GEFITINIB GLENMARK

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
GEFITINIB (GEFITINIBUM)
Dostupné s:
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Praha
ATC kód:
L01EB01
INN (Mezinárodní Name):
GEFITINIB (GEFITINIBUM)
Dávkování:
250MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30X1; 30
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
GEFITINIB
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 268/17-C
Datum autorizace:
2019-06-28

Přečtěte si celý dokument

Sp.zn. sukls163877/2017

Příbalová informace: informace pro pacienta

Gefitinib Glenmark

250 mg potahované tablety

gefitinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat

,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Gefitinib Glenmark a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Gefitinib Glenmark užívat

Jak se Gefitinib Glenmark užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Gefitinib Glenmark uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Gefitinib Glenmark

a k čemu se používá

Gefitinib Glenmark obsahuje léčivou látku gefitinib, která blokuje bílkovinu nazývanou “receptor

epidermálního růstového faktoru“ (anglická zkratka je EGFR). Tato bílkovina se účastní růstu a

rozsevu nádorových buněk.

Gefitinib Glenmark se používá k léčbě dospělých s nemalobuněčným karcinomem plic. Je to

onemocnění, při kterém se tvoří zhoubné nádorové buňky v tkáni plic.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete

Gefitinib Glenmark

užívat

Neužívejte

Gefitinib Glenmark

jestliže jste alergický(á) na gefitinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6 „Co Gefitinib Glenmark obsahuje“).

pokud kojíte.

Upozornění a opatření

Před zahájením léčby přípravkem Gefitinib Glenmark se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

jestliže jste někdy měl(a) jakékoliv jiné plicní problémy. Některé plicní problémy se mohou

během léčby přípravkem Gefitinib Glenmark zhoršit.

jestliže jste někdy měl(a) problémy s játry.

Děti a dospívající

Gefitinib Glenmark není určen dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a

Gefitinib Glenmark

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Zejména je třeba informovat svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících

přípravků:

Fenytoin nebo karbamazepin (k léčbě epilepsie).

Rifampicin (k léčbě tuberkulózy).

Itrakonazol (k léčbě plísňových infekcí).

Barbituráty (druh léčiv určený k léčbě problémů se spánkem).

Rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum, používané k léčbě

deprese a úzkosti).

Inhibitory protonové pumpy, H

-antagonisté a antacida (k léčbě žaludečních vředů, trávicích

potíží, pálení žáhy a ke snížení kyselosti žaludku).

Tyto přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Gefitinib Glenmark.

Warfarin (nazývaný perorální antikoagulans, k prevenci krevních sraženin). Pokud užíváte

tento přípravek, lékař Vám bude pravděpodobně provádět krevní testy častěji.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká nebo si nejste jistý(á), poraďte se před užíváním

přípravku Gefitinib Glenmark se svým lékařem nebo lékárníkem.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo kojíte, poraďte se se svým

lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Během užívání přípravku Gefitinib Glenmark je třeba se vyhnout otěhotnění, protože tento přípravek

může poškodit Vaše dítě.

Neužívejte kvůli bezpečnosti svého dítěte přípravek Gefitinib Glenmark, pokud kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud při užívání tohoto přípravku cítíte slabost, buďte opatrný(á) při řízení vozidla nebo používání

nástrojů či strojů.

Gefitinib Glenmark obsahuje laktosu

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Gefitinib Glenmark

obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě “bez sodíku”.

3.

Jak se Gefitinib Glenmark

užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna 250mg tableta denně.

Užívejte tabletu každý den v přibližně stejnou dobu.

Tabletu můžete užívat společně s jídlem nebo bez jídla.

Neužívejte antacida (léky ke snížení kyselosti žaludku) 2 hodiny před a 1 hodinu po užití

přípravku Gefitinib Glenmark.

Pokud máte potíže s polknutím tablety, rozpusťte ji v polovině sklenice pitné (neperlivé) vody.

Nepoužívejte jiné tekutiny. Tabletu nedrťte. Míchejte, dokud se tableta nerozpustí, což může trvat až

20 minut. Vzniklou tekutinu hned vypijte. Abyste vypil(a) všechen lék, pečlivě sklenici vypláchněte

vodou naplněnou do poloviny a vypijte.

Jestliže jste užil(a

)

více přípravku

Gefitinib Glenmark

, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) užít

Gefitinib Glenmark

Co dělat v případě, že jste zapomněl(a) užít tabletu, záleží na tom, jak dlouhá doba zbývá do další

dávky.

Pokud do další dávky zbývá 12 hodin a více: vezměte si vynechanou tabletu, jakmile si

vzpomenete. Další dávku pak užijte normálně.

Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin: vynechejte opomenutou dávku. Další dávku

pak užijte v obvyklou dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku (dvě tablety ve stejnou dobu), abyste nahradil(a) vynechanou

dávku.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento léčivý přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích

účinků –

můžete potřebovat neodkladné lékařské ošetření:

Alergická reakce (častá), zvláště v přítomnosti příznaků jako je otok obličeje, rtů, jazyka nebo

hrdla, potíže s polykáním, vyrážka, kopřivka a obtížné dýchání.

Těžká dušnost nebo náhlé zhoršení dušnosti, někdy doprovázené kašlem nebo horečkou. Tyto

příznaky mohou znamenat, že máte zánět plic označovaný jako „intersticiální plicní

onemocnění“. Tato komplikace postihuje přibližně 1 pacienta ze 100 léčených přípravkem

Gefitinib Glenmark a může být život ohrožující.

Těžké kožní reakce (vzácné) postihující rozsáhlé plochy těla. Příznaky mohou zahrnovat

zarudnutí, bolest, vředy, puchýře a odlupování kůže. Postiženy mohou být také rty, nos, oči a

pohlavní orgány.

Odvodnění/dehydratace (časté) způsobené dlouhodobým nebo úporným průjmem, zvracením,

pocitem na zvracení a nechutenstvím.

Oční problémy (méně časté), jako je bolest, zarudnutí očí, slzení, citlivost na světlo, poruchy

vidění nebo vyrůstání řas směrem do oka. Tyto příznaky mohou znamenat, že máte vřed na

povrchu oka (na rohovce).

Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích

účinků:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob

Průjem

Zvracení

Pocit na zvracení

Kožní reakce, jako je vyrážka podobná akné, která je někdy doprovázena svěděním a suchou

a/nebo rozpraskanou kůží

Nechutenství/ztráta chuti k jídlu

Slabost

Zarudnutá a bolavá sliznice dutiny ústní

Zvýšení hladin jaterního enzymu označovaného jako alaninaminotransferáza v krevním testu;

pokud jsou příliš vysoké, lékař Vám může říci, abyste přestal(a) užívat Gefitinib Glenmark

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob

Sucho v ústech

Suché, červené nebo svědící oči

Červená a bolavá víčka

Problémy s nehty

Vypadávání vlasů

Horečka

Krvácení (např. krvácení z nosu nebo krev v moči)

Bílkovina v moči (prokázaná rozborem moči)

Zvýšení hladiny bilirubinu a jiného jaterního enzymu označovaného jako

aspartátaminotransferáza v krevním testu; pokud jsou příliš vysoké, lékař Vám může říci,

abyste přestal(a) užívat Gefitinib Glenmark

Zvýšení hladin kreatininu v krevním testu (ukazující na funkci ledvin)

Zánět močového měchýře (pocit pálení v průběhu močení a častá, okamžitá potřeba močení)

Méně časté: mohou postihnout

až 1 ze

100 osob

Zánět slinivky břišní. Příznaky zahrnují velmi silnou bolest v horní části břicha a silný pocit

na zvracení a zvracení

Zánět jater. Příznaky mohou zahrnovat celkový pocit slabosti doprovázený žloutenkou nebo

bez projevů žloutenky (zežloutnutí kůže a očního bělma). Tento nežádoucí účinek je méně

častý, avšak několik pacientů na něj zemřelo

Proděravění (perforace) žaludku nebo střeva

Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1000 osob

Zánět krevních cév v kůži. Vzhledem se může podobat modřině nebo skvrnám neblednoucí

vyrážky na kůži

Krvácivý zánět močového měchýře (pocit pálení v průběhu močení a častá, okamžitá potřeba

močení s příměsí krve v moči)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak Gefitinib Glenmark

uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a ochranné

fólii za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Gefitinib Glenmark obsahuje

Léčivou látkou je gefitinibum. Jedna tableta obsahuje gefitinibum 250 mg.

Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa,

krospovidon, povidon, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát, polyvinylalkohol, makrogol,

mastek, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).

Jak Gefitinib Glenmark

vypadá a co obsahuje toto balení

Gefitinib Glenmark je kulatá hnědá bikonvexní potahovaná tableta, na jedné straně označená „250“ a

na druhé straně je hladká. Potahované tablety mají průměr přibližně 11,1 mm a tloušťku přibližně 5,6

Gefitinib Glenmark se dodává v blistrech v balení po 30 tabletách. Blistr může být perforovaný nebo

neperforovaný.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

Praha, 140 78

Česká republika

Výrobce:

Idifarma Desarrollo Farmacéutico, S.L.

Poligono Mocholi, C/Noáin, No1

31110 Noáin (Navarra)

Španělsko

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Building 2, Croxley Green Business Park

Marlins Meadow

Watford

WD18 8YA

Velká Británie

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Fibichova 143

Vysoké Mýto

566 17

Česká Republika

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

19. 12. 2018

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls163877/2017

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gefitinib Glenmark 250 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje gefitinibum 250 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 161 mg monohydrátu laktosy.

Jedna tableta obsahuje 0,1 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Potahované tablety jsou hnědé, kulaté, bikonvexní, s vyraženým “250” na jedné straně a hladké na

druhé straně. Tablety mají průměr přibližně 11,1 mm a tloušťku přibližně 5,6 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gefitinib Glenmark v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR-TK (viz

bod 4.4).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Gefitinib Glenmark má být zahájena a sledována lékařem, který je zkušený v

používání protinádorových léčiv.

Dávkování

Doporučené dávkování přípravku Gefitinib Glenmark je jedna 250mg tableta jednou denně. Při

opomenutí dávky je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene. Jestliže však zbývá méně než 12 hodin

do další dávky, pacient nemá opomenutou dávku užít. Pacient nemá užívat dvojnásobnou dávku (dvě

dávky ve stejném čase), aby nahradil opomenutou dávku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Gefitinib Glenmark u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla

stanovena. Neexistuje žádné relevantní použití gefitinibu v pediatrické populaci v indikaci NSCLC.

Porucha funkce jater

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child Pugh klasifikace B nebo C) v

důsledku jaterní cirhózy mají zvýšené plazmatické koncentrace gefitinibu. Tito pacienti mají být

pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům. Plazmatické koncentrace gefitinibu nebyly zvýšené u

pacientů se zvýšenými hladinami aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu

v důsledku jaterních metastáz (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu > 20 ml/min není třeba upravovat

dávkování. U pacientů s clearance kreatininu

20 ml/min jsou k dispozici pouze omezené údaje a je

třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Není třeba upravovat dávkování s ohledem na věk pacienta (viz bod 5.2).

Pacienti s pomalým metabolismem CYP2D6

U pacientů se známým genotypem pomalého metabolismu CYP2D6 není třeba upravovat dávkování,

avšak je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na nežádoucí účinky (viz bod 5.2).

Úprava dávkování v důsledku toxicity

Pacienti, kteří špatně tolerují průjem nebo kožní nežádoucí účinky, mohou být úspěšně léčeni tak, že

se krátkodobě přeruší léčba (až na 14 dnů), a léčba se znovu zahájí dávkou 250 mg (viz bod 4.8). U

pacientů, kteří netolerují léčbu ani po jejím přerušení, je třeba gefitinib vysadit a uvažovat o

alternativní léčbě.

Způsob podání

Tableta se užívá perorálně a lze ji užívat s jídlem nebo mimo jídlo, přibližně ve stejnou dobu každý

den. Tabletu lze spolknout celou a zapít vodou. Pokud není možné tablety spolknout celé, lze je podat

jako disperzi ve vodě (prosté oxidu uhličitého). Jiné tekutiny se nemají používat. Nerozdrcená tableta

se vhodí do sklenice z poloviny naplněné pitnou vodou. Obsah sklenice se občas zamíchá, až se tableta

úplně rozpadne (to může trvat až 20 minut). Vzniklá disperze se okamžitě vypije (nejpozději do 60

minut). Sklenice se vypláchne stejným množstvím vody, která se rovněž vypije. Disperze může být

podána také pomocí nazogastrické sondy nebo gastrické sondy.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V rámci zvažování, zda předepsat přípravek Gefitinib Glenmark k léčbě lokálně pokročilého nebo

metastazujícího NSCLC, je důležité, aby u všech pacientů byla vyšetřena EGFR mutace nádorové

tkáně. Pokud není vzorek nádorové tkáně hodnotitelný, lze využít cirkulující nádorovou DNA

(ctDNA) získanou ze vzorku krve (plazmy).

Je nutno použít pouze robustní spolehlivé a citlivé testy s prokázanou použitelností pro stanovení

mutace EGFR nebo ctDNA, aby se vyloučily falešně negativní a falešně pozitivní výsledky stanovení

(viz bod 5.1).

Intersticiální plicní

onemoc

nění

(ILD)

ILD, které může probíhat zpočátku akutně, bylo pozorováno u 1,3 % pacientů léčených gefitinibem a

některé případy byly fatální (viz bod 4.8). Pokud dojde u pacientů ke zhoršení respiračních symptomů

jako je dyspnoe, kašel a horečka, podávání přípravku Gefitinib Glenmark je třeba přerušit a pacient má

být rychle vyšetřen. Potvrdí-li se ILD, je třeba léčbu přípravkem Gefitinib Glenmark ukončit a zahájit

vhodnou léčbu.

V japonské farmakoepidemiologické studii případů a kontrol u 3159 pacientů s NSCLC, kterým byl

podáván gefitinib nebo chemoterapie a kteří byli sledováni po dobu 12 týdnů, byly identifikovány

následující rizikové faktory pro rozvoj ILD (bez ohledu na to, zda byl podáván gefitinib nebo

chemoterapie): kouření, špatný výkonnostní stav (PS ≥ 2), redukce normální plicní tkáně

prokázaná počítačovou tomografií (≤ 50 %), čerstvá diagnóza NSCLC (< 6 měsíců), již existující ILD,

vyšší věk (≥ 55 let) a současné onemocnění srdce. Zvýšené riziko u pacientů, u kterých se vyvinula

ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo pozorováno především v průběhu prvních 4 týdnů

léčby (upravené relativní riziko (OR) 3,8; 95 % interval spolehlivosti (CI) 1,9 až 7,7); poté bylo

relativní riziko nižší (upravený OR 2,5; 95 % CI 1,1 až 5,8). Riziko úmrtí u pacientů, u kterých se

rozvinula ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo vyšší u pacientů s následujícími

rizikovými faktory: kouření, redukce normální plicní tkáně prokázaná počítačovou tomografií (≤ 50

%), již existující ILD, vyšší věk (≥ 65 let) a rozsáhlé oblasti plic adherující k pleuře (≥ 50 %).

Hepatotoxicita a porucha funkce jater

Ačkoliv byly pozorovány abnormality jaterních funkčních testů (včetně vzestupu

alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a biliribinu), hepatitida byla pozorována méně často

(viz bod 4.8). Existují jednotlivé případy hlášení selhání jater, které byly v některých případech fatální.

Proto se doporučuje pravidelně kontrolovat jaterní funkce. V případě lehkých až středně těžkých změn

jaterních funkčních testů se má gefitinib používat s opatrností. Pokud jsou změny těžké, má se

uvažovat o ukončení léčby.

Porucha funkce jater v důsledku jaterní cirhózy měla za následek zvýšení plazmatických koncentrací

gefitinibu (viz bod 5.2).

Interakce s

jinými léčivými přípravky

Induktory CYP3A4 mohou urychlit metabolismus gefitinibu a snížit koncentrace gefitinibu v plazmě.

Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty nebo

rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou/Hypericum perforatum) může snížit účinnost léčby

a má být vyloučeno (viz bod 4.5).

U pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů pro substráty CYP2D6 může vést léčba účinnými

inhibitory CYP3A4 ke zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu. Při zahájení léčby inhibitory

CYP3A4 mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na nežádoucí účinky gefitinibu (viz bod 4.5).

U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení hodnot

INR (international normalized ratio a/nebo případy krvácení (viz bod 4.5). U pacientů užívajících

warfarin současně s gefitinibem má být prováděna pravidelná kontrola změn protrombinového času

(PT) nebo INR.

Léčivé přípravky vyvolávající výrazné a trvalé zvýšení hodnoty žaludečního pH, jako jsou inhibitory

protonové pumpy a H2-antagonisté, mohou snížit biologickou dostupnost a koncentraci gefitinibu v

plazmě, a tak snížit účinnost. Pravidelně užívaná antacida podávaná v přibližně stejnou dobu s

gefitinibem mohou mít podobný účinek (viz body 4.5 a 5.2).

Výsledky z klinických studií fáze II, kde byl gefitinib podáván současně s vinorelbinem, ukazují, že

gefitinib může zvyšovat neutropenický účinek vinorelbinu.

Laktosa

Gefitinib Glenmark obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí

galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek

užívat.

Sodík

Každá tableta přípravku Gefitinib Glenmark obsahuje méně než 1mmol (23 mg) sodíku v jedné

tabletě, to znamená, že je v podstatě “bez sodíku”.

Další varování

Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou: těžký

nebo přetrvávající průjem, nauzea, zvracení nebo anorexie, neboť tyto příznaky mohou nepřímo vést k

dehydrataci. Tyto příznaky je třeba léčit v závislosti na klinickém stavu (viz bod 4.8).

Pacienti, u kterých je vzhledem k příznakům a projevům, např. akutní nebo zhoršující se zánět očí,

slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest v očích a/nebo červené oči, podezření na zánět

oční rohovky, mají být neodkladně odesláni k oftalmologovi.

Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, je nutné léčbu gefitinibem přerušit, a pokud nedojde

k odeznění příznaků nebo pokud se příznaky objevují znovu po opětovném nasazení gefitinibu, je

nutné uvažovat o trvalém vysazení léčby.

Ve studii fáze I/II zkoumající použití gefitinibu a ozařování u dětí s čerstvě diagnostikovaným

gliomem mozkového kmene nebo neúplně resekovaným supratentoriálním maligním gliomem byly

zaznamenány 4 případy (1 fatální) krvácení do centrálního nervového systému (CNS) z celkového

počtu 45 dětí zařazených do studie. Další případ krvácení do CNS byl zaznamenán u dítěte s

ependymomem ve studii se samotným gefitinibem. Zvýšené riziko krvácení do mozku u dospělých

pacientů s NSCLC nebylo potvrzeno.

U pacientů užívajících gefitinib byla hlášena gastrointestinální perforace. Ve většině případů to bylo

ve spojitosti s jinými známými rizikovými faktory, včetně souběžného podávání léků, jako jsou

steroidy nebo nesteroidní protizánětlivé přípravky, s anamnézou gastrointestinální ulcerace, věkem,

kouřením nebo metastázami do střeva v místě perforace.

4.5

Interakce s

jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Gefitinib je metabolizován izoenzymy CYP3A4 (převážně) a CYP2D6 cytochromu P450.

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gefitinibu

Studie in vitro prokázaly, že gefitinib je substrátem pro p-glykoprotein (Pgp). Dostupná data však

neukazují na žádné klinické důsledky tohoto pozorování in vitro.

Látky inhibující CYP3A4 mohou snižovat clearance gefitinibu. Současné podávání se silnými

inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitory proteázy, klarithromycin,

telithromycin) může zvýšit plazmatické koncentrace gefitinibu. Zvýšení může být klinicky relevantní,

neboť nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a expozici. Zvýšení může být vyšší u jednotlivých

pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů vázaných na CYP2D6. Předléčení itrakonazolem

(silný inhibitor CYP3A4) u zdravých dobrovolníků způsobilo 80% zvýšení průměrné hodnoty AUC

gefitinibu. V případě současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 a gefitinibu mají být u pacientů

pečlivě sledovány projevy nežádoucích účinků gefitinibu.

Nejsou k dispozici údaje o současném užívání gefitinibu a inhibitorů CYP2D6, avšak silné inhibitory

tohoto enzymu mohou vyvolat až 2násobné zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu u pacientů s

rychlým metabolismem vázaným na CYP2D6 (viz bod 5.2). Pokud se zahajuje současná léčba

gefitinibem a silným inhibitorem CYP2D6, je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků.

Léčivé látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace gefitinibu

Látky indukující aktivitu CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus a snižovat plazmatické koncentrace

gefitinibu, a tím snižovat účinnost gefitinibu. Současné podávání léčivých přípravků, které indukují

aktivitu CYP3A4 (tj. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty a třezalka tečkovaná/Hypericum

perforatum), má být vyloučeno. Předléčení rifampicinem (silný induktor CYP3A4) u zdravých

dobrovolníků způsobilo snížení průměrné hodnoty AUC pro gefitinib o 83 % (viz bod 4.4).

Látky, které významně a trvale zvyšují žaludeční pH, mohou snižovat plazmatické koncentrace

gefitinibu, a tím snížit účinnost gefitinibu. Vysoké dávky antacid s krátkodobým účinkem mohou mít

podobný účinek, jestliže jsou pravidelně užívány ve stejnou dobu jako gefitinib. Současné podávání

gefitinibu s ranititidinem zdravým dobrovolníkům v dávce, která trvale zvyšovala žaludeční aciditu na

pH ≥ 5, snížilo průměrnou hodnotu AUC pro gefitinib o 47 % (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny gefitinibem

Výsledky studií in vitro ukázaly, že gefitinib má omezenou schopnost inhibovat CYP2D6. V klinické

studii u pacientů byl gefitinib současně podáván s metoprololem (substrát pro CYP2D6). Výsledkem

bylo zvýšení expozice metoprololu o 35 %. Takové zvýšení může být potenciálně relevantní u

substrátů pro CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem. Při současném podávání substrátů pro

CYP2D6 a gefitinibu je třeba uvažovat o modifikaci dávky substrátů pro CYP2D6, zvláště u léčiv s

úzkým terapeutickým indexem.

Gefitinib inhibuje transportní protein BCRP in vitro, ale klinická relevance tohoto nálezu není známá.

Jiné potenciální interakce

U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení INR

a/nebo výskyt krvácení (viz bod 4.4).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, že nesmí otěhotnět v průběhu léčby.

Těhotenství

Neexistují žádné údaje o používání gefitinibu u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Gefitinib

Glenmark se nemá podávat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytné.

Kojení

Není známo, zda gefitinib proniká do lidského mateřského mléka. Gefitinib a jeho metabolity se

kumulují v mléce laktujících potkanů (viz bod 5.3). Gefitinib je kontraindikován v průběhu kojení a

kojení je nutné přerušit v průběhu léčby gefitinibem (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu léčby gefitinibem byla hlášena astenie. Pacienti, u kterých se tento symptom objeví, mají

proto dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje ze spojené databáze klinických studií ISEL, INTEREST a IPASS fáze III (2462 pacientů léčených

gefitinibem) ukázaly, že nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které se objevily u více než 20 % pacientů,

jsou průjem a kožní nežádoucí účinky (zahrnující vyrážku, akné, suchou kůži a svědění). Nežádoucí

účinky se obvykle projeví během prvního měsíce léčby a jsou obvykle reverzibilní. Přibližně 8 %

pacientů mělo závažné nežádoucí účinky (obecná kritéria toxicity (CTC) stupeň 3 nebo 4). Přibližně 3

% pacientů léčbu ukončilo kvůli nežádoucím účinkům.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) se objevilo u 1,3 % pacientů, často v závažné formě (CTC 3 až

4). Byly hlášeny případy s fatálními následky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnostní profil uvedený v tabulce 1 je podložen daty z klinického vývoje a poregistračních

zkušeností s gefitinibem. Nežádoucí účinky byly v tabulce 1 rozděleny, kde to bylo možné, do kategorií

na základě počtu hlášených nežádoucích příhod ze spojené databáze klinických studií fáze III ISEL,

INTEREST a IPASS (2462 pacientů léčených gefitinibem).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <

1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a četnosti výs

kytu

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Lehká

nebo

středně

těžká

anorexie (CTC 1 nebo 2).

Poruchy oka

Časté

Konjunktivitida, blefaritida,

suché oko *, nejčastěji lehké

(CTC 1).

Méně časté

Eroze rohovky, reverzibilní a

někdy ve spojení s růstem

aberantních řas. Keratitida (0,12

Cévní poruchy

Časté

Krvácení,

např.

epistaxe

hematurie.

Respirační,

hrudní

mediastinální poruchy

Časté

Intersticiální plicní onemocnění

(1,3 %), často těžké (CTC 3-4).

Byly hlášeny případy s fatálním

zakončením.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem, převážně lehký a

středně těžký (CTC 1 nebo 2).

Zvracení, převážně lehké a

středně těžké (CTC 1 nebo 2).

Nauzea, převážně lehká (CTC

Stomatitida, převážně lehká

(CTC 1).

Časté

Dehydratace

jako

průvodní

projev průjmu, nauzey, zvracení

nebo anorexie.

Sucho v ústech*, převážně lehké

(CTC 1).

Méně časté

Pankreatitida.

Gastrointestinální

perforace.

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

Zvýšení

alaninaminotransferázy

převážně lehké až středně těžké.

Časté

Zvýšení

aspartátaminotransferázy

převážně lehké až středně těžké.

Zvýšení

celkového

bilirubinu

převážně lehké až středně těžké.

Méně časté

Hepatitida**.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Kožní

nežádoucí

účinky,

převážně lehké až středně těžké

(CTC

nebo

pustulózní

vyrážka,

někdy

svědivá

suchou

kůží,

včetně

fisur

erytematózním základu.

Časté

Poruchy nehtů.

Alopecie.

Alergické reakce (1,1 %), včetně

angioedému a kopřivky.

Vzácné

Bulózní

projevy

zahrnující

toxickou epidermální nekrolýzu,

Stevensův-Johnsonův syndrom a

multiformní erytém.

Kožní vaskulitida.

Poruchy ledvin a močových cest

Časté

Asymptomatické laboratorní

zvýšení kreatininu v krvi.

Proteinurie. Cystitida.

Proteinurie.

Cystitida.

Vzácné

Hemoragická cystitida.

Celkové

poruchy

reakce

místě aplikace

Velmi časté

Astenie, převážně lehká (CTC 1).

Časté

Horečka.

Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s abnormálními laboratorními hodnotami je založen na hlášeních, kde

došlo ke změně příslušných laboratorních parametrů o 2 nebo více stupňů CTC.

Tento nežádoucí účinek se může vyskytnout ve spojení s dalšími příznaky suché tkáně (zejména u

kožních nežádoucích účinků) u pacientů užívajících gefitinib.

Zahrnuje jednotlivá hlášení selhání jater, která v některých případech byla fatální.

Intersticiální plicní

onemoc

nění

(ILD)

Ve studii INTEREST byl výskyt nežádoucích příhod ILD 1,4 % (10) pacientů ve skupině léčené

gefitinibem vs 1,1 % (8) pacientů ve skupině léčené docetaxelem. Jeden případ ILD byl fatální a

vyskytl se u pacienta léčeného gefitinibem.

Ve studii ISEL byl výskyt nežádoucích příhod ILD v celkové populaci asi 1 % u obou léčených

skupin. Většina hlášených nežádoucích příhod ILD byla u pacientů asijského etnika, přičemž výskyt

ILD u pacientů asijského etnika užívajících gefitinib a placebo byl asi 3 %, resp. 4 %. Jeden případ

ILD byl fatální a vyskytl se u pacienta užívajícího placebo.

V poregistrační observační studii v Japonsku (3350 pacientů) byl hlášen výskyt ILD u 5,8 % pacientů

užívajících gefitinib. Podíl fatálních nežádoucích příhod ILD byl 38,6 %.

V otevřené části klinické studie fáze III (IPASS) u 1217 pacientů srovnávající gefitinib a kombinační

chemoterapii karboplatina/paklitaxel jako léčbu první volby u vybraných pacientů s pokročilým

NSCLC v Asii byl výskyt nežádoucích příhod ILD 2,6 % v rameni gefitinibu vs. 1,4 % v rameni

karboplatina/paklitaxel.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Pro případ předávkování gefitinibem neexistuje žádný specifický léčebný postup. V klinických

studiích fáze I však byl omezený počet pacientů léčen denními dávkami až 1000 mg. Bylo pozorováno

zvýšení četnosti výskytu a závažnosti některých nežádoucích účinků, zejména průjmu a kožní

vyrážky. Nežádoucí účinky související s předávkováním mají být léčeny symptomaticky; zejména

závažný průjem má být léčen, podle klinické situace. V jedné studii byl omezený počet pacientů týdně

léčen dávkami od 1500 mg do 3500 mg. V této studii se expozice gefitinibu nezvyšovala s rostoucí

dávkou, nežádoucí účinky byly většinou lehké až středně těžké a byly v souladu s očekávaným

bezpečnostním profilem gefitinibu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy; ATC kód: L01XE02

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Epidermální růstový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB-1]) byly identifikovány jako

klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační

mutace EGFR v rakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk,

blokádu apoptózy, zvýšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování.

Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor

a je účinnou léčbou pro pacienty s aktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla

prokázána klinicky relevantní aktivita u pacientů s nádory bez známé mutace genu pro EGFR.

Pro běžné aktivační mutace EGFR (delece exonu 19; L858R) existují robustní údaje o odpovědi

podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR (95 % CI) 0,489 (0,336; 0,710) pro

gefitinib vs. duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib u

pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a S7681

jsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu 20 jsou

mechanismy pro vznik rezistence.

Rezistence

Většina nádorů NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě

gefitinibem, s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence

vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M

za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě

látkami blokující signální cesty pro EGFR patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro HER2 a

MET a mutace PIK3CA. V 5-10 % případů byla též hlášena fenotypová transformace na malobuněčný

plicní karcinom.

Cirkulující ná

d

orová DNA (ctDNA)

Ve studii IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za

použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy (Qiagen). Vzorky ctDNA a nádorové tkáně byly

hodnotitelné u 652 pacientů z 1060 vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) u pacientů,

kde byla stanovena pozitivní mutace v nádorové tkáni i ctDNA byl 77 % (95 % CI: 66 % až 86 %) a u

pacientů, u kterých byla mutace pozitivní pouze v nádorové tkáni, 60 % (95 % CI: 44 % až 74 %).

Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků u všech vybraných pacientů s

oběma hodnotitelnými vzorky

Kritérium

Definice

IFUM frekvence %

(CI)

IFUM

Senzitivita

Podíl M+ nádorů, které jsou M+ v

ctDNA

65,7 (55,8; 74,7)

Specifita

Podíl M- nádorů, které jsou M- v

ctDNA

99,8 (99,0; 100,0)

Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou explorativní analýzou v podskupině japonských

pacientů ve studii IPASS (Goto 2012). V této studii byla ctDNA použitá k analýze mutace EGFR za

použití soupravy „EGFR Mutation Test“ (DxS) (n= 86) získávána ze séra, nikoliv plazmy. V této

studii byla senzitivita stanovení 43,1 %, specificita 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

První linie léčby

Randomizovaná klinická studie IPASS fáze III, první linie, provedená u 1217 pacientů z Asie

pokročilým (stadium IIIB nebo IV) NSCLC, histologicky potvrzeným adenokarcinomem, dříve mírní

kuřáci (zanechali kouření před ≥ 15 roky a kouřili ≤ 10 roků) nebo nekuřáci (viz tabulka 3).

Čína, Hong-Kong, Indonésie, Japonsko, Filipíny, Singapur, Thaiwan, Thajsko.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel

ze studie IPASS

Populace

n

Výskyt

objektivní

odpovědi a 95

%

interval

spolehlivosti pro

rozdíl mezi

léčbami

a

Primární cílový

parametr

účinnosti

Přežití bez

progrese

a,b

Celkové přežití

ab

Celá

1217

43,0 % vs. 32,2 %

[5,3 %; 16,1 %]

HR 0,74

[0,65; 0,85]

5,7 m vs. 5,8 m

p < 0,0001

HR 0.90

[0,79; 1,02]

18,8 m vs. 17, 4m

p = 0,1087

Aktivační mutace

EGFR

71,2 % vs. 47,3 %

[12,0 %; 34,9 %]

HR 0,48

[0,36; 0,64]

9,5 m vs. 6,3 m

p < 0,0001

HR 1,00

[0,76; 1,33]

21,6 m vs. 21,9 m

Bez aktivační

mutace EGFR

1,1 % vs. 23,5 %

[-32,5 %; -13,3 %]

HR 2,85

[2,05; 3,98]

1,5 m vs. 5,5 m

p < 0,0001

HR 1,18

[0,86; 1,63]

11,2 m vs. 12,7 m

Mutace EGFR

neznámá

43,3 % vs. 29,2 %

[7,3 %; 20,6 %]

HR 0,68

[0,58; 0,81]

6,6 m vs. 5,8 m

p < 0,0001

HR 0,82

[0,70; 0,96]

18,9 m vs. 17,2 m

Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel.

”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95 % interval spolehlivosti pro HR.

počet randomizovaných pacientů

poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)

Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s pozitivní mutací EGFR

došlo u významně většího počtu pacientů léčených gefitinibem ke zlepšení kvality života a příznaků

karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem (viz tabulka 4).

Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii

IPASS

Populace

n

FACT-L

výskyt

zlepšení

QoL

a

%

LCS

výskyt

zlepšení

symptomů

a

%

Celá

1151

(48,0 % vs. 40,8 %)

p = 0,0148

(51,5 % vs. 48,5 %)

p = 0,3037

Aktivační mutace

EGFR

(70,2 % vs. 44,5 %)

p < 0,0001

(75,6 % vs. 53,9 %)

p = 0,0003

Bez aktivační mutace

EGFR

(14,6 % vs. 36,3 %)

p = 0,0021

(20,2 % vs. 47,5 %)

p = 0,0002

Výsledky “Trial outcome index” podporovaly výsledky FACT-L a LCS

Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel

Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života.

Kvalita života.

FACT-L Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce.

Podškála pro plicní nádory

Ve studii IPASS prokázal

gefitinib

u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení

symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s kombinací karboplatina/paklitaxel.

Předléčení pacienti

Randomizovaná klinická studie INTEREST fáze III byla provedená u pacientů s lokálně pokročilým

nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé populaci

nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt objektivní

odpovědi pro gefitinib a docetaxel (75 mg/m

) (viz tabulka 5).

Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs.docetaxel ve studii INTEREST

Populace

n

Výskyt

objektivní

odpovědi a 95

%

interval

spolehlivosti pro

rozdíl mezi

léčbami

a

Přežití bez progrese

ab

Primární cílový

parametr

účinnosti celkové

přežití

ab

Celá

1466

9,1 % vs. 7,6 %

[-1,5 %; 4,5 %]

HR 1,04

[0,93; 1,18]

HR 1,020

[0,905; 1,150]

2,2 m vs. 2,7 m

7,6 m vs. 8,0 m

p = 0,4658

p = 0,7332

Aktivační mutace

42,1 % vs. 21,1 %

HR 0,16

HR 0,83

EGFR

[-8,2 %; 46,0 %]

[0,05; 0,49]

[0,41; 1,67]

7,0 m vs. 4,1 m

14,2 m vs. 16,6 m

p = 0,0012

p = 0,6043

Bez aktivační

6,6 % vs. 9,8 %

HR 1,24

HR 1,02

mutace EGFR

[-10,5 %; 4,4 %]

[0,94; 1,64]

[0,78; 1,33]

1,7 m vs. 2,6 m

6,4 m vs. 6,0 m

p = 0,1353

p = 0,9131

Asijské etnikum

19,7 % vs. 8,7 %

HR 0,83

HR 1,04

[3,1 %; 19,2 %]

[0,64; 1,08]

[0,80; 1,35]

2,9 m vs. 2,8 m

10,4 m vs. 12,2 m

p = 0,1746

p = 0,7711

Neasijské etnikum

1143

6,2 % vs. 7,3 %

HR 1,12

HR 1,01

[-4,3 %; 2,0 %]

[0,98; 1,28]

[0,89; 1,14]

2,0 m vs. 2,7 m

6,9 m vs. 6,9 m

p = 0,1041

p = 0,9259

Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. docetaxel.

”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 96 % interval spolehlivosti pro celkové

přežití pro HR v celé populaci a pro 95 % interval spolehlivosti pro HR pro ostatní případy.

Interval spolehlivosti zcela pod hranicí “noninferiority” 1,154.

Počet randomizovaných pacientů.

poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)

Obrázky 1 a 2 Výsledky účinnosti v

podskupinách neasijského etnika ve studii INTEREST (

n

= počet

randomizovaných pacientů)

Randomizovaná klinická studie ISEL fáze III byla provedena u pacientů s pokročilým

NSCLC, kteří byli již dříve léčeni jedním až dvěma režimy chemoterapie a neodpovídali na poslední

režim nebo režim netolerovali. Gefitinib a nejlepší podpůrná léčba byly srovnávány s placebem plus

nejlepší podpůrnou léčbou. Gefitinib neprodloužil přežití v celé populaci. Výsledky přežití se lišily

podle vztahu ke kouření a podle rasové příslušnosti (viz tabulka 6).

Tabulka 6 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. placebo ve studii ISEL

Populace

n

Výskyt

objektivní

odpovědi a 95%

interval

spolehlivosti pro

rozdíl mezi

léčbami

a

Doba do selhání

léčby

ab

Primární cílový

parametr

celkové

přežití

abc

Celá

1692

8,0 % vs. 1,3 %

HR 0,82

HR 0,89

[4,7 %; 8,8 %]

[0,73; 0,92]

[0,77; 1,02]

3,0 m vs. 2,6 m

5,6 m vs. 5,1 m

p = 0,0006

p = 0,0871

Aktivační

mutace EGFR

37,5 % vs. 0 %

HR 0,79

HR NC

[-15,1 %; 61,4 %]

[0,20; 3,12]

10,8 m vs. 3,8 m

NR vs. 4,3 m

p = 0,7382

Bez aktivační

mutace EGFR

2,6 % vs. 0 %

HR 1,10

HR 1,16

[-5,6 %; 7,3 %]

[0,78; 1,56]

[0,79; 1,72]

2,0 m vs. 2,6 m

3,7 m vs. 5,9 m

p = 0,5771

p = 0,4449

Nekuřák

18,1 % vs. 0 %

HR 0,55

HR 0,67

[12,3 %; 24,0 %]

[0,42; 0,72]

[0,49; 0,92]

5,6 m vs. 2,8 m

8,9 m vs. 6,1 m

p < 0,0001

p = 0,0124

Kuřák

1317

5,3 % vs. 1,6 %

HR 0,89

HR 0,92

[1,4 %; 5,7 %]

[0,78; 1,01]

[0,79; 1,06]

2,7 m vs. 2,6 m

5,0 m vs. 4,9 m

p = 0,0707

p = 0,2420

Asijské

etnikum

12,4 % vs. 2,1 %

HR 0,69

HR 0,66

[4,0 %; 15,8 %]

[0,52; 0,91]

[0,48; 0,91]

4,4 m vs. 2,2 m

9,5 m vs. 5,5 m

p = 0,0084

p = 0,0100

Neasijské

etnikum

1350

6,8 % vs. 1,0 %

HR 0,86

HR 0,92

[3,5 %; 7,9 %]

[0,76; 0,98]

[0,80; 1,07]

2,9 m vs. 2,7 m

5,2 m vs. 5,1 m

p = 0,0197

p = 0,2942

Zobrazené hodnoty jsou pro gefitinib vs. placebo.

”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti pro

Stratifikovaný log-rank test pro celou populaci, jinak cox model proporcionálních rizik.

Asijská populace s vyloučením pacientů indického původu je charakterizována podle rasového

původu a nikoliv podle místa narození.

Počet randomizovaných pacientů.

Nebylo počítáno pro celkové přežití HR, neboť počet příhod byl příliš malý.

nedosaženo/nedosáhl

poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)

Studie IFUM byla jednoramenná multicentrická studie provedená u pacientů bělošské rasy (n = 106)

s NSCLC s aktivační senzibilizující mutací EGFR k potvrzení teze, že aktivita gefitinibu je podobná

u bělošské i asijské populace. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) byl podle zkoušejících 70 % a

medián přežití bez progrese (PFS) byl 9,7 měsíce. Tyto údaje jsou podobné údajům hlášeným ve studii

IPASS.

Stav mutace EGFR a klinické charakteristiky

Multivariační analýzou u 786 pacientů kavkazské populace ze studií s gefitinibem* (viz tabulka 7)

bylo prokázáno, že klinické charakteristiky nekuřák/nekuřačka, histologicky adenokarcinom a ženské

pohlaví jsou nezávislými předpovědními charakteristikami pro přítomnost aktivované mutace EGFR.

Asijské etnikum má též vyšší výskyt nádorů s aktivovanou mutací EGFR.

Tabulka 7 Sou

hrn multivariační logistické regresní analýzy zaměřené na identifikaci

charakteristik, které nezávisle predikují přítomnost mutací EGFR u 786 pacientů bělošské

populace*

Faktory

predikující

přítomnost

aktivační

mutace EGFR

p-hodnota

Pravděpodobnost

mutace

EGFR

Pozitivní predikční hodnota (9,5 %

celé

populace má aktivační mutaci

EGFR (M+))

Kouření

< 0,0001

6,5krát vyšší u nekuřáků

než u kuřáků

28/70 (40 %) nekuřáků je M+

47/716 (7 %) kuřáků je M+

Histologie

< 0,0001

4,4krát vyšší

u adenokarcinomu než

u jiných typů

63/396 (16 %) pacientů s histologicky

adenokarcinomem je M+

12/390 (3 %) pacientů s histologicky

jiným typem je M+

40/235 (17 %) žen je M+

35/551 (6 %) mužů je M+

Pohlaví

0,0397

1,7krát vyšší u žen než

u mužů

* Z následujících klinických studií: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu

v plazmě je dosaženo obvykle 3 až 7 hodin po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost

u pacientů s karcinomem je 59 %. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Ve studii se

zdravými dobrovolníky, kdy bylo žaludeční pH udržováno nad hodnotou pH 5, byla expozice

gefitinibu snížena o 47 %, pravděpodobně kvůli snížené rozpustnosti gefitinibu v žaludku (viz

body 4.4 a 4.5).

Distribuce

Průměrný distribuční objem gefitinibu v ustáleném stavu je 1400 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci

do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90 %. Gefitinib se váže na sérový albumin a na kyselý

alfa-1-glykoprotein.

Studie in vitro ukazují, že gefitinib je substrátem pro membránový transportní protein Pg-p.

Biotransformace

Data in vitro ukazují, že hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolismu

gefinitibu, jsou CYP3A4 a CYP2D6.

Studie in vitro prokázaly, že gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na

zvířatech gefitinib neprokázal vliv na indukci enzymů a žádnou významnou inhibici (in vitro)

jakéhokoliv jiného izoenzymu cytochromu P450.

Gefitinib je u člověka intenzivně metabolizován. Pět metabolitů bylo plně identifikováno v exkretech a

osm v plazmě. Hlavním identifikovaným metabolitem je O-desmetylgefitinib, který je čtrnáctkrát

méně účinný v inhibici buněčného růstu stimulovaného EGFR a nemá žádnou inhibiční aktivitu na

růst nádorových buněk u myší. Je tedy nepravděpodobné, že by přispíval ke klinické účinnosti

gefitinibu.

In vitro bylo prokázáno, že tvorba O-desmetylgefitinibu probíhá prostřednictvím CYP2D6. Úloha

CYP2D6 v metabolické clearance gefitinibu byla hodnocena v klinické studii u zdravých

dobrovolníků se stanoveným genotypem CYP2D6. U pomalých metabolizátorů nebyla vytvořena

měřitelná hladina O-desmetylgefitinibu. Rozsah expozice gefitinibu dosažený ve skupině rychlých a

pomalých metabolizátorů byl široký a vzájemně se překrýval, ale průměrná expozice gefitinibu byla

dvakrát vyšší ve skupině pomalých metabolizátorů. Vyšší průměrná expozice, které může být

dosaženo u jedinců bez aktivního izoenzymu CYP2D6, může být klinicky relevantní, protože

nežádoucí účinky jsou spojené s dávkou a expozicí.

Eliminace

Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí, renální eliminace gefinitibu a jeho

metabolitů je menší než 4 % z podané dávky.

Celková plazmatická clearance gefitinibu je přibližně 500 ml/min a průměrný terminální poločas

eliminace je u pacientů s karcinomem 41 hodin. Podávání gefitinibu jednou denně vedlo k 2- až

8násobné kumulaci a ustálené expozice bylo dosaženo po 7 až 10 dávkách. V ustáleném stavu jsou

plazmatické koncentrace udržovány v rozsahu 2- až 3násobku v průběhu 24hodinového dávkového

intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Analýzy farmakokinetických údajů pacientů s karcinomem neprokázaly vztah mezi předpokládanou

koncentrací léčiva v ustáleném stavu a věkem pacienta, tělesnou hmotností, pohlavím,

rasou nebo clearance kreatininu (vyšší než 20 ml/min).

Porucha funkce jater

V otevřené klinické studii fáze I zkoumající účinky jedné dávky 250 mg gefitinibu u pacientů

s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou jater způsobeným cirhózou (dle klasifikace Child-

Pugh) byl zaznamenán nárůst expozice ve všech skupinách ve srovnání se zdravou kontrolní populací.

U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater bylo pozorováno průměrně

3,1násobné zvýšení expozice gefitinibu. Žádný z pacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu a

někteří měli hepatitidu. Zvýšení expozice může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky

souvisejí s dávkou a expozicí gefitinibu.

Gefitinib byl hodnocen v klinické studii prováděné u 41 pacienta se solidními nádory a normální

funkcí jater nebo se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater (klasifikace na podkladě obecných

kritérií toxicity pro AST, alkalickou fosfatázu a bilirubin) v důsledku jaterních metastáz. Bylo

prokázáno, že po podání 250 mg gefitinibu denně byl čas do dosažení ustáleného stavu, celková

plazmatická clearance (C

maxSS

) a expozice v ustáleném stavu (AUC

24ss

) podobná ve skupině s normální

a středně těžkou poruchou funkce jater. Údaje získané u 4 pacientů s těžkou poruchou funkce jater

způsobenou jaterními metastázami naznačily, že expozice v ustáleném stavu u těchto pacientů je

podobná expozici u pacientů s normální funkcí jater.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k

bezpečnosti

Dále jsou uvedeny nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak byly

pozorovány u zvířat po expozicích podobných klinickým expozicím, a s možnou

relevancí ke klinickému použití:

- Atrofie epitelu rohovky a průsvitnost rohovky

- Nekróza ledvinných papil

- Hepatocelulární nekróza a eosinofilní sinusoidální infiltrace makrofágy

Údaje z neklinických studií (in vitro) naznačují, že gefitinib má potenciál inhibovat srdeční akční

potenciál repolarizace (např. QT interval). Klinické zkušenosti neprokázaly příčinnou souvislost mezi

prodloužením QT intervalu a gefitinibem.

U samic potkanů bylo pozorováno snížení fertility při dávce 20 mg/kg/den.

Publikované studie ukázaly, že geneticky modifikované myši, které neexprimovaly EFGR, mají

vývojové vady týkající se epiteliální nezralosti různých orgánů, včetně kůže, gastrointestinálního

traktu a plic. Jestliže byl gefitinib podáván potkanům během organogeneze, nebyl

nalezen vliv na embryofetální vývoj při nejvyšší dávce (30 mg/kg/den), avšak u králíků byla snížena

hmotnost plodů při dávkách 20 mg/kg/den a vyšších. U žádného z obou druhů nebyla nalezena

malformace plodů způsobená léčivem. Jestliže byl gefitinib podáván samicím potkanů

v průběhu březosti a vrhu, došlo ke snížení počtu přežívajících mláďat při dávce 20 mg/kg/den.

Po perorálním podávání značeného C

gefitinibu kojícím samicím potkanů po dobu

14 dní od vrhu byly koncentrace radioaktivity v mateřském mléce 11-19krát vyšší než v krvi.

Nebyl prokázán genotoxický potenciál gefitinibu.

Dvouletá studie kancerogenity u potkanů prokázala malé, ale statisticky významné,

zvýšení výskytu hepatocelulárního adenomu u samců i samic a hemangiosarkom mezenterické mízní

uzliny u samic pouze při nejvyšší dávce (10 mg/kg/den). Hepatocelulární adenomy byly také

pozorovány ve 2leté studii kancerogenity u myší, která prokázala malé zvýšení výskytu tohoto nálezu

u samců se střední dávkou a u samců i samic s nejvyšší dávkou. Účinek dosáhl statistické významnosti

u samic, ale nikoliv u samců. Hladiny, které u myší a potkanů nevedou k žádným

nežádoucím účinkům, neumožňují stanovit bezpečnostní rozmezí při klinických expozicích.

Klinická významnost těchto nálezů není známa.

Výsledky studie in vitro na fototoxicitu ukázaly, že gefitinib může mít fototoxický potenciál.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Povidon

Natrium-lauryl-sulfát

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol

Makrogol

Mastek

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC-Al perforovaný blistr obsahující 10 tablet nebo PVC/PVDC-Al neperforovaný blistr

obsahující 10 tablet.

Blistry mohou být zabaleny v hliníkovém sáčku..

Velikost balení: 30 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvězdova 1716/2b

Praha, 140 78

Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/268/17-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 12. 2018

10.

DATUM REVIZE TEXTU

19. 12. 2018

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace