhospolusdávkamisimvastatinuvyššíminež40mgdenně

nebylyupediatrickýchpacientůvevěku10až17lethodnoceny.Dlouhodobáúčinnostléčby

ezetimibemnasnižovánímorbidityamortalityvdospělostinebylaupacientůmladších17let

hodnocena.

Homozygotní familiární hypercholesterolémie (HoFH)

Dvojitěslepá,randomizovaná,12týdennístudiebylaprovedenaspacientysklinicky

a/nebogenotypickystanovenoudiagnózouHoFH.Bylyanalyzoványúdajepodskupinypacientů

(n=14),kteřídostávalipřivýchozímvyšetřenísimvastatinvdávce40mg.Zvýšenídávky

simvastatinuze40na80mg(n=5)vedlok13%sníženíkoncentraceLDL-Cvesrovnánísvýchozí

hodnotouusimvastatinuvdávce40mg.Současnépodáváníezetimibuasimvastatinuvpoměru

použitémvpřípravkuINEGY(souhrnně10mg/40mga10mg/80mg,n=9)vedlokpoklesuLDL-C

o23%vesrovnánísvýchozíhodnotouusimvastatinuvdávce40mg.Upacientůužívajících

současněezetimibasimvastatinvpoměrupoužitémvtabletáchINEGY(10mg/80mg,n=5)došlo

kesníženíkoncentraceLDL-Co29%vesrovnánísvýchozíhodnotoupřisimvastatinuvdávce

40mg.

Prevence velkých cévních příhod při chronické chorobě ledvin

Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem

kontrolovanou,dvojitězaslepenoustudiíprovedenouna9438pacientechschronickouchorobou

ledvin,znichžtřetinabylapřizahájenístudienadialýze.DoskupinyléčenépřípravkemINEGY

10/20bylorandomizovánocelkem4650pacientůadoskupinyléčenéplacebem4620,přičemž

mediándobysledovánípacientůbyl4,9let.Středníhodnotavěkupacientůbyla62let,přičemž63%

znichbylimuži,72%běloši,23%diabetici,přičemž,utěchpacientů,kteřínebylinadialýze,byla

středníhodnotaodhadovanérychlostiglomerulárnífiltrace(eGFR)26,5ml/min/1,73m 2 .Kritériapro

zařazenítýkajícíselipidůnebylastanovena.StředníhodnotaLDLCpřizařazeníbyla108mg/dl.

Vporovnánísplacebemdošlopojednomroceužívánípřípravkůpoužitýchvestudiikesnížení

LDLC o 26% usimvastatinu 20mg samotného a o 38% u přípravku INEGY 10/20.

PrimárníporovnáníspecifikovanévprotokolustudieSHARPbylaanalýzaléčenýchdlezáměru

(intentiontotreatanalysis)sohledemna"velkécévnípříhody"(definovanéjakonefatálníinfarkt

myokardunebo srdeční smrt, mrtvicenebo revaskularizace) pouze u těch pacientů,kteříbyli původně

randomizovánidoskupinyléčenépřípravkemINEGY(n=4193)neboplacebem(n=4191).

Sekundárníanalýzyzahrnovalystejnésloženékritériumanalyzovanéucelékohortyrandomizované

(nazačátkustudieapo1roce)doskupinyléčenépřípravkemINEGY(n=4650)neboplacebem

(n=4620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.

Analýzaprimárníchkritériíhodnoceníprokázala,žepřípravekINEGYvýznamněsnižovalriziko

velkýchcévníchpříhod(749pacientůspříhodamiveskupiněléčenéplacebemvs.639veskupině

léčené přípravkem INEGY) srelativním snížením rizika 16% (p=0,001)

Uspořádánítétostudienicméněneumožnilozjistitsamostatnýpodílmonokomponentníhoezetimibu

naúčinnosti,ježvedlakvýznamnémusníženírizikavelkýchcévníchpříhodupacientůschronickou

chorobou ledvin.

JednotlivétypyvelkýchcévníchpříhoduvšechrandomizovanýchpacientůjsouuvedenyTabulce2.

PřípravekINEGYvýznamněsnižovalrizikomrtvicearevaskularizacepřinevýznamných

numerickýchrozdílechupřednostňujícíchpřípravekINEGYpřinefatálníminfarktumyokardua

srdeční smrti.

Tabulka2

Velké cévní příhody dle léčenéskupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARP a

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Výsledek INEGY Placebo Poměr rizik Hodnota p

10/20 (N=4620) (95% CI)

(N=4650)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001

Nefatální IM 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,13

Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38

Jakákoli mrtvice 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038

Nehemoragická

mrtvice 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011

Hemoragická

mrtvice 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40

Jakákoli revaskularizace 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004

Velké aterosklerotické

příhody b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

Analýzapodleléčebnéhozáměru(Intention-totreatanalysis)uvšechpacientůstudieSHARP

randomizovaných do skupiny léčené přípravkem INEGY nebo placebem buď na začátku studie nebo po 1roce

Velkécévnípříhody;definoványjakosloženékritérium zahrnující nefatálníinfarktmyokardu,koronárnísmrt,

nehemoragickou mrtvici nebo jakoukoli revaksularizaci

CelkovésníženíLDLcholesteroludosaženéhopodánímpřípravkuINEGYbylonižšíupacientů

snižšívýchozíhladinouLDLC(<2,5mmol/l)apacientůnadialýzenežuostatníchpacientůa

odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Stenóza aorty

StudieTheSimvastatinandEzetimibefortheTreatmentofAorticStenosis(SEAS)byla

multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebemkontrolovanou studií smediánemdoby trvání 4,4roku,

kteráseprovádělana1873pacientechsasymptomatickoustenózouaorty(AS),doloženou

Dopplerovýmefektemměřenoumaximálnívýtokovourychlostízaortyvrozmezíod2,5do4,0m/s.

Bylizařazeni pouze pacienti, ukterých seneměloza to, že potřebují léčbu statiny za účelemomezení

rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizovániv poměru 1:1 do skupiny

léčené placebem nebo ezetimibem 10mg a simvastatinem 40mgdenně.

Primárnímkritériemhodnoceníbylosloženékritériumvelkýchkardiovaskulárníchpříhod(major

cardiovasculareventMCE)sestávajícíchzkardiovaskulárníhoúmrtí,náhradyaortálníchlopně

(aorticvalvereplacementAVR),městnavéhosrdečíhoselhání(congestiveheartfailureCHF)

vdůsledku progreseAS, nefatálníinfarktmyokardu, koronární arteriální bypass, perkutánníkoronární

intervence,hospitalizacekvůlinestabilníanginěanehemoragickámrtvice.Klíčovýmisekundárními

kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií hodnocení.

Vporovnánísplacebemkombinaceezetimib/simvastatin10/40mgvýznamněnesnižovalariziko

MCE.Primárnívýsledekseobjevilu333pacientů(35,3%)veskupiněléčenékombinací

ezetimib/simvastatinau355pacientů(38,2%)veskupiněléčenéplacebem(poměrrizikveskupině

léčenékombinacíezetimib/simvastatin,0,96;95%intervalspolehlivosti,0,83až1,12;p=0,59).

Náhradaaortálníchlopněbylaprovedenau267pacientů(28,3%)veskupiněléčenékombinací

ezetimib/simvastatinau278pacientů(29,9%)veskupiněléčenéplacebem(poměrrizik,1,00;95%

intervalspolehlivosti,0,84až1,18;p=0,97).Méněpacientůbylostiženoischemickými

kardiovaskulárnímipříhodamiveskupiněléčenékombinacíezetimib/simvastatin(n=148),nežve

skupiněléčenéplacebem(n=187)(poměrrizik,0,78;95%intervalspolehlivosti,0,63až0,97;

p=0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů, kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Veskupiněléčenékombinacíezetimib/simvastatinsevyskytlačastějirakovina(105oproti70,

p=0,01).Klinickárelevancetohotozjištěníneníjasná.Vmetaanalýzezahrnujícíprůběžnévýsledky

dvouvelkých,dlouhotrvajícíchprobíhajícíchstudiíkombinaceezetimib/simvastatin(n=10319

aktivněléčených,10298kontrolouléčených;pacientoroky=18246aktivněléčených,18255

kontrolouléčených)nebylvzestupmíryrakovinypozorován(313aktivníléčba,326kontrola;poměr

rizika, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,82 až 1,12; p=0,61).

Veskupiněléčenékombinacíezetimib/simvastatinsevyskytlačastějirakovina(105oproti70,

p=0,01).Klinickárelevancetohotozjištěníneníjasná,protoževevětšístudiiSHARPsecelkový

početpacientůsjakoukolivyskytnuvšíserakovinou(438veskupiněléčenékombinací

ezetimib/simvastatinoproti439veskupiněléčenéplacebem)nelišilaprotozjištěnístudieSEAS

nemohla být studií SHARP potvrzena.

5.2 Farmakokinetické údaje

Připodáváníezetimibuspolusesimvastatinemnebylypozoroványžádnéklinickyvýznamné

farmakokinetické interakce.

Vstřebávání:

INEGY

INEGY představuje biologický ekvivalent současně podávanému ezetimibu asimvastatinu.

Ezetimib

Poperorálnímpodáníseezetimibrychlevstřebáváadocházíkrozsáhlékonjugacisfarmakologicky

aktivnímfenolovýmglukuronidem(ezetimib-glukuronid).Průměrnýchmaximálníchplazmatických

koncentrací(C

)jedosaženoběhem1až2hodinuezetimib-glukuronidua4až12hodin

uezetimibu.Absolutníbiologickoudostupnostezetimibunelzestanovit,protožeuvedenálátkaje

vevodných médiích vhodných pro injekční podání prakticky nerozpustná.

Připerorálnímezetimibuveformě10mgtabletnemělasoučasnákonzumacejídla(svysokým

obsahem tuku abez obsahu tuku) žádný vliv nabiologickou dostupnost ezetimibu.

Simvastatin

Zjistilose, žedostupnostúčinnéβ-hydroxykyselinyvsystémovémoběhupoperorálnímpodáníjedné

dávkysimvastatinujenižšínež5%dávky,cožjevsouladusrozsáhlýmvylučovánímpoprvním

průchodu játry. Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými vlidské plazmě jsouβ-hydroxykyselina

adalší čtyři účinné metabolity.

Vesrovnánísestavemnalačnonebylyplazmaticképrofilyjakaktivních,takicelkovýchinhibitorů

ovlivněny, pokud se simvastatin podal okamžitě před zkušebním jídlem.

Distribuce:

Ezetimib

Ezetimib se váže na proteiny lidské plazmy z99,7% a ezetimib-glukuronid z88 až92%.

Simvastatin

Jak simvastatin, taki β-hydroxykyselina se vážou naproteiny lidské plazmy (95%).

Vyšetřenífarmakokinetikysimvastatinupojednotlivýchiopakovanýchdávkáchneprokázalo

hromadění léku poopakovaných dávkách. Ve všech výše uvedených farmakokinetických studiíchbylo

maximální plazmatické koncentrace inhibitorů dosaženo 1,3 až 2,4hodin popodání dávky.

Metabolismus:

Ezetimib

Ezetimibjemetabolizovánpřevážněvtenkémstřevěavjátrechcestoukonjugacesglukuronidem

(reakce II.fáze) snásledným vyloučenímžlučí. Minimálníoxidačnímetabolizmus (reakce I.fáze) byl

pozorovánuvšechhodnocenýchživočišnýchdruhů.Hlavnímilátkamitvořícímisezléku

apřítomnýmivplazmějsouezetimibaezetimib-glukuronid,představujícípřibližně10až20%a80

až90%zcelkovéhoobsahulékuvplazmě(vuvedenémpořadí).Ezetimibiezetimib-glukuronidse

pozvolnavylučujízplazmysprokazatelněvýznamnouenterohepatálnírecyklací.Poločasezetimibu

iezetimib-glukuronidu je přibližně 22hodin.

Simvastatin

Simvastatinjeneaktivnílakton,kterýseinvivosnadnorozkládánapříslušnouβ-hydroxykyselinu,

kterájeúčinnýminhibitoremHMG-CoAreduktázy.Khydrolýzedocházíhlavněvjátrech;rychlost

hydrolýzy vlidské plazmě je velmi nízká.

Ulidísesimvastatindobřevstřebáváadocházíkjehorozsáhlémuvylučovánípřiprvnímprůchodu

játry.Vylučováníjátryzávisínaprůtokukrvejátry.Játrajsouhlavnímmístemúčinkusnásledným

vylučovánímekvivalentůjednotlivýchlékůdožluči.Dostupnostúčinnélátkyvsystémovémoběhuje

proto malá.

Po nitrožilní aplikaciβ-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její poločas vprůměru 1,9hodiny.

Vylučování:

Ezetimib

Poperorálnímpodání 14 C-ezetimibu(20mg)lidempředstavovalcelkovýezetimibpřibližně93%

celkovéradioaktivityvplazmě.Přibližně78%aplikovanéradioaktivitybylovprůběhu10denního

sběrnéhoobdobízjištěnovestolicia11%vmoči.Po48hodináchnebylyvplazměpřítomny

zjistitelné koncentrace radioaktivity.

Simvastatin

Poperorálnímpodánídávkyradioaktivníhosimvastatinulidemsedo96hodin13%radioaktivity

vyloučilomočía60%stolicí.Množstvízjištěnévestolicipředstavujevstřebanéekvivalentyléku

vyloučenéžlučíinevstřebanýlék.Ponitrožilníaplikacimetabolituβ-hydroxykyselinysevprůměru

pouze 0,3% i.v. dávky vyloučily močí jako inhibitory.

Zvláštní populace:

Dětští pacienti

Vstřebáváníametabolizmusezetimibuudětí,dospívajících(10až18let)adospělýchjsousi

podobné.Nazákladěcelkovéhoezetimibu,neexistujímezidospívajícímiadospělýmirozdíly

vefarmakokinetice. Farmakokinetické údaje prodětskou populacivevěku <10let nejsoukdispozici.

ZkušenostizklinicképraxesdětmiadospívajícímijsouomezenynapacientysHoFH,HeFHnebo

sitosterolemií (viz bod4.2.)

Starší pacienti

Plazmatickákoncentracecelkovéhoezetimibujeustaršíchjedinců(≥65let)přibližnědvakrátvyšší

nežumladšíchjedinců(18až45let).SníženíkoncentracíLDL-Caprofilbezpečnostiustarších

amladších jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné.(Viz bod4.2.)

Hepatální insuficience

Pojednorázové10mgdávceezetimibuseprůměrnáhodnotaAUCcelkovéhoezetimibuupacientů

smírnoujaternínedostatečností(Child-Pughovoskóre5nebo6)vesrovnánísezdravýmijedinci

zvětšilapřibližně1,7násobně.Ve14dennístudiisopakovanýmidávkami(10mgdenně)podávanými

pacientůmsestřednětěžkoujaternínedostatečností(Child-Pughovoskóre7až9)seprůměrná

hodnotaAUCcelkovéhoezetimibuzvýšilavesrovnánísezdravýmijedincivden1avden14

přibližně4násobně.Upacientůsmírnoujaternínedostatečnostínenínutnodávkunijakupravovat.

Vzhledemktomu,žeúčinkyzvýšenéexpoziceezetimibuupacientůsestřednětěžkounebotěžkou

(Child-Pughovoskóre>9)jaternínedostatečnostínejsouznámy,nedoporučujesetentolék

uuvedených skupin pacientů používat (viz body4.2 a4.4).

Renálníinsuficience

Ezetimib

Pojednorázové10mgdávceezetimibupacientůmstěžkýmonemocněnímledvin(n=8;průměrná

CrCl≤30ml/min)sevesrovnánísezdravýmijedinci(n=9)průměrnáhodnotaAUCcelkového

ezetimibu zvětšila přibližně 1,5násobně. (Viz bod4.2.)

Udalšíhopacientavuvedenéstudii(potransplantaciledvinaužívajícíněkoliklékůvčetně

cyklosporinu) byla zjištěna 12násobně zvýšená expozice celkovému ezetimibu.

Simvastatin

Vestudiispacientystěžkouledvinnounedostatečností(clearancekreatininu<30ml/min)byly

plazmatické koncentrace celkových inhibitorů po jednorázové dávce příbuzného inhibitoru HMG-CoA

reduktázy přibližně dvakrát vyšší než uzdravých dobrovolníků.

Pohlaví

Plazmatickékoncentracecelkovéhoezetimibujsouuženmírněvyšší(přibližněo20%)nežumužů.

UmužůiuženléčenýchezetimibemjsousníženíkoncentraceLDL-Caprofilbezpečnosti

srovnatelné.

5.3 Preklinické údajevztahující se kbezpečnosti

INEGY

Vestudiíchsesoučasnýmpodávánímezetimibuasimvastatinubylypozoroványtoxickéúčinky

vpodstatětakové,jakésetypickyvyskytujívsouvislostispodávánímstatinů.Některéztoxických

účinkůbylyvýraznějšínežběhemléčbysamotnýmistatiny.Tatoskutečnostsepřipisuje

farmakokinetickýma/nebofarmakodynamickýminterakcímposoučasnémpodáníobouléků.

Vklinickýchstudiíchsetakovéinterakcenevyskytly.Myopatiesevyskytlyupotkanůažpoexpozici

dávkámněkolikanásobněvyššímnežjeterapeutickádávkaučlověka(přibližně20násobekvelikosti

AUCprosimvastatina 1800násobekvelikostiAUCproúčinnýmetabolit).Neexistujížádnédůkazy,

že by současné podávání ezetimibu ovlivnilo myotoxický potenciál simvastatinu.

Upsů,jimžbylsoučasněpodávánezetimibastatiny,bylyvnízkýchexpozicích(<1krátAUC

učlověka)pozoroványněkteréúčinkynajátra.Bylapozorovánavýraznázvýšeníjaterníchenzymů

(ALT,AST)bezpřítomnostitkáňovýchnekróz.Histopatologickénálezynajátrech(hyperplazie

žlučovýchcest,akumulacepigmentu,infiltracemononukleárníchbuněkamaléhepatocyty)byly

pozoroványupsů,jimžbylpodávánsoučasněezetimibasimvastatin.Tytozměnysedelším

podávánímaždo14měsícůnezvětšovaly.Celkováobnovajaterníchnálezůbylapozorována

popřerušenídávek.Tytonálezybylyshodnéstěmi,ježbylypopsányuinhibitorůHMG-CoAnebo

jsou přisuzovány velmi nízkým hladinám cholesterolu dosaženým upostižených psů.

Současnépodáváníezetimibuasimvastatinuneměloupotkanůteratogenníúčinky.Ubřezíchsamic

králíkůbylpozorovánmalýpočetkosterníchdeformit(srůstkaudálníchobratlů,sníženýpočet

kaudálních obratlů).

Vřaděinvivoainvitrostudiínevykazovalezetimib,aťjižpodávanýsamostatněnebospoluse

simvastatinem, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib

Studiechronickétoxicityezetimibuuzvířatneprokázalyžádnýcílovýorgánprotoxickéúčinky.

Upsů,jimžbylpodobučtyřtýdnůpodávánezetimib(≥0,03mg/kg/den)sekoncentracecholesterolu

vežlučníkovéžlučizvýšily2,5až3,5násobně.Vjednoletéstudiiupsů,jimžbylypodáványdávky

až300mg/kg/denvšaknebylypozoroványzvýšenáincidencecholelitiázyanijinéhepatobiliární

účinky.Významtěchtozjištěnípročlověkaneníznám.Litogennírizikopřiléčebnémpoužívání

ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimibnemážádnýúčineknaplodnostsamcůanisamicpotkanů,aninebylaprokázánajeho

teratogenitaupotkanůakrálíků,nemělvlivaninaprenatálníapostnatálnívývoj.Ubřezíchsamic

potkanůakrálíků,jimžbylyopakovaněpodáványdávky1000mg/kg/denprostupovalezetimib

placentární bariérou.

Simvastatin

Podleklasickýchstudiísezvířatyzaměřenýchnafarmakodynamiku,toxicituopakovanýchdávek,

genotoxicituakancerogenituneexistujípropacientyžádnárizika,kterábybylomožnoočekávat

nazákladěfarmakologickéhomechanismu.Přimaximálníchsnášenýchdávkáchupotkanůakrálíků

nevedlopodávánísimvastatinukevznikumalformacíuploduanemělžádnývlivnaplodnost,funkci

reprodukce ani vývoj novorozenců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznampomocných látek

Butylhydroxyanisol

Monohydrát kyseliny citrónové

Sodná sůl kroskarmelosy

Hypromelosa2910/6

Monohydrát laktosy

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa

Propyl-gallát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte přiteplotědo 30C.

Blistry: Uchovávejte vpůvodním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

Lahvičky: Uchovávejte vdobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5 Druh obalu aobsahbalení

INEGY 10mg/10mg, 10mg/20mg a10mg/40mg

Bílé HDPE lahvičky sochrannou fólií, bílýpolypropylenovýdětský bezpečnostní uzávěr, vysoušedlo

silikagel, obsahující 100tablet.

INEGY 10mg/10mg

Zastudenatvarovanéprotlačovací(pushthrough)blistryzPVC/hliníkovéfólie/orientovanéhoPA

laminátu zataveného kvinylem potažené hliníkovéfóliivbaleních po7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98,

100 nebo 300tabletách.

Jednodávkovézastudenatvarovanéprotlačovací(pushthrough)blistryzPVC/hliníkovéfólie/

orientovanéhoPAlaminátuzatavenéhokvinylempotaženéhliníkovéfóliivbaleníchpo30,50,100

nebo 300tabletách.

INEGY 10mg/20mg a10mg/40mg

Protlačovací(push-through)blistryzmatnéhopolychlorotrifluoroetylen/PVCzatavenéhokvinylem

potažené hliníkové fólii vbaleních po 90tabletách.

INEGY 10mg/20mga10mg/40mg

Protlačovací(push-through)blistryzmatnéhopolychlorotrifluoroetylen/PVCzatavenéhokvinylem

potažené hliníkové fólii vbaleních po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 nebo 300tabletách.

Jednodávkovéprotlačovací(push-through)blistryzmatnéhopolychlorotrifluoroetylen/PVC

zataveného kvinylem potažené hliníkové fólii vbaleních po 30, 50, 100 nebo 300tabletách.

Na trhu nemusí býtk dispozicivšechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení sním

Žádnézvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MSD-SP Ltd.

Hertford Road

UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU

Velká Británie

Tel + 44 1992 452206

Fax: +44 1992 479191

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

INEGY 10mg/10mg tablety: 31/286/06-C

INEGY 10mg/20mg tablety: 31/287/06-C

INEGY 10mg/40mg tablety: 31/288/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9/8/2006/25.2.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU:

5.9.2012

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Sdílejte tyto informace