Iblias

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
oktokog alfa
Dostupné s:
Bayer AG
ATC kód:
B02BD02
INN (Mezinárodní Name):
octocog alfa
Terapeutické skupiny:
Antihemorrhagics,
Terapeutické oblasti:
Hemofilie A
Terapeutické indikace:
Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Iblias může být použit pro všechny věkové skupiny.
Přehled produktů:
Revision: 4
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/004147
Datum autorizace:
2016-02-18
EMEA kód:
EMEA/H/C/004147

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

09-03-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

27-04-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

27-04-2018

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

27-04-2018

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

27-04-2018

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

09-03-2016

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iblias 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička nominálně obsahuje 250/500/1 000/2 000/3 000 IU lidského koagulačního

faktoru VIII.

Jeden ml přípravku Iblias 250 IU obsahuje přibližně 100 IU (250 IU / 2,5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 500 IU obsahuje přibližně 200 IU (500 IU / 2,5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 1000 IU obsahuje přibližně 400 IU (1 000 IU / 2,5 m

rekombinantního lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve

vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 2000 IU obsahuje přibližně 400 IU (2 000 IU / 5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 3000 IU obsahuje přibližně 600 IU (3 000 IU / 5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Síla (IU) je určena chromogenní zkouškou podle Evropského lékopisu. Specifická účinnost přípravku

Iblias je přibližně 4 000 IU/mg bílkoviny.

Oktokog alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (rDNA) plné délky) je purifikovaný

protein, který má 2 332 aminokyselin. Je vyráběn rekombinantní DNA technologií v ledvinových

buňkách křeččích mláďat (BHK), do kterých byl zaveden gen pro lidský faktor VIII. Přípravek Iblias

se vyrábí bez přidání proteinu lidského nebo zvířecího původu do procesu buněčné kultivace,

purifikace nebo finální formulace.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: pevný, bílý až nažloutlý.

Rozpouštědlo: voda na injekci, čirý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u nemocných s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

Přípravek Iblias může být používán u všech věkových kategorií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí probíhat pod dozorem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Dávkování

Dávka a délka substituční léčby závisí na závažnosti deficitu faktoru VIII, na lokalizaci a rozsahu

krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek podaného faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou

odvozeny od současné normy WHO pro přípravky s faktorem VIII. Plazmatická aktivita faktoru VIII

je vyjádřena buď jako procento (vztažené k normální lidské plazmě), nebo v mezinárodních

jednotkách (odvozených z mezinárodní normy pro faktor VIII v plazmě).

Aktivita jedné mezinárodní jednotky (IU) faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII obsaženému

v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba podle potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII vychází z empirické zkušenosti, že 1 mezinárodní jednotka

(IU) faktoru VIII na jeden kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 %

až 2,5 % normální aktivity.

Požadovaná dávka se určí pomocí následujícího vzorce:

Požadované jednotky = tělesná hmotnost (kg) x požadované zvýšení faktoru VIII (% nebo IU/dl) x

reciproční hodnota pozorovaného uzdravení (tj. 0,5 pro uzdravení 2,0 %).

Podané množství a frekvence podávání mají být vždy zacíleny na klinickou účinnost požadovanou

v individuálním případě.

V případě následujících výskytů krvácení nemá aktivita faktoru VIII v příslušném období klesnout

pod danou hladinu (v % normální hladiny). Následující tabulka může být použita jako návod pro

dávkování během epizod krvácení a během operace:

Tabulka 1: Návod pro dávkování během krvácivých epizod a chirurgické operace

Stupeň krvácení /

Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina

faktoru VIII (%)

(IU/dl)

Četnost podání dávky (hodiny)/

Délka terapie (dny)

Krvácení

Časné hemartrózy, krvácení do

svalu nebo krvácení dutiny ústní

20–40

Opakujte po 12 až 24 hodinách.

Minimálně 1 den, dokud krvácení

projevující se bolestí není

zastaveno nebo dokud nebylo

dosaženo zahojení.

Intenzivnější hemartrózy, krvácení

do svalu nebo tvorba hematomů

30–60

Infúzi opakujte po 12 až

24 hodinách po dobu 3–4 dnů nebo

déle, dokud nevymizí bolest a

akutní porucha funkce.

Život ohrožující hemoragie

60–100

Infúzi opakujte po 8 až

24 hodinách, dokud není hrozba

odvrácena.

Chirurgické operace

Menší operace

včetně extrakce zubů

30–60

Každých 24 hodin, minimálně

1 den, dokud není dosaženo

zahojení.

Větší operace

80–100

(před- a pooperační)

Infúzi opakujte po 8–24 hodinách,

dokud není rána přiměřeně

zahojena, poté terapie nejméně

dalších 7 dnů, aby bylo udrženo

30 % až 60 % (IU/dl) aktivity

faktoru VIII.

Profylaxe

Při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A jsou obvykle podávány

dospívajícím (≥12 let věku) a dospělým pacientům dávky 20 až 40 IU přípravku Iblias na kg tělesné

hmotnosti dva až třikrát týdně.

V některých případech, zejména u mladších pacientů, může být nutné podávání léku v kratších

intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Dříve neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku Iblias u dříve neléčených pacientů nebyla dosud stanovena. Dostupné

jsou omezené údaje.

Pediatrická populace

Studie bezpečnosti a účinnosti byla provedena u dětí od 0–12 let (viz bod 5.1). U dětí do 1 roku jsou

k dispozici omezené údaje.

Doporučené profylaktické dávky jsou 20–50 IU/kg dvakrát týdně, třikrát týdně nebo každé dva dny

podle individuálních požadavků. U pediatrických pacientů ve věku nad 12 let jsou doporučení pro

dávkování stejná jako u dospělých.

Způsob podání

Intravenózní podání

Přípravek Iblias má být aplikován intravenózně po dobu 2 až 5 minut v závislosti na celkovém

objemu. Rychlost aplikace má být určována podle komfortu pacienta (maximální rychlost infuze:

2 ml/min). Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. a

příbalové informaci.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

v bodě 6.1.

Známé alergické reakce na myší nebo křeččí proteiny.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Při léčbě přípravkem Iblias může dojít ke vzniku hypersenzitivních reakcí alergického typu.

Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacientům má být doporučeno, aby okamžitě přerušili

používání tohoto léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře.

Pacienti mají být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí, které zahrnují kopřivku,

nauzeu, generalizovanou kopřivku, svíravé pocity na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi.

V případě šoku musí být provedena standardní léčba šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců

s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě

faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy

s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění

i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně

mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí

anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů

(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat,

zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru,

které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko

nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě

sledováni s ohledem na vznik inhibitor

ů pom

ocí příslušných klinických pozorování a laboratorních

testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není

krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit

jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii

a inhibitory faktoru VIII.

Kardiovaskulární příhody

Hemofiličtí pacienti s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo s kardiovaskulárními chorobami

mohou mít to samé riziko rozvoje kardiovaskulárních příhod jako nehemofiličtí pacienti, jestliže byla

srážlivost krve normalizována léčbou faktorem VIII. Zvýšení hladiny FVIII po jeho podání, zejména u

těch pacientů s přítomnými kardiovaskulárními rizikovými faktory, může pacienta vystavit stejnému

riziku uzávěru cév nebo infarktu myokardu jako u nehemofilické populace. Proto mají být pacienti

vyšetřeni pro přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Komplikace související s katetrem

Jestliže je třeba použít centrální žilní vstup (

central venous access device

s, CVAD), musí se uvážit

riziko vzniku komplikací souvisejících s CVAD, včetně lokální infekce, bakteriémie a trombózy v

místě vstupu katetru. Tyto komplikace nesouvisely se samotným přípravkem.

Dokumentace

Důrazně se doporučuje, aby byl vždy, když je přípravek Iblias podán pacientovi, zaznamenán název a

číslo šarže přípravku v zájmu zachování spojení mezi pacientem a šarží přípravku.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření platí pro dospělé i děti.

Obsah sodíku

Pro síly 250/500/1 000 IU:

Tento léčivý přípravek obsahuje po rekonstituci 0,081 mmol sodíku na injekční lahvičku

rekonstituovaného roztoku (což odpovídá 1,86 mg na injekční lahvičku). Tento léčivý přípravek

obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Pro síly 2 000/3 000 IU:

Tento léčivý přípravek obsahuje po rekonstituci 0,156 mmol sodíku na injekční lahvičku

rekonstituovaného roztoku (což odpovídá 3,59 mg na injekční lahvičku). Tento léčivý přípravek

obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor VIII (rDNA) s jinými

léčivými přípravky.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen, nejsou k dispozici žádné zkušenosti s používáním

faktoru VIII během těhotenství. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s faktorem VIII provedeny.

Proto má být faktor VIII během těhotenství používán pouze, je-li to jasně indikováno.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Iblias vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování u zvířat

nebylo hodnoceno. Proto má být faktor VIII během kojení používán pouze, je-li to jasně indikováno.

Fertilita

U přípravku Iblias nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící fertilitu a jeho účinky na

fertilitu u člověka nebyly stanoveny v kontrolovaných klinických studiích. Protože přípravek Iblias je

substituční protein endogenního faktoru VIII, nejsou očekávány žádné nežádoucí účinky na fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pokud pacienti zaznamenají závrať nebo jiné příznaky ovlivňující jejich schopnost soustředit se a

reagovat, doporučuje se, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud tyto reakce neustoupí..

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a

bodání v místě infuze, zimnici, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi,

letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, svíravý pocit na hrudi, brnění, zvracení, sípání) a v některých

případech mohou vyústit v závažnou anafylaxi (včetně šoku).

V souvislosti s hypersenzitivními reakcemi se mohou vyvinout protilátky proti myšímu a křeččímu

proteinu.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni

faktorem VIII, včetně přípravku Iblias. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako

nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované

hemofilické centrum

.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka uvedená níže je uspořádána podle standardních tříd orgánových systémů a stanoveného

vyjádření frekvence výskytu (MedDRA). Frekvence byly vyhodnoceny podle následující konvence:

časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích

Standardní třída orgánových systémů

dle MedDRA

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy krve a lymfatického systému

Lymfadenopatie

Časté

Inhibice faktoru VIII

Méně časté (PTP)*

Srdeční poruchy

Palpitace, sinusová

tachykardie

Časté

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha,

abdominální

dyskomfort, dyspepsie

Časté

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace

Pyrexie, hrudní

dyskomfort, reakce

v místě podání

injekce**

Časté

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Méně časté

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, závrať

Časté

Dysgeusie

Méně časté

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pruritus, vyrážka***,

alergická dermatitida

Časté

Kopřivka

Méně časté

Cévní poruchy

Zrudnutí

Méně časté

*Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou

hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti

**patří sem extravazace v místě podání injekce, hematom, bolest v místě podání injekce, pruritus, otok

*** vyrážka, erytematózní vyražka, pruritická vyrážka

Pediatrická populace

V dokončených klinických studiích u 71 dříve léčených pediatrických pacientů bylo zjištěno, že

frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování humánním rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostatika: krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02

Mechanismus účinku

Faktor VIII/von Willebrandův faktor (vWF) se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a vWF) s různými

fyziologickými funkcemi. Při aplikaci pacientovi s hemofilií se faktor VIII váže na vWF v oběhu

pacienta. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX, urychlující konverzi

faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin

pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a může dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je pohlavně

vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru VIII:C, následkem

čehož dochází k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo

jako následek úrazu při nehodě nebo chirurgickém zákroku. Substituční léčbou se hladiny faktoru VIII

v plazmě zvýší, čímž je umožněna přechodná úprava nedostatku faktoru VIII a úprava sklonů ke

krvácení.

Přípravek Iblias neobsahuje von Willebrandův faktor.

Farmakodynamické účinky

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) je prodloužený u osob s hemofilií. Stanovení aPTT

je konvenční zkušební metoda

in vitro

pro biologickou aktivitu faktoru VIII. Léčba pomocí rFVIII

normalizuje aPTT podobné těm dosaženým s faktorem VIII získaným z lidské plazmy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kontrola a prevence krvácení

Byly provedeny dvě multicentrické, otevřené, zkřížené, nekontrolované, randomizované studie u dříve

léčených dospělých/dospívajících s těžkou hemofilií A (< 1 %) a jedna multricentrická, otevřená,

nekontrolovaná studie u dříve léčených dětí ve věku < 12 let s těžkou hemofilií A.

Do výzkumného klinického programu bylo zařazeno celkem 204 pacientů, 153 pacientů bylo ve věku

≥ 12 let a 51 pacientů bylo ve věku < 12 let. 140 pacientů bylo léčeno pod dobu minimálně 12 měsíců

a 55 z těchto pacientů po střední dobu 24 měsíců.

Tabulka 3: Spotřeba a celková míra úspěšnosti (pacienti léčení pouze profylakticky)

Mladší

děti

(0 < 6 let)

Starší

děti

(6 < 12let

)

Dospívající a dospělí

12–65 let

Celkem

Studie 1

Studie 2

Dávková

2 x/týdně

Study 2

Dávková

3 x/týdně

Účastníci studie

Injekční

dávka/profylaxe,

IU/kg BW

medián (min,

max)

36 IU/kg

(21;

58 IU/kg)

32 IU/kg

(22;

50 IU/kg)

31 IU/kg

(21;

43 IU/kg)

30 IU/kg

(21;

34 IU/kg)

37 IU/kg

(30;

42 IU/kg)

32 IU/kg

(21;

58 IU/kg)

ABR – všechna

krvácení (medián,

Q1,Q3)

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

Dávka/injekce pro

léčbu krvácení

Medián (min;

max)

39 IU/kg

(21;72 IU

/kg)

32 IU/kg

(22;

50 IU/kg)

29 IU/kg

(13;

54 IU/kg)

28 IU/kg

(19;

39 IU/kg)

31 IU/kg

(21;

49 IU/kg)

31 IU/kg

(13; 72 IU/kg)

Četnost

úspěšnosti*

92,4 %

86,7 %

86,3 %

95,0 %

97,7 %

91,4 %

ABR anualizovaná četnost krvácení

Q1 první kvartil; Q3 třetí kvartil

BW: tělesná hmotnost

*Četnost úspěšnosti je definovaná jako % krvácení léčených úspěšně pomocí =/< 2 infuzí

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický (FK) profil přípravku Iblias byl hodnocen u dříve léčených pacientů s těžkou

hemofilií A po 50 IU/kg u 21 pacientů ve věku ≥ 18 let, 5 pacientů ve věku ≥ 12 let a < 18 let a u

19 pacientů ve věku < 12 let.

Populační FK model byl vyvinut na základě všech dostupných měření FVIII (z častých odběrů na FK

vyšetření a všech obnovených vzorků) v průběhu 3 klinických studií, což umožnilo výpočet FK

parametrů u pacientů v různých studiích. Tabulka 4 níže uvádí FK parametry na základě populačního

FK modelu.

Tabulka 4: FK parametry (geometrický průměr (%CV)) na základě chromogenního testu. *

FK parametr

18 let

N=109

12–< 18 let

N=23

6–< 12 let

N=27

0–< 6 let

N=24

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (IU.h/dl)

**

1 858 (38)

1 523 (27)

1 242 (35)

970 (25)

CL (dl/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

(dl/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* Na základě populačních FK odhadů

**AUC vypočtená pro dávku 50 IU/kg

Opakovaná FK měření po 6 až 12 měsících profylaktické léčby přípravkem Iblias neukázaly žádné

významné změny FK charakteristik po dlouhodobé léčbě.

V mezinárodní studii provedené ve 41 klinických laboratořích byla hodnocena účinnost přípravku

Iblias v testech FVIII:C a porovnána s přípravkem obsahujícím rFVIII plné délky. Byly stanoveny

konzistentní výsledky pro oba přípravky. FVIII:C u přípravku Iblias může být změřen v plazmě

pomocí jednofázového koagulačního testu a rovněž pomocí chromogenního testu při použití běžných

laboratorních metod.

Analýza všech uváděných

inkrementálních

uzdravení u dříve léčených pacientů ukázala medián

zvýšení o > 2 % (> 2 IU/dl) na IU/kg tělesné váhy pro přípravek Iblias. Tento výsledek je podobný

hodnotám zaznamenaným pro faktor VIII získaný z lidské plazmy. Během 6–12měsíční léčebné fáze

nedošlo k žádné významné změně.

Tabulka 5: Výsledky inkrementálních uzdravení z fáze III

Účastníci studie

N=115

Výsledky chromogenního testu

Medián; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,3 (1,8; 2,6)

Výsledky jednofázového testu

Medián; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,2 (1,8; 2,4)

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě bezpečnostních farmakologických

in vitro

genotoxických studií a

krátkodobých studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie opakované toxicity delší než 5 dnů, studie reprodukční toxicity a karcinogenity nebyly

provedeny. Takové studie nejsou považovány za významné v důsledku tvorby protilátek proti

heterogennímu humánnímu proteinu u zvířat. (FVIII je také vnitřní protein a není známo, že vyvolává

jakékoli reprodukční nebo karcinogenní účinky.)

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Prášek

Sacharosa

Histidin

Glycin

Chlorid sodný

Chlorid vápenatý

Polysorbát 80

Rozpouštědlo

Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

K rekonstituci a aplikaci mohou být použity pouze dodávané infuzní soupravy, protože může dojít

k selhání léčby v důsledku adsorpce lidského rekombinantního koagulačního faktoru VIII na vnitřní

povrchy některého infuzního zařízení.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu

3 hodin při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit

okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti

uživatele.

Po zředění chraňte před chladem.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v

krabičce, aby byl přípravek chráněn před svě

tlem.

V rám

ci své celkové doby použitelnosti v délce 30 měsíců může být přípravek uchováván ve vnějším

obalu při pokojové teplotě (do 25 °C) po omezenou dobu 12 měsíců. V takovém případě skončí doba

použitelnosti na konci tohoto 12měsíčního období, nebo po uplynutí data použitelnosti uvedeného na

injekční lahvičce, podle toho, co nastane dříve. Nová doba použitelnosti musí být uvedena na

krabičce.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Jedno balení přípravku Iblias obsahuje:

jednu injekční lahvičku obsahující prášek (injekční lahvička typu 1 z čirého skla o objemu

10 ml se zátkou z šedé halogenobutylové pryžové směsi a hliníkovým těsněním)

jednu injekční lahvičku s rozpouštědlem (lahvička typu 1 z čirého skla o objemu 6 ml se

zátkou z šedé chlorbutylové pryžové směsi a hliníkovým těsněním)

další balení obsahující:

1 filtrační přenosové zařízení 20/20 [

Mix2Vial]

1 venepunkční sadu

1 injekční stříkačku o objemu 5 ml na jedno použití

2 tampony napuštěné alkoholem na jedno použití

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobné pokyny pro přípravu a podání jsou obsaženy v příbalové informaci k přípravku Iblias.

Rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý a bezbarvý roztok.

