HOLOXAN 500MG Prášek pro infuzní roztok

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
IFOSFAMID (IFOSFAMIDUM)
Dostupné s:
Baxter Oncology GmbH, Halle
ATC kód:
L01AA06
INN (Mezinárodní Name):
IFOSFAMIDE (IFOSFAMIDUM)
Dávkování:
500MG
Léková forma:
Prášek pro infuzní roztok
Podání:
Intravenózní podání
Jednotky v balení:
5X1; 2X1; 1 Injekční lahvička
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
IFOSFAMID
Přehled produktů:
HOLOXAN
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/1251/93-A/C
Datum autorizace:
0000-00-00
EAN kód:
5413760213231

sp.zn. sukls114585/2018

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO

PACIENTA

HOLOXAN 500 mg p

rášek pro infuzní roztok

HOLOXAN 1 g p

rášek pro infuzní roztok

HOLOXAN 2 g p

rášek pro infuzní roztok

ifosfamidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si tuto příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. Viz bod 4

Informace týkající se přípravků HOLOXAN 500 mg, HOLOXAN 1 g, HOLOXAN 2 g jsou shodné a

proto se nadále bude v této příbalové informaci pro všechny tyto přípravky používat název přípravek

HOLOXAN.

Důležité informace, které je třeba o přípravku HOLOXAN vědět

Ošetřující lékař Vám předepsal přípravek HOLOXAN, protože trpíte léčitelnou rakovinou.

Ifosfamid, který je léčivou látkou přípravku HOLOXAN, zabíjí rakovinné buňky, ale v důsledku

napadá i buňky zdravé. Proto může mít mnoho nežádoucích účinků. Lékař Vám přípravek

HOLOXAN nepředepíše, pokud se nebude domnívat, že rakovina pro Vás představuje větší riziko

než jakékoli možné nežádoucí účinky. Lékař bude Váš stav pravidelně kontrolovat a léčit veškeré

nežádoucí účinky, pokud to bude možné.

Přípravek HOLOXAN:

sníží počet krvinek, což může způsobit, že budete unavenější a náchylnější k infekcím než

obvykle.

může poškodit ledviny a močový měchýř. Aby se zabránilo tomuto poškození, může Vám být

preventivně předepsán jiný léčivý přípravek nazývaný mesna. Pokud si všimnete krve v moči,

okamžitě to sdělte svému lékaři.

může způsobovat duševní potíže, jako je zmatenost, neobvyklá ospalost a vážnější příznaky, jako

jsou záchvaty a ztráty vědomí.

podobně jako u většiny léčivých přípravků proti rakovině, neboli při chemoterapii, může dojít ke

ztrátě vlasů (v jakékoli míře od zeslabení po úplnou ztrátu), které by ale měly po skončení léčby

znovu narůst. Také můžete zvracet nebo mít pocit na zvracení. Lékař Vám může poradit nebo

poskytnout léčivé přípravky, které pomohou příznaky zmírnit.

muži ani ženy nemají počít děti v průběhu léčby přípravkem HOLOXAN nebo alespoň po 6 až 12

měsíců po jejím skončení. Používejte účinnou antikoncepci. Požádejte o radu svého lékaře.

Co naleznete v

této příbalové informaci

Co je přípravek HOLOXAN a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek HOLOXAN používat

Jak se přípravek HOLOXAN podává

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek HOLOXAN uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je

přípravek HOLOXAN a k čemu se používá

Přípravek HOLOXAN je cytotoxikum, neboli lék proti rakovině. Účinkuje tak, že zabíjí rakovinné

buňky, což se někdy nazývá „chemoterapie“.

Používá se k léčbě mnoha různých typů rakoviny. Přípravek HOLOXAN se často používá společně s

jinými přípravky proti rakovině, nebo s radioterapií.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek HOLOXAN podán

Přípravek HOLOXAN Vám nebude podán, pokud:

jste někdy měl(a) alergickou reakci na ifosfamid. Alergická reakce může zahrnovat zrychlené

dýchání, sípání, vyrážku, svědění nebo otok obličeje a rtů

máte poškozenou funkci kostní dřeně (obzvláště pokud jste dříve podstoupil(a) chemoterapii nebo

radioterapii). Budou Vám provedeny krevní testy, aby se zjistilo, jak správně kostní dřeň funguje

máte potíže s močením nebo zánět močových cest, který se projevuje bolestí při močení (cystitida)

máte poškozenou funkci ledvin. Stav těchto orgánů Vám bude zkontrolován krevními testy.

v současné době trpíte jakoukoli infekcí

jste někdy měl(a) potíže s ledvinami nebo močovým měchýřem následkem předchozí

chemoterapie nebo radioterapie, nebo trpíte chorobou, která snižuje Vaši schopnost se vymočit

(obstrukce močových cest).

jste těhotná pacientka nebo kojíte (viz bod „Těhotenství, kojení a plodnost“)

Informujte svého lékaře, jestliže:

právě podstupujete nebo jste nedávno podstoupil(a) radioterapii nebo chemoterapii

máte cukrovku (diabetes)

máte potíže s játry nebo ledvinami. Lékař zkontroluje stav Vašich jater a ledvin vyšetřením krve

byly Vám odstraněny nadledvinky

máte srdeční problémy nebo jste podstoupil(a) radioterapii v oblasti srdce

je Váš celkový zdravotní stav špatný nebo jste oslabený/á

jste starší pacient(ka).

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku HOLOXAN se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek HOLOXAN může ovlivnit Vaši krev a imunitní systém.

Po použití přípravku HOLOXAN poklesne počet všech typů krvinek. Tento

úbytek krvinek nevyhnutelný nežádoucí účinek přípravku HOLOXAN. Počet

krvinek Vám poklesne na nejnižší hodnotu přibližně 5 až 10 dní poté, co

začnete přípravek HOLOXAN používat, a zůstává nízký několik dní po

ukončení léčby. U většiny pacientů dojde k obnově normálního počtu krvinek

do 21 až 28 dnů. Pokud jste v minulosti prodělal(a) více chemoterapií, může

obnova normálního počtu krvinek trvat déle.

Přípravek HOLOXAN může ovlivňovat hojení ran. Udržujte veškerá poranění

suchá a čistá a kontrolujte, že se normálně hojí.

Přípravek HOLOXAN může poškodit výstelku močového měchýře, což vede ke

krvácení patrné v moči. Ošetřující lékař si je toho vědom a může Vám v případě

potřeby předepsat léčivý přípravek, který může pomoci ochránit Váš močový

měchýř.

Pokud si všimnete, že máte krev v moči, okamžitě to sdělte svému lékaři.

Přípravek HOLOXAN Vám může poškodit ledviny. Poškození ledvin je často

dočasné a jejich funkce se upraví, jakmile přestanete přípravek HOLOXAN

používat. Občas je poškození trvalé a závažnější.

Léčivé přípravky na léčbu rakoviny a radioterapie mohou zvýšit riziko rozvoje

jiného typu rakoviny. K tomuto rozvoji může dojít řadu let po ukončení léčby.

Přípravek HOLOXAN může poškozovat srdce nebo ovlivňovat jeho rychlost

úderů. K tomu dochází častěji při podávání vyšších dávek přípravku

HOLOXAN, při radioterapii nebo léčbě jinými chemoterapeutickými léčivými

přípravky, nebo pokud jste vyššího věku. Ošetřující lékař bude během léčby

funkci srdce pečlivě sledovat.

Přípravek HOLOXAN může vést k zánětu nebo zjizvení plic. Tyto stavy se

mohou objevit za více než šest měsíců po léčbě. Pokud začnete mít potíže s

dýcháním, okamžitě o tom informujte svého lékaře.

Přípravek HOLOXAN může mít život ohrožující účinky na játra. Pokud se

u Vás náhle objeví bolest v oblasti jater nebo žloutenka, okamžitě o tom

informujte svého lékaře.

Pokud náhle snížíte svoji tělesnou hmotnost, okamžitě o tom informujte svého

lékaře.

Může dojít k zeslabení nebo ztrátě vlasů. Vlasy by Vám měly normálně dorůst,

ačkoli mohou mít jinou texturu a barvu.

Přípravek HOLOXAN může způsobovat pocit na zvracení a zvracení, které

mohou přetrvávat přibližně 24 hodin po jeho použití. Je možné, že budete

potřebovat léčivé přípravky, které pocit na zvracení či zvracení pomohou

zastavit. Požádejte o radu ošetřujícího lékaře.

Poškození centrálního a periferního systému ifosfamidem se může projevit

během několika hodin až několika dnů po prvním podání a ve většině případů

vymizí během 48 až 72 hodin po ukončení léčby ifosfamidem. Symptomy

mohou přetrvávat delší dobu. Občas nedojde k úplnému zotavení

V souvislosti s podáváním ifosfamidu byly hlášeny anafylaktické/

anafylaktoidní reakce. Mezi oxazafosforinovými cytostatiky byla zaznamenána

zkřížená senzitivita.

D

alší léčivé

přípravky a léčebné

procedur

y a přípravek HOLOXAN

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Především informujte ošetřující personál o následujících léčivých přípravcích nebo léčbách, protože

při současné léčbě s přípravkem HOLOXAN nemusí správně účinkovat:

Následující léčivé přípravky mohou zvýšit toxicitu přípravku HOLOXAN:

léčivé přípravky zvyšující toxické účinky na krvinky a imunitu

:

inhibitory ACE (používané k léčbě vysokého tlaku) jako je

rindopril, kaptopril, enalapril, lisinopril,

and ramipril

karboplatina (používaná k léčbě rakoviny)

cisplatina (používaná k léčbě rakoviny)

natalizumab (používaný k léčbě roztroušené sklerózy)

léčivé přípravky, které mohou zvýšit toxické účinky na srdce

:

antracykliny, jako je bleomycin, doxorubicin, epirubicin, mitomycin (používané k léčbě

rakoviny)

ozařování v oblasti srdce

léčivé přípravky, které mohou zvýšit toxické účinky na plíce

:

amiodaron (používaný k léčbě nepravidelného srdečního rytmu)

růstové faktory G-CSF, GM-CSF (používaný ke zvýšení počtu bílých krvinek po

chemoterapii)

léčivé přípravky, které mohou zvýšit toxické účinky na ledviny

:

acyklovir (používaný k léčbě virového onemocnění)

aminoglykosidy (používané k léčbě bakteriálních infekcí) jako je streptomycin, kanamycin,

tobramycin, gentamicin a neomycin

amfotericin B (používaný k léčbě mykotických infekcí)

karboplatina (používaná k léčbě rakoviny)

cisplatina (používaná k léčbě rakoviny)

léčivé přípravky, které mohou zvýšit toxické účinky na močový měchýř

:

busulfan (používaný k léčbě rakoviny)

ozařování močového měchýře

léčivé přípravky, u nichž se

v kombinaci s

přípravkem HOLOXAN sčítají úči

nky

na centrální

nervový systém

:

antiemetika (používaná k potlačení zvracení a pocitu na zvracení)

antihistaminika (používaná k léčbě alergických reakcí)

narkotika, jako je

fentanyl, hydromorfon, methadon, morfin,oxykodon a tramadol

sedativa, jako je midazolam, benzodiazepin, haloperidol, chlorpromazin, fenobarbital,

nebo propofol

následující léčivé přípravky mohou zvýšit toxicitu přípravku HOLOXAN

:

karbamazepin, fenytoin, fenobarbital (používané k léčbě epilepsie)

kortikosteroidy (používané k léčbě zánětů)

rifampin (používaný k léčbě bakteriálních infekcí)

třezalka tečkovaná (rostlina používaná k léčbě mírné deprese)

následující léčivé přípravky mohou snížit účinnost přípravku HOLOXAN

:

ketokonazol, flukonazol, itrakonazol (používané k léčbě plísňových infekcí)

sorafenib (používaný k léčbě rakoviny)

aprepitant (používaný k prevenci zvracení)

jiné léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny přípravkem HOLOXAN nebo jej naopak

mohou ovlivňovat, zahrnují:

docetaxel (používaný k léčbě rakoviny)

kumariny, jako je warfarin (používaný k ředění krve)

očkování (vakcíny)

tamoxifen (používaný k léčbě rakoviny prsu)

cisplatina (používaná k léčbě rakoviny).

irinotekan (používaný k léčbě rakoviny).

antidiabetika (např. deriváty sulfonylurey používané k léčbě cukrovky)

alopurinol (používaný k léčbě dny)

buproprion (používaný k léčbě depresivních epizod)

chlorpromazin- (

antipsychotikum)

trijodthryonin (hormon štítné žlázy)

disulfiram (Antabus – léčivý přípravek používané k léčbě závislosti na alkoholu)

suxamethonium (používaný k uvolnění hladké svaloviny)

kožní reakce na ozáření (tzv. radiation rercall syndrome)

Přípravek HOLOXAN

s jídlem a pitím a alkoholem

Konzumace alkoholu může zhoršit pocit na zvracení a zvracení způsobené přípravkem HOLOXAN.

Pacienti léčení ifosfamidem nemají jíst grapefruity a mají se vyhnout potravinám a nápojům

obsahujícím toto ovoce.

Těhotenství, kojení a

plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,

poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude tento přípravek podán.

Těhotenství

Po dobu léčby přípravkem HOLOXAN nesmíte otěhotnět. Přípravek HOLOXAN může způsobovat

potraty nebo poškodit Vaše nenarozené dítě.

Muži ani ženy se nemají snažit o početí dítěte během léčby a alespoň 6 až 12 měsíců po ukončení

léčby. Používejte účinnou antikoncepci. Požádejte o radu svého lékaře.

Přípravek HOLOXAN může ovlivnit Vaši schopnost otěhotnět. Před začátkem léčby si promluvte

s ošetřujícím lékařem o možnosti zmrazení vzorků spermatu nebo vajíček.

Kojení

Během léčby přípravkem HOLOXAN nekojte. Požádejte o radu svého lékaře.

Plodnost

Ženy jako pacientky

pacientek léčených ifosfamidem může dojít k poruchám menstruačního cyklu.

Riziko trvalé ztráty menstruačního cyklu vyvolané chemoterapií se zvyšuje u starších žen.

U dívek léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky

normálně a mají pravidelnou menstruaci a byly schopny později otěhotnět. U těchto dívek je zvýšené

riziko předčasné menopauzy.

Muži jako pacienti

U mužů obvykle nejsou sexuální funkce a libido narušeny.

U chlapců léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní

znaky normálně, ale mohou mít poruchu tvorby spermií.

Může dojít k určitému stupni atrofie varlat.

Porucha tvorby spermií navozená ifosfamidem je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita

se může objevit až za několik let po ukončení léčby.

Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě ifosfamiden, byli schopni později počít dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Některé nežádoucí účinky léčby přípravkem HOLOXAN mohou vést ke zhoršení schopností řídit

motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje jednak přímo tím, že může vyvolávat encefalopatii a jednak

nepřímo vyvoláváním pocit na zvracení

a zvracení – především v případě současného podání

přípravků působících na CNS nebo při konzumaci alkoholu.

Váš lékař rozhodne, zda můžete tyto činnosti bezpečně vykonávat.

Co dělat, když navštívíte jiného lékaře nebo musíte do nemocnice

Pokud navštívíte jiného lékaře nebo musíte z jakéhokoli důvodu do nemocnice, sdělte

zdravotnickému personálu, jaké léčivé přípravky užíváte. Neužívejte žádné jiné léčivé přípravky,

pokud ošetřující lékař není informován, že používáte přípravek HOLOXAN.

3.

Jak se

přípravek HOLOXAN

používá

Přípravek HOLOXAN Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.

Přípravek HOLOXAN bude obvykle přidán do velkého vaku s tekutinou a bude Vám podán

pomalou injekcí (infuzí) přímo do žíly. Může to být žíla na paži, na hřbetu ruky nebo velká žíla

pod klíční kostí. V závislosti na dávce trvá injekční podávání obvykle několik hodin, ale může

trvat i několik dní.

Přípravek HOLOXAN se často používá společně s jinými léky proti rakovině nebo s radioterapií.

Obvyklá dávka

Váš lékaře rozhodne, kolik tohoto léčivého přípravku potřebujete a kdy jej máte dostávat.

Množství přípravku HOLOXAN, které potřebujete, závisí na:

typu nemoci, kterou trpíte

Vaší tělesné konstituci (kombinace výšky a tělesné hmotnosti)

Vašem celkovém zdravotním stavu

tom, zda dostáváte jiné léky proti rakovině nebo podstupujete radioterapii.

Přípravek HOLOXAN se obvykle podává v sérii několika cyklů léčby. Po každém cyklu následuje

přestávka (období, kdy neužíváte žádný přípravek s léčivou látkou ifosfamid), než začne další cyklus.

Jestliže jste použil(a) více přípravku HOLOXAN, než jste měl(a)

Je nepravděpodobné, že by Vám bylo podáno více přípravku HOLOXAN, než je předepsáno, protože

Vám jej bude podávat vyškolený a odborný personál. Kdyby Vám bylo podáno příliš mnoho

léčivého přípravku, okamžitě by infuzi zastavil.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léčivé přípravky, může přípravek HOLOXAN způsobovat nežádoucí účinky,

které se ale nemusí vyskytnout u každého. Při používání tohoto léčivého přípravku se mohou projevit

následující nežádoucí účinky.

Pokud si všimnete kteréhokoli z následujících závažných nežádoucích účinků, neprodleně o tom

informujte svého lékaře:

tvorba modřin, aniž byste se uhodil(a), pomalé zastavování krvácení nebo krvácení z nosu či dásní

snížení počtu bílých krvinek,. Pokles bílých krvinek nezpůsobí žádné příznaky, ale budete

náchylnější k infekcím. Pokud se domníváte, že můžete prodělávat infekcí (zvýšená teplota,

zimnice nebo třes či pocit horka a pocení, nebo jakýkoli příznak infekce, jako je kašel či řezání při

močení)

výrazná bledost, letargie a únava (projevy anémie) Obvykle není zapotřebí žádné léčby. Váš

organismus červené krvinky časem nahradí.

krev v moči, bolest při močení nebo močení malého objemu

duševní potíže. Ifosafamid může u některých lidí ovlivnit činnost mozku. Občas si někteří pacienti

na ifosfamidu sami neuvědomují jeho účinek na mozek, ale jejich přátelé a příbuzní mohou

zaznamenat změnu. Pokud zpozorujete některý z následujících nežádoucích účinků, ošetřující

lékař ukončí léčbu ifosfamidem.

– zmatenost

– malátnost

– dezorientace

– neklid

– deprese

– halucinace

– svalové křeče v rukou nebo nohou

– rychlé mluvení

– neschopnost mluvit

– opakování slov

– nemotornost

– chorobné lpění na určité představě

– agresivita

– záchvaty (křeče)

– ztráta vědomí

Tyto nežádoucí účinky mohou být doprovázeny horečkou nebo rychlým bušením srdce.

Při

po

užívání přípravku

HOLOXAN

byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky

(vyskytující se u více než 1 z 10 pacientů)

Útlum kostní dřeně, úbytek červených krvinek , úbytek bílých krvinek (způsobující možnou

zvýšenou teplotu a infekce), úbytek krevních destiček spojený s vyšším rizikem krvácení,

Poškození mozku projevující se nejčastěji ospalostí, toxický účinek na centrální nervový systém

Pocit na zvracení, zvracení

Alopecie (ztráta vlasů)

Krev v moči, porucha funkce ledvin, poškození struktury ledvin

Horečka

Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 ze 100 pacientů)

Infekce

Metabolická acidóza (zvýšená kyselost tělesných tekutin), snížená chuť k jídlu

Hemoragická cystitida (krvácivý zánět výstelky močového měchýře), nefropatie (poškozené

funkce ledvin)

Snížený počet spermií

Únava, slabost, neklid, zánět žil, horečka spojená se sníženým počtem určitých bílých

krvinek.

Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 ze 1 000 pacientů)

Zápal plic, otrava krve

Nově vznikající nádory následkem léčby (zejména močového ústrojí), leukemie

Poruchy ovulace, snížená hladina ženských pohlavních hormonů, nepřítomnost

menstruačního cyklu

Nechutenství

Halucinace, depresivní psychóza, dezorientace, neklid, zmatenost

Spavost, zapomnětlivost, závratě,

nezánětlivé onemocnění periferních nervů (

periferní

neuropatie)

Změny srdečního rytmu (rychlý, pomalý, nepravidelný), selhání srdce, otok plic

Krvácení

Průjem, zácpa

Poruchy funkce jater (žloutenka), zvýšení jaterních enzymů,

akutní selhání ledvin vznikající při

těžkých chorobách jater

Inkontinence (neschopnost udržet moč), bolestivé močení, poruchy frekvence močení

Zvýšená hladina jaterních enzymů

Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1

až 10

z 10

000 pacientů)

Reakce z přecitlivělosti

Příznaky související s nepřiměřeným vylučováním hormonu působícího na řečiště ledvin,

snížená hladina sodíku v krvi, nedostatek vody v organismu, zadržování vody, nerovnováha

elektrolytů

Porucha koordinace pohybů (mozečkový syndrom)

Rozmazané vidění

Nízký tlak srdeční

Poruchy funkce plic, kašel, dušnost

Zánět sliznice dutiny ústní

Zánět kůže, vyrážka

Křeče

Akutní a chronické selhání ledvin

Porucha tvorby spermií

Reakce v místě vpichu

Vylučování fosfátu a aminokyselin močí

Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 z 10

000 pacientů), včetně

izolovaných zpráv

Novotvary nezhoubné a zhoubné

: akutní lymfocytární leukemie, lymfom, sarkomy, rakovina

ledvin a štítné žlázy, progrese základního onemocnění

Poruchy krve a lymfatického systému:

rozpad buněk krve s následkem poškození ledvin

(hemolyticko-uremický syndrom), porucha srážlivosti krve, anémie, abnormálně zvýšená

hladina methemoglobinu v krvi

Poruchy

imunitního

systému:

anafylaktický

šok,

angioedém,

snížená

obranyschopnost,

kopřivka

Poruchy

metabolismu a výživ

y: snížená hladina draslíku, vápníku, fosfátů, syndrom nádorového

rozpadu, zvýšená hladina cukru v krvi (hyperglykemie), nadměrná žízeň

Psychiatrické poruchy:

záchvat paniky, pohybové abnormality vyvolané duševní chorobou ,

mánie, paranoia, chorobná vztahovačnost, deziluze (ztráta iluzí), delirium (poruchy vědomí),

zpomalené myšlení, neschopnost mluvení z psychických příčin, změna duševního stavu,

opakování slov pronesených druhou osobou, nadměrná slovní produkce (logorea), chorobné

lpění na určité představě, částečná nebo úplná ztráta paměti

Poruchy nervového systému:

bezvědomí, záchvaty, nezánětlivé onemocnění nervů,

porucha řeči

(dysartrie), křeče, závažný stav epilepsie (s/bez záchvatu křečí), onemocnění bílé hmoty

mozkové,

poruchy

hybnosti,

třes

rukou,

změněná

citlivost

(brnění),

bolesti

vzniklé

poškozením nervu, porucha chůze, neschopnost udržet stolici

Poruchy oka: poruchy zraku, zánět spojivek, podráždění oka

Poruchy ucha a labyrintu:

hluchota, zhoršení sluchu, závratě, ušní šelest

Srdeční poruchy:

srdeční zástava, infarkt myokardu, zpomalený tep srdce, srdeční, zástava,

srdeční selhání,

porucha vedení vzruchu srdečním svalem

nahromadění tekutiny pod srdečním

obalem, krvácení do svaloviny srdce, angina pectoris, selhání levé komory, onemocnění

srdečního svalu, zánět srdečního svalu, zánět osrdečníku, útlum srdečního svalu, bušení srdce,

snížená funkce srdce, změny EKG (eletrokardiogram)

Cévní poruchy

:

krevní sraženina v plicním řečišti, hluboká žilní trombóza, syndrom zvýšené

propustnosti kapilár, zánět cév, vysoký krevní tlak, zčervenání

Dýchací poruchy:

zápal plic, postižení plic projevující se plicní fibróza, selhání dýchání,

toxický alergický otok plic, selhání dýchacího ústrojí, akutní syndrom respirační tísně, plicní

hypertenze, alergický zápal plic, plicní otok, nahromadění tekutiny do pohrudniční dutiny,

zúžení dýchacích cest, nedostatek kyslíku v organismu

Zažívací poruchy:

akutní zánět slinivky břišní, zánět slepého střeva, zánět střev, zauzlení střev,

krvácení do zažívacího traktu, ulcerace sliznic (vznik vřídků), bolest břicha, nadměrná

sekrece slin

Poruchy jater:

elhání jater, zánět jater, onemocnění cév jater a trombóza jaterní žíly,

městnání

žluči

(cholestáza)

Poruchy kůže:

toxické kožní reakce, závažná kožní onemocnění zánět kůže po ozařování, kožní

nekróza, otok obličeje,

tečkovité

krvácení do kůže

sliznic

(petechie), vyrážka, svědění,

zčervenání, zvýšená tvorba pigmentu v kůži, zvýšené pocení, poruchy nehtů

Poruchy

pohybového ústrojí

:

křivice, onemocnění kostí, rozklad svalové tkáně, zpomalení

růstu, bolest svalů bolest kloubů, bolest končetin, svalové záškuby

Poruchy

ledvin:porucha

funkce

ledvin,

zánětlivé

onemocnění

ledvin,

diabetes

insipidus

(“žíznivka”), aminokyseliny v moči,

časté a vydatné močení

, pomočování, pocit zbytkové moči

Poruchy reprodukčního systému

a vrozené vady

: neplodnost, selhání vaječníků, předčasný

ptřechod, porucha ovulace, zvýšena hladina gonadotropinu v krvi, zpomalení růstu plodu

Celkové poruchy:

úmrtí, malátnost, víceorgánové selhání, celkové tělesné zhoršení, reakce

v místě vpichu injekce/infuze, bolest na hrudi, otok, zánět sliznice, bolest, horečka, zimnice,

zvýšená reakce na radioterapii

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5. Jak

přípravek HOLOXAN

uchovávat

Protože se přípravek HOLOXAN obvykle podává v nemocnici, bude jej bezpečně a řádně uchovávat

nemocniční personál. Potřebujete - li informace o podmínkách uchovávání, jsou uvedeny níže.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek HOLOXAN po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a

injekční lahvičce za „Použitelné do“: Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni

uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Rekonstituované nebo zředěné roztoky lze uchovávat po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C (v

chladničce).

Z mikrobiologického hlediska se doporučuje použít rozpuštěný či zředěný roztok ihned po

přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před

použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při

teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rozpuštění/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných

aseptických podmínek.

6.

Obsah balení a další informace

Co

přípravek HOLOXAN

obsahuje

Přípravek HOLOXAN 500 mg obsahuje ifosfamidum 500 mg

Přípravek HOLOXAN 1 g obsahuje ifosfamidum 1 g

Přípravek HOLOXAN 2 g obsahuje ifosfamidum 2 g

Přípravek neobsahuje žádné pomocné látky.

Jak

přípravek HOLOXAN

vypadá a co obsahuje toto balení

Holoxan je suchý prášek v injekční lahvičce z bezbarvého skla s gumovou zátkou, hliníkovým

uzávěrem a odtrhovacím plastovým víčkem.

Velikost balení:

Přípravek HOLOXAN 500 mg: 1 injekční lahvička s 500 mg prášku pro infuzní roztok v krabičce

Přípravek HOLOXAN 1 g: 1 injekční lahvička s 1 g prášku pro infuzní roztok v krabičce

Přípravek HOLOXAN 2 g: 1 injekční lahvička se 2 g prášku pro infuzní roztok v krabičce

Vícečetné balení:

Přípravek HOLOXAN 500 mg: 2 nebo 5 injekčních lahviček s 500 mg prášku pro infuzní roztok

v krabičce a kartonu.

Přípravek HOLOXAN 1 g: 2 nebo 5 injekčních lahviček s 1 g prášku pro infuzní roztok v krabičce a

kartonu.

Přípravek HOLOXAN 2 g: 2 nebo 5 injekčních lahviček se 2 g prášku pro infuzní roztok v krabičce a

kartonu.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Baxter Oncology GmbH, Kantstrasse 2, 33 790 Halle, Německo

Tato

příbalová informace byla naposledy revidována:

21. 3. 2018

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

NÁVOD K

POUŽITÍ

Při přípravě roztoků přípravku HOLOXAN je třeba zachovávat bezpečnostní předpisy týkající se

manipulace s cytostatiky.

Veškeré nepoužité roztoky, prázdné injekční lahvičky i veškerý odpad likvidujte předepsaným

způsobem.

Parenterální léčivé přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují pevné

částice nebo nejsou zabarveny.

Před parenterálním podáním musí být prášek zcela rozpuštěn.

Příprava infuzního roztoku

Aby připravený roztok ifosfamidu nepřekročil koncentraci 4%, je třeba postupovat velmi pečlivě.

Pro přípravu čtyřprocentního izotonického roztoku pro aplikaci rekonstitujte prášek ve vodě na

injekci podle následujícího klíče: přípravek HOLOXAN 500 mg ve 13 ml, přípravek HOLOXAN 1 g

ve 25 ml a přípravek HOLOXAN 2 g v 50 ml.

Po přidání rozpouštědla se látka během půl minuty až minuty při intenzivním protřepávání dobře

rozpustí. Pokud nedojde ihned k úplnému rozpuštění, je vhodné ponechat roztok několik minut stát.

Pro účely infuze se doporučuje zředit rozpuštěný roztok 5% roztokem glukózy, 0,9% roztokem NaCl

nebo Ringerovým roztokem. Jako vodítko může sloužit následující údaj: pro infuzi podávanou po

dobu 30-60 minut se ředí ve 250 ml a pro infuzi podávanou po dobu jedné až dvou hodin se ředí

v 500 ml. Pro kontinuální 24hodinovou infuzi s vysokými dávkami přípravku HOLOXAN se

doporučuje zředit celkovou dávku (např. 5 g/m

) ve třech litrech 5% roztoku glukózy a/nebo v 0,9%

roztoku NaCl.

Pro rekonstituované i pro zředěné roztoky byla prokázána chemická i fyzikální stabilita po dobu 48

hodin při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska se doporučuje použít rekonstituovaný či zředěný roztok ihned po

přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti

uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud

rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Po neúmyslném kontaktu s ifosfamidem se mohou se vyskytnout kožní reakce.

Vzhledem k toxické povaze látky se doporučují následující bezpečnostní opatření:

Rekonstituce a podávání musí provádět pouze školený personál. S přípravkem nesmí pracovat

těhotné a kojící ženy.

Je nutno používat ochranný oděv, brýle, masku a jednorázové PVC či latexové rukavice.

K rekonstituci je třeba určit vyhrazený prostor (ideálně se systémem s laminárním prouděním

vzduchu). Pracovní plocha by měla být chráněna jednorázovým ubrusem z absorpčního s plastovou

podložkou. V případě náhodného zasažení kůže či očí je nutné důkladné opláchnutí vodou. Poté lze

na oblasti mimo sliznice použít mýdlo a vodu. Potřísněná místa musí být setřena suchými či vlhkými

jednorázovými ručníky.

Opatrnost je zapotřebí při likvidaci odpadního materiálu (injekční stříkačky, jehly, jednorázové

utěrky atd.). Použitý materiál musí být umístěn do vhodného zabezpečeného kontejneru připraveného

na likvidaci ve spalovně odpadků za vysoké teploty s přídavným spalováním.

sp.zn. sukls114585/2018

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

HOLOXAN 500 mg p

rášek pro

infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje ifosfamidum 500 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok

Popis přípravku: bílý lyofilizát

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nádory varlat

Pro kombinovanou chemoterapii pacientů s nádory v pokročilém stadiu (II – IV) podle klasifikace TNM

(seminomy

non-seminomy),

reagujícími

nedostatečně

nebo

nereagujícími

vůbec

počáteční

chemoterapii.

Karcinom vaječníků

Pro kombinovanou chemoterapii pacientek trpících nádory v pokročilém stadiu (FIGO III a IV) po

selhání chemoterapie včetně platiny.

Karcinom

děložního krčku

Jako monoterapie pro pacientky s nádory v pokročilém stadiu (FIGO III a IV) a s rekurentními nádory.

Nádory prsu

Pro paliativní léčbu pokročilých a těžko léčitelných nebo rekurentních nádorů prsu.

Nemalobuněčný bronchiální karcinom

Pro samostatnou nebo kombinovanou chemoterapii pacientů s inoperabilními nebo metastatickými

nádory.

Malobuněčný bronchiální karcinom

Pro kombinovanou chemoterapii.

Sarkomy měkkých tkání (včetně osteosarkomu a rhabdomyosarkomu)

Pro samostatnou nebo kombinovanou chemoterapii rhabdomyosarkomu nebo osteosarkomu po selhání

standardní léčby. Pro samostatnou nebo kombinovanou chemoterapii jiných sarkomů měkkých tkání po

selhání chirurgické léčby a radiační terapie.

Ewingův sarkom

Pro kombinovanou chemoterapii po selhání primární terapie cytostatiky.

Karcinom slinivky

Pro samostatnou nebo kombinovanou chemoterapii u pokročilých nádorů po selhání jiných forem léčby.

Non-Hodgkinovy lymfomy

kombinovanou

chemoterapii

pacientů

s vysoce

maligními

non-Hodgkinovými

lymfomy,

reagujícími na počáteční léčbu pouze nedostatečně nebo vůbec. Pro kombinovanou terapii pacientů

s rekurentními nádory.

Hodgkinova choroba

Pro kombinovanou chemoterapii po selhání primární léčby cytostatiky u pacientů s rekurentními nebo

těžko léčitelnými lymfomy.

Děti a dospívající

(viz bod 5.1 - Pediatrická populace)

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Holoxan musí podávat výhradně lékař se zkušenostmi v onkologii.

Dávkování se musí vždy přizpůsobit

individuální potřebě

.

Dávka

a

délka léčby a/nebo léčebný

režim závisí na terapeutické indikaci, schématu kombinované léčby, celkovém stavu pacienta a

jeho orgánových funkcí a výsledcích laboratorního sledování

Způsob

podání

:

Intravenózní podání formou intravenózní infuze.

V průběhu podání nebo ihned po podání je zapotřebí vypít nebo infuzí podat adekvátní množství

tekutiny k navození diurézy, aby se snížilo riziko urotoxicity. Viz bod 4.4.

K profylaxi hemoragické cystitidy se ifosfamid má podávat v kombinaci s mesnou.

Není-li předepsáno jinak, platí ohledně dávkování následující doporučení:

Frakcionované podání:

1,2 až 2,4 g/m

povrchu těla (= 30-60 mg/kg tělesné hmotnosti) denně po

dobu pěti po sobě následujících dnů.

Celková dávka v jednom cyklu dosahuje 6-12 g/m

povrchu těla (= 150-300 mg/kg tělesné hmotnosti).

Přípravek je podáván ve formě intravenózní krátkodobé infuze po dobu od 30 minut do dvou hodin

podle na objemu infuze.

Kontinuální infuze:

5 g/m

povrchu těla (= 125 mg/kg tělesné hmotnosti) jako jednotlivá dávka,

obvykle podávaná ve formě 24hodinové kontinuální infuze.

Celková dávka v jednom cyklu nesmí překročit 8 g/m

povrchu těla (= 200 mg/kg tělesné hmotnosti).

Oproti frakcionovanému podání může vést podání ifosfamidu v jednotlivé vysoké dávce k závažnějším

hematologické, urologické a nefrologické toxicitě a toxicitě CNS.

Poznámka:

Výše uvedená doporučení ohledně dávky platí především pro monoterapii ifosfamidem. Používá-li se

přípravek pro kombinovanou chemoterapii v kombinaci s jinými cytostatiky, musí se dodržovat pokyny

pro příslušné schéma léčby.

Pokud se přípravek podává v kombinaci s látkami podobné toxicity, může být nutné snížení dávky nebo

prodloužení intervalů bez léčby.

Trvání léčby

Léčebné cykly lze opakovat každé 3 až 4 týdny. Doba trvání léčby a/nebo intervaly závisí na terapeutické

indikaci, schématu kombinované léčby, celkovém zdravotním stavu pacienta, laboratorních parametrech

a na normalizaci krevního obrazu. Frekvence podávání závisí na stupni myelosuprese a době nutné

k obnovení normální funkce kostní dřeně. Obvykle se podávají 4 cykly, ale podáváno bylo až 7 (6

v případě 24hodinové infuze) cyklů. Po relapsu byla podávána opakovaná léčba.

Speciální doporučení ohledně léčby:

Děti a dospívající

Podle stanovených plánů léčby se u dětí i dospívajících používá podobné dávkování jako u dospělých.

Starší pacienti:

U starších pacientů se obecně má dávka volit opatrně s ohledem na častější výskyt snížené hepatální,

renální či kardiální funkce a souběžného onemocnění či terapie jinými léčivými přípravky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin je použití ifosfamidu kontraindikováno. Pro tuto skupinu pacientů

tedy žádné (stanovené) doporučené dávkování uvedeno není; dávka se však má snížit, protože ifosfamid

a jeho metabolity se vylučují především ledvinami.

Porucha funkce jater

Ifosfamid se metabolizuje pomocí mikrozomálních enzymů v játrech. Vzhledem k tomu, že u pacientů

s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné studie, neexistují pro tyto pacienty žádná doporučení

ohledně dávkování.

Doporučení ohledně úpravy dávek u pacientů s

m

yelosupresí

Počet leukocytů na μl

Počet trombocytů na μl

Dávka

Více než 4000

Více než 100 000

100 % plánované dávky

4000 až 2500

100 000 až 50 000

50 % plánované dávky

Méně než 2500

Méně než 50 000

Nutno odložit, než se hodnoty

normalizují, nebo individuální

rozhodnutí

Návod na rekonstituci přípravku před podáním, viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Ifosfamid je kontraindikován u pacientů:

s hypersenzitivitou na ifosfamid, viz bod 4.4

s těžkým poškozením funkce kostní dřeně (především u pacientů, kteří byli dříve léčeni

cytotoxickými přípravky nebo radioterapií)

trpících zánětem močového měchýře (cystitidou)

trpících poruchou funkce jater a ledvin a/nebo obstrukcí močových cest

s akutními infekcemi

těhotných nebo kojících pacientek (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rizikové faktory pro toxicitu ifosfamidu a jejich důsledky, které jsou popsány v tomto a v dalších

bodech, mohou představovat u jednotlivých pacientů kontraindikace. V takových situacích je nutné

individuální zhodnocení rizika a očekávaného přínosu. Nežádoucí účinky mohou dle závažnosti

vyžadovat úpravu dávkování nebo ukončení léčby.

Myelosuprese, imunosuprese, infekce

Léčba ifosfamidem může způsobit myelosupresi a významnou imunosupresi, která může vést

k závažným infekcím. Vsouvislosti s ifosfamidem byla zaznamenána fatální myelosuprese.

Myelosuprese vyvolaná ifosfamidem může způsobit leukopenii, neutropenii, trombocytopenii (spojené

s vyšším rizikem krvácivých příhod) a anémii.

Po podání ifosfamidu obvykle dochází ke snížení počtu leukocytů. Nejnižší počet leukocytů se

obvykle objevuje přibližně v průběhu druhého týdne po podání. Následně se počet leukocytů začíná

znovu zvyšovat.

Těžkou myelosupresi a imunosupresi je nutné očekávat zejména u pacientů, kteří byli již dříve léčeni

a/nebo jsou v současnosti léčeni souběžnou chemoterapií/hematotoxickou léčbou, imunosupresivy

a/nebo radioterapií (viz bod 4.5).

Je-li to indikováno, je možno zvážit použití látek stimulujících krvetvorbu (faktory stimulující růst

kolonií a látky stimulující erytropoezu) ke snížení rizika komplikací myelosuprese a/nebo k usnadnění

podávání předepsané dávky. Informace o potenciální interakci s G-CSF a GM-CSF (faktor stimulující

kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie granulocytových makrofágů) viz bod 4.5.

Riziko myelosuprese závisí na dávce a zvyšuje se při podávání jednorázové vysoké dávky v porovnání

s frakčním podáváním.

Riziko myelosuprese se zvyšuje u pacientů se sníženou renální funkcí.

Těžká imunosuprese vedla k závažným, někdy i fatálním infekcím. Mezi infekce zaznamenané

v souvislosti s ifosfamidem patří pneumonie a další bakteriální, mykotické, virové a parazitární

infekce. Také byla zaznamenána sepse a septický šok.

Může dojít k reaktivaci latentní infekce. U pacientů léčených ifosfamidem byla reaktivace

zaznamenána u různých virových infekcí.

V některých případech neutropenie může ošetřující lékař zvážit vhodnost nasazení antimikrobiální

profylaxe. V případě febrilní neutropenie je potřeba podat antibiotika a/nebo antimykotika.

Doporučuje se pečlivé hematologické sledování. Počet leukocytů, trombocytů a hladiny hemoglobinu

musí být stanoveny před každým podáním a v přiměřených intervalech po podání.

Toxicita na centrální nervový systém, neurotoxicita

Podávání

ifosfamidu

může

vést

k toxicitě

jiným

neurotoxickům

účinkům

včetně

stavů

zmatenosti,

somnolence,

komatu,

halucinací,

rozmazaného

vidění,

psychotického

chování,

extrapyramidových symptomů, urinární inkontinence, záchvatů a periferní neuropatie (viz bod 4.8).

Neurotoxicita ifosfamidu se může projevit během několika hodin až několika dnů po prvním podání a

ve většině případů vymizí během 48 až 72 hodin po ukončení léčby ifosfamidem. Symptomy mohou

přetrvávat delší dobu. Občas nedojde k úplnému zotavení. Byla hlášena toxicita CNS s fatálním

následkem.

Hlášena byla recidiva toxicity CNS po několika cyklech léčby bez komplikací.

Toxicita CNS je hlášena velmi často a zřejmě závisí na dávce.

Mezi další rizikové faktory, které byly prokázány nebo diskutovány v literatuře, patří:

Renální dysfunkce, zvýšená hladina sérového kreatininu

Nízká hladina sérového albuminu

Jaterní dysfunkce

Nízká hladina bilirubinu, nízká hladina hemoglobinu, snížený počet leukocytů

Acidóza, nízká hladina sérového bikarbonátu

Porucha

rovnováhy

elektrolytů,

hyponatremie

neadekvátní

sekrece

(vasopresin),

intoxikace vodou, nízký příjem tekutin

Přítomnost metastáz v mozku, předchozí onemocnění CNS, ozařování mozku

Cerebrální skleróza, periferní vaskulopatie

Přítomnost tumoru v oblasti podbříšku, onemocnění spojené s velkým objemem břicha

Špatný zdravotní stav, pokročilý věk, mladší věk

Obezita, ženské pohlaví, individuální predispozice

Interakce s jinými léčivými přípravky (např. aprepitantem, inhibitory CYP 3A4), alkoholem,

zneužívání léků nebo předchozí léčba cisplatinou.

Neurotoxicita se často projeví i u pacientů bez identifikovatelných rizikových faktorů.

Pokud dojde k rozvoji encefalopatie, podávání ifosfamidu se má ukončit. Možnost opětovného zavedení

ifosfamidu má být stanovena po pečlivém zvážení přínosů a rizik u konkrétního pacienta.

V publikacích jsou uvedeny případy úspěšného i neúspěšného použití methylenové modři k léčbě a

profylaxi encefalopatie vyvolané ifosfamidem.

V případě encefalopatie vyvolané ifosfamidem se léčiva působící na CNS (např. antiemetika, sedativa,

narkotika či antihistaminika) musí používat se zvláštní opatrností nebo musí být vysazena, je-li to nutné,

vzhledem k možnosti aditivních účinků.

Renální a uroteliální toxicita

Ifosfamid je nefrotoxický i urotoxický.

Glomerulární a tubulární funkci ledvin je nutno zhodnotit a kontrolovat před zahájením léčby, i v jejím

průběhu nebo i po ukončení léčby.

Močový sediment musí být pravidelně kontrolován na přítomnost erytrocytů a dalších známek

uro/nefrotoxicity.

Doporučuje se pečlivé klinické monitorování biochemických parametrů séra a moči včetně hladiny

fosforu, draslíku a dalších laboratorních ukazatelů stanovujících nefrotoxicitu a urotoxicitu.

Nefrotoxické účinky

Byla zaznamenána fatální nefrotoxicita.

U pacientů léčených ifosfamidem byla hlášena nekróza renálního parenchymu a tubulární nekróza.

Poruchy renální funkce (glomerulární a tubulární) jsou po podání ifosfamidu velmi časté (viz bod 4.8).

Mezi projevy patří snížení rychlosti glomerulární filtrace a zvýšení sérové hladiny kreatininu,

proteinurie, enzymurie, cylindrurie, aminoacidurie, fosfaturie a glykosurie jako i renální tubulární

acidóza. Dále byl hlášen Fanconiho syndrom, renální rachitida, opožděný růst u dětí a osteomalacie u

dospělých.

U ifosfamidu se zaznamenalo, že po jeho podání došlo k rozvoji syndromu připomínajícího SIADH

(syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu).

Tubulární poškození se může projevit během léčby nebo za několik měsíců či let po ukončení léčby.

Glomerulární či tubulární dysfunkce může vymizet v průběhu času nebo může zůstat stabilní či

progredovat během několika měsíců či let i po ukončení léčby ifosfamidem. Hlášena byla akutní

tubulární nekróza, akutní renální selhání a chronické renální selhání následně po léčbě ifosfamidem

(viz bod 4.8).

Riziko rozvoje klinických projevů nefrotoxicity se zvyšuje např. v případě:

vysokých kumulativních dávek ifosfamidu

probíhajícího renálního poškození

předchozí či souběžné léčby potenciálně nefrotoxickými látkami

dětí mladšího věku (zejména u dětí asi do 5 let)

sníženého počtu nefronů, tj. u pacientů s renálními tumory a u pacientů, kteří podstoupili

renální radioterapii nebo unilaterální nefrektomii.

Rizika a očekávaný přínos léčby ifosfamidem se má pečlivě zvážit u pacientů s probíhajícím renálním

poškozením nebo se sníženým počtem nefronů.

Uroteliální účinky

Podávání ifosfamidu je spojeno s urotoxickými účinky, které je možné zmírnit profylaktickým

podáváním mesny.

Při léčbě ifosfamidem byla zaznamenána hemoragická cystitida, která vyžadovala krevní transfuzi.

Riziko hemoragické cystitidy je závislé na dávce a zvyšuje se při podávání jednorázových vysokých

dávek v porovnání s frakčním podáváním.

Hlášena byla hemoragická cystitida po jednorázové dávce ifosfamidu.

Před zahájením léčby je nutno vyloučit či korigovat obstrukce močových cest (viz bod 4.3).

V průběhu podání nebo ihned po podání je zapotřebí vypít nebo infuzí podat adekvátní množství

tekutiny k navození diurézy, aby se snížilo riziko urotoxicity.

K profylaxi hemoragické cystitidy se má ifosfamid podávat v kombinaci s mesnou.

Ifosfamid se má používat s opatrností, pokud vůbec, u pacientů s aktivní infekcí močových cest.

Po prodělané či souběžné radioterapii močového měchýře nebo léčbě busulfanem se může zvýšit

riziko hemoragické cystitidy.

Hlášeny byly následující projevy urotoxicity vyvolané cyklofosfamidem, což je další cytostatikum ze

skupiny oxazafosforinů:

hemoragická cystitida (včetně závažných forem s ulcerací a nekrózou)

fatální uroteliální toxicita, jakož i cystektomie nutná v důsledku fibrózy, krvácení či

sekundární malignity

hematurie, která může být závažná a rekurentní; ačkoli hematurie obvykle ustupuje za několik

dnů po ukončení léčby, může i přetrvávat.

projevy uroteliální iritace (např. bolestivé močení, pocit rezidua moči, časté močení, nykturie,

inkontinence) a rozvoj fibrózy močového měchýře, malá kapacita močového měchýře,

teleangiektázie a projevy chronického podráždění močového měchýře

pyelitida a ureteritida

Kardiotoxicita, použití u pacientů s

onemocněním srdce

Po podání ifosfamidu byla hlášena fatální kardiotoxicita.

Riziko rozvoje karditoxických účinků je závislé na dávce. Zvyšuje se u pacientů s předchozí nebo

souběžnou léčbou jinými kardiotoxickými látkami nebo radioterapií srdeční oblasti a možná i u

pacientů s renálním poškozením.

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí v případě použití ifosfamidu u pacientů s rizikovými faktory

kardiotoxicity a u pacientů s probíhajícím onemocněním srdce.

Mezi projevy kardiotoxicity hlášené v souvislosti s léčbou ifosfamidem (viz bod 4.8) patří:

Supraventrikulární či ventrikulární arytmie včetně atriální/supraventrikulární tachykardie,

fibrilace síní, bezpulzová ventrikulární tachykardie

Snížené QRS napětí a segment ST nebo změny T-vlny

Toxická kardiomyopatie vedoucí k srdečnímu selhání s městnáním a hypotenzí

Perikardiální výpotek, fibrinová perikarditida a epikardiální fibróza

Plicní toxicita

Byla zaznamenána pulmonální toxicita vedoucí k respiračnímu selhání i fatálnímu následku. U léčby

ifosfamidem byla zaznamenána intersticiální pneumonitida a plicní fibróza. Zároveň byly hlášeny

další formy plicní toxicity.

Sekundární malignity

Stejně jako u každé cytotoxické léčby představuje léčba ifosfamidem riziko sekundárních tumorů a

jejich prekurzorů. Sekundární malignita se může rozvinout za několik let po ukončení chemoterapie.

Riziko myelodysplastických změn někdy progredujících do akutních leukemií je zvýšeno (viz bod

4.8). Mezi další malignity zaznamenané po použití ifosfamidu nebo režimů obsahujících ifosfamid

patří lymfom, tyroidální karcinom a sarkomy.

Malignita byla zaznamenána i po expozici in utero u cyklofosfamidu, což je jiné cytostatikum ze

skupiny oxazafosforinů.

Venookluzivní onemocnění jater

V souvislosti s chemoterapií ifosfamidem bylo zaznamenáno venookluzivní onemocnění jater, které je

také známou komplikací léčby cyklofosfamidem, což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů.

Genotoxicita

(viz bod 4.6)

Vliv na fertilitu

(viz bod 4.6)

Ženy jako pacientky

U pacientek léčených ifosfamidem byla zaznamenána amenorea. Kromě toho byla u cyklofosfamidu,

což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů, zaznamenána oligomenorea.

Riziko trvalé amenorey vyvolané chemoterapií se zvyšuje u starších žen.

U dívek léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky

normálně a mají pravidelnou menstruaci.

Dívky léčené ifosfamidem před nástupem puberty byly schopny později otěhotnět.

Dívky léčené ifosfamidem, které si po ukončení léčby udržely ovariální funkci, mají zvýšené riziko

rozvoje předčasné menopauzy.

Muži jako pacienti

U mužů léčených ifosfamidem se může rozvinout oligospermie nebo azoospermie.

U těchto pacientů nejsou obvykle sexuální funkce a libido narušeny.

U chlapců léčených ifosfamidem před nástupem puberty se obvykle rozvíjí sekundární pohlavní znaky

normálně, ale mohou mít oligospermii nebo azoospermii.

Může se vyskytnout určitý stupeň atrofie varlat.

Azoospermie navozená ifosfamidem je u některých pacientů reverzibilní, ale reverzibilita se může

objevit až za několik let po ukončení léčby.

Muži, kteří byli dočasně sterilní při léčbě ifosfamiden, byli schopni později počít dítě.

Anafy

laktické / anafylaktoidní reakce, zkřížená senzitivita

V souvislosti s ifosfamidem byly hlášeny anafylaktické/ anafylaktoidní reakce.

Mezi oxazafosforinovými cytostatiky byla zaznamenána zkřížená senzitivita.

Poruchy hojení ran

Ifosfamid může ovlivnit běžný proces hojení ran.

Alopecie

Alopecie je velmi častá a je závislá na dávce ifosfamidu.

Alopecie vyvolaná chemoterapií může vést až k úplné ztrátě vlasů (alopecie).

Vlasy mohou znovu narůst, avšak mohou mít jinou texturu nebo barvu.

Nauzea a zvracení

Podávání ifosfamidu může vyvolat nauzeu a zvracení.

Ke zvážení je použití antiemetik k prevenci a zmírnění nauzey a zvracení dle současných doporučení.

Konzumace alkoholu může zhoršit zvracení a nauzeu vyvolanou chemoterapií.

Stomatitida

Podávání ifosfamidu může vyvolat stomatitidu (orální mukozitida).

Mají se zvážit současná doporučení týkající se opatření k prevenci a zmírnění stomatitidy. Aby se snížilo

riziko stomatitidy, je třeba věnovat pozornost důkladné hygieně ústní dutiny.

Paravenózní podání

Cytostatický účinek ifosfamidu nastává po jeho aktivaci, k níž dochází hlavně v játrech. Proto je riziko

poškození tkáně po náhodném paravenózním podání nízké.

V případě náhodného paravenózního podání ifosfamidu se má infuze ihned ukončit, extravaskulární

roztok ifosfamidu odsát zavedenou kanylou a nasadit další vhodná opatření.

Použití u pacientů s

poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, zejména těžkou, může snížená renální exkrece vést ke zvýšení

plazmatických hladin ifosfamidu a jeho metabolitů. To může vést ke zvýšení toxicity (např.

neurotoxicity, nefrotoxicity, hematotoxicity), a proto se má vzít v úvahu u těchto pacientů při

stanovování dávky renální poškození.

Použití u pacientů s

poruchou funkce jater

Jaterní poškození, zejména závažné, může vést ke snížení aktivace ifosfamidu. To může snížit

účinnost léčby ifosfamidem. Nízká sérová hladina albuminu a jaterní poškození jsou též považovány

za rizikové faktory pro rozvoj CNS toxicity. Jaterní poškození může zvýšit tvorbu metabolitu, o

kterém se předpokládá, že se podílí na toxicitě CNS a také nefrotoxicitě. To je třeba vzít v úvahu při

volbě dávky a interpretaci odpovědi na zvolenou dávku.

Vyšetření

U pacientů s cukrovkou se má pravidelně kontrolovat hladina cukru v krvi, aby se včas mohla upravit

léčba antidiabetiky. Viz též bod 4.5.

4.5 Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Plánované souběžné nebo sekvenční podávání dalších substancí nebo léčby, která by mohla

zvýšit pravděpodobnost nebo závažnost toxických účinků (jinými způsoby farmakodynamických

nebo farmakokinetických interakcí) vyžaduje pečlivé individuální zhodnocení očekávaného

přínosu a rizik. Pacienti s takovou kombinací léčby musí být pečlivě sledováni z hlediska

příznaků toxicity, aby bylo možno včas zasáhnout.

Pacienti na léčbě ifosfamidem a látkami snižujícími jeho aktivaci mají být sledováni vzhledem k

možnému snížení terapeutické účinnosti a nutnosti úpravy dávkování.

Ke zvýšení hematotoxicity a/nebo imunosuprese může dojít v důsledku kombinovaného účinku

ifosfamidu a např.

inhibitorů ACE: Inhibitory ACE mohou vyvolat leukopenii.

karboplatiny

cisplatiny

natalizumabu

Ke zvýšení kardiototoxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku ifosfamidu a např.

antracyklinů

radioterapie srdeční oblasti

Ke zvýšení plicní toxicity může dojít v důsledku kombinovaného účinku ifosfamidu a např.

amiodaronu

G-CSF, GM-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů, faktor stimulující kolonie

granulocytových makrofágů).

Ke zvýšení nefrotoxicity a následně i hematotoxicity a toxicity CNS může dojít v důsledku

kombinovaného účinku ifosfamidu a např.

acikloviru

aminoglykosidů

amfotericinu B

karboplatiny

cisplatiny

Ke zvýšení rizika rozvoje hemoragické cystitidy může dojít v důsledku kombinovaného účinku

ifosfamidu a např.

busulfanu

radioterapie močového měchýře

K aditivním účinkům na CNS může dojít v důsledku kombinovaného účinku ifosfamidu a např.

antiemetik

antihistaminik

narkotik

sedativ

Induktory lidských hepatálních a extrahepatálních mikrozomálních enzymů (např. enzymů

cytochromu P450):

Potenciál pro zvýšení tvorby metabolitů odpovědných za cytotoxicitu a další toxicity (v

závislosti na indukovaných enzymech) je třeba vzít v úvahu v případě předchozí či souběžné

léčbě např. s

karbamazepinem

kortikosteroidy

rifampinem

fenobarbitalem

fenytoinem

třezalkou tečkovanou

viz také aprepitant níže v textu

Inhibitory CYP 3A4: Snížená aktivace a metabolismus ifosfamidu může změnit účinnost léčby

ifosfamidem. Inhibice CYP 3A4 může také vést ke zvýšené tvorbě metabolitu ifosfamidu, který

je spojován s toxicitou CNS a nefrotoxicitou. Mezi inhibitory CYP 3A4 patří

ketokonazol

flukonazol

itrakonazol

sorafenib

viz také aprepitant níže v textu

Aprepitant: Hlášení nasvědčují mírně zvýšené neurotoxicitě ifosfamidu u pacientů dostávajících

antiemetickou profylaxi aprepitantem, který je jak induktorem, tak středně silným inhibitorem

CYP 3A4.

Docetaxel: Byla hlášena zvýšená gastrointestinální toxicita docetaxelu, pokud byl ifosfamid

podáván před infuzí docetaxelu.

Deriváty kumarinu: U pacientů léčených ifosfamidem a warfarinem bylo hlášeno zvýšené INR

(mezinárodní normalizační poměr).

Vakcíny: Po vakcinaci lze očekávat sníženou odpověď vzhledem k imunosupresivním účinkům

ifosfamidu. Použití živých vakcín může vést k infekci vyvolané vakcínou.

Tamoxifen: Souběžné podávání tamoxifenu a chemoterapie může zvýšit riziko

tromboembolických komplikací.

Cisplatina: Ztráta sluchu vyvolaná cisplatinou se může zhoršit souběžnou terapií ifosfamidem

(viz také interakce výše v textu)

Irinotekan: Při souběžném podávání irinotekanu s ifosfamidem se může snížit tvorba aktivního

metabolitu irinotekanu.

Alkohol: U některých pacientů může alkohol zhoršit nauzeu a zvracení vyvolané ifosfamidem.

Souběžné podávání antidiabetik, jako deriváty sulfonylurey, a ifosfamidu, může zesílit

hypoglykemické účinky předchozích léků.

Existuje teoretická interakce mezi ifosfamidem a alopurinolem, která zvyšuje závažnost útlumu

kostní dřeně.

Výsledky experimentů in vitro naznačují, že bupropion je metabolizován především prostřednictvím

mikrozomálního enzymu cytochromu P450 IIB6 (CYP2B6). Proto je třeba při současném podávání

bupropionu a přípravků působících na izoenzym CYP2B6 (jako je orfenadrin, cyklofosfamid a

ifosfamid)

postupovat

s opatrností.

V případě

dřívější

nebo

souběžné

léčby

fenobarbitalem,

fenytoinem, benzodiazepiny, primidonem, karbamazepinem, rifampicinem nebo chloralhydrátem

existuje

riziko indukce

všudypřítomných

mikrozomálních

izoenzymů

CYP,

vyskytujících

především v játrech.

Grapefruity

obsahují

látku

vedoucí

k inhibici

izoenzymů

CYP,

proto

mohou

snižovat

metabolickou aktivaci ifosfamidu a v důsledku toho i jeho účinnost. Proto nemají pacienti léčení

ifosfamidem jíst grapefruity a mají se vyhnout potravinám a nápojům obsahujícím toto ovoce.

Ifosfamid může zvyšovat kožní reakci na ozáření (tzv. radiation recall syndrome).

Analogicky jako u cyklofosfamidu může dojít k následujícím interakcím: terapeutický účinek a

toxicita ifosfamidu se může zvýšit současným podáním chlorpromazinu, trijodthyroninu nebo

inhibitorů

aldehyd-dehydrogenázy

jako

disulfiram

(Antabus);

může

také

zvyšovat

myorelaxační účinek suxamethonia.

4.6 Ferilita,

těhotenství a kojení

Těhotenství

Bylo prokázáno, že podávání isofosfamidu v průběhu organogeneze může mít u myší, potkanů a králíků

fytotoxický účinek, a proto může podávání ifosfamidu těhotným ženám vést k poškození plodu.

Existují pouze velmi omezené údaje týkající se použití ifosfamidu během těhotenství u lidí.

Po expozici režimu ifosfamidové chemoterapie v průběhu těhotenství byl hlášen zpomalený růst plodu

a neonatální anémie. Po použití během prvního trimestru těhotenství byly zaznamenány mnohočetné

vrozené vady.

Studie na zvířatech zaměřené na cyklofosfamid, což je jiné cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů,

naznačují, že zvýšené riziko potratu a malformací může přetrvávat i po vysazení cyklofosfamidu tak

dlouho, dokud existují oocyty/folikuly, které byly vystaveny cyklofosfamidu během kterékoliv fáze

zrání.

Kromě toho bylo popsáno, že expozice cyklofosfamidu může vyvolat potrat, malformace (po expozici

v prvním trimestru) a neonatální dopady zahrnující leukopenii, pancytopenii, těžkou hypoplazii kostní

dřeně a gastroenteritidu.

Na základě výsledků studií na zvířatech, lidských kazuistik a mechanismu účinku léčivé látky se

použití ifosfamidu během těhotenství, zejména v prvním trimestru, nedoporučuje.

Ve velmi individuálních případech je třeba posoudit přínos léčby vůči možným rizikům pro plod.

Je-li ifosfamid používán během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během nebo po léčbě tímto

přípravkem, má být informována o možném riziku na plod.

Kojení

Ifosfamid může přecházet do mateřského mléka a může vyvolat neutropenii, trombocytopenii, nízkou

hladinu hemoglobinu a průjem u dětí. Ifosfamid je při kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ifosfamid narušuje oogenezi a spermatogenezi. Může vyvolat sterilitu u obou pohlaví. Ifosfamid může

vyvolat přechodnou či trvalou amenoreu u žen a oligospermii nebo azospermii u chlapců období před

pubertou. Muži léčení ifosfamidem mají být před léčbou informováni o možnosti uchovat a zachovat v

řádném stavu předem odebrané sperma.

Genotoxicita

Ifosfamid je genotoxický a mutagenní pro mužské a ženské zárodečné buňky. Ženy proto nemají

během léčby ifosfamidem otěhotnět a muži počít dítě.

Muži nemají počít dítě ještě po dobu až 6 měsíců po ukončení léčby.

Sexuálně aktivní ženy a muži mají během tohoto období používat spolehlivé antikoncepční metody.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ifosfamid může svými projevy toxicity CNS narušit schopnost pacienta řídit motorová vozidla či

obsluhovat těžké stroje jednak přímo tím, že vyvolává encefalopatii, jednak nepřímo vyvoláváním

nauzey a zvracení – především v případě současného podávání přípravků působících na CNS nebo při

konzumaci alkoholu. Viz bod 4.4.

4.8

Nežádoucí účinky

U pacientů léčených pouze ifosfamidem je toxicitou omezující dávku myelosuprese a urotoxicita.

Výskyt hematurie, především makroskopické, spojené s hemoragickou cystitidou, se může výrazně

snížit podáním uroprotektiva mesna, rozsáhlou hydratací a frakcionací dávek. Pokud dojde k leukopenii,

je obvykle jenom mírná nebo středně závažná. Další významné nežádoucí účinky zahrnují alopecii,

nauzeu, zvracení a toxicitu vůči centrálnímu nervovému systému.

Třídy orgánových

systémů

Velmi časté

více než u 1/10

Časté

u 1/100 až

1/10

Méně časté

u 1/1000 až 1/100

Vzácné

u 1/10000 až

1/1000

Velmi vzácné

u méně než 1/10000,

včetně izolovaných

zpráv

Infekce a infestace

Infekce

Pneumonie

Sepse

(septický šok)**

Novotvary benigní,

maligní a blíže

neurčené

(zahrnující cysty a

polypy)

Sekundární

nádory

Karcinom

močového ústrojí

Myelodysplastick

ý syndrom

Akutní

leukemie***

Akutní lymfocytární

leukemie **

Lymfom (non

Hodgkinův lymfom

Sarkomy**

Karcinom renálních

buněk

Tyroidální karcinom

Progrese základní

malignity*

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Myelosuprese

****

Leukopenie

Neutropenie

Anémie

Trombocytopenie

Hematotoxicita**

Hemolyticko-

uremický syndrom

Diseminovaná

intravaskulární

koagulace

Hemolytická anémie

Neonatální anémie

Methemoglobinemie

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivní

reakce

Anafylaktický šok

Angioedém**

Imunosuprese

Kopřivka

Endokrinní

poruchy

Ireverzibilní

poruchy ovulace

SIADH

(syndrom

neadekvátní

sekrece ADH)

Poruchy

metabolismu a

výživy

Metabolická

acidóza

Snížená chuť

k jídlu

Anorexie

Hyponatremie

Dehydratace

Retence vody

Elektrolytová

dysbalance

Hypokalemie

Syndrom nádorového

rozpadu

Hypokalcemie

Hypofosfatemie

Hyperglykemie

Polydipsie

Psychiatrické

poruchy

Halucinace

Depresivní

psychóza

Dezorientace

Neklid

Zmatenost

Záchvat paniky

Katatonie

Mánie

Paranoia

Deziluze

Delirium

Bradyfrenie

Mutismus

Změna duševního

stavu

Echolalie

Logorea

Perseverace

Amnézie

Poruchy

nervového

systému

Encefalopatie

Ospalost

Toxicita na

centrální nervový

systém

Spavost

Zapomnětlivost

Závratě

Periferní

neuropatie

Cerebelárrní

syndrom

Koma

Záchvaty

Polyneuropatie

Dysartrie

Křeče**

Status epilepticus

(konvulzivní a

nekonvulzivní)

Reverzibilní zadní

leukoencefalopatický

syndrom

Leukoencefalopatie

Extrapyramidová

porucha

Asterixis

Porucha pohybů

Polyneuropatie

Dysestezie

Hypestezie

Parestezie

Neuralgie

Porucha chůze

Inkontinence stolice

Poruchy oka

Rozmazané

vidění

Poruchy zraku

Konjunktivitida

Podráždění oka

Poruchy ucha a

labyrintu

Hluchota

Zhoršení sluchu

Vertigo

Tinitus

Srdeční poruchy

Arytmie

Ventrikulární

arytmie

Ventrikulární

fibrilace**

Ventrikulární

tachykardie**

Ventrikulární

extrasystolySupra

ventrikulární

arytmie

Fibrilace síní¨

Flutter síní

Supraventrikulárn

í extrasystoly

Předčasné

kontrakce síní

Selhání srdce

Kardiotoxicita

Srdeční zástava

Infarkt myokardu

Bradykardie

Srdeční zástava**

Infarkt myokardu

Kardiogenní šok**

Srdeční selhání**

Blokáda levého

Tawarova raménka

Blokáda pravého

Tawarova raménka

Perikardiální výpotek

Krvácení do

myokardu

Angina pectoris

Selhání levé komory

Kardiomyopatie**

Městnavá

kardiomyopatie

Myokarditida**

Perikarditida

Myokardiální

deprese

Palpitace

Snížení ejekční

frakce**

Abnormální ST

segment na

elektrokardiogramu

Inverze T-vlny na

elektrokardiogramu

Abnormální QRS

komplex na EKG

Cévní poruchy

Krvácení

Hypotenze

Tromboembolie

Hluboká žilní

trombóza

yndrom zvýšené

propustnosti kapilár

(capillary leak

syndrome)

Vaskulitida

Hypertenze

Erytém

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Poruchy funkce

plic

Kašel

Dyspnoe

Intersticiální

pneumonitida

Pneumonitida**Inter

sticiální plicní

nemoc**

(projevující se jako

intersticiální plicní

fibróza)

Selhání dýchání

Toxický alergický

edém plic

Respirační selhání**

Akutní syndrom

respirační tísně**

Plicní hypertenze**

Alergická alveolitida

Plicní edém**

Pleurální výpotek

Bronchospasmus

Hypoxie

Gastrointestinální

poruchy

Nauzea

Zvracení

Průjem

Zácpa

Stomatitida

Akutní pankreatitida

Apendicitida

Kolitida

Enterokolitida

Pankreatitida

Ileus

Gastrointestinální

krvácení

Ulcerace sliznic

Bolest břicha

Nadměrná sekrece

slin

Poruchy jater a

žlučových cest

Poruchy funkce

jater -

hepatotoxicita

Selhání jater**

Fulminantní

hepatitida **

Venookluzivní

jaterní onemocnění

Trombóza portální

žíly

Cytolytická

hepatitida

Cholestáza

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Alopecie

Vyrážka

Dermatitida

Toxické kožní reakce

Toxická epidermální

nekrolýza

Stevens-Johnsonův

syndrom

Syndrom palmo-

plantární

erytrodysestezie

Radiační recall

dermatitida

Kožní nekróza

Otok obličeje

Petechie

Makulární vyrážka

Pruritus

Erytém

Kožní

hyperpigmentace

Hyperhidróza

Poruchy nehtů

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Křeče

Křivice

Osteomalacie

Rhabdomyolýza

Retardace růstu

Myalgie

Artralgie

Bolest končetin

Svalové záškuby

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie

Mikrohematurie

Makrohematurie

Renální

dysfunkce

Renální

strukturální

poškození

Hemoragická

cystitida

Nefropatie

Tubulární

dysfunkce

Inkontinence

Dysurie

Porucha

frekvence močení

Podráždění

močového

měchýře

Dysfunkce

glomerulů

Tubulární

acidóza

Proteinurie

Akutní selhání

ledvin

Chronické

selhání ledvin

Fanconiho syndrom

Tubulointersticiální

nefritida

Nefrogenní diabetes

insipidus

Aminokyseliny v

moči

Polyurie

Enuréza

Pocit zbytkové moči

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

Oligospermie

Amenorea

Snížená hladina

ženských

pohlavních

hormonů

Azoospermie

Infertilita

Selhání ovarií

Předčasná

menopauza

Porucha ovulace

Zvýšena hladina

gonadotropinu v krvi

* včetně reaktivace latentních infekcí včetně virové hepatidy, Pneumocystis jiroveci, herpes zoster,

Strongyloides, progresivní multifokální leukoencefalopatie a dalších virových a plísňových infekcí

** včetně fatálních následků

*** včetně akutní myeloidní leukemie, akutní promyelocytární leukemie, akutní lymfocytární leukemie

**** myelosuprese projevující se jako selhání kostní dřeně

***** včetně otoku, zánětu, bolesti, erytému, citlivosti, svědění

Následující termíny nežádoucích účinků byly hlášeny u leukopenie: neutropenie,

granulocytopenie, lymfopenie a pancytopenie. Neutropenická horečka viz níže.

Trombocytopenie může být též komplikována krvácením. Hlášeno bylo krvácení s fatálním

průběhem.

Včetně případů hlášených jako anémie a pokles hemoglobinu/hematokritu.

Hlášena byla encefalopatie s komatem a úmrtím.

Toxicita v oblasti centrálního nervového systému se projevovala následujícími projevy a

symptomy: abnormální chování, citová nestabilita, agresivita, neklid, úzkost, afázie, astenie,

ataxie, cerebelární syndrom, nedostatečná mozková funkce, kognitivní porucha, koma, stav

zmatenosti, dysfunkce kraniálního nervu, depresivní stav vědomí, deprese, dezorientace,

závrať, abnormální elektroencefalogram, encefalopatie, citový útlum, halucinace, bolest hlavy,

představy, letargie, porucha paměti, změny nálady, motorická dysfunkce, svalové křeče,

myoklonus, progresivní ztráta reflexů mozkového kmene, psychotické reakce, rozrušení,

somnolence, třes, močová inkontinence.

Kardiotoxicita byla hlášena jako městnavé srdeční selhání, tachykardie, plicní edém.

Vrozené familiární

a genetické vady

Retardace růstu

plodu

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Horečka

Astenické

projevy

Únava

Slabost

Neklid

Flebitida

Neutropenick

á horečka

Mukozitida

Reakce v místě

vpichu

Úmrtí

Malátnost

Víceorgánové

selhání**

Celkové tělesné

zhoršení

Reakce v místě

aplikace

injekce/infuze*****

Bolest na hrudi

Edém

Mukozitida

Bolest

Pyrexie

Zimnice

Vyšetření

Zvýšení segmentu

Zvýšení jaterních

enzymů

Zvýšení SGOT

Zvýšení SGPT

Zvýšení gama-GT

Zvýšení ALP

Zvýšení

bilirubinu

Fosfaturie

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

Zvýšená reakce na

radioterapii

Vrozené,

familiární a

genetické vady

Aminoacidurie

Hlášen byl fatální následek.

Hlášena byla hypotenze vedoucí k šoku a fatálnímu následku.

Hepatotoxicita byla hlášena jako zvýšení jaterních enzymů, tj. sérové

alaninaminotransaminázy, alkalické fosfatázy, gamaglutamyltransferázy a laktát

dehydrogenázy, zvýšení bilirubinu, žloutenka, hepatorenální syndrom.

Četnost hemoragické cystitidy je odhadována na základě četnosti hematurie. Mezi hlášené

příznaky hemoragické cystitidy patří dysurie a polakiurie.

Renální dysfunkce měla hlášené následující projevy: Renální selhání (včetně akutního

renálního selhání, ireverzibilní renální selhání, hlášen byl i fatální průběh), zvýšená hladina

kreatininu v séru, zvýšení BUN, snížení clearance kreatininu, metabolická acidóza, anurie,

oligourie, hyponatremie, uremie, zvýšení clearance kreatininu. Renální strukturální poškození

mělo hlášeno následující projevy: akutní tubulární nekróza, poškození renálního parenchymu,

enzymurie, cylindrurie, proteinurie.

Včetně případů hlášených jako flebitida a podráždění žilní stěny.

Četnost neutropenické horečky: zahrnuje případy hlášené jako granulocytopenická horečka.

Infekce a infestace /

Respirační,

hrudní a mediastinální poruchy

Méně často byla hlášena pneumonie.

Velmi vzácně se může vyskytnout intersticiální pneumonitida a chronická intersticiální fibróza.

Vzácné jsou poruchy plic doprovázené klinickými známkami, jako je kašel, dyspnoe, vedoucí velmi

vzácně k respiračnímu selhání.

Byly popsány velmi vzácné případy toxicko-alergického edému plic.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené

(zahrnující cysty a polypy)

Stejně jako je tomu obecně v případě jiných alkylačních látek, představuje i léčba ifosfamidem méně

často riziko vzniku sekundárních nádorů nebo jejich prekanceróz jako druhotných pozdních následků.

Byl mimo jiné hlášen vznik karcinom močového ústrojí a myelodysplastického syndromu, vedoucího

až k akutní leukemii. Studie u zvířat potvrdily, že riziko karcinomu močového měchýře lze významně

snížit odpovídajícím podáním mesny.

Poruchy krve a lymfatického systému

/ Infekce a infestace/

Cévní poruchy/Celkové po

ruchy a reakce

v místě aplikace

Velmi častá je myelosuprese, která závisí na dávce a je zároveň faktorem, který dávku omezuje.

Projevuje se především leukopenií a v menším rozsahu trombocytopenií, spojenou s vyšším rizikem

krvácení. Při vyšších dávkách je leukopenie téměř všeobecná. Anémie je obecně vzácná a nevzniká

dříve než po absolvování několika léčebných cyklů.

Myelosuprese je obvykle reverzibilní a léčbu je možno provádět každé 3 až 4 týdny. Používá-li se

ifosfamid

v kombinaci

s jinými

myelosupresivními

látkami,

může

být

nezbytné

dávku

upravit.

Vzhledem k neutropenii se může objevit zvýšená teplota, která může být doprovázena infekcemi.

Pacienti, u kterých došlo k závažné myelosupresi, jsou potenciálně ohroženi vyšším rizikem infekce,

která může vést až k život ohrožující sepsi.

Existují určité komplikace jako je tromboembolie, DIC (diseminovaná intravaskulární koagulace) nebo

hemolyticko-uremický syndrom (HUS), které mohou být způsobeny nějakým základním onemocněním,

k nimž však může se zvýšenou frekvencí docházet rovněž při chemoterapii ifosfamidem.

Poruchy imunitního systému

/

Cévní poruchy/

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vzácně byly hlášeny hypersenzitivní reakce. Obecnými klinickými projevy jsou vyrážka, febrilní

hypotenze atd. Velmi vzácně mohou alergické reakce vyústit v anafylaktický šok.

Endokrinní poruchy

/

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácně byly pozorovány SIADH (syndrom neadekvátní sekrece ADH) s hyponatremií a retencí vody a

přidružené symptomy (zmatenost, křeče).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácně může být kombinovaná chemoterapie využívající ifosfamid faktorem, který přispívá ke

vzniku rhabdomyolýzy.

Psychiatrické poruchy

/

Poruchy nervového systému

Velmi často se může objevit encefalopatie. Může se vyvinout v průběhu několika hodin až několika dnů

po zahájení léčby ifosfamidem. Encefalopatie a přidružené symptomy jsou obvykle reverzibilní a

spontánně zmizí v průběhu několika dnů po posledním podání ifosfamidu.

Nejčastěji hlášeným symptomem encefalopatie je ospalost, která může vzácně přerůst ve spavost a ve

velmi vzácných případech přejít až do komatu. Další symptomy, ke kterým výjimečně dochází, jsou

zapomnětlivost, depresivní psychóza, dezorientace, neklid, závratě, zmatenost, halucinace a vzácně i

cerebelární syndrom a inkontinence (stolice a moči). Velmi vzácně byly hlášeny epileptické záchvaty a

koma s fatálními následky.

Existují i zprávy o rychlejší úlevě od symptomů po použití methylenové modři u pacientů, u nichž se

vyvinula ifosfamidem indukovaná encefalopatie. Jiné zprávy však použití methylenové modři v této

situaci nepodpořily. Methylenová modř se tedy má uvažovat jako možnost léčby po krátkém zhodnocení

poměru rizika a přínosu pouze u těch pacientů, u kterých vznikla velmi závažná encefalopatie, vyvolaná

ifosfamidem.

Vzácně se může vyskytnout polyneuropatie.

Poruchy oka

Vzácně bylo hlášeno přechodné rozmazané vidění a v izolovaných případech i zhoršené vidění.

Srdeční poruchy/

Vyšetření

Méně často byly hlášeny arytmie jako ventrikulární a supraventrikulární arytmie, vzestup ST-segmentu

a selhání srdce, především po podání mimořádně vysokých dávek ifosfamidu. Velmi vzácně může

arytmie vyústit ve fatální zástavu srdce. Velmi vzácně byl hlášen infarkt myokardu, který však nemůže

být s jistotou připsán léčbě ifosfamidem.

Gastrointestinální poruchy

/

Poruchy metabolismu a výživy/

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace

Velmi častými nežádoucími účinky, závislými na dávce, jsou nauzea a zvracení. U zhruba 50 % pacientů

vyskytují

středně

těžké

těžké

formy,

které

mohou

vést

k dehydrataci.

Méně

často

byly

pozorovány anorexie, průjmy, zácpa a vzácně i mukozitida či stomatitida.

Velmi vzácně může vzniknout akutní pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest/

Vyšetření

Méně často může docházet k poruchám funkce jater, doprovázeným vzestupem jaterních enzymů jako

je SGOT, SGPT, gama-GT, ALP a/nebo bilirubinu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi častým nežádoucím účinkem je alopecie. V závislosti na podané dávce a době trvání léčby k ní

může docházet až u 100 % pacientů, obecně je však reverzibilní.

Vzácně se může objevit dermatitida a velmi vzácně toxické kožní reakce.

Byly hlášeny velmi vzácné případy zesílených kožních reakcí na radioterapii (tzv. radiation recall

syndrome).

Poruchy ledvin a močových cest

/

Poruchy metabolismu a výživy

/

Poruchy svalové a kosterní soustavy

a pojivové tkáně

Močový měchýř

Hematurie po podání ifosfamidu je velmi častou komplikací, která závisí na dávce. Podle závažnosti

mikro-, makrohematurie nebo hemoragické cystitidy je třeba léčbu přerušit.

Dalšími klinickými projevy jsou dysurie, poruchy frekvence vyměšování a jiné symptomy podráždění

močového měchýře.

Ledviny

Ifosfamid vyvolává nefropatie, které se běžně projevují jako tubulární, vzácně také jako glomerulární

dysfunkce. Běžnými klinickými projevy nefropatie vyvolané ifosfamidem jsou pokles clearance

kreatininu nebo vzrůst BUN a sérového kreatininu – tyto příznaky jsou obvykle přechodné.

Tubulární dysfunkce ledvin vyvolaná ifosfamidem je vzácně doprovázena aminoacidurií, fosfaturií,

tubulární acidózou, proteinurií a/nebo elektrolytovou dysbalancí.

Ifosfamidem vyvolaná acidóza je často hlášena jako metabolická acidóza.

Velmi vzácně, avšak často u dětí, se může u pacientů s chronickou tubulární dysfunkcí ledvin vyvinout

Fanconiho syndrom. Ten může vést ke křivici a osteomalacii u dospělých. Velmi vzácné jsou také

nefropatie, vyúsťující v akutní a chronické selhání ledvin, především v kombinaci s nefrotoxickými

léčivy.

Velmi vzácně byla hlášena hypokalemie.

Poruchy reprodukčního systému

a prsu /

Endokrinní poruchy

Vzhledem

k mechanismu

účinku

vyvolává

ifosfamid

jako

alkylační

činidlo

často

poruchy

spermatogeneze

vzácně

ireverzibilní,

které

mají

následek

azoospermii

a/nebo

přetrvávající

oligospermii.

Méně často byly hlášeny ireverzibilní poruchy ovulace, vedoucí k amenoree a snížené hladině ženských

pohlavních hormonů.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Při léčbě ifosfamidem se velmi často objevuje horečka jako důsledek neutropenie spojené s infekcí nebo

v souvislosti s hypersenzitivními reakcemi, které mají někdy neznámý původ.

Častými komplikacemi u pacientů trpících nádorovými onemocněními jsou důsledky astenického stavu,

jako je únava, slabost a neklid. Ifosfamid může stejně jako jiná cytostatika tyto symptomy zesilovat.

Vzácně se mohou objevit reakce v místě vpichu injekce.

Skupinové účinky

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u cyklofosfamidu a dalších cytostatik ze skupiny

oxazafosforinů:

Karcinom renální pánvičky, karcinom uretery, karcinom, nekróza nebo fibróza močového měchýře,

kontrakce močového měchýře, hemoragická pyelitida, hemoragická ureteritida, ulcerózní cystitida,

intrauterinní úmrtí, fetální malformace, fetální toxicita (včetně myeslosuprese, gastroenteritidy),

předčasný porod, testikulární atrofie, oligomenorea.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,

100 41 Praha 10. Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Mezi závažné následky předávkování patří projevy toxicit závislých na dávce, jako jsou CNS toxicita,

nefrotoxicita, myelosuprese a mukozitida. Viz bod 4.4.

Pacienti, u nichž došlo k předávkování, mají být pečlivě sledováni vzhledem k rozvoji toxicity.

Specifické antidotum ifosfamidu není známo.

Předávkování má být řešeno podpůrnými opatřeními včetně adekvátní, moderní léčby jakýchkoli

průvodních infekcí, myelosuprese nebo jiné toxicity, pokud k ní dojde.

Ifosfamid a jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Proto v případě závažného předávkování s jeho včas

zachycenými projevy lze uvažovat o hemodialýze, zejména u pacientů s renálním poškozením.

K profylaxi cystitidy je vhodné podávat mesnu, která napomáhá zabránit nebo omezit urotoxickým

účinkům při předávkování.

V literatuře se uvádí případy úspěšného i neúspěšného použití methylenové modři k léčbě encefalopatie

vyvolané ifosfamidem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogy dusíkatého yperitu, ifosfamid

ATC kód: L01AA06

Ifosfamid je cytostatikum ze skupiny oxazafosforinů. Chemicky je blízce příbuzný např. s dusíkatým

yperitem a je syntetickou obdobou cyklofosfamidu.

Ifosfamid je in vitro neaktivní a in vivo je nejspíše aktivován v játrech mikrozomálními enzymy na 4-

hydroxyifosfamid, který je v rovnováze se svým tautomerem aldoifosfamidem. Aldoifosfamid se

samovolně rozkládá na akrolein a alkylační metabolit izofosfamid-yperit. Předpokládá se, že urotoxické

účinky ifosfamidu jsou vyvolávány akroleinem.

Cytotoxický účinek ifosfamidu je dán interakcí mezi jeho alkylačními metabolity a DNA. Místem

zásahu jsou fosfodiesterové můstky DNA. Alkylace vede k rozštěpení řetězce a zesíťování DNA.

V buněčném cyklu je zpomalen přechod přes G

-fázi. Cytotoxický účinek není pro fázi buněčného cyklu

specifický, je však specifický pro buněčný cyklus.

Nelze vyloučit zkříženou rezistenci, především s cytostatiky o podobné stavbě jako je například

cyklofosfamid, ale také s dalšími alkylačními činidly. Na druhé straně bylo zjištěno, že nádory, které

jsou rezistentní na cyklofosfamid nebo které se znovu po léčbě cyklofosfamidem objevují, často reagují

na léčbu ifosfamidem.

Pediatrická populace

Ewingův sarkom

V randomizované kontrolované studii bylo 518 pacientů (z nichž 87 % bylo mladších než 17 let)

s Ewingovým sarkomem, primárním neuroektodermálním nádorem kosti nebo primárním sarkomem

kosti randomizováno k léčbě ifosfamid/etoposidem střídající se se standardní léčbou nebo k samotné

standardní

léčbě.

pacientů,

kteří

neměli

metastázy

začátku

studie,

došlo

statisticky

signifikantnímu zlepšení 5letého přežití ve skupině používající ifosfamid/etoposid (69 %) v porovnání

se skupinou pacientů dostávajících samotnou standardní léčbu (54 %). Celkové přežití do 5 let bylo

72 % ve skupině léčené ifosfamid/etoposidem ve srovnání k 61 % ve skupině se standardní léčbou.

V obou skupinách byla pozorována obdobná toxicita. U pacientů, kteří měli metastázy na začátku studie,

nebyl pozorován rozdíl v 5letém přežití bez příhody nebo celkovém 5letém přežití v mezi oběma

terapeutickými skupinami.

V randomizované komparativní studii ifosfamidu (režim VAIA) a cyklofosfamidu (režim VACA) u 155

pacientů s Ewingovým sarkomem se standardním rizikem (83 % mladších než 19 let) nebyl prokázán

rozdíl mezi mortalitou spojenou se základním onemocněním nebo všeobecnou mortalitou. Léčba

ifosfamidem prokázala nižší toxicitu.

Jiné pediatrické karcinomy

Ifosfamid byl rozsáhle hodnocen v nekontrolovaných prospektivních ověřovacích studiích u dětí.

Používány byly různé dávkové rozvrhy a režimy a kombinace s jinými protinádorovými přípravky.

Hodnoceny

byly

následující

pediatrické

karcinomy:

rhabdomyosarkom,

non-rhabdomyosarkom,

sarkom měkké tkáně, nádory zárodečných buněk, osteosarkom, non-Hodgkinský lymfom, Hodgkinova

nemoc, akutní lymfoblastická leukemie, neuroblastom, Wilmsův nádor a maligní nádory v CNS.

Dokumentovány byly příznivé dílčí odpovědi, kompletní odpovědi a procenta přežití.

Používá se řada dávkových rozvrhů a režimů ifosfamidu v kombinaci s jinými protinádorovými

přípravky. Předepisující lékař má při volbě dávky, způsobu podávání a rozvrhu přihlížet ke specifickým

režimům chemoterapie dané typem nádoru.

Obvyklé rozpětí dávky ifosfamidu u pediatrických nádorů je 0,8 až 3 g/m

denně po dobu 2 – 5 dnů do

celkové dávky 4 – 12 g/m

během jednoho cyklu chemoterapie.

Postupné podávání ifosfamidu se provádí intravenózní infuzí po dobu 30 minut až 2 hodin v závislosti

na objemu infuze či doporučením protokolu:

Uroprotekce mesnou je povinná během podávání ifosfamidu v dávce ekvivalentní 80 – 120 %

ifosfamidu. Doporučuje se prodloužit infuzi mesny na 12 – 48 hodin po ukončení infuze ifosfamidu. 20

% celkové dávky mesny se má podat jako i.v. zahajovací bolus. Nutná je hyperhydratace s nejméně

3000 ml/m

během infuze ifosfamidu a po dobu 24-48 hodin po ukončení jeho podávání.

Během léčby ifosfamidem, zejména v případě dlouhodobé léčby bude zapotřebí dostatečná diuréza a

pravidelná kontrola renální funkce. Děti ve věku 5 let a mladší mohou být citlivější vůči renální toxicitě

vyvolané ifosfamidem než starší děti nebo dospělí. Hlášena byla závažná nefrotoxicita vedoucí k

Fanconiho syndromu. Vzácně bylo hlášeno progresivní tubulární poškození vedoucí k potenciálně

zneschopňující hypofosfatemii a rachitidě, je však třeba mít ho na paměti.

Pediatrické údaje z randomizovaných kontrolovaných studií jsou omezené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózním podání lze ifosfamid najít v orgánech a tkáních již po několika minutách. Mezi

koncentracemi dosaženými v plazmě a podané dávce ifosfamidu existuje lineární závislost.

Distribuce

Ifosfamid a jeho metabolity se distribuují v organismu do tkání a orgánů včetně mozku. Distribuční

objem dosahuje 0,5 až 0,8 l/kg. Poločas ifosfamidu v plazmě je 4 až 7 hodin.

Ifosfamid v nezměněné formě může překračovat hematoencefalitickou bariéru. Signifikantní množství

nezměněného ifosfamidu bylo detekováno v mozkomíšním moku, což odpovídá vysoké rozpustnosti

léčiva v tucích.

O přechodu ifosfamidu přes placentu nebo o jeho vylučování do mateřského mléka žádné potvrzené

údaje neexistují. Vzhledem k teratogenitě látky, potvrzených experimenty na zvířatech a podobné

chemické stavbě jako u cyklofosfamidu je však třeba předpokládat, že i ifosfamid přechází přes placentu

a že je vylučován do mateřského mléka.

Ifosfamid se váže na plazmatické bílkoviny zhruba z dvaceti procent.

Metabolismus

Metabolizace ifosfamidu začíná během několika minut. Aktivace ifosfamidu probíhá primárně v játrech

mikrozomálními oxidázami se smíšenou funkcí.

Ifosfamid je hydroxylován na účinný metabolit 4-hydroxy-ifosfamid. Proces je katalyzován především

izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450. Reakcí, při které se otevře cyklická struktura, se transformuje

4-hydroxy-ifosfamid na aktivní aldoifosfamid. Další metabolizace aldoifosfamidu probíhá štěpením

akroleinu na aktivní izofosforamid-yperit. Kromě toho se ifosfamid deaktivuje z 25 až 60% dealkylací

chloroetylového bočního řetězce. Zdá se, že tato reakce je katalyzována CYP2B6. Alternativně může

být aldoifosfamid oxidován na neaktivní karboxyifosfamid.

Metabolismus ifosfamidu je u různých jedinců charakterizován širokou variabilitou.

Eliminace

Ifosfamid a jeho metabolity se vylučují především ledvinami. Sérový poločas se pohybuje mezi 4 až 8

hodinami v závislosti na dávce a režimu dávkování. Více než 80 % jednorázové dávky ifosfamidu se

vyloučí močí během 24 hodin. Při podání frakcionované dávky 1,6-2,4 g/m

povrchu těla ve třech po

sobě jdoucích dnech resp. vysoké jednotlivé dávky 3,8-5 g/m

povrchu těla se vyloučilo během 72 hodin

57 % resp. 80 % podané dávky ve formě metabolitů nebo nezměněného ifosfamidu. Nemetabolizované

vyloučené množství dosáhlo u výše uvedených dávek 15 % resp. 53 %.

Renální přečišťovací schopnost dosahuje hodnot 6-22 ml/min.

Studie pacientů ve věku 40 až 71 let ukazuje, že eliminační poločas se zřejmě prodlužuje s věkem. Toto

zjevné prodloužení poločasu zřejmě souvisí se zvýšením distribučního objemu ifosfamidu s věkem. Ve

spojení s věkem nebyly hlášeny žádné signifikantní změny v celkové plazmatické clearance nebo

renální či nerenální clearance. Je známo, že ifosfamid a jeho metabolity se ve velké míře vylučují

ledvinami a riziko toxických účinků tohoto léčiva může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Jelikož u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížení renální funkce, má se volit dávka s

opatrností a doporučuje se monitorovat renální funkce.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích / u zvláštních skupin pacientů

Děti

Farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu pozorované u dětí se od vlastností pozorovaných u dospělých

v zásadě neliší. Doba poločasu vylučování je kratší a zdá se, že vylučování ifosfamidu a jeho metabolitů

ledvinami je o něco vyšší.

Starší a obézní pacienti

U starších a/nebo obézních pacientů je poločas ifosfamidu v séru prodloužen.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální studie. Vzhledem k tomu, že

renální přečišťovací schopnost je u ifosfamidu nízká, se však nepředpokládá, že bude mít mírně zhoršená

funkce ledvin nějaký vliv na farmakokinetické vlastnosti ifosfamidu. V případě selhání ledvin se může

neurotoxicita ifosfamidu díky zhoršenému vylučování ledvinami zvýšit. U těchto pacientů se proto

doporučuje snížení dávky.

Porucha funkce jater

Ifosfamid je metabolizován především v játrech. Poškozená funkce jater může metabolismus ifosfamidu

zpomalit. Selhání jater vedlo k úplné blokádě metabolismu ifosfamidu a ifosfamid byl tudíž vylučován

výhradně v nezměněné formě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Akutní toxicita

Po intraperitoneálním podání se hodnoty LD

u myší pohybují mezi 520 a 760 mg/kg a u potkanů mezi

150 a 300 mg/kg. Opakovaná intravenózní aplikace dávek 100 mg/kg nebo více vyvolávala u potkanů

známky toxicity.

Chronická toxicita

Studie chronické toxicity prokázaly poškození lymfohematopoetického systému, zažívacího ústrojí,

močového měchýře, ledvin, jater a gonád, což odpovídá klinickým nežádoucím účinkům.

Potenciál mutagenity a ka

ncerogenity

Vzhledem k tomu, že ifosfamid je alkylační činidlo, patří ke genotoxickým látkám a má odpovídající

potenciál mutagenity. Ve dlouhodobých studiích na potkanech a myších bylo prokázáno, že ifosfamid

má karcinogenní účinek.

Reprodukční toxicita

Ifosfamid má embryotoxický a teratogenní účinek. Teratogenní účinky byly pozorovány u tří druhů

zvířat (u myší, potkanů a králíků) v dávkách mezi 3 a 7,5 mg/kg.

Genotoxicita

Údaje získané u zvířat, kterým se podával cyklofosfamid, což je další cytostatikum ze skupiny

oxazafosforinů, naznačují, že expozice oocytů během folikulárního vývoje může vést ke sníženému

počtu implantací a životaschopných těhotenství a zvyšuje riziko malformací. Tento účinek se má vzít

v úvahu v případě, že se po ukončení léčby ifosfamidem plánuje fertilizace nebo těhotenství. Přesná

délka trvání folikulárního vývoje u lidí není známa, ale může být delší než 12 měsíců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Přípravek neobsahuje žádné pomocné látky.

6.2 Inkompatibility

Roztoky obsahující benzylalkohol mohou snížit stabilitu ifosfamidu.

6.3 Doba použitelnosti

5 let

Z mikrobiologického hlediska se doporučuje použít rekonstituovaný či zředěný roztok ihned po

přípravě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti

uživatele a normálně nemá být doba delší než 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud

rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Přípravek Holoxan nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu.

Rekonstituované nebo zředěné roztoky lze uchovávat po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C (v

chladničce).

6.5 Druh obalu a obsah

balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla s gumovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a odtrhovacím plastovým

víčkem, krabička.

Velikost balení:

1 injekční lahvička

Vícečetné balení:

Injekční lahvička z bezbarvého skla s gumovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a odtrhovacím plastovým

víčkem, krabička, karton.

Velikost balení:

2x1 injekční lahvička

5x1 injekční lahvička

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s

ním

Při přípravě roztoků přípravku Holoxan je třeba zachovávat bezpečnostní předpisy týkající se

manipulace s cytostatiky.

Veškeré

nepoužité

roztoky,

prázdné

injekční

lahvičky

veškerý

odpad

likvidujte

předepsaným

způsobem.

Parenterální léčivé přípravky musí být před podáním vizuálně zkontrolovány, zda neobsahují pevné

částice nebo nejsou zabarveny.

Před parenterálním podáním musí být prášek zcela rozpuštěn.

Příprava infuzního roztoku

Aby připravený roztok ifosfamidu nepřekročil koncentraci 4%, je třeba postupovat velmi pečlivě.

Pro přípravu čtyřprocentního izotonického roztoku pro aplikaci.

Ifosfamid neúčinkuje, dokud není aktivován jaterními enzymy. I tak je však zapotřebí bezpečná

manipulace a doporučení jsou uvedena v bodě 5.1.

Prášek v lahvičce rekonstituujte přidáním 13 ml vody na injekci do injekční lahvičky

Po přidání rozpouštědla se látka během půl minuty až minuty při intenzivním protřepávání dobře

rozpustí. Pokud nedojde ihned k úplnému rozpuštění, je vhodné ponechat roztok několik minut stát.

Pro účely infuze se doporučuje zředit rekonstituovaný roztok 5% roztokem glukózy, 0,9% roztokem

NaCl nebo Ringerovým roztokem. Jako vodítko může sloužit následující údaj: pro infuzi podávanou po

dobu 30-60 minut se ředí ve 250 ml a pro infuzi podávanou po dobu jedné až dvou hodin se ředí v 500

ml. Pro kontinuální 24hodinovou infuzi s vysokými dávkami Holoxanu se doporučuje zředit celkovou

dávku (např. 5 g/m

) ve třech litrech 5% roztoku glukózy a/nebo v 0,9% roztoku NaCl.

Pro rekonstituované i pro zředěné roztoky byla prokázána chemická i fyzikální stabilita po dobu 48

hodin při teplotě 25 °C.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Baxter Oncology GmbH

Kantstrasse 2

D-33790 Halle

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/1251/93-A/C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 12. 1993

Datum posledního prodloužení registrace: 3. 2. 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 3. 2018

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Sdílejte tyto informace