Prášek přípravku Iblias musí být rekonstituován pouze s dodaným rozpouštědlem (2,5 ml nebo 5 ml

vody na injekci) pomocí dodávaného sterilního filtračního přenosového zařízení injekční lahvičky. Pro

infuzi musí být přípravek připravován v aseptických podmínkách. Pokud je kterákoli součást balení

otevřená nebo poškozená, nepoužívejte ji.

Po rekonstituci je roztok čirý. Léčivé přípravky pro parenterální podání je nutno před podáním

vizuálně zkontrolovat, zda se v nich nenalézají částice nebo zda nezměnily barvu. Nepoužívejte

přípravek Iblias, pokud jsou v roztoku viditelné částečky látky nebo zákal.

Po rekonstituci je roztok natažen přes filtrační přenosové zařízení injekční lahvičky do injekční sterilní

injekční stříkačky na jedno použití (jsou dodávány). Přípravek Iblias je nutno rekonstituovat a podat

s použitím pomůcek (adaptér injekční lahvičky, injekční lahvička s vodou na injekci, injekční

stříkačka na jedno použití, venepunkční sada), které jsou dodány v jednotlivých balíčcích.

Rekonstituovaný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny

případné přítomné částice. Filtrace je dosažena pomocí adaptéru injekční lahvičky.

Pouze pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Něm

ecko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1077/001 - Iblias 250 IU

EU/1/15/1077/002 - Iblias 500 IU

EU/1/15/1077/003 - Iblias 1000 IU

EU/1/15/1077/004 - Iblias 2000 IU

EU/1/15/1077/005 - Iblias 3000 IU

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.2.2016

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Bayer HealthCare LLC

800 Dwight Way

Berkeley, CA 94710

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Německo

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o

přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek

jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7

směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro

léčivé přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance

podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých

schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro lé

čivé přípravky

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného

milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis

Termín

splnění

Poregistrační studie účinnosti: za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku

Iblias u dříve neléčených pacientů držitel rozhodnutí o registraci musí předložit

výsledky probíhající studie “13400 - Leopold Kids Part B”

12/2018

Poregistrační studie účinnosti: za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti

dlouhodobé léčby přípravkem Iblias držitel rozhodnutí o registraci musí předložit

výsledky probíhající studie “13400 - Leopold Kids extension”

12/2020

PŘÍLÍOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Iblias 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

2.

OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: octocogum alfa 250 IU (100 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 500 IU (200 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 1 000 IU (400 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 2 000 IU (400 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 3 000 IU (600 IU/ml po rekonstituci).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Sacharosa, histidin, glycin, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 80.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

1 injekční lahvička s práškem

1 injekční lahvička s 2,5 ml vody na injekci.

1 injekční lahvička s 5 ml vody na injekci.

Jedna aplikační souprava obsahuje:

1 filtrační přenosové zařízení 20/20 [Mix2Vial]

1 venepunkční sadu

1 injekční stříkačku o objemu 5 ml na jedno použití

2 tampony napuštěné alkoholem na jedno použití

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

EXP:

EXP: (Konec 12 měsíčního období, jestliže je uchováván při teplotě do 25 °C): …….

Nepoužívejte po tomto datu.

Přípravek může být uchováván při teplotě do 25 °C po dobu 12 měsíců v rámci doby použitelnosti

uvedené na obalu. Zapište nové datum použitelnosti na krabičku. Po rekonstituci se přípravek musí

použít během 3 hodin. Po rekonstituci roztok chraňte před chladem.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byly chráněny před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1077/001 - Iblias 250 IU

EU/1/15/1077/002 - Iblias 500 IU

EU/1/15/1077/003 - Iblias 1000 IU

EU/1/15/1077/004 - Iblias 2000 IU

EU/1/15/1077/005 - Iblias 3000 IU

13.

ČÍSLO ŠARŽE

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Iblias 250

Iblias 500

Iblias 1000

Iblias 2000

Iblias 3000

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA S PRÁŠKEM PRO INJEKČNÍ ROZTOK

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Iblias 250 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek pro injekční roztok

Rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

Intravenózní podání.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

250 IU (octocogum alfa ) (100 IU/ml po rekonstituci).

500 IU (octocogum alfa ) (200 IU/ml po rekonstituci).

1 000 IU (octocogum alfa ) (400 IU/ml po rekonstituci).

2 000 IU (octocogum alfa ) (400 IU/ml po rekonstituci).

3 000 IU (octocogum alfa ) (600 IU/ml po rekonstituci).

6.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA S VODOU NA INJEKCI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Voda na injekci

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2,5 ml [pro rekonstituci sil 250/500/1 000 IU]

5 ml [pro rekonstituci sil 2 000/3 000 IU]

6.

JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Iblias 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak

hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Iblias a k čem

u se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Iblias používat

Jak se přípravek Iblias používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Iblias uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Iblias a k čemu se používá

Přípravek Iblias je lék, který obsahuje léčivou látku rekombinantní lidský koagulační faktor VIII,

nazývanou také oktokog alfa. Přípravek Iblias je připraven rekombinantní technologií bez přidání

jakékoliv složky lidského či zvířecího původu ve výrobním procesu. Faktor VIII je bílkovina, která se

přirozeně vyskytuje v krvi a pomáhá při jejím srážení.

Přípravek Iblias se používá k léčbě a prevenci krvácení u dospělých, dospívajících a dětí všech

věkových kategorií s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Iblias používat

Nepoužívejte přípravek Iblias

jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6 a na konci bodu 2).

jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí bílkoviny

Nepoužívejte přípravek Iblias, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jistý(á),

zeptejte se před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

Upozornění a opatření

Věnujte zvláštní opatrnost při použití přípravku Iblias a poraďte se se svým lékařem nebo

lékárníkem, pokud:

máte svíravý pocit na hrudi, závrať (včetně pokud vstáváte z pozice vsedě nebo vleže), vyrážku,

svědivou vyrážku (kopřivku), sípání, je vám nevolno nebo mdlo. Toto mohou být známky

vzácné závažné náhlé alergické reakce (anafylaktická reakce) na přípravek Iblias. Pokud toto

nastane, okamžitě

zastavte podávání přípravku

a vyhledejte lékařskou pomoc.

Vaše krvácení není kontrolováno obvyklou dávkou přípravku Iblias. Tvorba inhibitorů

(protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem

VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a

vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo

Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem Iblias, ihned informujte svého lékaře

.

se u Vás již objevil vznik inhibitorů faktoru VIII jiných přípravků. Pokud jste změnil(a)

přípravky s faktorem VIII, existuje tu riziko, že se Vám tvorba inhibitoru vrátí.

Vám bylo řečeno, že máte onemocnění srdce nebo riziko pro vznik onemocnění srdce.

je pro podání přípravku Iblias potřeba použít centrální žilní vstup. Můžete mít riziko vzniku

komplikací souvisejících s centrálním žilním vstupem, včetně místní infekce, bakterií v krvi

(bakteriemie) a krevních sraženin v cévách (trombóza) v místě vstupu katétru.

Další léčivé přípravky a přípravek Iblias

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Děti a dospívající

Uvedená upozornění a opatření se týkají pacientů všech věkových skupin, dospělých a dětí.

Těhotenství a kojení

Zkušenosti s použitím přípravků obsahujících faktor VIII během těhotenství a kojení nejsou

k dispozici, protože hemofilie A se u žen vyskytuje vzácně. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte

se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem

dříve, než začnete

tento přípravek používat.

Přípravek Iblias pravděpodobně neovlivní plodnost u mužů nebo žen, protože léčivá látka se normálně

vyskytuje v těle.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud máte závratě nebo jiné příznaky ovlivňující Vaši schopnost se koncentrovat a reagovat, neřiďte

ani neobsluhujte stroje, dokud reakce neustoupí.

Přípravek Iblias obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez

sodíku“.

Dokumentace

Je doporučeno, abyste pokaždé, když použijete přípravek Iblias, zapsali název a číslo šarže tohoto

přípravku.

3.

Jak se přípravek Iblias používá

Léčba přípravkem Iblias bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hemofilií A.

Vždy používejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého

lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Léčba krvácení

Váš lékař vypočítá dávku tohoto přípravku a stanoví, jak často ho máte používat, aby bylo dosaženo

potřebné hladiny úrovně aktivity faktoru VIII v krvi. Lékař má vždy upravit dávku a frekvenci

podávání podle Vašich individuálních potřeb. Množství a četnost používání přípravku Iblias závisí na

mnoha faktorech, jako jsou:

Vaše hmotnost,

závažnost hemofilie,

místo a závažnost krvácení,

zda máte inhibitory a jak je vysoký jejich titr,

požadovaná hladina faktoru VIII.

Prevence krvácení

Pokud používáte přípravek Iblias za účelem prevence krvácení (profylaxe), váš lékař vypočte

potřebnou dávku. Tato dávka se bude obvykle pohybovat v rozsahu 20 až 40 IU oktokogu alfa na kg

tělesné hmotnosti podávaná v injekci dva nebo třikrát týdně. Nicméně v některých případech, zejm

éna

u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších

dávkách.

Laboratorní testy

Velmi se doporučuje, aby u Vás byly ve vhodných intervalech prováděny příslušné laboratorní

zkoušky plazmy, aby bylo zajištěno, že byla dosažena a je udržována přiměřená hladina faktoru VIII.

Zejména v případě větších chirurgických zákroků je nevyhnutelné přesné monitorování substituční

terapie pomocí koagulační analýzy.

Použití u dětí a dospívajících

Přípravek Iblias může být používán u dětí všech věkových skupin. U dětí do 12 let věku mohou být

zváženy vyšší dávky nebo vyšší četnost dávkování.

Pacienti s inhibitory

Pokud Vás lékař informoval, že se u Vás vytvořily inhibitory faktoru VIII, budete pravděpodobně

muset používat k zastavení krvácení větší dávku přípravku Iblias. Pokud tato dávka nezastaví

krvácení, může Váš lékař zvážit podání jiného přípravku.

Promluvte si se svým lékařem, chcete-li více informací.

Nezvyšujte dávku přípravku Iblias, kterou používáte k zastavení krvácení, aniž byste se poradil(a) se

svým lékařem.

Doba trvání léčby

Váš lékař Vám sdělí, jak často a v jakých intervalech má být tento lé

čivý přípravek podáván.

Obvy

kle je terapie hemofilie přípravkem Iblias zapotřebí po celý život.

Jak se přípravek Iblias podává

Tento léčivý přípravek je určen pro injekci do žíly po dobu delší než 2 až 5 minut v závislosti na

celkovém objemu a úrovni Vašeho pohodlí a má být použit běhěm tří hodin po rekonstituci.

Jak se přípravek Iblias připravuje pro podání

Používejte pouze položky, které jsou součástí každého balení tohoto léčivého přípravku. Pokud tyto

součásti nelze použít, obraťte se na svého lékaře. Pokud je kterákoli součást balení otevřená nebo

poškozená, nepoužívejte ji.

Rozpuštěný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny případné

přítomné částice.

Filtrování provádějte

pomocí adaptéru Mix2Vial.

Tento léčivý přípravek

nesmí

být smíchán s jinými infuzními roztoky. Nepoužívejte roztoky, které

obsahují viditelné částice nebo jsou zakalené. Dodržujte přesně pokyny svého lékaře a

podrobné

instrukce pro rozředění a podání uvedené na konci této příbalové informace

Jestliže jste použil(a) více přípravku Iblias, než jste měl(a)

Nebyly zaznamenány žádné případy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

Pokud jste použil(a) větší množství přípravku Iblias, než jste měl(a), řekněte to, prosím, svému lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Iblias

Aplikujte okamžitě svou další dávku a pokračujte v pravidelných intervalech dle pokynů svého

lékaře.

Nezdvojnásobujte

následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Iblias

Nepřestávejte

užívat přípravek Iblias bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Mezi

nejzávažnější

nežádoucí účinky patří

alergické reakce

nebo anafylaktický šok (méně častá

závažná alergická reakce postihující krevní tlak a dýchání). Pokud se vyskytne alergická nebo

anafylaktická reakce,

ukončete okamžitě injekce/infuze a řekněte to ihned svému lékaři

. Jakýkoliv

z následujících příznaků

během podávání injekce/infuze

může být časným varováním alergických a

anafylaktických reakcí:

pocit tíže na hrudi/celkový pocit nevolnosti,

závrať,

mírná hypotenze (mírně snížený krevní tlak, což může způsobit mdloby po vstání),

pocit na zvracení.

U pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem

VIII (více než 150 dní léčby), se mohou protilátky

inhibitorů (viz bod 2) tvořit méně často (méně než 1 ze 100 pacientů). Pokud k tomu dojde, může Váš

lék přestat správně fungovat a může se u Vás objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je

třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.

Další možné nežádoucí účinky:

Časté

mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

zvětšení mízních uzlin (otok pod kůží v oblasti krku, podpažních jamek nebo třísel)

srdeční palpitace (pocit silného a rychlého nebo nepravidelného bušení srdce)

zrychlený srdeční tep

bolest žaludku nebo diskomfort

porucha trávení

horečka

bolest na hrudi nebo diskomfort

lokální reakce v místě vpichu léčiva (např. krvácení pod kůží, intenzivní svědění, otok,

pálení, přechodné začervenání)

bolest hlavy

závrať

problémy s usínáním

vyrážka/svědivá vyrážka

Méně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

alergické reakce, včetně závažné náhlé alergické reakce

dysgeusie (zvláštní chuť)

kopřivka (svědivá vyrážka)

návaly (zrudnutí v obličeji)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte

v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.Nežádoucí

účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků

uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o

bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Iblias uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte přípravek v původním obalu, aby byl chráněn před světlem.

Tento přípravek může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po omezenou dobu 12 měsíců,

pokud je uchováván ve vnějším obalu. Pokud uchováváte tento přípravek při pokojové teplotě, uplyne

doba použitelnosti po 12 měsících nebo po uplynutí data použitelnosti, podle toho, co nastane dříve.

Nové datum použitelnosti musíte zapsat na krabičku.

Po rekonstituci roztok

chraňte

před chladem. Rekonstituovaný roztok musí být použit během 3 hodin.

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nespotřebovaný roztok musí být

zlikvidován.

Nepoužívejte

tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítcích a krabičce. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte

tento přípravek, pokud si všimnete viditelných částic nebo zakalení roztoku.

Nevyhazujte

žádné léčivé přípravky

do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Iblias

obsahuje

Prášek

Léčivou

látkou je lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa). Jedna injekční lahvička

s přípravkem Iblias obsahuje nominální množství 250, 500, 1 000, 2 000 nebo 3 000 IU octocogum

alfa.

Dalšími

složkami jsou sacharosa, histidin, glycin, chlorid sodný, chlorid vápenatý, polysorbát 80 (

viz

poslední část bodu 2

Rozpouštědlo

Voda na injekci.

Jak přípravek Iblias vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Iblias se dodává jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok a je to suchý bílý až

nažloutlý prášek nebo tableta. Po rozpuštění je roztok čirý.

Složky pro rozpuštění a podání se dodávají s každým balením tohoto přípravku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

Výrobce

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Lietuva

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

България

Novimed

Ltd.

Teл. + 359 2 850 86 17

Luxembourg/Luxemburg

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Česká republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Magyarország

CSL Behring KFT

Tel: +36-1-213 4290

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Malta

AM Mangion Ltd.

Tel: +356 2397 6333

Deutschland

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Nederland

CSL Behring BV

Tel: +31-(0) 85 111 96 00

Eesti

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ:

+30-210 7255 660

Österreich

CSL Behring GmbH

Tel: +43-(0)1-80101-2463

España

CSL Behring, S. A.

Tel: +34 93 367 1870

Polska

CSL Behring sp. z o.o

Tel. +48 22 213 22 65

France

CSL Behring S.A.

Tél: +33-(0)1-53585400

Portugal

CSL Behring, Lda.

Tel. +351-21-7826230

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: +385 (1) 631-1833

România

Prisum International Trading srl

Tel. +40 21 322 01 71

Ireland

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Slovenija

MediSanus d.o.o.

Tel: +386 1 25 71 496

Ísland

CSL Behring AB

Simi: +46-(0)8-54496670

Slovenská republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: +421 911 653 862

Italia

CSL Behring S.p.A.

Tel: +39-02-34964200

Suomi/Finland

CSL Behring AB

Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ:

+30-210 7255 660

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46-(0)8-54496670

Latvija

CSL Behring Gm

Tel: +49-(0)69-30584437

United Kingdom

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Podrobné instrukce pro rekonstituci a podání přípravku IbliasIblias pomocí adaptéru

Mix2Vial:

Omyjte si pečlivě ruce mýdlem a teplou vodou.

Zahřejte neotevřené injekční lahvičky ve svých rukách na příjemnou teplotu (nesmí překročit

37 °C).

Odstraňte zaklapávací víčko z injekční lahvičky s přípravkem a rozpouštědlem a očistěte zátky

antiseptickým roztokem a nechte uschnout před otevřením balení Mix2Vial.

Otevřete balení Mix2Vial odtržením víčka.

Ne

vyndavejte Mix2Vial

z blistrového obalu!

Umístěte

injekční lahvičku

s rozpouštědlem

na rovný, čistý povrch a držte

ji pevně. Vezměte Mix2Vial spolu s blistrovým obalem a zmáčkněte hrot

konce

modrého

adaptéru

dolů

přes zátku injekční lahvičky s rozpouštědlem.

Pečlivě vyjměte blistrový obal ze soupravy Mix2Vial přidržením okraje a

vytlačením

vertikálně

směrem nahoru. Ujistěte se, že vytlačujete pouze

blistrový obal a nikoli soupravu Mix2Vial.

Umístěte

injekční lahvičku s přípravkem

na rovný a stabilní povrch. Otočte

injekční lahvičku s rozpouštědlem s připojenou soupravou Mix2Vial a

zatlačte na konec hrotu

transparentního

adaptéru

směrem dolů

přes zátku

injekční lahvičky s přípravkem. Rozpouštědlo přeteče automaticky do

injekční lahvičky s přípravkem.

Jednou rukou uchopte soupravu Mix2Vial na straně s přípravkem a druhou

rukou uchopte stranu s rozpouštědlem a šroubováním proti směru hodinových

ručiček rozdělte soupravu na dvě části. Injekční lahvičku s rozpouštědlem

s připojeným modrým adaptérem Mix2Vial zlikvidujte.

Mírným kroužením injekční lahvičkou s přípravkem s připojeným

transparentním adaptérem rozpusťte veškerou látku. Injekční lahvičkou

netřepejte. Ujistěte se před použitím, že se veškerý prášek rozpustil. Před

podáním vizuálně zkontrolujte, zda nejsou přítomny částice nebo zda

přípravek nezměnil barvu. Nepoužívejte roztoky, které obsahují viditelné

částice, nebo jsou zakalené.

Natáhněte vzduch do prázdné, sterilní injekční stříkačky. Držte injekční

lahvičku s přípravkem svisle, připojte injekční stříkačku na Luer Lock sady

Mix2Vial našroubováním ve směru hodinových ručiček. Natáhněte vzduch

do injekční lahvičky s přípravkem.

Se stlačeným pístem injekční lahvičky otočte systém do obrácené polohy a

natáhněte roztok do injekční stříkačky pomalým vytažením pístu.

Nyní, když byl roztok přenesen do injekční stříkačky, držte pevně válec

injekční stříkačky (píst injekční stříkačky směřuje dolů) a odpojte

transparentní adaptér Mix2Vial z injekční stříkačky šroubováním proti směru

hodinových ručiček. Držte stříkačku svisle a zatlačte na píst tak, aby v

injekční stříkačce nezbyl žádný vzduch.

Přiložte turniket na paži.

Určete místo vpichu a očistěte kůži tamponem napuštěným alkoholem.

Napíchněte žílu a zajistěte venepunkční sadu náplastí.

Nechte krev vtéci do zpět do otevřeného konce venepunkční sady a pak připojte injekční

stříkačku s roztokem. Ujistěte se, že se do injekční stříkačky nedostává krev.

Sejměte turniket.

Roztok podávejte injekcí do žíly po dobu 2 až 5 minut, přičemž kontrolujte polohu jehly.

Rychlost podání má vycházet z toho, jak je Vám to pohodlné, ale nemá být rychlejší než 2 ml za

minutu.

Je-li nutné podat další dávku, použijte novou injekční stříkačku s rekonstituovaným přípravkem,

jak je popsáno výše.

Pokud není potřebná žádná další dávka, odstraňte venepunkční sadu a injekční stříkačku.

Přidržujte tampón pevně k místu vpichu na natažené paži po dobu asi 2 minut. Nakonec přiložte

na místo aplikace injekce malý tlakový obvaz a zvažte, je-li nutné použít náplast.

Příloha IV

Vědecké závěry

Vědecké závěry

Léčba vrozené hemofilie je v současnosti založena na profylaktické nebo dle potřeby prováděné

substituční terapii koagulačním faktorem VIII (FVIII). Substituční terapii faktorem VIII lze obecně

rozdělit do dvou širokých tříd přípravků: přípravky s FVIII pocházejícím z plazmy (pdFVIII)

a přípravky s rekombinantním FVIII (rFVIII). V Evropské unii je pro použití registrována velká řada

jednotlivých přípravků třídy pdFVIII a rFVIII.

Hlavní komplikací terapie faktorem VIII je výskyt aloprotilátek třídy IgG (inhibitorů), které

neutralizují aktivitu FVIII, čímž vedou ke ztrátě kontroly při krvácení. Léčba pacientů, u kterých již

došlo k rozvoji inhibitorů,

vyžaduje pečlivé individuální řízení. Může docházet k rezistenci na léčbu.

Ke vzniku inhibitorů může vést léčba pomocí jak pdFVIII, tak rFVIII (testováno pomocí metody typu

Nijmegen s použitím testu Bethesda a definováno jako ≥ 0,6 jednotek Bethesda (BU) pro inhibitor

„s nízkým titrem“ a ≥ 5 BU pro inhibitor „s vysokým titrem“).

K výskytu rozvoje inhibitorů u pacientů s hemofilií A, kteří dostávají přípravky

s FVIII, dochází

převážně u dosud neléčených pacientů (PUP) nebo minimálně léčených pacientů (MTP), kteří se

nacházejí stále v období prvních 50 dní, kdy jsou exponováni léčbě. U dříve již léčených pacientů

(PTP) je výskyt inhibitorů méně pravděpodobný.

Známé rizikové faktory rozvoje inhibitorů lze rozdělit na skupinu faktorů souvisejících s pacientem

a skupinu faktorů souvisejících s léčbou:

Mezi faktory související s pacientem patří typ mutace genu F8, závažnost hemofilie, etnická

příslušnost, rodinná anamnéza rozvoje inhibitorů a případně konstituce HLA-DR (lidských

leukocytárních antigenů DR).

Mezi faktory související s léčbou patří intenzita expozice, počet dní expozice (ED), léčba dle

potřeby, která představuje větší riziko než profylaxe, zejména v kontextu nebezpečných

signálů, jako jsou trauma či chirurgický výkon, a mladší věk při prvním podání léčby,

představující větší riziko.

Stále není jasné, zda se rizika rozvoje inhibitorů význam

ně liší mezi různými typy přípravků pro

substituci FVIII. Rozdíly mezi přípravky v rámci každé třídy FVIII a následně rozdíly v rizicích mezi

jednotlivými přípravky jsou biologicky možné. Třída pdFVIII se skládá z přípravků s Von

Willebrandovým faktorem (VWF) či bez něj, přičemž přípravky s VWF obsahují různé hladiny VWF.

Některé experimentální studie naznačují úlohu VWF při ochraně epitopů FVIII před rozpoznáváním

antigen prezentujícími buňkami a tím ve snížení imunogenicity, ale tento názor zůstává zatím

v teoretické rovině. Ve třídě rFVIII není VFW přítomen, ale třída rFVIII je významně heterogenní

například z důvodu rozdílných použitých výrobních postupů, přičemž během posledních 20 let

vytvořila řada výrobců široké spektrum přípravků. Tyto rozdílné výrobní postupy (včetně různých

buněčných linií používaných k výrobě přípravků třídy

rFVIII) mohou teoreticky vést k různé

imunogenicitě.

V květnu 2016 bylo v časopise New England Journal of Medicine publikováno otevřené

randomizované kontrolované hodnocení zaměřené na zohlednění incidence inhibitorů mezi oběma

třídami přípravků (přípravky třídy pdFVIII oproti rFVIII).

Toto hodnocení, známé jako studie

SIPPET („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”), bylo provedeno za účelem

hodnocení relativního rizika výskytu inhibitorů u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII ve

srovnání s třídou rFVIII. Ve studii bylo zjištěno, že u pacientů léčených přípravky třídy rFVIII byl

výskyt veškerých inhibitorů o 87 % vyšší než u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII (které

obsahovaly VWF) (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96).

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-

Dne 6. července 2016 zahájil Institut Paula Ehrlicha (Paul-Ehrlich-Institut) v Německu na základě

údajů z farmakovigilance postup přezkoumání dle článku 31 směrnice 2001/83/ES a požádal výbor

PRAC, aby zhodnotil možný vliv výsledků studie SIPPET na rozhodnutí o registraci odpovídajících

přípravků s FVIII a aby vydal doporučení ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci

zachována, pozměněna, pozastavena nebo stažena a zda mají být implementována opatření

k minimalizaci rizik. Přezkoumání se zaměřuje na riziko rozvoje inhibitorů u pacientů PUP.

Poté, co byla nedávno publikována studie SIPPET, byli držitelé rozhodnutí o registraci požádáni

o zhodnocení možného dopadu výsledků této studie a dalších odpovídajících údajů o bezpečnosti

týkajících se rozvoje inhibitorů u pacientů PUP na rozhodnutí o registraci svého přípravku s FVIII,

včetně úvahy o opatřeních k minimalizaci rizik.

Vedoucí autoři studie SIPPET byli také přizváni, aby zodpověděli seznam otázek ohledně metod

a zjištění studie a aby prezentovali své závěry na plenárním zasedání výboru PRAC v únoru 2017.

Výbor PRAC zvážil při svém závěrečném rozhodování i informace předložené vedoucími autory

studie SIPPET v průběhu přezkoumání.

Klinická diskuze

Publikované pozorovací studie

Odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci odkazovaly

na řadu publikovaných pozorovacích studií

(mimo jiné studie CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), které se pokoušely zhodnotit veškeré

rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi třídami pdFVIII a rFVIII i rozdíly v rizicích rozvoje

inhibitorů mezi přípravky v rámci třídy rFVIII.

Tyto studie poskytly různé výsledky a trpěly omezením pozorovacích studií, zejména případným

výběrovým zkreslením. Riziko rozvoje inhibitorů je vícefaktorové (kromě veškerých myšlených rizik

specifických pro daný přípravek) a takové studie nebyly vždy schopny shromáždit informace

o významných kovariátách a podle toho upravit analýzy; ohledně reziduálního zkreslení tedy

nevyhnutelně panuje významná nejistota. Během doby navíc došlo ke změnám ve výrobním procesu

jednotlivých přípravků a ke změnám v léčebných režimech mezi centry, proto nejsou odpovídající

srovnání mezi přípravky vždy možná. Tyto faktory ztěžují kontrolu takových studií i interpretaci

výsledků.

Ve studii CANAL

nebyly nalezeny důkazy o rozdílech mezi třídami včetně přípravků třídy pdFVIII

se značným množstvím von Willebrandova faktoru; upravený poměr rizik byl u „klinicky

významných“ inhibitorů 0,7 (95% IS 0,4-1,1) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU) 0,8 (95% IS

0,4-1,3).

Ve studii RODIN/Pednet

také nebyly zjištěny důkazy o rozdílném riziku inhibitorů mezi všemi

přípravky třídy pdFVIII a všemi přípravky třídy rFVIII; u „klinicky významných“ inhibitorů byl

upravený poměr rizik 0,96 (95% IS 0,62-1,49) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml) 0,95 (95%

IS 0,56-1,61). Ve studii nicméně byly zjištěny důkazy o zvýšeném riziku inhibitorů (všech i inhibitorů

s vysokým titrem) u 2. generace přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (Kogenate FS / Helixate

NexGen) ve srovnání s 3. generací přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (toto pozorování bylo

založeno výhradně na údajích pro přípravek Advate).

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368:

231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

Podobně jako ve studii RODIN/Pednet bylo i ve studii UKHCDO u přípravků Kogenate FS / Helixate

NexGen (2. generace přípravků třídy rFVIII) zjištěno významně zvýšené riziko inhibitorů (všech

i inhibitorů s vysokým titrem) ve srovnání s přípravkem Advate (3. generace přípravků třídy rFVIII).

Toto pozorování nicméně ztratilo významnost, když byli ze studie vyloučeni pacienti z UK (také

zařazení do studie RODIN/Pednet). Objevily se také důkazy o zvýšeném riziku u přípravku Refacto

AF (dalšího přípravku 3. generace rFVIII) oproti přípravku Advate, ale pouze na úrovni rozvoje všech

inhibitorů. Podobně jako ve studii UKHCDO nebylo ani ve studii FranceCoag zjištěno statisticky

významně zvýšené riziko pro jakékoli přípravky třídy rFVIII oproti přípravku Advate, pokud byli ze

studie vyloučeni francouzští pacienti (zařazení také do studie RODIN/Pednet).

Je nutné konstatovat, že již před současným procesem přezkoumání výbor PRAC zvážil důsledky

studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag pro rozhodnutí o registraci pro přípravky s FVIII

v rámci EU. V roce 2013 dospěl výbor PRAC k závěru, že zjištění ze studie RODIN/Pednet nebyla

dostatečně robustní na podporu závěru, že by přípravky Kogenate FS / Helixate NexGen byly ve

srovnání s jinými přípravky spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII. V roce 2016

výbor PRAC posoudil zjištění z m

etaanalýzy všech tří studií (studií RODIN/Pednet, UKHCDO

a FranceCoag) a znovu dospěl k závěru, že v současnosti dostupné důkazy nepotvrzují, že by

přípravky Kogenate Bayer / Helixate NexGen byly u pacientů PUP spojeny se zvýšeným rizikem

rozvoje inhibitorů faktoru VIII ve srovnání s jinými přípravky s rekombinantním faktorem VIII.

Studie sponzorované držiteli rozhodnutí o registraci

Držitelé rozhodnutí o registraci poskytli analýzu rozvoje inhibitorů s nízkým i vysokým titrem

u pacientů PUP se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) na základě všech klinických hodnocení

a pozorovacích studií provedených u svých přípravků a předložili i kritickou diskuzi týkající se

omezení těchto studií.

Údaje pocházely z velmi širokého spektra heterogenních studií napříč přípravky a časem. V mnoha

těchto případech se jednalo o malé studie, které nebyly specificky navrženy k hodnocení rizika

inhibitorů u pacientů PUP se závažnou hemofilií A. Studie měly nejčastěji jedno rameno

a neposkytovaly údaje pro provedení komparativní analýzy (buď mezi pdFVIII a rFVIII při srovnání

tříd, nebo v rámci třídy rFVIII). Celkové odhady míry výskytu inhibitorů z těchto studií u jednotlivých

přípravků nicméně v zásadě odpovídají zjištěním z velkých pozorovacích studií.

Ve větších a významnějších studiích pro přípravky

třídy pdFVIII se pozorovaná míra výskytu

inhibitorů (často nebylo uváděno, zda se jedná o vysoký či nízký titr) pohybovala od 3,5 do 33 %,

přičemž ve většině studií se pohybovala kolem 10–25 %. V mnoha případech bylo nicméně

poskytnuto málo informací ohledně metod, populací pacientů a povahy inhibitorů, aby bylo možné

hodnotit informace v kontextu novějších publikovaných údajů. U většiny přípravků rFVIII jsou

k dispozici novější a významnější údaje z klinických hodnocení u pacientů PUP. Míra výskytu

inhibitorů se v těchto studiích pohybuje od 15 do 38 % pro všechny inhibitory a od 9 do 22,6 % pro

inhibitory s vysokým titrem, tj. v rozmezí „velmi časté“.

Výbor PRAC vzal také v úvahu průběžné výsledky předložené držiteli rozhodnutí o registraci ze stále

probíhajících studií společností CSL (CRD019_5001) a Bayer (Leopold KIDS, 13400, část B).

Výbor PRAC navíc prozkoumal klinická hodnocení a vědeckou literaturu pro

de novo

vzniklé

inhibitory u pacientů PTP. Analýza prokázala, že frekvence rozvoje inhibitorů je u pacientů PTP

mnohem nižší než u pacientů PUP. Dostupné údaje ukázaly, že v mnoha studiích včetně registru

EUHASS (Iorio, A., 2017

; Fisher, K., 2015

) by měla být frekvence klasifikována jako „méně časté".

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-

Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri

A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Studie SIPPET

Studie SIPPET byla otevřené, randomizované, multicentrické, nadnárodní hodnocení zkoumající

incidenci neutralizačních aloprotilátek u pacientů se závažnou vrozenou hemofilií A (plazmatickou

koncentrací FVIII < 1 %) užívajících koncentráty buď pdFVIII, nebo rFVIII. Vhodní zařazení pacienti

(< 6 let, mužské pohlaví, závažná hemofilie A, bez předchozí léčby jakýmkoli koncentrátem FVIII

nebo pouze s minimální léčbou krevními komponentami) pocházeli ze 42 pracovišť. Primárním

výstupem hodnoceným ve studii byla incidence všech inhibitorů (≥ 0,4 BU/ml) a sekundárním

výstupem incidence výskytu inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml).

Inhibitory se rozvinuly u 76 pacientů, z nichž 50 mělo inhibitory s vysokým titrem (≥ 5 BU).

Inhibitory se rozvinuly u 29 ze 125 pacientů léčených pdFVIII (20 pacientů mělo inhibitory

s vysokým titrem) a u 47 ze 126 pacientů léčených rFVIII (30 pacientů mělo inhibitory s vysokým

titrem). Kumulativní incidence všech inhibitorů byla 26,8 % (95% interval spolehlivosti [IS] 18,4 až

35,2) u pdFVIII a 44,5 % (95% IS 34,7 až 54,3) u rFVIII; kumulativní incidence inhibitorů s vysokým

titrem byla 18,6 % (95% IS 11,2 až 26,0), respektive 28,4 % (95% IS 19,6 až 37,2). V rámci

Coxových regresních modelů pro primární koncový ukazatel všech inhibitorů byl rFVIII spojen s o

87 % vyšší incidencí než pdFVIII (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Tato souvislost byla

konzistentně pozorována v rámci analýzy více proměnných. U inhibitorů s vysokým titrem byl poměr

rizik 1,69 (95% IS 0,96 až 2,98).

Ad hoc svolané setkání odborníků

Výbor PRAC vzal v úvahu názory vyjádřené odborníky na ad hoc svolaném setkání. Skupina

odborníků byla toho názoru, že byly zohledněny významné dostupné zdroje údajů. Skupina odborníků

nadnesla, že jsou potřeba další údaje, aby bylo možné stanovit, zda mezi různým

i přípravky

s faktorem VIII existují klinický významné rozdíly ve frekvenci rozvoje inhibitorů, a že tyto údaje by

v zásadě měly být shromažďovány odděleně pro jednotlivé přípravky, protože stupeň imunogenicity

lze napříč třídami přípravků (tj. rekombinantních a pocházejících z plazmy) pouze obtížně zobecňovat.

Odborníci se také shodli na tom, že stupeň imunogenicity různých přípravků je celkově dostatečně

popsán ve změnách v souhrnech údajů o přípravku navrhovaných výborem PRAC, které zdůrazňují

klinický význam rozvoje inhibitorů (zejména inhibitorů s nízkým titrem ve srovnání s inhibitory

s vysokým titrem), a odsouhlasili frekvence „velmi časté“ pro pacienty PUP a „méně časté“ pro

pacienty PTP. Odborníci také navrhli studie, které by mohly dále charakterizovat imunogenní

vlastnosti léčivých přípravků s faktorem VIII (např. mechanistické, pozorovací studie).

Diskuse

Výbor PRAC usoudil, že jakožto prospektivní randomizované hodnocení se studie SIPPET vyhnula

mnoha omezením pozorovacích studií a studií na bázi registrů, které byly dosud podniknuty za účelem

zhodnocení rizika rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Výbor PRAC je nicm

éně toho názoru, že

ohledně zjištění ze studie SIPPET, která předpokládá závěr, že u pacientů PUP léčených přípravky

rFVIII existuje vyšší riziko rozvoje inhibitorů než u přípravků pdFVIII studovaných v tomto

klinickém hodnocení, panují níže podrobně popsané nejistoty:

Analýza ze studie SIPPET neumožňuje odvozovat závěry specifické pro jednotlivé přípravky,

jelikož se vztahuje pouze k malému počtu určitých přípravků s FVIII. Studie nebyla navržena

tak, aby vytvořila dostatečné množství údajů specifických pro jednotlivé přípravky, a tudíž

nemá sílu k odvození jakýchkoli závěrů ohledně rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých

přípravků. Konkrétně pouze 13 pacientů (10 % v rameni FVIII) dostávalo přípravek třídy

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor

development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project.

Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

rFVIII třetí generace. Rozdíly v rizicích mezi přípravky třídy rFVIII nicméně nelze ani přes

nedostatečnou robustnost důkazů na podporu rozdílu v rizicích vyloučit, protože se jedná

o heterogenní třídu přípravků s rozdílným složením a lékovou formou. Ohledně extrapolace

zjištění ze studie SIPPET na celou třídu rFVIII tudíž panuje vysoký stupeň nejistoty, zejména

u nedávno registrovaných přípravků třídy rFVIII, které nebyly do studie SIPPET zahrnuty.

Studie SIPPET má metodická omezení, přičemž panuje zejména nejistota, zda proces

randomizace (velikost bloku 2) nemohl do studie vnést výběrové zkreslení.

Došlo také k odchylkám od konečného protokolu a plánu statistické analýzy. Obavy

statistického typu zahrnují skutečnost, že nebyla publikována žádná předem specifikovaná

primární analýza, a skutečnost, že studie byla ukončena předčasně po publikaci studie

RODIN, která naznačovala, že přípravek Kogenate FS může být spojen se zvýšeným rizikem

tvorby inhibitorů. Tomu sice nebylo možné zabránit, avšak předčasné ukončení otevřeného

hodnocení vyvolává otázky ohledně možnosti zkreslení ze strany zkoušejících a nadhodnocení

pravděpodobnosti detekce účinku, který není přítomen.

Léčebné režim

y v EU jsou odlišné od léčebných režimů ve studii SIPPET. Význam pro

klinickou praxi v EU (a tedy pro přípravky podléhající tomuto postupu) je proto pochybný.

Není jisté, zda je zjištění ze studie SIPPET možné extrapolovat na riziko inhibitorů u pacientů

PUP v současné klinické praxi v EU, protože léčebná modalita i intenzita léčby byly navrženy

jako rizikové faktory rozvoje inhibitorů již v předchozích studiích. Důležité je, že souhrny

údajů o přípravcích v rámci EU nezahrnují modifikovanou profylaxi (tak, jak byla definována

ve studii SIPPET) jako schválený dávkovací režim a že není jasný vliv zjevné nerovnováhy

mezi nespecifikovanými dalšími kombinacemi léčebných modalit na zjištění ze studie

SIPPET. Zůstává tedy nejasné, zda by stejné rozdíly v riziku rozvoje inhibitorů, jaké byly

pozorované ve studii SIPPET, byly zjevné u populací pacientů léčených v rámci rutinní péče

v jiných zemích, kde je modalita léčby (tj. primární profylaxe) odlišná od modality ve studii.

Další body v rámci objasnění poskytnutého autory studie SIPPET tuto nejistotu plně

neeliminují.

Po zvážení výše uvedených výsledků ze studie SIPPET, publikované literatury a všech informací

předložených držiteli rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na jejich

ad hoc

svolaném setkání dospěl výbor PRAC k závěru, že:

Rozvoj inhibitorů je identifikované riziko jak u přípravků třídy pdFVIII, tak u přípravků třídy

rFVIII. Ačkoli v klinických studiích u některých jednotlivých přípravků byl zjištěn omezený

počet případů rozvoje inhibitorů, jednalo se spíše o malé studie s metodickými omezeními

nebo o studie, které nebyly vhodným způsobem navrženy k hodnocení tohoto rizika.

Přípravky s FVIII jsou heterogenní a nelze tedy vyloučit možnost různé míry výskytu rozvoje

inhibitorů mezi jednotlivými přípravky.

V jednotlivých studiích bylo zjištěno široké rozmezí rozvoje inhibitorů mezi přípravky, ale

přímé srovnání výsledků studií je na základě rozdílnosti metod studií a populací pacientů

v čase sporné.

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých

přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků

panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky

třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných

přípravků), které neby

ly v takových studiích zahrnuty.

Konečně výbor PRAC konstatoval, že většina dosud provedených studií hodnotících rozdíly

v riziku rozvoje inhibitorů mezi třídami přípravků s FVIII trpí řadou potenciálních

metodických omezení a na základě zvážených dostupných údajů neexistují jasné

a konzistentní důkazy naznačující rozdíly relativního rizika mezi různými třídami přípravků

s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení

a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na

potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje

inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII.

S ohledem na výše uvedené skutečnosti doporučil výbor PRAC následující aktualizaci bodů 4.4, 4.8

a 5.1 souhrnu údajů o přípravku i bodů 2 a 4 příbalové informace pro přípravky s FVIII indikované

k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII):

Bod 4.4 souhrnu údajů o přípravku by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na

klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů FVIII u pacientů (zejména upozornění

ohledně klinických následků inhibitorů s nízkým titrem oproti inhibitorům s vysokým titrem).

Ohledně bodů 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku výbor PRAC konstatoval, že u několika

přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které

neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků.

Jelikož důkazy naznačují, že veškeré přípravky s lidským FVIII sebou nesou riziko rozvoje

inhibitorů, měla by tato tvrzení být odstraněna. Dostupné údaje dokládají frekvenci rozvoje

inhibitorů FVIII jako „velmi častou“ pro pacienty PUP a „méně častou“ pro pacienty PTF,

výbor PRAC proto doporučuje, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech

údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Pro

výrobky, u kterých bod 4.2 obsahuje následující tvrzení pro pacienty PUP:

„<Dosud neléčení

pacienti. Bezpečnost a účinnost přípravku {(smyšlený) název} u dosud neléčených pacientů

nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. >

“, výše uvedená frekvence pro pacienty

PUP by neměla být implementována. Co se týče bodu 5.1, veškeré odkazy na studie

zkoumající rozvoj inhibitorů u pacientů PUP a PTP by měly být odstraněny do doby, než

budou provedeny studie v souladu s plánem pediatrického výzkumu (Paediatric Investigation

Plan) nebo než studie neposkytnou robustní důkazy o frekvenci inhibitorů, která bude

u pacientů PUP nižší než „

velmi časté

“ nebo která bude u pacientů PTP odlišná od

„méně

časté“

(jak je uvedeno v přílohách AR výboru PRAC).

Po zhodnocení veškerých odpovědí předložených držitelem

rozhodnutí o registraci pro susoktokog

alfa (Obizur) je výbor PRAC toho názoru, že výsledek tohoto postupu přezkoumání podle článku 31

se na tento přípravek nevztahuje vzhledem k indikaci přípravku Obizur (získané hemofilii A z důvodu

inhibičních protilátek proti endogennímu faktoru VIII) a vzhledem k odlišné cílové populaci.

Poměr přínosů a rizik

Na základě současných dostupných údajů ze studie SIPPET i údajů z jednotlivých klinických

hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých do odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci i názorů

vyjádřených odborníky na

ad hoc

svolaném setkání výbor PRAC souhlasil s názorem, že současné

důkazy neposkytují jasné a konzistentní známky statisticky a klinicky významných rozdílů v riziku

inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Nelze odvodit žádné závěry o jakékoli roli VWF

v ochraně proti rozvoji inhibitorů.

To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným

rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP.

V jednotlivých studiích by

lo u pacientů PUP zjištěno široké rozmezí frekvencí inhibitorů napříč

přípravky a studie SIPPET nebyla navržena tak, aby rozlišovala mezi jednotlivými přípravky v každé

třídě. Vzhledem k velmi rozdílným metodám ve studiích, vzhledem k tomu, že během času byly

sledovány rozdílné populace pacientů a vzhledem k nekonzistentním zjištěním napříč studiemi výbor

PRAC shledal, že celkové důkazy nepodporují závěr, že by léčivé přípravky s rekombinantním

faktorem VIII jako třída představovaly vyšší riziko rozvoje inhibitorů než třída přípravků

pocházejících z plazmy.

Výbor PRAC kromě toho konstatoval, že několik přípravků s FVIII v současnosti zahrnuje ve svých

informacích o přípravku odkaz na údaje z výsledků studií, které neumožňují odvodit definitivní závěr

ohledně rizika inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky

obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP

a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny

frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný

přípravek.

Ve světle výše uvedených skutečností dospěl výbor PRAC k závěru, že poměr přínosů a rizik

přípravků s faktorem VIII indikovaných k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hem

ofilií A

(vrozeným deficitem faktoru VIII) zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny

odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku).

Postup přezkoumání

Po přijetí doporučení výboru PRAC během jeho zasedání v květnu 2017 držitel rozhodnutí o registraci

LFB Biomedicaments vyjádřil nesouhlas s původním doporučením výboru PRAC.

Vzhledem k podrobným odůvodněním předloženým držitelem rozhodnutí o registraci výbor PRAC

znovu posoudil dostupné údaje v rámci opětovného přezkoumání.

Diskuze výboru PRAC týkající se důvodů pro opětovné přezkoumání

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků

a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná

nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé

přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly

v takových studiích zahrnuty

. Zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení

a pozorovacích studií nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných

rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII.

Celkově trvá výbor PRAC na svém závěru, že v bodě 4.8 souhrnu údajů o přípravku by pro přípravky

s FVIII měly být uvedeny standardizované informace o frekvenci u pacientů PUP a PTP, a to do doby,

než bude pro specifický léčivý přípravek robustními klinickými studiemi, jejichž výsledky budou

shrnuty v bodě 5.1, prokázáno jiné rozmezí frekvencí.

Konzultace s odborníky

Výbor PRAC konzultoval některé dílčí aspekty podrobného odůvodnění předloženého společností

LFB Biomedicaments s ad hoc svolanou skupinou odborníků.

Skupina odborníků celkově podpořila výchozí závěry výboru PRAC a vyjádřila souhlas s tím, že

navrhované informace o přípravku poskytují dostatečnou úroveň informací vhodnou pro sdělení rizika

rozvoje inhibitorů předepisujícím lékařům a pacientům. Nebyla doporučena žádná další sdělení

ohledně rizikových faktorů rozvoje inhibitorů kromě inform

ací o přípravku ani žádná další opatření

pro minimalizaci rizik.

Skupina také souhlasila s tím, aby do souhrnu údajů o přípravku nebyly pro každý přípravek

zařazovány specifické údaje o frekvenci rozvoje inhibitorů, protože dostupné studie nemají

dostatečnou sílu k odvození přesných závěrů ohledně absolutní frekvence pro každý přípravek nebo

ohledně relativní frekvence rozvoje inhibitorů mezi přípravky.

Odborníci zdůraznili, že by měla být podporována spolupráce mezi akademickým světem, průmyslem

i regulačními orgány s cílem shromáždit sjednocené údaje prostřednictvím registrů.

Závěry výboru PRAC

Závěrem lze říci, že po výchozím hodnocení i postupu opakovaného přezkoumání trvá výbor PRAC

na svém závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor VIII

pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává příznivý za

předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1

souhrnu údajů o přípravku).

Výbor PRAC dne 1. září 2017 přijal doporučení, které bylo poté posuzováno výborem CHMP

v souladu s článkem 107k směrnice 2001/83/ES.

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC

Vzhledem k tomu, že

výbor PRAC zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vyplývající z údajů

poskytnutých v rámci farmakovigilance pro léčivé přípravky obsahující z lidské plazmy

pocházející nebo rekombinantní koagulační faktor VIII (viz příloha I a příloha A),

výbor PRAC posoudil celkové údaje předložené s ohledem na riziko rozvoje inhibitorů u tříd

přípravků s rekombinantním FVIII a s FVIII pocházejícím z plazmy u dosud neléčených

pacientů (PUP). Ty

to údaje zahrnují publikovanou literaturu (studie SIPPET)

6

, údaje

vytvořené v rámci jednotlivých klinických hodnocení a řadě pozorovacích studií předložených

držiteli rozhodnutí o registraci včetně údajů vytvořených v rámci velkých multicentrických

kohortových studií, údajů předložených vnitrostátními odpovědnými orgány členských států

EU i odpovědi poskytnuté autory studie SIPPET. Výbor PRAC také zvážil odůvodnění

předložené společností LFB Biomedicaments jako základ pro požadavek na přezkoumání

doporučení výboru PRAC a názory dvou setkání odborníků pořádaných 22. února a 3. srpna

2017,

výbor PRAC konstatoval, že studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje

inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem

k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež

hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky, které nebyly

v takových studiích zahrnuty,

výbor PRAC vzal také v úvahu, že dosud provedené studie trpí řadou metodických omezení,

a naopak na základě dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy

, které by

naznačovaly rozdíly v relativních rizicích mezi třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění

ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií

zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli

konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi

přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení

jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo

budoucích studiích u pacientů PUP,

výbor PRAC konstatoval, že účinnost i bezpečnost přípravků s FVIII, jak jsou indikovány

k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A, byla prokázána. Na základě dostupných

údajů výbor PRAC usoudil, že u přípravků s FVIII je nutná aktualizace souhrnu údajů

o přípravku: bod 4.4 by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický význam

monitorování rozvoje inhibitorů faktoru VIII u pacientů. Ohledně bodů 4.8 a 5.1 výbor PRAC

konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny

odkazy na údaje

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England

journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů

u jednotlivých přípravků. Výsledky klinických studií, které nebyly dostatečně robustní (např.

trpěly metodickými omezeními) by neměly být v informacích o přípravku pro přípravky

s FVIII uváděny. Výbor PRAC doporučil odpovídající změny informací o přípravku. Kromě

toho, jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko

rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP,

doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v informacích

o přípravku pro tyto přípravky, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný

přípravek.

Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících

koagulační faktor FVIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII

zůstává pozitivní, a doporučil úpravu podm

ínek rozhodnutí o registraci.

Stanovisko výboru CHMP

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC souhlasí Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP)

s celkovými závěry a odůvodněním doporučení.

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.

Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Iblias 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička nominálně obsahuje 250/500/1 000/2 000/3 000 IU lidského koagulačního

faktoru VIII.

Jeden ml přípravku Iblias 250 IU obsahuje přibližně 100 IU (250 IU / 2,5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 500 IU obsahuje přibližně 200 IU (500 IU / 2,5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 1000 IU obsahuje přibližně 400 IU (1 000 IU / 2,5 m

rekombinantního lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve

vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 2000 IU obsahuje přibližně 400 IU (2 000 IU / 5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Jeden ml přípravku Iblias 3000 IU obsahuje přibližně 600 IU (3 000 IU / 5 ml) rekombinantního

lidského koagulačního faktoru VIII (INN: octocogum alfa) po rekonstituci ve vodě na injekci.

Síla (IU) je určena chromogenní zkouškou podle Evropského lékopisu. Specifická účinnost přípravku

Iblias je přibližně 4 000 IU/mg bílkoviny.

Oktokog alfa (rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (rDNA) plné délky) je purifikovaný

protein, který má 2 332 aminokyselin. Je vyráběn rekombinantní DNA technologií v ledvinových

buňkách křeččích mláďat (BHK), do kterých byl zaveden gen pro lidský faktor VIII. Přípravek Iblias

se vyrábí bez přidání proteinu lidského nebo zvířecího původu do procesu buněčné kultivace,

purifikace nebo finální formulace.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok.

Prášek: pevný, bílý až nažloutlý.

Rozpouštědlo: voda na injekci, čirý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u nemocných s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

Přípravek Iblias může být používán u všech věkových kategorií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí probíhat pod dozorem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie.

Dávkování

Dávka a délka substituční léčby závisí na závažnosti deficitu faktoru VIII, na lokalizaci a rozsahu

krvácení a na klinickém stavu pacienta.

Počet jednotek podaného faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou

odvozeny od současné normy WHO pro přípravky s faktorem VIII. Plazmatická aktivita faktoru VIII

je vyjádřena buď jako procento (vztažené k normální lidské plazmě), nebo v mezinárodních

jednotkách (odvozených z mezinárodní normy pro faktor VIII v plazmě).

Aktivita jedné mezinárodní jednotky (IU) faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII obsaženému

v jednom ml normální lidské plazmy.

Léčba podle potřeby

Výpočet požadované dávky faktoru VIII vychází z empirické zkušenosti, že 1 mezinárodní jednotka

(IU) faktoru VIII na jeden kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 %

až 2,5 % normální aktivity.

Požadovaná dávka se určí pomocí následujícího vzorce:

Požadované jednotky = tělesná hmotnost (kg) x požadované zvýšení faktoru VIII (% nebo IU/dl) x

reciproční hodnota pozorovaného uzdravení (tj. 0,5 pro uzdravení 2,0 %).

Podané množství a frekvence podávání mají být vždy zacíleny na klinickou účinnost požadovanou

v individuálním případě.

V případě následujících výskytů krvácení nemá aktivita faktoru VIII v příslušném období klesnout

pod danou hladinu (v % normální hladiny). Následující tabulka může být použita jako návod pro

dávkování během epizod krvácení a během operace:

Tabulka 1: Návod pro dávkování během krvácivých epizod a chirurgické operace

Stupeň krvácení /

Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina

faktoru VIII (%)

(IU/dl)

Četnost podání dávky (hodiny)/

Délka terapie (dny)

Krvácení

Časné hemartrózy, krvácení do

svalu nebo krvácení dutiny ústní

20–40

Opakujte po 12 až 24 hodinách.

Minimálně 1 den, dokud krvácení

projevující se bolestí není

zastaveno nebo dokud nebylo

dosaženo zahojení.

Intenzivnější hemartrózy, krvácení

do svalu nebo tvorba hematomů

30–60

Infúzi opakujte po 12 až

24 hodinách po dobu 3–4 dnů nebo

déle, dokud nevymizí bolest a

akutní porucha funkce.

Život ohrožující hemoragie

60–100

Infúzi opakujte po 8 až

24 hodinách, dokud není hrozba

odvrácena.

Chirurgické operace

Menší operace

včetně extrakce zubů

30–60

Každých 24 hodin, minimálně

1 den, dokud není dosaženo

zahojení.

Větší operace

80–100

(před- a pooperační)

Infúzi opakujte po 8–24 hodinách,

dokud není rána přiměřeně

zahojena, poté terapie nejméně

dalších 7 dnů, aby bylo udrženo

30 % až 60 % (IU/dl) aktivity

faktoru VIII.

Profylaxe

Při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů se závažnou hemofilií A jsou obvykle podávány

dospívajícím (≥12 let věku) a dospělým pacientům dávky 20 až 40 IU přípravku Iblias na kg tělesné

hmotnosti dva až třikrát týdně.

V některých případech, zejména u mladších pacientů, může být nutné podávání léku v kratších

intervalech nebo ve vyšších dávkách.

Dříve neléčení pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku Iblias u dříve neléčených pacientů nebyla dosud stanovena. Dostupné

jsou omezené údaje.

Pediatrická populace

Studie bezpečnosti a účinnosti byla provedena u dětí od 0–12 let (viz bod 5.1). U dětí do 1 roku jsou

k dispozici omezené údaje.

Doporučené profylaktické dávky jsou 20–50 IU/kg dvakrát týdně, třikrát týdně nebo každé dva dny

podle individuálních požadavků. U pediatrických pacientů ve věku nad 12 let jsou doporučení pro

dávkování stejná jako u dospělých.

Způsob podání

Intravenózní podání

Přípravek Iblias má být aplikován intravenózně po dobu 2 až 5 minut v závislosti na celkovém

objemu. Rychlost aplikace má být určována podle komfortu pacienta (maximální rychlost infuze:

2 ml/min). Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. a

příbalové informaci.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

v bodě 6.1.

Známé alergické reakce na myší nebo křeččí proteiny.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Při léčbě přípravkem Iblias může dojít ke vzniku hypersenzitivních reakcí alergického typu.

Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacientům má být doporučeno, aby okamžitě přerušili

používání tohoto léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře.

Pacienti mají být informováni o časných příznacích hypersenzitivních reakcí, které zahrnují kopřivku,

nauzeu, generalizovanou kopřivku, svíravé pocity na hrudi, sípání, hypotenzi a anafylaxi.

V případě šoku musí být provedena standardní léčba šoku.

Inhibitory

Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců

s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě

faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy

s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění

i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 20 dnů expozice. Vzácně

mohou inhibitory vzniknout po prvních 100 dnech expozice.

Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí

anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů

(nízkého titru). Proto se po záměně jakéhokoliv přípravku doporučuje u těchto pacientů sledovat,

zda se u nich inhibitory znovu neobjeví.

Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru,

které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko

nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě

sledováni s ohledem na vznik inhibitor

ů pom

ocí příslušných klinických pozorování a laboratorních

testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není

krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII.

U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit

jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o hemofilii

a inhibitory faktoru VIII.

Kardiovaskulární příhody

Hemofiličtí pacienti s kardiovaskulárními rizikovými faktory nebo s kardiovaskulárními chorobami

mohou mít to samé riziko rozvoje kardiovaskulárních příhod jako nehemofiličtí pacienti, jestliže byla

srážlivost krve normalizována léčbou faktorem VIII. Zvýšení hladiny FVIII po jeho podání, zejména u

těch pacientů s přítomnými kardiovaskulárními rizikovými faktory, může pacienta vystavit stejnému

riziku uzávěru cév nebo infarktu myokardu jako u nehemofilické populace. Proto mají být pacienti

vyšetřeni pro přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů.

Komplikace související s katetrem

Jestliže je třeba použít centrální žilní vstup (

central venous access device

s, CVAD), musí se uvážit

riziko vzniku komplikací souvisejících s CVAD, včetně lokální infekce, bakteriémie a trombózy v

místě vstupu katetru. Tyto komplikace nesouvisely se samotným přípravkem.

Dokumentace

Důrazně se doporučuje, aby byl vždy, když je přípravek Iblias podán pacientovi, zaznamenán název a

číslo šarže přípravku v zájmu zachování spojení mezi pacientem a šarží přípravku.

Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření platí pro dospělé i děti.

Obsah sodíku

Pro síly 250/500/1 000 IU:

Tento léčivý přípravek obsahuje po rekonstituci 0,081 mmol sodíku na injekční lahvičku

rekonstituovaného roztoku (což odpovídá 1,86 mg na injekční lahvičku). Tento léčivý přípravek

obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

Pro síly 2 000/3 000 IU:

Tento léčivý přípravek obsahuje po rekonstituci 0,156 mmol sodíku na injekční lahvičku

rekonstituovaného roztoku (což odpovídá 3,59 mg na injekční lahvičku). Tento léčivý přípravek

obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor VIII (rDNA) s jinými

léčivými přípravky.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen, nejsou k dispozici žádné zkušenosti s používáním

faktoru VIII během těhotenství. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s faktorem VIII provedeny.

Proto má být faktor VIII během těhotenství používán pouze, je-li to jasně indikováno.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Iblias vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování u zvířat

nebylo hodnoceno. Proto má být faktor VIII během kojení používán pouze, je-li to jasně indikováno.

Fertilita

U přípravku Iblias nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící fertilitu a jeho účinky na

fertilitu u člověka nebyly stanoveny v kontrolovaných klinických studiích. Protože přípravek Iblias je

substituční protein endogenního faktoru VIII, nejsou očekávány žádné nežádoucí účinky na fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pokud pacienti zaznamenají závrať nebo jiné příznaky ovlivňující jejich schopnost soustředit se a

reagovat, doporučuje se, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud tyto reakce neustoupí..

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Byly pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a

bodání v místě infuze, zimnici, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi,

letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, svíravý pocit na hrudi, brnění, zvracení, sípání) a v některých

případech mohou vyústit v závažnou anafylaxi (včetně šoku).

V souvislosti s hypersenzitivními reakcemi se mohou vyvinout protilátky proti myšímu a křeččímu

proteinu.

K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni

faktorem VIII, včetně přípravku Iblias. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako

nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované

hemofilické centrum

.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka uvedená níže je uspořádána podle standardních tříd orgánových systémů a stanoveného

vyjádření frekvence výskytu (MedDRA). Frekvence byly vyhodnoceny podle následující konvence:

časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích

Standardní třída orgánových systémů

dle MedDRA

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy krve a lymfatického systému

Lymfadenopatie

Časté

Inhibice faktoru VIII

Méně časté (PTP)*

Srdeční poruchy

Palpitace, sinusová

tachykardie

Časté

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha,

abdominální

dyskomfort, dyspepsie

Časté

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace

Pyrexie, hrudní

dyskomfort, reakce

v místě podání

injekce**

Časté

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Méně časté

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy, závrať

Časté

Dysgeusie

Méně časté

Psychiatrické poruchy

Nespavost

Časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Pruritus, vyrážka***,

alergická dermatitida

Časté

Kopřivka

Méně časté

Cévní poruchy

Zrudnutí

Méně časté

*Četnost vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou

hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti

**patří sem extravazace v místě podání injekce, hematom, bolest v místě podání injekce, pruritus, otok

*** vyrážka, erytematózní vyražka, pruritická vyrážka

Pediatrická populace

V dokončených klinických studiích u 71 dříve léčených pediatrických pacientů bylo zjištěno, že

frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí byly podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Nebyly hlášeny žádné příznaky předávkování humánním rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostatika: krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02

Mechanismus účinku

Faktor VIII/von Willebrandův faktor (vWF) se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a vWF) s různými

fyziologickými funkcemi. Při aplikaci pacientovi s hemofilií se faktor VIII váže na vWF v oběhu

pacienta. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX, urychlující konverzi

faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin

pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a může dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je pohlavně

vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru VIII:C, následkem

čehož dochází k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo

jako následek úrazu při nehodě nebo chirurgickém zákroku. Substituční léčbou se hladiny faktoru VIII

v plazmě zvýší, čímž je umožněna přechodná úprava nedostatku faktoru VIII a úprava sklonů ke

krvácení.

Přípravek Iblias neobsahuje von Willebrandův faktor.

Farmakodynamické účinky

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) je prodloužený u osob s hemofilií. Stanovení aPTT

je konvenční zkušební metoda

in vitro

pro biologickou aktivitu faktoru VIII. Léčba pomocí rFVIII

normalizuje aPTT podobné těm dosaženým s faktorem VIII získaným z lidské plazmy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kontrola a prevence krvácení

Byly provedeny dvě multicentrické, otevřené, zkřížené, nekontrolované, randomizované studie u dříve

léčených dospělých/dospívajících s těžkou hemofilií A (< 1 %) a jedna multricentrická, otevřená,

nekontrolovaná studie u dříve léčených dětí ve věku < 12 let s těžkou hemofilií A.

Do výzkumného klinického programu bylo zařazeno celkem 204 pacientů, 153 pacientů bylo ve věku

≥ 12 let a 51 pacientů bylo ve věku < 12 let. 140 pacientů bylo léčeno pod dobu minimálně 12 měsíců

a 55 z těchto pacientů po střední dobu 24 měsíců.

Tabulka 3: Spotřeba a celková míra úspěšnosti (pacienti léčení pouze profylakticky)

Mladší

děti

(0 < 6 let)

Starší

děti

(6 < 12let

)

Dospívající a dospělí

12–65 let

Celkem

Studie 1

Studie 2

Dávková

2 x/týdně

Study 2

Dávková

3 x/týdně

Účastníci studie

Injekční

dávka/profylaxe,

IU/kg BW

medián (min,

max)

36 IU/kg

(21;

58 IU/kg)

32 IU/kg

(22;

50 IU/kg)

31 IU/kg

(21;

43 IU/kg)

30 IU/kg

(21;

34 IU/kg)

37 IU/kg

(30;

42 IU/kg)

32 IU/kg

(21;

58 IU/kg)

ABR – všechna

krvácení (medián,

Q1,Q3)

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

Dávka/injekce pro

léčbu krvácení

Medián (min;

max)

39 IU/kg

(21;72 IU

/kg)

32 IU/kg

(22;

50 IU/kg)

29 IU/kg

(13;

54 IU/kg)

28 IU/kg

(19;

39 IU/kg)

31 IU/kg

(21;

49 IU/kg)

31 IU/kg

(13; 72 IU/kg)

Četnost

úspěšnosti*

92,4 %

86,7 %

86,3 %

95,0 %

97,7 %

91,4 %

ABR anualizovaná četnost krvácení

Q1 první kvartil; Q3 třetí kvartil

BW: tělesná hmotnost

*Četnost úspěšnosti je definovaná jako % krvácení léčených úspěšně pomocí =/< 2 infuzí

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický (FK) profil přípravku Iblias byl hodnocen u dříve léčených pacientů s těžkou

hemofilií A po 50 IU/kg u 21 pacientů ve věku ≥ 18 let, 5 pacientů ve věku ≥ 12 let a < 18 let a u

19 pacientů ve věku < 12 let.

Populační FK model byl vyvinut na základě všech dostupných měření FVIII (z častých odběrů na FK

vyšetření a všech obnovených vzorků) v průběhu 3 klinických studií, což umožnilo výpočet FK

parametrů u pacientů v různých studiích. Tabulka 4 níže uvádí FK parametry na základě populačního

FK modelu.

Tabulka 4: FK parametry (geometrický průměr (%CV)) na základě chromogenního testu. *

FK parametr

18 let

N=109

12–< 18 let

N=23

6–< 12 let

N=27

0–< 6 let

N=24

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (IU.h/dl)

**

1 858 (38)

1 523 (27)

1 242 (35)

970 (25)

CL (dl/h/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

(dl/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* Na základě populačních FK odhadů

**AUC vypočtená pro dávku 50 IU/kg

Opakovaná FK měření po 6 až 12 měsících profylaktické léčby přípravkem Iblias neukázaly žádné

významné změny FK charakteristik po dlouhodobé léčbě.

V mezinárodní studii provedené ve 41 klinických laboratořích byla hodnocena účinnost přípravku

Iblias v testech FVIII:C a porovnána s přípravkem obsahujícím rFVIII plné délky. Byly stanoveny

konzistentní výsledky pro oba přípravky. FVIII:C u přípravku Iblias může být změřen v plazmě

pomocí jednofázového koagulačního testu a rovněž pomocí chromogenního testu při použití běžných

laboratorních metod.

Analýza všech uváděných

inkrementálních

uzdravení u dříve léčených pacientů ukázala medián

zvýšení o > 2 % (> 2 IU/dl) na IU/kg tělesné váhy pro přípravek Iblias. Tento výsledek je podobný

hodnotám zaznamenaným pro faktor VIII získaný z lidské plazmy. Během 6–12měsíční léčebné fáze

nedošlo k žádné významné změně.

Tabulka 5: Výsledky inkrementálních uzdravení z fáze III

Účastníci studie

N=115

Výsledky chromogenního testu

Medián; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,3 (1,8; 2,6)

Výsledky jednofázového testu

Medián; (Q1; Q3) (IU/dl / IU/kg)

2,2 (1,8; 2,4)

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě bezpečnostních farmakologických

in vitro

genotoxických studií a

krátkodobých studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie opakované toxicity delší než 5 dnů, studie reprodukční toxicity a karcinogenity nebyly

provedeny. Takové studie nejsou považovány za významné v důsledku tvorby protilátek proti

heterogennímu humánnímu proteinu u zvířat. (FVIII je také vnitřní protein a není známo, že vyvolává

jakékoli reprodukční nebo karcinogenní účinky.)

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Prášek

Sacharosa

Histidin

Glycin

Chlorid sodný

Chlorid vápenatý

Polysorbát 80

Rozpouštědlo

Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými

léčivými přípravky.

K rekonstituci a aplikaci mohou být použity pouze dodávané infuzní soupravy, protože může dojít

k selhání léčby v důsledku adsorpce lidského rekombinantního koagulačního faktoru VIII na vnitřní

povrchy některého infuzního zařízení.

6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu

3 hodin při pokojové teplotě.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit

okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti

uživatele.

Po zředění chraňte před chladem.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičky v

krabičce, aby byl přípravek chráněn před svě

tlem.

V rám

ci své celkové doby použitelnosti v délce 30 měsíců může být přípravek uchováván ve vnějším

obalu při pokojové teplotě (do 25 °C) po omezenou dobu 12 měsíců. V takovém případě skončí doba

použitelnosti na konci tohoto 12měsíčního období, nebo po uplynutí data použitelnosti uvedeného na

injekční lahvičce, podle toho, co nastane dříve. Nová doba použitelnosti musí být uvedena na

krabičce.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Jedno balení přípravku Iblias obsahuje:

jednu injekční lahvičku obsahující prášek (injekční lahvička typu 1 z čirého skla o objemu

10 ml se zátkou z šedé halogenobutylové pryžové směsi a hliníkovým těsněním)

jednu injekční lahvičku s rozpouštědlem (lahvička typu 1 z čirého skla o objemu 6 ml se

zátkou z šedé chlorbutylové pryžové směsi a hliníkovým těsněním)

další balení obsahující:

1 filtrační přenosové zařízení 20/20 [

Mix2Vial]

1 venepunkční sadu

1 injekční stříkačku o objemu 5 ml na jedno použití

2 tampony napuštěné alkoholem na jedno použití

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podrobné pokyny pro přípravu a podání jsou obsaženy v příbalové informaci k přípravku Iblias.

Rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý a bezbarvý roztok.

Prášek přípravku Iblias musí být rekonstituován pouze s dodaným rozpouštědlem (2,5 ml nebo 5 ml

vody na injekci) pomocí dodávaného sterilního filtračního přenosového zařízení injekční lahvičky. Pro

infuzi musí být přípravek připravován v aseptických podmínkách. Pokud je kterákoli součást balení

otevřená nebo poškozená, nepoužívejte ji.

Po rekonstituci je roztok čirý. Léčivé přípravky pro parenterální podání je nutno před podáním

vizuálně zkontrolovat, zda se v nich nenalézají částice nebo zda nezměnily barvu. Nepoužívejte

přípravek Iblias, pokud jsou v roztoku viditelné částečky látky nebo zákal.

Po rekonstituci je roztok natažen přes filtrační přenosové zařízení injekční lahvičky do injekční sterilní

injekční stříkačky na jedno použití (jsou dodávány). Přípravek Iblias je nutno rekonstituovat a podat

s použitím pomůcek (adaptér injekční lahvičky, injekční lahvička s vodou na injekci, injekční

stříkačka na jedno použití, venepunkční sada), které jsou dodány v jednotlivých balíčcích.

Rekonstituovaný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny

případné přítomné částice. Filtrace je dosažena pomocí adaptéru injekční lahvičky.

Pouze pro jednorázové použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Něm

ecko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1077/001 - Iblias 250 IU

EU/1/15/1077/002 - Iblias 500 IU

EU/1/15/1077/003 - Iblias 1000 IU

EU/1/15/1077/004 - Iblias 2000 IU

EU/1/15/1077/005 - Iblias 3000 IU

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18.2.2016

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A.

VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Bayer HealthCare LLC

800 Dwight Way

Berkeley, CA 94710

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Německo

B.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o

přípravku, bod 4.2).

C.

DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek

jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7

směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro

léčivé přípravky.

D.

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance

podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých

schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

na žádost Evropské agentury pro lé

čivé přípravky

při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které

mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného

milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis

Termín

splnění

Poregistrační studie účinnosti: za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku

Iblias u dříve neléčených pacientů držitel rozhodnutí o registraci musí předložit

výsledky probíhající studie “13400 - Leopold Kids Part B”

12/2018

Poregistrační studie účinnosti: za účelem zhodnocení bezpečnosti a účinnosti

dlouhodobé léčby přípravkem Iblias držitel rozhodnutí o registraci musí předložit

výsledky probíhající studie “13400 - Leopold Kids extension”

12/2020

PŘÍLÍOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Iblias 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

2.

OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

1 injekční lahvička: octocogum alfa 250 IU (100 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 500 IU (200 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 1 000 IU (400 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 2 000 IU (400 IU/ml po rekonstituci).

1 injekční lahvička: octocogum alfa 3 000 IU (600 IU/ml po rekonstituci).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Sacharosa, histidin, glycin, chlorid sodný, dihydrát chloridu vápenatého, polysorbát 80.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

1 injekční lahvička s práškem

1 injekční lahvička s 2,5 ml vody na injekci.

1 injekční lahvička s 5 ml vody na injekci.

Jedna aplikační souprava obsahuje:

1 filtrační přenosové zařízení 20/20 [Mix2Vial]

1 venepunkční sadu

1 injekční stříkačku o objemu 5 ml na jedno použití

2 tampony napuštěné alkoholem na jedno použití

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání. Pouze pro jednorázové použití.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

EXP:

EXP: (Konec 12 měsíčního období, jestliže je uchováván při teplotě do 25 °C): …….

Nepoužívejte po tomto datu.

Přípravek může být uchováván při teplotě do 25 °C po dobu 12 měsíců v rámci doby použitelnosti

uvedené na obalu. Zapište nové datum použitelnosti na krabičku. Po rekonstituci se přípravek musí

použít během 3 hodin. Po rekonstituci roztok chraňte před chladem.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byly chráněny před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1077/001 - Iblias 250 IU

EU/1/15/1077/002 - Iblias 500 IU

EU/1/15/1077/003 - Iblias 1000 IU

EU/1/15/1077/004 - Iblias 2000 IU

EU/1/15/1077/005 - Iblias 3000 IU

13.

ČÍSLO ŠARŽE

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Iblias 250

Iblias 500

Iblias 1000

Iblias 2000

Iblias 3000

17.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.

18.

JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA S PRÁŠKEM PRO INJEKČNÍ ROZTOK

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Iblias 250 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek pro injekční roztok

Rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

Intravenózní podání.

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

250 IU (octocogum alfa ) (100 IU/ml po rekonstituci).

500 IU (octocogum alfa ) (200 IU/ml po rekonstituci).

1 000 IU (octocogum alfa ) (400 IU/ml po rekonstituci).

2 000 IU (octocogum alfa ) (400 IU/ml po rekonstituci).

3 000 IU (octocogum alfa ) (600 IU/ml po rekonstituci).

6.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA S VODOU NA INJEKCI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Voda na injekci

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

3.

POUŽITELNOST

4.

ČÍSLO ŠARŽE

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

2,5 ml [pro rekonstituci sil 250/500/1 000 IU]

5 ml [pro rekonstituci sil 2 000/3 000 IU]

6.

JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

Iblias 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Iblias 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Rekombinantní lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa)

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o

bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak

hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Iblias a k čem

u se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Iblias používat

Jak se přípravek Iblias používá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Iblias uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Iblias a k čemu se používá

Přípravek Iblias je lék, který obsahuje léčivou látku rekombinantní lidský koagulační faktor VIII,

nazývanou také oktokog alfa. Přípravek Iblias je připraven rekombinantní technologií bez přidání

jakékoliv složky lidského či zvířecího původu ve výrobním procesu. Faktor VIII je bílkovina, která se

přirozeně vyskytuje v krvi a pomáhá při jejím srážení.

Přípravek Iblias se používá k léčbě a prevenci krvácení u dospělých, dospívajících a dětí všech

věkových kategorií s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII).

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Iblias používat

Nepoužívejte přípravek Iblias

jestliže jste alergický(á) na oktokog alfa nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6 a na konci bodu 2).

jestliže jste alergický(á) na myší nebo křeččí bílkoviny

Nepoužívejte přípravek Iblias, pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného. Pokud si nejste jistý(á),

zeptejte se před použitím tohoto přípravku svého lékaře.

Upozornění a opatření

Věnujte zvláštní opatrnost při použití přípravku Iblias a poraďte se se svým lékařem nebo

lékárníkem, pokud:

máte svíravý pocit na hrudi, závrať (včetně pokud vstáváte z pozice vsedě nebo vleže), vyrážku,

svědivou vyrážku (kopřivku), sípání, je vám nevolno nebo mdlo. Toto mohou být známky

vzácné závažné náhlé alergické reakce (anafylaktická reakce) na přípravek Iblias. Pokud toto

nastane, okamžitě

zastavte podávání přípravku

a vyhledejte lékařskou pomoc.

Vaše krvácení není kontrolováno obvyklou dávkou přípravku Iblias. Tvorba inhibitorů

(protilátek) je známou komplikací, k níž může dojít během léčby všemi přípravky s faktorem

VIII. Tyto inhibitory, zejména při vysokých hladinách, zabraňují správnému fungování léčby a

vznik těchto inhibitorů bude u Vás nebo Vašeho dítěte pečlivě sledován. Jestliže u Vás nebo

Vašeho dítěte nebude krvácení zvládnuto přípravkem Iblias, ihned informujte svého lékaře

.

se u Vás již objevil vznik inhibitorů faktoru VIII jiných přípravků. Pokud jste změnil(a)

přípravky s faktorem VIII, existuje tu riziko, že se Vám tvorba inhibitoru vrátí.

Vám bylo řečeno, že máte onemocnění srdce nebo riziko pro vznik onemocnění srdce.

je pro podání přípravku Iblias potřeba použít centrální žilní vstup. Můžete mít riziko vzniku

komplikací souvisejících s centrálním žilním vstupem, včetně místní infekce, bakterií v krvi

(bakteriemie) a krevních sraženin v cévách (trombóza) v místě vstupu katétru.

Další léčivé přípravky a přípravek Iblias

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Děti a dospívající

Uvedená upozornění a opatření se týkají pacientů všech věkových skupin, dospělých a dětí.

Těhotenství a kojení

Zkušenosti s použitím přípravků obsahujících faktor VIII během těhotenství a kojení nejsou

k dispozici, protože hemofilie A se u žen vyskytuje vzácně. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte

se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem

dříve, než začnete

tento přípravek používat.

Přípravek Iblias pravděpodobně neovlivní plodnost u mužů nebo žen, protože léčivá látka se normálně

vyskytuje v těle.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud máte závratě nebo jiné příznaky ovlivňující Vaši schopnost se koncentrovat a reagovat, neřiďte

ani neobsluhujte stroje, dokud reakce neustoupí.

Přípravek Iblias obsahuje sodík

Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez

sodíku“.

Dokumentace

Je doporučeno, abyste pokaždé, když použijete přípravek Iblias, zapsali název a číslo šarže tohoto

přípravku.

3.

Jak se přípravek Iblias používá

Léčba přípravkem Iblias bude zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou pacientů s hemofilií A.

Vždy používejte tento přípravek přesně v souladu s příbalovou informací nebo podle pokynů svého

lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Léčba krvácení

Váš lékař vypočítá dávku tohoto přípravku a stanoví, jak často ho máte používat, aby bylo dosaženo

potřebné hladiny úrovně aktivity faktoru VIII v krvi. Lékař má vždy upravit dávku a frekvenci

podávání podle Vašich individuálních potřeb. Množství a četnost používání přípravku Iblias závisí na

mnoha faktorech, jako jsou:

Vaše hmotnost,

závažnost hemofilie,

místo a závažnost krvácení,

zda máte inhibitory a jak je vysoký jejich titr,

požadovaná hladina faktoru VIII.

Prevence krvácení

Pokud používáte přípravek Iblias za účelem prevence krvácení (profylaxe), váš lékař vypočte

potřebnou dávku. Tato dávka se bude obvykle pohybovat v rozsahu 20 až 40 IU oktokogu alfa na kg

tělesné hmotnosti podávaná v injekci dva nebo třikrát týdně. Nicméně v některých případech, zejm

éna

u mladších pacientů, může být nutné podávat přípravek v kratších intervalech nebo ve vyšších

dávkách.

Laboratorní testy

Velmi se doporučuje, aby u Vás byly ve vhodných intervalech prováděny příslušné laboratorní

zkoušky plazmy, aby bylo zajištěno, že byla dosažena a je udržována přiměřená hladina faktoru VIII.

Zejména v případě větších chirurgických zákroků je nevyhnutelné přesné monitorování substituční

terapie pomocí koagulační analýzy.

Použití u dětí a dospívajících

Přípravek Iblias může být používán u dětí všech věkových skupin. U dětí do 12 let věku mohou být

zváženy vyšší dávky nebo vyšší četnost dávkování.

Pacienti s inhibitory

Pokud Vás lékař informoval, že se u Vás vytvořily inhibitory faktoru VIII, budete pravděpodobně

muset používat k zastavení krvácení větší dávku přípravku Iblias. Pokud tato dávka nezastaví

krvácení, může Váš lékař zvážit podání jiného přípravku.

Promluvte si se svým lékařem, chcete-li více informací.

Nezvyšujte dávku přípravku Iblias, kterou používáte k zastavení krvácení, aniž byste se poradil(a) se

svým lékařem.

Doba trvání léčby

Váš lékař Vám sdělí, jak často a v jakých intervalech má být tento lé

čivý přípravek podáván.

Obvy

kle je terapie hemofilie přípravkem Iblias zapotřebí po celý život.

Jak se přípravek Iblias podává

Tento léčivý přípravek je určen pro injekci do žíly po dobu delší než 2 až 5 minut v závislosti na

celkovém objemu a úrovni Vašeho pohodlí a má být použit běhěm tří hodin po rekonstituci.

Jak se přípravek Iblias připravuje pro podání

Používejte pouze položky, které jsou součástí každého balení tohoto léčivého přípravku. Pokud tyto

součásti nelze použít, obraťte se na svého lékaře. Pokud je kterákoli součást balení otevřená nebo

poškozená, nepoužívejte ji.

Rozpuštěný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny případné

přítomné částice.

Filtrování provádějte

pomocí adaptéru Mix2Vial.

Tento léčivý přípravek

nesmí

být smíchán s jinými infuzními roztoky. Nepoužívejte roztoky, které

obsahují viditelné částice nebo jsou zakalené. Dodržujte přesně pokyny svého lékaře a

podrobné

instrukce pro rozředění a podání uvedené na konci této příbalové informace

Jestliže jste použil(a) více přípravku Iblias, než jste měl(a)

Nebyly zaznamenány žádné případy předávkování rekombinantním koagulačním faktorem VIII.

Pokud jste použil(a) větší množství přípravku Iblias, než jste měl(a), řekněte to, prosím, svému lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Iblias

Aplikujte okamžitě svou další dávku a pokračujte v pravidelných intervalech dle pokynů svého

lékaře.

Nezdvojnásobujte

následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) používat přípravek Iblias

Nepřestávejte

užívat přípravek Iblias bez porady se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Mezi

nejzávažnější

nežádoucí účinky patří

alergické reakce

nebo anafylaktický šok (méně častá

závažná alergická reakce postihující krevní tlak a dýchání). Pokud se vyskytne alergická nebo

anafylaktická reakce,

ukončete okamžitě injekce/infuze a řekněte to ihned svému lékaři

. Jakýkoliv

z následujících příznaků

během podávání injekce/infuze

může být časným varováním alergických a

anafylaktických reakcí:

pocit tíže na hrudi/celkový pocit nevolnosti,

závrať,

mírná hypotenze (mírně snížený krevní tlak, což může způsobit mdloby po vstání),

pocit na zvracení.

U pacientů, kteří byli dříve léčeni faktorem

VIII (více než 150 dní léčby), se mohou protilátky

inhibitorů (viz bod 2) tvořit méně často (méně než 1 ze 100 pacientů). Pokud k tomu dojde, může Váš

lék přestat správně fungovat a může se u Vás objevit přetrvávající krvácení. V takovém případě je

třeba, abyste se ihned obrátil(a) na svého lékaře.

Další možné nežádoucí účinky:

Časté

mohou postihnout až 1 z 10 pacientů):

zvětšení mízních uzlin (otok pod kůží v oblasti krku, podpažních jamek nebo třísel)

srdeční palpitace (pocit silného a rychlého nebo nepravidelného bušení srdce)

zrychlený srdeční tep

bolest žaludku nebo diskomfort

porucha trávení

horečka

bolest na hrudi nebo diskomfort

lokální reakce v místě vpichu léčiva (např. krvácení pod kůží, intenzivní svědění, otok,

pálení, přechodné začervenání)

bolest hlavy

závrať

problémy s usínáním

vyrážka/svědivá vyrážka

Méně časté

(mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů):

alergické reakce, včetně závažné náhlé alergické reakce

dysgeusie (zvláštní chuť)

kopřivka (svědivá vyrážka)

návaly (zrudnutí v obličeji)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte

v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.Nežádoucí

účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků

uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o

bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak přípravek Iblias uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem.

Uchovávejte přípravek v původním obalu, aby byl chráněn před světlem.

Tento přípravek může být uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po omezenou dobu 12 měsíců,

pokud je uchováván ve vnějším obalu. Pokud uchováváte tento přípravek při pokojové teplotě, uplyne

doba použitelnosti po 12 měsících nebo po uplynutí data použitelnosti, podle toho, co nastane dříve.

Nové datum použitelnosti musíte zapsat na krabičku.

Po rekonstituci roztok

chraňte

před chladem. Rekonstituovaný roztok musí být použit během 3 hodin.

Tento přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Všechen nespotřebovaný roztok musí být

zlikvidován.

Nepoužívejte

tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítcích a krabičce. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužívejte

tento přípravek, pokud si všimnete viditelných částic nebo zakalení roztoku.

Nevyhazujte

žádné léčivé přípravky

do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Iblias

obsahuje

Prášek

Léčivou

látkou je lidský koagulační faktor VIII (octocogum alfa). Jedna injekční lahvička

s přípravkem Iblias obsahuje nominální množství 250, 500, 1 000, 2 000 nebo 3 000 IU octocogum

alfa.

Dalšími

složkami jsou sacharosa, histidin, glycin, chlorid sodný, chlorid vápenatý, polysorbát 80 (

viz

poslední část bodu 2

Rozpouštědlo

Voda na injekci.

Jak přípravek Iblias vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Iblias se dodává jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok a je to suchý bílý až

nažloutlý prášek nebo tableta. Po rozpuštění je roztok čirý.

Složky pro rozpuštění a podání se dodávají s každým balením tohoto přípravku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Bayer AG

51368 Leverkusen

Německo

Výrobce

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.

België/Belgique/Belgien

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Lietuva

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

България

Novimed

Ltd.

Teл. + 359 2 850 86 17

Luxembourg/Luxemburg

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Česká republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Magyarország

CSL Behring KFT

Tel: +36-1-213 4290

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Malta

AM Mangion Ltd.

Tel: +356 2397 6333

Deutschland

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Nederland

CSL Behring BV

Tel: +31-(0) 85 111 96 00

Eesti

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ:

+30-210 7255 660

Österreich

CSL Behring GmbH

Tel: +43-(0)1-80101-2463

España

CSL Behring, S. A.

Tel: +34 93 367 1870

Polska

CSL Behring sp. z o.o

Tel. +48 22 213 22 65

France

CSL Behring S.A.

Tél: +33-(0)1-53585400

Portugal

CSL Behring, Lda.

Tel. +351-21-7826230

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: +385 (1) 631-1833

România

Prisum International Trading srl

Tel. +40 21 322 01 71

Ireland

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Slovenija

MediSanus d.o.o.

Tel: +386 1 25 71 496

Ísland

CSL Behring AB

Simi: +46-(0)8-54496670

Slovenská republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: +421 911 653 862

Italia

CSL Behring S.p.A.

Tel: +39-02-34964200

Suomi/Finland

CSL Behring AB

Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ:

+30-210 7255 660

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46-(0)8-54496670

Latvija

CSL Behring Gm

Tel: +49-(0)69-30584437

United Kingdom

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

MM/RRRR

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.

Podrobné instrukce pro rekonstituci a podání přípravku IbliasIblias pomocí adaptéru

Mix2Vial:

Omyjte si pečlivě ruce mýdlem a teplou vodou.

Zahřejte neotevřené injekční lahvičky ve svých rukách na příjemnou teplotu (nesmí překročit

37 °C).

Odstraňte zaklapávací víčko z injekční lahvičky s přípravkem a rozpouštědlem a očistěte zátky

antiseptickým roztokem a nechte uschnout před otevřením balení Mix2Vial.

Otevřete balení Mix2Vial odtržením víčka.

Ne

vyndavejte Mix2Vial

z blistrového obalu!

Umístěte

injekční lahvičku

s rozpouštědlem

na rovný, čistý povrch a držte

ji pevně. Vezměte Mix2Vial spolu s blistrovým obalem a zmáčkněte hrot

konce

modrého

adaptéru

dolů

přes zátku injekční lahvičky s rozpouštědlem.

Pečlivě vyjměte blistrový obal ze soupravy Mix2Vial přidržením okraje a

vytlačením

vertikálně

směrem nahoru. Ujistěte se, že vytlačujete pouze

blistrový obal a nikoli soupravu Mix2Vial.

Umístěte

injekční lahvičku s přípravkem

na rovný a stabilní povrch. Otočte

injekční lahvičku s rozpouštědlem s připojenou soupravou Mix2Vial a

zatlačte na konec hrotu

transparentního

adaptéru

směrem dolů

přes zátku

injekční lahvičky s přípravkem. Rozpouštědlo přeteče automaticky do

injekční lahvičky s přípravkem.

Jednou rukou uchopte soupravu Mix2Vial na straně s přípravkem a druhou

rukou uchopte stranu s rozpouštědlem a šroubováním proti směru hodinových

ručiček rozdělte soupravu na dvě části. Injekční lahvičku s rozpouštědlem

s připojeným modrým adaptérem Mix2Vial zlikvidujte.

Mírným kroužením injekční lahvičkou s přípravkem s připojeným

transparentním adaptérem rozpusťte veškerou látku. Injekční lahvičkou

netřepejte. Ujistěte se před použitím, že se veškerý prášek rozpustil. Před

podáním vizuálně zkontrolujte, zda nejsou přítomny částice nebo zda

přípravek nezměnil barvu. Nepoužívejte roztoky, které obsahují viditelné

částice, nebo jsou zakalené.

Natáhněte vzduch do prázdné, sterilní injekční stříkačky. Držte injekční

lahvičku s přípravkem svisle, připojte injekční stříkačku na Luer Lock sady

Mix2Vial našroubováním ve směru hodinových ručiček. Natáhněte vzduch

do injekční lahvičky s přípravkem.

Se stlačeným pístem injekční lahvičky otočte systém do obrácené polohy a

natáhněte roztok do injekční stříkačky pomalým vytažením pístu.

Nyní, když byl roztok přenesen do injekční stříkačky, držte pevně válec

injekční stříkačky (píst injekční stříkačky směřuje dolů) a odpojte

transparentní adaptér Mix2Vial z injekční stříkačky šroubováním proti směru

hodinových ručiček. Držte stříkačku svisle a zatlačte na píst tak, aby v

injekční stříkačce nezbyl žádný vzduch.

Přiložte turniket na paži.

Určete místo vpichu a očistěte kůži tamponem napuštěným alkoholem.

Napíchněte žílu a zajistěte venepunkční sadu náplastí.

Nechte krev vtéci do zpět do otevřeného konce venepunkční sady a pak připojte injekční

stříkačku s roztokem. Ujistěte se, že se do injekční stříkačky nedostává krev.

Sejměte turniket.

Roztok podávejte injekcí do žíly po dobu 2 až 5 minut, přičemž kontrolujte polohu jehly.

Rychlost podání má vycházet z toho, jak je Vám to pohodlné, ale nemá být rychlejší než 2 ml za

minutu.

Je-li nutné podat další dávku, použijte novou injekční stříkačku s rekonstituovaným přípravkem,

jak je popsáno výše.

Pokud není potřebná žádná další dávka, odstraňte venepunkční sadu a injekční stříkačku.

Přidržujte tampón pevně k místu vpichu na natažené paži po dobu asi 2 minut. Nakonec přiložte

na místo aplikace injekce malý tlakový obvaz a zvažte, je-li nutné použít náplast.

Příloha IV

Vědecké závěry

Vědecké závěry

Léčba vrozené hemofilie je v současnosti založena na profylaktické nebo dle potřeby prováděné

substituční terapii koagulačním faktorem VIII (FVIII). Substituční terapii faktorem VIII lze obecně

rozdělit do dvou širokých tříd přípravků: přípravky s FVIII pocházejícím z plazmy (pdFVIII)

a přípravky s rekombinantním FVIII (rFVIII). V Evropské unii je pro použití registrována velká řada

jednotlivých přípravků třídy pdFVIII a rFVIII.

Hlavní komplikací terapie faktorem VIII je výskyt aloprotilátek třídy IgG (inhibitorů), které

neutralizují aktivitu FVIII, čímž vedou ke ztrátě kontroly při krvácení. Léčba pacientů, u kterých již

došlo k rozvoji inhibitorů,

vyžaduje pečlivé individuální řízení. Může docházet k rezistenci na léčbu.

Ke vzniku inhibitorů může vést léčba pomocí jak pdFVIII, tak rFVIII (testováno pomocí metody typu

Nijmegen s použitím testu Bethesda a definováno jako ≥ 0,6 jednotek Bethesda (BU) pro inhibitor

„s nízkým titrem“ a ≥ 5 BU pro inhibitor „s vysokým titrem“).

K výskytu rozvoje inhibitorů u pacientů s hemofilií A, kteří dostávají přípravky

s FVIII, dochází

převážně u dosud neléčených pacientů (PUP) nebo minimálně léčených pacientů (MTP), kteří se

nacházejí stále v období prvních 50 dní, kdy jsou exponováni léčbě. U dříve již léčených pacientů

(PTP) je výskyt inhibitorů méně pravděpodobný.

Známé rizikové faktory rozvoje inhibitorů lze rozdělit na skupinu faktorů souvisejících s pacientem

a skupinu faktorů souvisejících s léčbou:

Mezi faktory související s pacientem patří typ mutace genu F8, závažnost hemofilie, etnická

příslušnost, rodinná anamnéza rozvoje inhibitorů a případně konstituce HLA-DR (lidských

leukocytárních antigenů DR).

Mezi faktory související s léčbou patří intenzita expozice, počet dní expozice (ED), léčba dle

potřeby, která představuje větší riziko než profylaxe, zejména v kontextu nebezpečných

signálů, jako jsou trauma či chirurgický výkon, a mladší věk při prvním podání léčby,

představující větší riziko.

Stále není jasné, zda se rizika rozvoje inhibitorů význam

ně liší mezi různými typy přípravků pro

substituci FVIII. Rozdíly mezi přípravky v rámci každé třídy FVIII a následně rozdíly v rizicích mezi

jednotlivými přípravky jsou biologicky možné. Třída pdFVIII se skládá z přípravků s Von

Willebrandovým faktorem (VWF) či bez něj, přičemž přípravky s VWF obsahují různé hladiny VWF.

Některé experimentální studie naznačují úlohu VWF při ochraně epitopů FVIII před rozpoznáváním

antigen prezentujícími buňkami a tím ve snížení imunogenicity, ale tento názor zůstává zatím

v teoretické rovině. Ve třídě rFVIII není VFW přítomen, ale třída rFVIII je významně heterogenní

například z důvodu rozdílných použitých výrobních postupů, přičemž během posledních 20 let

vytvořila řada výrobců široké spektrum přípravků. Tyto rozdílné výrobní postupy (včetně různých

buněčných linií používaných k výrobě přípravků třídy

rFVIII) mohou teoreticky vést k různé

imunogenicitě.

V květnu 2016 bylo v časopise New England Journal of Medicine publikováno otevřené

randomizované kontrolované hodnocení zaměřené na zohlednění incidence inhibitorů mezi oběma

třídami přípravků (přípravky třídy pdFVIII oproti rFVIII).

Toto hodnocení, známé jako studie

SIPPET („Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers”), bylo provedeno za účelem

hodnocení relativního rizika výskytu inhibitorů u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII ve

srovnání s třídou rFVIII. Ve studii bylo zjištěno, že u pacientů léčených přípravky třídy rFVIII byl

výskyt veškerých inhibitorů o 87 % vyšší než u pacientů léčených přípravky třídy pdFVIII (které

obsahovaly VWF) (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96).

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2054-

Dne 6. července 2016 zahájil Institut Paula Ehrlicha (Paul-Ehrlich-Institut) v Německu na základě

údajů z farmakovigilance postup přezkoumání dle článku 31 směrnice 2001/83/ES a požádal výbor

PRAC, aby zhodnotil možný vliv výsledků studie SIPPET na rozhodnutí o registraci odpovídajících

přípravků s FVIII a aby vydal doporučení ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci

zachována, pozměněna, pozastavena nebo stažena a zda mají být implementována opatření

k minimalizaci rizik. Přezkoumání se zaměřuje na riziko rozvoje inhibitorů u pacientů PUP.

Poté, co byla nedávno publikována studie SIPPET, byli držitelé rozhodnutí o registraci požádáni

o zhodnocení možného dopadu výsledků této studie a dalších odpovídajících údajů o bezpečnosti

týkajících se rozvoje inhibitorů u pacientů PUP na rozhodnutí o registraci svého přípravku s FVIII,

včetně úvahy o opatřeních k minimalizaci rizik.

Vedoucí autoři studie SIPPET byli také přizváni, aby zodpověděli seznam otázek ohledně metod

a zjištění studie a aby prezentovali své závěry na plenárním zasedání výboru PRAC v únoru 2017.

Výbor PRAC zvážil při svém závěrečném rozhodování i informace předložené vedoucími autory

studie SIPPET v průběhu přezkoumání.

Klinická diskuze

Publikované pozorovací studie

Odpovědi držitelů rozhodnutí o registraci odkazovaly

na řadu publikovaných pozorovacích studií

(mimo jiné studie CANAL, RODIN, FranceCoag, UKHCDO), které se pokoušely zhodnotit veškeré

rozdíly v rizicích rozvoje inhibitorů mezi třídami pdFVIII a rFVIII i rozdíly v rizicích rozvoje

inhibitorů mezi přípravky v rámci třídy rFVIII.

Tyto studie poskytly různé výsledky a trpěly omezením pozorovacích studií, zejména případným

výběrovým zkreslením. Riziko rozvoje inhibitorů je vícefaktorové (kromě veškerých myšlených rizik

specifických pro daný přípravek) a takové studie nebyly vždy schopny shromáždit informace

o významných kovariátách a podle toho upravit analýzy; ohledně reziduálního zkreslení tedy

nevyhnutelně panuje významná nejistota. Během doby navíc došlo ke změnám ve výrobním procesu

jednotlivých přípravků a ke změnám v léčebných režimech mezi centry, proto nejsou odpovídající

srovnání mezi přípravky vždy možná. Tyto faktory ztěžují kontrolu takových studií i interpretaci

výsledků.

Ve studii CANAL

nebyly nalezeny důkazy o rozdílech mezi třídami včetně přípravků třídy pdFVIII

se značným množstvím von Willebrandova faktoru; upravený poměr rizik byl u „klinicky

významných“ inhibitorů 0,7 (95% IS 0,4-1,1) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU) 0,8 (95% IS

0,4-1,3).

Ve studii RODIN/Pednet

také nebyly zjištěny důkazy o rozdílném riziku inhibitorů mezi všemi

přípravky třídy pdFVIII a všemi přípravky třídy rFVIII; u „klinicky významných“ inhibitorů byl

upravený poměr rizik 0,96 (95% IS 0,62-1,49) a u inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml) 0,95 (95%

IS 0,56-1,61). Ve studii nicméně byly zjištěny důkazy o zvýšeném riziku inhibitorů (všech i inhibitorů

s vysokým titrem) u 2. generace přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (Kogenate FS / Helixate

NexGen) ve srovnání s 3. generací přípravků třídy rFVIII s oktokogem alfa (toto pozorování bylo

založeno výhradně na údajích pro přípravek Advate).

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368:

231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

Podobně jako ve studii RODIN/Pednet bylo i ve studii UKHCDO u přípravků Kogenate FS / Helixate

NexGen (2. generace přípravků třídy rFVIII) zjištěno významně zvýšené riziko inhibitorů (všech

i inhibitorů s vysokým titrem) ve srovnání s přípravkem Advate (3. generace přípravků třídy rFVIII).

Toto pozorování nicméně ztratilo významnost, když byli ze studie vyloučeni pacienti z UK (také

zařazení do studie RODIN/Pednet). Objevily se také důkazy o zvýšeném riziku u přípravku Refacto

AF (dalšího přípravku 3. generace rFVIII) oproti přípravku Advate, ale pouze na úrovni rozvoje všech

inhibitorů. Podobně jako ve studii UKHCDO nebylo ani ve studii FranceCoag zjištěno statisticky

významně zvýšené riziko pro jakékoli přípravky třídy rFVIII oproti přípravku Advate, pokud byli ze

studie vyloučeni francouzští pacienti (zařazení také do studie RODIN/Pednet).

Je nutné konstatovat, že již před současným procesem přezkoumání výbor PRAC zvážil důsledky

studií RODIN/Pednet, UKHCDO a FranceCoag pro rozhodnutí o registraci pro přípravky s FVIII

v rámci EU. V roce 2013 dospěl výbor PRAC k závěru, že zjištění ze studie RODIN/Pednet nebyla

dostatečně robustní na podporu závěru, že by přípravky Kogenate FS / Helixate NexGen byly ve

srovnání s jinými přípravky spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů faktoru VIII. V roce 2016

výbor PRAC posoudil zjištění z m

etaanalýzy všech tří studií (studií RODIN/Pednet, UKHCDO

a FranceCoag) a znovu dospěl k závěru, že v současnosti dostupné důkazy nepotvrzují, že by

přípravky Kogenate Bayer / Helixate NexGen byly u pacientů PUP spojeny se zvýšeným rizikem

rozvoje inhibitorů faktoru VIII ve srovnání s jinými přípravky s rekombinantním faktorem VIII.

Studie sponzorované držiteli rozhodnutí o registraci

Držitelé rozhodnutí o registraci poskytli analýzu rozvoje inhibitorů s nízkým i vysokým titrem

u pacientů PUP se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) na základě všech klinických hodnocení

a pozorovacích studií provedených u svých přípravků a předložili i kritickou diskuzi týkající se

omezení těchto studií.

Údaje pocházely z velmi širokého spektra heterogenních studií napříč přípravky a časem. V mnoha

těchto případech se jednalo o malé studie, které nebyly specificky navrženy k hodnocení rizika

inhibitorů u pacientů PUP se závažnou hemofilií A. Studie měly nejčastěji jedno rameno

a neposkytovaly údaje pro provedení komparativní analýzy (buď mezi pdFVIII a rFVIII při srovnání

tříd, nebo v rámci třídy rFVIII). Celkové odhady míry výskytu inhibitorů z těchto studií u jednotlivých

přípravků nicméně v zásadě odpovídají zjištěním z velkých pozorovacích studií.

Ve větších a významnějších studiích pro přípravky

třídy pdFVIII se pozorovaná míra výskytu

inhibitorů (často nebylo uváděno, zda se jedná o vysoký či nízký titr) pohybovala od 3,5 do 33 %,

přičemž ve většině studií se pohybovala kolem 10–25 %. V mnoha případech bylo nicméně

poskytnuto málo informací ohledně metod, populací pacientů a povahy inhibitorů, aby bylo možné

hodnotit informace v kontextu novějších publikovaných údajů. U většiny přípravků rFVIII jsou

k dispozici novější a významnější údaje z klinických hodnocení u pacientů PUP. Míra výskytu

inhibitorů se v těchto studiích pohybuje od 15 do 38 % pro všechny inhibitory a od 9 do 22,6 % pro

inhibitory s vysokým titrem, tj. v rozmezí „velmi časté“.

Výbor PRAC vzal také v úvahu průběžné výsledky předložené držiteli rozhodnutí o registraci ze stále

probíhajících studií společností CSL (CRD019_5001) a Bayer (Leopold KIDS, 13400, část B).

Výbor PRAC navíc prozkoumal klinická hodnocení a vědeckou literaturu pro

de novo

vzniklé

inhibitory u pacientů PTP. Analýza prokázala, že frekvence rozvoje inhibitorů je u pacientů PTP

mnohem nižší než u pacientů PUP. Dostupné údaje ukázaly, že v mnoha studiích včetně registru

EUHASS (Iorio, A., 2017

; Fisher, K., 2015

) by měla být frekvence klasifikována jako „méně časté".

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T, Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-

Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1, Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri

A, Windyga J, Zanon E: Natural history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Studie SIPPET

Studie SIPPET byla otevřené, randomizované, multicentrické, nadnárodní hodnocení zkoumající

incidenci neutralizačních aloprotilátek u pacientů se závažnou vrozenou hemofilií A (plazmatickou

koncentrací FVIII < 1 %) užívajících koncentráty buď pdFVIII, nebo rFVIII. Vhodní zařazení pacienti

(< 6 let, mužské pohlaví, závažná hemofilie A, bez předchozí léčby jakýmkoli koncentrátem FVIII

nebo pouze s minimální léčbou krevními komponentami) pocházeli ze 42 pracovišť. Primárním

výstupem hodnoceným ve studii byla incidence všech inhibitorů (≥ 0,4 BU/ml) a sekundárním

výstupem incidence výskytu inhibitorů s vysokým titrem (≥ 5 BU/ml).

Inhibitory se rozvinuly u 76 pacientů, z nichž 50 mělo inhibitory s vysokým titrem (≥ 5 BU).

Inhibitory se rozvinuly u 29 ze 125 pacientů léčených pdFVIII (20 pacientů mělo inhibitory

s vysokým titrem) a u 47 ze 126 pacientů léčených rFVIII (30 pacientů mělo inhibitory s vysokým

titrem). Kumulativní incidence všech inhibitorů byla 26,8 % (95% interval spolehlivosti [IS] 18,4 až

35,2) u pdFVIII a 44,5 % (95% IS 34,7 až 54,3) u rFVIII; kumulativní incidence inhibitorů s vysokým

titrem byla 18,6 % (95% IS 11,2 až 26,0), respektive 28,4 % (95% IS 19,6 až 37,2). V rámci

Coxových regresních modelů pro primární koncový ukazatel všech inhibitorů byl rFVIII spojen s o

87 % vyšší incidencí než pdFVIII (poměr rizik 1,87; 95% IS 1,17 až 2,96). Tato souvislost byla

konzistentně pozorována v rámci analýzy více proměnných. U inhibitorů s vysokým titrem byl poměr

rizik 1,69 (95% IS 0,96 až 2,98).

Ad hoc svolané setkání odborníků

Výbor PRAC vzal v úvahu názory vyjádřené odborníky na ad hoc svolaném setkání. Skupina

odborníků byla toho názoru, že byly zohledněny významné dostupné zdroje údajů. Skupina odborníků

nadnesla, že jsou potřeba další údaje, aby bylo možné stanovit, zda mezi různým

i přípravky

s faktorem VIII existují klinický významné rozdíly ve frekvenci rozvoje inhibitorů, a že tyto údaje by

v zásadě měly být shromažďovány odděleně pro jednotlivé přípravky, protože stupeň imunogenicity

lze napříč třídami přípravků (tj. rekombinantních a pocházejících z plazmy) pouze obtížně zobecňovat.

Odborníci se také shodli na tom, že stupeň imunogenicity různých přípravků je celkově dostatečně

popsán ve změnách v souhrnech údajů o přípravku navrhovaných výborem PRAC, které zdůrazňují

klinický význam rozvoje inhibitorů (zejména inhibitorů s nízkým titrem ve srovnání s inhibitory

s vysokým titrem), a odsouhlasili frekvence „velmi časté“ pro pacienty PUP a „méně časté“ pro

pacienty PTP. Odborníci také navrhli studie, které by mohly dále charakterizovat imunogenní

vlastnosti léčivých přípravků s faktorem VIII (např. mechanistické, pozorovací studie).

Diskuse

Výbor PRAC usoudil, že jakožto prospektivní randomizované hodnocení se studie SIPPET vyhnula

mnoha omezením pozorovacích studií a studií na bázi registrů, které byly dosud podniknuty za účelem

zhodnocení rizika rozvoje inhibitorů u pacientů PUP. Výbor PRAC je nicm

éně toho názoru, že

ohledně zjištění ze studie SIPPET, která předpokládá závěr, že u pacientů PUP léčených přípravky

rFVIII existuje vyšší riziko rozvoje inhibitorů než u přípravků pdFVIII studovaných v tomto

klinickém hodnocení, panují níže podrobně popsané nejistoty:

Analýza ze studie SIPPET neumožňuje odvozovat závěry specifické pro jednotlivé přípravky,

jelikož se vztahuje pouze k malému počtu určitých přípravků s FVIII. Studie nebyla navržena

tak, aby vytvořila dostatečné množství údajů specifických pro jednotlivé přípravky, a tudíž

nemá sílu k odvození jakýchkoli závěrů ohledně rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých

přípravků. Konkrétně pouze 13 pacientů (10 % v rameni FVIII) dostávalo přípravek třídy

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M; EUHASS participants Inhibitor

development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project.

Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

rFVIII třetí generace. Rozdíly v rizicích mezi přípravky třídy rFVIII nicméně nelze ani přes

nedostatečnou robustnost důkazů na podporu rozdílu v rizicích vyloučit, protože se jedná

o heterogenní třídu přípravků s rozdílným složením a lékovou formou. Ohledně extrapolace

zjištění ze studie SIPPET na celou třídu rFVIII tudíž panuje vysoký stupeň nejistoty, zejména

u nedávno registrovaných přípravků třídy rFVIII, které nebyly do studie SIPPET zahrnuty.

Studie SIPPET má metodická omezení, přičemž panuje zejména nejistota, zda proces

randomizace (velikost bloku 2) nemohl do studie vnést výběrové zkreslení.

Došlo také k odchylkám od konečného protokolu a plánu statistické analýzy. Obavy

statistického typu zahrnují skutečnost, že nebyla publikována žádná předem specifikovaná

primární analýza, a skutečnost, že studie byla ukončena předčasně po publikaci studie

RODIN, která naznačovala, že přípravek Kogenate FS může být spojen se zvýšeným rizikem

tvorby inhibitorů. Tomu sice nebylo možné zabránit, avšak předčasné ukončení otevřeného

hodnocení vyvolává otázky ohledně možnosti zkreslení ze strany zkoušejících a nadhodnocení

pravděpodobnosti detekce účinku, který není přítomen.

Léčebné režim

y v EU jsou odlišné od léčebných režimů ve studii SIPPET. Význam pro

klinickou praxi v EU (a tedy pro přípravky podléhající tomuto postupu) je proto pochybný.

Není jisté, zda je zjištění ze studie SIPPET možné extrapolovat na riziko inhibitorů u pacientů

PUP v současné klinické praxi v EU, protože léčebná modalita i intenzita léčby byly navrženy

jako rizikové faktory rozvoje inhibitorů již v předchozích studiích. Důležité je, že souhrny

údajů o přípravcích v rámci EU nezahrnují modifikovanou profylaxi (tak, jak byla definována

ve studii SIPPET) jako schválený dávkovací režim a že není jasný vliv zjevné nerovnováhy

mezi nespecifikovanými dalšími kombinacemi léčebných modalit na zjištění ze studie

SIPPET. Zůstává tedy nejasné, zda by stejné rozdíly v riziku rozvoje inhibitorů, jaké byly

pozorované ve studii SIPPET, byly zjevné u populací pacientů léčených v rámci rutinní péče

v jiných zemích, kde je modalita léčby (tj. primární profylaxe) odlišná od modality ve studii.

Další body v rámci objasnění poskytnutého autory studie SIPPET tuto nejistotu plně

neeliminují.

Po zvážení výše uvedených výsledků ze studie SIPPET, publikované literatury a všech informací

předložených držiteli rozhodnutí o registraci i názorů vyjádřených odborníky na jejich

ad hoc

svolaném setkání dospěl výbor PRAC k závěru, že:

Rozvoj inhibitorů je identifikované riziko jak u přípravků třídy pdFVIII, tak u přípravků třídy

rFVIII. Ačkoli v klinických studiích u některých jednotlivých přípravků byl zjištěn omezený

počet případů rozvoje inhibitorů, jednalo se spíše o malé studie s metodickými omezeními

nebo o studie, které nebyly vhodným způsobem navrženy k hodnocení tohoto rizika.

Přípravky s FVIII jsou heterogenní a nelze tedy vyloučit možnost různé míry výskytu rozvoje

inhibitorů mezi jednotlivými přípravky.

V jednotlivých studiích bylo zjištěno široké rozmezí rozvoje inhibitorů mezi přípravky, ale

přímé srovnání výsledků studií je na základě rozdílnosti metod studií a populací pacientů

v čase sporné.

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých

přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků

panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky

třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných

přípravků), které neby

ly v takových studiích zahrnuty.

Konečně výbor PRAC konstatoval, že většina dosud provedených studií hodnotících rozdíly

v riziku rozvoje inhibitorů mezi třídami přípravků s FVIII trpí řadou potenciálních

metodických omezení a na základě zvážených dostupných údajů neexistují jasné

a konzistentní důkazy naznačující rozdíly relativního rizika mezi různými třídami přípravků

s FVIII. Specificky zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení

a pozorovacích studií zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na

potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje

inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII.

S ohledem na výše uvedené skutečnosti doporučil výbor PRAC následující aktualizaci bodů 4.4, 4.8

a 5.1 souhrnu údajů o přípravku i bodů 2 a 4 příbalové informace pro přípravky s FVIII indikované

k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozeným deficitem faktoru VIII):

Bod 4.4 souhrnu údajů o přípravku by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na

klinický význam monitorování rozvoje inhibitorů FVIII u pacientů (zejména upozornění

ohledně klinických následků inhibitorů s nízkým titrem oproti inhibitorům s vysokým titrem).

Ohledně bodů 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku výbor PRAC konstatoval, že u několika

přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny odkazy na údaje z výsledků studií, které

neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů u jednotlivých přípravků.

Jelikož důkazy naznačují, že veškeré přípravky s lidským FVIII sebou nesou riziko rozvoje

inhibitorů, měla by tato tvrzení být odstraněna. Dostupné údaje dokládají frekvenci rozvoje

inhibitorů FVIII jako „velmi častou“ pro pacienty PUP a „méně častou“ pro pacienty PTF,

výbor PRAC proto doporučuje, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v souhrnech

údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný přípravek. Pro

výrobky, u kterých bod 4.2 obsahuje následující tvrzení pro pacienty PUP:

„<Dosud neléčení

pacienti. Bezpečnost a účinnost přípravku {(smyšlený) název} u dosud neléčených pacientů

nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. >

“, výše uvedená frekvence pro pacienty

PUP by neměla být implementována. Co se týče bodu 5.1, veškeré odkazy na studie

zkoumající rozvoj inhibitorů u pacientů PUP a PTP by měly být odstraněny do doby, než

budou provedeny studie v souladu s plánem pediatrického výzkumu (Paediatric Investigation

Plan) nebo než studie neposkytnou robustní důkazy o frekvenci inhibitorů, která bude

u pacientů PUP nižší než „

velmi časté

“ nebo která bude u pacientů PTP odlišná od

„méně

časté“

(jak je uvedeno v přílohách AR výboru PRAC).

Po zhodnocení veškerých odpovědí předložených držitelem

rozhodnutí o registraci pro susoktokog

alfa (Obizur) je výbor PRAC toho názoru, že výsledek tohoto postupu přezkoumání podle článku 31

se na tento přípravek nevztahuje vzhledem k indikaci přípravku Obizur (získané hemofilii A z důvodu

inhibičních protilátek proti endogennímu faktoru VIII) a vzhledem k odlišné cílové populaci.

Poměr přínosů a rizik

Na základě současných dostupných údajů ze studie SIPPET i údajů z jednotlivých klinických

hodnocení a pozorovacích studií zahrnutých do odpovědí držitelů rozhodnutí o registraci i názorů

vyjádřených odborníky na

ad hoc

svolaném setkání výbor PRAC souhlasil s názorem, že současné

důkazy neposkytují jasné a konzistentní známky statisticky a klinicky významných rozdílů v riziku

inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. Nelze odvodit žádné závěry o jakékoli roli VWF

v ochraně proti rozvoji inhibitorů.

To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení jednotlivých přípravků se zvýšeným

rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo budoucích studiích u pacientů PUP.

V jednotlivých studiích by

lo u pacientů PUP zjištěno široké rozmezí frekvencí inhibitorů napříč

přípravky a studie SIPPET nebyla navržena tak, aby rozlišovala mezi jednotlivými přípravky v každé

třídě. Vzhledem k velmi rozdílným metodám ve studiích, vzhledem k tomu, že během času byly

sledovány rozdílné populace pacientů a vzhledem k nekonzistentním zjištěním napříč studiemi výbor

PRAC shledal, že celkové důkazy nepodporují závěr, že by léčivé přípravky s rekombinantním

faktorem VIII jako třída představovaly vyšší riziko rozvoje inhibitorů než třída přípravků

pocházejících z plazmy.

Výbor PRAC kromě toho konstatoval, že několik přípravků s FVIII v současnosti zahrnuje ve svých

informacích o přípravku odkaz na údaje z výsledků studií, které neumožňují odvodit definitivní závěr

ohledně rizika inhibitorů u jednotlivých přípravků. Jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky

obsahující lidský FVIII nesou riziko rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP

a „méně časté“ u pacientů PTP, doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny

frekvence v souhrnech údajů o přípravku, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný

přípravek.

Ve světle výše uvedených skutečností dospěl výbor PRAC k závěru, že poměr přínosů a rizik

přípravků s faktorem VIII indikovaných k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hem

ofilií A

(vrozeným deficitem faktoru VIII) zůstává příznivý za předpokladu, že budou provedeny

odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1 souhrnu údajů o přípravku).

Postup přezkoumání

Po přijetí doporučení výboru PRAC během jeho zasedání v květnu 2017 držitel rozhodnutí o registraci

LFB Biomedicaments vyjádřil nesouhlas s původním doporučením výboru PRAC.

Vzhledem k podrobným odůvodněním předloženým držitelem rozhodnutí o registraci výbor PRAC

znovu posoudil dostupné údaje v rámci opětovného přezkoumání.

Diskuze výboru PRAC týkající se důvodů pro opětovné přezkoumání

Studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje inhibitorů u jednotlivých přípravků

a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem k heterogenitě přípravků panuje značná

nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé

přípravky, a zejména na přípravky (včetně nedávno registrovaných přípravků), které nebyly

v takových studiích zahrnuty

. Zjištění ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení

a pozorovacích studií nestačí na potvrzení jakýchkoli konzistentních statisticky i klinicky významných

rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi přípravky třídy rFVIII a pdFVIII.

Celkově trvá výbor PRAC na svém závěru, že v bodě 4.8 souhrnu údajů o přípravku by pro přípravky

s FVIII měly být uvedeny standardizované informace o frekvenci u pacientů PUP a PTP, a to do doby,

než bude pro specifický léčivý přípravek robustními klinickými studiemi, jejichž výsledky budou

shrnuty v bodě 5.1, prokázáno jiné rozmezí frekvencí.

Konzultace s odborníky

Výbor PRAC konzultoval některé dílčí aspekty podrobného odůvodnění předloženého společností

LFB Biomedicaments s ad hoc svolanou skupinou odborníků.

Skupina odborníků celkově podpořila výchozí závěry výboru PRAC a vyjádřila souhlas s tím, že

navrhované informace o přípravku poskytují dostatečnou úroveň informací vhodnou pro sdělení rizika

rozvoje inhibitorů předepisujícím lékařům a pacientům. Nebyla doporučena žádná další sdělení

ohledně rizikových faktorů rozvoje inhibitorů kromě inform

ací o přípravku ani žádná další opatření

pro minimalizaci rizik.

Skupina také souhlasila s tím, aby do souhrnu údajů o přípravku nebyly pro každý přípravek

zařazovány specifické údaje o frekvenci rozvoje inhibitorů, protože dostupné studie nemají

dostatečnou sílu k odvození přesných závěrů ohledně absolutní frekvence pro každý přípravek nebo

ohledně relativní frekvence rozvoje inhibitorů mezi přípravky.

Odborníci zdůraznili, že by měla být podporována spolupráce mezi akademickým světem, průmyslem

i regulačními orgány s cílem shromáždit sjednocené údaje prostřednictvím registrů.

Závěry výboru PRAC

Závěrem lze říci, že po výchozím hodnocení i postupu opakovaného přezkoumání trvá výbor PRAC

na svém závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících koagulační faktor VIII

pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII zůstává příznivý za

předpokladu, že budou provedeny odsouhlasené změny v informacích o přípravku (bod 4.4, 4.8 a 5.1

souhrnu údajů o přípravku).

Výbor PRAC dne 1. září 2017 přijal doporučení, které bylo poté posuzováno výborem CHMP

v souladu s článkem 107k směrnice 2001/83/ES.

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení provedeného výborem PRAC

Vzhledem k tomu, že

výbor PRAC zvážil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES vyplývající z údajů

poskytnutých v rámci farmakovigilance pro léčivé přípravky obsahující z lidské plazmy

pocházející nebo rekombinantní koagulační faktor VIII (viz příloha I a příloha A),

výbor PRAC posoudil celkové údaje předložené s ohledem na riziko rozvoje inhibitorů u tříd

přípravků s rekombinantním FVIII a s FVIII pocházejícím z plazmy u dosud neléčených

pacientů (PUP). Ty

to údaje zahrnují publikovanou literaturu (studie SIPPET)

6

, údaje

vytvořené v rámci jednotlivých klinických hodnocení a řadě pozorovacích studií předložených

držiteli rozhodnutí o registraci včetně údajů vytvořených v rámci velkých multicentrických

kohortových studií, údajů předložených vnitrostátními odpovědnými orgány členských států

EU i odpovědi poskytnuté autory studie SIPPET. Výbor PRAC také zvážil odůvodnění

předložené společností LFB Biomedicaments jako základ pro požadavek na přezkoumání

doporučení výboru PRAC a názory dvou setkání odborníků pořádaných 22. února a 3. srpna

2017,

výbor PRAC konstatoval, že studie SIPPET nebyla navržena k hodnocení rizika rozvoje

inhibitorů u jednotlivých přípravků a zahrnovala omezený počet přípravků s FVIII. Vzhledem

k heterogenitě přípravků panuje značná nejistota ohledně extrapolace zjištění ze studií, jež

hodnotily pouze účinky třídy, na jednotlivé přípravky, a zejména na přípravky, které nebyly

v takových studiích zahrnuty,

výbor PRAC vzal také v úvahu, že dosud provedené studie trpí řadou metodických omezení,

a naopak na základě dostupných údajů neexistují jasné a konzistentní důkazy

, které by

naznačovaly rozdíly v relativních rizicích mezi třídami přípravků s FVIII. Specificky zjištění

ze studie SIPPET i zjištění z jednotlivých klinických hodnocení a pozorovacích studií

zahrnutých v odpovědích držitelů rozhodnutí o registrací nestačí na potvrzení jakýchkoli

konzistentních statisticky i klinicky významných rozdílů v riziku rozvoje inhibitorů mezi

přípravky třídy rFVIII a pdFVIII. To vzhledem k heterogennosti přípravků nevylučuje spojení

jednotlivých přípravků se zvýšeným rizikem rozvoje inhibitorů v probíhajících nebo

budoucích studiích u pacientů PUP,

výbor PRAC konstatoval, že účinnost i bezpečnost přípravků s FVIII, jak jsou indikovány

k léčbě a profylaxi krvácení u pacientů s hemofilií A, byla prokázána. Na základě dostupných

údajů výbor PRAC usoudil, že u přípravků s FVIII je nutná aktualizace souhrnu údajů

o přípravku: bod 4.4 by měl být pozměněn tak, aby zahrnoval upozornění na klinický význam

monitorování rozvoje inhibitorů faktoru VIII u pacientů. Ohledně bodů 4.8 a 5.1 výbor PRAC

konstatoval, že u několika přípravků s FVIII jsou v současnosti zařazeny

odkazy na údaje

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. The New England

journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

z výsledků studií, které neumožňují definitivní závěry ohledně rizika vzniku inhibitorů

u jednotlivých přípravků. Výsledky klinických studií, které nebyly dostatečně robustní (např.

trpěly metodickými omezeními) by neměly být v informacích o přípravku pro přípravky

s FVIII uváděny. Výbor PRAC doporučil odpovídající změny informací o přípravku. Kromě

toho, jelikož důkazy naznačují, že všechny přípravky obsahující lidský FVIII nesou riziko

rozvoje inhibitorů, s frekvencí „velmi časté“ u pacientů PUP a „méně časté“ u pacientů PTP,

doporučil výbor PRAC, aby byly v souladu s tím sjednoceny frekvence v informacích

o přípravku pro tyto přípravky, pokud nebudou odůvodněny údaji specifickými pro daný

přípravek.

Výbor PRAC proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících

koagulační faktor FVIII pocházející z lidské plazmy nebo rekombinantní koagulační faktor VIII

zůstává pozitivní, a doporučil úpravu podm

ínek rozhodnutí o registraci.

Stanovisko výboru CHMP

Po přezkoumání doporučení výboru PRAC souhlasí Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP)

s celkovými závěry a odůvodněním doporučení.

Přečtěte si celý dokument

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/226/2016

EMEA/H/C/004147

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Iblias

octocogum alfa

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Iblias. Objasňuje, jakým způsobem agentura vyhodnotila tento přípravek,

aby mohla doporučit vydání rozhodnutí o registraci přípravku v EU a podmínky jeho používání. Účelem

tohoto dokumentu není poskytnout praktické rady o tom, jak přípravek Iblias používat.

Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Iblias, pacienti by si měli přečíst příbalovou

informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.

Co je Iblias a k čemu se používá?

Iblias je léčivý přípravek, který se používá k léčbě a prevenci krvácení u pacientů s hemofilií A

(dědičným krvácivým onemocněním způsobeným nedostatkem faktoru VIII). Obsahuje léčivou látku

oktokog alfa, která odpovídá lidskému faktoru VIII.

Jak se přípravek Iblias používá?

Přípravek Iblias je k dispozici ve formě prášku a rozpouštědla k přípravě injekčního roztoku. Injekce se

podává do žíly po dobu několika minut. Dávka i četnost injekcí závisí na tom, zda se přípravek Iblias

používá k léčbě či prevenci krvácení, na závažnosti nedostatku faktoru VIII u daného pacienta, rozsahu

a místě krvácení a na stavu a tělesné hmotnosti pacienta.

Výdej přípravku Iblias je vázán na lékařský předpis a je třeba, aby léčba probíhala pod dohledem

lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Další informace jsou uvedeny v souhrnu údajů

o přípravku (rovněž součástí zprávy EPAR).

Iblias

EMA/226/2016

strana 2/3

Jak přípravek Iblias působí?

Pacienti s hemofilií A trpí nedostatkem faktoru VIII, bílkoviny nezbytné pro normální srážení krve,

a v důsledku toho snadno krvácejí a mohou mít potíže, např. krvácení do kloubů, svalů a vnitřních

orgánů. Léčivá látka v přípravku Iblias, oktokog alfa, působí v těle stejným způsobem jako lidský

faktor VIII. Nahrazuje chybějící faktor VIII, a napomáhá tak srážení krve a zajišťuje dočasnou kontrolu

krvácení.

Jaké přínosy přípravku Iblias byly prokázány v průběhu studií?

Účinnost přípravku Iblias v prevenci a léčbě krvácení byla prokázána v hlavní studii, do které bylo

zařazeno 62 pacientů ve věku 12 let a starších se závažnou hemofilií A, kteří byli v minulosti léčeni

jinými přípravky s faktorem VIII. Počet krvácení, ke kterým došlo v průběhu léčby přípravkem Iblias,

byl vypočítán na průměrně 3,8 krvácení za rok (většinou do kloubů) ve srovnání s průměrně 6,9

krvácení za rok před zahájením léčby přípravkem Iblias. Srovnatelné výsledky byly zaznamenány

u pacientů, kteří pokračovali v užívání léčivého přípravku po dokončení úvodní studie.

Přibližně 70 % krvácivých příhod, které se vyskytly, bylo zvládnuto jednorázovou injekcí přípravku

Iblias, a přibližně dalších 15 % odpovědělo na druhou injekci. Odpověď na léčbu byla považována za

dobrou nebo vynikající u přibližně 80 % případů. U 12 pacientů, kteří během studie potřebovali větší

operaci, hodnotili lékaři kontrolu krevní ztráty rovněž jako dobrou nebo vynikající.

Druhá studie zahrnovala 51 dětí mladších 12 let, které byly v minulosti léčeny jinými léčivými

přípravky s faktorem VIII a u kterých bylo v průběhu léčby přípravkem Iblias rovněž zaznamenáno

průměrně 3,8 krvácení za rok (většinou v souvislosti s poraněním). Odpověď na léčbu byla považována

za dobrou nebo vynikající u přibližně 90 % případů.

Údaje z podpůrné studie rovněž potvrdily přínosy preventivní léčby přípravkem Iblias z hlediska snížení

počtu krvácení.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Iblias?

Reakce přecitlivělosti (alergie) jsou v souvislosti s užíváním přípravku Iblias méně časté a postihují 1

pacienta z 1 000 až méně než 1 pacienta ze 100. Pokud se objeví, patří mezi ně: angioedém (otok

tkání pod kůží), pálení a bodání v místě vpichu, zimnice, zrudnutí, svědivá vyrážka po celém těle,

bolest hlavy, kopřivka, hypotenze (nízký krevní tlak), letargie, nauzea (pocit nevolnosti), neklid,

tachykardie (zrychlený tep), svíravý pocit na hrudi, brnění, zvracení a sípání. V některých případech se

tyto reakce mohou stát závažnými.

U pacientů může dojít k tvorbě protilátek proti křeččím nebo myším bílkovinám. Přípravek se nesmí

používat u pacientů s přecitlivělostí (alergií) na oktokog alfa nebo na křeččí nebo myší bílkoviny.

U léčivých přípravků s faktorem VIII rovněž existuje riziko, že se u některých pacientů vytvoří

inhibitory (protilátky) proti faktoru VIII, které způsobí, že přípravek přestane účinkovat a ztratí

kontrolu nad krvácením.

Úplný seznam nežádoucích účinků a omezení přípravku Iblias je uveden v příbalové informaci.

Na základě čeho byl přípravek Iblias schválen?

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury rozhodl, že přínosy přípravku Iblias převyšují

jeho rizika, a proto doporučil, aby byl schválen k použití v EU. Prokázalo se, že přípravek Iblias je

účinný jak v prevenci, tak v léčbě krvácení včetně kontroly krevní ztráty v průběhu operace, a může

být používán u všech věkových skupin. S ohledem na bezpečnost odpovídají hlášené účinky účinkům,

Iblias

EMA/226/2016

strana 3/3

které se u přípravků s faktorem VIII předpokládají. Probíhající studie by měly poskytnout další důkazy

účinnosti a bezpečnosti u pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni přípravky s faktorem VIII, a další

údaje o dlouhodobém používání tohoto přípravku u dětí.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Iblias?

K zajištění co nejbezpečnějšího používání přípravku Iblias byl vypracován plán řízení rizik. Na základě

tohoto plánu byly do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace přípravku Iblias zahrnuty

informace o bezpečnosti, včetně příslušných opatření, která by měli dodržovat zdravotničtí pracovníci

i pacienti.

Další informace jsou uvedeny ve shrnutí plánu řízení rizik

Společnost, která přípravek Iblias dodává na trh, navíc dokončí studie, které zkoumají bezpečnost

a účinnost léčivého přípravku u pacientů, kteří nebyli v minulosti léčeni jinými přípravky s faktorem

VIII, a předloží další důkazy o bezpečnosti a účinnosti dlouhodobé léčby přípravkem Iblias u dětí.

Další informace o přípravku Iblias

Plné znění zprávy EPAR a shrnutí plánu řízení rizik pro přípravek Iblias je k dispozici na internetových

stránkách agentury na adrese

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. Další informace o léčbě přípravkem Iblias naleznete v příbalové informaci (rovněž

součástí zprávy EPAR) nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace